JPH111453A - シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の光学活性体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カル
ボン酸の光学活性体を優れた収率及び優れた光学純度で
製造する製造方法を提供する。 【解決手段】 原料シス−２−フルオロシクロプロパン
−１−カルボン酸を、一般式 Ｒ¹−Ｏ−Ｒ² （式中、
Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基を、Ｒ²は炭素数４〜６
のアルキル基を示す。）で示されるジアルキルエーテル
中で、光学活性Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミ
ンを用いて光学分割する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、シス−２−フルオ
ロシクロプロパン−１−カルボン酸の光学活性体の製造
方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】シス−２−フルオロシクロプロパン−１
−カルボン酸の光学活性体は、医薬、農薬などの中間体
として有用な化合物であり、例えば、優れた抗菌剤であ
るキノロン誘導体（特開平２−２３１４７５号公報）の
原料として有用な化合物である。

【０００３】従来よりかかるシス−２−フルオロシクロ
プロパン−１−カルボン酸の光学活性体の製造方法とし
て、そのラセミ体をジイソプロピルエーテルなどの溶媒
中で光学活性Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン
を用いて光学分割する方法が知られている。

【０００４】例えば溶媒にシス−２−フルオロシクロプ
ロパン−１−カルボン酸のラセミ体を溶解したのち、光
学活性Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンを反応
させてシス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボ
ン酸の光学活性体と光学活性Ｎ−ベンジル−α−メチル
ベンジルアミンとのジアステレオマー塩を得、次いで該
ジアステレオマー塩をアルカリ処理する方法が知られて
いる（特開平５−２５５１８０号公報）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、シス−
２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の光学活
性体を、工業的に、より有利に製造する方法を開発する
べく鋭意検討した。その結果、上記方法の溶媒として特
定のジアルキルエーテルを用いることにより、シス−２
−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の光学活性
体を優れた収率及び光学純度で得ることができることを
見い出し、本発明を完成するに至った。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、シス
−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸を、一
般式（１） Ｒ¹−Ｏ−Ｒ² （１） （式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ²は
炭素数４〜６のアルキル基を示す。）で示されるジアル
キルエーテル中で、光学活性Ｎ−ベンジル−α−メチル
ベンジルアミンを用いて光学分割することを特徴とする
シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の
光学活性体の製造方法を提供するものである。

【０００７】例えば、シス−２−フルオロシクロプロパ
ン−１−カルボン酸を、上記一般式（１）で示されるジ
アルキルエーテル中で、光学活性Ｎ−ベンジル−α−メ
チルベンジルアミンと反応させて、シス−２−フルオロ
シクロプロパン−１−カルボン酸の光学活性体と光学活
性Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンとのジアス
テレオマー塩を得、次いで該ジアステレオマー塩をアル
カリ処理することにより、シス−２−フルオロシクロプ
ロパン−１−カルボン酸の光学活性体を得ることができ
る。

【０００８】

【発明の実施の形態】シス−２−フルオロシクロプロパ
ン−１−カルボン酸は、そのフッ素原子とカルボキシル
基とがシクロプロパン環上でシス配置にある化合物であ
り、これには、対掌体である２つの光学活性体が存在す
る。これら光学活性体（対掌体）は、（１Ｒ，２Ｒ）−
２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸と（１
Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボ
ン酸である。

【０００９】本発明の製造方法における原料としては、
これら２つの光学活性体を任意の割合で含む混合物の形
態にあるものが用いられ、例えばそのラセミ体を用いて
もよいし、該ラセミ体から一方の光学活性体の一部を取
り出した後の両光学活性体を任意の割合で含む混合物を
用いてもよい。

【００１０】一般式（１）で示されるジアルキルエーテ
ルにおいてＲ¹で示される炭素数１〜６のアルキル基と
してはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが、Ｒ
²で示される炭素数４〜６のアルキル基としてはｎ−ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシ
ル基などが、それぞれ例示される。

【００１１】かかるジアルキルエーテルとしては、例え
ばメチル ｔ−ブチル エーテル、エチル ｔ−ブチル
エーテル、メチル ｎ−ブチル エーテル、エチル
ｎ−ブチル エーテルなどが挙げられ、中でもメチル
ｔ−ブチル エーテルが好ましく用いられる。

【００１２】かかる一般式（１）で示されるジアルキル
エーテルの使用量は、原料とするシス−２−フルオロシ
クロプロパン−１−カルボン酸に対して通常１〜１００
重量倍程度、好ましくは２〜６重量倍程度の範囲であ
る。

【００１３】光学活性Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジ
ルアミンは、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチ
ルベンジルアミンであってもよいし（Ｓ）−（−）−Ｎ
−ベンジル−α−メチルベンジルアミンであってもよ
く、目的とするシス−２−フルオロシクロプロパン−１
−カルボン酸の光学活性体に応じて適宜選択されて用い
られる。

【００１４】例えば、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−
α−メチルベンジルアミンを使用すると、一方の光学活
性体である（１Ｓ，２Ｓ）体を、該アミンとのジアステ
レオマー塩として、析出させることができるが、これを
濾過した後の母液から他方の光学活性体である（１Ｒ，
２Ｒ）体を得ることができる。同様に、（Ｓ）−（−）
−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンを使用する
と、（１Ｒ，２Ｒ）体を、該アミンとのジアステレオマ
ー塩として、析出させることができる。

【００１５】かかる光学活性Ｎ−ベンジル−α−メチル
ベンジルアミンの使用量は、原料とするシス−２−フル
オロシクロプロパン−１−カルボン酸に対して、通常
０．１〜１．２モル倍程度、好ましくは０．３〜１モル
倍程度の範囲である。

【００１６】光学分割は、例えばシス−２−フルオロシ
クロプロパン−１−カルボン酸を、一般式（１）で示さ
れるジアルキルエーテル中で、光学活性Ｎ−ベンジル−
α−メチルベンジルアミンと反応させて、シス−２−フ
ルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の光学活性体と
光学活性Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンとの
ジアステレオマー塩を得、次いで該ジアステレオマー塩
をアルカリ処理することにより行われる。次いで、得ら
れた光学活性体を単離する。

【００１７】以下、上記ジアステレオマー塩の形成及び
単離工程、アルカリ処理工程及び目的光学活性体の単離
工程について説明する。

【００１８】(a)ジアステレオマー塩の形成及び単離工
程 シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸
を、一般式（１）で示されるジアルキルエーテル中で、
光学活性Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンと反
応させる方法としては、特に限定されることなく、各種
の方法が採用できる。

【００１９】例えば、シス−２−フルオロシクロプロパ
ン−１−カルボン酸および光学活性Ｎ−ベンジル−α−
メチルベンジルアミンを、上記一般式（１）で示される
ジアルキルエーテルに加えてもよいし、シス−２−フル
オロシクロプロパン−１−カルボン酸を一般式（１）で
示されるジアルキルエーテルに溶解させた溶液と光学活
性Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンを一般式
（１）で示されるジアルキルエーテルに溶解させた溶液
とを混合してもよい。いずれの場合も、反応混合物が均
一溶液となるように混合するのが好ましい。

【００２０】あるいは、別途調製したシス−２−フルオ
ロシクロプロパン−１−カルボン酸と光学活性Ｎ−ベン
ジル−α−メチルベンジルアミンとの塩を、一般式
（１）で示されるジアルキルエーテルに溶解させる方法
も採用することができる。

【００２１】上記反応の反応温度は、通常−１０℃と使
用した一般式（１）で示されるジアルキルエーテルの沸
点との間の範囲である。

【００２２】上記塩形成反応の反応時間は、特に限定さ
れないが、塩形成を確実に行なう観点から、通常、４〜
２０時間程度とするのが好ましい。

【００２３】次いで、冷却、場合により濃縮することに
よって、シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カル
ボン酸の一方の光学活性体が、他方の光学活性体に比
し、優先的に光学活性Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジ
ルアミンとのジアステレオマー塩として、析出する。ま
た、場合によっては、上記塩形成反応混合物を、そのま
ま静置または撹拌することによってかかるジアステレオ
マー塩を析出させてもよい。

【００２４】次いで、析出したジアステレオマー塩を母
液と分離して取り出すが、かかるジアステレオマー塩は
濾過性に優れており、通常の濾過操作によって容易に両
者を分離することができる。かくして得られるジアステ
レオマー塩は、さらに再結晶、洗浄などによって精製す
ることもできる。

【００２５】(b)アルカリ処理工程 次いで、得られたジアステレオマー塩をアルカリ処理す
ることにより、目的物を得ることができる。

【００２６】アルカリ処理に際して、通常は、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属
炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの
アルカリ金属炭酸水素塩などの塩基が用いられる。かか
る塩基は、通常、水溶液として用いられる。かかる塩基
の使用量は、ジアステレオマー塩に対して、通常０．９
〜５モル倍程度の範囲である。塩基の濃度は通常１〜５
０重量％程度、好ましくは５〜３０重量％程度の範囲で
ある。

【００２７】アルカリ処理は、例えばジアステレオマー
塩と塩基の水溶液とを混合することにより行われ、処理
温度は通常−１０〜５０℃程度の範囲である。

【００２８】アルカリ処理に要する時間は、反応スケー
ル等により変動し、特に限定されないが、一般には、５
分〜６時間程度である。

【００２９】(c)光学活性体の単離工程 通常、上記アルカリ処理により、光学活性Ｎ−ベンジル
−α−メチルベンジルアミンが有機層として分離する。

【００３０】Ｎ−ベンジルアミンアルカリ処理後の反応
混合物から目的のシス−２−フルオロシクロプロパン−
１−カルボン酸の光学活性体を取り出すには、該アミン
を分離後、又は分離せずに、疎水性有機溶媒を用いて洗
浄した後、水層に鉱酸を加えてそのｐＨを０．５〜２程
度の酸性とし、次いで疎水性有機溶媒を用いて抽出し、
得られた有機層から上記疎水性有機溶媒を留去すればよ
い。

【００３１】上記洗浄操作及び抽出操作に使用する疎水
性有機溶媒としては、例えば前記した一般式（１）で示
されるジアルキルエーテルおよびジエチルエーテル、ジ
オキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエス
テル系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど
の芳香族系溶媒などが挙げられる。

【００３２】また、鉱酸としては塩酸、硫酸、リン酸な
どが挙げられる。

【００３３】なお、アルカリ処理後の反応混合物から分
離した有機層及び該反応混合物を洗浄したのちの洗液
は、光学活性Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン
を含有するものであるが、該光学活性Ｎ−ベンジル−α
−メチルベンジルアミンは該有機層及び洗液から容易に
回収して本発明の方法に再使用することができる。

【００３４】かくして目的のシス−２−フルオロシクロ
プロパン−１−カルボン酸の光学活性体を得る。

【００３５】一方、上記により得られた光学活性体との
対掌体である他方の光学活性体も、先の「(a)ジアステ
レオマー塩の形成及び単離工程」に記載の濾過操作によ
ってジアステレオマー塩を分離したのちの母液に含まれ
ているので、該母液から単離することができる。

【００３６】例えば、該母液と、例えば水酸化ナトリウ
ム水溶液などのアルカリ性水溶液とを混合し、他方の光
学活性体のアルカリ塩を形成させてこれを水層に抽出
し、得られた水層に塩酸などの鉱酸を加えてそのｐＨを
０．５〜２程度の酸性にした後、ジアルキルエーテル等
の疎水性の有機溶媒を用いて抽出し、得られた有機層か
ら溶媒留去する方法等によって容易に取り出すことがで
きる。

【００３７】

【発明の効果】本発明の方法によれば、光学活性体混合
物の形態にあるシス−２−フルオロシクロプロパン−１
−カルボン酸から、シス−２−フルオロシクロプロパン
−１−カルボン酸の光学活性体を、優れた収率および優
れた光学純度で、容易に製造することができる。

【００３８】

【実施例】以下、実施例により本発明をより詳細に説明
するが、本発明はこの実施例に限定されるものではな
い。

【００３９】なお、各工程で得られた化合物について
は、該化合物のＧＣ法による測定結果と、構造既知の標
品のＧＣ測定結果とを対比し、両者が一致することを確
認して同定した。

【００４０】また、これら化合物の絶対配置は、別途合
成した絶対配置既知の標品と、ＧＣ法で比較して、決定
した。

【００４１】また、各工程で得られた各化合物の光学純
度（％ｅ．ｅ．）は、次のようにして求めた。

【００４２】光学純度（％ｅ．ｅ．）の求め方：ジアス
テレオマー塩中のカルボン酸の光学純度は、対応するカ
ルボン酸に分解してから求めた。

【００４３】カルボン酸の％ｅ．ｅ．は、カルボン酸を
トリメチルシリルジアゾメタンでカルボン酸のメチルエ
ステル体に変換後、下記計算式 ％ｅ．ｅ．＝［｜ＳＳ体−ＲＲ体｜／（ＳＳ体＋ＲＲ
体）］×１００ ［上記式中、ＳＳ体は、（１Ｓ，２Ｓ）体の量を示し、
ＲＲ体は、（１Ｒ，２Ｒ）体の量を示す。 ］により求
めた。

【００４４】実施例１ (a)ジアステレオマー塩の形成及び単離工程 i)シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸
のラセミ体（３１．２ｇ、０．３モル）を、メチル−ｔ
−ブチルエーテル（以下、ＭＴＢＥと称する。）（１１
５．４ｇ）に溶解し、３０℃で、撹拌下に（Ｒ）−
（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン（４
５．１ｇ、０．２モル）を１時間かけて滴下したのち、
さらに同温度下で１時間撹拌した。次いで、４時間かけ
て−１０℃まで冷却した。

【００４５】析出した（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシ
クロプロパン−１−カルボン酸と（Ｒ）−（＋）−Ｎ−
ベンジル−α−メチルベンジルアミンとのジアステレオ
マー塩を濾取し、次いで、このジアステレオマー塩をＭ
ＴＢＥ（４０ｇ）を用いて洗浄後、乾燥した。

【００４６】このジアステレオマー塩の収量は３８．８
ｇであり、ジアステレオマー塩中の（１Ｓ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の光学純度
は９３％ｅ．ｅ．であった。

【００４７】ii)上記の方法で得られたジアステレオマ
ー塩（３５ｇ）をＭＴＢＥ（７０ｇ）に加え、加熱還流
下に溶解したのち、１２時間かけて１０℃まで冷却して
再結晶した。次いで、得られたジアステレオマー塩をＭ
ＴＢＥ（４０ｇ）を用いて洗浄後、乾燥した。

【００４８】ジアステレオマー塩の収量は３１．２ｇ、
収率７３％（対(a)工程仕込ラセミカルボン酸×０．
５）であり、ジアステレオマー塩中の（１Ｓ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の光学純
度は９９％ｅ．ｅ．であった。

【００４９】(b)アルカリ処理工程 上記と同様の操作によって得られた（１Ｓ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸と（Ｒ）−
（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンとの
ジアステレオマー塩（１３９ｇ）に、２７％水酸化ナト
リウム水溶液（６３．６ｇ）および水（１３９ｇ）を２
０℃にて加え、温度２１℃にて、０．５時間撹拌した。

【００５０】(c)光学活性体の単離工程 上記(b)工程のアルカリ処理完了後、（Ｒ）−（＋）−
Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン層を分液し、
該アミンをより完全に除去すべく、水層を一回につきＭ
ＴＢＥ１７ｇを用いて４回洗浄した。

【００５１】次いで、水層に３５％塩酸４５ｇを加えて
酸性（ｐＨ＝１．３）とし、ナトリウム塩形態の目的物
を遊離形態の目的物とし、一回につきＭＴＢＥ９４ｇを
用いて抽出処理を４回行い、得られた有機層を合わせ
た。

【００５２】この有機層に含まれる（１Ｓ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸は、４５．
１ｇであり、またその光学純度は９９％ｅ．ｅ．であっ
た。なお、上記有機層中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオ
ロシクロプロパン−１−カルボン酸の含量は、次のよう
にして求めた。即ち、ＧＣ−ＩＳ法により、上記有機層
中のシス体のカルボン酸含量を算出し、次いでＧＣ法で
ＳＳ体とＲＲ体の比を求め、シス体のカルボン酸含量×
ＳＳ体比により、ＳＳ体の含量を求めた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 増本 勝久 大阪府高槻市塚原２丁目10番１号 住友化 学工業株式会社内 (72)発明者 行本 裕介 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 シス−２−フルオロシクロプロパン−１
   −カルボン酸を、一般式（１） Ｒ¹−Ｏ−Ｒ² （１） （式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ²は
   炭素数４〜６のアルキル基を示す。）で示されるジアル
   キルエーテル中で、光学活性Ｎ−ベンジル−α−メチル
   ベンジルアミンを用いて光学分割することを特徴とする
   シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の
   光学活性体の製造方法。
2. 【請求項２】 シス−２−フルオロシクロプロパン−１
   −カルボン酸を、一般式（１） Ｒ¹−Ｏ−Ｒ² （１） （式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ²は
   炭素数４〜６のアルキル基を示す。）で示されるジアル
   キルエーテル中で、光学活性Ｎ−ベンジル−α−メチル
   ベンジルアミンと反応させて、シス−２−フルオロシク
   ロプロパン−１−カルボン酸の光学活性体と光学活性Ｎ
   −ベンジル−α−メチルベンジルアミンとのジアステレ
   オマー塩を得、次いで該ジアステレオマー塩をアルカリ
   処理することを特徴とするシス−２−フルオロシクロプ
   ロパン−１−カルボン酸の光学活性体の製造方法。
3. 【請求項３】 一般式（１）で示されるジアルキルエー
   テルが、メチル ｔ−ブチル エーテルである請求項１
   または２に記載のシス−２−フルオロシクロプロパン−
   １−カルボン酸の光学活性体の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式（１）で示されるジアルキルエー
   テルの使用量が、シス−２−フルオロシクロプロパン−
   １−カルボン酸に対して、１〜１００重量倍である請求
   項１、２または３に記載のシス−２−フルオロシクロプ
   ロパン−１−カルボン酸の光学活性体の製造方法。
5. 【請求項５】 光学活性Ｎ−ベンジル−α−メチルベン
   ジルアミンの使用量が、シス−２−フルオロシクロプロ
   パン−１−カルボン酸に対して、０．１〜１．２モル倍
   であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載
   のシス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸
   の光学活性体の製造方法。