JPH0770017A - Ｒ−およびｓ−アミノカルニチンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 Ｒ−およびＳ−アミノカルニチンの製造法
を、目的とする。 【構成】 メタンスルホニルカルニチンをラクトン体に
変化させ、このラクトン体をアジドと処理してアジドカ
ルニチン内部塩に変化させ、このアジドカルニチン内部
塩を接触水素添加してアミノカルニチン内部塩に変化さ
せることを特徴とする、アミノカルニチン内部塩の製造
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はＲ−およびＳ−アミノカルニチン
の製造法に関する。近年、式（Ｉ）で示されるアミノカ
ルニチン（Ｒ＝Ｈ）およびそのアシル誘導体（たとえば
Ｒ＝アセチル、Ｎ−カプロイルまたはパルミトイル）の
薬理学的性質について、多大の関心が寄せられている。

【０００２】たとえば、Ｄ．Ｌ．Ｊｅｎｋｉｎｓおよび
Ｏ．Ｗ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈは、化合物（Ｉ）がラセミ形
態において抗ケトン体産生作用および血糖低下作用を有
することを報告している。またアメリカ特許第４５２１
４３２号（タケダ）には、光学的活性体である（−）−
Ｎ−アセチルアミノカルニチン内部塩（［α］_D ²⁵＝−
１７．４°，ｃ＝１，Ｈ₂Ｏ）の抗ケトン体産生作用が
その糖尿病の処置に対する適用の可能性とともに記載さ
れている。さらに、類似の作用が（＋）−アミノカルニ
チンクロリド塩酸塩（（α）_D ²⁵＝＋６.３°，ｃ＝１，
１ＮＡｃＯＨ）について記載されている。従ってアミノ
カルニチンの両エナンチオマーの製造法を提供すること
は有意義なことと思われる。

【０００３】現実に、Ｒ（＋）−アミノカルニチンクロ
リドは、エメリセラ属またはアスペルギルス属の微生物
を培養したときの生産物として、あるいは前記アメリカ
特許第４５２１４３２号（タケダ）に記載されている複
雑な化学的方法による製造物として得られるＲ（−）−
Ｎ−アセチルアミノカルニチンを酸加水分解することに
よって収得することができる。

【０００４】Ｌ−またはＤ−アルパラギンから出発して
Ｒ（＋）−またはＳ（−）−アミノカルニチンクロリド
を合成する方法は、シナガワによって報告されている
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，，３０，１４５８（１９８
７））。しかしながら、この合成法は複雑であって、７
工程を必要とし、しかもジアゾメタンのような危険な試
薬を使用しなければならない。したがって、この方法は
工業的生産に適しないものであり、（＋）−アミノカル
ニチンと（−）−アミノカルニチンの絶対的配位をそれ
ぞれＲ−アミノカルニチンとＳ−アミノカルニチンに与
えた点においてのみ価値のあるものと言わざるを得な
い。

【０００５】Ｒ−アミノカルニチンクロリドとＳ−アミ
ノカルニチンクロリドはまた、シグマタウのイタリー特
許第１２０５７５８号（ヨーロッパ特許第２８７５２３
号に対応）に記載されているように、（±）−Ｎ−アセ
チルアミノカルニチンのラセミ混合物の分割によっても
得ることができる。しかしながら、この場合の出発物質
である（±）−Ｎ−アセチルアミノカルニチンは、Ｄ．
Ｊｅｎｋｉｎｓによって報告された方法（Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０，１４７４８（１９８５））に
よって合成できるが、そのためにはウラシル誘導体から
始まって５工程を必要とする複雑な方法を採用せざるを
えない。

【０００６】また、Ｒ（＋）−およびＳ（−）−アミノ
カルニチンクロリドは、Ｎ−［Ｓ（−） α−メチルベ
ンジル］Ｒ（＋）アミノカルニチンベンジルエステルク
ロリドおよびＮ−［Ｓ（−） α−メチルベンジル］Ｓ
（−）−アミノカルニチンベンジルエステルクロリドま
たはＮ−［Ｒ（＋） α−メチルベンジル］Ｒ（＋）ア
ミノカルニチンベンジルエステルクロリドおよびＮ−
［Ｒ（＋） α−メチルベンジル］Ｓ（−）−アミノカ
ルニチンベンジルエステルクロリドからなるジアステレ
オアイソマー混合物をシリカゲルクロマトグラフィーま
たは分別結晶により分割し、その後にシグマタウのイタ
リア特許第１２３１７５１号に記載された方法にしたが
って、単離されたジアステレオアイソマーを脱ベンジル
化することによって製造することができる。しかしなが
ら、シリカゲルクロマトグラフィーなどを含むことから
明らかなように、この方法もまた複雑であり、特にこれ
を工業的生産に適用することは極めて困難である。

【０００７】公知の方法における上記した欠点は、本発
明方法によるアミノカルニチン内部塩の製造によって克
服される。すなわち、本発明方法は、以下の工程からな
るものである： （１）メタンスルホニルカルニチンを塩基性環境下で処
理してラクトン体に変化せしめる工程。この工程は、た
とえばメタンスルホニルカルニチンをジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミドのような非プロトン性極性溶媒中において、等モル
量のＮａＨＣＯ₃で１５〜５０℃において３〜１２時間
処理すればよい。

【０００８】（２）上記のラクトン体を２０〜３０℃に
おいてアジドと処理してアジドカルニチン内部塩に変化
させる工程。この工程は、たとえばラクトン体をリチウ
ムアジド、ナトリウムアジド、ジフェニルホスホリルア
ジドまたはトリメチルシリルアジドのようなアジドの等
モル量と２０〜３０℃において２〜６時間にわたり処理
すればよい。

【０００９】（３）上記のアジドカルニチン内部塩をパ
ラジウム炭素触媒の存在下接触水素添加してアミノカル
ニチン内部塩に変化させる工程。この工程は、たとえば
アジドカルニチンを１０％パラジウム−炭素の存在下、
２〜４水素気圧のもとで８〜１８時間接触水素添加すれ
ばよい。

【００１０】Ｒ（−）メタンスルホニルカルニチン１か
らＲ（−）アミノカルニチン内部塩４の製造を示すつぎ
の反応図において、本発明方法は説明の便宜上３つの操
作工程から成るものとして記載されているが、工業的に
実施する場合には連続的に一つの操作工程として行うこ
とが出来る。すなわち、工業的方法として実施する場合
には、ラクトン体２やアジド誘導体３を単離することは
必要ではない。

【００１１】つぎの反応図において、Ｘ^-は反応媒体中
化合物１に対して溶解性を付与しやすいどのようなアニ
オンであってもよい。たとえばＸ^-はメタンスルホネー
トである。

【化１】

【００１２】

【実施例】

Ｒ（−）−アミノカルニチン内部塩の製造 重炭酸ナトリウム（０．５ｇ；５．９６ｍｍｏｌ）を、
ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中のメタンスルホニルＲ（−）
−カルニチンメタンスルホネート（２ｇ；５．９６ｍｍ
ｏｌ）に加え、この溶液を撹拌しながら室温に６時間保
持した（ＨＰＬＣおよびＮＭＲで監視してラクトン体の
形成が完成するまで）。反応混合物に、ナトリウムアジ
ド（０．３８７ｇ；５．９６ｍｍｏｌ）を加え、この溶
液を撹拌しながら室温に２時間保持した。

【００１３】沈澱とＥｔ₂Ｏによる処理を繰り返し行っ
た後、Ｒ（−）−アジドカルニチン内部塩を含む粗生成
物を得た。 Ｒ（−）−アジドカルニチン内部塩¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ４．４８−４．３８（ｍ，１
Ｈ，−ＣＨＮ₃），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ，−
ＣＨ₂ Ｎ⁺Ｍｅ₃），３．２（ｓ，９Ｈ，−Ｎ⁺Ｍｅ₃）、
２．６８−２．５０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂ ＣＯＯ^-） ＩＲ（Ｐｕｒｅ）：ν（ｃｍ^-1）２１２１（−Ｃ−
Ｎ₃），１５９５（−Ｃ＝Ｏ） ＨＰＬＣ カラム＝ヌクレオシル５−ＳＡ、内径＝４ｍｍ；長さ＝
２００ｍｍ 溶出液ＣＨ₃ＣＮ／ＫＨ₂ＰＯ₄ ５０ｍＭ（６５／３
５）ｐＨ３．５（Ｈ₃ＰＯ₄による） 流速＝０．７５ｍＬ／ｍｉｎ 保持時間１３．０２ｍｉｎ 検出器＝ＲＩ Ｗａｔｅｒｓ ４１０

【００１４】このようにして得られた粗生成物を、メタ
ノール（２０ｍｌ）中３水素気圧の下１０％パラジウム
−炭素（０．０９８ｇ）の存在下に接触水素添加した。
一夜後、反応混合物をセライト上でろ過し、濃縮ろ液を
ＩＲＣ−５０樹脂（２０ｇ）を通して浸出させ、中性お
よび酸性不純物を完全に溶出させた。なお、上記のＩＲ
Ｃ−５０樹脂は、予め２％水性ＮＨ₃で洗浄し、２ＮＨ
Ｃｌで活性化させ、中性になるまで水で溶出させたもの
を使用した。

【００１５】２％水性ＮＨ₃による溶出を行い、溶出液
を減圧下に蒸発させ、Ｒ（−）−アミノカルニチン内部
塩（０．５３ｇ）を得た。収率５５％。配位の固定は、
キラルパック−ＷＭカラムを使用するＨＰＬＣによって
行い、既知キラリテイーの標準サンプルと比較した。

【００１６】同じ分析条件下、２つのエナンチオマーは
充分に区別することが出来た。 Ｒ（−）アミノカルニチン内部塩 ［α］_D ²⁰＝＋１８．１°（ｃ＝０．４、Ｈ₂Ｏ） ＤＳＣ＝１４０〜２１０℃の温度範囲で分解 元素分析値（Ｃ₇Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂（Ｋ．Ｆ．＝６％Ｈ₂Ｏ）と
して）

【００１７】

【表１】 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ５２．４７ １０．０６ １７．４８ 計算値（６％Ｈ₂Ｏを含む） ４９．３３ １０．１３ １６．４３ 実測値 ４９．１５ １０．４２ １６．３２

【００１８】¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ３．７２−３．６
２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＮＨ₂），３．４８−３．３８
（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂ Ｈ⁺Ｍｅ₃），３．２２（ｓ，９
Ｈ，−Ｎ⁺Ｍｅ₃）、２．５０−２．３６（ｍ，２Ｈ，−
ＣＨ₂ ＣＯＯ^-） ＨＰＬＣ カラム＝キラルパック−ＷＭ、内径＝４．６ｍｍ；長さ
＝２５０ｍｍ、温度５０℃ 溶出液＝ＣｕＳＯ₄ １ｍＭ＋ＮａＣｌＯ₄ ２ｍＭ ｉｎ
Ｗａｔｅｒ ｐＨ３ （ＨＣｌＯ₄による） 流速＝１ｍｌ／ｍｉｎ 保持時間２４．３２ｍｉｎ Ｒ（−）−アミノカルニチン内部塩、標準＝２４．１７
ｍｉｎ； Ｓ（＋）−アミノカルニチン内部塩、標準＝１９．０９
ｍｉｎ 検出器＝ＵＶ Ｗａｔｅｒｓ ９９６ λ＝２３０ｎ
ｍ

【００１９】公知文献（ヨーロッパ特許第８０６９５号
および第１２７０９８号（タケダ））にＲ（＋）−アミ
ノカルニチンクロリド塩酸塩が開示されているので、分
析と比較のため、上記の塩をＩＲＣ−５０樹脂から溶出
する際、ＮＨ₃溶液よりもむしろ１ＮＨＣｌ溶液を使用
してこれを得た。

【００２０】酸性過剰分をＬＡ２のような弱塩基性樹脂
（ヘキサン溶液）で処理して除去し、水層をヘキサンで
洗い、減圧下に蒸発させてＲ（＋）−アミノカルニチン
クロリド塩酸塩（０．７ｇ）を得る。収率５０％。

【００２１】この化合物の物性データは公知文献に記載
のそれと一致した。イタリー特許第１２３１７５１号に
開示された方法で評価したところ、エナンチオマー性過
剰分は１００％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ファビオ・ジャネッシ イタリア00189ローマ、ビア・アッバディ ア・サン・サルバトーレ16番 (72)発明者 ロベルト・カスタニャーニ イタリア62019レカナティ（マチェラー タ）、ピアッジャ・カステルヌオーボ14番 (72)発明者 フランチェスコ・デ・アンジェリス イタリア00136ローマ、ピアッツァ・ア・ フリッジェリ13番 (72)発明者 マリア・オルネーラ・チンチ イタリア00182ローマ、ビア・エルネス ト・バージレ81番 (72)発明者 ドメニコ・ミシチ イタリア00199ローマ、ビア・バッキリオ ーネ３番

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （１）メタンスルホニルカルニチンを塩
   基性環境下で処理してラクトン体に変化させ、（２）こ
   のラクトン体を２０〜３０℃においてアジドと処理して
   アジドカルニチン内部塩に変化させ、（３）このアジド
   カルニチン内部塩をパラジウム炭素触媒の存在下接触水
   素添加してアミノカルニチン内部塩に変化させることを
   特徴とする、アミノカルニチン内部塩の製造法。
2. 【請求項２】 工程（１）におけるメタンスルホニルカ
   ルニチンがＲ−メタンスルホニルカルニチンであり、Ｒ
   −アミノカルニチン内部塩を得る、請求項１記載の製造
   法。
3. 【請求項３】 工程（１）におけるメタンスルホニルカ
   ルニチンがＳ−メタンスルホニルカルニチンであり、Ｓ
   −アミノカルニチン内部塩を得る、請求項１記載の製造
   法。
4. 【請求項４】 工程（２）におけるアジドがリチウムア
   ジド、ナトリウムアジド、ジフェニルホスホニルアジド
   またはトリメチルシリルアジドである、請求項１〜３の
   いずれかに記載の製造法。
5. 【請求項５】 工程（２）の処理を２〜６時間にわたっ
   て行う、請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
6. 【請求項６】 工程（３）の接触水素添加を２〜４水素
   気圧において８〜１８時間にわたって行う、請求項１〜
   ４のいずれかに記載の製造法。