KR19980075925A - 광학적으로 순수한 할로부티르산 에스테르의 제조방법 - Google Patents

광학적으로 순수한 할로부티르산 에스테르의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식( II )의 옥세탄온화합물 또는 일반식( III )의 3-히드록시-4, 4, 4-트리클로로부티르산 에스테르를 출발물질로 이들을 수소화하여 광학적으로 순수한 일반식( I )의 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물 또는 일반식( IV )의 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물을 선택적으로 제조하는 것이 특징으로 하는 할로부티르산 에스테르의 제조방법에 관한 것으로서, 이 화합물은 지방산 대사를 촉진시키는 카르니틴 제조에 유용한 원료로 사용할 수 있다.
일반식( I ), (III) 및 (IV)에 있어서, R은 탄소수가 1 ~ 18의 지방족 알킬기이다. 일반식( I ), (II), (III) 및 (IV)화합물은 각각 광학 이성체인 (R)-/(S)-형 화합물을 포함한다.

Description

광학적으로 순수한 할로부티르산 에스테르의 제조방법
본 발명은 일반식( II )로 표시되는 옥세탄온화합물을 출발물질로 또는 일반식(III)으로 표시되는 3-히드록시-4, 4, 4-트리클로로부티르산 에스테르 역시 출발물질로 이용하여 이들을 수소화 반응조건에 따라 반응시켜 광학적으로 순수한 일반식( I )로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물 또는 일반식( IV )로 표시되는 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물을 제조하는 새롭고도 진보된 할로부티르산 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 할로부티르산 에스테르는 아래에 자세히 기술하겠으나 지방산 대사를 촉진하는 카르니틴(Carnitine) 제조에 유용한 중간체이다.
일반식(I)에 있어서, R은 탄소수가 1 ~ 18의 지방족 알킬기이다.
일반식(III)에 있어서, R은 탄소수 1 ~ 18의 알킬기이다.
일반식(IV)에 있어서, R은 탄소수가 1 ~ 18의 지방족 알킬기이다.
본 발명에 있어서, 일반식(I)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물과 일반식(III)으로 표시되는 3-히드록시-4, 4, 4-트리클로로부티르산 에스테르화합물 및 일반식(IV)로 표시되는 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물은 아래와 같이 각각 광학이성체를 나타낸다.
일반식(I)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물은 광학 이성체로서 다시 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물과 (S)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물로 표시할 수 있는 바, 이들 화합물의 구조식은 아래와 같다.
일반식(I) 화합물의 이성체 :
(R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르
(S)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르
일반식(II) 화합물 이성체 :
(R)-4(트리클로로메틸)옥세탄-2-온
(S)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온
일반식(III)으로 표시되는 3-히드록시-4, 4, 4-클로로부티르산 에스테르화합물은 광학 이성체로서, (R)-3-히드록시-4, 4, 4-트리클로로부티르산 에스테르화합물과 (S)-3-히드록시-4, 4, 4-트리클로로부티르산 에스테르화합물로 표시할 수 있다.
일반식(III) 화합물의 이성체 :
(R)-3-히드록시-4, 4, 4-트리클로로부티르산 에스테르
(S)-3-히드록시-4, 4, 4-트리클로로부티르산 에스테르
한편, 일반식(IV)로 표시되는 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물도 광학 이성체로서 다시 (R)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물과 (S)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물로 표시할 수 있는 바, 이들 화합물의 구조식은 아래와 같다.
일반식(IV) 화합물의 이성체 :
(R)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르
(S)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르
일반식(I)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물에 있어서, 특히 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물은 자료[Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 37, 5172 (1962) ; Jpn., Kokai Tokky Koho, 60, 161953 (1985)]에서와 같이 카르니틴(Carnitine : 비타민 BT)제조의 핵심 중간체로 사용되는 물질인 바, (R)-카르니틴은 지방산 대사를 촉진시키는 역할을 하므로 각종 심장질환 치료에 이용되는 유용한 화합물이다. 이와는 반대로 광학 이성체인 (S)-카르니틴은 (R)-카르니틴 아실트랜스퍼라아제의 지방산 대사 촉진을 억제한다. 따라서 광학적으로 순수한 (R)-카르니틴을 제조하는 것이 필수적이기에 이 분야에 종사하는 관련자들은 많은 관심을 가지고 있는 것이 당연하다고 하겠다.
또한, 자료[M.E. Jung, J. Am. Chem. Soc., 102, 6304 (1980) ; B. E. Rossiter, J. Org, Chem., 49, 3707 (1984)]에서와 같이 일반식(I)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물중에서 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물은 간질병 또는 저혈압 치료제로 널리 이용되는 (R)-3-히드록시-4-아미노부티르산(GABOB) 제조에 매우 중요한 핵심 중간체이기도 하다.
본 발명은 상기에서와 같이 산업적으로 매우 유용한 일반식(I)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물 및 일반식(IV)로 표시되는 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물을 제조하기 위한 새롭고도 진보된 제조방법을 제공하는데에 그 목적을 두고 있다.
본 발명의 일반식(I) 또는 일반식(IV)로 표시되는 에스테르 화합물은 앞에서 설명한 바와 같은 유용성 때문에 많은 연구가 진행되어 왔는데 한 예를 소개하면 다음과 같다.
공지방법[J. Am. Chem. Soc., 107, 2993 (1985)]에서는 4-클로로-3-옥소부티르산 에스테르를 출발물질로 이스트 등의 효소를 이용하여 환원시키거나 (S)-BINAP-Ru와 같은 광학활성 촉매[Tetrahedron Lett., 29, 1555 (1988)]를 이용하여 100기압, 100℃에서 수소화 반응을 시켜 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르를 제조하는 것이다. 하지만 이들 공지방법은 일반적으로 반응조건이 매우 까다롭고 무엇보다도 생성물인 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르가 광학적으로 순수하지 않다는 점이다.
본 발명자들은 상기 공지방법에서 내포하고 있는 여러 단점을 개선하고자 부단히 연구를 계속하던 차, 기대 이상으로 제조가 간편함은 물론, 광학적으로 순수하고 높은 수득률로 본 발명의 목적 화합물을 제조하게 되었다.
본 발명의 제조방법을 간단히 설명하면, 공지의 제조방법과는 달리 광학적으로 순수한 R-형태의 이성체를 제조하고자 할 경우, 일반식(II)의 옥세탄온 중에서도 (R)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온을 출발물질로 사용하고 이를 해당 지방족 알코올 내에서 과량의 염기 존재하에 팔라듐( Pd ), 백금( Pt ) 혹은 니켈( Ni ) 등의 촉매를 사용하여 수소화 함으로써 높은 수율은 물론 광학적으로 순수한 형태의 일반식(I)로 표시되는 두 가지 광학이성체 중에서 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르와 일반식(IV)로 표시되는 두 개의 광학 이성체 중에서 (R)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르를 간단하게 제조하는 것이다.
또한 S-형태의 이성체를 제조하고자 할 경우, 일반식(I)로 표시되는 두 가지 광학 이성체 중에서 (S)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르와 일반식(IV)로 표시되는 두 가지 광학 이성체 중에서 (S)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르 역시 상기 조건과 같이 출발물질로 일반식(II)의 옥세탄온 중에서, 4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온을 사용하고 이를 해당 지방족 알코올과 과량의 염기 존재하에 팔라듐( Pd ), 백금( Pt ) 혹은 니켈( Ni ) 등의 촉매를 사용하여 수소화 함으로써 높은 수득률과 광학적으로 순수한 형태의 일반식(I)로 표시되는 두 개의 광학이성체 중에서 (S)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르와 일반식(IV)로 표시되는 두 개의 광학 이성체 중에서 (S)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르를 간단하게 제조하는 것이다.
본 발명을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 옥세탄온 유도체 중에서도 일반식(II)로 표시되는 (R)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온화합물은 공지문헌[J. Am. Chem. Soc., 104 166 (1982) ; J. Org. Chem., 50, 1977 (1985). ; C. E. Song, Tetrahedron : Asymmetry 5, 1215 (1994)]에서와 같이, 케텐과 클로랄을 퀴니딘이나 신코닌과 같은 알칼로이드 촉매하에 톨루엔 용매내에서 반응시켜 94% 이상의 화학적 수득률과 98%의 광학적 순도로 제조되어진다. 또한 광학 이성체인 (S)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온 화합물 역시 앞에서 설명한 바와 같은 (R)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온 화합물 제조에 사용되는 퀴니딘이나 또는 신코닌 촉매 대신 퀴닌이나 신코니딘을 촉매로 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 특히 일반식(II)의 4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온 화합물은 메틸시클로헥산 등의 용매를 이용한 단순 재결정 정제방법에 의하여 쉽고도 광학적으로 순수한 화합물을 얻을 수 있다.
출발물질인 일반식(II)로 표시되는 4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온화합물로부터 일반식(I)의 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르와 일반식(IV)의 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르를 제조하기 위해서는 탄소수가 1 ~ 18의 지방족 알코올 용매내에서 과량의 무기염기나 트리알킬아민과 같은 상용의 유기염기 존재하에 금속 촉매를 이용하여 상압과 상온범위인 15 ~ 30 ℃ 온도에서 수소화 함으로써 간단히 목적 화합물을 제조하는 것이다. 반응 종결후 일반식(I)의 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르와 일반식(IV)의 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물은 용매에 용해되어 있기 때문에 용매를 감압하에 증류하고 잔류물은 직접 분별증류하여 정제한다.
본 발명에 사용되는 탄소수 1 ~ 18의 지방족 알코올 용매라 함은 탄소수 18 이하의 직쇄 또는 측쇄의 어떠한 알코올을 사용하여도 무방하나 생성물을 보다 낮은 온도에서 증류분리할 수 있다는 면에서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 염기라 함은 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트와 같은 상용의 무기염기, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등의 트리알킬아민을 포함한 유기염기를 말한다. 이때에 염기의 첨가량은 4 ~ 12당량이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 금속촉매라 함은 Pd-C, PtO2혹은 라니 니켈(Raney Nickel) 등을 말한다.
본 발명에 있어서, 수소화 조건은 상온에서 15시간 내지 20시간에서 반응시키면 일반식(IV)로 표시되는 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르가 생성되며 계속 70시간 내지 80시간 반응시키면 일반식(I)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르가 생성된다.
본 발명에 있어서, 증류시의 감압조건은 0.1 ~ 5 mmHg 범위이나 바람직한 것은 0.3 ~ 1.0 mmHg이며, 증류온도는 40 ~ 80℃가 바람직하다. 그리고 증류시간은 40분 ~ 1시간 정도가 바람직하다.
다만 본 발명에 사용되는 반응촉매와 반응용매는 본 발명 화합물의 종류에 따라 다소 선택성을 보이고 있는 바, 예컨대 일반식(I)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물 중에서 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물을 제조하고자 할 때에는 팔라듐( Pd ) 촉매가 백금 또는 라니 니켈 보다 훨씬 부반응이 적고 반응속도가 빨라 효율적이며, 일반식(IV)로 표시되는 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물에서도 (R)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물을 제조하고자 할 때에는 백금과 라니 니켈이 팔라듐 보다 훨씬 효율적이다.
또한 일반식(I)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물 중에서 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물을 제조하고자 할 때에는 어떠한 염기를 사용하여도 무방하나 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트가 다른 염기에 비해 선택적이었다.
본 발명은 아래 실시 예에서 자세히 예증하여 주는 바와 같이 더욱 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
출발물질인 일반식(II)로 표시되는 옥세탄온 중에서 (R)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온화합물을 에탄올 용매내에서 Pd-C 촉매와 약 4당량의 칼륨 아세테이트 염기존재하에 약 20시간 교반하여 15 ~ 30℃ 온도와 상압하에 수소화 하면 일반식(IV)로 표시되는 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물에서도 (R)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물이 정량적으로 생성되며 수소화 반응을 계속 약 80시간 진행시키면 일반식(I)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물 중에서 수득률 약 88%의 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물을 제조할 수 있다. 특기할 만한 것은 이때 염기의 양을 12당량으로 가하여도 반응속도나 생성물의 수득률에는 거의 변화가 없다. 같은 반응을 트리에틸아민, 트리부틸아민 등의 트리알킬아민을 염기로 사용하여 약 20시간 반응을 진행시키면 역시 일반식(IV)로 표시되는 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물 중에서 (R)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물이 거의 정량적으로 생성되며 수소화 반응을 계속 약 80시간 진행시키면 각각 일반식(I)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물 중에서 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물(약 20%의 수득률)과 일반식(IV)로 표시되는 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물 중에서 (R)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물(약 80%의 수득률)이 선택적으로 생성되어진다.
또한 촉매로 PtO2나 라니(Raney) Ni 촉매하에 칼륨 아세테이트나 나트륨 아세테이트 염기를 사용하여 15 ~ 30℃ 온도와 상압하에 약 80시간을 수소화하면 수득률 80 ~ 100%의 일반식(IV)로 표시되는 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물 중에서 (R)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물이 생성되는 반면에 수득률 0 ~ 20%의 일반식(I)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물 중에서 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물이 생성된다.
일반식(I)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물 중에서 (S)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물과 일반식(IV)로 표시되는 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물 중에서도 (S)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물 역시 상기 방법으로 제조할 수 있다.
이때 출발물질인 일반식(II)로 표시되는 R-형 또는 S-형의 3-히드록시-4-(클로로메틸)옥세탄-2-온 화합물에 환원촉매를 가하지 않고 지방족 알코올용매내에서 칼륨아세테이트와 같은 염기 존재하에 상온에서 약 3 시간 교반하면 일반식(III)으로 표시되는 R-형 또는 S-형의 3-히드록시-4, 4-트리클로로부티르산 에스테르가 정량적으로 얻어진다.
때문에, 일반식(II)로 표시되는 옥세탄온화합물 대신, 일반식(III)으로 표시되는 R-형 또는 S-형의 3-히드록시-4, 4, 4-트리클로로부티르산 에스테르를 역시 출발물질로 이용하여 이들을 탄소수 1 ~ 18의 지방족 알코올 내에서 과량의 유기 혹은 무기염기 존재하에 Pd, Pt 혹은 Raney-Ni등의 촉매를 사용하여 수소화 하여도 일반식(II)로 표시되는 옥세탄온화합물을 출발물질로 하였을때와 거의 동일한 결과를 나타내었다.
즉, 본 발명의 출발물질인 일반식(II)로 표시되는 옥세탄온화합물로부터 수소화반응을 통해 일반식(II)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물이나 일반식(IV)로 표시되는 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물을 제조하는 과정은 일반식(III)으로 표시되는 3-히드록시-4, 4, 4-트리클로로부티르산 에스테르의 트리클로라이드 화합물 및 일반식(IV)로 표시되는 디클로라이드를 통해 일반식(I)로 표시되는 모노클로라이드 화합물이 단계적으로 제조되어지는 반응이다. 이와 같이 단계적으로 진행되는 일반식(II)의 옥세탄 화합물의 환원반응은 반응 중간중간에 가스크로마토그래피분석을 통해 잘 확인될 수 있다. 따라서, 일반식(II)로 표시되는 옥세탄온화합물 대신, 일반식(III)으로 표시되는 R-형 또는 S-형의 3-히드록시-4, 4, 4-트리클로로부티르산 에스테르를 출발물질로 사용하여도 무방하다.
다음 실시 예는 본 발명을 보다 상세히 예증하여 줄 것이나 본 발명의 범위가 이에 국한한다는 것은 아니다.
[실시예 1]
에틸 (R)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티레이트의 제조
3g의 (R)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온화합물을 90ml의 에탄올에 용해한 후 여기에 9g의 칼륨 아세테이트와 3g의 Pd-C을 차례로 넣고 수소기류하에서 반응시켰다. 약 20시간 반응을 시킨 후 여과하여 용매를 30mmHg의 감압하에 50℃에서 증류농축한 뒤 100ml의 에틸아세테이트를 상온에서 가하고 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 여과하고 용매를 30mmHg의 감압하에 50℃에서 증류·제거한 결과 2.9g의 목적 생성물을 얻었다.
bp : 75℃ / 0.5 mmHg
[α]D 23= + 27.1(c 1. 14, CHCl3)
[실시예 2]
에틸 (S)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티레이트의 제조
3g의 (S)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온화합물을 90ml의 에탄올에 녹인 후 여기에 12g의 트리에틸아민과 3g의 Pd-C을 차례로 넣고 수소기류하에서 반응시켰다. 약 20시간 반응을시킨 후 여과하여 용매를 30mmHg의 감압하에 50℃에서 증류농축한 뒤 100ml의 에틸아세테이트를 상온에서 가하고 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 여과하고 용매를 30mmHg의 감압하에 50℃에서 증류제거한 결과 3.0g의 생성물을 얻었다.
bp : 75℃ / 0.5 mmHg
[α]D 23= - 26.9(c 3. 51, CHCl3)
[실시예 3]
에틸 (R)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티레이트의 제조
1g의 (R)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온화합물을 30ml의 에탄올에 녹인 후 여기에 1.5g의 칼륨 아세테이트와 1g의 PtO2을 차례로 넣고 수소기류하에서 반응시켰다. 약 20시간 반응시켜 여과하고 용매를 30mmHg의 감압하에 50℃에서 증류농축한 다음 20ml의 에틸아세테이트를 상온에서 가하고 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 여과하고 용매를 30mmHg의 감압하에 50℃에서 증류·제거한 결과 0.9g의 생성물을 얻었다.
bp : 75℃ / 0.5 mmHg
[α]D 23= + 27.2(c 4. 57, CHCl3)
[실시예 4]
에틸 (R)-3-히드록시-4-클로로부티레이트의 제조
1.5g의 (R)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온화합물을 45ml의 에탄올에 녹인 후 여기에 4.5g의 칼륨 아세테이트와 1.5g의 Pd-C을 차례로 넣고 수소기류하에서 반응시켰다. 약 80시간 반응시킨 후 여과하고 용매를 30mmHg의 감압하에 50℃에서 증류농축한 뒤 100ml의 에틸아세테이트를 상온에서 가하고 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 여과하고 용매를 30mmHg의 감압하에 50℃에서 증류제거한다. 잔류물을 0.5mmHg 감압하에 57℃에서 증류한 결과 0.8g의 목적 생성물을 얻었다.
bp : 57℃ / 0.5 mmHg
[α]D 23= + 22.4(c 4. 57, CHCl3)
[실시예 5]
에틸 (S)-3-히드록시-4-클로로부티레이트의 제조
1g의 (S)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온화합물을 30ml의 에탄올에 녹인 후 여기에 3g의 칼륨 아세테이트와 1g의 Pd-C을 차례로 넣고 수소기류하에서 반응시켰다. 약 80시간 반응시킨 다음 여과하고 용매를 30mmHg의 감압하에 50℃에서 증류·농축한 뒤 100ml의 에틸아세테이트를 상온에서 가하고 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 여과하고 용매를 30mmHg의 감압하에 50℃에서 증류·제거하였다. 잔류물을 0.5mmHg 감압하에 57℃에서 증류한 결과 0.6g의 목적 생성물을 얻었다.
bp : 57℃ / 0.5 mmHg
[α]D 23= - 22.4(c 3. 34, CHCl3)
[실시예 6]
메틸 (R)-3-히드록시-4, 4, 4-트리클로로부티레이트의 제조
10g의 (R)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온 화합물을 250ml의 메탄올에 녹인 후 여기에 26g의 칼륨 아세테이트를 넣고 실온에서 반응시켰다. 약 2시간 30분 반응시킨 후 용매를 30mmHg의 감압하에 50℃에서 증류·농축한 뒤 150ml의 에틸아세테이트를 가하고 150ml의 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 여과하고 용매를 30mmHg의 감압하에 50℃에서 증류·제거한 다음 100ml의 노르막-헥산을 가하여 냉각하고 생성된 결정을 여과·건조하여 흰색 고체인 11.1g의 목적 생성물을 얻었다.
mp : 64℃
[α]D= + 29.8(c 1. 00, CHCl3)
[실시예 7]
에틸 (R)-3-히드록시-4, 4, 4-트리클로로부티레이트의 제조
10g의 (R)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온 화합물을 250ml의 에탄올에 녹인 후 여기에 26g의 칼륨 아세테이트를 넣고 실온에서 반응시켰다. 약 3시간 반응시킨 후 용매를 30mmHg의 감압하에 50℃에서 증류·농축한 뒤 150ml의 에틸아세테이트를 가하고 150ml의 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 여과하고 용매를 30mmHg의 감압하에 50℃에서 증류·제거한 결과 11.2g의 목적 생성물을 얻었다.
bp : 87℃/0.5 mmHg
[α]D= + 26.9(c 5. 66, CHCl3)

Claims (32)

  1. 일반식(II)로 표시되는 옥세탄온화합물을 지방족 알코올 용매와 과량의 염기 및 촉매존재하에 수소화하여 광학적으로 순수한 일반식(I)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물 또는 일반식(IV)로 표시되는 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물을 선택적으로 제조하는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
    일반식(I)에 있어서, R은 탄소수가 1 ~ 18의 지방족 알킬기이며, 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물은 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물과 (S)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물을 포함하며, 일반식(II)의 옥세탄온은 (R)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온과 (S)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온을 포함하고, 일반식(IV)에 있어서, R은 탄소수가 1 ~ 18의 지방족 알킬기이며, 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물은 (R)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물과 (S)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물을 포함한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 지방족 알코올이 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 ~ 18 범위의 알코올인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 지방족 알코올이 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올로 구성되는 군에서 선택되는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 염기가 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트, 트리메틸아민, 및 트리에틸아민으로 구성되는 군에서 선택되는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 염기의 사용량이 4 ~ 12당량인 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 금속 촉매가 Pd-C, PtO2및 라니 니켈(Raney Nickel) 로 구성되는 군에서 선택되는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 수소화시 반응조건이 15 ~ 30℃에서 15 ~ 20시간으로 반응시키는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 수소화시 반응조건을 15 ~ 30℃에서 70 ~ 80시간으로 반응시키는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 일반식(II)로 표시되는 옥세탄온화합물 중에서 (R)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온을 지방족 알코올 용매와 과량의 염기 및 촉매존재하에 수소화하여 광학적으로 순수한 일반식(I)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물 중에서 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물이나 또는 일반식(IV)로 표시되는 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물 중에서 (R)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물을 선택적으로 제조하는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 지방족 알코올이 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 ~ 18 범위의 알코올이 사용되는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 지방족 알코올이 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올로 구성되는 군에서 선택되는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 염기가 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트, 트리메틸아민, 및 트리에틸아민으로 구성되는 군에서 선택하는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  13. 제 12 항에 있어서 염기의 사용량이 4 ~ 12당량인 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  14. 제 9 항에 있어서, 금속촉매가 Pd-C, PtO2및 라니 니켈(Raney Nickel)로 구성되는 군에서 선택되는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  15. 제 9 항에 있어서, 수소화시 반응조건이 15 ~ 30℃에서 15 ~ 20시간으로 반응시켜 일반식(IV)로 표시되는 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르 중에서 (R)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물을 선택적으로 제조되는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  16. 제 9 항에 있어서, 수소화시 반응조건이 15 ~ 30℃에서 70 ~ 80시간으로 반응시켜 일반식(I)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물 중에서 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물을 선택적으로 제조되는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 일반식(II)로 표시되는 옥세탄온화합물 중에서 (S)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온이 지방족 알코올 용매와 과량의 염기 및 촉매존재하에 수소화하여 광학적으로 순수한 일반식(I)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물 중에서 (S)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물 또는 일반식(IV)로 표시되는 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물 중에서 (S)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물을 선택적으로 제조하는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 지방족 알코올이 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 ~ 18 범위의 알코올인 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 지방족 알코올이 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올로 구성되는 군에서 선택되는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  20. 제 17 항에 있어서, 염기가 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트, 트리메틸아민, 트리에틸아민으로 구성되는 군에서 선택하는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  21. 제 20 항에 있어서 염기의 사용량이 4 ~ 12당량인 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  22. 제 17 항에 있어서, 금속촉매로서 Pd-C, PtO2및 라니 니켈(Raney Nickel)로 구성되는 군에서 선택되는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  23. 제 17 항에 있어서, 수소화시 반응조건이 15 ~ 30℃에서 15 ~ 20시간으로 반응시켜 일반식(IV)로 표시되는 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르 중에서 (S)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물을 선택적으로 제조하는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  24. 제 17 항에 있어서, 수소화시 반응조건이 15 ~ 30℃에서 70 ~ 80시간으로 반응시켜 일반식(I)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르 중에서 (S)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물을 선택적으로 제조되는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  25. 일반식(III)으로 표시되는 3-히드록시-4, 4, 4-트리클로로부티르산 에스테르를 지방족 알코올 용매와 과량의 염기 및 촉매존재하에 수소화하여 광학적으로 순수한 일반식(I)로 표시되는 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물 또는 일반식(IV)로 표시되는 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물을 선택적으로 제조하는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
    일반식(I)에 있어서, R은 탄소수가 1 ~ 18의 지방족 알킬기이며, 3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물은 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물과 (S)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르화합물을 포함하며, 일반식(III)에 있어서, R은 탄소수가 1 ~ 18의 지방족 알킬기이며, 3-히드록시-4, 4, 4-클로로부티르산 에스테르화합물은 (R)-3-히드록시-4, 4, 4-트리클로로부티르산 에스테르화합물과 (S)-3-히드록시-4, 4, 4-트리클로로부티르산 에스테르화합물을 포함하며, 일반식(IV)에 있어서, R은 탄소수가 1 ~ 18의 지방족 알킬기이며, 3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르 화합물은 (R)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르 화합물과 (S)-3-히드록시-4, 4-디클로로부티르산 에스테르화합물을 포함한다.
  26. 제 25 항에 있어서, 지방족 알코올이 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 ~ 18 범위의 알코올인 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  27. 제 25 항에 있어서, 지방족 알코올이 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올로 구성되는 군에서 선택하는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  28. 제 25 항에 있어서, 염기가 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트, 트리메틸아민, 트리에틸아민으로 구성되는 군에서 선택하는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  29. 제 25 항에 있어서, 염기의 사용량이 4 ~ 12당량인 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  30. 제 25 항에 있어서, 금속 촉매가 Pd-C, PtO2및 라니 니켈(Raney Nickel)로 구성되는 군에서 선택하는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  31. 제 25 항에 있어서, 수소화시 반응조건이 15 ~ 30℃에서 15 ~ 20시간으로 반응시키는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
  32. 제 25 항에 있어서, 수소화시 반응조건이 15 ~ 30℃에서 70 ~ 80시간으로 반응시키는 것이 특징인 할로부티르산 에스테르의 제조방법.
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