JP2010513531A5

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Publication number: JP2010513531A5
Application number: JP2009542959A
Authority: JP
Filing date: 2007-12-21
Publication date: 2011-03-24

Description

１−アミノ、３−置換フェニルシクロペンタンカルボン酸エステルの個々の立体異性体の製造および単離方法

関連出願の相互参照
本願は、２００６年１２月２１日出願の米国暫定特許出願第６０／８７６２５１号（これの内容は本明細書に組み込まれる）に対する優先権を主張するものである。

１−アミノ、３−置換フェニルシクロペンタンカルボン酸エステルは、有用な種類の生理活性分子を製造する上での重要な中間体である。これら化合物製造に関する当業界で開示の方法は、ジアステレオマー過剰および／またはエナンチオマー過剰度の高い立体異性体の単離を扱うものではない。従って、ジアステレオマー豊富およびエナンチオマー豊富である材料の単離を扱う方法の開発が必要とされている。

既報の公知の方法とは対照的に本発明は、高収率であって、ジアステレオマー過剰およびエナンチオマー過剰の両方を高くする（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル、（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル、（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル、（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステル、（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステルの製造および単離の有効な方法を開示するものである。

これらの化合物は、薬理活性を有する他の化合物を合成する上での中間体である。特に、これらの他の化合物には、ＷＯ２００７０８９７１５Ａ２、ＷＯ２００６０８８９４４Ａ１および他の刊行物に記載のものなどのＳ１Ｐ１作働薬などがあるが、これらに限定されるものではない。Ｓ１Ｐ１作働薬は、例えば炎症性の疾患および状態の治療、ならびに他の疾患および状態の治療において有用である。

本発明は、９０％ｄｅおよびｅｅより大きい（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル、（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル、（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル、（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステル、（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステルの効率的かつ有効な合成および単離に関するものである。

第１の実施形態において本発明は、下記の式２ａおよび２ｂの化合物：

の混合物の製造方法であって、下記式１の化合物：

をアンモニアおよびシアン化物塩と、反応が実質的に完結して下記の式２ａおよび２ｂの化合物の混合物が生成するまで反応させる段階を有する方法を提供する。

式中、ＲはＢｒまたはメトキシである。

第２の実施形態において本発明は、Ｌ−酒石酸と塩を形成する段階および溶媒中での溶解度差に基づいてジアステレオマー塩混合物を分離する段階を有する、下記式２ｂの化合物を単離する方法を提供する。

式中、ＲはＢｒまたはメトキシである。

第３の実施形態において本発明は、下記式２ｂの化合物：

をＨＣｌ水溶液およびジオキサンと、反応が実質的に完結して下記式３の化合物が単離されるまで反応させる段階を有する、式３の化合物の製造方法を提供する。

式中、ＲはＢｒまたはメトキシである。

第４の実施形態において本発明は、下記式４の化合物：

の製造方法であって、下記式３の化合物：

を、反応が実質的に完結して下記式４の化合物が単離されるまで、メタノールおよび塩化チオニルと反応させる段階を有する方法を提供する。

式中、ＲはＢｒまたはメトキシである。

第５の実施形態において本発明は、下記式５の化合物：

の製造方法であって、有機溶媒、窒素で脱気した水中にて、置換されたアリールボロン酸およびロジウム触媒を（Ｒ）−または（Ｓ）−ＢＩＮＡＰと反応させる段階ならびに下記式のシクロアルカノン：

を、反応が実質的に完了して下記式５の化合物が形成されるまで加える段階を有する方法を提供する。

式中、ＲはＢｒまたはメトキシである。

第６の実施形態において本発明は、下記の式６ａおよび式６ｂの化合物の混合物：

の製造方法であって、水中にて炭酸アンモニウムおよびシアン化物塩の混合物を、下記式５の化合物：

（式中、ＲはＢｒである）と、反応が実質的に完結して下記の式６ａおよび式６ｂの化合物の混合物が得られるまで反応させる段階を有する方法を提供する。

第７の実施形態において本発明は、下記の式７ａおよび式７ｂの化合物：

の混合物の製造方法であって、下記の式６ａおよび式６ｂの化合物：

の混合物を炭酸カリウムおよびアルキル化剤と、反応が実質的に完結して下記の式７ａおよび式７ｂの化合物の混合物が得られるまで反応させる段階を有する方法を提供する。

第８の実施形態において本発明は、下記式８の化合物：

の単離方法であって、下記の式７ａおよび式７ｂの化合物：

の混合物を熱アセトニトリルに溶かす段階、次に反応が実質的に完結して下記式８の化合物が得られるまで前記溶液を冷却する段階を有する方法を提供する。

第９の実施形態において本発明は、下記式９の化合物：

の製造方法であって、下記式８の化合物：

を水系塩基で、反応が実質的に完結して下記式９の化合物が得られるまで加水分解する段階を有する方法を提供する。

第１０の実施形態において本発明は、下記の式１０ａおよび式１０ｂの化合物：

の混合物を無機塩基で、反応が実質的に完結して下記の式１０ａおよび式１０ｂの化合物の混合物が形成されるまで処理する段階を有する方法を提供する。

第１１の実施形態において本発明は、下記の式１１ａおよび式１１ｂの化合物：

の混合物の製造方法であって、下記の式１０ａおよび式１０ｂの化合物：

の混合物を塩化チオニルおよびメタノールと、反応が実質的に完結して下記の式１１ａおよび式１１ｂの化合物の混合物が形成されるまで反応させる段階を有する方法を提供する。

第１２の実施形態において本発明は、下記式１１ａの化合物：

の単離方法であって、下記の式１１ａおよび式１１ｂ：

の混合物を濾過して下記式１１ａの化合物を単離する段階を有する方法を提供する。

略称
ＡＣＮ：アセトニトリル
ｄｅ：ジアステレオマー過剰
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｅ：エナンチオマー過剰
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ_４：硫酸マグネシウム
ＮａＨＣＯ_３：重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｒｈ：ロジウム
Ｒ_ｔ：保持時間
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ：（Ｒ）−（−）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ：（Ｓ）−（−）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。

分析方法
分析方法は、一般手順または実施例の表中のいずれかで定義される。別段の断りがない限り、^１Ｈまたは^１３Ｃ ΝＭＲデータはいずれも、バリアン・マーキュリー・プラス（Varian Mercury Plus）４００ＭＨｚまたはブルカー（Bruker）ＤＲＸ４００ＭＨｚ装置で収集したものであり、化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で示している。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析データは、実験の部内で詳細に記載されているか、表１中で小文字の方法文字を用いたＨＰＬＣ条件の表を参照する。

一般的合成図式
本願で開示の大半の化合物を構築するのに用いた一般的合成図式を、以下に記載している（図式１から３）。

図式１：α−アミノニトリルを経由する（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステルを得る経路
（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチルの合成および単離方法を図式１に示してある。当業者であれば、この方法を（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチルの合成にも適用可能であることは理解するはずである。

図式２：相当するヒダントインを経由する（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステル、（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステル、（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステルおよび（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステルを得る経路
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチルの合成および単離方法を図式２に示してある。当業者であれば、この方法を（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチルの合成にも適用可能であることは理解するはずである。

図式３：α−アミノニトリルを経由する（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステルを得る経路
（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステルの合成および単離方法を図式３に示してある。当業者であれば、この方法を（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチルの合成にも適用可能であることは理解するはずである。

一般手順のリスト
一般手順Ａ：α，β−不飽和ケトンへのマイケル付加
一般手順Ｂ：ケトンからのヒダントインの形成
一般手順Ｃ：Ｎ−アルキル化ヒダントインの形成
一般手順Ｄ：Ｎ−メチルヒダントインの分割
一般手順Ｅ：ヒダントインの相当するアミノ酸への加水分解
一般手順Ｆ：酸からのエステルの形成
一般手順Ｇ：アミノエステルの分割
一般手順Ｈ：α−アミノニトリルの形成
一般手順Ｉ：α−アミノニトリル類の分割
一般手順Ｊ：α−アミノニトリルの加水分解。

一般手順の使用例
一般手順の文字コードは、最終生成物に至る合成経路を構成している。その経路の決定方法の作業例を、例として（これに限定されるものではない）実施例＃＃を用いて以下に示す。下記の実施例の合成は、一般手順に詳細に示した一般手順Ｆを用いて行った。すなわち以下の通りである。

経路（Ａ、Ｈ、Ｉ、Ｊ）を用いて原料を製造した（一般手順で詳細に説明）。これは、下記の手順に相当し、一般手順Ｆで用いられるカルボン酸原料は手順Ａ、Ｈ、ＩおよびＪにその順序で従っての生成物である。

一般手順
以下において、前記の一般手順図式によって示した合成方法について説明し、それに続いてその一般手順によって合成した化合物の例を示す。下記において記載の具体的な条件および試薬のいずれについても、本発明の範囲に限定を加えるものと解釈すべきではなく、それらは例示のみを目的として提供されている。

一般手順Ａ：α，β−不飽和ケトンへのマイケル付加
置換アリールボロン酸（１から３当量、好ましくは１．５当量）およびロジウム触媒（Ｒｈ（ＮＢＤ）_２ＢＦ_４、ヒドロキシル［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］ロジウム（Ｉ）二量体、Ｒｈ（ａｃａｃ）（Ｃ_２Ｈ_４）_２／（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、または（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−ＢＩＮＡＰと組み合わせたアセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）、好ましくは（Ｓ）−生成物の場合は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰと組み合わせたＲｈ（ＮＢＤ）_２ＢＦ_４、（Ｒ）−生成物の場合は（Ｒ）−ＢＩＮＡＰと組み合わせたＲｈ（ＮＢＤ）_２／ＢＦ_４など））（１から５ｍｏｌ％、好ましくは１．２５ｍｏｌ％）の有機溶媒（テトラヒドロフランまたはジオキサンなど、好ましくはジオキサン）および水中溶液を、窒素で脱気する。シクロアルカノンを混合物に加える。反応液を約２０から１００℃（好ましくは約２５℃）で１から２４時間（好ましくは約１６時間）にわたり、有機塩基（好ましくはトリエチルアミン）の存在下または非存在下、不活性雰囲気下に攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。

一般手順Ａの例示
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタノンの製造

Ｒｈ（ＮＢＤ）_２ＢＦ_４（２２ｍｇ）およびＳ−ＢＩＮＡＰ（４０ｍｇ）を、脱気した１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中で一緒に混合する。混合物を室温で２時間攪拌して橙赤色スラリーを得る。別のフラスコ中、４−ブロモフェニルボロン酸（１ｇ、１．５当量）をジオキサン（５．６ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）に室温で溶かし、触媒の入ったフラスコに移す。得られた懸濁液を窒素で脱気し、２−シクロペンテン−１−オン（０．２７３ｇ、１当量）およびトリエチルアミン（０．３３６ｇ、１当量）を加える。赤色−橙赤色透明溶液を室温で終夜攪拌する。反応液を酢酸エチルと水との間で分離し、有機層を５％ＮａＣｌ（水溶液）で１回洗浄し、濃縮する。粗生成物を、２０％酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムでさらに精製する。

別法として、温度プローブおよび窒素吹き込み管を取り付けた３Ｌ三頸丸底フラスコに、室温でジオキサン（１６６７ｍＬ）および水（１６７ｍＬ）中にて４−ブロモフェニルボロン酸（１００ｇ、４９８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシ［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］ロジウム（Ｉ）二量体（６．２０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた懸濁液を窒素で脱気し、２−シクロペンテン−１−オン（２７．８ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物をさらに５分間脱気し、３５℃で約１６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。褐色残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で処理し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、暗色褐色固体を得た。粗反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として１：９ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタノン（７０．４ｇ、８９％、９５％ｅｅキラルＨＰＬＣによる測定で）を象牙色固体として得た。

ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒ_ｔ＝２．８１分；特徴的な質量は検出されなかった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）。

別法として、下記の方法に従って、ボロン酸エステルをイン・サイツで形成し、エノンへのロジウム触媒付加で用いることができる。ラバーセプタムおよび窒素導入針を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｅｔ_２Ｏ（１０．７ｍＬ）中にて室温で１−ブロモ−４−オクチルベンゼン（５．７７ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）を入れる。得られた溶液を冷却して０℃とする。５分後、ＢｕＬｉ（８．２１ｍＬ、２１．４３ｍｍｏｌ）溶液を注射器によって２０分間かけて滴下する。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。得られた溶液を冷却して−７８℃とする。１０分後、ホウ酸トリメチル（２．３９５ｍＬ、２１．４３ｍｍｏｌ）を注射器によって５分間かけて滴下する。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌する。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ２０ｍＬおよびトルエン５０ｍＬで処理する。水相を分離し、トルエン５０ｍＬずつで２回抽出する。有機相を合わせ、濃縮する。残留物をトルエンでさらに希釈し、濃縮して水を除去し、真空乾燥する。得られた白色ペースト状固体を、次の変換で直接用いる。粗ホウ酸エステルを、窒素導入アダプタを装備した還流冷却管を取り付けた２００ｍＬ丸底フラスコに移し、その間にアセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（０．１６６ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰエナンチオマー（０．４８０ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）をそれぞれ一気に加える。フラスコを排気し、窒素を充填する（３サイクル行って酸素を除去する）。その固体に、ジオキサン（４０ｍＬ）、シクロペント−２−エノン（１．７９６ｍＬ、２１．４３ｍｍｏｌ）および水（４ｍＬ）をそれぞれ注射器によって滴下する。得られた懸濁液を１００℃で１６時間加熱する。得られた橙赤色／褐色溶液を放冷して室温とする。橙赤色／褐色溶液を濃縮し、褐色残留物をエーテルに取り、１ＮＨＣｌ溶液で洗浄する。黄褐色乳濁液が形成される。乳濁した混合物を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。水相もＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１０％ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、濃縮して褐色油状物を得る。粗サンプルをシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、無色油状物１２５８ｍｇを得る。

一般手順Ｂ：ケトンからのヒダントインの形成
炭酸アンモニウム（１から１０当量、好ましくは４．５当量）およびシアン化物塩（シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムなど）（１から３当量、好ましくは１．１当量）の水中混合物にケトン（１当量）を加える。反応混合物を２から４０時間（好ましくは１６時間）にわたり加熱還流する。反応混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって回収し、水で洗浄して粗生成物を得て、それをエーテルでの磨砕によって精製することができる。

一般手順Ｂの例示
（Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオンの製造

炭酸アンモニウム（２６８ｇ、２．７９ｍｏｌ）およびシアン化カリウム（４４．４ｇ、０．６８１ｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、水（１５００ｍＬ、８２ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で加熱し、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタノン（１４８．０９ｇ、０．６２ｍｏｌ）のエタノール（１５００ｍＬ、２５ｍｏｌ）中溶液を加えた。反応混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とした。粗反応混合物を濾過し、水で洗浄した。固体をエーテル（１．５リットル）で磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、（Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（１８１．２９ｇ、９５％）をジアステレオマーの１：１混合物として得た。

ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒ_ｔ＝２．２４分；ｍ／ｚ：３０７（Ｍ−Ｈ）⁻；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、３．１４−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄ、０．５Ｈ）、１．６８−２．２７（ｍ、５．５Ｈ）。

一般手順Ｃ：Ｎ−アルキル化ヒダントインの形成
ヒダントイン（１当量）の入ったフラスコに塩基（炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなど）（１から３当量、好ましくは１．５当量）および有機溶媒（ＤＭＦまたはＤＭＡなど）（好ましくはＤＭＦ）を加える。混合物を室温で１０から３０分間（好ましくは約１５分間）にわたり攪拌し、ヨウ化メチル（１から２当量、好ましくは１．１当量）を加える。反応液を室温で２４から７２時間（好ましくは約４８時間）にわたり攪拌する。反応混合物を濃縮し、氷水浴で冷却し、水を加える。沈殿を濾過によって回収して粗生成物を得る。２つの立体異性体を、結晶化によって分離することができる。

一般手順Ｃの例示
（５Ｒ，７Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオンの製造

（５）−７−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（ジアステレオマーの１：１混合物、１８０．３ｇ、０．５８３ｍｏｌ）の入ったフラスコに、炭酸カリウム（１２０．９ｇ、０．８７５ｍｏｌ）と次にＤＭＦ（１リットル）を加えた。室温で１５分間撹拌後、ヨウ化メチル（３９．９ｍＬ、０．６４２ｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を室温で２日間攪拌した。反応混合物を減圧下に２５℃で部分濃縮して、ＤＭＦ約４００ｍＬおよび過剰のヨウ化メチルを除去した。粗混合物を氷水浴で冷却し、水（２リットル）を加えた。１時間撹拌後、得られた白色沈殿を濾過し、水（１リットル）で洗った。フィルターケーキを屋内真空で終夜乾燥させて、粗（５）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン２２０ｇをジアステレオマーの混合物として得た。

ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒ_ｔ＝２．５０分；ｍ／ｚ：３２１（Ｍ−Ｈ）⁻；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ）、３．１６−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．６２、８．４０Ｈｚ）、２．０２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．９５（ｍ、３Ｈ）。

一般手順Ｄ：Ｎ−メチルヒダントインの分割
Ｎ−メチルヒダントインの混合物を、濃度約１ｇ／約１から約１００ｍＬ（好ましくは１ｇ／約２３ｍＬ）で有機溶媒（好ましくはアセトニトリル）に懸濁させる。得られたスラリーを、固体が溶解するまで加熱して約５０から約１００℃とする。溶液が均一でない場合は、溶液を熱濾過する。得られた均一溶液を放冷し、かなりの量の固体が存在するまで熟成させる。固体を濾過によって回収する。

一般手順Ｄの例示
（５Ｒ，７Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオンの製造

（５Ｒ，７Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオンおよび（５Ｓ，７Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオンの約１：１混合物（１１０ｇ）をＡＣＮ（２．５リットル）に懸濁させ、ほぼ完全に溶解するまで７０℃で加熱した。取得物を７０℃で一気に濾過し、７０℃のＡＣＮで洗った（５００ｍＬで２回）。合わせた濾液（合計容量３．５リットル）を６５℃で撹拌しながら再度加熱した。透明溶液が得られた後、混合物をゆっくり放冷させて５０℃としたところ、その時点で溶液から材料が沈降し始めた。溶液を撹拌下に（１００ｒｐｍ）ゆっくり放冷させて３０℃とした。２時間熟成させた後、溶液を濾過し、固体を屋内真空下に６５℃で３時間乾燥させて、（５Ｒ，７Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（２２．２ｇ、１２％）を得た。

ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒ_ｔ＝２．５０分；ｍ／ｚ３２１（Ｍ−Ｈ）⁻；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ）、３．１６−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．６２、８．４０Ｈｚ）、２．０２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．９５（ｍ、３Ｈ）。

一般手順Ｅ：ヒダントインの相当するアミノ酸への加水分解
Ｎ−アルキル化ヒダントイン（１当量）の水および有機溶媒の混合物（好ましくは水／ジオキサンまたは水／ＤＭＳＯ）中懸濁液に、無機塩基（水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなど）（５から１５当量、好ましくは約８から１０当量）を加える。混合物を、１６から４８時間（好ましくは２４時間）にわたり加熱還流する。冷却して室温とした後、反応混合物を希釈し、酸性とし、濾過する。フィルターケーキを好適な溶媒（好ましくは水、酢酸エチルまたはメタノール）で洗浄し、必要に応じてトルエン中でスラリーとして過剰の水を除去し、真空乾燥する。

一般手順Ｅの例示
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸の製造

（５Ｒ，７Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（７９ｇ、０．２４ｍｏｌ）の水（１リットル）中スラリーに、２ＭＮａＯＨ水溶液（１リットル、２ｍｏｌ）およびジオキサン（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、水（２リットル）で希釈し、沈殿が生成し始めるまで（約ｐＨ７）濃ＨＣｌで酸性とする。酢酸（約２０ｍＬ）を加えると、粘稠沈殿が生じた。白色沈殿を回収し、水（１リットルで２回）およびＥｔＯＡｃ（１リットル）で洗浄した。フィルターケーキをトルエン（１リットル）に懸濁させ、４５℃で減圧下に濃縮した。このプロセスをもう一回繰り返した。白色沈殿を恒量となるまで真空乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（６５ｇ、９５％）を得た。

ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒ_ｔ＝１．５６分；ｍ／ｚ：２８４／２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．１−２．２（ｍ、２Ｈ）、２．０−２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｔ、１Ｈ）。

一般手順Ｆ；酸からのエステルの形成
大過剰のメタノールに懸濁させた酸（１当量）を氷／水浴で冷却し、塩化チオニル（５から２０当量、好ましくは８から１２当量）を滴下する。得られた混合物を２から４８時間（好ましくは２４から３６時間）にわたり加熱還流する。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濃縮乾固させる。残留物を好適な溶媒（ＥｔＯＡｃまたはエーテルなど）で磨砕し、真空乾燥して所望の生成物を得る。

一般手順Ｆの例示
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造

ＭｅＯＨ（１．８リットル）に懸濁させた（１Ｒ、３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（７９ｇ、０．２８ｍｏｌ）を氷／水浴で冷却し、塩化チオニル（１７８ｍＬ、２．４４ｍｏｌ）を滴下した。２日後、反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、ＭｅＯＨで洗った（２００ｍＬで２回）。濾液を減圧下に濃縮して、白色固体を得た。白色固体をＥｔＯＡｃ（１リットル）で磨砕し、濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗い（５００ｍＬで２回）、真空乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として得た（７９ｇ、９６％）。

ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒ_ｔ＝１．８０分（ＥＬＳＤ）；ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．１−２．２（ｍ、３Ｈ）、１．９５−２．０５（ｔ、１Ｈ）。キラルＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）。

一般手順Ｇ：アミノ−エステルの分割
大過剰のメタノールに懸濁させたアミノ酸の混合物（約１当量）を氷／水浴で冷却し、それに塩化チオニル（５から２０当量、好ましくは８から１２当量）を滴下する。得られた混合物を２から４８時間（好ましくは２４から３６時間）にわたり加熱還流する。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮し、約１から１５％（好ましくは５％）水の有機溶媒（好ましくはＤＭＥ）中溶液約５から２５容量（好ましくは１５容量）に懸濁させる。混合物を加熱して約３０から１００℃（好ましくは５０℃）として約３時間経過させる。冷却してほぼ室温とした後、混合物を濾過する。その手順を約１から５回（好ましくは１回）繰り返して、所望のメチルエステルを約＞９５％ｅｅおよび約＞９５％ｄｅで得る。

一般手順Ｇの例示：（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩の単離

（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；塩酸塩および（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；塩酸塩（一般手順Ｆから）の粗混合物（約２．６ｍｏｌ）を、１，２−ＤＭＥの水溶液（含水量４．８％）１５リットルと合わせた。得られたスラリーを５０℃で３時間混合し、放冷して室温とし、室温で１５時間混合した。得られた混合物を濾過し、６０℃で真空乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩水和物を白色固体として得た（３３２ｇ、収率３６％）。キラルＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒ_ｔ＝１９．９分、ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒ_ｔ＝１．８０分（ＥＬＳＤ）；ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

一般手順Ｈ：α−アミノニトリルの形成
ケトン（１当量）のメタノール性アンモニア中溶液をシアン化ナトリウム（１から４当量、好ましくは約２当量）および塩化アンモニウム（１から４当量、好ましくは約２当量）で処理し、混合物を室温で１２から７２時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの水系塩基で処理し、アミノニトリルを酢酸エチルまたはメチレンクロライドなどの有機溶媒で抽出し、濃縮する。

一般手順Ｈの例示
例Ｈ１：（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルおよび（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルの製造

（Ｒ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタノン（１１．０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の７Ｍメタノール性アンモニア溶液（１２０ｍＬ）中の溶液を塩化アンモニウム（６．２１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（５．６８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液にストッパーを施し、室温で２日間攪拌した。反応液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（８０ｍＬ）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１００ｍＬで２回）。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出液を水（４０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルおよび（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルの混合物を油状物として得て（１２．４ｇ）、それをそれ以上精製せずに分割で用いた。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒ_ｔ＝２．１７分；ｍ／ｚ２１７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

例Ｈ２：（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルおよび（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルの製造

（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタノン（２１．５ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の７Ｍメタノール性アンモニア溶液（２２０ｍＬ）中の溶液を塩化アンモニウム（９．６３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（８．８２ｇ、１８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液にストッパーを施し、室温で３日間攪拌した。反応液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（４００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、それ以上精製せずに分割段階で用いた。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒ_ｔ＝２．６１分；ｍ／ｚ：２６５．１／２６７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

一般手順Ｉ：α−アミノニトリルの分割
一般手順Ｈからの粗生成物をメタノールまたは酢酸エチルなどの好適な有機溶媒に再度溶かし、Ｄ−酒石酸またはＬ−酒石酸のいずれかのメタノール性溶液で処理する。沈殿を溶媒（水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトンまたは混和性有機溶媒の水系混合物）で洗浄して、相対的に溶解度の高いジアステレオマーを除去する。

一般手順Ｉの例示
例Ｉ１：（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との複合体の製造

例Ｈ１からの（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルおよび（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルの混合物（１２．４ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、Ｌ−酒石酸（８．６９ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に加えた。得られた固体を濾去し、ＨＰＬＣ（サーモクエスト（ThermoQuest）５０×４．６ｍｍ、５μ、ハイパーカーブ（Hypercarb）カラム、部品番号３５００５−０２５）によって相対的に溶解度の高い異性体がほぼ消失したことが示されるまで、メタノール８０ｍＬずつで繰り返し磨砕した。残った白色固体を乾燥させて、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との複合体６．０ｇ（２８％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．３０（ｍ、３Ｈ）、１．８−２．０（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．７５（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＬＳＤ）親イオンなし、Ｒ_ｔ＝２．２６分。

例Ｉ２：（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との２：１複合体の製造

例Ｈ２からの（１Ｒ，３Ｒ）−Ｉ−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルおよび（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルのＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中混合物をＬ−酒石酸（１３．５ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）で処理し、ロータリーエバポレータでＥｔＯＡｃを除去した。得られた白色固体を濾去し、ＨＰＬＣ（サーモクエスト５０×４．６ｍｍ、５μ、ハイパーカーブカラム、部品番号３５００５−０２５）によって相対的に溶解度の高い異性体がほぼ消失したことが示されるまで、水で磨砕した（２５０ｍＬで９回）。残った白色固体を乾燥させて、粗（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との２：１複合体１４．５ｇ（４７％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、１Ｈ）、３．３０−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．３５（ｍ、３Ｈ）、１．８−２．０（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．７５（ｍ、１Ｈ）。

一般手順Ｊ：α−アミノニトリルの加水分解
α−アミノニトリルの酒石酸塩（または二酒石酸塩）を、約０．１から０．２ｇ／ｍＬの濃度で６ＮＨＣｌおよびジオキサンの混合物とともに加熱する。混合物を４から４８時間（好ましくは約１８時間）還流下に加熱し、放冷して室温とする。得られた沈殿を濾去し、水で洗浄し、乾燥させる。

一般手順Ｉの例示
例Ｉ１：（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩の製造

（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との複合体（５．０ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸（５０ｍＬ）およびｐ−ジオキサン（５ｍＬ）中懸濁液を窒素下に１００℃で終夜加熱した。反応液を氷上で冷却し、生成物を濾去し、水で洗浄し（５ｍＬで３回）、乾燥させて、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩２．７２ｇ（７４％）を白色固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）１３．９（ｓ（広い）、１Ｈ）、８．５５（ｓ（広い）、３Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＬＳＤ）、２３６ＭＨ^＋、Ｒ_ｔ＝１．４３分。

例Ｉ２：（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩の製造

（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との２：１複合体（１４．４ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸（７２ｍＬ）およびｐ−ジオキサン（７２ｍＬ）中懸濁液を窒素下に１００℃で２４時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、生成物を濾去し、水で洗浄し（２５ｍＬで２回）、乾燥させて、粗（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩７．９１ｇ（５８％）を得た。粗生成物（６．８９ｇ）をＥｔＯＡｃ２５ｍＬでの磨砕を３回行うことでさらに精製し、再度乾燥させて、白色固体６．２９ｇ（５３％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１３．９（ｓ（広い）、１Ｈ）、８．５ｇ（ｓ（広い）、３Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ、１Ｈ）。

雑誌の論文、特許および公開特許出願などの全ての参考文献の内容は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

Claims

下記の式２ａおよび２ｂの化合物：

の混合物の製造方法であって、下記式１の化合物：

をアンモニアおよびシアン化物塩と、反応が実質的に完結して下記の式２ａおよび２ｂの化合物：

［式中、ＲはＢｒまたはメトキシである］の混合物が生成するまで反応させる段階を含む方法。
Ｌ−酒石酸と塩を形成する段階、および溶媒中での溶解度差に基づいてジアステレオマー塩混合物を分離する段階を含む、下記式２ｂ：

［式中、ＲはＢｒまたはメトキシである］の化合物を単離する方法。
下記式２ｂの化合物：

をＨＣｌ水溶液およびジオキサンと、反応が実質的に完結して下記式３の化合物：

［式中、ＲはＢｒまたはメトキシである］が単離されるまで反応させる段階を含む、式３の化合物の製造方法。
下記式４の化合物：

の製造方法であって、下記式３の化合物：

を、反応が実質的に完結して下記式４の化合物：

［式中、ＲはＢｒまたはメトキシである］が形成されるまで、メタノールおよび塩化チオニルと反応させる段階を含む方法。
下記式５の化合物：

の製造方法であって、有機溶媒、窒素で脱気した水中にて、置換されたアリールボロン酸およびロジウム触媒を（Ｒ）−または（Ｓ）−ＢＩＮＡＰと反応させる段階ならびに下記式のシクロアルケノン：

を、反応が実質的に完了して下記式５：

［式中、ＲはＢｒまたはメトキシである］の化合物が形成されるまで加える段階を含む方法。
下記の式６ａおよび式６ｂの化合物の混合物：

の製造方法であって、水中にて炭酸アンモニウムおよびシアン化物塩の混合物を、下記式５の化合物：

（式中、ＲはＢｒである）と、反応が実質的に完結して下記の式６ａおよび式６ｂの化合物：

の混合物が得られるまで反応させる段階を含む方法。
下記の式７ａおよび式７ｂの化合物：

の混合物の製造方法であって、下記の式６ａおよび式６ｂの化合物：

の混合物を炭酸カリウムおよびアルキル化剤と、反応が実質的に完結して下記の式７ａおよび式７ｂの化合物の混合物が得られるまで反応させる段階を含む方法。
下記式８の化合物：

の単離方法であって、下記の式７ａおよび式７ｂの化合物：

の混合物を熱アセトニトリルに溶かす段階、次に反応が実質的に完結して下記式８の化合物：

が得られるまで前記溶液を冷却する段階を含む方法。
下記式９の化合物：

の製造方法であって、下記式８の化合物：

を水系塩基で、反応が実質的に完結して下記式９の化合物：

が得られるまで加水分解する段階を含む方法。
下記の式１０ａおよび式１０ｂの化合物：

の混合物の製造方法であって、下記の式６ａおよび式６ｂの化合物：

の混合物を無機塩基で、反応が実質的に完結して下記の式１０ａおよび式１０ｂの化合物：

の混合物が形成されるまで処理する段階を含む方法。
下記の式１１ａおよび式１１ｂの化合物：

の混合物の製造方法であって、下記の式１０ａおよび式１０ｂの化合物：

の混合物を塩化チオニルおよびメタノールと、反応が実質的に完結して下記の式１１ａおよび式１１ｂの化合物：

の混合物が形成されるまで反応させる段階を含む方法。
下記式１１ａの化合物：

の単離方法であって、下記の式１１ａおよび式１１ｂ：

の混合物を濾過して下記式１１ａの化合物：

を単離する段階を含む方法。