JP2002516896A - Ｒ−（−）−カルニチンの立体選択的合成のための化学的方法 - Google Patents

Ｒ−（−）−カルニチンの立体選択的合成のための化学的方法

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マリア・オルネッラ・ティンティ
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Abstract

(57)【要約】 特徴的なステップが、グリセロールの(-)ショウノウスルホン酸のアミンとの縮合である、Ｒ-(-)-カルニチンの立体選択的合成のための方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 (技術分野) 本発明は、Ｒ-(-)-カルニチンの立体選択的合成のための化学的方法に関する
。 公知のように、カルニチンは不斉中心を含み、それゆえ２つのエンチオマー形
態、名付けて(Ｒ)-(-)-カルニチンおよび(Ｓ)-(+)-カルニチンそれぞれの形態で
存在することができる。これらの中で、Ｒ-(-)-カルニチンのみが生きている生
物体中に存在し、ミトコンドリアの膜を横切る脂肪酸の輸送のためのキャリアと
して作用する。Ｒ-(-)カルニチンは生理学的に活性なエナンチオマー形態である
が、ここ数年は、Ｒ,Ｓラセミ体が治療薬として使用されている。しかし、Ｓ-(+
)-カルニチンがカルニチンアセチルトランスフェラーゼの競合的なインヒビター
であり、心筋内および骨格筋内でのＲ-(-)-カルニチンのレベルを低下させる可
能性があることが認識される必要がある。 それゆえ、血液透析治療を行っている患者または心臓病または脂質代謝性疾患
の治療を行っている患者に対しては、Ｒ-(-)-カルニチンのみが投与されるよう
にすることが必須である。 同じ原理が、Ｒ-(-)-カルニチンのアセチル化により得られるアセチルＲ-(-)-
カルニチンおよびプロピオニルＲ-(-)-カルニチンが用いられる脳代謝、末梢神
経障害、末梢動脈症などの疾患の治療のための、カルニチンのアシル化誘導体の
治療的使用にも当てはまる。
【０００２】 様々な化学的方法が、工業的規模でのカルニチンの製造に関して提案されてい
る。これらのプロセスは一般に非立体選択的であり、それゆえ、ＲおよびＳエナ
ンチオマーのラセミ体混合物を誘導する。従って、ラセミ体の要素であるエナン
チオマーを分割するために、分割法を用いなければならない。典型的にはＲ、Ｓ
ラセミ体混合物を、例えばＤ-酒石酸またはＤ-ショウノウスルホン酸から選択さ
れる光学活性な酸と反応させて、お互いから分割することのできる２つのジアス
テレオ異性体を得る。米国特許第４,２５４,０５３に記載される古典的な方法で
は、Ｄ-ショウノウ酸をＲ,Ｓカルニチンアミドのラセミ体混合物の分割剤として
用いて、Ｓ-(+)-カルニチンを廃棄物として得、Ｒ-(-)-カルニチンアミドはＲ-(
-)-カルニチンに加水分解する。 これらの分割法はそれゆえ複雑で費用がかかり、いずれの場合においても、Ｒ
-(-)-カルニチンおよびその等量のＳ-(+)-カルニチンまたは、Ｒ-(-)-カルニチ
ンのプレカーサーと反対の配置を有するプレカーサーが副産物として生成される
に至る。
【０００３】 Ｒ-(-)-カルニチンの工業的製造において、相当量の、廃棄物として得られる
Ｓ-(+)-カルニチン(またはＳ-(+)-カルニチンアミドのようなそのプレカーサー)
を用いる試みに関して、詳細にはＳ-(+)-カルニチン廃棄物から得られるアキラ
ルな誘導体(クロトノベタインまたはガンマ-ブチロベタイン)から出発するＲ-(-
)-カルニチンの立体選択的合成に基づく様々な方法が近年提案されている。 これらの方法は一般にクロトノベタインの立体選択的水素化に基づくものであ
り、特定の微生物においてバイオトランスフォーメーションを引き起こすために
主に用いられるもう一つの方法と異なるものである。例えば、ＥＰ０１２１４４
４(ＨＡＭＡＲＩ)、ＥＰ０１２２７９４(ＡＪＩＮＯＭＯＴＯ)、ＥＰ０１４８１
３２(ＳＩＧＭＡ-ＴＡＵ)、ＪＰ２７５６８９／８７(ＢＩＯＲＵ)、ＪＰ６１０
６７４９４(ＳＥＩＴＥＴＳＵ)、ＪＰ６１２３４７９４(ＳＥＩＴＥＴＳＵ)、Ｊ
Ｐ６１２３４７８８(ＳＥＩＴＥＴＳＵ)、ＪＰ６１２７１９９６(ＳＥＩＴＥＴ
ＳＵ)、ＪＰ６１２７１９９５(ＳＥＩＴＥＴＳＵ)、ＥＰ０４１０４３０(ＬＯＮ
ＺＡ)、ＥＰ０１９５９４４(ＬＯＮＺＡ)、ＥＰ０１５８１９４(ＬＯＮＺＡ)、
ＥＰ０４５７７３５(ＳＩＧＭＡ-ＴＡＵ)に開示されている方法を参照されたい
。 ＪＰ６２０４４１８９(ＳＥＩＴＥＴＳＵ)は、代わりに酵素法によりクロトノ
ベタインから得られるガンマ-ブチロベタインから出発し、Ｒ-(-)-カルニチンの
立体選択的生成のための方法を開示する。 全てのこれらの方法には欠点があり、大きな技術的課題を提起する。
【０００４】 まず第一に、全ての前記の微生物学的方法においては、Ｓ-(+)-カルニチンが
出発生成物を構成するアキラルな化合物(クロトノベタインまたはガンマ-ブチロ
ベタイン)に変換されなければならない。 後の方法には、工業規模での製造において、以下の問題の１またはそれ以上が
ある。 (ｉ)Ｒ-(-)-カルニチンの収率が極端に低い。 (ｉｉ)微生物を高価な栄養培地で生育させなければならない。 (ｉｉｉ)微生物は、低濃度のクロトノベタイン(２-３％(ｗ／ｖ)まで)しか支持
しない。 (ｉｖ)クロトノベタインを使用した場合に、例えばクロトノベタインのガンマ‐
ブチロベタインへの還元または、Ｒ-(-)-カルニチンの３-デヒドロカルニチンへ
の酸化のような、最終Ｒ-(-)-カルニチン収率を減じる付随的な反応が生じる。 ごく近年、一つの不斉炭素原子を含む、Ｒ-(-)-カルニチンの配置と反対の配
置を有する出発化合物をＲ-(-)-カルニチンへ、この化合物をまずアキラルな中
間体、クロトノベタインまたはガンマ-ブチロベタインに変換し、このアキラル
な中間体をその後Ｒ-(-)カルニチンへ変換することなく、変換することに基づく
化学的方法が開示された(ＵＳ５,４１２,１１３；ＵＳ５,５９９,９７８；ＥＰ
０６０９６４３)。出発化合物は、前記のごとくＲ,Ｓ-カルニチンアミドラセミ
体混合物の、例えばＤ-ショウノウ酸による分割において余分の廃棄物として得
られるＳ-(+)-カルニチンアミドから成る。この方法に従い、Ｓ-(+)-カルニチン
アミドをＳ-(+)-カルニチンに変換し、これをエステル化してカルボキシル基を
保護し、該エステルをアシル化、好ましくはメシル化し、カルボキシル基を元に
戻した後、こうして得られたアシル誘導体を所望のＲ配置を呈するキラルなラク
トンへ変換し、これを塩基性加水分解することによりＲ-(-)-カルニチンを供給
する。
【０００５】 Ｒ-(-)-カルニチンをアキラルな中間体経由で得る微生物法と、Ｒ-(-)-カルニ
チンがキラルなラクトン経由で得られることを可能にする化学的方法の両方にお
いて、出発生成物が、通常、ラセミ体混合物、例えばＲ，Ｓカルニチンアミドの
分割により得られる、Ｒ型の配置と反対の配置を有するカルニチンのプレカーサ
ーであることに注意すべきである。 換言すれば、全ての前記の最新の方法の元にある基本的仮定は、Ｒ-(-)-カル
ニチンを得るためには、Ｒ,Ｓラセミ体混合物の分割における化学的方法を引き
続き用いることがとりわけ必要であるということである。なぜなら、これにより
、最新の方法において出発生成物をまさに構成するものである、Ｒ型の配置と反
対の配置を有するカルニチンプレカーサーが廃棄物として製造されるからである
。Ｒ-(-)-カルニチンの製造のためのほとんどの最近の、技術的に進歩した方法
が、出発生成物の供給のために、Ｒ-(-)-カルニチンの工業的製造のための最も
古い方法を引き続き用いなければならないことは、ほとんど逆説のようなもので
ある。
【０００６】 本明細書中に記載した本発明の目的は、Ｒ型の配置と反対の配置を有するカル
ニチンプレカーサー、例えばＳ-(+)-カルニチンアミドまたはＳ-(+)-カルニチン
から出発しないＲ-(-)-カルニチンの製造のための化学的方法を提供することで
ある。 詳細には、本明細書に記載する本発明の目的は、カルニチンプレカーサーのラ
セミ体混合物の分割に基づく方法を引き続き用いることなく行う、Ｒ-(-)-カル
ニチンの製造のための方法を提供することである(カルニチンプレカーサーのラ
セミ体混合物がなければ、前記の、最新の方法のための出発化合物は入手できな
い)。 Ｒ-(-)-カルニチンの立体選択的合成のための化学的方法であって、その出発
物質が低コストで得易い、グリセロール中に存在する単一のアキラルな化合物で
ある化学的方法を提供することも本発明の目的である。
【０００７】 以下の反応図を参照されたい。
【化２】
【０００８】 本発明による方法は、以下の段階から成る。 (ａ)(-)ショウノウスルホン酸クロライドを(１Ｒ)-ショウノウ-１０-スルホニル
アミン１ (式中、ＲおよびＲ1は同一であっても異なっていてもよく、水素またはＣ1-Ｃ4
アルキルベンズヒドリルであるが、両方が水素ではあり得ず、または、 ＲおよびＲ1は、それらが結合している窒素原子と共に４-６の炭素原子を有する
複素環式基を形成する)へと、(-)ショウノウスルホン酸クロライドを式ＨＮＲＲ 1 のアミン(式中ＲおよびＲ1は前に定義したものである)と、クロライド:アミン
のモル比１:１.１〜１:１.５で０℃-３０℃にて２-４時間反応させることによっ
て変換すること、 (ｂ)スルホニルアミン１をグリセロールと、グリセロール:アミン１のモル比２:
１〜５:１で酸溶媒中で縮合させ、(１Ｒ)-ショウノウ-２-スピロケタールグリセ
ロール-１０-スルホニルアミン２を得ること、 (ｃ)２をメタンスルホニルクロライドと塩基溶媒中、モル比１:１で、０℃-２０
℃にて反応させることによりスルホニルアミン２をメシル化し、(１Ｒ)-ショウ
ノウ-２-(１-メタンスルホニル)-スピロケタールグリセロール-１０-スルホニル
アミン３を得ること、 (ｄ)３をトリメチルアミンとアルコール溶媒中、３:トリメチルアミンのモル比
１:２０〜１:１.５で、２５℃-１００℃にて反応させることにより、３のメシル
オキシ基をトリメチルアンモニウム基と置換して、(１Ｒ)-ショウノウ-２-(１-
トリメチルアンモニウム)-スピロケタールグリセロール-１０-スルホニル-アミ
ンメタンスルホネート４を得ること、 (ｅ)４を酸溶媒中で加水分解し、続いて有機溶媒を添加し、(Ｒ)-３-トリメチル
アンモニウム-１,２-ジヒドロキシ-プロパンメタンスルホネート５を含む水相と
、ステップ(ｂ)で再利用されるアミン１を含む有機相を得ること、 (ｆ)５の臭化水素酸の酢酸溶液による臭素化処理を、５:ＨＢｒのモル比１:６〜
１:１で１５-２４時間、室温にて行い、続いて１-４の炭素原子を有するアルカ
ノールを添加し、生じた混合物を４-８時間還流し、次いで混合物を乾燥状態ま
で蒸発させて、(Ｒ)-３-トリメチル-アンモニウム-１-ブロモ-２-ヒドロキシ-プ
ロパンブロマイド６を得ること、 (ｇ)６の水溶液を等モル量のアルカリ性シアン化物と５-２４時間２５℃-８０℃
で反応させ、次いで乾燥状態まで濃縮することにより６を(Ｒ)-カルニチンニト
リルブロマイド７に変換すること、 (ｈ)７を濃縮酸と６０℃-１００℃で２-６時間反応させ、次いで反応混合物を水
で希釈し、こうして得られた水溶液をまず塩基性イオン交換樹脂上で、次いで酸
性樹脂上で溶離することにより、７をＲ-(-)-カルニチン分子内塩８に変換する
こと。
【０００９】 ステップ(ｂ)において、酸溶媒は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ-トルエンス
ルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸のピリジニウム塩、リン酸、または硫酸のよ
うな有機または無機酸を用いて得られる。 好ましい酸は、ｐ-トルエンスルホン酸である。 ステップ(ｃ)において、塩基溶媒は、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリ
ジン、イソキノリンまたはキノリンのような有機塩基を用いて得られる。トリエ
チルアミンが好ましい。 ステップ(ｄ)において、アルコール溶媒は、メタノール、エタノールまたはイ
ソプロパノールのようなアルカノールを用いて得られる。エタノールが好ましい
。 ステップ(ｅ)において、酸溶媒は、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸また
は-ＳＯ3Ｈ型(Amberlite(商標登録)IR-120, Amverlyst(商標登録)15, Dowex(商
標登録50)の酸性樹脂を用いて得られる。ＨＣｌ水溶液が好ましい。 ステップ(ｅ)において、有機溶媒は水に不溶であり、酢酸エチル、エチルエー
テル、クロロホルムおよび塩化メチレンから成る群から選択される。酢酸エチル
および塩化メチレンが好ましい溶媒である。 ステップ(ｆ)において、アルカノールは、メタノールまたはエタノールから選
択される。メタノールが好ましい。 ステップ(ｇ)において、アルカリ性シアン化物は、シアン化ナトリウム、シア
ン化カリウムおよびテトラブチルアンモニウムから成る群から選択される。シア
ン化ナトリウムが好ましい。 ステップ(ｈ)において、濃縮酸は、例えば１２Ｎの塩酸である。 塩基性のイオン交換樹脂は、Amberlite(商標登録)IRA 402、IRA 410、Amberly
st(商標登録)A-26、およびDowex(商標登録)I-X8から成る群から選択される。Amb
erlite(商標登録)IRC-402が好ましい。 酸性のイオン交換樹脂は、Amberlite IRC-50、IRC-84およびDuolite(商標登録
)C433から成る群から選択される。Amberlite(商標登録)IRC-50が好ましい。 以下の実施例は、限定するものではないが、本発明による方法を説明する。
【００１０】実施例１ ステップ(ａ);(１Ｒ)-ショウノウ-１０-スルホニルピロリジンの調製 ７.１１ｇのピロリジン(１００ｍｍｏｌ)および１３ｇの４-ジメチルアミノピ
リジン(１１１mmol)をフラスコ中、２００ｍｌの塩化メチレンに溶解し、２０ｍ
ｌの塩化メチレンに溶解した２６ｇの(-)ショウノウスルホニルクロライドを該
溶液に０℃で滴下した。約３０分後、反応終了時に８００ｍｌの酢酸エチルと１
００ｍｌの水を添加した。水相を分離した後、有機相をまず１ＮのＨＣｌで３回
、次いで水と共にさらにかき混ぜた。無水Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥させた後、有機相
を真空濃縮した。こうして得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製した。固体をヘキサンを用いて結晶化した(２３.７ｇ、収率＝８０％)
。 TLC＝ヘキサン/AcOEt7:3、Rf＝0.29 MP＝76℃‐77℃ [α]D=- 34.8°(1％ CHCl3)1 H-NMR-300Mhz(CDC13); δ 3.40-3.20(5H,m,2CH2,CH); 2.80-2.70 (1H,d,CH); 2.59-2.41 (1H,m,CH); 2.49-2.22 (1H,dt,CH); 2.30-1.80 (7H,m,3CH,2CH2); 1.62-1.49(1H,m,CH); 1.42-1.25(1H,m,CH); 1.30(3H,s,CH3); 0.81(3H,s,CH3). A.E. = C14H23NO3Sの基準を満たす。
【００１１】ステップ(ｂ);(１Ｒ)-ショウノウ-２-スピロケタールグリセロール-１０-スフホ
ニル-ピロリジンの調製 冷却剤および(活性化されたモレキュラーシーブを加えた)ソックスレーを備え
たフラスコ中、１０ｇ(３５ｍｍｏｌ)の前のステップで得られた化合物、２.３
ｇの無水グリセロール(７０ｍｍｏｌ)および０.５ｇのｐ-トルエンスルホン酸を
１００ｍｌの無水ベンゼンに懸濁した。反応混合物を３日間、還流した。還流終
結時、冷却させた後、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3
溶液で洗浄した。有機相を次いで無水Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥させ、乾燥状態まで濃
縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに供した。７.２ｇの生成物(
収率６０％)を３ｇの出発ケトンおよび、他のジアステレオ異性体を含む２.５ｇ
の不純物と共にオイルとして得た。 TLC＝ヘキサン/AcOEt7:3、Rf＝0.15 [α]D = + 11.84° (1％ CHCl3)1 H-NMR-300 Mhz (CDCl3); δ 4.08-3.88(4H,m,2CH2); 3.44-3.90(2H,d,2CH); 3.37-3.20(4H,m,2CH2); 2.62-2.46(1H,d,CH); 2.34-2.20(1H,m,CH); 2.1-1.68(8H,m,4CH,2CH2); 1.43-1.39(1H,d,CH); * 1.32-1.18(1H,m,CH); 0.92(3H,s,CH3); 0.85(3H,s,CH3). A.E. = C17H29NO5Sの基準を満たす。
【００１２】ステップ(ｃ);(１Ｒ)-ショウノウ-２-(１-メタンスルホニル)-スピロケタールグ
リセロール-１０-スルホニルピロリジンの調製 １７ｇ(５０ｍｍｏｌ)の前のステップで合成した生成物のクロロホルム溶液に
、まずトリエチルアミン(１０.６ｍｌ、７５ｍｍｏｌ)を添加し、次いでメタン
スルホニルクロライド(５ｍｌ、７５ｍｍｏｌ)に０℃にて滴下した。数時間後、
反応混合物をまず１ＮのＨＣｌと共に、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液と共に、最
後に水と共に溶液をかき混ぜて洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥さ
せ、乾燥状態まで濃縮した。粗オイルを得、これをさらにシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製した。１９ｇの生成物(収率９０％)を得た。 TLC＝ヘキサン/AcOEt7:3Rf＝0.19 [α]D = + 12.57°(1％ CHC13)1 H-NMR-300Mhz(CDCl3); δ 4.50-4.40(1H,m,CH); 4.25-4.20(2H,m,CH2); 4.00-3.90(1H,t,CH); 3.70-3.60(1H,t,CH); 3.30-3.10(5H,m,2CH2,CH); 3.00 (3H,s,CH3); 2.60-2.50(1H,d,CH); 2.30-2.10 (1H,m,CH); 2.00-1.80(1H,m,CH); 1.80-1.60(7H,m,3CH,2CH2); 1.44-1.40(1H,d,CH); 1.30-1.10(1H,m,CH); 0.94(3H,s,CH3); * 0.84(3H,s,CH3). A.E. = C18H31NO7S2の基準を満たす。
【００１３】ステップ(ｄ);(１Ｒ)-ショウノウ-２-(１-トリメチルアンモニウム)-スピロケタ
ールグリセロール-１０-スルホニルピロリジンメタンスルホネートの調製 １６.８ｇ(４０ｍｍｏｌ)の前のステップで作成した化合物を、３３％のトリ
メチルアミンの溶液２００ｍｌに直接溶解した。４８時間、５０℃で反応させた
後、反応を中断し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を得、シリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製した後、１９ｇの生成物を得た(収率９９％)。 TLC = CHCl3/IsPrOH/MeOH/H2O/CH3COOH (4.2/0.7/2.8/1.05/1.05) Rf= 0.66 [α]D = - 13.5°(1％ MeOH)1 H-NMR-300Mhz(MeOD); δ 4.53-4.50(1H,m,CH); 4.25-4.15(1H,m,CH); 3.9-3.75(1H,dd, CH); 3.75-3.65(1H,t,CH); 3.60-3.50(1H,d,CH); 3.40-3.10(14H,m,2CH2,CH,3CH3); 2.80-2.72(1H,d,CH); 2.70(3H,s,CH3); 2.30-2.20(1H,m,CH); 2.20-2.10(1H,m,CH); 1.80-1.60(7H, m,3CH,2CH2): 1.52-1.50(1H,d,CH); 1.40-1.20(1H,m,CH); 1.05(3H,s,CH3); 0.95(3H,s,CH3). A.E. = C21H40N2O7S2の基準を満たす。
【００１４】ステップ(ｅ);(Ｒ)-３-トリメチルアンモニウム-１，２-ジヒドロキシ-プロパン
メタンスルホネートの調製および、(１Ｒ)-ショウノウ-１０-スルホニルピロリ
ジンの回収 １９ｇ(３９.６ｍｍｏｌ)の前のステップで得られたアンモニウム塩を３０ｍ
ｌの３ＮのＨＣｌと共に２００ｍｌのメタノールに溶解した。これを１８時間７
０℃で反応させ、その後、溶液を濃縮した。得られた半固体を酢酸エチルと水に
再溶解した。相を短時間かき混ぜ、分離した後、両相を乾燥させた。(１Ｒ)-シ
ョウノウ-１０-スルホニルピロリジンを有機相から得、一方、標題生成物は水相
から得た。これを水に再溶解し、炭素を用いて脱色した。溶液を再び乾燥させた
後、非常に湿りやすい半固体を得た(９ｇ、収率９９％)。 TLC = CHCl3/IsPrOH/MeOH/H2O/CH3COOH (4.2/0.7/2.8/1.05/1.05) Rf= 0.14 HPLC = Hypersil-APS; 溶離剤: NH4H2PO4 0.1 M 35 / CH3CN 65; pH = 6.0; 検出器: UV 205 nm; RI; RT = 7.76 [α]D = -18°(1％ H2O)1 H-NMR-300Mhz(D2O); δ 4.20-4.10(1H,m,CH); 3.48-3.42(2H,d,CH2); 3.38-3.22(2H,m,CH2); 3.05(9H,s,3CH3); 2.62(3H,s,CH3). H2O= 2.6% Fab-Ms (+)= 134 A.E. = C7H19NO5Sの基準を満たす。
【００１５】ステップ(ｆ);(Ｒ)-３-トリメチルアンモニウム-１-ブロモ-２-ヒドロキシ-プロ
パンブロマイドの調製 ９ｇ(３９ｍｍｏｌ)の(Ｒ)-３-トリメチルアンモニウム-１，２-ジヒドロキシ
-プロパン-メタンスルホネートおよび２５ｍｌの無水酢酸を１６０ｍｌのＨＢｒ
(３０％酢酸溶液)に溶解し、２４時間室温にて反応させた。７００ｍｌのメタノ
ールを次いで添加し、生じた溶液をさらに６時間還流した。溶液を濃縮し、生じ
たオイルをエチルエーテルで数回処理することにより固体化した。固体をさらに
アセトン晶出により精製した。９.８ｇの生成物を黄色固体として９０％の収率
で得た。 TLC = CHCl3/IsPrOH/MeOH/H2O/CH3COOH (4.2/0.7/2.8/1.05/1.05) Rf= 0.20 HPLC = Hypersil-APS; 溶離剤: NH4H2PO4 = 0.1 M 35 /CH3CN 65; pH = 3.0; 検出器: UV 205 nm; RI; RT = 4.53 分. [α]D = -15.7°(1％ H2O)1 H-NMR-300Mhz(D2O); δ 4.5-4.38(1H,m,CH); 3.50-3.30(4H,d,2CH2); 3.10(9H,s,3CH3). H2O= 1％ Fab-Ms (+)= 196, 198 A.E. = C6H6Br2NOの基準を満たす。
【００１６】ステップ(ｑ);(Ｒ)-カルニチンニトリルブロマイドの調製 水に溶解した、前の反応で得られた化合物(８ｇ、２８.７ｍｍｏｌ)に、１.８
８６ｇのシアン化カリウム(２８.７ｍｍｏｌ)を添加した。溶液を７０℃に２４
時間置いた。水を蒸留により除去した。得られた粗固体を試験し、カルニチンニ
トリルブロマイドと臭化カリウムの５０％混合物であることが分かった。 HPLC = Sperisorb-SCX; 溶離剤: KH2PO4 50 mM 60％ /CH3CN 40％; pH = 3.0; 検出器: UV 205 nm; RI; RT = 13.73 分.1 H-NMR-300 Mhz(D20); δ 4.6-4.50(1H,m,CH); 3.40-3.30(2H,m,CH2); 3.10(9H,s,3CH3); 2.60-2.42(2H,m,CH2).
【００１７】ステップ(ｈ);(Ｒ)-カルニチン分子内塩の調製 前の反応で得られた粗カルニチンニトリルを、室温にて１２ｍｌの３７％ＨＣ
Ｌ１２Ｎに溶解した。溶液を９０℃にて４時間加熱した。加熱終結時、生じた黒
色溶液を２０ｍｌの水で希釈し、まずAmberlite IRA-402樹脂(ＯＨ-型に活性化
したもの)上で、次いでAmberlite IRC-50樹脂(ＨＣｌ型に活性化したもの)上で
溶離した。溶離物を濃縮し、こうして得られた４ｇの固体をイソプロピルアルコ
ールで晶出した(白色固体、３.７ｇ収率８０％)。 HPLC = SGE-SCX; 溶離剤: KH2PO4 50 mM 60％ /CH3CN 40％; pH = 3.0; 検出器: UV 205 nm; RI; RT = 16.5 分 H20 = 0.7 % [α]D = -30.9°(1％ H2O)1 H-NMR- 300 Mhz (D20); δ 4.62-4.50(1H,m,CH); 3.50-3.40(2H,m,CH2); 3.25(9H,s,3CH3); 2.60-2.42(2H,m,CH2). A.E. = C7H15NO3の基準を満たす。
【００１８】実施例２ ステップ(ａ);(１Ｒ)-ショウノウ-１０-スルホニルジベンジルアミンの調製 生成物を実施例１、ステップ(ａ)に記載の方法に従い、８０％の収率で合成し
た。 TLC = ヘキサン/AcOEt 7:3, Rf = 0.58 MP = 73°-75℃ [α]D = - 24.7°(0.6％ MeOH)1 H-NMR-300 Mhz (CDCl3); δ 7.40-7.20(10H,m,芳香族); 4.60-4.20(4H,dd, 2CH 2 ); 3.40-3.20(1H,d,CH); 2.70-2.50(1H,d,CH);2.59-2.50(1H,m,CH);2.40-2.30(
1H,m,CH); 2.10-1.90(2H,m,2CH); 2.00-1.80(1H,d,CH); 1.80-1.60(1H, m,CH);
1.42-1.25(1H,m,CH); 1.10(3H,s,CH3); 0.80(3H,s, CH3). A.E. = C24H29NO3Sの基準を満たす。
【００１９】ステップ(ｂ);(１Ｒ)-ショウノウ-２-スピロケタールグリセロール-１０-スルホ
ニル-ジベンジルアミンの調製 実施例１、ステップ(ｂ)に記載される方法に従い、生成物を４２.５％の収率
で合成した。 TLC = ヘキサン/AcOEt 7:3, Rf = 0.46 DSC 分析 = 74.4％ [α]D = + 1.2°(1％ CHC13)1 H-NMR-300 Mhz (CDCl3); δ 7.40-7.20(10H,m,芳香族); 4.60-4.10(4H,dd, 2CH 2 ); 4.10-3.80(4H,m,4CH); 3.50-3.40(1H,m,CH);3.30-3.20(1H,d,CH); 2.40-2.3
0(1H,d,CH); 2.40-2.20(1H,m,CH); 2.10-1.90(2H,m,2CH); 1.80-1.60(2H, m,2CH
); 1.42-1.38(1H,d,CH); 1.30-1.10(1H,m,CH); 1.10(3H,s,CH3); 0.80(3H, s,CH 3 ). A.E. = C27H35NO5Sの基準を満たす。
【００２０】ステップ(ｃ);(１Ｒ)-ショウノウ-２-(１-メタンスルホニル)-スピロケタールグ
リセロール-１０-スルホニルジベンジルアミンの調製 生成物を、実施例１、ステップ(ｃ)に記載される方法に従い、９５％の収率で
合成した。 TLC = ヘキサン/AcOEt 18:15, Rf = 0.10 [α]D = + 2.7°(2％ CHCl3)1 H-NMR-300 Mhz(CDCl3); δ 7.40-7.20(10H,m,芳香族); 4.60-4.40(1H,m, CH); 4.35-4.20(4H,dd,2CH2); 4.30-4.10(2H,m,2CH); 4.00-3.40(1H,t,CH); 3.65-3.55(1H,t,CH); 3.15-3.05(1H,d,CH); 3.00(3H,s,CH3); 2.40-2.30(1H,d,
CH); 2.28-2.20(1H,m,CH); 2.00-1.90(1H,m,CH); 1.82-1.60(3H,m,3CH); 1.42-1.38(1H,d,CH); 1.30-1.10(1H,m,CH); 0.80(3H,s,CH3); 0.68(3H,s,CH3). A.E. = C28H37NO7S2の基準を満たす。
【００２１】ステップ(ｄ);(１Ｒ)-ショウノウ-２-(１-トリメチルアンモニウム)-スピロケタ
ールグリセロール-１０-スルホニルジベンジルアミンメタンスルホネートの調製
生成物を、実施例１、ステップ(ｄ)に記載される方法に従い、９７％の収率で
合成した。 TLC = CHCl3/IsPrOH/MeOH/H2O/CH3COOH (4.2/0.7/2.8/1.05/1.05) Rf= 0.95 [α]D= - 7.3°(1％ MeOH)1 H-NMR- 300Mhz (MeOD); δ 7.40-7.20(10H,m,芳香族); 4.65-4.55(1H,m,
CH); 4.40-4.30(4H,d,2CH2); 4.20-4.10(1H,t,CH); 3.90-3.80(1H,dd,CH); 3.75-3.65(1H,t,CH); 3.51-3.50(1H,d,CH); 3.40-3.2(2H,m,2CH); 3.50(9H,s,
3CH3); 2.70(3H,s,CH3); 2.50-2.40(1H,d,CH); 2.30-2.20(1H,m,CH); 2.10-2.00(1H,m,CH); 1.90-1.70(2H,m,2CH); 1.60-1.50(1H,d,CH); 1.40-1.30(1H,m,CH); 0.80(3H,s,CH3); 0.68(3H,s,CH3). Fab-Ms= 527 A.E. = C31H46NO7S2の基準を満たす。
【００２２】ステップ(ｅ);(Ｒ)-３-トリメチルアンモニウム-１，２-ジヒドロキシ-プロパン
メタンスルホネートの調製および、(１Ｒ)-ショウノウ-１０-スルホニルジベン
ジルアミンの回収 生成物を、実施例１、ステップ(ｅ)に記載される方法に従い合成した。
【００２３】段階(ｆ)-(ｈ) 生成物を、実施例１、段階(ｆ)-(ｈ)に記載される方法に従い合成した。
【００２４】実施例３ ステップ(ａ);(１Ｒ)-ショウノウ-１０-スルホニルジメチルアミンの調製 生成物を、実施例１、ステップ(ａ)に記載される方法に従い、７２％の収率で
合成した。 TLC =ヘキサン/AcOEt 7:3, Rf = 0.38 MP = 62°-63℃ [α]D= - 35.4°(1％ CHCl3)1 H-NMR- 300Mhz(CDCl3); δ 3.30-3.20(1H,d,CH); 2.82(6H,s,2CH3); 2.70-2.60(1H,d,CH); 2.50-2.40(1H,m,CH); 2.38-2.24(1H,m,CH); 2.10-1.90(2H,m,2CH); 1.90-1.80(1H,d,CH); 1.60-1.50(1H,m,CH); 1.42-1.25(1H,m,CH); 1.10(3H,s,CH3); 0.80(3H,s,CH3). A.E. = C12H21NO3Sの基準を満たす。
【００２５】ステップ(ｂ);(１Ｒ)-ショウノウ-２-スピロケタールグリセロール-１０-スルホ
ニルジメチルアミンの調製 生成物を、実施例１、ステップ(ｂ)に記載される方法に従い、５０％の収率で
合成した。 TLC = ヘキサン/エチルエーテル 6:4 Rf = 0.18 [α]D = + 13.1°(2％ CHCl3)1 H-NMR- 300Mhz(CDCl3); δ 4.10-3.80(4H,m,4CH); 3.50-3.40(1H,m,CH); 3.40-3.30(1H,d,CH); 2.82(6H,s,2CH3); 2.60-2.50(1H,d,CH); 2.40-2.20(1H,
m, CH); 2.10-1.90(2H,m,2CH); 1.80-1.70(2H,m,2CH); 1.50-1.40(1H,d,CH); 1.40-1.20(1H,m,CH); 1.10(3H,s,CH3); 0.80(3H,s,CH3). A.E. = C15H27NO5Sの基準を満たす。
【００２６】ステップ(ｃ);(１Ｒ)-ショウノウ-２-(１-メタンスルホニル)-スピロケタールグ
リセロール-１０-スルホニルジメチルアミンの調製 生成物を、実施例１、ステップ(ｃ)に記載される方法に従い、９０％の収率で
合成した。 TLC = ヘキサン/AcOEt 7:3, Rf = 0.25 [α]D = + 13.5°(1％ CHCl3)1 H-NMR-300Mhz (CDCl3); δ 4.60-4.50(1H,m,CH); 4.35-4.20(2H,m,2CH); 4.10-4.00(1H,t,CH); 3.75-3.65(1H,t,CH); 3.25-3.15(1H,d,CH); 3.10(3H,s,CH3); 2.85(6H,s,2CH3); 2.60-2.50(1H,d,CH); 2.35-2.20(1H,m,
CH); 2.10-2.00(1H,m,CH); 1.90-1.70(3H,m,3CH); 1.50-1.40(1H,d,CH); 1.40-1.20(1H,m,CH); 1.05(3H,s,CH3); 0.90(3H,s,CH3) A.E. = C16H29NO7S2の基準を満たす。
【００２７】ステップ(ｄ);(１Ｒ)-ショウノウ-２-(１-トリメチルアンモニウム)-スピロケタ
ールグリセロール-１０-スルホニルジメチルアミンメタンスルホネートの調製 生成物を、実施例１、ステップ(ｄ)に記載される方法に従い、９８％の収率で
合成した。 TLC= CHCl3/IsPrOH/MeOH/H20/CH3COOH (4.2/0.7/2.8/1.05/1.05) Rf = 0.60 [α]D = -8.85°(1％ MeOH)1 H-NMR-300 Mhz (MeOD); δ 4.65-4.55(1H,m,CH); 4.35-4.20(1H,t,CH); 3.85-3.75(1H,dd,CH); 3.75-3.65(1H,t,CH); 3.51-3.50(1H,d,CH); 3.40-3.2
(2H,m,2CH); 3.50(9H,s,3CH3); 2.70(3H,s,CH3); 2.40-2.20(1H,m,CH); 2.15-2.05(1H,m,CH); 1.90-1.75(2H,m,2CH); 1.60-1.50(1H,d,CH); 1.40-1.30(1H,m,CH); 1.05(3H,s,CH3); 0.90(3H,s,CH3) Fab-Ms= 375 A.E. = C19H38NO7S2の基準を満たす。
【００２８】ステップ(ｅ);(Ｒ)-３-トリメチルアンモニウム-１，２-ジヒドロキシ-プロパン
メタンスルホネートの調製および、(１Ｒ)-ショウノウ-１０-スルホニルジメチ
ルアミンの回収 生成物を、実施例１、ステップ(ｅ)に記載される方法に従い合成した。段階(ｆ)-(ｈ) 生成物を、実施例１、段階(ｆ)-(ｈ)に記載される方法に従い合成した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マリア・オルネッラ・ティンティ イタリア、イ−00182ローマ、ビア・エル ネスト・バジレ81番 (72)発明者 フランチェスコ・デ・アンジェリス イタリア、イ−00136ローマ、ピアッツ ァ・ア・フリッジェリ13番 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC30 AC46 AC54 AC61 AC81 BC10 BC19 BC31 BE01 BE90 BN10 BS10 BU30 NB15

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 反応図: 【化１】 によるＲ-(-)-カルニチンの調製法であって、以下のステップ; (ａ)(-)ショウノウスルホン酸クロライドを(１Ｒ)-ショウノウ-１０-スルホニル
    アミン１ (式中、ＲおよびＲ1は同一であっても異なっていてもよく、水素またはＣ1-Ｃ4
    アルキルベンズヒドリルであるが、両方が水素ではあり得ず、または、 ＲおよびＲ1は、それらが結合している窒素原子と共に４-６の炭素原子を有する
    複素環式基を形成する)へと、(-)ショウノウスルホン酸クロライドを式ＨＮＲＲ 1 のアミン(式中ＲおよびＲ1は前に定義したものである)と、クロライド:アミン
    のモル比１:１.１〜１:１.５で０℃-３０℃にて２-４時間反応させることによっ
    て変換すること、 (ｂ)スルホニルアミン１をグリセロールと、グリセロール:アミン１のモル比２:
    １〜５:１で酸溶媒中で縮合させ、(１Ｒ)-ショウノウ-２-スピロケタールグリセ
    ロール-１０-スルホニルアミン２を得ること、 (ｃ)２をメタンスルホニルクロライドと塩基溶媒中、モル比１:１で、０℃-２０
    ℃にて反応させることによりスルホニルアミン２をメシル化し、(１Ｒ)-ショウ
    ノウ-２-(１-メタンスルホニル)-スピロケタールグリセロール-１０-スルホニル
    アミン３を得ること、 (ｄ)３をトリメチルアミンとアルコール溶媒中、３:トリメチルアミンのモル比
    １:２０〜１:１.５で２５℃-１００℃にて反応させることにより、３のメシルオ
    キシ基をトリメチルアンモニウム基と置換して、(１Ｒ)-ショウノウ-２-(１-ト
    リメチルアンモニウム)-スピロケタールグリセロール-１０-スルホニル-アミン
    メタンスルホネート４を得ること、 (ｅ)酸溶媒中で４を加水分解し、続いて有機溶媒を添加し、(Ｒ)-３-トリメチル
    アンモニウム-１,２-ジヒドロキシ-プロパンメタンスルホネート５を含む水相と
    、ステップ(ｂ)で再利用されるアミン１を含む有機相を得ること、 (ｆ)５の臭化水素酸の酢酸溶液による臭素化処理を、５:ＨＢｒのモル比１:６〜
    １:１で１５-２４時間、室温にて行い、続いて１-４の炭素原子を有するアルカ
    ノールを添加し、生じた混合物を４-８時間還流し、次いで混合物を乾燥させて
    、(Ｒ)-３-トリメチル-アンモニウム-１-ブロモ-２-ヒドロキシ-プロパンブロマ
    イド６を得ること、 (ｇ)６の水溶液を等モル量のアルカリ性のシアン化物と５-２４時間２５℃-８０
    ℃で反応させ、次いで乾燥状態まで濃縮することにより、６を(Ｒ)-カルニチン
    ニトリルブロマイド７に変換すること、 (ｈ)７を濃縮酸と６０℃-１００℃で２-６時間反応させ、次いで反応混合物を水
    で希釈し、こうして得られた水溶液をまず塩基性イオン交換樹脂上で、次いで酸
    性樹脂上で溶離することにより７をＲ-(-)-カルニチン分子内塩８に変換するこ
    と;から成る方法。
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