KR100583806B1 - Ｒ-(-)-카르니틴의 입체선택적인 합성을 위한 화학적인방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 R-(-)-카르니틴의 입체선택적인 합성을 위한 방법에 관한 것으로서, 여기에서 (-)캠포설포닉에시드의 아민과 글리세롤의 축합단계를 특징으로 한다.
R-(-)-카르니틴, 입체선택적, (-)캠포설포닉에시드
Description
본 발명은 R-(-)-카르니틴의 입체화학적인 합성을 위한 화학적인 방법에 관한 것이다.
알려진 바와 같이, 카르니틴은 비대칭 중심을 포함하고, 그러므로 각각 R-(-)-카르니틴과 S-(+)-카르니틴으로 나타내어지는 두 개의 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 여기에서, R-(-)-카르니틴 단독은 살아있는 유기체에 존재하고, 그것은 미토콘드리아 막을 통과하는 지방산 운반을 위한 담체로서 작용한다. R-(-)-카르니틴은 생리적으로 활성인 거울상이성질체이므로, 몇 년 동안 R,S 라세미체는 치료물질로서 사용되어져 왔다. 그러나, S-(+)-카르니틴은 카르니틴 아세틸트랜스퍼라제의 경쟁적인 억제인자이고, 심근과 골격근에서 R-(-)-카르니틴의 수치를 더 낮출 수 있다는 것은 알려져 왔다.
그러므로 단지 R-(-)-카르니틴만이 혈액투석 치료 또는 심장병 치료 또는 지질 대사 질환을 겪는 환자에게 투여되는 것은 당연하다.
같은 원리는 뇌 대사 질환, 말초 신경병증, 말초 동맥병증 등과 같은 질환의 치료를 위해 카르니틴의 아실화된 유도체의 치료적 사용에 적용하고, 여기에서 R-(-)-카르니틴의 아세틸화에 의해 얻어진 아세틸 R-(-)-카르니틴과 프로피오닐 R-(-)-카르니틴이 사용된다.
다양한 화학적인 방법은 산업 규모에 따라 카르니틴의 생산을 위해 제안되어져왔다. 이런 방법은 일반적으로 비입체특이적이므로 R과 S 거울상이성질체의 라세믹 혼합물을 이끈다. 따라서, 분해 방법은 라세미체의 거울상 이성질체 성분을 분리하기 위해 사용되어짐에 틀림없다. 전형적으로, R,S-라세믹 혼합물은 예를 들어, D-타르타익 에시드 또는 D-캠포설포닉 에시드로부터 선택된 광학적으로 활성인 산과 반응하고, 서로 분리될 수 있는 두 개의 부분입체 이성질체를 얻는다. US 4,254,053에 나타난 바과 같은 표준적 방법에서, D-캠포릭 에시드는 R,S 카르니틴아마이드의 라세믹 혼합물의 용제로서 사용되어 폐기물로서 S-(+)-카르니틴을 얻는 반면, R-(-)-카르니틴아마이드를 R-(-)-카르니틴으로 가수분해한다.
그러므로, 이런 분해 방법은 복잡하고, 비싸며, 어떤 경우에는 R-(-)-카르니틴과 동량의 S-(+)-카르니틴 또는 이들의 전구체의 생산을 이끌고, 부산물로서 배열이 반대되는 R-(-)-카르니틴을 생산하기도 한다.
R-(-)-카르니틴의 산업적인 생산에서 폐기물로서 얻어지는 S-(+)-카르니틴(또는 S-(+)-카르니틴아마이드 같은 전구체)의 실질적인 양을 사용하기 위한 시도로 S-(+)-카르니틴 폐기물로부터 정확하게 얻어진 어키랄(achiral) 유도체(크로토노베타인 또는 감마-부티로베타인)로부터 출발하여 R-(-)-카르니틴의 입체특이적인 합 성에 기초를 둔 여러 가지 방법이 최근에 제안되어 왔다.
이런 방법은 일반적으로 크로토노베타인의 입체특이적인 수화에 기초를 두고 있고, 주로 생변환을 일으키게 하기위해 사용된, 특히 미생물에서 서로 다르다. 예를 들면, EP 0121444(하마리), EP 0122794(아지노모토), EP 0148132(시그마-타우), JP 275689/87(비오루), JP 61067494(세이테추), JP 61234794(세이테추), JP 61234788(세이테추), JP 61271996(세이테추), JP 61271995(세이테추), EP 0140430(론자), EP 0195944(론자), EP 0158194(론자), EP 0457735(시그마-타우)에 방법이 개시되어 있다.
JP 62044189(세이테추)에서 R-(-)-카르니틴의 입체선택적인 생산을 위한 방법을 개시하고 있으며, 여기서는 효소 방법에 의해 크로토노베타인으로부터 얻은 감마-부티로베타인을 출발물질로 사용하고 있다.
모든 이런 방법은 결점을 가지고 있으며, 중요한 기술적인 문제를 가지고 있다.
우선, s-(+)-카르니틴은 앞서말한 모든 미생물학적 방법에 있어서 출발물질을 구성하는 어키랄 화합물(크로토노베타인 또는 감마-부티로베타인)로 전환되어져야 한다.
후자는 산업적 규모의 생산시에 다음 문제들 중 하나 또는 그 이상을 야기시키게 된다.
(i) R-(-)-카르니틴의 수율이 극도로 낮다;
(ii) 미생물은 영양이 풍부한 배지에서 성장되어져야한다;
(iii) 미생물은 단지 크로토노베타인의 낮은 농도를 유지한다(2-3%(w/v)
까지);
(iv) 크로토노베타인을 사용하는 경우는 예를들어 후자를 감마부티로베타인으로 환원시키거나 또는 R-(-)-카르니틴을 3-디하이드로카르니틴으로 산화시키는 부대반응이 발생하여 R-(-)-카르니틴의 최종 수율을 감소시키게 된다.
최근에 (US 5,412,113; US 5,599,978; EP 0609643)에는, R-(-)-카르니틴의 탄소원자와 배열이 반대되는 하나의 비대칭 탄소원자를 함유하는 출발 화합물이 R-(-)-카르니틴으로 전환하는 것을 바탕으로 한 화학적인 방법이 기재되어 있는데, 여기서는 이 화합물이 어키랄 중간체, 크로토노베타인 또는 감마-부티로베타인으로 우선 전환되지도 않고, 이 어키랄 중간체도 후에 R-(-)-카르니틴으로 전환되지도 않는다. 출발 화합물은 위에 언급한 바와 같이 S-(+)-카르니틴아마이드로 구성되어져 있고, S-(+)-카르니틴아마이드는 예를들어 D-캠포릭 에시드와 같은 것으로 R,S-카르니틴아마이드 라세믹 혼합물의 분해에서 과도한 폐기물로서 얻어진다. 이 방법에 따르면, S-(+)-카르니틴아마이드는 S-(+)-카르니틴으로 전환되어진다; 후자는 카르복실기를 보호하기위해 에스테르화되고; 에스테르는 아실화되고, 바람직하게는 메실레이트화되고; 카르복실기를 복원시킨 후에, 얻어진 아실 유도체는 원하는 R 배열을 나타내는 키랄 락톤으로 전환되어지고, 염기성의 가수분해를 통한 키랄 락톤은 R-(-)-카르니틴을 제공한다.
미생물학적 방법은 어키랄 중간체를 통하여 R-(-)-카르니틴을 얻고, 화학적인 방법은 키랄 락톤을 통하여 R-(-)-카르니틴을 얻을수 있게되며, 양쪽 모두 출발 물질은 예를들면, R,S 카르니틴아마이드같은 라세믹 혼합물의 분해에 의해 정상적으로 얻은 R 형태의 것에 반대되는 배열을 지닌 카르니틴 전구체이다.
즉, 상기한 모든 것에는 다음과 같은 기본적인 가정이 전제로 되어 있다. R-(-)-카르니틴을 얻기위해서는 우선적으로 R,S 라세믹 혼합물을 분해하는 화학적 방법을 계속적으로 이용하는 것이며, 이는 이 방법이 R 형태의 반대되는 배열을 가진 카르니틴 전구체를 폐기물로서 산출하기 때문이며 또한 가장 최근의 방법을 사용할 때 출발물질을 이루게 된다. 가장 최근은 확실히 역설에 가깝다. 출발 물질의 공급을 위한 목적으로 R-(-)-카르니틴의 생산을 위해 기술적으로 진보된 과정은 R-(-)-카르니틴의 산업적인 생산을 위한 가장 오래된 방법을 계속 사용해야할 필요가 있다.
여기에서 나타낸 본 발명의 목적은 R-(-)-카르니틴의 생산을 위해 화학적인 방법을 제공하는 것으로, R-(-)-카르니틴의 생산은 S-(+)-카르니틴아마이드 또는 S-(+)-카르니틴 같은 R 형태의 것에 반대 배열인 카르니틴 전구체로부터 시작하지 않는다.
특히, 여기에 나타낸 본 발명의 목적은 카르니틴 전구체의 라세믹 혼합물의 분해에 기초를 둔 방법의 계속된 사용이 없는, 상기에 언급된 출발 화합물 없는, 더 최근의 방법을 이용할 필요가 없는 R-(-)-카르니틴의 생산을 위한 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 글리세롤로 구성되어 있고 저비용으로 쉽게 구할 수 있는 간단한 어키랄 화합물 출발물질을 사용하여 R-(-)-카르니틴의 입체선택적인 합성을 위한 화학적인 방법을 제공하는데 있다.
다음 반응식 1은 참조이다.
본 발명에 따른 방법은 다음 단계를 포함한다:
상기 반응식 1에서;
R과 R1은 서로 같거나 다른 것으로서 수소 또는 C1-C4 알킬 벤즈히드릴이며, R과 R1이 동시에 수소인 경우는 제외하고; 또는 R과 R1은 질소원자와 결합하여 4-6개의 탄소원자와 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있다.
(a) (-)캠포설포닉 에시드 클로라이드와 HNRR1(이때 R과 R1은 각각 상기에서 정의한 바와 같음)로 표시되는 아민을 1:1.1 ∼ 1:1.5 반응몰비, 0℃ ∼ 30℃의 반응온도로 2 ∼ 4 시간동안 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 (1R)-캠포-10-설포닐아민으로 전환시키는 단계;
(b) 상기 화학식 1로 표시되는 설포닐아민과 글리세롤을 2:1 ∼ 5:1 반응몰비로 산성 조건하에서 축합반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 (1R)-캠포-2-스피로케탈 글리세롤-10-설포닐아민을 얻는 단계;
(c) 상기 화학식 2로 표시되는 설포닐아민을 메탄설포닐 클로라이드와 1:1 반응몰비로 0℃ ∼ 20℃의 염기성 조건하에서 반응하여 메실레이트(mesylate)시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 (1R)-캠포-2-(1-메탄설포닐)스피로케탈 글리세롤-10-설포닐아민을 얻는 단계;
(d) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 트리메틸아민과 1:20 ∼ 1:1.5 반응몰비로 25℃ ∼ 100℃의 알콜 조건하에서 반응시켜 메실옥시기를 트리메틸암모늄기로 치환시켜 상기 화학식 4로 표시되는 (1R)-캠포-2-(1-트리메틸암모늄)-스피로케탈 글리세롤-10-설포닐-아민 메탄설포네이트를 얻는 단계;
(e) 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 산성 조건하에서 가수분해시킨 후, 계속해서 유기 용매를 첨가시켜 상기 화학식 5로 표시되는 (R)-3-트리메틸암모늄- 1,2-디하이드록시-프로판 메탄설포네이트가 함유된 수용액상과 (b)단계로 재순환되는 상기 화학식 1로 표시되는 아민이 함유된 유기상을 얻는 단계;
(f) 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 아세트산 용매에서 HBr과 1:6 ∼ 1:1 반응몰비로 상온에서 15 ∼ 24 시간동안 반응시켜 브롬화시킨 후, 계속해서 1-4개의 탄소원자를 가진 알칸올을 첨가하고, 혼합물을 4 ∼ 8시간 동안 환류시킨 후 건조시켜 상기 화학식 6으로 표시되는 (R)-3-트리메틸-암모늄-1-브로모-2-하이드록시-프로판 브로마이드를 얻는 단계;
(g) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 수용액을 당량의 알칼린 시아나이드와 25℃ ∼ 80℃, 5 ∼ 24 시간동안 반응시킨 후, 건조로 농축시켜 상기 화학식 7로 표시되는 (R)-카르니틴 니트릴 브로마이드로 전환시키는 단계;
(h) 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 진한 산과 60℃ ∼ 100℃에서 2 ∼ 6시간동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 수용액을 염기성 이온 교환수지에서 용리시킨 후, 산성 수지에서 용리시켜 상기 화학식 8로 표시되는 R-(-)-카르니틴 내염으로 전환시키는 단계.
(b) 단계에서, 산성 조건은 아세틱 에시드, 트리플루오로아세틱 에시드, p-톨루엔설포닉 에시드, p-톨루엔설포닉 에시드의 피리디늄 염, 포스포릭 에시드, 또는 설푸릭 에시드와 같은 유기 또는 무기 산으로 얻는다.
바람직한 산은 p-톨루엔설포닉 에시드이다.
(c) 단계에서, 염기성 조건은 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 이소퀴놀린, 또는 퀴놀린 같은 유기 염기로 얻는다. 트리에틸아민이 바람직하다.
(d) 단계에서, 알콜 조건은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 같은 알칸올으로 얻는다. 에탄올이 바람직하다.
(e) 단계에서, 산성 조건은 하이드로클로릭 에시드, 설푸릭 에시드, 아세틱 에시드, 트리플루오로아세틱 에시드의 수용액 또는 -SO3H형태(앰버라이트 IR-120, 앰버리스트 15, 도웩스 50)에서 에시드 수지로 얻었다. HCl 수용액이 바람직하다.
(e) 단계에서, 유기 용매는 물에 불용이고, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 클로로포름, 및 메틸렌 클로라이드로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 에틸 아세테이트와 메틸렌 클로라이드가 바람직한 용매이다.
(f) 단계에서, 알칸올은 메탄올 또는 에탄올로부터 선택된다. 메탄올이 바람직하다.
(g) 단계에서, 알칼린 시아나이드는 소듐 시아나아드, 포타슘 시아나이드, 및 테트라부틸암모늄으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 소듐 시아나이드가 바람직하다.
(h) 단계에서, 진한 산은 예를들면 하이드로클로릭 에시드 12N이다.
염기성 이온-교환 수지는 앰버라이트 IRA 402, IRA 410, 앰버리스트 A-26 및 도웩스 I-X8로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 앰버라이트 IRA 402가 바람직하다.
산성 이온-교환 수지는 앰버라이트 IRC-50, IRC-84 및 듀올라이트 C433로 구 성되는 그룹으로부터 선택된다. 앰버라이트 IRC-50이 바람직하다.
본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하겠는 바, 본 발명에 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1:
(a) 단계: (1R)-캠포-10-설포닐피롤리딘의 제조
피롤리딘 7.11g(100mmol)과 4-디메틸아미노피리딘 13g(111mmol)을 메틸렌 클로라이드 200ml이 있는 플라스크에 용해시켰다. (-)캠포설포닐 클로라이드 26g을 메틸렌 클로라이드 20ml에 용해시켰고, 0℃에서 상기 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 약 30분 후, 반응이 끝날 때 쯤, 에틸 아세테이트 800ml와 물 100ml를 첨가하였다. 수용액층을 분리한 후, 유기층은 HCl 1N로 3번 흔들고 나서, 다시 물로 흔들었다. 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 유기층을 진공-농축하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 고체는 헥산을 이용해 결정화시켰다(23.7g 수율=80%).
TLC=헥산/AcOEt 7:3, Rf=0.29
MP=76℃ ∼ 77℃
1H-NMR-300Mhz(CDCl3); δ 3.40-3.20(5H,m,2CH2,CH); 2.80-2.70(1H,d,CH); 2.59-
2.41(1H,m,CH); 2.49-2.22(1H,dt,CH); 2.30-1.80(7H,m,3CH,2CH2); 1.62-1.49(1H,
m,CH); 1.42-1.25(1H,m,CH); 1.30(3H,s,CH3); 0.81(3H,s,CH3).
A.E.=C14H23NO3S용 표준을 만족함.
(b) 단계: (1R)-캠포-2-스피로케탈 글리세롤-10-설포닐-피롤리딘의 제조
냉각제와 속슬렛(활성화된 분자체로 채워짐)으로 장치된 플라스크에, 전 단계에서 얻은 화합물 10g(35mmol), 무수 글리세롤 2.3g(70mmol)과 p-톨루엔설포닉 에시드 0.5g을 무수 벤젠 100ml에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 환류가 끝날 때 반응 혼합물을 차갑게 한 후, 혼합물을 AcOEt로 희석시켰고, 유기층을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 그리고나서 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 건조시키위해 농축하였다. 생성물은 프래쉬 크로마토그래피를 통과하였다. 생성물 7.2g(수율 60%)을 오일로 얻었고, 생성된 오일에는 케톤 출발물 3g과 불순물 2.5g과 다른 부분입체 이성질체가 포함되어 있었다.
TLC=헥산/AcOEt 7:3, Rf=0.15
1H-NMR-300Mhz(CDCl3); δ 4.08-3.88(4H,m,2CH2); 3.44-3.90(2H,d, 2CH); 3.37-
3.20(4H,m,2CH2); 2.62-2.46(1H,d,CH); 2.34-2.20(1H,m,CH); 2.1-1.68(8H,m,4CH,
2CH2); 1.43-1.39(1H,d,CH); ＊1.32-1.18(1H,m,CH); 0.92(3H,s,CH3); 0.85(3H,s,
CH3).
A.E.=C17H29NO5S용 표준을 만족함.
(c) 단계: (1R)-캠포-2-(1-메탄설포닐)-스피로케탈 글리세롤-10-설포닐피롤리딘의 제조
전 단계에서 합성한 생성물의 17g(50mmol) 클로로포름 용액을 트리에틸아민(
10.6ml, 75mmol)에 첨가하였고, 그리고나서 메탄설포닐 클로라이드(5ml, 75mmol)을 0℃에서 한 방울씩 떨어뜨렸다. 몇 시간 후 반응 혼합물을 HCl 1N로 용액을 흔들어서 세척하였고, 그리고나서 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 마지막으로 물로 세척하였다. 유기 용액은 무수 Na2SO4로 건조시키고, 건조시키기 위해 농축시켰다. 오일이 얻어졌으며, 실리카 겔 크로마토그래피로 더 정제하였다. 생성물 19g(수율 90%)을 얻었다.
TLC=헥산/AcOEt 7:3, Rf=0.19
1H-NMR-300Mhz(CDCl3); δ 4.50-4.40(1H,m,CH); 4.25-4.20(2H,m,CH2); 4.00-3.90
(1H,t,CH); 3.70-3.60(1H,t,CH); 3.30-3.10(5H,m,2CH2,CH); 3.00(3H,s,CH3); 2.60
-2.50(1H,d,CH); 2.30-2.10(1H,m,CH); 2.00-1.80(1H,m,CH); 1.80-1.60(7H,m,3CH,
2CH2); 1.44-1.40(1H,d,CH); 1.30-1.10(1H,m,CH); 0.94(3H,s,CH3); *0.84(3H,s,
CH3).
A.E.=C18H31NO7S2용 표준을 만족함.
(d) 단계: (1R)-캠포-2-(1-트리메틸암모늄)-스피로케탈 글리세롤-10-설포닐필롤리딘 메탄설포네이트
전 단계에서 얻은 화합물 16.8g(40mmol)을 33% 트리메틸아민 용액 200ml에 직접적으로 용해시켰다. 반응은 50℃에서 48시간 후에 끝냈고, 감압하여 용매를 제거하였다. 얻어진 생성물을 실리카 겔 크로마토크래피로 정제하였고, 생성물 19g을 얻었다(수율 99%).
TLC=CHCl3/IsPrOH/MeOH/H2O/CH3COOH (4.2/0.7/2.8/1.05/1.05)
Rf=0.66
1H-NMR-300Mhz(MeOH); δ 4.53-4.50(1H,m,CH); 4.25-4.15(1H,m,CH); 3.9-3.75
(1H,dd,CH); 3.75-3.65(1H,t,CH); 3.60-3.50(1H,d,CH); 3.40-3.10(14H,m,2CH2,
CH,3CH3); 2.80-2.72(1H,d,CH); 2.70(3H,s,CH3); 2.30-2.20(1H,m,CH); 2.20-2.10
(1H,m,CH); 1.80-1.60(7H,m,3CH,2CH2); 1.52-1.50(1H,d,CH); 1.40-1.20(1H,m,CH)
; 1.05(3H,s,CH3); 0.95(3H,s,CH3).
A.E.=C21H40N2O7S2용 표준을 만족함.
(e) 단계: (R)-트리메틸암모늄-1,2-디하이드록시-프로판-메탄설포네이트의 제조와 (1R)-캠포-10-설포닐피롤리딘의 복원
전 단계에서 얻은 암모늄염 19g(39.6mmol)을 메탄올 200ml와 3N HCl 30ml로 용해시켰다. 70℃에서 18시간 반응시킨 후, 용액을 농축시켰다. 얻은 반고체를 에틸 아세트와 물에 다시 용해시켰다. 용액을 짧은 시간 흔들어 분리시킨 후, 양쪽 모두 건조시켰다. (1R)-캠포-10-설포닐피롤리딘을 유기층으로부터 얻었으며, 반면에 적정 생성물은 수용액층에서 얻었다. 이것을 다시 물에 용해시켰고, 탄소로 색깔을 없앴다. 용액을 한 번 더 건조시켜 흡습성이 강한 반고체를 얻었다(9g, 수율 99%).
TLC=CHCl3/IsPrOH/MeOH/H2O/CH3COOH (4.2/0.7/2.8/1.05/1.05)
Rf=0.14
HPLC=Hypersil-APS; 용리액:NH4H2PO4 0.1M 35/ CH3CN 65; pH=6.0; 검출기: UV 205nm; RI; RT=7.76
1H-NMR-300Mhz(D2O); δ 4.20-4.10(1H,m,CH); 3.48-3.42(2H,d,CH2); 3.38-3.22
(2H,m,CH2); 3.05(9H,s,3CH3); 2.62(3H,s,CH3)
H2O=2.6%
Fab-Ms(+)=134
A.E.=C7H19NO5S용 표준을 만족함.
(f) 단계: (R)-3-트리메틸암모늄-1-브로모-2-하이드록시-프로판 브로마이드의 제조
(R)-3-트리메틸암모늄-1,2-디하이드록시-프로판-메탄설포네이트 9g(39mmol)
과 아세틱 언하이드라이드 25ml를 HBr(30% 아세틱 에시드 용액) 160ml에 용해시켜 상온에서 24시간동안 반응시켰다. 그리고나서 메탄올 700ml를 첨가하였고, 결과 용액을 6시간 더 환류시켰다. 용액을 농축하였고, 결과 오일을 에틸 에테르로 여러번 처리하여 고체화시켰다. 고체를 아세톤으로 결정화시켜 더 정제하였다. 노란색 고체의 생성물 9.8g을 얻었으며, 수율은 90%였다.
TLC=CHCl3/IsPrOH/MeOH/H2O/CH3COOH (4.2/0.7/2.8/1.05/1.05)
Rf=0.20
HPLC=Hypersil-APS; 용리액:NH4H2PO4 0.1M 35/CH3CN 65; pH=3.0; 검출기: UV 205nm; RI; RT=4.53분
1H-NMR-300Mhz(D2O); δ 4.5-4.38(1H,m,CH); 3.50-3.30(4H,d,2CH2); 3.10(9H,s,
3CH3).
H2O=1%
Fab-Ms(+)=196, 198
A.E.=C6H6Br2NO용 표준을 만족함.
(g) 단계: (R)-카르니틴 니트릴 브로마이드의 제조
전 반응에서 얻은 화합물(8g, 28.7mmol)을 물에 용해시키고, 그 용액을 포타슘 시아나이드 1.886g(28.7mmol)에 첨가하였다. 용액은 70℃에서 24시간동안 유지되었다. 물은 증류되어 제거되었다. 얻어진 조잡한 고체는 테스트되었고, 카르니틴 니트릴 브로마이드와 포타슘 브로마이드의 혼합물 50%이라는 것이 판명되었다.
HPLC=Sperisorb-SCX; 용리액:KH2PO4 50mM 60%/CH3CN 40%; pH=3.0; 검출기: UV 205nm; RI; RT=13.73분
1H-NMR-300Mhz(D2O); δ 4.6-4.50(1H,m,CH); 3.40-3.30(2H,m,CH2); 3.10(9H,s,
3CH3); 2.60-2.42(2H,m,CH2)
(h)단계: (R)-카르니틴 내염의 제조
전 반응에서 얻은 조잡한 카르니틴 니트릴을 상온에서 37% 12N HCl 12ml에 용해시켰다. 용액을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 가열이 끝난 검은 결과 용액을 물 20ml로 희석하였고, 앰버라이트 IRA 402 수지(OH-형에서 활성화됨)로 용리하였고, 그리고나서 앰버라이트 IRC-50 수지(HCl형에서 활성화됨)로 용리하였다. 용출액은 농축되었고, 얻어진 고체 4g을 이소프로필 알콜로 결정화하였다(흰 고체 3.7g, 수율 80%).
HPLC=SGE-SCX; 용리액:KH2PO4 50mM 60%/CH3CN 40%; pH=3.0; 검출기: UV 205nm; RI; RT=16.5분
H2O=0.7%
1H-NMR-300Mhz(D2O); δ 4.62-4.50(1H,m,CH); 3.50-3.40(2H,m,CH2); 3.25(9H,s,
3CH3); 2.60-2.42(2H,m,CH2)
A.E.=C7H15NO3용 표준을 만족함.
실시예 2
(a) 단계: (1R)-캠포-10-설포닐디벤질아민의 제조
생성물을 상기 실시예 1의 (a)단계에 나타낸 방법에 따라 합성하였고, 수율은 80%이었다.
TLC=헥산/AcOEt 7:3, Rf=0.58
MP=73℃ ∼ 75℃
1H-NMR-300Mhz(CDCl3); δ 7.40-7.20(10H,m,방향족); 4.60-4.20(4H,dd,2CH2); 3.40-3.20(1H,d,CH); 2.70-2.50(1H,d,CH); 2.59-2.50(1H,m,CH); 2.40-2.30(1H,m,
CH); 2.10-1.90(2H,m,2CH); 2.00-1.80(1H,d,CH); 1.80-1.60(1H,m,CH); 1.42-1.25
(1H,m,CH); 1.10(3H,s,CH3); 0.80(3H,s,CH3).
A.E.=C24H29NO3S용 표준을 만족함.
(b) 단계: (1R)-캠포-2-스피로케탈 글리세롤-10-설포닐-디벤질아민의 제조
생성물을 상기 실시예 1의 (b)단계에 나타낸 방법에 따라 합성하였고, 수율은 42.5%이었다.
TLC=헥산/AcOEt 7:3, Rf=0.46
DSC 분석=74.4%
1H-NMR-300Mhz(CDCl3); δ 7.40-7.20(10H,m,방향족); 4.60-4.10(4H,dd,2CH2); 4.10-3.80(4H,m,4CH); 3.50-3.40(1H,m,CH); 3.30-3.20(1H,d,CH); 2.40-2.30(1H,
d,CH); 2.40-2.20(1H,m,CH); 2.10-1.90(2H,m,2CH); 1.80-1.60(2H,m,2CH); 1.42-
1.38(1H,d,CH); 1.30-1.10(1H,m,CH); 1.10(3H,s,CH3); 0.80(3H,s,CH3).
A.E.=C27H35NO5S용 표준을 만족함.
(c) 단계: (1R)-캠포-2-(1-메탄설포닐)-스피로케탈 글리세롤-10-설포닐디벤질아민의 제조
생성물을 상기 실시예 1의 (c)단계에 나타낸 방법에 따라 합성하였고, 수율은 95%이었다.
TLC=헥산/AcOEt 18:15, Rf=0.10
1H-NMR-300Mhz(CDCl3); δ 7.40-7.20(10H,m,방향족); 4.60-4.40(1H,m,CH); 4.35-
4.20(4H,dd,2CH2); 4.30-4.10(2H,m,2CH); 4.00-3.40(1H,t,CH); 3.65-3.55(1H,t,
CH); 3.15-3.05(1H,d,CH); 3.00(3H,s,CH3); 2.40-2.30(1H,d,CH); 2.28-2.20(1H,
m,CH); 2.00-1.90(1H,m,CH); 1.82-1.60(3H,m,3CH); 1.42-1.38(1H,d,CH); 1.30-
1.10(1H,m,CH); 0.80(3H,s,CH3); 0.68(3H,s,CH3).
A.E.=C28H37NO7S2용 표준을 만족함.
(d) 단계: (1R)-캠포-2-(1-트리메틸암모늄)-스피로케탈 글리세롤-10-설포닐디벤질아민 메탄설포네이트의 제조
생성물을 상기 실시예 1의 (d)단계에 나타낸 방법에 따라 합성하였고, 수율은 97%이었다.
TLC=CHCl3/IsPrOH/MeOH/H2O/CH3COOH (4.2/0.7/2.8/1.05/1.05)
Rf=0.95
1H-NMR-300Mhz(MeOD); δ 7.40-7.20(10H,m,방향족); 4.65-4.55(1H,m,CH); 4.40-
4.30(4H,d,2CH2); 4.20-4.10(10H,t,CH); 3.90-3.80(1H,dd,CH); 3.75-3.65(1H,t,
CH); 3.51-3.50(1H,d,CH); 3.40-3.2(2H,m,2CH); 3.50(9H,s,3CH3); 2.70(3H,s,CH3)
; 2.50-2.40(1H,d,CH); 2.30-2.20(1H,m,CH); 2.10-2.00(1H,m,CH); 1.90-1.70(2H,
m,2CH); 1.60-1.50(1H,d,CH); 1.40-1.30(1H,m,CH); 0.80(3H,s,CH3); 0.68(3H,s,
CH3).
Fab-Ms=527
A.E.=C31H46NO7S2용 표준과 일치.
(e) 단계: (R)-3-트리메틸암모늄-1,2-디하이드록시-프로판 메탄설포네이트의 제조와 (1R)-캠포-10-설포닐디벤질아민의 복원
생성물을 상기 실시예 1의 (e)단계에 나타낸 방법에 따라 합성하였다.
(f) ∼ (h) 단계
생성물을 상기 실시예 1의 (f) ∼ (h)단계에 나타낸 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3:
(a) 단계: (1R)-캠포-10-설포닐디메틸아민의 제조
생성물을 상기 실시예 1의 (a)단계에 나타낸 방법에 따라 합성하였고, 수율은 72%이었다.
TLC=헥산/AcOEt 7:3, Rf=0.38
MP=62℃ ∼ 63℃
1H-NMR-300Mhz(CDCl3); δ 3.30-3.20(1H,d,CH); 2.82(6H,s,2CH3); 2.70-2.60(1H,
d,CH); 2.50-2.40(1H,m,CH); 2.38-2.24(1H,m,CH); 2.10-1.90(2H,m,2CH); 1.90-
1.80(1H,d,CH); 1.60-1.50(1H,m,CH); 1.42-1.25(1H,m,CH); 1.10(3H,s,CH3); 0.80
(3H,s,CH3).
A.E.=C12H21NO3S용 표준을 만족함.
(b) 단계: (1R)-캠포-2-스피로케탈 글리세롤-10-설포닐-디벤질아민의 제조
생성물을 상기 실시예 1의 (b)단계에 나타낸 방법에 따라 합성하였고, 수율은 50%이었다.
TLC=헥산/에틸 에테르 6:4, Rf=0.18
1H-NMR-300Mhz(CDCl3); δ 4.10-3.80(4H,m,4CH); 3.50-3.40(1H,m,CH); 3.40-3.30
(1H,d,CH); 2.82(6H,s,2CH3); 2.60-2.50(1H,d,CH); 2.40-2.20(1H,m,CH); 2.10-
1.90(2H,m,2CH); 1.80-1.70(2H,m,2CH); 1.50-1.40(1H,d,CH); 1.40-1.20(1H,m,CH)
; 1.10(3H,s,CH3); 0.80(3H,s,CH3).
A.E.=C15H27NO5S용 표준을 만족함.
(c) 단계: (1R)-캠포-2-(1-메탄설포닐)-스피로케탈 글리세롤-10-설포닐디메틸아민의 제조
생성물을 상기 실시예 1의 (c)단계에 나타낸 방법에 따라 합성하였고, 수율은 90%이었다.
TLC=헥산/AcOEt 7:3, Rf=0.25
1H-NMR-300Mhz(CDCl3); δ 4.60-4.50(1H,m,CH); 4.35-4.20(2H,m,2CH); 4.10-4.00
(1H,t,CH); 3.75-3.65(1H,t,CH); 3.25-3.15(1H,d,CH); 3.10(3H,s,CH3); 2.85(6H,
s,2CH3); 2.60-2.50(1H,d,CH); 2.35-2.20(1H,m,CH); 2.10-2.00(1H,m,CH); 1.90-
1.70(3H,m,3CH); 1.50-1.40(1H,d,CH); 1.40-1.20(1H,m,CH); 1.05(3H,s,CH3); 0.90(3H,s,CH3)
A.E.=C16H29NO7S2용 표준을 만족함.
(d) 단계: (1R)-캠포-2-(1-트리메틸암모늄)-스피로케탈 글리세롤-10-설포닐디메틸아민 메탄설포네이트의 제조
생성물을 상기 실시예 1의 (d)단계에 나타낸 방법에 따라 합성하였고, 수율은 98%이었다.
TLC=CHCl3/IsPrOH/MeOH/H2O/CH3COOH (4.2/0.7/2.8/1.05/1.05)
Rf=0.60
1H-NMR-300Mhz(MeOD); δ 4.65-4.55(1H,m,CH); 4.35-4.20(1H,t,CH); 3.85-3.75
(1H,dd,CH); 3.75-3.65(1H,t,CH); 3.51-3.50(1H,d,CH); 3.40-3.2(2H,m,2CH); 3.50(9H,s,3CH3); 2.70(3H,s,CH3); 2.40-2.20(1H,m,CH); 2.15-2.05(1H,m,CH); 1.90-1.75(2H,m,2CH); 1.60-1.50(1H,d,CH); 1.40-1.30(1H,m,CH); 1.05(3H,s,CH3)
; 0.90(3H,s,CH3)
Fab-Ms=375
A.E.=C19H38NO7S2용 표준을 만족함.
(e) 단계: (R)-3-트리메틸암모늄-1,2-디하이드록시-프로판 메탄설포네이트의 제조와 (1R)-캠포-10-설포닐디메틸아민의 복원
생성물을 상기 실시예 1의 (e)단계에 나타낸 방법에 따라 합성하였다.
(f) ∼ (h) 단계
생성물을 상기 실시예 1의 (f) ∼ (h)단계에 나타낸 방법에 따라 합성하였다.
본 발명에 따른 방법은 R-(-)-카르니틴의 입체선택적인 합성에 유용하다.
Claims (1)
- 다음 단계를 포함하는 하기의 반응식 1에 따른 R-(-)-카르니틴 내염의 제조 방법 :[반응식 1]
상기 반응식 1에서, R과 R1은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, C1-C4 알킬기, 또는 벤질기이며, R과 R1이 동시에 수소인 경우는 제외하고; 또는 R과 R1은 질소원자와 결합하여 피롤리딘 고리를 형성할 수 있다 ;(a) (-)캠포설포닉 에시드 클로라이드와 HNRR1(이때 R과 R1은 각각 상기에서 정의한 바와 같음)로 표시되는 아민을 1:1.1 ∼ 1:1.5 반응몰비, 0℃ ∼ 30℃의 반응온도로 2 ∼ 4 시간동안 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 (1R)-캠포-10-설포닐아민으로 전환시키는 단계;(b) 상기 화학식 1로 표시되는 설포닐아민과 글리세롤을 2:1 ∼ 5:1 반응몰비로 산성 조건하에서 축합반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 (1R)-캠포-2-스피로케탈 글리세롤-10-설포닐아민을 얻는 단계;(c) 상기 화학식 2로 표시되는 설포닐아민을 메탄설포닐 클로라이드와 1:1 반응몰비로 0℃ ∼ 20℃의 염기성 조건하에서 반응하여 메실레이트(mesylate)시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 (1R)-캠포-2-(1-메탄설포닐)스피로케탈 글리세롤-10-설포닐아민을 얻는 단계;(d) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 트리메틸아민과 1:20 ∼ 1:1.5 반응몰비로 25℃ ∼ 100℃의 알콜 조건하에서 반응시켜 메실옥시기를 트리메틸암모늄기로 치환시켜 상기 화학식 4로 표시되는 (1R)-캠포-2-(1-트리메틸암모늄)-스피로케탈 글리세롤-10-설포닐-아민 메탄설포네이트를 얻는 단계;(e) 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 산성 조건하에서 가수분해시킨 후, 계속해서 유기 용매를 첨가시켜 상기 화학식 5로 표시되는 (R)-3-트리메틸암모늄-1,2-디하이드록시-프로판 메탄설포네이트가 함유된 수용액상과 (b)단계로 재순환되는 상기 화학식 1로 표시되는 아민이 함유된 유기상을 얻는 단계;(f) 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 아세트산 용매에서 HBr과 1:6 ∼ 1:1 반응몰비로 상온에서 15 ∼ 24 시간동안 반응시켜 브롬화시킨 후, 계속해서 1-4개의 탄소원자를 가진 알칸올을 첨가하고, 혼합물을 4 ∼ 8시간 동안 환류시킨 후 건조시켜 상기 화학식 6으로 표시되는 (R)-3-트리메틸-암모늄-1-브로모-2-하이드록시-프로판 브로마이드를 얻는 단계;(g) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 수용액을 당량의 알칼린 시아나이드와 25℃ ∼ 80℃, 5 ∼ 24 시간동안 반응시킨 후, 건조로 농축시켜 상기 화학식 7로 표시되는 (R)-카르니틴 니트릴 브로마이드로 전환시키는 단계;(h) 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 산성 조건하에서 60℃ ∼ 100℃ 온도로 2 ∼ 6시간동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 수용액을 염기성 이온 교환수지에서 용리시킨 후, 산성 수지에서 용리시켜 상기 화학식 8로 표시되는 R-(-)-카르니틴 내염으로 전환시키는 단계.
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