KR100301951B1 - 반대배치를갖는폐물질로부터l-(-)-카르니틴의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 L-(-)-카르니틴과 입체적으로 반대 배치(opposite configuration)를 하도록 하는 비대칭탄소(asymmetrical carbon) 원자를 포함한 물질로부터 L-(-)-카르니틴을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세히 설명하면 출발물질을 크로토노베타이(crotonobetaine) 또는 감마-부티로베타인(gamma-butyrobetaine)과 같은 키랄중간체(achiral intermediate)로 전환시킨 다음 키랄중간체를 L-(-)-카르니틴으로 전환시키는 종래의 방법 대신 출발물질인 D-(+)-카르니티아미드 또는 D-(+)-카르니틴니트릴로부터 키랄중간체 제조과정없이 직접 L-(-)-카르니틴을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
반대 배치를 갖는 폐물질로부터 L-(-)-카르니틴의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 L-(-)-카르니틴과 입체적으로 반대 배치(opposite configuration)를 하도록 하는 비대칭탄소(asymmetrical carbon) 원자를 포함한 물질로부터 L-(-)-카르니틴를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세히 설명하면 출발물질을 크로토노베타인(crotonobetaine) 또는 감마-부티로베타인(gamma-butyrobetaine)과 같은 키랄중간체(achiral intermediate)로 전환시킨 다음 키랄중간체를 L-(-)-카르니틴으로 전환시키는 종래의 방법 대신 출발물질인 D-(+)-카르니티아미드 또는 D-(+)-카르니틴니트릴로부터 키랄중간체 제조과정없이 직접 L-(-)-카르니틴을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
카르니틴은 하나의 비대칭 중심을 갖는 화합물로서 D-(+)-카르니틴과 L-(-)-카르니틴이라는 2개의 거울상 이성질체(enantiomer)가 존재하며, L-(-)-카르니틴의 경우 단지 생체내에서만 발견되는 화합물로서 미토콘드리아 막을 통한 지방산 운반체로서 작용한다. 또한 L-(-)-카르니틴은 생리학적으로 활성인 거울상 이성질체이며, 라세믹(racemic) D,L-카르니틴은 통상적으로 치료제로서 사용된다.
현재 D-(+)-카르니틴은 카르니틴 아실전이효소(acyltransferase)의 경쟁적 억제제로서 알려져 있으며, 또한 심근과 골격근육중의 L-(-)-카르니틴의 양을 감소시키는 역할을 한다.
L-(-)-카르니틴은 심장병 또는 지방대사장애환자 치료를 위해 또는 혈액투석치료중인 환자에게 유용하며, 카르니틴의 아실유도체는 두뇌대사장애, 말초신경 질환 및 말초혈관장애 등의 치료제로 사용되고 있다. 통상적으로 상기 질환의 치료를 위해서는 L-(-)-카르니틴을 아실화시킨 아세틸 L-(-)-카르니틴과 프로피오닐 L-(-)-카르니틴이 사용된다.
카르니틴의 대량생산을 위한 제조방법이 여러가지 제시되었으나, 이들 종래의 제조방법들은 입체특이성이 없고 D-(+)-와 L-(-)- 이성질체의 라세믹 혼합물로서 제조되는 단점이 있다.
이에 라세믹혼합물중의 거울상이성질체를 각각 분리할 수 있는 방법이 절실히 요구된다. 전형적인 D,L-라세믹혼합물 분리방법은 광학적으로 활성인산을 D,L-라세믹혼합물과 반응시켜 두입체이성질체를 각각 분리하는 것으로서 이때 광학활성인 산의 종류로는 D-(-)-타르타르산, D-(+)-캄포술폰산, (+)-디벤조일-D-(-)-타르타르산, N-아세틸-L-(+)-글루탐산 및 D-(+)-캄포산이 있다.
종래 제조방법으로서 미국특허 제 4,254,053호에 의하면, 분리제로서 D-(+)-캄포산을 사용하여 D,L-카르니틴아미드의 라세믹혼합물을 분리하였으며, 이렇게 분리된 L-(-)-카르니틴아미드를 가수분해하여 L-(-)-카르니틴을 제조하였다. 이 과정에서는 부생성물로서 D-(+)-카르니틴아미드가 제조된다.
그러나, 상기의 라세믹혼합물의 분리과정은 매우 복잡하고 비경제적이며 또한 이들 방법은 L-(-)-카르니틴과 D-(+)-카르니틴이 동량혼합되어 있거나 또는 L-(-)-카르니틴과 입체적으로 반대 배치를 하는 이들의 전구체가 부생성물로서 존재할 수 있다.
최근에는 L-(-)-카르니틴의 대량 생산중에 부생성물로서 존재하는 막대한 양의 D-(+)-카르니틴 또는 D-(+)-카르니틴아미드의 전구체로부터 키랄유도체(achiral derivative)의 입체특이적 변화에 의해 L-(-)-카르니틴을 제조하는 몇가지 미생물학적 제조방법이 알려져 있다.
이들 미 생물학적 제조방법은 크로토노베타인의 입체특이적 수화반응(stereospecific hydration)에 근거하여 L-(-)-카르니틴을 제조하는 것으로서, 생전환(biotransformation)을 목적으로 특정 미생물을 적용하였다는 점에서 특이하다.
이러한 예는 유럽특허 제 0,121,444호(하마리), 제 0,122,794호(아지노모또), 제 0,148,132(시그마타우), 제 0,410,430호(론자), 제 0,195,944호(론자), 제 0,158,194(론자), 제 0,457,735호(시그마타우), 그리고 일본특허 제 275689/87호(비오루), 제 61-067,494호(세이데꾸), 제 61-234,794호(세이데꾸), 제61-234-788호(세이데꾸), 제 61-271,996호(세이데꾸), 제 61-271,995(세이데꾸)에 게시되어 있다.
또한, 일본특허 제 62-044,189호(세이데꾸)에서 크로토노베타인에 효소를 반응시켜 얻은 감마-부티로베타인을 출발물질로하여 L-(-)-카르니틴을 입체선택적으로 제조하는 방법이 개시되어 있다.
상기에서 제시한 모든 미생물학적 제조방법은 D-(+)-카르니틴을 출발물질로 사용하기 전에 먼저 키랄화합물 즉, 크로토노베타인 또는 감마-부티로베타인으로 전환시켜야 하는 단점이 있다.
또한, 상기 미생물학적 제조방법을 이용한 L-(-)-카르니틴의 제조방법이 실용화될 수 없는 이유로는, 첫째 미생물학적 제조방법에 의한 L-(-)-카르니틴의 수율이 극히 낮고, 둘째 미생물이 값이 비싼 영양배지에서 배양되어야 하고, 셋째 크로토노베타인의 농도 2 ∼ 3%(w/v) 이하에서만이 미생물의 생육이 가능하고, 넷째 부반응 즉, 크로토노베타인의 감마-부티로베타인으로의 환원 및 L-(-)-카르니틴의 3-디히드로카르니틴으로의 산화에 의해 L-(-)-카르니틴의 최종 수율을 감소시키기 때문이다.
이에 상기 종래방법의 문제점을 해결하고자 하는 일환으로 이미 본 발명의 발명자들은 D-(+)-카르니틴아미드와 같이 L-(-)-카르니틴과 반대 배치를 하는 부생성물을 출발물질로 하여 키랄 중간체의 제조과정 없이 직접 고수율로 L-(-)-카르니틴을 제조하는 방법을 특허출원 한 바 있다[대한민국 특허출원 제93-28618호, 1993년 12월 20일].
그 제조과정을 간략히 나타내면 다음 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
상기 구조식(I)의 D-(+)-카르니틴아미드염을 가수분해하여 상기 구조식(II)의 D-(+)-카르니틴을 제조하고, 그런다음 잘 알려진 공지방법에 의해 상기 구조식(II)화합물을 에스테르화 반응시켜 상기 구조식(III)의 에스테르 화합물을 제조한다. 이때 R1은 바람직하기로는 벤질옥시와 같은 아릴알콕시기이다.
상기 구조식(III)의 에스테르 화합물을 반응시켜 상기 구조식(IV)의 아실유도체를 제조하며, 이때 Y는 X와 같은 카운터이온으로, 바람직하기로는 퍼클로레이트와 같이 상기 구조식(IV) 화합물에 용해도를 부여해 줄 수 있는 카운터이온이다. 또한 OR은 이탈기로서, 이때 R은 바람직하기로는 메실과 같은 C1∼ C12의 알킬술포닐기이다. 그리고 아실화반응은 피리딘 용매에서 상기 구조식(III)의 에스테르 화합물에 아실화제인 RY를 반응시키는 것으로, 이때 Y는 할로겐원자이고, R은 상기에서 정의한 아실기이며, 바람직한 RY는 특정 아실기의 클로라이드 화합물이다.
상기 구조식(IV) 화합물중 R1이 벤질옥시일때 -COR1의 에스테르기를 수소화 반응시켜 카르복실기로 전환시키므로써 상기 구조식(V)의 아실 D-(+)-카르니틴을 제조한 다음 상기 구조식(VI)의 L-(-)-카르니틴의 락톤 화합물로 전환시킨다. 이때, 락톤화반응은 수용성 염기분위기 예컨대 NaHCO3(1 : 1) 수용액, HCO3 -로 활성화된 엠버라이트(AMBERLITE) IRA-402 염기성 수지 또는 LA2 수지에서 적절히 진행된다. 그리고 반응용액중의 락톤화합물을 분리해내는 방법으로는 수용액을 증류시켜 분리해내거나, 또는 테트라페닐보레이트 또는 라이네케이트(Reinekate)와 같은 염으로 침전시켜 분리해 낼 수 있다.
마지막으로 상기 구조식(VI)의 락톤화합물을 물에 녹이고 NaHCO3(1 : 1)와 같은 염기용액에서 8 ∼ 24시간 반응시켜 상기 구조식(VII)의 L-(-)-카르니틴 내부염을 제조한다. 그리고 X-음이온, 할로아실화물과 같은 미반응물 및 피리딘 등에 의해 형성된 염으로부터 L-(-)-카르니틴을 분리해 내기 위해서는 IR 120과 같은 강산성 수지에 수용액을 크로마토그래피하거나, 물로 용출시킨 다음 NH4OH로 용출시키는 방법을 사용하거나, 또는 반복적으로 강한 염기성 수지, 예컨대 OH 형태로 활성화된 엠버라이트 IRA 402에 용출시킨 후 약산성 수지 예컨대 엠버라이트 IRC-50에 용출시키는 방법을 이용한다.
본발명은 L-(-)-카르니틴에 대하여 반대 배치를 하는 D-(+)-카르니틴아미드 또는 D-(+)-카르니틴니트릴을 출발물질로 하여 키랄중간체의 제조과정 없이 그리고 중간 생성물 분리과정 없이 효율적이고 경제적으로 L-(-)-카르니틴을 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 구조식(1)로 표시되는 D-(+)-카르니틴니트릴 및 다음 구조식 (1′)로 표시되는 D-(+)-카르니티아미드 중에서 선택된 반대배치를 하는 이들의 전구체로부터 제조하되,
상기식에서, X-는 특정카운터이온이다.
(a) 먼저 상기 구조식(1) 또는 (1′)로 표시되는 전구체를 각각 다음 구조식(2)로 표시되는 아실 D-(+)-카르니틴니트릴 또는 다음 구조식(3)으로 표시되는 아실 D-(+)-카르니틴아미드로 전환시키고,
상기식에서, OR은 이탈기로서 R은 C1∼ C12의 알킬술포닐기, 포르밀기 및 트리플루오로 아세틸기 중에서 선택된 기이다.
(b) 상기 구조식(2)로 표시되는 아실 D-(+)-카르니틴니트릴 또는 상기 구조식(3)으로 표시되는 아실 D-(+)-카르니틴아미드는 각각 통상의 방법에 의해 산 가수분해시켜 다음 구조식(4)로 표시되는 D-(+)-카르니틴을 제조하고,
(c) 상기 구조식(4)로 표시되는 아실 D-(+)-카르니틴은 염기성분위기하에 락톤화 반응에 의해 다음 구조식(5)로 표시되는 L-(-)-카르니틴의 락톤화합물을 제조한 다음,
(d) 상기 구조식(5)로 표시되는 락톤화합물을 염기용액에서 반응시키고 반응용액을 수지에서 크로마토그래피하여 L-(-)-카르니틴 내부염을 분리하는 것을 특징으로 하는 L-(-)-카르니틴의 제조방법을 그 특징으로 한다.
이와같은 본 발명을 다음 반응식 2에 의해 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
[반응식 2]
상기 구조식(1)로 표시되는 D-(+)-카르니틴니트릴은 아실화 가정에 의해 상기 구조식(2)로 표시되는 아실유도체로 전환하게 되며, 이때 아실화제로는 RY 및 R2O 무수물 중에서 선택하여 사용할 수 있다.
이때 X-는 특정 음이온으로, 바람직하기로는 용해도를 부여해 줄 수 있는 음이온, 예컨대 퍼클로레이트, 테트라페닐보레이트 또는 C1∼ C12의 알킬술포네이트이고, Y는 클로린과 같은 할로겐원자이다. OR은 이탈기(leaving group)이며, R은 C1∼ C12의 알킬술포닐기, 포르밀기 또는 트리플루오로아세틸기이고, 바람직한 알킬술포닐기로는 메탄술포닐(이하 메실(mesyl)이라 함), 트리플루오로메탄술포닐(이하, 트리플일(triflyl)이라 함), 노나플루오로메탄술포닐(이하, 노나플일(nonaflyl)이라 함) 또는 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐(이하, 트레실(tresyl)이라 함)이다. 가장 바람직하기로는 메실이다.
또한 상기 아실화제중 RY가 클로라이드 화합물인 경우, 아실화반응은 피리딘 ; C1∼ C4의 알킬피리딘 ; 트리에틸아민과 같은 염기성 유기용매 ; 아세토니트릴 또는 메틸렌클로라이드와 같은 불활성 무수 유기용매 ; 또는 피리딘, 루티딘, 피코린 또는 폴리비닐피리딘과 같은 염기를 혼합한 용매에서 진행된다.
아실화제는 1 : 1 내지 1 ∼ 10의 범위에서 첨가하며 바람직하기로는 1 : 3의 비율로 첨가하여 0 ℃ ∼ 50℃ 온도에서 1 ∼ 24시간 교반한다.
상기 구조식(2)로 표시되는 아실 D-(+)-카르니틴니트릴은 통상의 산가수분해 방법에 의해 즉, 구조식(2) 화합물을 pH 0 ∼ 4의 산성 수용액 중에서 10 ∼ 48시간 반응시키면 중간체 화합물인 상기 구조식(3)으로 표시되는 아실 D-(+)-카르니틴아미드로 전환된 다음 상기 구조식(4)로 표시되는 아실 D-(+)-카르니틴으로 전환하게 된다.
또한, 본 발명에서는 출발물질로서 상기 구조식(1′)로 표시되는 D-(+)-카르니틴아미드를 사용하여 여기에 아실화제 RY를 반응시켜 상기 구조식(3)으로 표시되는 아실 D-(+)-카르니틴아미드를 제조한 다음, 상기 산가수분해 과정과 동일한 방법에 의해 구조식(3)으로 표시되는 화합물로부터 상기 구조식(4)로 표시되는 아실 D-(+)-카르니틴을 제조한다.
상기와 같은 제조방법에 의해 제조된 상기 구조식(4) 화합물은 상기 구조식(5)로 표시되는 락톤 화합물로 전환시킨 후, 이를 상기 구조식(6)으로 표시되는 본 발명의 목적화합물인 L-(-)-카르니틴으로 전환시키게 되는데, 상기 전환방법은 본 출원인에 의해 이미 제시한 바 있다[이태리 특허출원 RM 92 A 000915, 대한민국 특허출원 제93-28618호].
상기에서는 본 발명의 제조과정은 이해를 돕기위해 4단계로 나누어 자세히 설명하였지만, 이를 산업적인 제조과정에 적용시킨다면 단지 2단계로 이루어진다. 즉, 상기 구조식(2)으로 표시되는 아실 D-(+)-카르니틴니트릴은 상기 구조식(3)의 아실 D-(+)-카르니틴아미드, 상기 구조식(4)의 아실 D-(+)-카르니틴 또는 상기 구조식(5)의 락톤화합물 분리과정없이 직접 상기 구조식(6)으로 표시되는 L-(-)-카르니틴 내부염을 제조할 수 있다. 이를 좀더 구체적으로 설명하면 먼저 상기 구조식(2)로 표시되는 D-(+)-카르니틴니트릴의 에스테르화합물은 산 분위기하에서 가수분해되어 구조식(3) 화합물로 전환되고, 다시 가수분해되어 구조식(4) 화합물로 전환된 후, 수용액을 농축시키고 농축물의 pH를 7 ∼ 9 바람직하기로는 pH 8 ∼ 9에서 30 ∼ 50시간 반응시켜 L-(-)-카르니틴을 제조한다. 그리고 L-(-)-카르니틴의 정제를 위해서 산성수지 및 염기성 수지로 처리하였다.
다음의 실시예는 본 발명의 제조과정을 구체화시킨것으로서 중간체 화합물 즉, 구조식(2),(3) 및 (4) 화합물을 물리화학적인 관점에서 철저히 분석하기 위해 이들 각각을 분리해냈다.
유기합성에 종사하는 어떠한 당업자도 다음 각 단계에 의해 이루어지는 산업적인 제조과정은 쉽게 이해할 수 있을 것이다.
(a) 상기 구조식(1)로 표시되는 D-(+)-카르니틴니트릴 또는 상기 구조식(1′)로 표시되는 D-(+)-카르니틴아미드의 히드록시기는 아실화제 RY와 반응하여 이탈기 OR을 갖는 상기 구조식(2)로 표시되는 아실 D-(+)-카르니틴니트릴 또는 상기 구조식(3)으로 표시되는 아실 D-(+)-카르니틴아미드를 제조한 다음 ;
(b) 상기 구조식(2) 화합물 또는 구조식(3) 화합물 각각을 상기 구조식(6)으로 표시되는 L-(-)-카르니틴 내부염으로 전환한다.
[실시예]
[메탄술포닐-D-카르니티니트릴 퍼클로레이트(2)의 제조]
무수피리딘(200 ml)에 D-카르니틴니트릴 퍼클로레이트(1) (10g, 41 mmol)을 녹인 다음 여기에 메탄술포닐 클로라이드(14.2g, 123 mmol)를 5분동안 서서히 첨가한다. 1시간동안 교반시킨 후 디에틸에테르(Et2O, 800 ml)가 담긴 삼각 플라스크에 반응용액을 붓고 계속 교반한다. 침전물은 뜨거운 CH3CN/이소프로필 알콜 용매를 사용하여 결정화시킨다(뜨거운 CH3CN에 넣어 녹지 않는 잔사는 여과하여 제거한다). 결정성 생성물을 뜨거운 이소프로필 알콜과 함께 분쇄하여 목적화합물(2)를 9.4g 얻었다.
수율 : 71%
시차열분석결과 : 155℃에서 녹음
얇은막 크로마토그래피(Thin Layer Chromatograph, 이하 TLC라함) : 실리카겔
용출액(클로로포름/메탄올/이소프로필알콜/물/아세트산 = 42 / 28 / 7 / 10.5 / 10.5)
이동률(Rate of flow, 이하 Rf라함) = 0.58
C8H17CIN2O7S에 대한 원소분석
C% H% N% Cl%
계산값 29.26 5.34 8.73 11.05
측정치 30.21 5.35 8.47 10.97
12C NMR (D2O) : δ 118.695;71.848;69.616;57.138;41.575;25.965
IR (KBr) : ν (cm-1)2256(-C=N), 1351과 1175 (CH3SO3-)
고압액체크로마토그래피(High Pressure Liquid Chromatograph, 이하 HPLC라함)
컬럼 : 뉴클레오실 5-SA(Nucleosil 5-SA), 반지름 = 4mm, 길이 = 200mm
용출액 : CH3CN / KH2PO450mM(65/35), H3PO4에서 pH 3.5
유속 : 0.75 ml / 분
체류시간(Retention time) : 12.80 분
검출기(Detector) : RI waters 410
[메탄술포닐 D-카르니틴아미드 퍼클로레이트(3)의 제조]
무수피리딘(300 ml)에 D-카르니틴아미드 퍼클로레이트(1′) (15g, 57.54 mmol)를 녹인 다음, 여기에 메탄술포닐 클로라이드(9.88g, 86.81 mmol)를 5분동안 서서히 첨가한다. 상온에서 1시간동안 교반시킨 후, Et2O(2.5 l)가 담긴 삼각 플라스크에 반응용액을 붓고 계속 교반한다. 이소프로필 알콜과 함께 환류시켜 생성된 침전물로부터 액체를 조심스럽게 따라내어 고체 잔사를 얻고, 고체잔사를 이소프로필 알콜로 씻은 다음 건조한 결과 목적화합물(3)을 10.2g 얻었다.
수율 : 52%
시차열분석결과 : 156 ∼ 158℃에서 녹음
TLC : 실리카겔
용출액(클로로포름/메탄올/이소프로판올/물/아세트산 = 42 / 28 / 7 / 10.5 / 10.5)
Rf = 0.52
C8H19CIN2O8S에 대한 원소분석
C% H% N% Cl% S%
계산값 28.36 5.65 8.31 10.46 9.46
측정치 28.74 5.60 7.89 10.26 9.25
13C NMR (D2O) : δ 175.272;74.831;70.798;56.871;41.521;41.308
IR (KBr) : ν (cm-1)1696(-C=O), 1333과 1174 (CH3SO3-)
HPLC
컬럼 : 뉴클레오실 5-SA(Nucleosil 5-SA), 반지름 = 4mm, 길이 = 200mm
용출액 : CH3CN / KH2PO450mM(65/35), H3PO4에서 pH 3.5
유속 : 0.75 ml / 분
체류시간 : 19.83 분
검출기 : RI waters 410
[메탄술포닐 D-카르니틴니트릴 퍼클로레이트(2)로부터 메탄술포닐 D-카르니틴(4)의 제조]
12N HCℓ(40 ml)에 메탄술포닐 D-카르니틴니트릴 퍼클로레이트(2) (2g,6.23 mmol)을 녹인 다음 50℃ 온도에서 36시간동안 가열 교반한다. 반응시작 시간으로부터 2시간 후 HPLC 분석에 의해 메탄술포닐 D-카르니틴아미드(3)의 생성을 확인하였다. 반응이 끝나면 반응요액을 감압 건조시킨 후 CH3CN을 첨가하여 녹지 않는 고체를 여과하여 제거하고 여액은 Et2O에 붓는다. 디캔테이션(decantation)에 의해 침전물을 분리해 내고 이를 Et2O로 씻은 다음 감압건조시켜 목적화합물(4)을 2g 얻었다.
[메탄술포닐 D-카르니틴아미드(3)에 대한 분석결과]
HPLC
컬럼 : 뉴클레오실 5-SA(Nucleosil 5-SA), 반지름 = 4mm, 길이 = 200mm
용출액 : CH3CN / KH2PO450mM(65/35), H3PO4에서 pH 3.5
유속 : 0.75 ml / 분
체류시간 : 19.83 분
검출기 : RI waters 410
[메탄술포닐 D-카르니틴아미드(4)에 대한 분석결과]
HPLC
컬럼 : 뉴클레오실 5-SA(Nucleosil 5-SA), 반지름 = 4mm, 길이 = 200mm
용출액 : CH3CN / KH2PO450mM(65/35), H3PO4에서 pH 3.5
유속 : 0.75 ml / 분
체류시간 : 11.38 분
검출기 : RI waters 410
또한 상기에서 제조된 메탄술포닐 D-카르니틴(4)은 더이상의 정제과정없이 일련의 제조과정에 의해 본 발명의 목적화합물인 L-카르니틴 내부염(6)을 제조할 수 있으며, 이에대한 제조과정은 이미 본 출원인에 의해 제시된 바 있다[이태리 특허출원 RM 92 A 000195, 대한민국 특허출원 제93-28618호].
[메탄술포닐 D-카르니틴아미드 퍼클로레이트(3)으로부터 메탄술포닐 D-카르니틴(4)의 제조]
이 제조방법은 상기 메탄술포닐 D-카르니틴니트릴 퍼클로레이트(2)를 출발물질로 하여 제조한 예와 동일한 제조방법에 의한다.

Claims (5)

  1. 다음 구조식(1)로 표시되는 D-(+)-카르니틴 니트릴 및 다음 구조식 (1′)로 표시되는 D-(+)-카르니티아미드 중에서 선택된 반대배치를 하는 이들의 전구체로부터 제조하되,
    상기식에서, X-는 특정카운터이온이다. (a) 먼저 상기 구조식(1) 또는 (1′)로 표시되는 전구체를 각각 다음 구조식(2)로 표시되는 아실 D-(+)-카르니틴니트릴 또는 다음 구조식(3)으로 표시되는 아실 D-(+)-카르니틴아미드로 전환시키고,
    상기식에서, OR은 이탈기로서 R은 C1∼ C12의 알킬술포닐기, 포르밀기 및 트리플루오로아세틸기 중에서 선택된 기이다. (b) 상기 구조식(2)로 표시되는 아실 D-(+)-카르니틴니트릴 또는 상기 구조식(3)으로 표시되는 아실 D-(+)-카르니틴아미드는 각각 통상의 방법에 의해 산가수분해시켜 다음 구조식(4)로 표시되는 D-(+)-카르니틴을 제조하고,
    상기식에서 X-및 R은 상기에서 정의한 바와 같다. (c) 상기 구조식(4)로 표시되는 아실 D-(+)-카르니틴은 염기성분위기하에 락톤화 반응에 의해 다음 구조식(5)로 표시되는 L-(-)-카르니틴의 락톤화합물을 제조한 다음,
    (d) 상기 구조식(5)로 표시되는 락톤화합물을 염기용액에서 반응시키고 반응용액을 수지에서 크로마토그래피하여 L-(-)-카르니틴 내부염을 분리하는 것을 특징으로 하는 L-(-)-카르니틴의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (a)과정은 상기 구조식(1)로 표시되는 D-(+)-카르니틴니트릴에 아실화제 RY(이때, R은 상기 제1항에 정의한 바와 같고, Y는 할로겐원자이다.)을 1:1 내지 1: 10 비율로 첨가하여 피리딘, C1∼ C4의 알킬피리딘, 염기성 유기용매 또는 비활성 무수 유기용매에서 0℃ ∼ 50 ℃ 온도로 1 ∼ 24 시간 반응시켜 상기 구조식(2)로 표시되는 D-(+)-카르니틴니트릴로 전환시키는 것을 특징으로하는 L-(-)-카르니틴의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 (a) 과정은 상기 구조식(1′)로 표시되는 D-(+)-카르니틴아미드에 아실화제 RY(이때 R은 상기 제1항에 정의한 바와 같고, Y는 할로겐원자이다.)을 1:1 내지 1:10 비율로 첨가하여 피리딘, C1∼ C4의 알킬피리딘, 염기성 유기용매 또는 비활성 무수 유기용매에서 0℃ ∼ 50 ℃ 온도로 1 ∼ 24 시간 반응시켜 상기 구조식(3)으로 표시되는 D-(+)-카르니틴아미드로 전환시키는 것을 특징으로 하는 L-(-)-카르니틴의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 (b), (c) 및 (d) 과정은 상기 구조식(3), (4) 및 (5)로 표시되는 중간체 화합물의 분리과정 없이 한 단계(a single step)로 수행되는 것을 특징으로 하는 L-(-)-카르니틴의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, X-는 할로겐, 술페이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 메타퍼아이오데이트, 테트라페닐보레이트 또는 C1∼ C12알킬술포네이트기이고 ; R은 메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 노나플루오로메탄술포닐 또는 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐기임을 특징으로 하는 L-(-)-카르니틴의 제조방법.
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