CN114249723A

CN114249723A - 一种唑吡坦及其关键中间体的制备方法

Info

Publication number: CN114249723A
Application number: CN202011023130.9A
Authority: CN
Inventors: 胡彦汝; 于成彬
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2020-09-25
Filing date: 2020-09-25
Publication date: 2022-03-29

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，本发明提供了一种唑吡坦及其关键中间体的制备方法，通过惰性气体保护下，以SM为原料，经三甲基氯硅烷和碱金属碘化物还原α‑羟基得到化合物I。本发明的α‑羟基还原方法，可有效避免现有技术中SOCl₂、贵金属催化剂、甲烷亚磺酸钠或者吊白块的使用，降低了生产成本，提高了操作安全性，适合工业化生产。

Description

一种唑吡坦及其关键中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种唑吡坦及其关键中间体的制备方法。

背景技术

酒石酸唑吡坦(Zolpidem tartrate)，化学名为2-(4-甲基苯基)-N,N,6-三甲基咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-乙酰胺酒石酸盐，是一种非苯二氮杂

类催眠药，商品名

由法国Synthelabo公司原研，1988年在法国首次上市。临床用于治疗严重的睡眠障碍疾病，如偶发性失眠症和暂时性失眠症；此外，本品对原发性失眠、抑郁症、精神病引起的失眠也都有显著的疗效；具有药效快、成瘾性低等特点。其化学结构式如下：

目前关于唑吡坦的合成工艺报道较多，如CN106946876A、CN106749237A、CN103360387A、CN101336242A(同族WO2007064444)、CN106866661A及文献酒石酸唑吡坦的绿色合成工艺研究,《中国药物化学杂志》,2018,28(1),39-42、酒石酸唑吡坦的合成,《中国药业》,2014,23(5),16-17、酒石酸唑吡坦的合成新工艺,《中国医药工业杂志》, 2017,48(12),1726-1730、Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,2743-2746、Chem.Sci.,2013,4, 764-769、Eur.J.Org.Chem.,2019,4034-4042、Heterocycl.Commun.,2017；aop,445-448、J.Med.Chem.,1997,40,3109-3118、Journal of Pharmacy and Pharmacology,2018,79(9),1164-1173、Org.Lett.,2012,14(17),4580-4583、Organic Preparations and ProceduresInternational:The New Journal for Organic Synthesis,43:2,260-264、Der PharmaChemica, 2012,4(6):2466-2469、J.Org.Chem.,2017,5391-5397、Organic Letters,2017,19,9, 2226-2229、IN288884、WO2009007995A1、2003MU01081、2004CH00125、2007MU00160、2009CH00904、2013MU02428(同族WO2015011722A2)、DE10121638A1、EP1311509B1、EP1395586B1、EP1917263B1、EP1172364B1、PL196300B1、US4492695A、US6562975B1、US2002183522A1、US2006084806A1、US20040087794A1、US20050054669A1、 US200900799A1、WO0214306A1、WO02090356A2、WO2004087703A1、WO2005010002A1、 WO2010122576A1、WO2015011722A2中均报道了唑吡坦及其相关中间体的制备方法。

此外，专利GB9915489、GB1076089、EP0050563、US4492695、US4382938、US20070027180A1及文献Arkivoc,2009(ii)315-320、Journal of Labelled Compoundsand Radiopharmaceuticals,1986,23,393-400、Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals,2000,43,385-394、Inventi Rapid:Med Chem,2014(2):1-8中以6-甲基 -2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶为关键中间体或起始原料，经Mannich反应在2-位引入 N,N-二甲氨亚甲基，再与碘甲烷反应生成季铵盐，然后与氰化钠反应引入氰基，水解得到羧酸，最后与二甲胺反应得唑吡坦。相关反应路线如下：

但该工艺路线反应步骤长、操作繁琐。同时在Mannich反应中应用到基因毒性物质甲醛进行反应，N-烷基化步骤中使用了剧毒、沸点较低的碘甲烷进行，季铵盐被剧毒品氰化钠亲核取代制备氰基中间体2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈，使得整个反应操作过程危险，安全性较低。此外将氰基转化为酰胺时，需在加热条件下，向反应体系中长时间通入干燥的HCl气体，操作繁琐，不利于工业化生产。最后酰胺化时使用 CDI(CDI是一种非常昂贵的、有毒的、引起过敏的和吸湿性的化合物，因此用于工业化规模生产非常困难，另一个就是通过此方法得到的所需的目标产品被CDI的分解产物所污染，因此只能在复杂的纯化方法的帮助下才能得到符合药典的严格要求的唑吡坦)以及毒性较大的三氯氧磷或五氯化磷进行。

为消除上述方法中的缺陷，有许多制备杂芳基乙酰胺的方法已经被提出。一般而言，它们的差别在于用于引入乙酰胺侧链的方法及所用试剂的不同，主要分为以下三种策略：

①如专利US4794185、FR2600650、EP251589以6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶为关键中间体或起始原料，与N,N-二甲基-2,2-二甲氧基-乙酰胺反应制得α-羟基-N,N-二甲基-乙酰胺衍生物，然后经SOCl₂氯代后，通过NaBH₄、Zn(BH₄)₂、KBH₄、LiBH₄还原脱氯得唑吡坦。相关反应路线如下：

该合成方法虽然避免了使用剧毒品氰化钠，但在羟基还原过程中用到了强腐蚀性、强刺激性，可致人体灼伤的SOCl₂进行氯代反应，同时还原反应中使用了对人体危害性较大的硼氢化物(与硼氢化钠接触后有咽喉痛、咳嗽、呼吸急促、头痛、腹痛、腹泻、眩晕、眼结膜充血、疼痛等症状)，并且硼氢化物活性较高，反应过程中会释放出氢气，操作危险，难以用于药物合成领域。

文献酒石酸唑吡坦的合成工艺研究,《天津药学》,2002,14(l),69-70同样采用上述策略制备唑吡坦，但在还原脱氯过程中采用贵金属Pd/C催化，对生产设备要求较高，同时生产成本较高。

专利US2011189794A1同样采用贵金属Pd/C催化唑吡坦衍生物的合成。相关反应路线如下：

专利US4808594A(同族FR8615533、EP0267111A1)采用相同策略对唑吡坦衍生物进行了合成，但是在还原脱氯过程中采用强致癌物质吊白块进行，该物质对人体的肺、肝脏和肾脏损害极大，使得操作安全性较低。

专利CN1972939A(同族EP01172364、US2007213537、WO2006007289)及 CN1729188A(同族WO2004058758、EP01809627、US20070213537A1)、EP01809627中则将杂芳基α-羟基乙酰胺、强酸(硫酸、高氯酸或其混合物)、卤化物(LiBr、NaBr、KBr、MgBr₂、 CaBr₂或NH₄Br)、催化剂(铂、钯、钌、锇、铱、或铑催化剂)和除水剂(羧酸酐、羧酰氯或硫酸镁、分子筛)的混合物与氢源(氢气，1～4个大气压)接触后制备唑吡坦。虽然该工艺减少了氯代工艺，但仍需要在贵金属催化下进行反应，同时反应压力较大，操作较危险。相关反应路线如下：

专利CN1668617A(同族US20040010146、WO20040010146)则以羟乙酰胺衍生物作为试剂进行侧链的延伸制备，但是该试剂不易获得，同时所采用还原试剂PBr易引起灼伤、并对呼吸系统有刺激性，因此在放大操作期间难以进行。相关反应路线如下：

②专利SI,EP1038875T1、EP1038875A2则采用(缩)乙醛酸单水合物作为侧链延伸制备相应酸衍生物后，再还原羟基，最后与二甲胺反应制备唑吡坦。但该工艺使用腐蚀性极强且难以处理的化学药品(如甲酸)，同时也涉及过滤和真空蒸馏操作，此外该工艺还使用贵金属催化剂，需要在重新加工后进行回收，使得该工艺难以大规模实施；在此专利中也用 Pd/C还原羟基，但是，专利US2011189794A1同样用Pd/C，收率不稳定，不利于工业化。相关反应路线如下：

③专利WO0008021A2、WO0008021A3、US6407240B1采用乙醛酸甲酯或其甲基半缩醛作为侧链延伸制备相应酯衍生物后，羟基氯代后还原，最后经二甲胺解制得唑吡坦。但是此方法使用的侧链延伸试剂不易获得，同时还原羟基用到不易获得的甲烷亚磺酸钠或者毒性较大的吊白块，同样不适合工业化放大生产。相关反应路线如下：

由上可知，由α-取代羟基唑吡坦衍生物作为关键中间体来制备唑吡坦是一条十分可行的策略，该系列中间体直接影响唑吡坦药品的生产、市场供应和质量问题。其化学结构式如下所示：

由上可知，羟基还原成烷烃来制备唑吡坦或其中间体存在诸多问题：

①采用羟基氯代后还原操作进行，增加了合成单元操作，使得操作繁琐；

②采用腐蚀性、刺激性较大的SOCl₂或SOCl₂/DMF进行氯代，对反应设备要求较高；

③采用贵金属催化剂(铂、钯、钌、锇、铱、或铑催化剂)，使得生产成本较高以及相应的铂炭或钯碳等制品操作危险性大；

④采用氢气在1～4个大气压下还原制备相关化合物，使得操作安全性较低，收率不稳定；

⑤采用不易获得的甲烷亚磺酸钠或者毒性较大的吊白块进行羟基还原，使得生产成本较高以及操作安全性较低。

鉴于目前由α-羟基唑吡坦衍生物制备唑吡坦或其关键中间体的方法在操作繁琐、生产设备要求高、工艺安全、生产成本等方面存在许多不足，因此，研究寻找一条操作简便、反应条件温和、操作过程安全、简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产唑吡坦或其关键中间体的制备工艺仍是目前需要解决的问题。

发明内容

针对目前现有由α-羟基唑吡坦衍生物制备唑吡坦或其关键中间体的制备技术存在的问题，本发明提供了一种唑吡坦及其关键中间体的制备方法。该方法反应条件温和，操作过程安全、简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。

本发明的具体技术方案如下：惰性气体保护下，以SM为原料，经三甲基氯硅烷(TMSCl) 和碱金属碘化物(MI)还原α-羟基得到化合物I，其反应路线如下：

一种如式(I)所示的唑吡坦及其关键中间体的制备方法，具体包括以下步骤：

惰性气体保护下，将SM、三甲基氯硅烷(TMSCl)、碱金属碘化物(MI)加入干燥的反应溶剂中，控温至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水中，有机溶剂萃取，硫代硫酸钠溶液洗涤，纯化水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为目标产品I。

优选方案，所述的碱金属碘化物为碘化钠(NaI)、碘化钾(KI)中的一种或其组合，其中特别优选碘化钠。

优选方案，所述的反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或其组合，其中特别优选乙腈。

优选方案，所述的SM与TMSCl、碱金属碘化物的投料摩尔比为1：4～8：4～8，其中特别优选1：5：5。

优选方案，所述的SM与反应溶剂的质量体积比为1：6～12，g/ml。

优选方案，所述的反应温度为50～60℃。

优选方案，所述的萃取所用有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种或其组合。

本发明中，所述的惰性气体通常选择氮气、氩气，其中特别优选氩气。

本发明中，所述的干燥的试剂是指通过分子筛除水或其他干燥剂除水，或者通过精馏等手段获得的溶剂。

本发明的有益效果：

1.本发明提供了一条简便高效的制备唑吡坦或其中间体的方法，整个合成方法操作简便、反应收率及纯度高；

2.本发明采用三甲基氯硅烷/碘化物原位生成的三甲基碘硅烷作为还原试剂来将羟基还原成烷基，可有效避免SOCl₂、贵金属催化剂、甲烷亚磺酸钠或者吊白块的使用，降低了生产成本，提高了操作安全性，适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。

对本发明得到的化合物结构确证：

mp 194.8～195.6℃；ESI-HRMS(m/z)：308.1760[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.42(d,J＝6.4Hz,1H),7.61(d,J＝6.6Hz,2H),7.50(d,J＝6.6Hz,1H),7.29～7.23(m,1H), 7.17(d,J＝7.2Hz,2H),4.05(s,2H),3.00(s,6H),2.39(s,3H),2.37(s,3H)；¹³C NMR(101 MHz,DMSO-d₆)δ176.73,140.55,138.15,137.99,133.35,129.89,129.57,129.33,126.69, 124.78,119.91,119.00,36.93,36.73,21.13,15.47。

mp 133.6～134.8℃；ESI-HRMS(m/z)：295.1443[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.35(d,J＝6.2Hz,1H),7.65(d,J＝66Hz,2H),7.52(d,J＝6.6Hz,1H),7.36～7.24(m,1H),7.16(d,J＝7.4Hz,2H),3.94(s,2H),3.77(s,3H),2.46(s,3H),2.39(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ173.59,144.30,140.55,137.99,133.35,129.89,129.57,129.33,126.69,124.78,119.00,118.94,51.82,27.80,21.13,15.47。

mp 228.5～229.6℃；ESI-HRMS(m/z)：281.1286[M+H]⁺、279.1135[M-H]⁺；¹H NMR(400 MHz,CD₃OD-d₄)δ8.30(d,J＝6.0Hz,1H),7.60(d,J＝6.4Hz,2H),7.49(d,J＝6.6Hz,1H), 7.34～7.25(m,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,2H),4.12(s,2H),2.55(s,3H),2.49(s,3H)；¹³CNMR(101MHz,CD₃OD-d₄)δ172.24,144.74,140.55,137.99,133.35,129.89,129.57,129.33,126.69,124.78,119.56,119.00,30.40,21.13,15.47。

以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。

实施例1

氩气保护下，将2-羟基-N,N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 乙酰胺[R＝N(CH₃)₂，命名为SM-1，32.34g，0.1mol]、三甲基氯硅烷(TMSCl，54.32g， 0.5mol)、碘化钠(74.95g，0.5mol)加入干燥的乙腈(300ml)中，控温55℃至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水(800ml)中，二氯甲烷(300ml×3)萃取，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液(300ml×3)洗涤，纯化水(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为唑吡坦，收率96.4％，HPLC纯度99.892％。

实施例2

氩气保护下，将2-羟基-N,N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 乙酰胺[R＝N(CH₃)₂，SM-1，32.34g，0.1mol]、三甲基氯硅烷(TMSCl，43.46g，0.4mol)、碘化钠(59.96g，0.4mol)加入干燥的乙腈(300ml)中，控温60℃至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水(800ml)中，氯仿(300ml×3)萃取，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液(300 ml×3)洗涤，纯化水(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为唑吡坦，收率95.9％，HPLC纯度99.873％。

实施例3

氩气保护下，将2-羟基-N,N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 乙酰胺[R＝N(CH₃)₂，SM-1，32.34g，0.1mol]、三甲基氯硅烷(TMSCl，38.02g，0.35mol)、碘化钠(52.46g，0.35mol)加入干燥的乙腈(300ml)中，控温55℃至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水(800ml)中，乙酸乙酯(300ml×3)萃取，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液(300ml×3)洗涤，纯化水(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为唑吡坦，收率92.9％，HPLC纯度99.791％。

实施例4

氩气保护下，将2-羟基-N,N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 乙酰胺[R＝N(CH₃)₂，SM-1，32.34g，0.1mol]、三甲基氯硅烷(TMSCl，86.91g，0.8mol)、碘化钠(119.91g，0.8mol)加入干燥的乙腈(300ml)中，控温50℃至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水(800ml)中，甲基叔丁基醚(300ml×3)萃取，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液(300ml×3)洗涤，纯化水(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为唑吡坦，收率96.0％，HPLC纯度99.710％。

实施例5

氮气保护下，将2-羟基-N,N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 乙酰胺[R＝N(CH₃)₂SM-1，32.34g，0.1mol]、三甲基氯硅烷(TMSCl，92.34g，0.85mol)、碘化钠(127.41g，0.85mol)加入干燥的乙腈(300ml)中，控温55℃至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水(800ml)中，二氯甲烷(300ml×3)萃取，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液(300ml×3)洗涤，纯化水(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为唑吡坦，收率95.1％，HPLC纯度99.690％。

实施例6

氩气保护下，将2-羟基-N,N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺[R＝N(CH3)2，命名为SM-1，32.34g，0.1mol]、三甲基氯硅烷(TMSCl，54.32g，0.5mol)、碘化钠(74.95g，0.5mol)加入干燥的乙腈(300ml)中，控温45℃至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水(800ml)中，二氯甲烷(300ml×3)萃取，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液(300 ml×3)洗涤，纯化水(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为唑吡坦，收率85.4％，HPLC纯度99.592％。

实施例7

氩气保护下，将2-羟基-N,N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺[R＝N(CH3)2，命名为SM-1，32.34g，0.1mol]、三甲基氯硅烷(TMSCl，54.32g，0.5mol)、碘化钠(74.95g，0.5mol)加入干燥的乙腈(300ml)中，控温65℃至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水(800ml)中，二氯甲烷(300ml×3)萃取，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液(300 ml×3)洗涤，纯化水(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为唑吡坦，收率83.4％，HPLC纯度99.326％。

实施例8

氩气保护下，将2-羟基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸甲酯 (R＝OCH₃，SM-2，31.04g，0.1mol)、三甲基氯硅烷(TMSCl，54.32g，0.5mol)、碘化钠(74.95g，0.5mol)加入干燥的四氢呋喃(350ml)中，控温55℃至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水(800ml)中，二氯甲烷(300ml×3)萃取，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液(300ml×3)洗涤，纯化水(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸甲酯，收率94.3％，HPLC纯度99.865％。

实施例9

氩气保护下，将2-羟基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(R＝OH， SM-3，29.63g，0.1mol)、三甲基氯硅烷(TMSCl，54.32g，0.5mol)、碘化钾(83.00g，0.5 mol)加入干燥的1,4-二氧六环(350ml)中，控温55℃至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水(800ml)中，二氯甲烷(300ml×3)萃取，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液(300ml×3) 洗涤，纯化水(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，收率96.5％， HPLC纯度99.785％。

Claims

1.一种唑吡坦及其关键中间体的制备方法，其特征在于，以SM为原料，经三甲基氯硅烷和碱金属碘化物即MI还原α-羟基得到化合物I，其反应路线如下：

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：惰性气体保护下，将SM、三甲基氯硅烷即TMSCl、碱金属碘化物加入干燥的反应溶剂中，控温至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水中，有机溶剂萃取，有机相用硫代硫酸钠溶液洗涤，纯化水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为目标产品I。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或其组合。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的碱金属碘化物为碘化钠、碘化钾中的一种或其组合。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的SM与TMSCl、碱金属碘化物的投料摩尔比为1：4～8：4～8。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为50～60℃。

7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的萃取所用有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种或其组合。