KR100614545B1 - Ｒ-(-)-카르니틴의 제조 방법 - Google Patents
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- C07B2200/07—Optical isomers
Abstract
본 발명은 (a) (S)-3-하이드록시-4-부티로락톤[1]을 선형 또는 분지된 C1-C7 알콜과의 반응에 의해 알킬 (S)-4-할로겐-3-하이드록시-부티레이트[2]로 전환시키는 단계; (b) 화합물[2]의 할로겐을 CN 그룹으로 치환시켜 (R)-4-시아노-3-하이드록시부티르산[3]의 알킬 에스테르를 수득하는 단계; (c) 알킬 에스테르[3]을 전환시켜 (R)-4-시아노-3-하이드록시부티르아미드[4]를 수득하는 단계; (d) 화합물[4]를 아미드 작용기의 이소시아네이트로의 전환을 통해 고리화시켜 (R)-5-(시아노메틸)-2-옥사졸리돈[5]를 수득하는 단계; (e) 화합물[5]를 가수분해시켜 (R)-4-아미노-3-하이드록시부티르산[6]을 수득하는 단계; (f) 화합물[6]의 아미노 그룹을 메틸화시켜 최종 생성물 (R)-카르니틴을 수득하는 단계를 포함하는 R-(-)-카르니틴의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 원에 개시된 발명은 R-(-)-카르니틴의 입체선택적인 화학 합성 방법에 관한 것이다.
공지된 바와 같이, 카르니틴은 비대칭 중심을 함유하며 따라서 2 개의 거울상이성질체, 즉 각각 R-(-)-카르니틴 및 S-(+)-카르니틴으로 존재할 수 있다. 이들 중에서, 오직 R-(-)-카르니틴 만이 살아있는 유기체 중에 존재하며, 여기에서 상기는 미토콘드리아 막을 가로질러 지방산을 운반하는 담체로서 작용한다. R-(-)-카르니틴은 생리학적으로 활성인 거울상이성질체이어서, 수년 간 상기 R,S 라세메이트를 치료제로서 사용하여 왔다. 그러나, S-(+)-카르니틴은 카르니틴 아세틸트랜스퍼라제의 경쟁적인 억제제이며 심근 및 골격근 중의 R-(-)-카르니틴의 수준을 낮출 수 있음을 인식해야 했다.
따라서, 혈액투석 치료 중이거나 또는 심장 또는 지질 대사 질환의 치료 중인 환자들에게는 오직 R-(-)-카르니틴만을 투여하는 것이 필수적이다.
동일한 원리를 대뇌 대사, 말초 신경병증, 말초 동맥병증 등의 질환의 치료를 위한 카르니틴 유도체의 치료학적 용도에 적용하며, 이를 위해서 R-(-)-카르니틴의 아세틸화에 의해 수득된 아세틸 R-(-)-카르니틴 및 프로피오닐 R-(-)-카르니틴이 사용된다.
카르니틴을 산업적인 규모로 생산하기 위해서 다각적인 화학 공정들이 제안되었다. 이들 공정들은 일반적으로 비-입체 특이적이며, 따라서 R 및 S 이성체들의 라세미 혼합물들을 생성시킨다. 결과적으로, 상기 라세메이트의 구성 거울상이성질체들을 분리시키기 위해서 분해 방법을 사용해야 한다. 전형적으로는, R,S 라세미 혼합물을 광학 활성 산, 예를 들어 d-타르타르산 및 d-캄포르설폰산 중에서 선택된 산과 반응시켜 서로 분리시킬 수 있는 2 개의 부분입체이성질체를 수득한다. 미국 특허 제 4254053 호에 개시된 전형적인 공정에서는, d-캄포르산을 R,S 카르니틴아미드의 라세미 혼합물의 분해제로서 사용하여 S-(+)-카르니틴아미드를 폐 생성물로서 수득함과 동시에 R-(-)-카르니틴아미드는 R-(-)-카르니틴으로 가수분해시킨다.
따라서 이러한 분해 방법은 복잡하고, 비용이 많이 들며, 임의의 경우에 R-(-)-카르니틴과 동량의 S-(+)-카르니틴을 모두 생성시키거나, 또는 부산물로서 R-(-)-카르니틴과 반대의 배위를 갖는 전구체를 생성시킨다.
R-(-)-카르니틴의 산업적인 생산에서 폐 생성물로서 수득되는 상당량의 S-(+)-카르니틴(또는 전구체, 예를 들어 S-(+)-카르니틴아미드)을 사용하려는 시도로서, 최근에, 정확히 상기 S-(+)-카르니틴 폐 생성물로부터 수득되는 비 키랄 유도 체들(크로토노베타인 또는 감마-부티로베타인)로부터 출발하는 R-(-)-카르니틴의 입체 특이적인 합성을 기본으로 하는 다양한 미생물 공정들이 제안되었다.
이들 공정은 일반적으로 크로토노베타인의 입체 특이적인 수화를 기본으로 하며 주로 생물변환에 사용되는 특정 미생물들이 서로 상이하다. 예를 들어 EP 0121444(Hamari), EP 0122794(Ajinomoto), EP 0148132(Sigma-Tau), JP 275689/87(Bioru), JP 61067494(Seitetsu), JP 61234794(Seitetsu), JP 61234788(Seitetsu), JP 61271996(Seitetsu), JP 61271995(Seitetsu), EP 0410430(Lonza), EP 0195944(Lonza), EP 0158194(Lonza), EP 0457735(Sigma-Tau)에 개시된 공정들을 참조하시오.
JP 62044189(Seitetsu)에는 크로토노베타인 대신에 감마-부티로베타인(이는 차례로 효소적 방법에 의해 크로토노베타인으로부터 수득된다)으로부터 출발하는 R-(-)-카르니틴의 입체 선택적인 제조 방법이 개시되어 있다.
이들 방법 모두에 단점들이 존재하며 중요한 기술적인 문제들을 갖고 있다.
첫째로, 상기 언급한 모든 미생물학적 방법들에서 S-(+)-카르니틴을 출발 생성물을 구성하는 비 키랄 화합물(크로토노베타인 또는 감마-부티로베타인)로 전환시켜야 한다.
상기 미생물학적 방법들은 산업적인 규모의 생산에 있어서 하기의 문제점들 중 하나 이상이 존재한다:
(i) R-(-)-카르니틴 수율이 대단히 낮다는 점;
(ii) 미생물들을 값비싼 영양 배지에서 생육시켜야 한다는 점;
(iii) 미생물들이 단지 저 농도의 크로토노베타인(2 내지 3%(w/v) 이하)을 부양한다는 점;
(iv) 부 반응들, 예를 들어 크로토노베타인을 사용하는 경우에서와 같이 상기 크로토노베타인의 감마-부티로베타인으로의 환원, 또는 R-(-)-카르니틴의 3-데하이드로카르니틴으로의 산화(이들은 최종 R-(-)-카르니틴 수율을 감소시킨다)가 발생한다는 점이다.
보다 최근에, 하나의 비대칭 탄소 원자를 함유하고 R-(-)-카르니틴과 반대 배위를 갖는 출발 화합물을, 먼저 비키랄 중간체인 크로토노베타인 또는 감마-부티로베타인으로 전환시키고 나중에 이 비키랄 중간체를 R-(-)-카르니틴으로 전환시킴 없이, R-(-)-카르니틴으로 전환시키는 것을 기본으로 하는 화학적 방법이 개시되었다(미국 특허 제 5412113 호; 제 5599978 호 및 EP 0609643). 상기 출발 화합물은 S-(+)-카르니틴아미드이며, 이는 상기 언급한 바와 같이 예를 들어 d-캄포르산에 의한 R,S-카르니틴아미드 라세미 혼합물의 분해에서 과다한 폐 생성물로서 수득된다. 상기 방법에 따라, S-(+)-카르니틴아미드를 S-(+)-카르니틴으로 전환시키고; 이를 에스테르화시켜 카복실 그룹을 보호하며; 상기 에스테르를 아실화, 바람직하게는 메실화시키고; 상기 카복실 그룹을 회복시킨 후에, 상기와 같이 수득된 아실 유도체를 목적하는 R 배위를 제공하는 키랄 락톤으로 전환시키며, 이는 기본적인 가수분해를 통해 R-(-)-카르니틴을 제공한다.
비키랄 중간체를 통해 R-(-)-카르니틴을 수득하는 미생물학적 방법, 및 키랄 락톤을 통해 R-(-)-카르니틴을 수득할 수 있는 화학적 방법 모두에 있어서, 출발 생성물이 라세미 혼합물, 예를 들어 R,S-카르니틴아미드의 분해에 의해 통상적으로 수득되는 R 형의 배위와 반대의 배위를 갖는 카르니틴의 전구체임을 알아야 한다.
R,S-카르니틴의 라세미 혼합물의 선행 분해와 반드시 관련 있지는 않고 또 다른 공급원으로부터 또한 수득될 수 있는 전구체로부터 출발 가능한 방법으로부터 이점들이 얻어짐은 분명하다.
본 발명에 이르러 (S)-3-하이드록시-4-부티로락톤으로부터 출발하는 (R)-카르니틴의 제조 방법이 밝혀졌으며 이는 본 원에 개시된 발명의 일부를 구성한다.
(S)-3-하이드록시-4-부티로락톤을 D-헥소오즈, 특히 D-글루코즈의 전환에 의해 산업적인 규모로 수득할 수 있거나(EP 0 513 430), 또는 한편으로 문헌[Giannessi F., De Angelis F. RM95A000652; Calvisi G., Catini R., Chiarotti W., Giannessi F., Muck S., Tinti M.O., De Angelis F. SYNLETT 1997, 71-74]에 개시된 바와 같이 R-카르니틴의 공업적인 합성의 폐 생성물인 S-카르니틴 이성체의 변환에 의해 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 하기의 반응식 1로 나타낸다:
상기 식에서, X는 할로겐이고 R은 선형 또는 분지된 C1-C7 알킬이다.
단계 a에서, (S)-3-하이드록시-4-부티로락톤[1]을 선형 또는 분지된 C1-C7 알콜과 반응시켜 알킬 (S)-4-할로겐-3-하이드록시부티레이트[2]로 전환시키며; 이때 상기 알콜은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이소부탄올로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
상기 전환을 공지된 기법들, 예를 들어 문헌[Larcheveque M., Henrot S., Tetrahedron, 1990, 46, 4277-4282](4-요오도-3-하이드록시부티르산의 에틸 에스테르의 합성이 개시되어 있다), 및 [Toaka N., Kamiyama N., Inoue K., Takahashi S.(Kanegafuchi) JP 04149151, 1992; Chem. Abstr. 1992, 117, 191350f](4-브로모-3-하이드록시부티르산의 메틸 에스테르의 합성이 개시되어 있다)에 개시된 기법들에 의해 수행할 수 있다.
바람직한 방법은 이소부탄올을 사용하는, 문헌[Tetrahedron, 1990, 46, 4277-4282]에 개시된 방법이다.
단계 b에서, 화합물[2]에 존재하는 할로겐을 CN 그룹으로 치환시켜 (R)-4-시아노-3-하이드록시부티르산[3]의 알킬 에스테르를 수득한다. 친핵성 유형의 이러한 치환은 화합물[2]를 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴(CH3CN), 및 이들과 H2O와의 10:1 내지 1:10 비의 혼합물, 바람직하게는 CH3CN/H2O의 2:1 내지 6:1, 가장 바람직하게는 5:1 비의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 유기 용매 중에 용해시키고, 화합물[2]를 KCN과 1:1 내지 6:1 범위, 바람직하게는 3:1 내지 5:1, 훨씬 더 바람직하게는 4:1의 KCN: 화합물[2]의 비로, 1 내지 12 시간 범위의 기간, 바람직하게는 1 내지 2 시간, 훨씬 더 바람직하게는 1.25 시간 동안, 주변 온도 내지 상기 용매 또는 혼합물의 비점 범위의 온도, 바람직하게는 60 내지 90 ℃, 훨씬 더 바람직하게는 80 ℃에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
단계 c에서, 화합물[3]의 에스테르 작용기를 아미드 작용기로 전환시켜 (R)-4-시아노-3-하이드록시부티르아미드[4]를 수득한다. 이러한 전환은 화합물[3]을 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소프로판올(iPrOH)로 이루어진 그룹중에서 선택된 용매, 바람직하게는 MeOH에 용해시키고, 상기 용액을 기상 NH3로 포화시키고 빙욕에서 냉각시킴으로써 수행할 수 있다. 상기와 같이 수득된 용액을 주변 온도 내지 60 ℃ 범위의 온도, 바람직하게는 주변 온도에서, 8 내지 72 시간 범위의 기간, 바람직하게는 24 내지 60 시간, 훨씬 더 바람직하게는 48 시간 동안 방치시키고, 상기 반응 과정 동안 암모니아 취입 공정을 3 내지 5 회, 바람직하게는 4 내지 5 회, 매번 10 내지 20 분 간 반복 수행하고, 훨씬 더 바람직하게는 매회 15 분간 4 회 반복 수행한다.
단계 b 및 c를 단계 b로부터 수득된 생성물의 정제 없이 연속해서 수행할 수 있다.
단계 d에서, 화합물[4]를 아미드 작용기의 이소시아네이트로의 변환을 통해 고리화시켜 (R)-5-(시아노메틸)-2-옥사졸리돈[5]를 수득한다.
이소시아네이트로의 변환은 β 위치의 하이드록실의 존재로 인한 후속적인 고리화와 함께 공지된 기법(호프만 재배열)에 의해 수행될 수 있다. 특히, 화합물[4]를, CH3CN, DMF, DMSO 및 이들과 H2O와의 10:1 내지 1:10 범위의 용매:H2
O 비의 혼합물, 바람직하게는 1:2 내지 2:1, 훨씬 더 바람직하게는 1:1 비의 CH3CN과 H2O의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 유기 용매에 용해시킨 후에, 비스[트리플루오로아세톡시]페닐 요오다이드(PIFA)와, 1:1 내지 6:1 범위의 화합물[4]:PIFA 비, 바람직하게는 1:1 내지 3:1, 훨씬 더 바람직하게는 1.5:1의 비로, 3급 아민을 포함하는 유기 염기, 바람직하게는 피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피콜린 및 루티딘으로 이루어진 그룹중에서 선택된 유기 염기의 존재(1:1 내지 1:3의 화합물[4]:염기 비로 첨가) 또는 부재 하에서 반응시킨다.
단계 e에서, 화합물[5]를 가수분해시켜 (R)-4-아미노-3-하이드록시부티르산[6]((R)-GABOB)을 수득한다.
상기 가수분해는 1N 내지 12N, 바람직하게는 2N 내지 6N 범위 농도의 강산, 바람직하게는 HCl 수용액을 사용하여 1 시간 내지 7 일 범위의 기간 동안, 바람직하게는 3 시간 내지 6 일간, 주변 온도 내지 상기 산 용액의 환류 온도 범위의 온도, 바람직하게는 80 ℃ 내지 상기 용액의 환류 온도에서 수행할 수 있다. 상기 가수분해에 바람직한 조건은 100 ℃에서 5 일간 3N HCl, 또는 환류 온도에서 6 시간 동안 6N HCl이다.
단계 f에서, 화합물[6]의 아미노 그룹을 문헌[Kaneko T., Yoshida R., Bull. Chem. Soc. Jap. 1962, 35. 1153]에 공지된 방법에 의해 트리메틸화시켜 최종 생성물 (R)-카르니틴을 수득한다.
하기의 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시한다.
이소부틸 (S)-4-요오도-3-하이드록시부티레이트[2]의 제조(단계 a)
문헌 [Tetrahedron 1990, 46(12), 4277-4282]에 개시된 방법을 채택하였으며, 에틸 알콜 대신에 이소부틸 알콜을 사용하고 (S)-3-하이드록시-4-부티로락톤 10 g으로부터 출발하였다. 유질 생성물 24 g을 수득하였다; 수율=85%; 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 3.95(m, 1H), 3.85(d, 2H), 3.25(m, 2H), 3.10(d, 1H), 2.60(m, 2H), 1.90(m, 1H), 0.90(d, 6H); [α]D
20=-12.2°(c=1, CHCl3); C8H15IO3에 대한 C,H,N 계산치: C, 33.58; H, 5.28; 실측치: C, 33.91, H, 5.40.
이소부틸 (R)-4-시아노-3-하이드록시부티레이트[3]의 제조(단계 b)
이소부틸 (S)-4-요오도-3-하이드록시부티레이트(5.72 g, 19.99 몰)에 KCN(5.26 g, 80.77 몰)을 가하고 상기 용액을 80 ℃에서 1.25 시간 동안 교반 방치하였다. CH3CN을 진공-증발시키고, H2O(30 ㎖)를 잔사에 가하고, 상기 용액을 Et2O(3 x 100 ㎖)로 추출하고, 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 건조시켰다. 생성물 2.04 g(수율=55%)을 수득하고, 그 자체로서 다음 반응에 사용하였다.
분석을 목적으로, 샘플을 용출제로서 75:25 비의 헥산-EtOAc(에틸 아세테이트)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오일로서 생성물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 4.38(m, 1H), 3.95(d, 2H), 3.50(s, 1H), 2.65(m, 4H), 1.95(m, 1H), 0.95(d, 6H); [α]D
20=+4.0°(c=0.96, H2O); C9H15NO3에 대한 C,H,N 계산치: C, 58.36; H, 8.16; N, 7.56; 실측치: C, 57.85, H, 8.71; N, 7.30.
(R)-4-시아노-3-하이드록시부티르아미드[4]의 제조(단계 c)
빙 욕에서 냉각시킨 MeOH(20 ㎖) 중의 이소부틸 (R)-4-시아노-3-하이드록시부티레이트(2.04 g, 11.0 몰) 용액에 기상 NH3를 1 시간 동안 발포시켰다. 상기 용액을 주변 온도에서 2 일간 교반 방치시키고, 이 기간 동안 한 번에 15 분 동안 동일한 공정에 따라 기상 NH3를 4 회 더 취입시켰다. 이 공정의 끝에서, 상기 용액을 진공 증발시키고 잔사를 Et2O로 추출하고; 용매를 경사분리에 의해 제거하고, 잔사를 용출제로서 80:20 비의 CHCl3-MeOH를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오일로서 생성물 763 ㎎(수율=54%)을 수득하였다; 1H NMR(H2O, 200 MHz) δ 4.35(m, 1H), 2.90-2.65(m, 2H), 2.52(d, 2H); [α]D
20=-11.2°(c=0.43, MeOH); C5H8N2O2에 대한 C,H,N 계산치: C, 46.87; H, 6.29; N, 21.85; 실측치: C, 46.57, H, 6.02; N, 21.35.
(R)-5-(시아노메틸)-2-옥사졸리돈[5]의 제조(단계 d)
CH3CN(20 ㎖) 및 H2O(20 ㎖) 중의 (R)-4-시아노-3-하이드록시부티르아미드(660 ㎎, 5.15 몰)에 피리딘(814 ㎎, 10.30 몰) 및 비스[트리플루오로아세톡시]페닐 요오다이드(PIFA)(3.32 g, 7.725 몰)를 가하고, 상기 용액을 주변 온도에서 6.5 시간 동안 교반 방치시켰다. 유기 용매를 진공-증발시키고, H2O(33 ㎖)를 가하고 상기 용액을 Et2O(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 휘발성 상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킴으로써 조 생성물을 수득하고, 이를 가시적인 UV 불순물이 용출될때까지 용출제로서 EtOAc, 및 이어서 9:1 비의 EtOAc-MeOH를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물 140 ㎎을 수득하고, 출발 생성물 480 ㎎을 회수하여 다시 한번 상기 개시된 조건 하에서 반응시켰다. 크로마토그래피시킨 후에, 또 다른 130 ㎎의 생성물을 비결정성 고체로서 수득하였다(총 270 ㎎, 수율=41%); 융점=68-70 ℃; 1H NMR(H2O, 200 MHz) δ 5.05(m, 1H), 3.88(t, 1H), 3.48(dd, 1H), 3.03(m, 2H); [α]D
20=+77.8°(c=1.06, H2O); C5H6N2O
2에 대한 C,H,N 계산치: C, 47.62; H, 4.79; N, 22.21; 실측치: C, 47.31, H, 4.53; N, 22.15.
(R)-4-아미노-3-하이드록시부티르산[6]의 제조(단계 e)
3N HCl(6 ㎖) 중의 (R)-5-(시아노메틸)-2-옥사졸리돈(182 ㎎, 1.44 몰) 용액을 100 ℃에서 5 일간 가열하였다. 이 기간의 끝에서, 산성 수를 진공 증발에 의해 제거하고 잔사를 먼저 H2O로 pH=7 까지 용출시키고 이어서 5% 수성 암모니아 용액으로 용출시키면서 다우엑스(Dowex) 50W(H) 수지 상에서 정제시켰다. 생성물 168 ㎎을 수득하였다(수율=97%); 1H NMR(H2O, 200 MHz) δ 4.20(m, 1H), 3.20(dd, 1H), 2.95(dd, 1H), 2.45(d, 2H); C4H9NO3에 대한 C,H,N 계산치: C, 40.34; H, 7.56; N, 11.76; 실측치: C, 40.68, H, 7.62; N, 11.51. 융점: 207-209 ℃; [α]D
20=-13.5°(c=1.81, H2O); 키랄 HPLC: CROWNPAK-CR(+) 컬럼(5 ㎛, 150 x 4.6 ㎜), T=0 ℃, 이동 상=HClO4 0.042 M(수용액 ℓ 당 70% HClO4 3.5 ㎖), 유속=0.5 ㎖/분, RI 검출기, 유지 시간=9.61 분; R 형(83%); S 형(17%); ee 66%(Synthesis 1986, 424-426) 융점=213-214 ℃; [α]D
25=-20.5°(c=1.75, H2
O).
상술한 바와 같이, 본 발명은 혈액투석 치료 중이거나 또는 심장 또는 지질 대사 질환 등의 치료에 유용한 R-(-)-카르니틴의 입체선택적인 화학 합성 방법으로 사용할 수 있다.
Claims (12)
- a) (S)-3-하이드록시-4-부티로락톤[1]을 선형 또는 분지된 C1-C7 알콜과의 반응에 의해 알킬 (S)-4-할로겐-3-하이드록시-부티레이트[2]로 전환시키는 단계;b) 화합물[2]의 할로겐을 CN 그룹으로 치환시켜 (R)-4-시아노-3-하이드록시부티르산[3]의 알킬 에스테르를 수득하는 단계;c) 알킬 에스테르[3]을 전환시켜 (R)-4-시아노-3-하이드록시부티르아미드[4]를 수득하는 단계;d) 화합물[4]를 아미드 작용기의 이소시아네이트로의 전환을 통해 고리화시켜 (R)-5-(시아노메틸)-2-옥사졸리돈[5]를 수득하는 단계;e) 화합물[5]를 가수분해시켜 (R)-4-아미노-3-하이드록시부티르산[6]을 수득하는 단계;f) 화합물[6]의 아미노 그룹을 메틸화시켜 최종 생성물 (R)-카르니틴을 수득하는 단계를 포함하는하기 반응식에 따른 R-(-)-카르니틴의 제조 방법:반응식
상기 식에서, X는 할로겐이고 R은 선형 또는 분지된 C1-C7 알킬이다. - 제 1 항에 있어서, 단계 a에서 화합물[1]을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이소부탄올로 이루어진 그룹 중에서 선택된 알콜로 에스테르화시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 단계 b에서 화합물[2]를 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 및 이들과 물과의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 유기 용매에 용해시키고 이어서 KCN과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 용해를 10:1 내지 1:10 범위의 용매:물 비로 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 용매로서 2:1 내지 6:1 비 범위의 아세토니트릴과 H2O와의 혼합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 단계 c에서 화합물[3]을 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매에 용해시키고 이어서 기상 NH3와 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항, 제 3 항 또는 제 6 항에 있어서, 단계 b 및 c를 상기 단계 b로부터 생성된 생성물의 정제 없이 연속적으로 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 단계 d에서 화합물[4]를 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 및 이들과 H2O와의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 유기 용매에 용해시키고, 이어서, 유기 염기의 존재 하에서 비스[트리플루오로-아세톡시]페닐 요오다이드(PIFA)와 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 용매가 1:2 내지 2:1 비 범위의 아세토니트릴과 H2O와의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 유기 염기가 피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피콜린 및 루티딘으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고 상기 유기 염기를 1:1 내지 1:3 범위의 화합물[4]:염기 비로 가함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 단계 e에서 가수분해를 1N 내지 12N 농도의 HCl 수용액으로 1 시간 내지 7 일 범위의 기간 동안 주변 온도 내지 상기 산 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
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