CN114249724A - 一种唑吡坦中间体的制备方法 - Google Patents

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CN114249724A CN202011023133.2A CN202011023133A CN114249724A CN 114249724 A CN114249724 A CN 114249724A CN 202011023133 A CN202011023133 A CN 202011023133A CN 114249724 A CN114249724 A CN 114249724A
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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，本发明提供了一种唑吡坦中间体的制备方法，通过以SM‑1为起始物料，在三甲基氰硅烷和催化剂作用下制得唑吡坦中间体2‑(6‑甲基‑2‑(4‑甲基苯基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基)乙腈。本发明的唑吡坦中间体的制备工艺，相较于现有技术该方法反应条件温和，操作过程安全、简便，具有较高的纯度、收率，适合工业化生产。

Description

一种唑吡坦中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种唑吡坦中间体的制备方法。
背景技术
酒石酸唑吡坦(Zolpidem tartrate)，化学名为2-(4-甲基苯基)-N,N,6-三甲基咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-乙酰胺酒石酸盐，是一种非苯二氮杂
Figure RE-GDA0002742556960000012
类催眠药，商品名思诺思
Figure RE-GDA0002742556960000013
Figure RE-GDA0002742556960000014
由法国Synthelabo公司原研，1988年在法国首次上市。临床用于治疗严重的睡眠障碍疾病，如偶发性失眠症和暂时性失眠症；此外，本品对原发性失眠、抑郁症、精神病引起的失眠也都有显著的疗效；具有药效快、成瘾性低等特点。其化学结构式如下：
Figure RE-GDA0002742556960000011
目前关于唑吡坦的合成工艺报道较多，如CN106946876A、CN1413212A(同族EP1259509、WO2001038327)、CN1668617A(同族US20040010146、WO20040010146)、CN1729188A(同族WO2004058758)、CN106749237A、CN106866661A、CN101336242A(同族WO2007064444)、酒石酸唑吡坦的绿色合成工艺研究,《中国药物化学杂志》,2018,28(1),39-42、酒石酸唑吡坦的合成,《中国药业》,2014,23(5),16-17、酒石酸唑吡坦的合成新工艺,《中国医药工业杂志》,2017,48(12),1726-1730、Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49, 2743-2746、Chem.Sci.,2013,4,764-769、Eur.J.Org.Chem.,2019,4034-4042、Heterocycl.Commun.,2017；aop,445-448、J.Med.Chem.,1997,40,3109-3118、Journal of Pharmacyand Pharmacology,2018,79(9),1164-1173、Org.Lett.,2012,14(17),4580-4583、OrganicPreparations and Procedures International:The New Journal for OrganicSynthesis,43:2, 260-264、2004CH00125、2007MU00160、2009CH00904、2003MU01081、DE10121638A1、 EP1311509B1、EP1395586B1、EP1038875A2、EP1172364B1、EP01809627(同族US20070213537A1)、PL196300B1、US6562975B1、US2002183522A1、US2006084806A1、US20040087794A1、US20050054669A1、US4794185A、US4808594A、US6407240B1、US20040010146、WO0214306A1、WO02090356A2、WO2004087703A1、WO2005010002A1、WO2010122576A1中均报道了唑吡坦及其相关中间体的制备方法。
此外，专利GB9915489、GB1076089、EP0050563、US4492695、US4382938、US20070027180及文献Arkivoc,2009(ii)315-320、Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals,1986,23,393-400、Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals,2000,43,385-394、Inventi Rapid:Med Chem,2014(2):1-8中以6-甲基 -2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶为关键中间体或起始原料，经Mannich反应在2-位引入 N,N-二甲氨亚甲基，再与碘甲烷反应生季铵盐，然后与氰化钠反应引入氰基，水解得到羧酸，最后与二甲胺反应得唑吡坦。相关反应路线如下：
Figure RE-GDA0002742556960000021
但该工艺路线反应步骤长、操作繁琐。同时在Mannich反应中应用到基因毒性物质甲醛进行反应，N-烷基化步骤中使用了剧毒、沸点较低的碘甲烷进行，季铵盐被剧毒品氰化钠亲核取代制备氰基中间体2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈，使得整个反应操作过程危险，安全性较低。此外将氰基转化为酰胺时，需在加热条件下，向反应体系中长时间通入干燥的HC1气体，操作繁琐，不利于工业化生产。最后酰胺化时使用了敏感不稳定的CDI以及毒性较大的三氯氧磷或五氯化磷进行。
由上可知，2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈作为合成唑吡坦的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题。其化学结构式如下所示：
Figure RE-GDA0002742556960000022
对于2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈的制备方法除上述报道外，还有以下合成路线被公开：
①与上述方法不同，专利US4492695A则是6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶先经芳环上的甲酰化，再还原成羟甲基，在吡啶存在下经对甲苯磺酰氯(TsCl)处理，最后用氰化钠进行亲核取代反应制得相应氰化物中间体。相关反应路线如下：
Figure RE-GDA0002742556960000023
该合成方法尽管避免了剧毒品碘甲烷的使用，在醛基还原过程中应用到对人体危害性较大的硼氢化钠(NaBH4)，操作危险，且收率不高；更重要的是反应中仍无法避免剧毒试剂氰化钠的使用，使得操作安全性较低，难以放大生产。
②文献Der Pharma Chemica,2012,4(6):2466-2469及专利IN288884、WO2009007995A1 则采用氯甲酸酯类代替碘甲烷进行反应，虽然避免了碘甲烷的使用，但仍不能避免剧毒试剂氰化钠的使用，且收率76％和纯度96％都不高。相关反应路线如下：
Figure RE-GDA0002742556960000031
③专利2013MU02428及WO2015011722A2则采用烷基硫酸盐代替碘甲烷进行反应，虽然避免了碘甲烷的使用，但仍不能避免剧毒试剂氰化钠的使用。相关反应路线如下：
Figure RE-GDA0002742556960000032
④专利CN106866661A及文献J.Org.Chem.,2017,5391-5397则是直接以6-甲基-2-(4- 甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶为起始物料，在惰性气体保护、光催化剂[fac-Ir(ppy)3、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6、Ru(bpy)3Cl2·6H2O、曙红Y或罗丹明B]、可见光(光源是5W蓝色 LED灯)、碱性条件下与溴乙腈或者碘乙腈反应制得。该工艺虽然大大简化了操作步骤，但需要在惰性气体保护下，用到光催化剂在可见蓝光照射下在Schlenk中反应，该工艺局限于实验室mg级水平，难于产业化放大生产。相关反应路线如下：
Figure RE-GDA0002742556960000033
⑤文献Organic Letters,2017,19,9,2226-2229则是在惰性气体保护下，将6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶与乙腈，在FeCp2及过氧化二异丙苯催化下，直接脱氢偶联后制得目标产品。但该工艺需要将过氧化物在高温(100℃)长时间(20h)下反应进行，危险性较大，同时该工艺仅局限于实验室mg级水平，并且目标产品的获得需要柱层析进行提纯，难于产业化放大生产。相关反应路线如下：
Figure RE-GDA0002742556960000034
综上，目前2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈的制备方法在工艺安全、操作繁琐，生产规模等方面存在许多不足，因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程安全、简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈的反应路线仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前现有2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈制备技术存在的问题，本发明提供了一种唑吡坦中间体2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 乙腈的制备方法。该方法反应条件温和，操作过程安全、简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
本发明的具体技术方案如下：以SM-1为原料，在三甲基氰硅烷和催化剂Cu(OTf)2作用下制得唑吡坦中间体2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈；路线如下：
Figure RE-GDA0002742556960000041
一种如式(I)所示的唑吡坦中间体2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 乙腈的制备方法，具体包括以下步骤：
室温，将(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(SM-1)、三甲基氰硅烷 (TMSCN)、三氟甲磺酸铜[Cu(OTf)2]、加入反应溶剂加入密封装置中，密封控温至反应结束后，反应液降至室温后，反应液加入纯化水中，有机溶剂萃取，纯化水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为目标产品I。
优选方案，所述的反应溶剂为氯仿、乙腈、丙腈、1,4-二氧六环中的一种或其组合，其中特别优选1,4-二氧六环。
优选方案，所述的SM-1与TMSCN、Cu(OTf)2的投料摩尔比为1：1.05～1.4：12％～18％，其中特别优选1：1.15：15％。
优选方案，所述的SM-1与反应溶剂的质量体积比为1：6～15，g/ml。
优选方案，所述密封控温反应，可将密封装置置于温度为60～110℃的加热装置中。优选95～100℃
优选方案，所述的萃取所用有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种或其组合。
本发明的有益效果：
1.本发明提供了一条简便高效的制备2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法，整个合成方法操作简便、反应收率达到90％以上，及纯度99.6％以上，作为中间体，纯度和收率都很高，满足了工业化的需要；
2.同时该工艺也能有效避免剧毒品碘甲烷、氰化钠的使用，提高了操作安全性。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
对本发明得到的2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈化合物结构确证如下：
ESI-HRMS(m/z)：262.1338[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H), 7.60(d,J＝9.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(dd,J＝1.4Hz,J＝9.1 Hz,1H),4.11(s,2H),2.45(s,3H),2.38(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ141.65,140.55,137.99,133.35,129.89,129.57,129.33,126.69,124.78,119.00,117.28,111.71,21.13, 15.47,15.22.
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
室温，将(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(SM-1，25.23g，0.1 mol)、三甲基氰硅烷(TMSCN，11.41g，0.115mol)、三氟甲磺酸铜[Cu(OTf)2，5.42g，15mmol]加入1,4-二氧六环(250ml)加入Schlenk装置中，密闭控温95～100℃至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水(700ml)，二氯甲烷(200ml×2)萃取，合并有机相，纯化水(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为目标产品I，收率95.2％，HPLC纯度99.75％。
实施例2
室温，将(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(SM-1，25.23g，0.1 mol)、TMSCN(10.42g，0.105mol)、Cu(OTf)2(5.42g，15mmol)加入1,4-二氧六环(250ml)加入Schlenk装置中，密闭控温105～110℃至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水(700ml)，二氯甲烷(200ml×2)萃取，合并有机相，纯化水(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为目标产品I，收率93.2％，HPLC纯度99.68％。
实施例3
室温，将(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(SM-1，25.23g，0.1 mol)、TMSCN(9.92g，0.10mol)、Cu(OTf)2(5.42g，15mmol)加入1,4-二氧六环(150ml)加入Schlenk装置中，密闭控温95～100℃至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水(700ml)，二氯甲烷(200ml×2)萃取，合并有机相，纯化水(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为目标产品I，收率91.5％，HPLC 纯度99.61％。
实施例4
室温，将(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(SM-1，25.23g，0.1 mol)、TMSCN(13.89g，0.14mol)、Cu(OTf)2(5.42g，15mmol)加入1,4-二氧六环(600ml)加入Schlenk装置中，密闭控温95～100℃至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水(700ml)，二氯甲烷(200ml×2)萃取，合并有机相，纯化水(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为目标产品I，收率94.1％，HPLC 纯度99.65％。
实施例5
室温，将(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(SM-1，25.23g，0.1 mol)、TMSCN(14.88g，0.15mol)、Cu(OTf)2(5.42g，15mmol)加入氯仿(500ml)加入Schlenk装置中，密闭控温60～65℃至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水(700ml)，分液取有机相，水相二氯甲烷(200ml×2)萃取，合并有机相，纯化水(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为目标产品I，收率91.5％，HPLC纯度99.67％。
实施例6
室温，将(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(SM-1，25.23g，0.1 mol)、TMSCN(11.41g，0.115mol)、Cu(OTf)2(4.34g，12mmol)加入丙腈(400ml)加入Schlenk装置中，密闭控温90～95℃至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水(700ml)，分液取有机相，水相二氯甲烷(200ml×2)萃取，合并有机相，纯化水(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为目标产品I，收率93.6％，HPLC纯度99.71％。
实施例7
室温，将(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(SM-1，25.23g，0.1 mol)、TMSCN(11.41g，0.115mol)、Cu(OTf)2(3.98g，11mmol)加入1,4-二氧六环(300ml)加入Schlenk装置中，密闭控温95～100℃至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水(700ml)，乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并有机相，纯化水(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为目标产品I，收率92.2％，HPLC 纯度99.64％。
实施例8
室温，将(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(SM-1，25.23g，0.1 mol)、TMSCN(11.41g，0.115mol)、Cu(OTf)2(6.51g，18mmol)、加入1,4-二氧六环(500ml)加入Schlenk装置中，密闭控温95～100℃至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水(700ml)，甲基叔丁基醚(200ml×2)萃取，合并有机相，纯化水(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为目标产品I，收率 94.5％，HPLC纯度99.60％。
实施例9
室温，将(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(SM-1，25.23g，0.1 mol)、TMSCN(11.41g，0.115mol)、Cu(OTf)2(6.87g，19mmol)、加入乙腈(250ml)加入Schlenk装置中，密闭控温65～70℃至反应结束后，反应液降至室温，加入纯化水(700ml)，氯仿(200ml×2)萃取，合并有机相，纯化水(300ml×2)洗涤，饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为目标产品I，收率90.2％，HPLC纯度99.32％。

Claims (9)

1.一种唑吡坦中间体的制备方法，其特征在于，以SM-1为原料，在三甲基氰硅烷和催化剂Cu(OTf)2作用下制得唑吡坦中间体2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈；路线如下：
Figure FDA0002701304270000011
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：室温，将(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇即SM-1、三甲基氰硅烷、三氟甲磺酸铜即Cu(OTf)2、加入反应溶剂加入密封装置中，密封控温至反应结束后，反应液降至室温后，反应液加入纯化水中，有机溶剂萃取，纯化水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即为目标产品I。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为氯仿、乙腈、丙腈、1,4-二氧六环中的一种或其组合。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的SM-1与TMSCN、Cu(OTf)2的投料摩尔比为1：1.05～1.4：12％～18％。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的SM-1与TMSCN、Cu(OTf)2的投料摩尔比为1：1.15：15％。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的SM-1与反应溶剂的质量体积比为1：6～15，g/ml。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述密封控温反应，可将密封装置置于温度为60～110℃的加热装置中。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述密封控温反应，可将密封装置置于温度为95～100℃的加热装置中。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的萃取所用有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种或其组合。
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