JPH11286479A - 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法 - Google Patents
光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法Info
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- JPH11286479A JPH11286479A JP10187398A JP10187398A JPH11286479A JP H11286479 A JPH11286479 A JP H11286479A JP 10187398 A JP10187398 A JP 10187398A JP 10187398 A JP10187398 A JP 10187398A JP H11286479 A JPH11286479 A JP H11286479A
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- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬原料として有用な光学活性４−ヒドロキ
シ−２−ピロリドンの新規な製造方法を提供する。 【解決手段】 ４−アミノ−３−オキソブタン酸及び／
又は低級アルキルエステルの塩を、低級アルカノールの
存在下、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒と
して不斉水素化を行い、光学活性４−アミノ−３−ヒド
ロキシブタン酸低級アルキルエステルの塩とし、次いで
塩基の存在下に環化反応を行うことを特徴とする、光学
活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法。
シ−２−ピロリドンの新規な製造方法を提供する。 【解決手段】 ４−アミノ−３−オキソブタン酸及び／
又は低級アルキルエステルの塩を、低級アルカノールの
存在下、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒と
して不斉水素化を行い、光学活性４−アミノ−３−ヒド
ロキシブタン酸低級アルキルエステルの塩とし、次いで
塩基の存在下に環化反応を行うことを特徴とする、光学
活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬原料として有
用な光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方
法に関する。
用な光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性な４−ヒドロキシ−２−ピロリ
ドンは、カルバペネム系抗生物質の重要中間体として知
られており（特開平１−２０７，２６６号公報）、その
安価な製造方法が望まれている。
ドンは、カルバペネム系抗生物質の重要中間体として知
られており（特開平１−２０７，２６６号公報）、その
安価な製造方法が望まれている。
【０００３】従来の製造方法としては、例えば、アミ
ノ基を保護したγ−アミノ−３−オキソブタン酸エステ
ルをパン酵母で還元して得られた光学活性なアミノ基を
保護したγ−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル
を加水分解した後、脱保護を行ってγ−アミノ−３−ヒ
ドロキシブタン酸（ＧＡＢＯＢ）となし〔Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，４０３〜４０８頁（１９９２年）〕、更に、こ
のものをヘキサメチルジシラザンを用いて環化する方法
〔Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６１４〜６１６頁（１９７８
年）〕、４−クロロ−３−オキソブタン酸エステルを
パン酵母を用いて還元して対応する光学活性アルコール
体とした後、アンモニアを作用せしめて環化する方法
〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ．１３２〜１３
３頁（１９８４年）〕、或いはＮ−置換−４−アミノ
−３−オキソブタン酸エステルを触媒量のルテニウム−
光学活性ホスフィン錯体の存在下に不斉水素化して光学
活性なＮ−置換−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸
エステルとし、次いで脱保護を行い、得られた脱保護体
を単離せずにアルコール中で環化する方法（特開平９−
２０８，５５８号公報）、などが挙げられる。
ノ基を保護したγ−アミノ−３−オキソブタン酸エステ
ルをパン酵母で還元して得られた光学活性なアミノ基を
保護したγ−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル
を加水分解した後、脱保護を行ってγ−アミノ−３−ヒ
ドロキシブタン酸（ＧＡＢＯＢ）となし〔Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，４０３〜４０８頁（１９９２年）〕、更に、こ
のものをヘキサメチルジシラザンを用いて環化する方法
〔Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６１４〜６１６頁（１９７８
年）〕、４−クロロ−３−オキソブタン酸エステルを
パン酵母を用いて還元して対応する光学活性アルコール
体とした後、アンモニアを作用せしめて環化する方法
〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ．１３２〜１３
３頁（１９８４年）〕、或いはＮ−置換−４−アミノ
−３−オキソブタン酸エステルを触媒量のルテニウム−
光学活性ホスフィン錯体の存在下に不斉水素化して光学
活性なＮ−置換−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸
エステルとし、次いで脱保護を行い、得られた脱保護体
を単離せずにアルコール中で環化する方法（特開平９−
２０８，５５８号公報）、などが挙げられる。
【０００４】この他、ラセミ体の４−ヒドロキシ−２−
ピロリドンを合成する方法としては、例えば、特開昭
５７−１８３，７４９号公報に記載された方法に従って
得られる４−クロロ−３−ヒドロキシ−ブタン酸エステ
ルを加水分解することにより対応するカルボン酸に誘導
した後、〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
２１巻，２４４３〜２４４６頁（１９８０年）〕に記載
された方法に従って環化する方法、或いは４−クロロ
−３−ヒドロキシブタン酸エステルの水酸基を一旦低級
カルボン酸のエステルに導いて保護した後、アンモニア
と反応せしめて環化する方法（特開昭５７−１８３，７
５６号公報、特開昭６１−１７６，５６４号公報）、な
どが挙げられる。
ピロリドンを合成する方法としては、例えば、特開昭
５７−１８３，７４９号公報に記載された方法に従って
得られる４−クロロ−３−ヒドロキシ−ブタン酸エステ
ルを加水分解することにより対応するカルボン酸に誘導
した後、〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
２１巻，２４４３〜２４４６頁（１９８０年）〕に記載
された方法に従って環化する方法、或いは４−クロロ
−３−ヒドロキシブタン酸エステルの水酸基を一旦低級
カルボン酸のエステルに導いて保護した後、アンモニア
と反応せしめて環化する方法（特開昭５７−１８３，７
５６号公報、特開昭６１−１７６，５６４号公報）、な
どが挙げられる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】前記した製造方法にお
いて、方法では、光学活性体を取得する手段として酵
母による還元を用いているが、反応基質に対して約１０
０倍もの溶媒量を用い、且つ基質の４倍の酵母を使用す
るなど、生産効率に難点があるばかりでなく、途中の環
化行程においても特殊な試薬を必要とするなど、経済性
において劣っている。
いて、方法では、光学活性体を取得する手段として酵
母による還元を用いているが、反応基質に対して約１０
０倍もの溶媒量を用い、且つ基質の４倍の酵母を使用す
るなど、生産効率に難点があるばかりでなく、途中の環
化行程においても特殊な試薬を必要とするなど、経済性
において劣っている。
【０００６】方法では、光学活性体を得るために酵母
還元法を用いることから生産効率に問題があり、また、
４−クロロ−３−オキソブタン酸エステルの環化では、
大過剰のアンモニアを用いること、加圧容器が必要であ
ること、更に、環化後の副生成物も多く４−ヒドロキシ
−２−ピロリドンの精製単離が煩雑となっている。方法
では、不斉水素化の原料であるＮ−置換−４−アミノ
−３−オキソブタン酸エステルを、Ｎ−置換−グリシン
に高価な１，１’−カルボニルジイミダゾールとマロン
酸カリウムエステルを用いて合成しているため単価が高
い。
還元法を用いることから生産効率に問題があり、また、
４−クロロ−３−オキソブタン酸エステルの環化では、
大過剰のアンモニアを用いること、加圧容器が必要であ
ること、更に、環化後の副生成物も多く４−ヒドロキシ
−２−ピロリドンの精製単離が煩雑となっている。方法
では、不斉水素化の原料であるＮ−置換−４−アミノ
−３−オキソブタン酸エステルを、Ｎ−置換−グリシン
に高価な１，１’−カルボニルジイミダゾールとマロン
酸カリウムエステルを用いて合成しているため単価が高
い。
【０００７】方法では、アルミナやシリカゲルを触媒
とする環化で目的物を合成しているが、収率が低く現実
的ではない。方法では、４−クロロ−３−ヒドロキシ
ブタン酸エステルの水酸基を保護した後、アンモニアと
反応せしめて環化体を得ているが、工程が煩雑であり工
業的に難点がある。
とする環化で目的物を合成しているが、収率が低く現実
的ではない。方法では、４−クロロ−３−ヒドロキシ
ブタン酸エステルの水酸基を保護した後、アンモニアと
反応せしめて環化体を得ているが、工程が煩雑であり工
業的に難点がある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記した
実状に鑑み、効果的且つ経済的に優れた光学活性４−ヒ
ドロキシ−２−ピロリドンの製造方法について鋭意検討
を重ねた結果、安価な原料を用い、且つ煩雑な操作手順
を経ることのない実用的な製造方法を見い出し、本発明
を完成するに至った。本発明は、以下の各発明を包含す
る。
実状に鑑み、効果的且つ経済的に優れた光学活性４−ヒ
ドロキシ−２−ピロリドンの製造方法について鋭意検討
を重ねた結果、安価な原料を用い、且つ煩雑な操作手順
を経ることのない実用的な製造方法を見い出し、本発明
を完成するに至った。本発明は、以下の各発明を包含す
る。
【０００９】１．式（１）
【化１】 （式中、Ｒは水素原子及び／又は低級アルキル基を、Ｘ
はハロゲン原子、硫酸水素基、リン酸二水素基、ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ
基、メタンスルホニルオキシ基又はアシロキシ基を示
す。）で表される４−アミノ−３−オキソブタン酸類の
塩を、低級アルカノールの存在下、ルテニウム−光学活
性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化を行い、式
（２）
はハロゲン原子、硫酸水素基、リン酸二水素基、ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ
基、メタンスルホニルオキシ基又はアシロキシ基を示
す。）で表される４−アミノ−３−オキソブタン酸類の
塩を、低級アルカノールの存在下、ルテニウム−光学活
性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化を行い、式
（２）
【化２】 〔式中、Ｒ′は式（１）中の基Ｒと同一及び／又は異な
る低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子、硫酸水素基、
リン酸二水素基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベ
ンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基
又はアシロキシ基を示す。＊印は不斉炭素原子を意味す
る。〕で表される光学活性４−アミノ−３−ヒドロキシ
ブタン酸エステルの塩とし、次いで塩基の存在下に環化
反応を行うことを特徴とする、式（３）
る低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子、硫酸水素基、
リン酸二水素基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベ
ンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基
又はアシロキシ基を示す。＊印は不斉炭素原子を意味す
る。〕で表される光学活性４−アミノ−３−ヒドロキシ
ブタン酸エステルの塩とし、次いで塩基の存在下に環化
反応を行うことを特徴とする、式（３）
【化３】 （式中、＊印は不斉炭素原子を意味する。）で表される
光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法に
関する。
光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法に
関する。
【００１０】２．前記式（１）で表される化合物が４−
アミノ−３−オキソブタン酸の塩であることを特徴とす
る前記１項に記載の光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロ
リドンの製造方法。 ３．前記式（１）で表される化合物が４−アミノ−３−
オキソブタン酸エステルの塩であることを特徴とする前
記１項に記載の光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリド
ンの製造方法。 ４．前記式（１）で表される化合物が４−アミノ−３−
オキソブタン酸の塩と４−アミノ−３−オキソブタン酸
エステルの塩との混合物であることを特徴とする前記１
項に記載の光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの
製造方法。
アミノ−３−オキソブタン酸の塩であることを特徴とす
る前記１項に記載の光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロ
リドンの製造方法。 ３．前記式（１）で表される化合物が４−アミノ−３−
オキソブタン酸エステルの塩であることを特徴とする前
記１項に記載の光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリド
ンの製造方法。 ４．前記式（１）で表される化合物が４−アミノ−３−
オキソブタン酸の塩と４−アミノ−３−オキソブタン酸
エステルの塩との混合物であることを特徴とする前記１
項に記載の光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの
製造方法。
【００１１】５．前記式（１）で表される４−アミノ−
３−オキソブタン酸類の塩の不斉水素化反応は、下記式
（４）
３−オキソブタン酸類の塩の不斉水素化反応は、下記式
（４）
【化４】 Ｒ″ＯＨ （４） （式中、Ｒ″は低級アルキル基を示す。）で表される溶
媒中で行われることを特徴とする前記１項〜４項のいず
れか１項に記載の光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリ
ドンの製造方法。
媒中で行われることを特徴とする前記１項〜４項のいず
れか１項に記載の光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリ
ドンの製造方法。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明によれば、アミノ基部分が
アンモニウム塩として保護された式（１）で表される４
−アミノ−３−オキソブタン酸類を、触媒量のルテニウ
ム−光学活性ホスフィン錯体の存在下に不斉水素化し
て、高いエナンチオ選択性で式（２）で表される光学活
性な（３Ｒ）−或いは（３Ｓ）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシブタン酸エステルのアンモニウム塩となし、当該
光学活性４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル
のアンモニウム塩に、塩基の存在下、アルコール中で加
熱環化して、高収率で、且つ、光学純度を損なうことな
く本発明の目的化合物である式（３）で表される光学活
性な４−ヒドロキシ−２−ピロリドンを製造する方法で
ある。
アンモニウム塩として保護された式（１）で表される４
−アミノ−３−オキソブタン酸類を、触媒量のルテニウ
ム−光学活性ホスフィン錯体の存在下に不斉水素化し
て、高いエナンチオ選択性で式（２）で表される光学活
性な（３Ｒ）−或いは（３Ｓ）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシブタン酸エステルのアンモニウム塩となし、当該
光学活性４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル
のアンモニウム塩に、塩基の存在下、アルコール中で加
熱環化して、高収率で、且つ、光学純度を損なうことな
く本発明の目的化合物である式（３）で表される光学活
性な４−ヒドロキシ−２−ピロリドンを製造する方法で
ある。
【００１３】以下に、本発明について更に詳細に説明す
る。本発明の出発物質として使用される式（１）で表さ
れるアミノ基部分がアンモニウム塩として保護された４
−アミノ−３−オキソブタン酸類は、容易に入手可能な
４−ハロゲノ−３−オキソブタン酸エステルを原料とし
て、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７６巻，
２８８７頁（１９５４年）に記載されている方法に準じ
て合成することができる。
る。本発明の出発物質として使用される式（１）で表さ
れるアミノ基部分がアンモニウム塩として保護された４
−アミノ−３−オキソブタン酸類は、容易に入手可能な
４−ハロゲノ−３−オキソブタン酸エステルを原料とし
て、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７６巻，
２８８７頁（１９５４年）に記載されている方法に準じ
て合成することができる。
【００１４】また、これら４−アミノ−３−ヒドロキシ
ブタン酸類のアンモニウム塩は、アジド体の水素化分解
時に酸をアジドに対して過剰に加えて行うことにより得
られ、結晶として単離する場合には、イソプロピルアル
コールを結晶化溶媒として使用することができる。更
に、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．３６巻，１１４８−１
１５６頁（１９９７年）に記載されているように、４−
アジド−３−オキソブタン酸ベンジルエステルを基質と
し、塩酸水溶液、１，４−ジオキサン中パラジウム−炭
素の存在下に水素分解する方法によっても得ることがで
きる。
ブタン酸類のアンモニウム塩は、アジド体の水素化分解
時に酸をアジドに対して過剰に加えて行うことにより得
られ、結晶として単離する場合には、イソプロピルアル
コールを結晶化溶媒として使用することができる。更
に、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．３６巻，１１４８−１
１５６頁（１９９７年）に記載されているように、４−
アジド−３−オキソブタン酸ベンジルエステルを基質と
し、塩酸水溶液、１，４−ジオキサン中パラジウム−炭
素の存在下に水素分解する方法によっても得ることがで
きる。
【００１５】本発明において出発物質として使用される
４−アミノ−３−オキソブタン酸類としては、式（１）
中の置換基Ｒが水素原子である４−アミノ−３−オキソ
ブタン酸、又は式（１）中の置換基Ｒが低級アルキル基
である４−アミノ−３−オキソブタン酸エステル、或い
はこれらの混合物を使用することができる。本発明にお
ける置換基の低級アルキル基とは、炭素数が１乃至４個
の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、例えば、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル
基などを挙げることができる。
４−アミノ−３−オキソブタン酸類としては、式（１）
中の置換基Ｒが水素原子である４−アミノ−３−オキソ
ブタン酸、又は式（１）中の置換基Ｒが低級アルキル基
である４−アミノ−３−オキソブタン酸エステル、或い
はこれらの混合物を使用することができる。本発明にお
ける置換基の低級アルキル基とは、炭素数が１乃至４個
の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、例えば、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル
基などを挙げることができる。
【００１６】本発明の出発物質である４−アミノ−３−
オキソブタン酸類は、アミノ基部分がアンモニウム塩と
して保護された形になっており、この場合のアミノ基を
保護する酸としては無機酸や有機酸が使用される。例え
ば、無機酸としては塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸などが、有機酸としては酢酸、ピバリン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メ
タスルホン酸などを挙げることができる。
オキソブタン酸類は、アミノ基部分がアンモニウム塩と
して保護された形になっており、この場合のアミノ基を
保護する酸としては無機酸や有機酸が使用される。例え
ば、無機酸としては塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸などが、有機酸としては酢酸、ピバリン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メ
タスルホン酸などを挙げることができる。
【００１７】本発明の製造方法について以下に詳述す
る。先ず、式（１）で表される４−アミノ−３−オキソ
ブタン酸類のアンモニウム塩を不斉水素化する場合は、
低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコールなどのアルコール類を溶媒として
用い、触媒量のルテニウム−ホスフィン錯体の存在下、
水素圧５〜１００ａｔｍ、反応温度１０〜１００℃、反
応時間５〜２０時間の条件で実施される。
る。先ず、式（１）で表される４−アミノ−３−オキソ
ブタン酸類のアンモニウム塩を不斉水素化する場合は、
低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコールなどのアルコール類を溶媒として
用い、触媒量のルテニウム−ホスフィン錯体の存在下、
水素圧５〜１００ａｔｍ、反応温度１０〜１００℃、反
応時間５〜２０時間の条件で実施される。
【００１８】当該不斉水素化に使用される触媒として使
用することのできるルテニウム−光学活性ホスフィン錯
体としては、以下のようなものが挙げられる。特公平６
−９９，３６７号公報に記載の下記式（５）、
用することのできるルテニウム−光学活性ホスフィン錯
体としては、以下のようなものが挙げられる。特公平６
−９９，３６７号公報に記載の下記式（５）、
【化５】 Ｒｕx Ｈy Ｃｌz （ＢＩＮＡＰ）2 Ｓp （５） （式中、ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス（ジフェニルホス
フィノ）−１，１’−ビナフチルを意味し、Ｓは三級ア
ミンを示し、ｙが０のときｘは２、ｚは４、ｐは１を示
し、また、ｙが１のときｘは１、ｚは１、ｐは０を示
す。）で表される錯体。
フィノ）−１，１’−ビナフチルを意味し、Ｓは三級ア
ミンを示し、ｙが０のときｘは２、ｚは４、ｐは１を示
し、また、ｙが１のときｘは１、ｚは１、ｐは０を示
す。）で表される錯体。
【００１９】また下記式（６）、
【化６】 〔ＲｕＨl （ＢＩＮＡＰ）v 〕Ｙw （６） （式中、ＢＩＮＡＰは前記と同じ意味を表し、ＹはＣｌ
Ｏ4 - 、ＢＦ4 - 又はＰＦ6 - を示し、ｌが０のときｖ
は１、ｗは２を示し、また、ｌが１のときｖは２、ｗは
１を示す。）で表される錯体。
Ｏ4 - 、ＢＦ4 - 又はＰＦ6 - を示し、ｌが０のときｖ
は１、ｗは２を示し、また、ｌが１のときｖは２、ｗは
１を示す。）で表される錯体。
【００２０】更に、特公平７−５７，７５８号公報に記
載の下記式（７）、
載の下記式（７）、
【化７】 〔ＲｕＸl （Ｓ）m （ＢＩＮＡＰ）〕Ｙn （７） 〔式中、ＢＩＮＡＰは前記と同じ意味を表し、Ｓは直鎖
若しくは分岐鎖の低級アルキル基又はカルボアルコキシ
基で置換されていてもよいベンゼン又はアセトニトリル
を、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはハロゲン原子、ＣｌＯ4
- 、ＢＦ4 - 、ＰＦ6 - 又はＢＰｈ4 - （Ｐｈはフェニ
ル基を表わす。）を意味し、Ｓが置換基を有してもよい
ベンゼンの場合、ｌが１のときｍは１、ｎは１、ｌが０
のときはｍが４、ｎは２を示す。〕で表される錯体。
若しくは分岐鎖の低級アルキル基又はカルボアルコキシ
基で置換されていてもよいベンゼン又はアセトニトリル
を、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはハロゲン原子、ＣｌＯ4
- 、ＢＦ4 - 、ＰＦ6 - 又はＢＰｈ4 - （Ｐｈはフェニ
ル基を表わす。）を意味し、Ｓが置換基を有してもよい
ベンゼンの場合、ｌが１のときｍは１、ｎは１、ｌが０
のときはｍが４、ｎは２を示す。〕で表される錯体。
【００２１】上記したルテニウム−光学活性ホスフィン
錯体中のＢＩＮＡＰには、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）
−ＢＩＮＡＰの光学異性体が存在するが、目的とする化
合物の絶対配置により適宜選択し、使用することができ
る。即ち、（Ｓ）−体の目的化合物を得たい場合には
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰを用い、（Ｒ）−体の目的化合物を
得たい場合には（Ｓ）−ＢＩＮＡＰを用いればよい。
錯体中のＢＩＮＡＰには、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）
−ＢＩＮＡＰの光学異性体が存在するが、目的とする化
合物の絶対配置により適宜選択し、使用することができ
る。即ち、（Ｓ）−体の目的化合物を得たい場合には
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰを用い、（Ｒ）−体の目的化合物を
得たい場合には（Ｓ）−ＢＩＮＡＰを用いればよい。
【００２２】本反応において使用されるルテニウム−光
学活性ホスフィン錯体の使用量は、基質である式（１）
で表される４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸類に対
して、通常１／１００〜１／１０，０００倍モル、好ま
しくは１／５００〜１／１，０００倍モルである。ま
た、水素化反応の溶媒として使用される低級アルカノー
ルとしては、水素化基質に含まれるアルコール残基と同
じアルコールを溶媒として選択することが好ましく、当
該反応における溶媒の使用量は、通常は基質に対して２
〜５倍量（容量／重量）を用いる。
学活性ホスフィン錯体の使用量は、基質である式（１）
で表される４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸類に対
して、通常１／１００〜１／１０，０００倍モル、好ま
しくは１／５００〜１／１，０００倍モルである。ま
た、水素化反応の溶媒として使用される低級アルカノー
ルとしては、水素化基質に含まれるアルコール残基と同
じアルコールを溶媒として選択することが好ましく、当
該反応における溶媒の使用量は、通常は基質に対して２
〜５倍量（容量／重量）を用いる。
【００２３】本発明においては、出発物質として式
（１）で表される４−アミノ−３−オキソブタン酸又は
４−アミノ−３−オキソブタン酸エステルをそれぞれ単
一物として使用する場合でも、或いは４−アミノ−３−
オキソブタン酸と４−アミノ−３−オキソブタン酸エス
テルの混合物として使用する場合でも、水素化反応の際
の条件を変えることなく反応を行うことができる。
（１）で表される４−アミノ−３−オキソブタン酸又は
４−アミノ−３−オキソブタン酸エステルをそれぞれ単
一物として使用する場合でも、或いは４−アミノ−３−
オキソブタン酸と４−アミノ−３−オキソブタン酸エス
テルの混合物として使用する場合でも、水素化反応の際
の条件を変えることなく反応を行うことができる。
【００２４】上記水素化反応により得られる式（２）で
表される光学活性４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸
エステルのアンモニウム塩は、引き続き単離することな
く、室温にて水素化反応液中にナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラートなどの塩基を添加してアンモニウ
ム塩の遊離化を行い、続いて環化反応を行うことにより
式（３）で表される光学活性な４−ヒドロキシ−２−ピ
ロリドンを得ることができる。アンモニウム塩の遊離化
後の環化反応は、通常３０〜７０℃、好ましくは３０〜
５０℃の温度で行われる。環化反応終了後、得られた粗
製光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンは、晶析、
濾過を行うことにより、高光学純度の光学活性４−ヒド
ロキシ−２−ピロリドンが得られる。
表される光学活性４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸
エステルのアンモニウム塩は、引き続き単離することな
く、室温にて水素化反応液中にナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラートなどの塩基を添加してアンモニウ
ム塩の遊離化を行い、続いて環化反応を行うことにより
式（３）で表される光学活性な４−ヒドロキシ−２−ピ
ロリドンを得ることができる。アンモニウム塩の遊離化
後の環化反応は、通常３０〜７０℃、好ましくは３０〜
５０℃の温度で行われる。環化反応終了後、得られた粗
製光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンは、晶析、
濾過を行うことにより、高光学純度の光学活性４−ヒド
ロキシ−２−ピロリドンが得られる。
【００２５】本発明における製造方法においては、式
（１）で表される出発物質から式（３）で表される目的
物を得る反応工程において、不斉水素化、アンモニウム
塩の遊離化、環化の各反応工程を経て行われるが、反応
工程途中で単離、精製することなく同じ容器、溶媒中で
実施でき、非常に高い収率で効率良く目的物を得ること
ができる。
（１）で表される出発物質から式（３）で表される目的
物を得る反応工程において、不斉水素化、アンモニウム
塩の遊離化、環化の各反応工程を経て行われるが、反応
工程途中で単離、精製することなく同じ容器、溶媒中で
実施でき、非常に高い収率で効率良く目的物を得ること
ができる。
【００２６】
【実施例】以下に、参考例及び実施例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって何ら
限定されるものではない。なお、参考例及び実施例にお
ける物性の測定に使用した機器、条件は、特に断る以外
は以下の通りのものを採用した。
さらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって何ら
限定されるものではない。なお、参考例及び実施例にお
ける物性の測定に使用した機器、条件は、特に断る以外
は以下の通りのものを採用した。
【００２７】・核磁気共鳴スペクトル（1 Ｈ−ＮＭＲ） １．ＡＭ−４００型（４００ＭＨｚ）（ブルッカー社
製） 内部標準物質：テトラメチルシラン、３−（トリメチル
シリル）−プロパンスルホン酸ナトリウム ２．ジェミニ−２０００型（２００ＭＨｚ）（バリアン
社製） 内部標準物質：テトラメチルシラン、３−（トリメチル
シリル）−プロパンスルホン酸ナトリウム
製） 内部標準物質：テトラメチルシラン、３−（トリメチル
シリル）−プロパンスルホン酸ナトリウム ２．ジェミニ−２０００型（２００ＭＨｚ）（バリアン
社製） 内部標準物質：テトラメチルシラン、３−（トリメチル
シリル）−プロパンスルホン酸ナトリウム
【００２８】・融 点：ＭＰ−Ｓ３型〔柳本商事
（株）〕 ・光学純度 日立液体クロマトグラフィーＬ−６０００〔（株）日立
製作所製〕 カラム：キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）−ＡＤ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ〔ダイセル（株）製〕 溶 媒：ヘキサン／エタノール／メタノール＝９５／５
／３（容量比） 流 速：０. ８ｍｌ／分 検 出：２１５ｎｍ
（株）〕 ・光学純度 日立液体クロマトグラフィーＬ−６０００〔（株）日立
製作所製〕 カラム：キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）−ＡＤ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ〔ダイセル（株）製〕 溶 媒：ヘキサン／エタノール／メタノール＝９５／５
／３（容量比） 流 速：０. ８ｍｌ／分 検 出：２１５ｎｍ
【００２９】・化学純度 日立液体クロマトグラフィーＬ−６０００〔（株）日立
製作所製〕 カラム：イナートシル（Ｉｎｅｒｔｏｓｉｌ）−ＯＤＳ
−２ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ〔（株）ＧＬサイエンス社製〕 溶 媒：０. ２％酢酸アンモニウム水溶液／アセトニト
リル＝９７／３（容量比） 流 速：０. ８ｍｌ／分 検 出：２１０ｎｍ
製作所製〕 カラム：イナートシル（Ｉｎｅｒｔｏｓｉｌ）−ＯＤＳ
−２ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ〔（株）ＧＬサイエンス社製〕 溶 媒：０. ２％酢酸アンモニウム水溶液／アセトニト
リル＝９７／３（容量比） 流 速：０. ８ｍｌ／分 検 出：２１０ｎｍ
【００３０】参考例１ ４−アジド−３−オキソブタン酸メチルエステルの合
成：１リッターの４ッ口フラスコに窒素気流下で４−ク
ロロ−３−オキソブタン酸メチルエステル７５．３ｇ
（０．５モル）、アセトニトリル４５０ｍｌ、アジ化ナ
トリウム３５．８ｇ（０．５５モル）を入れ、室温（２
２〜２４℃）で２０時間撹拌した。生成した食塩を濾別
し、溶剤を減圧溜去した後、５％食塩水３０ｇで洗浄し
て表記化合物の粗生成物（液体）７７．１ｇを得た。こ
の一部をカラムクロマトにより単離精製したところ、収
率は９５．０％であり、表記化合物を７４．５８ｇ含有
していた。1 Ｈ−ＮＭＲ：δｐｐｍ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．６８（２Ｈ，ｓ）、
４．３１（２Ｈ，ｓ）
成：１リッターの４ッ口フラスコに窒素気流下で４−ク
ロロ−３−オキソブタン酸メチルエステル７５．３ｇ
（０．５モル）、アセトニトリル４５０ｍｌ、アジ化ナ
トリウム３５．８ｇ（０．５５モル）を入れ、室温（２
２〜２４℃）で２０時間撹拌した。生成した食塩を濾別
し、溶剤を減圧溜去した後、５％食塩水３０ｇで洗浄し
て表記化合物の粗生成物（液体）７７．１ｇを得た。こ
の一部をカラムクロマトにより単離精製したところ、収
率は９５．０％であり、表記化合物を７４．５８ｇ含有
していた。1 Ｈ−ＮＭＲ：δｐｐｍ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．６８（２Ｈ，ｓ）、
４．３１（２Ｈ，ｓ）
【００３１】参考例２ ４−アミノ−３−オキソブタン酸メチルエステルとカル
ボン酸の混合物のアンモニウム塩の合成：１リッターの
オートクレーブに、参考例１で得られた粗生成物４７．
１ｇ（当該粗生成物中には、４−アジド−３−オキソブ
タン酸メチルエステル４５．５６ｇ含有、０．２９モ
ル）、メチルアルコール２３６ｍｌ、６Ｎ塩酸水溶液６
５．１ｍｌと５％パラジウム−炭素０．４７１ｇを入れ
窒素置換を三回行った後、水素を３ａｔｍまでチャージ
して水素化を開始した。水素のチャージ（水素圧３ａｔ
ｍ）、パージ（水素圧０．１ａｔｍ）を５時間で十回繰
り返して反応を終了した。この間の反応温度は２０〜２
５℃を保った。反応溶液中に含まれる５％パラジウム−
炭素をセライト濾過した後、溶剤を減圧溜去して表記化
合物の粗生成物（液体）５３．２ｇを得た。高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で定量した結果、収率は
８５％（メチルエステル体７３％（３５．５ｇ含有）、
カルボン酸体１２％（５．３５ｇ含有）であった。1 Ｈ−ＮＭＲ：δｐｐｍ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ） メチルエステル体：３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．８３
（２Ｈ，ｓ）、４．０４（２Ｈ，ｓ）、８．５１（３
Ｈ，ｂｓ） カルボン酸体 ：３．６９（２Ｈ，ｓ）、４．０４
（２Ｈ，ｓ）、８．４７（３Ｈ，ｂｓ）
ボン酸の混合物のアンモニウム塩の合成：１リッターの
オートクレーブに、参考例１で得られた粗生成物４７．
１ｇ（当該粗生成物中には、４−アジド−３−オキソブ
タン酸メチルエステル４５．５６ｇ含有、０．２９モ
ル）、メチルアルコール２３６ｍｌ、６Ｎ塩酸水溶液６
５．１ｍｌと５％パラジウム−炭素０．４７１ｇを入れ
窒素置換を三回行った後、水素を３ａｔｍまでチャージ
して水素化を開始した。水素のチャージ（水素圧３ａｔ
ｍ）、パージ（水素圧０．１ａｔｍ）を５時間で十回繰
り返して反応を終了した。この間の反応温度は２０〜２
５℃を保った。反応溶液中に含まれる５％パラジウム−
炭素をセライト濾過した後、溶剤を減圧溜去して表記化
合物の粗生成物（液体）５３．２ｇを得た。高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で定量した結果、収率は
８５％（メチルエステル体７３％（３５．５ｇ含有）、
カルボン酸体１２％（５．３５ｇ含有）であった。1 Ｈ−ＮＭＲ：δｐｐｍ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ） メチルエステル体：３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．８３
（２Ｈ，ｓ）、４．０４（２Ｈ，ｓ）、８．５１（３
Ｈ，ｂｓ） カルボン酸体 ：３．６９（２Ｈ，ｓ）、４．０４
（２Ｈ，ｓ）、８．４７（３Ｈ，ｂｓ）
【００３２】参考例３ ４−アミノ−３−オキソブタン酸のアンモニウム塩の合
成：５０ｍｌのオートクレーブに、参考例１で得られた
粗生成物１０．０ｇ（当該粗生成物中には４−アジド−
３−オキソブタン酸メチルエステル９．６７ｇ含有、
０．０６２モル）、メチルアルコール４８ｍｌ、８Ｎ塩
酸水溶液１６ｍｌと５％パラジウム−炭素０．０１ｇを
入れ窒素置換を三回行った後、水素を１０ａｔｍまでチ
ャージして水素化を開始した。水素のチャージ（水素圧
１０ａｔｍ）、パージ（水素圧０．１ａｔｍ）を５時間
で十回繰り返して反応を終了した。この間の反応温度は
２０〜２５℃を保った。反応溶液中に含まれる５％パラ
ジウム−炭素をセライト濾過した後、溶剤を減圧溜去
し、この中にイソプロピルアルコール３０ｍｌを加え、
５℃、３時間攪拌晶析し、濾過を行い表記化合物５．８
ｇ（白色結晶）を得た。収率６１％。このものは、核磁
気共鳴スペクトルにおいて参考例２で得られたものと一
致した。
成：５０ｍｌのオートクレーブに、参考例１で得られた
粗生成物１０．０ｇ（当該粗生成物中には４−アジド−
３−オキソブタン酸メチルエステル９．６７ｇ含有、
０．０６２モル）、メチルアルコール４８ｍｌ、８Ｎ塩
酸水溶液１６ｍｌと５％パラジウム−炭素０．０１ｇを
入れ窒素置換を三回行った後、水素を１０ａｔｍまでチ
ャージして水素化を開始した。水素のチャージ（水素圧
１０ａｔｍ）、パージ（水素圧０．１ａｔｍ）を５時間
で十回繰り返して反応を終了した。この間の反応温度は
２０〜２５℃を保った。反応溶液中に含まれる５％パラ
ジウム−炭素をセライト濾過した後、溶剤を減圧溜去
し、この中にイソプロピルアルコール３０ｍｌを加え、
５℃、３時間攪拌晶析し、濾過を行い表記化合物５．８
ｇ（白色結晶）を得た。収率６１％。このものは、核磁
気共鳴スペクトルにおいて参考例２で得られたものと一
致した。
【００３３】参考例４ ４−アミノ−３−オキソブタン酸メチルエステルのアン
モニウム塩の合成：５００ｍｌオートクレーブに、参考
例１で得られた粗生成物２０．０ｇ（当該粗生成物中に
は４−アジド−３−オキソブタン酸メチルエステル１
９．３５ｇ含有、０．１２３モル）、メチルアルコール
１４９ｍｌ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３０．４
５ｇ（０．１６モル）と５％パラジウム−炭素０．２ｇ
を入れ窒素置換を三回行った後、水素を３ａｔｍまでチ
ャージして水素化を開始した。水素のチャージ（水素圧
３ａｔｍ）、パージ（水素圧０．１ａｔｍ）を５時間で
十回繰り返して反応を終了した。この間の反応温度は２
０〜２５℃を保った。反応溶液中に含まれる５％パラジ
ウム−炭素をセライト濾過した後、溶剤を減圧溜去して
表記化合物の粗生成物（液体）３９．７ｇを得た。ＨＰ
ＬＣで定量した結果、収率は８９％であり、表記化合物
を３３．２ｇ含有していた。1 Ｈ−ＮＭＲ：δｐｐｍ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．３７（２Ｈ，ｓ）、３．６
８（３Ｈ，ｓ）、４．０４（２Ｈ，ｓ）、７．０６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ）、７．８５（３Ｈ，ｂｓ）
モニウム塩の合成：５００ｍｌオートクレーブに、参考
例１で得られた粗生成物２０．０ｇ（当該粗生成物中に
は４−アジド−３−オキソブタン酸メチルエステル１
９．３５ｇ含有、０．１２３モル）、メチルアルコール
１４９ｍｌ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３０．４
５ｇ（０．１６モル）と５％パラジウム−炭素０．２ｇ
を入れ窒素置換を三回行った後、水素を３ａｔｍまでチ
ャージして水素化を開始した。水素のチャージ（水素圧
３ａｔｍ）、パージ（水素圧０．１ａｔｍ）を５時間で
十回繰り返して反応を終了した。この間の反応温度は２
０〜２５℃を保った。反応溶液中に含まれる５％パラジ
ウム−炭素をセライト濾過した後、溶剤を減圧溜去して
表記化合物の粗生成物（液体）３９．７ｇを得た。ＨＰ
ＬＣで定量した結果、収率は８９％であり、表記化合物
を３３．２ｇ含有していた。1 Ｈ−ＮＭＲ：δｐｐｍ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．３７（２Ｈ，ｓ）、３．６
８（３Ｈ，ｓ）、４．０４（２Ｈ，ｓ）、７．０６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ）、７．８５（３Ｈ，ｂｓ）
【００３４】実施例１ （Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエ
ステルのアンモニウム塩の合成：２００ｍｌオートクレ
ーブに窒素気流下、参考例２で得られた混合物の粗生成
物（４−アミノ−３−オキソブタン酸メチルエステルと
４−アミノ−３−オキソブタン酸混合物のアンモニウム
塩）２７．８ｇ（０．１２９モル）、メタノール８４ｍ
ｌ、Ｒｕ2 Ｃｌ4 （（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）2 ・ＮＥｔ3
０．２１８ｇ（０．２５８ミリモル）を入れ、反応温度
５０℃、水素圧３０ａｔｍで１７時間不斉水素化を行っ
た（転化率１００％）。溶剤を減圧留去して表記化合物
（液体）２９．６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：δｐｐｍ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）２．４〜３．０（４Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，
ｓ）、４．０〜４．２（１Ｈ，ｍ）、８．２２（３Ｈ，
ｂｓ）
ステルのアンモニウム塩の合成：２００ｍｌオートクレ
ーブに窒素気流下、参考例２で得られた混合物の粗生成
物（４−アミノ−３−オキソブタン酸メチルエステルと
４−アミノ−３−オキソブタン酸混合物のアンモニウム
塩）２７．８ｇ（０．１２９モル）、メタノール８４ｍ
ｌ、Ｒｕ2 Ｃｌ4 （（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）2 ・ＮＥｔ3
０．２１８ｇ（０．２５８ミリモル）を入れ、反応温度
５０℃、水素圧３０ａｔｍで１７時間不斉水素化を行っ
た（転化率１００％）。溶剤を減圧留去して表記化合物
（液体）２９．６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：δｐｐｍ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）２．４〜３．０（４Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，
ｓ）、４．０〜４．２（１Ｈ，ｍ）、８．２２（３Ｈ，
ｂｓ）
【００３５】実施例２ （Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの合成：５０
０ｍｌの４ッ口フラスコに、実施例１で得られた（３
Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエス
テルのアンモニウム塩２９．６ｇ、メタノール１５０ｍ
ｌ、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液２９．
９ｇ（０．１５５モル）を入れ、反応温度４０℃で５時
間反応させた。生成した食塩を濾過し、その食塩をメタ
ノール２０ｍｌで洗浄した。濾液のメタノール溶液にこ
の洗浄メタノール溶液を加え、この中に活性炭３ｇを加
えて４０℃、５時間攪拌後濾過した。この時、活性炭洗
浄にメタノールを２０ｍｌ使用した。このメタノール溶
液を減圧留去して、メタノール７０％を回収した。残渣
のメタノール溶液を−１５℃、１．５時間攪拌、晶析
し、濾過を行い、結晶の洗いには酢酸エチル：メタノー
ル＝４：１（容量比）の溶液を用いて第一結晶６．８５
ｇを得た。第一母液７．１ｇにメタノール１８ｍｌを入
れ同様に晶析を行い、第二結晶２．３５ｇを得た。第一
結晶、第二結晶を合わせて表記化合物は９．２ｇ、収率
７０．６％であった。
０ｍｌの４ッ口フラスコに、実施例１で得られた（３
Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエス
テルのアンモニウム塩２９．６ｇ、メタノール１５０ｍ
ｌ、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液２９．
９ｇ（０．１５５モル）を入れ、反応温度４０℃で５時
間反応させた。生成した食塩を濾過し、その食塩をメタ
ノール２０ｍｌで洗浄した。濾液のメタノール溶液にこ
の洗浄メタノール溶液を加え、この中に活性炭３ｇを加
えて４０℃、５時間攪拌後濾過した。この時、活性炭洗
浄にメタノールを２０ｍｌ使用した。このメタノール溶
液を減圧留去して、メタノール７０％を回収した。残渣
のメタノール溶液を−１５℃、１．５時間攪拌、晶析
し、濾過を行い、結晶の洗いには酢酸エチル：メタノー
ル＝４：１（容量比）の溶液を用いて第一結晶６．８５
ｇを得た。第一母液７．１ｇにメタノール１８ｍｌを入
れ同様に晶析を行い、第二結晶２．３５ｇを得た。第一
結晶、第二結晶を合わせて表記化合物は９．２ｇ、収率
７０．６％であった。
【００３６】融点：１５８〜１６２℃ 化学純度：１００％ 光学純度：１００％ｅ．ｅ．1 Ｈ−ＮＭＲ：δｐｐｍ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）２．
２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１８Ｈｚ）、２．７５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１７．６Ｈｚ）、３．
３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１１．６Ｈｚ）、
３．７ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１１．６Ｈ
ｚ）、４．５９〜４．６２（１Ｈ，ｍ）
２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１８Ｈｚ）、２．７５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１７．６Ｈｚ）、３．
３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１１．６Ｈｚ）、
３．７ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１１．６Ｈ
ｚ）、４．５９〜４．６２（１Ｈ，ｍ）
【００３７】実施例３ （Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの合成：２０
０ｍｌオートクレーブに窒素気流下、参考例２で得られ
た混合物の粗生成物（４−アミノ−３−オキソブタン酸
メチルエステルとカルボン酸の混合物のアンモニウム
塩）１０ｇ（０．０４６４モル）、メタノール３０ｍ
ｌ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｚｅｎｅ）（（Ｒ）−ＢＩＮＡ
Ｐ）］Ｃｌ ０．０８ｇ（０．０９２６ミリモル）を入
れ、反応温度５０℃、水素圧３０ａｔｍで１７時間不斉
水素化を行った（転化率１００％）。この中にメタノー
ル２４ｍｌ、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶
液１０．７６ｇ（０．０５６モル）を入れ、反応温度４
０℃で５時間反応させた。生成した食塩を濾過し、その
食塩をメタノール７ｍｌで洗浄した。濾液のメタノール
溶液にこの洗浄メタノール溶液を加え、この中に活性炭
１ｇを加えて４０℃、５時間攪拌後濾過した。この時、
活性炭洗浄にメタノールを７ｍｌを使用した。このメタ
ノール溶液を減圧留去して、メタノール２２ｍｌを回収
した。残渣のメタノール溶液を−１５℃、１．５時間攪
拌晶析し、濾過を行い、結晶の洗いには酢酸エチル：メ
タノール＝４：１（容量比）の溶液を用いて第一結晶
２．２４ｇを得た。第一母液２．４１ｇにメタノール６
ｍｌを入れ同様に晶析を行い、第二結晶０．７１ｇを得
た。第一結晶、第二結晶を合わせて表記化合物は２．９
５ｇ、収率６３．０％であった。このものは融点、核磁
気共鳴スペクトルにおいて、実施例２で得られたものと
一致した。
０ｍｌオートクレーブに窒素気流下、参考例２で得られ
た混合物の粗生成物（４−アミノ−３−オキソブタン酸
メチルエステルとカルボン酸の混合物のアンモニウム
塩）１０ｇ（０．０４６４モル）、メタノール３０ｍ
ｌ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｚｅｎｅ）（（Ｒ）−ＢＩＮＡ
Ｐ）］Ｃｌ ０．０８ｇ（０．０９２６ミリモル）を入
れ、反応温度５０℃、水素圧３０ａｔｍで１７時間不斉
水素化を行った（転化率１００％）。この中にメタノー
ル２４ｍｌ、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶
液１０．７６ｇ（０．０５６モル）を入れ、反応温度４
０℃で５時間反応させた。生成した食塩を濾過し、その
食塩をメタノール７ｍｌで洗浄した。濾液のメタノール
溶液にこの洗浄メタノール溶液を加え、この中に活性炭
１ｇを加えて４０℃、５時間攪拌後濾過した。この時、
活性炭洗浄にメタノールを７ｍｌを使用した。このメタ
ノール溶液を減圧留去して、メタノール２２ｍｌを回収
した。残渣のメタノール溶液を−１５℃、１．５時間攪
拌晶析し、濾過を行い、結晶の洗いには酢酸エチル：メ
タノール＝４：１（容量比）の溶液を用いて第一結晶
２．２４ｇを得た。第一母液２．４１ｇにメタノール６
ｍｌを入れ同様に晶析を行い、第二結晶０．７１ｇを得
た。第一結晶、第二結晶を合わせて表記化合物は２．９
５ｇ、収率６３．０％であった。このものは融点、核磁
気共鳴スペクトルにおいて、実施例２で得られたものと
一致した。
【００３８】実施例４ （Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの合成：２０
０ｍｌオートクレーブに窒素気流下、参考例３で得られ
た４−アミノ−３−オキソブタン酸のアンモニウム塩５
ｇ（０．０３３モル）、メタノール１５ｍｌ、Ｒｕ2 Ｃ
ｌ4 （（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）2 ・ＮＥｔ3 ０．０５６ｇ
（０．０６６ミリモル）を入れ、反応温度５０℃、水素
圧３０ａｔｍで１７時間不斉水素化を行った。溶剤を減
圧留去した後、実施例２と同様な操作を行い、表記化合
物を２．７８ｇ（収率８３．４％）得た。このものは、
融点、核磁気共鳴スペクトルにおいて実施例２で得られ
たものと一致した。
０ｍｌオートクレーブに窒素気流下、参考例３で得られ
た４−アミノ−３−オキソブタン酸のアンモニウム塩５
ｇ（０．０３３モル）、メタノール１５ｍｌ、Ｒｕ2 Ｃ
ｌ4 （（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）2 ・ＮＥｔ3 ０．０５６ｇ
（０．０６６ミリモル）を入れ、反応温度５０℃、水素
圧３０ａｔｍで１７時間不斉水素化を行った。溶剤を減
圧留去した後、実施例２と同様な操作を行い、表記化合
物を２．７８ｇ（収率８３．４％）得た。このものは、
融点、核磁気共鳴スペクトルにおいて実施例２で得られ
たものと一致した。
【００３９】実施例５ （Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの合成：参考
例１の中で、４−クロロ−３−オキソブタン酸メチルエ
ステルに代えて４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル
エステルを用いた以外は同様に反応して得られた４−ア
ジド−３−オキソブタン酸エチルエステルを用いて、参
考例２と同様に反応させて得られた粗生成物（液体）１
１ｇ（当該粗生成物中には４−アミノ−３−オキソブタ
ン酸エチルエステルのアンモニウム塩７．８ｇ含有、
０．０４３モル）を、２００ｍｌオートクレーブに窒素
気流下で入れ、更に、メタノール３３ｍｌ、［ＲｕＣｌ
（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）］+ ＰＦ6 ０．０７８ｇ（０．
０８６ミリモル）を入れ、反応温度５０℃、水素圧３０
ａｔｍで１７時間不斉水素化を行った（転化率１００
％）。溶剤を減圧留去した後、実施例２と同様な操作を
行い表記化合物２．９３ｇ、収率６７．３％を得た。こ
のものは、融点、核磁気共鳴スペクトルにおいて実施例
２で得られたものと一致した。
例１の中で、４−クロロ−３−オキソブタン酸メチルエ
ステルに代えて４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル
エステルを用いた以外は同様に反応して得られた４−ア
ジド−３−オキソブタン酸エチルエステルを用いて、参
考例２と同様に反応させて得られた粗生成物（液体）１
１ｇ（当該粗生成物中には４−アミノ−３−オキソブタ
ン酸エチルエステルのアンモニウム塩７．８ｇ含有、
０．０４３モル）を、２００ｍｌオートクレーブに窒素
気流下で入れ、更に、メタノール３３ｍｌ、［ＲｕＣｌ
（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）］+ ＰＦ6 ０．０７８ｇ（０．
０８６ミリモル）を入れ、反応温度５０℃、水素圧３０
ａｔｍで１７時間不斉水素化を行った（転化率１００
％）。溶剤を減圧留去した後、実施例２と同様な操作を
行い表記化合物２．９３ｇ、収率６７．３％を得た。こ
のものは、融点、核磁気共鳴スペクトルにおいて実施例
２で得られたものと一致した。
【００４０】実施例６ （Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの合成：２０
０ｍｌオートクレーブに窒素気流下、参考例４で得られ
た粗生成物３６．２ｇ（当該粗生成物３６．２ｇ中には
４−アミノ−３−オキソブタン酸メチルエステルのアン
モニウム塩３０．３ｇ含有、０．１モル）、メタノール
１０８ｍｌ、Ｒｕ2 Ｃｌ4 （（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）2 ・
ＮＥｔ3 ０．１６９ｇ（０．２ミリモル）を入れ、反応
温度５０℃、水素圧３０ａｔｍで１７時間不斉水素化を
行った（転化率１００％）。溶剤を減圧留去した後、実
施例２と同様にアンモニウム塩の遊離化、環化反応を行
い、粗製（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドンを得
た。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム：メタノール＝５：１（容量比）で溶
出した画分から表記化合物７．３ｇ、収率７２．２％を
得た。このものは、融点、核磁気共鳴スペクトルにおい
て実施例２で得られたものと一致した。
０ｍｌオートクレーブに窒素気流下、参考例４で得られ
た粗生成物３６．２ｇ（当該粗生成物３６．２ｇ中には
４−アミノ−３−オキソブタン酸メチルエステルのアン
モニウム塩３０．３ｇ含有、０．１モル）、メタノール
１０８ｍｌ、Ｒｕ2 Ｃｌ4 （（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）2 ・
ＮＥｔ3 ０．１６９ｇ（０．２ミリモル）を入れ、反応
温度５０℃、水素圧３０ａｔｍで１７時間不斉水素化を
行った（転化率１００％）。溶剤を減圧留去した後、実
施例２と同様にアンモニウム塩の遊離化、環化反応を行
い、粗製（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドンを得
た。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム：メタノール＝５：１（容量比）で溶
出した画分から表記化合物７．３ｇ、収率７２．２％を
得た。このものは、融点、核磁気共鳴スペクトルにおい
て実施例２で得られたものと一致した。
【００４１】実施例７ （Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの合成：２０
０ｍｌオートクレーブに窒素気流下、参考例４で得られ
た粗生成物３．６２ｇ（当該粗生成物中３．６２ｇ中に
は４−アミノ−３−オキソブタン酸メチルエステルのア
ンモニウム塩３．０３ｇ含有、０．０１モル）、メタノ
ール１０．８ｍｌ、Ｒｕ2 Ｃｌ4 （（Ｓ）−ＢＩＮＡ
Ｐ）2 ・ＮＥｔ3 ０．０１６９ｇ（０．０２ミリモル）
を入れ、反応温度５０℃、水素圧３０ａｔｍで１７時間
不斉水素化を行った（転化率１００％）。溶剤を減圧留
去した後、実施例２と同様にアンモニウム塩の遊離化、
環化反応を行い、粗製（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピ
ロリドンを得た。シリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝５：１
（容量比）で溶出した画分から表記化合物０．６９ｇ、
収率６８．２％を得た。このものは、融点、核磁気共鳴
スペクトルにおいて実施例２で得られたものと一致し
た。
０ｍｌオートクレーブに窒素気流下、参考例４で得られ
た粗生成物３．６２ｇ（当該粗生成物中３．６２ｇ中に
は４−アミノ−３−オキソブタン酸メチルエステルのア
ンモニウム塩３．０３ｇ含有、０．０１モル）、メタノ
ール１０．８ｍｌ、Ｒｕ2 Ｃｌ4 （（Ｓ）−ＢＩＮＡ
Ｐ）2 ・ＮＥｔ3 ０．０１６９ｇ（０．０２ミリモル）
を入れ、反応温度５０℃、水素圧３０ａｔｍで１７時間
不斉水素化を行った（転化率１００％）。溶剤を減圧留
去した後、実施例２と同様にアンモニウム塩の遊離化、
環化反応を行い、粗製（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピ
ロリドンを得た。シリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝５：１
（容量比）で溶出した画分から表記化合物０．６９ｇ、
収率６８．２％を得た。このものは、融点、核磁気共鳴
スペクトルにおいて実施例２で得られたものと一致し
た。
【００４２】
【発明の効果】本発明によれば、反応を同じ容器、溶媒
中で実施することができるために生産効率に優れ、反応
操作上も煩雑ではない光学活性４−ヒドロキシ−２−ピ
ロリドンの新規な製造方法を提供することができる。ま
た、高収率で光学純度の高い光学活性４−ヒドロキシ−
２−ピロリドンの新規な製造方法を提供することができ
る。
中で実施することができるために生産効率に優れ、反応
操作上も煩雑ではない光学活性４−ヒドロキシ−２−ピ
ロリドンの新規な製造方法を提供することができる。ま
た、高収率で光学純度の高い光学活性４−ヒドロキシ−
２−ピロリドンの新規な製造方法を提供することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 外口 司 神奈川県平塚市西八幡１丁目４番11号 高 砂香料工業株式会社総合研究所内 (72)発明者 三浦 隆志 神奈川県平塚市西八幡１丁目４番11号 高 砂香料工業株式会社総合研究所内
Claims (4)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子及び／又は低級アルキル基を、Ｘ
はハロゲン原子、硫酸水素基、リン酸二水素基、ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ
基、メタンスルホニルオキシ基又はアシロキシ基を示
す。）で表される４−アミノ−３−オキソブタン酸類の
塩を、低級アルカノールの存在下、ルテニウム−光学活
性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化を行い、式
（２） 【化２】 〔式中、Ｒ′は式（１）中の基Ｒと同一及び／又は異な
る低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子、硫酸水素基、
リン酸二水素基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベ
ンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基
又はアシロキシ基を示す。＊印は不斉炭素原子を意味す
る。〕で表される光学活性４−アミノ−３−ヒドロキシ
ブタン酸エステルの塩とし、次いで塩基の存在下に環化
反応を行うことを特徴とする、式（３） 【化３】 （式中、＊印は不斉炭素原子を意味する。）で表される
光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法。 - 【請求項２】 前記式（１）の化合物が４−アミノ−３
−オキソブタン酸の塩であることを特徴とする請求項１
記載の光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造
方法。 - 【請求項３】 前記式（１）の化合物が４−アミノ−３
−オキソブタン酸エステルの塩であることを特徴とする
請求項１記載の光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリド
ンの製造方法。 - 【請求項４】 前記式（１）の化合物が４−アミノ−３
−オキソブタン酸の塩と４−アミノ−３−オキソブタン
酸エステルの塩との混合物であることを特徴とする請求
項１記載の光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの
製造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10187398A JP4187822B2 (ja) | 1998-03-31 | 1998-03-31 | 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法 |
| DE1999602118 DE69902118T2 (de) | 1998-03-31 | 1999-03-30 | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 4-Hydroxy-2-pyrrolidone |
| EP19990400778 EP0947505B1 (en) | 1998-03-31 | 1999-03-30 | Process for preparing optically active 4-hydroxy-2-pyrrolidone |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10187398A JP4187822B2 (ja) | 1998-03-31 | 1998-03-31 | 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11286479A true JPH11286479A (ja) | 1999-10-19 |
| JP4187822B2 JP4187822B2 (ja) | 2008-11-26 |
Family
ID=14312100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10187398A Expired - Fee Related JP4187822B2 (ja) | 1998-03-31 | 1998-03-31 | 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0947505B1 (ja) |
| JP (1) | JP4187822B2 (ja) |
| DE (1) | DE69902118T2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106631962B (zh) * | 2016-09-30 | 2019-01-22 | 南京帝昌医药科技有限公司 | 一种(s)-奥拉西坦的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3831954B2 (ja) * | 1995-05-19 | 2006-10-11 | ダイソー株式会社 | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 |
| JP3184758B2 (ja) * | 1996-02-02 | 2001-07-09 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法 |
-
1998
- 1998-03-31 JP JP10187398A patent/JP4187822B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-30 DE DE1999602118 patent/DE69902118T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-30 EP EP19990400778 patent/EP0947505B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0947505A3 (en) | 2000-09-20 |
| DE69902118T2 (de) | 2003-03-27 |
| EP0947505B1 (en) | 2002-07-17 |
| EP0947505A2 (en) | 1999-10-06 |
| DE69902118D1 (de) | 2002-08-22 |
| JP4187822B2 (ja) | 2008-11-26 |
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