CN112480106B - 一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法 - Google Patents

一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112480106B
CN112480106B CN202011288758.1A CN202011288758A CN112480106B CN 112480106 B CN112480106 B CN 112480106B CN 202011288758 A CN202011288758 A CN 202011288758A CN 112480106 B CN112480106 B CN 112480106B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
hours
ethyl acetate
carrying
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011288758.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112480106A (zh
Inventor
陈双祥
辛妮
王华娟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Healthnice Pharmaceutical Co ltd
Nanjing Yinuo Medicine Technology Co ltd
Nanjing Healthnice Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Nanjing Healthnice Pharmaceutical Co ltd
Nanjing Yinuo Medicine Technology Co ltd
Nanjing Healthnice Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Healthnice Pharmaceutical Co ltd, Nanjing Yinuo Medicine Technology Co ltd, Nanjing Healthnice Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Nanjing Healthnice Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202011288758.1A priority Critical patent/CN112480106B/zh
Publication of CN112480106A publication Critical patent/CN112480106A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112480106B publication Critical patent/CN112480106B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，它包括以下步骤：将化合物II溶于有机溶剂中，与二甲胺进行回流反应6～10小时，制备化合物I，其合成路线如下。在整个反应过程中，安全性高，成本较低，稳定性好，收率达到90％，纯度达到99％以上，后处理简单，适于工业化生产。
Figure DDA0002783230450000011

Description

一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种马来酸阿伐曲泊帕杂质5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]-6-(二甲氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备方法。
背景技术
马来酸阿伐曲泊帕由安斯泰来(Astellas)制药集团公司于2007年10月研制，2008年1月美国MGI生物制药公司从安斯泰来的子公司AkaRx制药公司获得马来酸阿伐曲泊帕排他性开发权，2010年1月日本卫材制药收购美国MGI生物制药公司，最终获得阿伐曲波帕在全球开发，销售和生产排他性独占权。2016年5月，卫材制药将AkaRx转让给药品福利管理(pharmacy benefit management，OBM)机构出资的附属制药厂，美国Dova制药公司。
2017年11月27日美国Dova制药的子公司AkaRx制药向美国FDA提出新药上市申请，FDA于2018年5月21日获批上市，用于治疗计划接受医疗或牙科手术的成人CLD的血小板减少症患者，商品名为Doptelet。此外，马来酸阿伐曲泊帕曾于2011年9月1日获得美国FDA治疗慢性ITP罕用药资格认定，该公司仍继续开展Ⅲ期临床试验研究，计划于2018年提出此适应证的新药申请。马来酸阿伐曲泊帕用于治疗因化疗诱导血小板减少症的Ⅲ期临床试验也正在进行中。
2020年4月13日国家药监局批准关于马来酸阿伐曲泊帕片的《进口药品注册证》(注册证号：H20200005)，批准该新药适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。
马来酸阿伐曲泊帕杂质对马来酸阿伐曲泊帕的深入研究具有重要意义，国家药品监督管理局进口药品注册标准，标准号：JX20190262，明确式Ⅰ杂质为已知杂质，但是尚未有该杂质的制备方法报道。
Figure BDA0002783230430000021
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法。
本发明的技术方案如下：
式I所示的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002783230430000022
其中，化合物II其化学名称为:5，6-二氯-N-[4(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]烟酰胺。化合物I为本发明提及的马来酸阿伐曲泊帕杂质，其化学名称为：5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]-6-(二甲氨基)吡啶-3-甲酰胺。
在一种方案中，将化合物II溶于有机溶剂中，与二甲胺进行回流反应6～10小时，制备化合物I。
其中，回流温度是指实验操作的时候装置中的冷凝部分有气体冷凝回流形成的温度。回流温度与参与化学反应的有机溶剂相关。对于混合溶剂而言经常会低于沸点。在回流温度时进行的化学反应即为回流反应。
在一种优选方案中，本发明将二甲胺溶于有机溶剂中配制成二甲胺溶液，再与化合物II进行回流反应。对于二甲胺溶液中二甲胺的浓度可以根据实际需要进行调整，可以但不局限于0.5～1.5mol/L，例如，二甲胺溶液中二甲胺的浓度为1mol/L。
对于本发明而言，在回流反应的过程中，化合物II与二甲胺的摩尔比为1:8～15，为了节省原料和减少副产物的产生，化合物II与二甲胺的摩尔比优选为1:10～12。例如，可以但不局限于1:11.1。
在制备化合物I时，有机溶剂可以但不局限于二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或1,4-二氧六环，例如，甲醇、乙醇或四氢呋喃。
在一种优选方案中，化合物II与有机溶剂的质量体积比为1:8～20g/ml，可以但不局限于1:10g/ml。
采用本发明的技术方案，优势如下:
采用本发明提供的方法制备马来酸阿伐曲泊帕杂质，在整个反应过程中，安全性高，成本较低，稳定性好，收率达到90％，纯度达到99％以上，后处理简单，适于工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制备的马来酸阿伐曲泊帕杂质的1H NMR图；
图2是实施例1制备的马来酸阿伐曲泊帕杂质的质谱图；
图3是实施例1制备的马来酸阿伐曲泊帕杂质的HPLC图；
图4是实施例2制备的马来酸阿伐曲泊帕杂质的HPLC图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制的所述的实施例范围中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
Figure BDA0002783230430000031
向反应瓶中加入化合物Ⅱ0.5g(0.90mmol，1.0eq)，加入5ml甲醇使其溶解完全后，再加入1mol/L二甲胺甲醇溶液10ml(10mmol，11.1eq)，升温至回流温度，进行回流反应8小时，，薄层色谱点板监控反应结束，减压浓缩干，加入50ml乙酸乙酯，用10ml饱和碳酸氢钠洗，洗完有机层浓缩干，加入4ml乙酸乙酯再加入4ml石油醚，0-10℃搅拌析晶0.5小时，抽滤。滤饼在50℃的条件下鼓风干燥5小时，得0.46g化合物Ⅰ，收率为90.6％，纯度为99.61％，见附图3。相关结构确证数据如下：1H NMR(500MHZ,DMSO)
δ12.16(1H,brs),8.77(1H,d),8.34(1H,d),7.49(1H,d),7.43(1H,d),3.12(6H,s),2.89(4H,m),2.70(4H,m),2.30(1H,m),1.74-1.81(4H,m),1.57-1.59(1H,m),1.20-1.24(4H,m),1.11(1H,m)，见附图1。MS(M/Z):565.14，见附图2。
实施例2:
Figure BDA0002783230430000041
向反应瓶中加入化合物Ⅱ0.5g(0.90mmol，1.0eq)，加入5ml四氢呋喃使其溶解完全后，再加入1mol/L二甲胺四氢呋喃溶液10ml(10mmol，11.1eq)，升温至回流温度，进行回流反应8小时，薄层色谱点板监控反应结束，减压浓缩干，加入50ml乙酸乙酯，用10ml饱和碳酸氢钠洗，洗完有机层浓缩干，加入4ml乙酸乙酯再加入4ml石油醚，0-10℃搅拌析晶0.5小时，抽滤。滤饼在50℃的条件下鼓风干燥5小时，得0.45g化合物Ⅰ，收率为88.6％，纯度99.60％，见附图4。
实施例3:
Figure BDA0002783230430000042
向反应瓶中加入化合物Ⅱ0.5g(0.90mmol，1.0eq)，加入5ml甲醇使其溶解完全后，再加入1mol/L二甲胺甲醇溶液5ml(5mmol，5.6eq)，升温至回流温度，进行回流反应8小时，薄层色谱点板监控原料有大量剩余，增加1mol/L二甲胺甲醇溶液5ml，继续反应4小时，薄层色谱点板监控反应结束，减压浓缩干，加入50ml乙酸乙酯，用10ml饱和碳酸氢钠洗，洗完有机层浓缩干，加入4ml乙酸乙酯再加入4ml石油醚，0-10℃搅拌析晶0.5小时，抽滤。滤饼在50℃的条件下鼓风干燥5小时，得0.43g化合物Ⅰ，收率为84.8％。
实施例4:
Figure BDA0002783230430000051
向反应瓶中加入化合物Ⅱ0.5g(0.90mmol，1.0eq)，加入5ml甲醇使其溶解完全后，再加入1mol/L二甲胺甲醇溶液10ml(10mmol，11.1eq)，升温至30℃，进行反应8小时，薄层色谱点板监控原料有大量剩余，升高温度至回流，继续反应5小时，薄层色谱点板监控反应结束，减压浓缩干，加入50ml乙酸乙酯，用10ml饱和碳酸氢钠洗，洗完有机层浓缩干，加入4ml乙酸乙酯再加入4ml石油醚，0-10℃搅拌析晶0.5小时，抽滤。滤饼在50℃的条件下鼓风干燥5小时，得0.42g化合物Ⅰ，收率为82.7％。
实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (2)

1.式I所示的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
Figure FDA0003642429820000011
向反应瓶中加入化合物Ⅱ0.5g，加入5ml甲醇使其溶解完全后，再加入1mol/L二甲胺甲醇溶液10ml，升温至回流温度，进行回流反应8小时，薄层色谱点板监控反应结束，减压浓缩干，加入50ml乙酸乙酯，用10ml饱和碳酸氢钠洗，洗完有机层浓缩干，加入4ml乙酸乙酯再加入4ml石油醚，0-10℃搅拌析晶0.5小时，抽滤；滤饼在50℃的条件下鼓风干燥5小时，得0.46g化合物Ⅰ，收率为90.6％，纯度为99.61％。
2.式I所示的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
Figure FDA0003642429820000012
向反应瓶中加入化合物Ⅱ0.5g，加入5ml四氢呋喃使其溶解完全后，再加入1mol/L二甲胺四氢呋喃溶液10ml，升温至回流温度，进行回流反应8小时，薄层色谱点板监控反应结束，减压浓缩干，加入50ml乙酸乙酯，用10ml饱和碳酸氢钠洗，洗完有机层浓缩干，加入4ml乙酸乙酯再加入4ml石油醚，0-10℃搅拌析晶0.5小时，抽滤；滤饼在50℃的条件下鼓风干燥5小时，得0.45g化合物Ⅰ，收率为88.6％，纯度99.60％。
CN202011288758.1A 2020-11-17 2020-11-17 一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法 Active CN112480106B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011288758.1A CN112480106B (zh) 2020-11-17 2020-11-17 一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011288758.1A CN112480106B (zh) 2020-11-17 2020-11-17 一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112480106A CN112480106A (zh) 2021-03-12
CN112480106B true CN112480106B (zh) 2022-09-02

Family

ID=74931065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011288758.1A Active CN112480106B (zh) 2020-11-17 2020-11-17 一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112480106B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115477645A (zh) * 2022-09-28 2022-12-16 湖南先施制药有限公司 马来酸阿伐曲泊帕系列杂质及其制备方法和应用
CN115477644A (zh) * 2022-09-28 2022-12-16 湖南先施制药有限公司 一种马来酸阿伐曲泊帕杂质单晶及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004029049A1 (ja) * 2002-09-30 2004-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 2-アシルアミノチアゾール誘導体の新規な塩
BRPI0815038A2 (pt) * 2007-08-02 2015-03-17 Hoffmann La Roche Uso de derivados de benzamida para o tratamento de transtornos do cns
KR20160006717A (ko) * 2013-05-14 2016-01-19 액티브 바이오테크 에이비 S100-저해제로서 유용한 n-(헤테로아릴)-설폰아미드 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
CN112480106A (zh) 2021-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112480106B (zh) 一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法
CN1169799C (zh) 噻唑烷的制备方法
US10538507B2 (en) Preparation process for high-purity dabigatran etexilate
CN113185510B (zh) 一种阿伐曲泊帕杂质的制备方法
CN114685485B (zh) 一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物的合成方法
CN108358928A (zh) 一种(6s)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法
CN114591273B (zh) N-甲基-n’-四氢呋喃甲酰基丙二胺草酸盐的合成方法及应用
CN115960059A (zh) 一种高产率高纯度合成呋塞米杂质d的方法
CN115557882A (zh) 一种(R)-1-Boc-3-氨基哌啶的制备方法
CN109879800B (zh) 一种贝他斯汀药物中间体的制备工艺
CN107011322A (zh) 一种高纯度脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法
RU2586978C2 (ru) Производное даидзеина, его фармацевтически приемлемая соль и способ получения, а также содержащая его фармацевтическая композиция
CN113354647A (zh) 一种更昔洛韦钠的合成工艺
WO2020102643A1 (en) Synthetic processes for the production of 1-((3s,4r)-4-(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-3-phenylurea
CN108554456B (zh) 一种稀土咪唑盐化合物作为催化剂的应用
CN109796436B (zh) 一种高纯度(±)-反-4′-羧基可替宁的方法
CN116655481B (zh) 一种工业化合成左卡尼汀的方法
CN115611899B (zh) 一种l-5-甲基四氢蝶酸的制备方法
CN102875399A (zh) 一种d-缬氨酸的制备方法
CN113264839B (zh) 一种使用手性辅基制备左旋特布他林的方法
CN112759590B (zh) 一种莫西沙星的制备方法
CN110256387B (zh) 一种医药中间体的制备方法
JPH02292217A (ja) 糖尿病治療薬
CN114426524A (zh) 一种盐酸二甲双胍欧洲药典杂质b的纯化方法
CN116023377A (zh) 非奈利酮的制备方法及其关键手性中间体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant