CN104540817A - 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的用杂环取代的1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的具有化学式(I)的用杂环取代的1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物、其立体异构形式、以及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物，其中，R4、R5、Z和Het具有在权利要求中所限定的含义。根据本发明的这些化合物作为针对呼吸道合胞病毒(RSV)复制的抑制剂是有用的。本发明进一步涉及此类新颖化合物的制备、包含这些化合物的组合物、以及该化合物用于呼吸道合胞病毒感染的治疗。
Description
发明领域
本发明涉及新颖的具有抗病毒活性特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的用杂环取代的1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物。本发明进一步涉及此类新颖化合物的制备、包含这些化合物的组合物、以及这些化合物用于呼吸道合胞病毒感染的治疗。
背景
人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是副粘病毒科肺病毒亚科的成员。人RSV造成全世界各年龄人们中的一系列呼吸道疾病。它是婴儿期和儿童期期间下呼吸道疾病的主要原因。所有婴儿中超过一半在他们出生第一年遭遇RSV，并且几乎全部是在他们的最初两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可以引起持续多年的肺部损害并且可能是晚年时期的慢性肺病(慢性喘鸣，哮喘)的部分原因。大龄儿童以及成人常常在RSV感染时患上(严重的)普通感冒。在晚年，易感性又增加，并且RSV已经与老年人肺炎的多次发作有牵连，导致显著的死亡率。
用来自一个给定亚群的病毒的感染并不能保护免受在随后的冬季中来自相同亚群的RSV分离物造成的后续感染。因此RSV的再感染是常见的，尽管仅存在两种亚型A和B。
当今仅有三种药物已经被批准用于对抗RSV感染。第一个是三唑核苷(ribavirin)，一种核苷类似物，它提供了用于住院儿童的严重RSV感染的气溶胶治疗。给药的气溶胶途径、毒性(致畸性风险)、成本以及高度可变的效力限制了它的使用。其他两种药物，(RSV-IG)和(帕利珠单抗)，多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，均旨在以预防性方式使用。两者是非常昂贵的，并且要求肠胃外给药。
开发一种安全并有效的RSV疫苗的其他尝试迄今已经全部遇到失败。灭活的疫苗不能针对疾病进行保护并且事实上在一些情况下在后续感染期间增强了疾病。已经尝试了减毒活疫苗，具有有限的成功。清楚地，存在一种对于针对RSV复制有效无毒并且易于给药的需要。将特别优选的是提供对抗RSV复制的、可以经口服给予的药物。
关于苯并咪唑抗病毒剂的参考文件是WO-01/95910。在此化合物呈现为具有抗病毒活性，然而具有跨越从0.001μm至如50μM那么高的宽范围的EC50值(通常不表示所希望的生物学活性)。另一个涉及处于相同活性范围内的经取代的2-甲基-苯并咪唑RSV抗病毒剂的参考文件是WO-03/053344。另一个关于相同活性范围内的化合物的相关背景参考文件是WO-02/26228，涉及苯并咪唑酮抗病毒剂。关于就5-取代的苯并咪唑化合物的RSV抑制而言结构-活性相关性的参考文件是Kuo-Long Yu等人，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters(《生物有机和医药化学快报》)14(2004)1133-1137，Kuo-Long Yu等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(《生物有机和医药化学快报》)17(2007)895-901，以及X.A.Wang等人，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters(《生物有机和医药化学快报》)17(2007)4592-4598。
WO-2004/069256披露了作为组织蛋白酶K或S抑制剂在不同疼痛症的治疗中有用的2-氰基比咯并嘧啶。WO-2008/147697披露了作为糜酶抑制剂的苯并咪唑衍生物。
均于2011年12月16日提交并在2012年6月21日公开的WO-2012/080446、WO-2012/080447、WO-2012/080449、WO-2012/080450以及WO-2012/080481披露了具有针对呼吸道合胞病毒的抗病毒活性的苯并咪唑衍生物。
希望的是提供具有抗病毒活性的新药。具体而言，将希望的是提供具有RSV复制抑制活性的新药。另外，将希望的是找回这样一些化合物结构：这些化合物结构允许获得在现有技术的更强范围内的数量级的抗病毒生物学活性(即在以上所述的高达50μM的范围的底部)，并且优选在最有活性的周围的水平，更优选与本领域中披露的化合物相比甚至更强的活性。另外希望的是发现具有口服抗病毒活性的化合物。
发明概述
为了更好地解决前述希望中的一种或多种，在一方面，本发明提出了由化学式(I)表示的抗病毒化合物，
及其立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；或取R8和R9一起形成一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选包含一个或多个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：N、S和O；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3C7环烷基、C1C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CF3O、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、或C1-4烷氧基C1-4烷氧基；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；或者
Het1表示一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，该杂环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2表示一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；或者一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；所述Het2可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：氢、CF3以及卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在另一方面，本发明涉及用于温血动物优选人类中的RSV感染的治疗用途的前述化合物。在又另一方面，本发明提出了在对治疗病毒RSV感染有需要的受试者中治疗病毒RSV感染的方法，该方法包括对所述受试者给予有效量的如上定义的化合物。在再另一方面，本发明在于如上所定义的化合物用于制造治疗RSV感染的药物的用途。
在另外一方面，本发明涉及一种药用组合物，该药用组合物包含如上定义的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
在再另外一方面，本发明提供了用于制备如上定义的化合物的方法。
发明详细说明
广义上，本发明是基于以下明智的认识：具有化学式(I)的化合物总体上具有令人关注的RSV抑制活性。并且，这些化合物使得能够以上述参考文件中可得的范围的较高范围(EC50值的较低端)具有抗-RSV活性。具体而言，在这些化合物的基础上，可以发现在生物学活性方面甚至胜过参考文献化合物的分子结构。
本发明将相对于具体实施例以及参照某些实例来进一步说明，但本发明并不限于此而是仅由权利要求书来限制。当术语“包括/包含”(“comprising”)用于本说明书和权利要求中，它不排除其他要素或步骤。当在提及单数名词时使用不定冠词或定冠词时，例如“一个/一种”(a/an)、“该”(“the”)，这包括那个名词的复数，除非另外确切说明。
每当术语“取代的”用于本发明中时，除非另外指示或从上下文是清楚的，它意为指示：在使用“取代的”表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(特别是从1至4个氢，优选从1至3个氢，更优选1个氢)被来自所指示组的选择项替代，其条件是不超过常价，并且取代导致一种化学稳定的化合物，即一种足够稳固以从反应混合物经受(survive)分离至有用程度的纯度并且配制成治疗剂的化合物。
如在此使用的作为基团或基团部分的“C1-C4烷基”或“C1-4烷基”限定了具有从1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、等等。
如在此使用的作为基团或基团部分的“C1-C6烷基”限定了具有从1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基、等等。
如在此使用的作为基团或基团部分的“C1-C10烷基”限定了具有从1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如对于C1-C6烷基所限定的基团以及庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基、癸基、2-甲基壬基、等等。
如在此使用的作为基团或基团部分的术语“C2-C10烯基”意为包含具有至少一个双键并且优选具有一个双键、以及从2至10个碳原子的直链或支链不饱和烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、2-甲基丁烯-1-基、庚烯-1-基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、2-甲基己烯-1-基、辛烯-1-基、辛烯-2-基、辛烯-3-基、辛烯-4-基、2-甲基庚烯-1-基、壬烯-1-基、壬烯-2-基、壬烯-3-基、壬烯-4-基、壬烯-5-基、2-甲基辛烯-1-基、癸烯-1-基、癸烯-2-基、癸烯-3-基、癸烯-4-基、癸烯-5-基、2-甲基壬烯-1-基等等。
每当“C2-C10烯基”基团连接至杂原子时，它优选经由饱和碳原子连接。
作为基团或基团部分的“C1-C4烷氧基”(“C1-C4alkyloxy”)或“C1-C4烷氧基”(“C1-C4alkoxy”)限定了O-C1-C4烷基基团，其中C1-C4烷基独立地具有以上给出的含义。
作为基团或基团部分的“C1-C6烷氧基”(“C1-C6alkyloxy”)或“C1-C6烷氧基”(“C1-C6alkoxy”)限定了O-C1-C6烷基基团，其中C1-C6烷基独立地具有以上给出的含义。
术语“C3-C7环烷基”单独或组合，是指具有从3至7个碳原子的环的饱和的烃基。适合的C3-C7环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基。
在此使用的术语“-(CR8R9)m-”限定了CR8R9子群的m次重复，其中这些子群的每一个独立地被限定。
作为基团或基团部分的术语“卤素”(“halo”)或“卤素”(“halogen”)是对于氟、氯、溴、碘的属类，除非另外指明或由上下文是清楚的。
形式NRCOOR的术语与N(R)COOR相同。
如在R8和R9的定义中所使用的可任选包含一个或多个杂原子(这些杂原子选自由N、S和O组成的组)的4至6元脂肪族环的实例(不限于)是环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环戊烷基(thiolanyl)、哌嗪基、吡咯烷基。
Het2的一个实例(但不限于)是噻唑基或喹啉基。
Het1的一个实例(但不限于)是氮杂环丁烷基。
应指出的是在定义中使用的任何分子部分(moiety)上的基团位置可以是在此种部分上的任何地方，只要它是化学稳定的。在变量的定义中使用的基团包括所有可能的异构体，除非另外指明。例如，戊基包括1-戊基、2-戊基以及3-戊基。
当任一变量在任何构成中出现多于一次时，每个定义是独立的。
在上文和下文中，术语“具有化学式(I)的一种化合物”或“具有化学式(I)的多种化合物”意为包括其立体异构形式以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在上文或下文中可互换地使用术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学同分异构形式”。
如在上文中使用的术语“立体化学同分异构形式”限定了由相同原子通过相同顺序的键键合而组成的但具有不可互换的不同三维结构的所有可能化合物，具有化学式(I)的化合物可以具有这些特征。
将理解的是一些具有化学式(I)的化合物可以包含一个或多个手性中心并且作为立体化学同分异构形式存在。
本发明包括具有化学式(I)的化合物的所有立体异构体，或者为一种纯的立体异构体或者为两种或更多种立体异构体的混合物。
对映异构体是彼此不能重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是消旋体或消旋混合物。非对映异构体(diastereomer)(或非对映异构体(diastereoisomer))为并非是对映异构体的立体异构体，即它们不呈镜像相关。如果化合物包含一个双键，则取代基可以处于E或Z构型。在二价环(部分地)饱和基团上的取代基可以具有顺式构型亦或反式构型，例如，如果化合物包含双取代的环烷基，则取代基可以处于顺式或反式构型。因此，只要化学上可能，本发明包括对映异构体、非对映异构体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。
根据Cahn-Ingold-Prelog系统来限定绝对构型。在不对称原子处的构型限定为R亦或S。其绝对构型未知的经拆分的化合物可以取决于它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)来特指。
当鉴定出一种具体的立体异构体时，这意味着所述立体异构体基本上不含其他异构体，即与小于50％、优选小于20％、更优选小于10％、甚至更优选小于5％、特别是小于2％并且最优选小于1％的其他异构体相关联(associated)。因此，当具有化学式(I)的化合物例如被限定为(R)时，这意味着该化合物基本上不含(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被限定为E时，这意味着该化合物基本上不含Z异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被限定为顺式时，这意味着该化合物基本上不含反式异构体。
根据化学式(I)的化合物中的一些还可以按它们的互变异构形式存在。尽管未明确在以上化学式中指示，此类形式旨在包括在本发明的范围之内。
除非另外提到或指明，化合物的化学名称包括所述化合物可以具有的所有可能立体化学同分异构形式的混合物。所述混合物可以包含具有所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。均处于纯态的或与彼此混合的本发明的化合物的所有立体化学同分异构形式旨在包含在本发明的范围之内。
可以通过施用本领域已知的程序来获得本发明的化合物和中间体的纯的立体异构形式。例如，对映异构体可以通过用光学活性酸或碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。它的实例是酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过层析技术使用手性固定相分离对映异构体。所述纯的立体化学同分异构形式还可以衍生自适当的起始材料的相对应的纯的立体化学同分异构形式，其条件是该反应立体定向地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，则所述化合物将通过立体定向的制备方法得以合成。这些方法将有利地采用在对映异构体意义上纯的起始材料。
可以通过常规方法单独地获得具有化学式(I)的非对映异构消旋体。可以有利地被采用的适当的物理分离方法是例如选择性结晶和层析法(例如柱层析)。
对于具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式、及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物中的一些；以及在其制备中使用的中间体、绝对立体化学构型不是经实验确定的。本领域的普通技术人员能够使用领域已知的方法(例如X射线衍射)确定此类化合物的绝对构型。
本发明还旨在包括在本发明的化合物上出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。通过总体举例并且并非限制，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
为了治疗用途，具有化学式(I)的化合物的盐是其中平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐还可以例如在药学上可接受化合物的制备或纯化中找到用途。所有盐，不论药学上可接受的还是不可接受的，均被包含在本发明的范围内。
如在上文提及的药学上可接受的酸和碱加成盐意为包括具有化学式(I)的化合物能够形成的、治疗上活性的无毒的酸和碱加成盐形式。可以通过用此类适当的酸处理碱形式来方便地获得药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如：无机酸，如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似的酸类；或有机酸，如像乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、环拉(cyclamic)酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸以及类似的酸类。
反之，可以通过用适当的碱的处理将所述盐形式转化为游离碱的形式。
还可以通过用适当的有机和无机碱的处理将包含酸性质子的具有化学式(I)的化合物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括，例如：铵盐、碱和碱土金属盐(例如锂、钠、钾、镁、钙盐以及类似物)、具有有机碱的盐(例如苄星青霉素、N-甲基-D-还原葡糖胺、海巴明(hydrabamine)盐)、以及具有氨基酸(例如像精氨酸、赖氨酸以及类似物)的盐。
术语溶剂化物包括具有化学式(I)的化合物能够形成的水合物、以及溶剂加成形式，连同它们的盐。此类形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物。
参考上述化学式I的左边和右边部分，将理解的是本发明的化合物呈现多种多样的修饰。
在不减损本发明的总体范围的情况下，在下文更详细地讨论某些实施例。
因此根据本发明的化合物固有地包括具有一种或多种元素的一个或多个同位素的化合物及其混合物，该化合物及其混合物包括放射性化合物，也称为放射性标记化合物，其中一种或多种非放射性原子已经由它的放射性同位素之一替代。术语“放射性标记化合物”意指包含至少一个放射性原子的根据化学式(I)的任何化合物。例如，可以用正电子或用发射伽马的放射性同位素标记一种化合物。对于放射性配体结合技术，3H-原子或125I-原子是有待替代的选择的原子。对于成像，最常用的发射正电子的(PET)放射性同位素是11C、18F、15O以及13N，所有的这些是加速器产生的并且对应地具有20、100、2和10分钟(min)的半衰期。由于这些放射性同位素的半衰期是如此短，仅可行的是在它们的产生位点上具有加速器的体系中使用它们，因此限制了它们的使用。这些中最广泛使用的是18F、99mTc、201T1和123I。这些放射性同位素的处理、它们的生产、分离以及掺入一种分子中对于技术人员是已知的。
特别地，放射性原子是选自氢、碳、氮、硫、氧以及卤素的组。特别地，放射性同位素是选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的组。
以上所述的术语以及在本说明书中使用的其他术语对于本领域的技术人员是容易理解的。
现在列出本发明的化合物的优选特征。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；或取R8和R9一起形成一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选包含一个或多个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：N、S和O；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一种包含一个氧原子的4至6元饱和环；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、比啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；或者
Het1表示一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，该杂环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2表示一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；或者一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；所述Het2可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：氢、CF3以及卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；或取R8和R9一起形成一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选包含一个或多个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：N、S和O；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一种包含一个氧原子的4至6元饱和环；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2表示一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；或者一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；所述Het2可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：氢、CF3以及卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；或取R8和R9一起形成一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选包含一个或多个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：N、S和O；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一种包含一个氧原子的4至6元饱和环；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH、2CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2表示一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；或者一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；所述Het2可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：CF3以及卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；或取R8和R9一起形成一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选包含一个或多个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：N、S和O；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一种包含一个氧原子的4至6元饱和环；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R4是Het1；
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2表示一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；或者一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；所述Het2可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：氢、CF3以及卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6烷基)2；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；或取R8和R9一起形成一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选包含一个或多个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：N、S和O；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一种包含一个氧原子的4至6元饱和环；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7C)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7C选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R4是Het1；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：氢、CF3以及卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；或取R8和R9一起形成一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选包含一个或多个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：N、S和O；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一种包含一个氧原子的4至6元饱和环；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R4选自下组，该组由芳基以及Het2组成，特别是由Het2组成；
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Het2表示一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；或者一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；所述Het2可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：氢、CF3以及卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一种包含一个氧原子的4至6元饱和环；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2表示一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；或者一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；所述Het2可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：氢、CF3以及卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝OH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
每个R8和R9独立地选自由H组成的组；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一种包含一个氧原子的4至6元饱和环；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、比啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2表示一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；或者一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；所述Het2可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：氢、CF3以及卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)(特别是(b)或(c))的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H以及C1-C10烷基；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、NR8R9、NR8COOR9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)COOR12；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2表示一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；或者一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；所述Het2可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、NR8R9、NR8COOR9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)COOR12；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自由氢、CF3以及卤素组成的组；特别地R5选自由CF3以及卤素组成的组；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)(特别是(b)或(c))的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H以及C1-C10烷基；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3以及C1-C4烷基；
Het2表示一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；或者一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；所述Het2可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自由氢、CF3以及卤素组成的组；特别地R5选自由CF3以及卤素组成的组；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；或取R8和R9一起形成一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选包含一个或多个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：N、S和O；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一种包含一个氧原子的4至6元饱和环；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R4选自下组，该组由以下各项组成：Het1、芳基、Het2、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基，特别是Het1、Het2、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2表示一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；或者一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；所述Het2可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：氢、CF3以及卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；或取R8和R9一起形成一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选包含一个或多个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：N、S和O；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一种包含一个氧原子的4至6元饱和环；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)O(C1-4烷基)、O(C＝O)NH(C1-C4烷基)以及O(C＝O)N(C1-C4烷基)2；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2表示一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；或者一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；所述Het2可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)O(C1-4烷基)、O(C＝O)NH(C1-C4烷基)以及O(C＝O)N(C1-C4烷基)2；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：氢、CF3以及卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)(特别是(b)或(c))的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CH2NH2、CH2OH、CN、CF3、OCF3；
当R1b结合的X是N时，R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、SO2R8；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：可任选地经一个或多个取代基取代的C1-C6烷基；这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CH2NH2、CH2OH、CN、CF3、OCF3；
R3c选自由H组成的组；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、SO2R8；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CH2NH2、CH2OH、CN、CF3、OCF3；
当R1d结合的X是N时，R1d是不存在的；
R3d选自由H组成的组；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、SO2R8；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CH2NH2、CH2OH、CN、CF3、OCF3；
当R1e结合的Y是N时，R1e是不存在的；
R3e选自由-(CR8R9)m-R10e组成的组；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、SO2R8；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)O(C1-4烷基)、O(C＝O)NH(C1-C4烷基)以及O(C＝O)N(C1-C4烷基)2；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2表示一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；或者一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；所述Het2可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)O(C1-4烷基)、O(C＝O)NH(C1-C4烷基)以及O(C＝O)N(C1-C4烷基)2；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：氢、CF3以及卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中
R4是Het1。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中
R4是芳基或Het2；特别是Het2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3以及C1-C4烷基；
Het2表示一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；或者一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；所述Het2可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自由氢、CF3以及卤素组成的组；特别地R5选自由CF3以及卤素组成的组；在Z是N时R5是不存在的。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)O(C1-4烷基)、O(C＝O)NH(C1-C4烷基)以及O(C＝O)N(C1-C4烷基)2；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2表示一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；或者一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；所述Het2可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)O(C1-4烷基)、O(C＝O)NH(C1-C4烷基)以及O(C＝O)N(C1-C4烷基)2。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；或取R8和R9一起形成一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选包含一个或多个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：N、S和O；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一种包含一个氧原子的4至6元饱和环；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R4选自下组，该组由以下各项组成：Het1以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；特别地R4是Het1；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Het2表示一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；或者一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；所述Het2可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：氢、CF3以及卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；或取R8和R9一起形成一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选包含一个或多个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：N、S和O；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一种包含一个氧原子的4至6元饱和环；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R4选自下组，该组由以下各项组成：Het1以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；特别地R4是Het1；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：氢、CF3以及卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；或取R8和R9一起形成一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选包含一个或多个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：N、S和O；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一种包含一个氧原子的4至6元饱和环；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R4选自下组，该组由以下各项组成：Het1以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；特别地R4是Het1；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个取代基在氮原子上取代，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，其中附接至该分子剩余部分的碳原子是经一个取代基取代，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基，特别是C1-C4烷基，更特别是甲基；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：氢、CF3以及卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个取代基在氮原子上取代，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，其中附接至该分子剩余部分的碳原子是经一个取代基取代，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基，特别是C1-C4烷基，更特别是
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物或者如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：Het1以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；特别地R4是Het1。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一种包含一个氧原子的4至6元饱和环；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中SO2R8被限定为SO2CH3或SO2C3-C7环烷基；特别是SO2CH3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物或者如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：Het1、芳基、Het2、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；特别是Het1、Het2以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物或者如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：Het1以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；特别地R4是Het1；并且其中
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个取代基在氮原子上取代，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，其中附接至该分子剩余部分的碳原子是经一个取代基取代，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基，特别是C1-C4烷基，更特别是甲基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4是Het1，并且其中
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个取代基在氮原子上取代，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，其中附接至该分子剩余部分的碳原子是经一个取代基取代，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基，特别是C1-C4烷基，更特别是甲基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4是Het1，并且其中
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，其中附接至该分子剩余部分的碳原子是经一个取代基取代，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基，特别是C1-C4烷基，更特别是甲基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4是Het1，并且其中
Het1表示一种包含一个O原子的4元饱和环，其中附接至该分子剩余部分的碳原子是经一个甲基取代。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)或(c)的杂环，
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自由H和卤素组成的组；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H以及C1-C10烷基，特别是H以及C1-C6烷基；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：F、C1-C6烷基、CF3、SO2R8；
m是一个从2到4的整数；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由H和卤素组成；
R3c是H；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R10c选自下组，该组由F和SO2R8组成；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、Het2、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
Het1表示一种包含一个N原子的4元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由C1-C4烷基组成；
Het2表示单环的包含一个或多个杂原子的5元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由S和N组成；或者二环的包含一个N原子的10元芳香族杂环；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5是卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)或(c)的杂环，
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自由H和卤素组成的组；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H以及C1-C10烷基，特别是H以及C1-C6烷基；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：F、C1-C6烷基、CF3、SO2R8；
m是一个从2到4的整数；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由H和卤素组成；
R3c是H；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R10c选自下组，该组由F和SO2R8组成；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、Het2、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
Het1表示一种包含一个N原子的4元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2表示单环的包含一个或多个杂原子的5元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由S和N组成；或者二环的包含一个N原子的10元芳香族杂环；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5是卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)或(c)的杂环，
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自由H和卤素组成的组；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R8和R9是H；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：F、C1-C6烷基、CF3、SO2CH3；
m是一个从2到4的整数；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由H和卤素组成；
R3c是H；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R10c选自下组，该组由F和SO2CH3组成；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、Het2、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
Het1表示一种包含一个N原子的4元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：SO2CH3、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2表示单环的包含一个或多个杂原子的5元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由S和N组成；或者二环的包含一个N原子的10元芳香族杂环；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5是卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b-1a)或(c1a)的杂环，
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R8和R9是H；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：F、异丙基、CF3、SO2CH3；
m是一个从2到4的整数；
R3c是H；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R10c选自下组，该组由F和SO2CH3组成；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、Het2、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
Het1表示一种包含一个N原子的4元饱和环，该饱和环可任选经一个取代基在氮原子上取代，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：SO2CH3、甲基羰基、叔丁氧基羰基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2表示单环的包含一个或多个杂原子的5元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由S和N组成；或者二环的包含一个N原子的10元芳香族杂环；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5是氟；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R5选自下组，该组由CF3和卤素组成。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R3e是-(CR8R9)m-R10e。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(b)或(c)。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(b)。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(c)。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(d)。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(e)。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或在任何其他实施例中所提到的它们的任何子群，其中Het是具有化学式(bb)、(cc)、(dd)或(ee)，特别是(bb)或(cc)，更特别是(bb)，更特别是(cc)，更特别是(dd)，更特别是(cc)的杂环；
其中R1bb、R1cc、R1dd或R1ee是氯或溴；特别是氯；其中R1b、R1c、R1d、R1e以及其他取代基是根据任何其他实施例而被限定；
在一个具体实施例中，R1bb、R1cc、R1dd或R1ee是氯；R1b、R1c、R1d、R1e如果存在的话是H；并且其他取代基是根据任何其他实施例而被限定。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het是具有化学式(b-1)或(c-1)，特别是(b-1)，还特别是(c-1)的杂环；
其中R1b和R1c是氯或溴。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het是具有化学式(b-1a)或(c-1a)，特别是(b-1a)，还特别是(c-1a)的杂环；
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、经一个选自由C1-C4烷基羰基以及C1-C4烷氧基羰基组成的组的取代基在N原子上取代的氮杂环丁烷基，经一个选自由F和C1-C4烷氧基组成的组的取代基取代的苯基，以及经一个选自由C1-C4烷基和F组成的组的取代基取代的环丙基；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5是卤素；在Z是N时R5是不存在的。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、Het2、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
Het1表示一种包含一个N原子的4元饱和环，该饱和环可任选经一个取代基在氮原子上取代，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：SO2CH3、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2表示单环的包含一个或多个杂原子的5元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由S和N组成；或者二环的包含一个N原子的10元芳香族杂环；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5是卤素；在Z是N时R5是不存在的。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或者如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、芳基、Het2以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物或者如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、CH(CH3)(CF3)以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3C7环烷基；特别地R4选自下组，该组由以下各项组成：Het1以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；更特别地R4是Het1。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或者如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、芳基、Het2以及CH(CH3)(CF3)；特别地R4是芳基或Het2；更特别地R4是Het2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自由CF3以及卤素组成的组；在Z是N时R5是不存在的。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷氧基、CF3、以及OCF3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(c)，其中每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷氧基、CF3、以及OCF3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中在N-R2c对位的R1c选自由H、卤素组成的组，并且所有其他的R1c是H。在优选实施例中，卤素是溴或氯。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(c)，其中在N-R2c对位的R1c选自由H、卤素组成的组，并且所有其他的R1c是H。在优选实施例中，卤素是溴或氯。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(c)，其中R2c包含-(CR8R9)m链，其中R8和R9是H并且m是2-4。优选地，R10c选自下组，该组由以下各项组成：OH、F、CF2H、CF3、SO2R8、以及CN。R8优选是甲基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R2c包含-(CR8R9)m链，其中R8和R9是H并且m是2-4。优选地，R10c选自下组，该组由以下各项组成：OH、F、CF2H、CF3、SO2R8、以及CN。R8优选是甲基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或者如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4是经一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基，这些取代基选自由卤素和C1-C4烷基组成的组；更优选是经卤素或C1-C4烷基取代的环丙基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Z是N。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R5是H。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或者如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、芳基、Het2以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3C7环烷基；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及一种包含一个氧原子的4至6元饱和环；并且
m是一个从2到6的整数。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及一种包含一个氧原子4至6元饱和环。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(b)，其中R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及一种包含一个氧原子4至6元饱和环。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(b)，其中最多两个X是N。在一个优选实施例中，一个X是N。在一个更优选实施例中，是N的该一个X位于咪唑环的N-R2b基团的间位。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中具有化学式(b)的Het具有是N的最多两个X。在一个优选实施例中，一个X是N。在一个更优选实施例中，是N的该一个X位于咪唑环的N-R2b基团的间位。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素以及CH2-NH2。在一个进一步优选的实施例中，在C-N-R2b对位的R1b选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素以及CH2-NH2，并且所有其他的R1b是H。在一个进一步优选的实施例中，所述卤素是溴或氯。在一个最优选的实施例中，最多一个R1b是氯，并且所有其他R1b是H。在一个又甚至更优选的实施例中，在C-N-R2b对位的R1b是氯。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(b)，其中每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素以及CH2-NH2。在一个进一步优选的实施例中，在C-N-R2b对位的R1b选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素以及CH2-NH2，并且所有其他的R1b是H。在一个进一步优选的实施例中，所述卤素是溴或氯。在一个最优选的实施例中，最多一个R1b是氯，并且所有其他R1b是H。在一个又甚至更优选的实施例中，在C-N-R2b对位的R1b是氯。在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R11是C1-C6烷基或C3-C7环烷基，特别是C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R2b包含-(CR8R9)m-R10b链，其中R8和R9优选是H并且m是2-4。优选地，R10b选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷基，更优选2-丙基。还优选地，R10b选自下组，该组由以下各项组成：甲氧基、SO2R8(其中R8优选是甲基)。最优选地R10b是氟或CF3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(b)，其中R2b包含-(CR8R9)m-R10b链，其中R8和R9优选是H并且m是2-4。优选地，R10b选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷基，更优选2-丙基。还优选地，R10b选自下组，该组由以下各项组成：甲氧基、SO2R8(其中R8优选是甲基)。最优选地R10b是氟或CF3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或者如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自经一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基，这些取代基选自下组，该组由卤素和C1-C4烷基组成。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由Het1和经卤素或C1-C4烷基取代的环丙基组成。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R5是卤素，特别是氟。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(d)，其中每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(d)，其中最多两个X是N。在一个优选实施例中，一个X是N。在一个更优选实施例中，是N的该一个X位于N-R2b的间位或对位。在一个进一步优选的实施例中，X位于N-R2d的对位。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中具有化学式(d)的Het具有是N的最多两个X。在一个优选实施例中，一个X是N。在一个更优选实施例中，是N的该一个X位于N-R2b的间位或对位。在一个进一步优选的实施例中，X位于N-R2d的对位。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H或卤素。在一个进一步优选的实施例中，在N-R2d对位的R1d是卤素，并且所有其他的R1d是H。在一个进一步优选的实施例中，所述卤素是溴或氯。在一个最优选的实施例中，所述卤素是氯。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(d)，其中每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H或卤素。在一个进一步优选的实施例中，在N-R2d对位的R1d是卤素，并且所有其他的R1d是H。在一个进一步优选的实施例中，所述卤素是溴或氯。在一个最优选的实施例中，所述卤素是氯。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R2d包含-(CR8R9)m链，其中R8和R9优选是H并且m是2-4。优选地，R10d选自下组，该组由以下各项组成：OH、F、CF3、CF2H以及C1-C6烷基，特别是2-丙基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(d)，其中R2d包含-(CR8R9)m链，其中R8和R9优选是H并且m是2-4。优选地，R10d选自下组，该组由以下各项组成：OH、F、CF3、CF2H以及C1-C6烷基，特别是2-丙基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(e)，其中R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e以及C≡C-R10e。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e以及C≡C-R10e。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(e)，其中Y是C。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Y是C。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中具有化学式(e)的Het被限定为化学式(e1)
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中所有的取代基R1e是H。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(e)，其中所有的取代基R1e是H。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R1e的至少一个是卤素，更优选是Cl或Br。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(e)，其中R1e的至少一个是卤素，更优选是Cl或Br。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中m包含一种2-6个原子(特别是2-4个原子，更特别是3-5个原子)的碳链。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R10e选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6仲烷基，特别是OH或2-丙基。“C1-C6仲烷基”意在指示经由非末端碳原子附接的烷基部分，例如2-丙基、3-戊基等等。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(e)，其中R10e选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6仲烷基，特别是OH或2-丙基。“C1-C6仲烷基”意在指示经由非末端碳原子附接的烷基部分，例如，2-丙基、3-戊基等等。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R3e是C≡C-CH2-R10e。在此R10e优选是C1-C6烷氧基，优选是甲氧基、或C1-C6烷基，优选是支链烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(e)，其中R3e是C≡C-CH2-R10e。在此R10e优选是C1-C6烷氧基，优选是甲氧基、或C1-C6烷基，优选是支链烷基。
具有化学式(I)的令人关注的化合物是那些具有化学式(I)的化合物，其中以下限制中的一者或多者适用：
a)Het是一种具有化学式(b)、(d)或(e)的杂环；
b)Het是一种具有化学式(b)的杂环，
c)Het是一种具有化学式(c)的杂环；
d)Het是一种具有化学式(d)的杂环；
e)Z是N并且R5是不存在的；
f)Z是C并且R5是卤素；
g)R4选自下组，该组由以下各项组成：Het1、芳基、Het2、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
h)R4是Het1；
i)R4是Het2；
j)R4是芳基；
k)芳基是可任选经一个或多个取代基取代的苯基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CN、CONR8R9、COOR8、SO2R8、多卤C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷氧基；
1)芳基是可任选经一个或多个取代基取代的苯基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CN、CONR8R9、COOR8、SO2R8；
m)芳基是经两个取代基取代的苯基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基；
n)Het是具有化学式(c-1a)的杂环，其中R3c是H并且R2c是-(CR8R9)m-R10c，其中R8和R9各自是H，m是3并且R10c表示CN或SO2CH3。
通用合成方案
可以使用有机化学领域中已知的合成方法、或对于本领域的普通技术人员而言熟悉的改性和衍生化，通过以下所述的方法制备具有化学式I的化合物。在此使用的起始材料是可商购的，或者可以通过本领域中已知的常规方法(例如那些在标准参考书籍中披露的方法)来制备。优选的方法包括但不限于以下所述的那些。
在以下合成顺序的任一者过程中，可以必要的和/或希望的是保护在所涉及的任何分子上的敏感的或反应的基团。这可以借助于常规保护基团来获得，这些常规保护基团是例如描述于T.W.Greene(格林)和P.G.M.Wuts(伍兹)，Protective Groups in Organic Chemistry(《有机化学中的保护基团》)，John Wiley&Sons(约翰威立公司)，1999中的那些，将这些文件通过引用结合在此。
可以根据以下在此讨论的反应方案来制备具有化学式I的化合物或它们的药学上可接受的盐。除非另外指明，在方案中的取代基如上所定义。产物的分离和纯化是通过对于具有普通技术的化学家而言是已知的标准规程完成。
方案1展示了用于制备具有化学式(I)的化合物(其中Het是具有化学式(b)的杂环，特此称为具有化学式I-b的化合物，其中R1b、R2b、R4、R5以及Z如上定义)的方法。
参照方案1，可以用一种本领域中的已知方法例如使用在适合溶剂(例如DMF(N，N-二甲基-甲酰胺)或THF(四氢呋喃)中的氮杂二异丙基二羧酸酯以及三苯基膦的三信反应(Mitsunobu reaction)，通过将具有化学式II-a的2-羟基亚甲基咪唑并吡啶与具有化学式III的N3-经取代的2-氧代-咪唑并吡啶或N3-取代的2-氧代-咪唑并苯进行偶联来合成具有化学式I-b的化合物。可替代地，可以在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，通过置换Q(Q是一种卤化物，优选是氯II-b、或者磺酸酯例如甲磺酸酯II-c)来制备具有化学式I-b的化合物。
方案1
中间体II-b和II-c的制备
用亚硫酰二氯对醇II-a的处理提供了2-氯甲基咪唑并吡啶II-b。可替代地，在一种适合的溶剂(例如二氯甲烷)中，在有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，醇II-a可以通过与甲烷磺酰氯发生反应而被转化为中间体II-c(方案2)。
方案2
中间体II-a的制备
具有化学式II-a的中间体是可商购的亦或可以通过但不限于方案3展示的通用步骤进行制备(其中R1b、R2b、X如上定义)。参照以下方案3，可以在范围为从室温到100℃的反应温度下，在一种适合的溶剂(例如乙醇或二氯甲烷)中，在适合的碱(例如碳酸钾以及类似物)的存在下，用具有化学式V-b的伯胺处理卤杂芳基IV-b(其中W是卤化物，优选是氟)从而给出具有化学式VI-b的中间体。在氢气或Fe/EtOH/CaCl2下，使用已有先例的条件(例如Pd/C或其他催化剂)进行的硝基基团的氢化可以产生具有化学式VII-b的二胺。可替代地，在氢气或Fe/EtOH/CaCl2下，使用已有先例的条件，(例如Pd/C、或其他催化剂)中间体的硝基基团的氢化产生具有化学式IX-b的二胺，可以在例如二氯甲烷、DMF或THF的溶剂中，在大约室温下，在一种适合的还原剂(NaBH(OAc)3(三乙酰氧基氢硼酸钠)、或Na(CN)BH3)的存在下用具有化学式X-b的醛来处理该二胺，给出具有化学式VII-b的化合物。可以在强酸条件(例如水性盐酸)下，在提高的温度(例如回流)中，通过用像XIII-b的乙醇酸或酯处理二胺VII-b来形成咪唑环，从而产生具有化学式II-a的醇。可替代地，在乙酸的存在下，在一种适合的溶剂(例如甲醇)中，二胺VII-b可以与具有化学式XII-b的二烷氧基乙酸酯缩合，给出乙缩醛II-e。可以用酸(例如盐酸)去除具有化学式II-e的乙缩醛，从而给出具有化学式II-f的醛。可以在一种适合的溶剂(例如乙醇或THF)中，使用适合的还原剂(例如NaBH4或LiAlH4)而将生成的具有化学式II-f的醛还原为醇，从而产生具有化学式II-a的所希望的醇。此外，可以在提高的温度(具有或没有微波加热)下，在一种适合的溶剂(例如乙醇)中，用具有化学式XI-b的二烷基草酸酯来环化二胺VII-b，从而产生具有化学式II-d的咪唑。可替代地，具有化学式II-d的中间体可以用起始于二胺VII-b的两个步骤的合成来制备。首先，在一种酸性介质(优选乙酸)中，在范围为25℃与50℃之间的温度下，二胺VII-b可以与烷基三卤(优选甲基2，2，2-三氯乙酰亚胺酯)发生反应，从而产生具有化学式II-g的化合物。其次，在一种适合的溶剂(例如甲醇)中，具有化学式II-g的化合物与金属碳酸盐(优选碳酸钠)的反应导致具有化学式II-d的中间体。可以随后在一种适合的溶剂(例如乙醇或THF)中，使用适合的还原剂(例如NaBH4或LiAlH4)，使具有化学式II-d的中间体还原为具有化学式II-a的所希望的醇。
方案3
用于制备具有型式II-a的中间体的替代途径描绘于方案4中。可以在强酸条件(例如水性盐酸)下，在提高的温度(例如回流)中，二胺IX-b可以首先偶联至像XIII-b的烷基乙醇酸或酯，从而产生具有化学式XIV-b的醇。此醇可以由PG保护(其中PG是一种保护基团，例如但不限于三苯甲基)，因此导致具有化学式XV-b的中间体。用于此类型反应的适合溶剂可以是但不限于二氯甲烷。在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，用中间体XVI-b(其中LG是离去基团，例如卤化物(优选溴)或磺酸酯)对中间体XV-b的处理给出中间体II-h。在中间体II-h中PG的去除可以在溶剂(不限于例如二噁烷)的存在下、在酸(例如盐酸)的存在下进行，从而产生一种具有化学式II-a的中间体。
方案4
具有化学式III的2-氧代-咪唑并吡啶以及2-氧代-咪唑并苯的合成示于方案5中。具有化学式III的中间体可以使用在方案5中描绘的程序来合成。在一种适合的溶剂(例如THF或DMF)中，在一种有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，一种胺对硝基吡啶或硝基芳基XVII的W(该W是卤化物(优选氟)、或烷氧基基团(优选甲氧基))的置换给出具有化学式XVIII的中间体。硝基基团到胺XIX的还原能使用氢在适合的溶剂(例如甲醇)中、在催化剂(例如钯或铂)存在下而以一种催化方式进行，或者使用铁在氯化铵或氯化锡存在下在浓盐酸存在下而以一种化学计量方式进行。在一种溶剂(例如乙腈或THF)中，使用1，1′-羰基-二咪唑(CDI)、光气或三光气，使生成的二胺XIX发生环化作用，提供了具有化学式III的N3-取代的2-氧代-咪唑并吡啶或N3-取代的2-氧代-咪唑并苯衍生物。可替代地，可以从可商购的双苯胺XX起始(可以通过与CDI、光气或三光气进行的环闭合来环化该XX，产生具有型式XXI的中间体)来制备具有型式III的中间体。在具有化学式XXI的中间体上引入R4取代基(H除外)可以用可商购的醇通过三信反应(Mitsunobu reaction)或者可以通过具有化学式XXII的中间体中的LG(其中LG是离去基团，例如卤化物(优选溴)、或磺酸酯)的置换在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下在适合的溶剂(例如DMF或THF)中完成。这将最终产生具有化学式III的中间体。
方案5
方案6展示了用于制备具有化学式(I)的化合物(其中Het是具有化学式(c)的杂环，由此称为具有化学式I-c的化合物，其中R1c、R2c、R3c、R4、R5以及Z如上定义)的方法。
参照方案6，可以用一种本领域中的已知方法例如使用在适合溶剂(例如DMF或THF)中的氮杂二异丙基二羧酸酯以及三苯基膦的三信反应(Mitsunobu reaction)，通过将具有化学式II-i的2-羟基亚甲基吲哚与具有化学式III的N3-取代的2-氧代-咪唑并吡啶或N3-取代的2-氧代-咪唑并苯进行偶联来合成具有化学式I-c的化合物。可替代地，可以在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，通过置换Y(Y是一种卤化物，优选是氯II-j、或者磺酸酯例如甲磺酸酯II-k)来制备具有化学式I-c的化合物。
方案6
化合物II-i的制备
在此发明中使用的起始材料IV-c是可商购的，或者可以通过但不限于本领域中已知的方法(例如Reissert合成(Reissert synthesis)或费歇尔合成(Fischer synthesis))而得以合成。在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，此类吲哚与R2c-LG(其中LG是离去基团，例如卤化物(优选溴)或磺酸酯)的反应给出中间体V-c(方案7)。可以在一种适合的溶剂(例如THF、甲醇或乙醇)中，使用金属氢化物(例如氢化铝锂或硼氢化钠)来进行具有化学式V-c的中间体的烷基酯向醇II-i的转化。
可替代地，起始材料IV-c可以通过但不限于本领域中已知的方法(例如Reissert合成(Reissert synthesis)或费歇尔合成(Fischer synthesis))而得以合成。在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，此类吲哚与R2c-LG(其中LG是离去基团，例如卤化物(优选溴)或磺酸酯)的反应给出具有化学式VII-c的中间体。在一种适合的溶剂(例如二氯甲烷或庚烷)中，用氧化硒或二氧化锰对甲基进行氧化导致醛VIII-c。可以在一种适合的溶剂(例如THF、甲醇或乙醇)中，使用金属氢化物(例如氢化铝锂或硼氢化钠)来进行醛VIII-c向醇II-i的转化。
方案7
用亚硫酰二氯对醇II-i的处理提供了2-氯甲基吲哚II-j。可替代地，在一种适合的溶剂(例如二氯甲烷)中，在有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，醇II-i可以通过与甲烷磺酰氯发生反应而被转化为中间体II-k(方案8)。
方案8
方案9
方案9：具有化学式I-d的化合物的通用合成
方案9展示了用于制备具有化学式I-d的化合物的方法，其中R1d、R2d、R3d、R4、R5和Z如上定义。
可以通过以本领域中已知的方法例如使用在适合溶剂(例如DMF或THF)中的氮杂二异丙基二羧酸酯(DIAD)与三苯基膦的三信反应，将2-羟基亚甲基吲哚II-I与苯并咪唑酮III进行偶联来合成具有化学式I-d的化合物。可替代地，可以在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如但不限于氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，通过置换Q(Q是一种卤化物，优选是氯II-m、或者磺酸酯例如甲磺酸酯II-n)来制备具有化学式I-d的化合物。
方案10
方案10：II-I型式中间体的通用合成
根据如在方案10中描绘的方法制备具有化学式II-I的中间体。
根据方法1在此发明中使用的起始材料IV-d是可商购的，或者可以通过但不限于本领域中已知的方法(例如Reissert合成(Reissert synthesis)或费歇尔合成(Fischer synthesis))而得以合成。在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，这种中间体与R2d-LG(其中LG是离去基团，例如卤化物(优选溴)或磺酸酯)的反应给出具有化学式V-d的中间体。可以在一种适合的溶剂(例如THF或甲醇)中，使用金属氢化物(例如氢化铝锂或硼氢化钠)来进行中间体V-d的烷基酯向醇II-I的转化。
可替代地，还可以如在方案10方法2中所显示的来合成II-I型式中间体。可商购的起始材料VI-d是由PG保护(其中PG是保护基团，例如但不限于甲苯磺酰基)，这因此导致具有化学式VII-d的中间体。用于此类反应的适合溶剂可以是但不限于甲苯。中间体VII-d的金属化，后跟随在适合的溶剂(例如但不限于THF)中用化合物二氧化碳进行处理，产生了中间体IX-d。在中间体IX-d中的酸的酯化可以在酸性条件下用醇(例如甲醇或乙醇)进行，从而产生中间体X-d。在中间体X-d中的PG的去除可以在一种适合的溶剂(例如THF以及甲醇)中、在碱(例如碳酸钾或碳酸铯)的存在下进行，从而获得吲哚XI-d。在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，吲哚XI-d与R2d-LG(其中LG是离去基团，例如卤化物(优选溴)或磺酸酯)的反应给出中间体XII-d。可以在一种适合的溶剂(例如THF或乙醇)中，使用金属氢化物(例如氢化铝锂或硼氢化钠)来进行中间体XII-d的烷基酯向醇II-I的转化。
方案11
方案11：II-m和II-n型式化合物的通用合成
用试剂(如但不限于SOC12、PBr3、p-TsCl(4-甲苯磺酰氯)或MsCl(甲磺酰氯))对醇II-I的处理提供了2-氯甲基吲哚衍生物II-m或像II-n的中间体。
方案12
方案12：化学式I-e型式的化合物的通用合成
方案12展示了用于制备具有化学式I-e的化合物的方法，其中R1e、R3e、R4、R5、R10e、Q、Y和Z如上定义。
可以通过以本领域中已知的方法例如使用在适合溶剂(例如但不限于DMF或THF)中的氮杂二异丙基二羧酸酯与三苯基膦的三信反应，将2-羟基亚甲基咪唑并吡啶II-o与N3-取代的苯并咪唑酮III进行偶联来制成IV-e型式化合物。可替代地，可以在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如但不限于氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，通过置换Q(Q是一种卤化物，II-p(优选是氯)，或者是磺酸酯，II-q(例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯))来制备具有化学式I-e的化合物。卤化试剂(例如但不限于N-碘代琥珀酰亚胺)可以用于将IV-e型式中间体转化为V-e型式中间体，并且CH3CN可以是一种用于此反应的适合的溶剂。通过以本领域中已知的方法例如薗头型偶联(Sonogashira-type coupling)反应，将烷基偶联至V-e型式中间体，可以产生VI-e型式中间体。三键的还原能使用氢在适合的溶剂(例如甲醇)中、在催化剂(例如钯或铂)存在下以一种催化方式进行，或者能使用铁在氯化铵或氯化锡存在下在浓盐酸存在下以一种化学计量方式进行，从而产生具有化学式I-e的化合物。
方案13
方案13：II-o型式化合物的通用合成
可以大体上如在方案13中所描绘的来制备II-o型式中间体的合成。IX-e型式中间体可以通过碱介导的偶联反应使可商购的VII-e型式中间体与可商购的VIII-e型式中间体(其中卤素优选是溴)进行偶联来合成。完成此反应的可能的碱是但不限于K2CO3、Cs2CO3、三乙胺以及氢化钠。用于此类型碱介导的偶联的适合的溶剂是DME(1，2-二甲氧基乙烷)。在通过热致加热进行的内部分子环闭合之后，可以产生具有化学式X-e的中间体。可以在一种适合的溶剂(例如THF或甲醇)中，使用金属氢化物(例如氢化铝锂或硼氢化钠)来进行中间体X-e的烷基酯向醇II-o的转化。
方案14
方案14：II-p和II-q型式中间体的通用合成
方案14显示了合成II-p和II-q型式中间体的可能性。在一种适合的溶剂(例如二氯甲烷)中，在有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，用试剂(如但不限于SOCl2、PBr3、p-TsCl(4-甲苯磺酰氯)、MsCl(甲烷磺酰氯))对醇II-o的处理提供了2-氯甲基吲哚II-p以及中间体II-q。这由方法1展示。
可替代地，II-p型式化合物还可以通过可商购的XI-e型式化合物与也可商购的XII-e型式化合物之间的内分子环闭合产生。用于此反应的适合的溶剂可以是乙醇。这由方法2展示。
可以通过领域已知的程序的应用来获得具有化学式(I)的化合物的纯的立体化学同分异构形式。可以通过物理方法(例如选择性结晶以及层析技术(例如逆流分布、液相层析等等))来分离非对映异构体。
如在上文所述的方法中制备的具有化学式(I)的化合物总体是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以遵循领域中已知的拆分程序而得以彼此分离。具有足够碱性或酸性的具有化学式(I)的外消旋化合物可以通过分别与适合的手性酸、手性碱发生反应而被转化为相对应的非对映异构体盐形式。所述非对映异构体盐形式随后例如通过选择性的或分步的结晶而得以分离，并且对映异构体是由碱或酸从那里释放。分离具有化学式(I)的化合物的对映异构体形式的替代方式涉及液相层析，特别是使用手性固定相的液相层析。所述纯的立体化学同分异构形式还可以衍生自适当的起始材料的相对应的纯的立体化学同分异构形式，其条件是该反应立体定向地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，所述化合物将通过立体定向的制备方法得以合成。这些方法将有利地采用在对映异构体意义上纯的起始材料。
在另外一方面，本发明涉及一种药用组合物，该药用组合物包含治疗有效量的如在此限定的具有化学式(I)的化合物、或如在此限定的具有化学式(I)的化合物的任何实施例中的化合物、以及一种药学上可接受的载体。在此背景下治疗有效量是在受感染受试者或正处于被感染风险中的受试者中，足以预防性地作用于、稳定或减少病毒感染并且特别是RSV病毒感染的量。在仍另外一方面中，本发明涉及制备如在此限定的药用组合物的方法，该方法包括将一种药学上可接受的载体与治疗有效量的如在此限定的具有化学式(I)的化合物或如在此限定的具有化学式(I)的化合物的任何实施例中的化合物进行紧密混合。
因此，可以将本发明的或其任何实施例中的化合物配制为用于给予目的的不同的药用形式。可以引用所有通常用于全身给药的组合物作为适当的组合物。为了制备本发明的药用组合物，将作为活性成分的有效量的特定化合物(可任选地处于加成盐形式)与药学上可接受的载体以紧密混合进行组合，该载体可以取决于用于给予的所希望的制品形式而采取各种各样的形式。令人希望的是这些药用组合物处于特别适用于经口服、直肠、经皮、或肠胃外注射给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可以采用任何通常的药用介质，例如，像在口服液体药剂(例如悬浮剂、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中的水、二醇类、油类、醇类等等；或者在粉剂、丸剂、胶囊以及片剂的情况中的固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。因为它们易于给予，片剂和胶囊代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况中明显采用固体药物载体。对于肠胃外组合物，虽然可以包含例如其他的成分，载体将通常至少在很大程度上包含无菌水用来辅助溶解性。可以制备，例如可注射的溶液，其中的载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射的悬浮剂，在此情况中可以采用适当的液体载体、助悬剂等等。还包括固体形式制品，这些固体形式制品目的为在使用之前不久被转化为液体形式制品。在适用于经皮给药的组合物中，载体可任选地包含渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与占较小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂不引入显著的对皮肤的有毒作用。
还可以借助于用于经由此方式的给药领域中采用的方法和配方经由口腔吸入或吹入法来给予本发明的化合物。因此，大体上，本发明的化合物能以溶液、悬浮剂或干燥粉剂(优选溶液)的形式而被给予至肺部。经开发用于经由口腔吸入或吹入法来递送溶液、悬浮剂或干燥粉剂的任何系统适用于本化合物的给予。
因此，本发明还提供了一种药用组合物，该药用组合物被适配为通过经由口的吸入法或吹入法给予，该药用组合物包含具有化学式(I)的化合物以及一种药学上可接受的载体。优选地，本发明的化合物是以喷雾状剂或雾化剂经由溶液的吸入而被给予。
尤其有利的是配制处于单位剂型的前述的药用组合物，以便于给予和剂量的一致性。如在此使用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理上的离散单元，每个单元包含预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所要求的药物载体相关联而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉剂包、胶片(wafer)、可注射的溶液或悬浮剂等等、以及它们的分离的多重体(multiple)。
具有化学式(I)的化合物显示抗病毒特性。使用本发明的化合物和方法的可治疗的病毒感染包括由正粘病毒(orthomyxoviruses)以及副粘病毒(paramyxoviruses)并且特别是由人和牛呼吸道合胞病毒(RSV)导致的那些感染。并且本发明的多种化合物针对RSV的突变株是有活性的。此外，许多本发明的化合物显示良好的药物代谢动力学曲线(profile)并且在生物利用度方面(包括可接受的半衰期、AUC以及峰值)具有引人注目的特性，并且没有不利的现象(例如不足的快速起始以及组织保留)。
本化合物针对RSV的体外抗病毒活性是在一个如在说明书的实验部分中描述的测试中被测试，并且还可以在病毒产量减少测定中证实。本化合物针对RSV的体内抗病毒活性可以在使用棉鼠的测试模型中证实，如在Wyde(韦德)等人(Antiviral Research(《抗病毒研究》)(1998)，38，31-42)中所描述的。
由于它们的抗病毒特性，具体而言是它们的抗-RSV特性，具有化学式(I)的化合物或它们的任何实施例、以及它们的立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物在遭受病毒感染(特别是RSV感染)的个体的治疗中以及对于这些感染的预防是有用的。大体上，本发明的化合物在被病毒(特别是呼吸道合胞病毒)感染的温血动物的治疗中可以是有用的。
因此本发明的化合物或其任何实施例可以用作药物。作为治疗的药物或方法的所述用途包括以一个有效量全身地给予病毒感染的受试者或易受病毒感染的受试者，以便对抗与病毒感染(特别是RSV感染)相关联的病症。
本发明还涉及在用于病毒感染(特别是RSV感染)的治疗或预防的药物的制造中，本化合物或其任何实施例的用途。
本发明此外涉及治疗被病毒感染的、或正处于被病毒(特别是RSV)感染风险中的温血动物的方法，所述方法包括给予抗病毒有效量的如在此限定的具有化学式(I)的化合物、或如在此限定的具有化学式(I)的化合物的任何实施例中的化合物。
大体上，应考虑到抗病毒有效的日量将是从0.01mg/kg至500mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至50mg/kg体重。可以适当的是将所要求的剂量以在全天中的适当间隔给予为两个、三个、四个或更多个亚剂量。所述亚剂量可以被配制为单位剂型，例如每个单位剂型包含1至1000mg，并且特别是5至200mg的活性成分。
准确的给药剂量和频率取决于如对于本领域的普通技术人员而言熟知的所使用的具体的具有化学式(I)的化合物、正被治疗的具体病症、正被治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、疾病的程度以及总体的身体状况、以及个体可能在服用的其他药物疗法。并且，明显的是可以依据被治疗的受试者的响应和/或依据为本发明的化合物开处方的医师的评估而将所述有效的日量减少或增加。因此在上文提到的有效的日量范围仅仅是指导。
还有，另一种抗病毒剂和具有化学式(I)的化合物的组合可以用作药物。因此，本发明还涉及包含(a)具有化学式(I)的化合物、以及(b)另一种抗病毒化合物的产品，作为组合的制品用于在抗病毒治疗中同时的、分开的或相继的使用。不同药物可以连同药学上可接受的载体一起组合为单一制品。例如，本发明的化合物可以与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α组合从而治疗或预防RSV感染。
在下文将参照以下非限制实例来说明本发明。
实验部分
在下文中，术语‘eq.’意为当量，‘THF’意为四氢呋喃，‘Psi’意为磅力/平方英寸，‘DMF’意为N，N-二甲基甲酰胺，‘DMSO’意为二甲亚砜，‘DIEA’意为二异丙基乙胺，‘DIAD’意为偶氮二羧酸二异丙酯，‘HOAc’或‘AcOH’意为乙酸，‘RP’意为反相，‘EtOAc’意为乙酸乙酯，‘Pd(dpPf)Cl2CH2Cl2’意为[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯与二氯甲烷的复合物，‘TPP’意为三苯基膦，‘m-cPBA’意为3-氯过氧苯甲酸，‘Cu(OAc)2’意为乙酸铜(II)，‘EtOH’意为乙醇，‘MeOH’意为甲醇，‘MeCN’意为甲基氰，‘CDI’意为1，1′-羰基二咪唑，‘KOEt’意为乙醇钾，以及‘HPLC’意为高效液相层析。
LCMS(液相层析/质谱)
使用以下方法的任一个进行LCMS：
通用方法A
使用Acquity UPLC(沃特斯)(‘UPLC’意为超高效液相层析)系统进行LC测量，该系统包括二元泵、样品组织器(sample organizer)、管柱加热器(设置为55℃)、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下对应的方法中所限定的管柱。将来自管柱的流分流至质谱仪(MS spectrometer)。MS检测器配置有电喷雾离子源。通过使用0.02秒的驻留时间在0.18秒内从100至1000的扫描获得质谱。毛细管针电压是3.5kV，并且源温度维持在140℃。使用氮气作为雾化气体。使用沃特斯-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据获取。
通用方法B
使用Acquity UPLC(沃特斯)系统进行LC测量，该系统包括二元泵、样品组织器、管柱加热器(设置为55℃)、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下对应的方法中所限定的管柱。将来自管柱的所有的流转到质谱仪(MS spectrometer)。MS检测器配置有电喷雾离子源。通过在0.1秒内从120至1000的扫描获取质谱。毛细管针电压是3.0kV，并且源温度维持在150℃。使用氮气作为雾化气体。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据获取。
方法1
除了通用方法A之外，还有：使用0.8ml/min的流速在桥联的乙基硅氧烷/硅石混合体(BEH)C18管柱(1.7μm，2.1×50mm；Waters Acquity)上进行反相UPLC。使用两种流动相(在H2O/乙腈95/5中的10mM乙酸铵；流动相B：乙腈)运行梯度条件：在1.3分钟内从95％A和5％B到5％A和95％B，并且保持0.3分钟。使用0.5μl的进样体积。锥孔电压为：正离子模式10V以及负离子模式20V。
方法2
除了通用方法B之外，还有：使用0.8ml/min的流速在Acquity UPLC HSST3管柱(1.8μm，2.1×100mm；Waters Acquity)上进行反相UPLC(超高效液相层析)。使用两种流动相(A：在H2O/乙腈95/5中的10mM乙酸铵；流动相B：乙腈)运行梯度条件：在2.5分钟内从95％A和5％B到0％A和100％B并且随后在0.5分钟内到5％A和95％B。使用1μl的进样体积。锥孔电压为：正离子模式30V以及负离子模式30V。
NMR
对于多种化合物，1H NMR谱被记录于使用CHLOROFORM-d(氘化的氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘化的DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂的在400MHz运行的Bruker DPX-400光谱仪上或者在360MHz运行的Bruker DPX-360上。化学位移(δ)被报道为相对于四甲基硅烷(TMS)(用作内标)的百万分率(ppm)。
熔点
对于多种化合物，熔点(m.p.)是用DSC823e(梅特勒-托利多)来确定。熔点是用30℃/分钟的温度梯度来测量。最大温度是400℃。值是峰值。
中间体的合成
具有化学式(I)的目标化合物的合成所需要的所有中间体是如在以下方案15至22中所述的来合成。
方案15：3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯15-d的合成
步骤1：3-(2-硝基苯氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯15-d的合成
在0℃向在乙醇(170mL)中的2-氟-2-硝基苯15-a(17.278g，122.45mmol，1当量)、三乙胺(24.782g，244.91mmol，2.0当量)的混合物逐滴添加3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(23.2g，134.708mmol，1.1当量)。将所得混合物回流过夜。将混合物冷却至室温并且进行过滤。将滤饼用冷乙醇进行洗涤，并且在真空下进行干燥。获得22g的中间体15-b(61.5％产率)。
步骤2：3-(2-氨基苯氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯15-c的合成
在50℃用作为催化剂的Pt/C(2.1g)对在甲醇(70mL)、THF(70mL)以及乙酸乙酯(70mL)中的中间体15-b(21.0g，71.595mmol，1当量)进行氢化作用(50Psi)持续12小时。在吸收了H2(3当量)之后，将催化剂过滤出，并且将滤液进行蒸发以给出中间体15-c(18g，产率95.5％)。
步骤3：1-环丙基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮15-d的合成
在0℃，将羰基二咪唑(15.517g，95.696mmol，1.05当量)添加至在CH3CN(240mL)中的中间体15-c(24.0g，91.139mmol，1.0当量)的溶液中。允许反应混合物加温至25℃，并且搅拌1h。将固体通过过滤进行收集，并且用CH3CN(70mL)进行洗涤从而提供呈白色粉末状的标题中间体15-d(19.35g，74％)。
方案16：3-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯16-d的合成
通过与中间体15-d类似的反应方案、使用1，4-二氟-2-硝基苯16-a作为起始材料来制备中间体16-d。
方案17：3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯17-d的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a作为起始材料来制备中间体17-d。
方案18：1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮18-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及1-甲基-环丙胺作为起始材料来制备中间体18-c。
方案19：1-叔丁基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮19-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基比啶17-a以及2-甲基-丙烷-2-胺作为起始材料来制备中间体19-c。
方案20：1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮20-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及喹啉-6-胺作为起始材料来制备中间体20-c。
方案21：1-(噻唑-6-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮21-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及噻唑-2-胺作为起始材料来制备中间体21-c。
方案22：1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮22-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及4-甲氧基苯胺作为起始材料来制备中间体22-c。
方案23：1-溴-3-(甲基磺酰基)丙烷23-c的合成
步骤1：3-(甲基磺酰基)丙-1-醇23-b的合成
将醇23-a(200g，1900mmol)溶解在CH2Cl2(2000ml)中。将混合物冷却至0℃。分部分地添加在水中的m-CPBA 85％(970g，5700mmol)，保持温度在0至5℃之间。在添加后，允许混合物加温至25℃，并且搅拌15h。将混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。将滤液通过快速管柱进行纯化(洗脱液∶石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，并且然后乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，从而产生中间体23-b(75g，29％)。
步骤2：1-溴-3-(甲基磺酰基)丙烷23-c的合成
将中间体23-b(75g，543mmol)溶解在CH2Cl2(750ml)中。将混合物冷却至0℃。逐滴添加三溴化磷(53.6ml，570mmol)，保持温度在0至5℃之间。在添加后，允许混合物加温至25℃，并且搅拌15h。将混合物倾倒进冰水中。将分离的有机层用盐水(2×1500mL)进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，进行过滤并且在真空下进行蒸发，从而产生标题中间体23-c(77g，71％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.25-2.40(m，2H)2.91(s，3H)3.1-3.2(m，2H)3.5-3.6(m，2H)。
方案24：(5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)-甲醇24-c的合成
步骤1：5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯24-b的合成
将5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯24-a(2.3g，8.6mmol)溶解在DMF(50mL)中。将混合物在室温下进行搅拌，然后添加在矿物油(0.52g，12.8mmol)中的氢化钠60％悬浮液。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后添加1-溴-3-(甲基磺酰基)丙烷23-c(2.6g，12.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒在冰/水溶液中，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用MgSO4进行干燥，并且进行浓缩以产生褐色粗油。将粗品通过使用二氯甲烷/甲醇的管柱层析进行纯化，从而产生呈白色固体状的标题化合物24-b(3.2g，96％)。
m/z＝344(M+H)+.
步骤2：(5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)-甲醇24-c的合成
在室温下，向在THF(100mL)中的中间体24-b(3.2g，8.24mmol)的溶液添加氢化铝锂(在THF中的2M溶液，5.2mL，10.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过添加乙酸乙酯以及乙醇来进行淬灭。将所得混合物倾倒在冰/水溶液中，然后在硅藻土上进行过滤。将水层用乙酸乙酯(3×50mL)进行萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)进行洗涤，用MgSO4进行干燥，进行过滤并且在减压下进行浓缩。将残余物通过使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液的柱层析进行纯化。收集呈白色固体状的中间体24-c(2.5g，88％)。m/z＝302(M+H)+.
以下方案描述了在具有化学式I的化合物的合成中所需要的中间体的合成。
方案32：1-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮32-c的合成。
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及3，4-二甲氧基苯胺作为起始材料来制备中间体32-c。
方案33：1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮33-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及4-甲氧基-2-甲基苯胺作为起始材料来制备中间体33-c。
方案34：1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮34-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及吡啶-4-胺作为起始材料来制备中间体34-c。
方案35：1-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮35-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及嘧啶-4-胺作为起始材料来制备中间体35-c。
方案36：1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮36-c的合成。
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及3-氟吡啶-4-胺作为起始材料来制备中间体36-c。
方案37：5-氟-1(噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮37-c的合成
通过遵循与对于中间体16-d所述的类似反应方案、使用1，4-二氟-2-硝基苯16-a以及噻唑-2-胺作为起始材料来制备中间体37-c。
方案38：5-氟-1(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮38-c的合成
通过遵循与对于中间体16-d所述的类似反应方案、使用1，4-二氟-2-硝基苯16-a以及吡啶-4-胺作为起始材料来制备中间体38-c。
方案39：1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮39-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺作为起始材料来制备中间体39-c。
方案40：1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮40-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及4-(三氟甲氧基)苯胺作为起始材料来制备中间体40-c。
方案41：1-(4-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮41-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及4-氯苯胺作为起始材料来制备中间体41-c。
方案42：1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮42-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及1-甲基-1H-咪唑-2-胺作为起始材料来制备中间体42-c。
方案43：1-(噁唑-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮43-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及噁唑-2-胺作为起始材料来制备中间体43-c。
方案44：1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮44-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及1-甲基-1H-吡唑-3-胺作为起始材料来制备中间体44-c。
方案45：1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮45-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及3-氟-4-甲氧基苯胺作为起始材料来制备中间体45-c。
方案46：1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮46-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及2-氟-4-甲氧基苯胺作为起始材料来制备中间体46-c。
方案47：4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苄腈47-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及4-氨基苄腈作为起始材料来制备中间体47-c。
方案48：4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯钾酸甲酯48-c的合成
步骤1：4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯甲酸48-a的合成
将在50mL异丙醇和50mL KOH溶液(1.5M于水中)中的4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苄腈47-c(5g，21.2mmol)的溶液进行回流，持续60分钟。将溶液倾倒在冰浴中，并且使其中和至pH＝7。将沉淀物过滤出并且用水进行洗涤。在烘箱中进行干燥，以给出一种白色固体(5g，93％)。
m/z＝256(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.17(d，J＝5.28Hz，1H)7.71(d，J＝8.58Hz，2H)8.12(d，J＝8.58Hz，2H)8.22(d，J＝5.28Hz，1H)8.32(s，1H)
步骤2：4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯钾酸甲酯48-c的合成
在室温下，向在100mL DCM中的4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯甲酸48-a(3g，12mmol)的溶液添加亚硫酰氯(9mL，120mmol，10当量)，并且将溶液进行回流，持续16小时。在浓缩至干燥后，在室温下添加过量的MeOH，并且搅拌2小时。将溶液在真空中进行浓缩，并且用水/MeOH进行结晶。将固体过滤出，并且进行干燥，以给出3.1g(98％)的标题中间体48-c。
LCMS m/z＝270(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 3.89(s，3H)7.06(d，J＝5.06Hz，1H)7.76(d，J＝9.02Hz，2H)8.01(d，J＝4.84Hz，1H)8.10(d，J＝9.02Hz，2H)8.18(s，1H)
方案49：(5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)甲醇49-e的合成
步骤1：2-溴-6-氯吡啶-3-胺49-a的合成
将溴盐(24.86g，155.57mmol)添加至在乙酸(383ml)中的6-氯吡啶-3-胺(20.00g，155.57mmol)以及乙酸钠(25.52g，311.14mmol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后蒸发乙酸。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和的水性Na2CO3、水以及盐水进行洗涤。将有机层用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发，产生32.20g的所希望的产物49-a(99.8％)。
m/z＝206.96(M+1)+
步骤2：5-氯-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-2-羧酸49-b的合成
将2-氧代丙酸(36.22g，411.31mmol)、乙酸钯(II)(7.74g，34.15mmol)以及Et3N(69.11g，682.94mmol)添加至在干DMF(300ml)中的2-溴-6-氯吡啶-3-胺49-a(32.20g，155.21mmol)以及TPP(35.83g，136.59mmol)的溶液。将反应混合物在100℃搅拌过夜。然后将溶剂进行蒸发，添加水，并且将水层用EtOAc进行洗涤。将水层用浓HCl进行酸化。将沉淀物过滤出并且进行干燥，产生25.21g的想要的产物49-b(82.6％)。
m/z＝197.1(M+1)+.
步骤3：5-氯-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯49-c的合成
将5-氯-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-2-羧酸49-b(25.20g，128.18mmol)添加至硫酸(20ml)和甲醇(400ml)的回流混合物中。将混合物回流过夜。然后将混合物进行蒸发，并且添加冷的NaHCO3溶液直到呈碱性pH。将沉淀物过滤出并且进行干燥，产生16.15g的所希望的产物(59.8％)。
m/z＝211.17(M+H)+，Cl模式。
步骤4：5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯49-d的合成
向在DMF(50mL)中的5-氯-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯49-c(2.9g，12.2mmol)的溶液相继添加碳酸铯(4g，12.2mmol)以及4-溴-1，1，1-三氟丁烷(2.3g，12.2mmol)。将所得混合物在60℃加热过夜。允许将反应混合物冷却至室温，然后倾倒在冰水中，并且将产物用DCM萃取3次。将合并的有机层用Na2SO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发以给出呈淡黄色固体状的目标产物49-d。将产物就这样用于下一步骤中。
m/z＝320(M+1)+
步骤5：(5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)甲醇49-e的合成
在-75℃，向在干THF(100mL)中的5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯49-d(3.82g，10.8mmol)的溶液添加1M氢化铝锂溶液(11.96mL，11.96mmol)。然后移除冷却浴，并且将反应混合物保持在室温，持续3小时。添加EtOAc，随后添加饱和的NH4Cl溶液。将混合物搅拌30min。将有机层用Na2SO4进行干燥，进行过滤，并且进行蒸发，以给出一种残余物，该残余物是通过管柱层析来纯化，以产生呈白色粉末状的目标中间体(2.8g，98％)。
m/z＝292(M+1)+
方案50：1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮50-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及4-(甲基磺酰基)苯胺作为起始材料来制备中间体50-c。
方案51：1-对甲苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮51-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及对甲苯胺作为起始材料来制备中间体51-c。
方案52：1-(2，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮52-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及2，4-二甲氧基苯胺作为起始材料来制备中间体52-c
方案53：1-(嘧啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮53-c的合成
通过遵循与对于中间体15-d所述的类似反应方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及嘧啶-2-胺作为起始材料来制备中间体53-c
化合物的合成
实例13-(3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(P1)的合成的详细说明，即本发明的一个代表性实例在方案25中给出。
方案25
在一个100mL干燥烧瓶中，将中间体17-d(1.9g，6.6mmol)、三苯基膦(2.08g，7.9mmol，1.2当量)以及中间体24-c(2g，6.6mmol)溶解在四氢呋喃(THF)(60mL)中。将溶液放置在N2气氛下，并且通过注射器添加偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(1.9mL，9.9mmol)。将所得反应混合物在氮气下在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发至干，并且通过在RPVydac Denali C18管柱(10μm，250g，5cm)上使用在水/CH3CN中的0.25％NH4HCO3的溶液作为洗脱液的制备型HPLC进行纯化。在蒸发并且在真空中干燥后，获得963mg(25％)的白色固体。
m/z＝574(M+H)+(LCMS方法1)
MP＝195℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.43(s，9H)1.87-2.01(m，2H)2.96(s，3H)3.09-3.19(m，2H)4.22-4.44(m，6H)5.21-5.31(m，1H)5.35(s，2H)6.55(s，1H)7.17(dd，J＝8.80，1.98Hz，1H)7.31(d，J＝5.28Hz，1H)7.52-7.59(m，2H)8.29(d，J＝5.28Hz，1H)8.48(s，1H)
实例2
3-(3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(P2)的合成
遵循如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体24-c以及3-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯5-d作为起始材料来制备化合物P2。
m/z＝591(M+H)+(LCMS方法1)
MP＝185℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.43(s，9H)1.90-2.01(m，2H)2.97(s，3H)3.10-3.18(m，2H)4.23-4.45(m，6H)5.22-5.28(m，1H)5.29(s，2H)6.46(s，1H)6.94-7.02(m，1H)7.16(dd，J＝8.69，2.09Hz，1H)7.22-7.29(m，2H)7.51-7.58(m，2H)
实例3
1-(氮杂环丁-3-基)-3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(P3)的合成
在室温下，向在二氯甲烷(10mL)中的化合物P2(800mg，1.353mmol)的溶液添加三氟乙酸(1.036ml，13.534mmol)。将反应混合物搅拌16h。将反应混合物用一些冰水进行淬灭，并且将pH用饱和NaHCO3水溶液进行碱化。将二氯甲烷进行蒸发，并且将在水中的粉色固体在室温下搅拌12小时，然后将其过滤出。将固体用水和异丙基醚进行洗涤以给出536mg呈米色固体状的所希望的化合物(P3)(产率＝78％)。获得了三氟乙酸盐形式的P3(.0.17CF3COOH)。
m/z＝491(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.84-2.06(m，2H)2.96(s，3H)3.08-3.17(m，2H)3.81-3.94(m，2H)3.98-4.06(m，2H)4.40(t，J＝7.59Hz，2H)5.18-5.27(m，1H)5.28(s，2H)6.42(s，1H)6.91-7.00(m，1H)7.15(dd，J＝8.69，2.09Hz，1H)7.23(dd，J＝9.24，2.42Hz，1H)7.53(d，J＝8.80Hz，1H)7.56(d，J＝1.98Hz，1H)7.75(dd，J＝8.69，4.51Hz，1H)
实例4
1-(氮杂环丁-3-基)-3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P4)的合成
通过如对于化合物P3所述的类似反应方案来制备化合物P4。获得了三氟乙酸盐形式的P4(CF3COOH)。
m/z＝474(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.92-2.05(m，2H)2.97(s，3H)3.09-3.20(m，2H)4.19-4.31(m，2H)4.40(t，J＝7.70Hz，2H)4.55-4.66(m，2H)5.32-5.46(m，3H)6.56(s，1H)7.17(dd，J＝9.02，2.20Hz，1H)7.52(d，J＝5.28Hz，1H)7.54-7.58(m，2H)8.30(d，J＝5.28Hz，1H)8.49(s，1H)8.73(br.s，1H)
实例5
3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P5)的合成
向在二氯甲烷(20mL)中的P4(350mg，0.6mmol)的溶液添加三乙胺(0.248mL，1.8mmol)。将混合物在室温下搅拌，然后在室温下添加甲烷磺酰氯(0.0485mL，0.625mmol)。将所得混合物在室温下搅拌24小时。在烧瓶中看到厚的白色沉淀物。将反应混合物用饱和NaHCO3进行洗涤。将有机层进行分离，用MgSO4进行干燥，并且进行浓缩。将所得固体在甲醇中进行回流。在冷却至室温后，将沉淀物过滤出，并且在真空中干燥2小时，以给出呈灰白色固体状的化合物P5(110mg，32％)。
m/z＝552(M+H)+(LCMS方法1)
MP＝240℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.87-2.02(m，2H)，2.97(s，3H)，3.09-3.20(m，5H)，4.29(t，J＝8.80Hz，2H)，4.39(t，J＝7.59Hz，2H)，4.50(dd，J＝8.91，6.49Hz，2H)，5.30-5.40(m，3H)，6.56(s，1H)，7.17(dd，J＝8.69，2.09Hz，1H)，7.49-7.60(m，3H)，8.31(d，J＝5.28Hz，1H)，8.48(s，1H)
实例6
1-(乙酰基氮杂环丁-3-基)-3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P6)的合成
通过如对于化合物P5所述的类似反应方案、使用P4以及乙酰氯作为起始材料来制备化合物P6。
m/z＝516(M+H)+(LCMS方法1)
MP＝252℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.86(s，3H)，1.94(ddd，J＝15.24，8.03，7.76Hz，2H)，2.97(s，3H)，3.11-3.19(m，2H)，4.22-4.35(m，2H)，4.39(t，J＝7.70Hz，2H)，4.50-4.58(m，1H)，4.59-4.66(m，1H)，5.30(tt，J＝8.39，5.69Hz，1H)，5.35(s，2H)，6.56(s，1H)，7.17(dd，J＝8.80，1.98Hz，1H)，7.33(d，J＝5.28Hz，1H)，7.52-7.59(m，2H)，8.29(d，J＝5.28Hz，1H)，8.48(s，1H)
实例7
3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P7)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体24-c以及1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑并-[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮18-c作为起始材料来制备化合物P7。
m/z＝473(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.02(m，2H)，1.06-1.12(m，2H)，1.43(s，3H)，1.92-2.04(m，2H)，2.97(s，3H)，3.10-3.18(m，2H)，4.39(t，J＝7.5Hz，2H)，5.31(s，2H)，6.49(s，1H)，7.16(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝5.3，0.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝5.1Hz，1H)，8.40(s，1H)
实例8
1-叔丁基-3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P8)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用片段A-c以及1-叔丁基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮19-c作为起始材料来制备化合物P8。
m/z＝475(M+H)+(LCMS方法2)
MP＝226℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.74(s，9H)1.93-2.06(m，2H)2.97(s，3H)3.10-3.20(m，2H)4.40(t，J＝7.48Hz，2H)5.31(s，2H)6.42(s，1H)7.16(dd，J＝8.69，2.09Hz，1H)7.47-7.61(m，3H)8.14(d，J＝5.72Hz，1H)8.41(s，1H)
实例9
3-((5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-甲基)-1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P9)的合成方案26
方案26
步骤1：6-氯-N3-(4，4，4-三氟丁基)-吡啶-2，3-二胺26-b的合成。
将中间体26-a(5g，34.82mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，添加乙酸(20滴)以及4，4，4-三氟丁醛(4.38g，34.8mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，并且然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(22.14g，104.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且逐滴添力50％Na2CO3的溶液，直到气体释放停止。将有机层进行分离，用MgSO4进行干燥，进行过滤并且蒸发至干。将残余物通过使用庚烷/EtOAc 7/3的管柱层析纯化至纯的EtOAc。将呈白色固体状的中间体26-b进行回收，并且在真空中干燥过夜(6.16g，70％)。m/z＝254(M+H)+。
步骤2：(5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4.5-b]吡啶-2-基)甲醇26-c的合成。
将中间体26-b(5.68g，22.46mmol)与2-羟基乙酸(4.27g，56.2mmol)的混合物在150℃搅拌4小时。允许混合物冷却至室温，并且用3N盐酸小心处理。将所得混合物用氨水制成碱性，并且用CH2Cl2(300mL)进行萃取。将有机层用MgSO4进行干燥，并且蒸发至干。将残余物使用CH2Cl2至EtOAc通过在硅石上的管柱层析进行纯化。将呈褐色固体状的中间体26-c进行分离(4.27g，65％)。
m/z＝294(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.00(s，2H)，1.12-1.23(m，2H)，1.83-1.99(m，2H)，2.12-2.31(m，2H)，2.91(spt，J＝3.50Hz，1H)，4.38-4.54(m，2H)，5.38(s，2H)，7.13(dd，J＝5.27，0.50Hz，1H)，7.27(d，J＝8.28Hz，1H)，7.61(d，J＝8.53Hz，1H)，8.36(d，J＝5.27Hz，1H)，8.77(s，1H)
3-((5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-甲基)-1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P9)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体26-c以及1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑并-[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮18-c作为起始材料来制备化合物P9。
m/z＝465(M+H)+(LCMS方法2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.94-1.09(m，4H)1.42(s，3H)1.89-2.01(m，2H)2.30-2.45(m，2H)4.48(t，J＝7.59Hz，2H)5.47(s，2H)7.33(d，J＝5.28Hz，1H)7.38(d，J＝8.36Hz，1H)8.22(d，J＝8.36Hz，1H)8.28(d，J＝5.28Hz，1H)8.45(s，1H)
实例10
3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(噻唑-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P10)的合成
方案27
通过如对于中间体26-c所述的类似反应方案、使用中间体26-a以及4-氯丁醛作为起始材料来制备中间体27-a。
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体27-a以及1-(噻唑-6-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮21-c作为起始材料来制备化合物P10。
MP＝238℃
m/z＝458(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.71-1.93(m，2H)，4.39(t，J＝5.6Hz，1H)，4.42-4.48(m，1H)，4.51(t，J＝5.4Hz，1H)，5.53(s，1H)，7.23(d，J＝3.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝3.5Hz，1H)，8.41(dd，J＝5.4，0.6Hz，1H)，8.53(d，J＝5.3Hz，1H)，8.91(s，1H)
实例11
3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(噻唑-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P11)的合成
方案28
通过如对于中间体24-c所述的类似反应方案、使用中间体24-a以及1-溴-4-氯丁烷作为起始材料来制备中间体28-a。
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体28-a以及1-(噻唑-6-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮21-c作为起始材料来制备化合物P11。
MP＝240℃
m/z＝456(M+H)+
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.51-1.64(m，3H)，1.69(m，J＝5.5Hz，1H)，4.24-4.36(m，3H)，4.41(t，J＝6.0Hz，1H)，5.48(s，2H)，6.64(s，1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63(d，J＝3.7Hz，1H)，7.79(d，J＝3.3Hz，1H)，8.33(d，J＝5.1Hz，1H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，8.63(s，1H)
实例12
3-((5-氯-1-(3(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)氮杂环丁-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(P12)的合成
方案29
将化合物P3(150mg，0.3mmol)溶解在乙醇(5mL)中，添加三乙胺(133μL，0.88mmol)以及2，2-二甲基环氧乙烷(40μL，0.45mmol)。将所得混合物在60℃搅拌过夜。允许反应混合物冷却至室温，然后蒸发至干。将残余物通过使用CH2Cl2/MeOH∶9/1的管柱层析进行纯化。将呈白色固体状的化合物P12进行回收，并且在真空中干燥过夜(130mg，78％)。
m/z＝463(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.19(s，6H)，2.11(quin，J＝7.59Hz，2H)，2.63(br.s，3H)，2.85(s，3H)，2.96-3.03(m，2H)，3.87-3.96(m，4H)，4.37-4.44(m，2H)，5.08(qd，J＝7.08，6.93Hz，1H)，5.18(s，2H)，6.56(s，1H)，6.83(td，J＝9.13，2.42Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.36，2.42Hz，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.51(dd，J＝8.58，4.40Hz，1H)，7.55(d，J＝1.54Hz，1H)
实例13
3-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P13)的合成
方案30
通过如对于中间体26-c所述的类似反应方案、使用中间体26-a以及3-甲基丁醛作为起始材料来制备中间体30-a。
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体30-a以及1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮20-c作为起始材料来制备化合物P13。
m/z＝498(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.00(d，J＝6.38Hz，6H)，1.58-1.66(m，2H)，1.67-1.79(m，1H)，4.37-4.48(m，2H)，5.52(s，2H)，7.09(dd，J＝5.50，0.66Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.51(dd，J＝8.36，4.18Hz，1H)，7.64(d，J＝8.36Hz，1H)，7.84(dd，J＝9.02，2.42Hz，1H)，8.01(d，J＝2.42Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.47，0.99Hz，1H)，8.31(d，J＝8.80Hz，1H)，8.38(d，J＝5.28Hz，1H)，8.89(s，1H)，9.02(dd，J＝4.29，1.65Hz，1H)
实例14
4-(5-氯-2-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P14)的合成
方案31
步骤1：5-氯-1-(3-(氰基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯31-a的合成
将乙基-5-氯吲哚-2-羧酸酯24-a(33.55g，150mmol)溶解在乙腈(600mL)中，并且在室温下进行搅拌。然后添加碳酸铯(73.31g，225mmol)，并且连续搅拌30分钟。在一个小时的时期内分小份添加4-溴丁腈(18.83mL，180mmol)，并且在环境温度下进行搅拌过夜。将反应混合物进行过滤，并且将滤液蒸发至干。将残余物溶解在二氯甲烷中，并且用水进行洗涤。将有机层用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将残余物43.5g就这样用于下一步骤中(99％产率)。
m/z＝290(M+H)+
步骤2：5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-苯甲酸31-b的合成
将5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-羧酸乙酯31-a(43.61g，149.97mmol)溶解在1，4-二噁烷(850mL)中，并且在室温下进行搅拌。然后添加在蒸馏水(150mL)中的氢氧化锂(10.78g，450mmol)的溶液，在环境温度下继续搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥。将残余物溶解于500mL水中，并且用盐酸水溶液1N(450mL)进行中和。将白色沉淀物过滤出并且在真空中进行干燥，从而产生39.8g的中间体31-b(100％)。
m/z＝262(M+H)+
步骤3：4-(5-氯-2-(羟甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈31-c的合成
将5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-羧酸31-b(39.4g，149.98mmol)以及Hunigs碱(51.69mL，300mmol)溶解在四氢呋喃(550mL)中，并且在氮气氛下在-10℃进行搅拌。然后逐滴添加在四氢呋喃(50ml)中的异丁基氯甲酸酯的溶液，在-10℃继续搅拌一小时，并且在环境温度下搅拌一小时。然后在-10℃分部分地添加硼氢化钠(17.02g，450mmol)并且搅拌一小时，后来将蒸馏水(200mL)小心地添加至反应混合物，并且在氮气氛下在室温下连续搅拌持续又一个小时。将混合物用10％柠檬酸进行中和，并且然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将残余物使用庚烷/二氯甲烷/甲醇50/50/0-＞0/100/0-＞0/99/1作为梯度在硅石上进行纯化。将相对应的部分进行蒸发以产生23.9g呈白色粉末状的中间体31-c(64％)。
m/z＝248(M+H)+
步骤4：4-(5-氯-2-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P14)的合成
在室温下，向在干THF(90mL)中的中间体31-c(3g，12.02mmol)、中间体22-c(2.9g，12.02mmol)以及三苯基膦(3.78g，14.43mmol)的悬浮液中逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(3.509ml，18.03mmol)。将所得混合物搅拌过夜。将溶剂进行蒸发，并且将残余物在醚中进行研磨。在搅拌1小时后，将固体过滤出，并且然后使米色粉末在MeOH中进行结晶。将形成的晶体过滤出，并且用一些MeOH和醚进行洗涤，从而得到呈白色粉末状的标题产物P14(2.2g，40％)。
m/z＝472(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.95(quin，J＝7.59Hz，2H)2.54(t，J＝7.50Hz，2H)3.84(s，3H)4.35(t，J＝7.70Hz，2H)5.42(s，2H)6.55(s，1H)7.02(d，J＝5.28Hz，1H)7.11-7.19(m，3H)7.47-7.52(m，2H)7.54(d，J＝8.80Hz，1H)7.57(d，J＝1.98Hz，1H)8.23(d，J＝5.28Hz，1H)8.51(s，1H)
实例15
4-(5-氯-2-((1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P15)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮45-c作为起始材料来制备化合物P15。
m/z＝490(M+1)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.01(qd，J＝7.37，7.15Hz，2H)，2.36(t，J＝7.15Hz，2H)，3.97(s，3H)，4.34-4.45(m，2H)，5.31(s，2H)，6.69(s，1H)，6.99(dd，J＝5.28，0.66Hz，1H)，7.09-7.16(m，1H)，7.16-7.30(m，4H)，7.56(d，J＝1.54Hz，1H)，8.32(d，J＝5.28Hz，1H)，8.51(s，1H)
实例16
3-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P16)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体30-a以及1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并-[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮22-c作为起始材料来制备化合物P16。
m/z＝477(M+1)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.98(d，J＝6.60Hz，6H)，1.52-1.63(m，2H)，1.68(s，1H)，3.88(s，3H)，4.34-4.46(m，2H)，5.48(s，2H)，6.93(d，J＝5.28Hz，1H)，7.02-7.09(m，2H)，7.24(d，J＝8.58Hz，1H)，7.33-7.41(m，2H)，7.62(d，J＝8.36Hz，1H)，8.32(d，J＝5.50Hz，1H)，8.82(s，1H)
实例17
3-((5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-2-基)-甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P17)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体49-e以及1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并-[4，5-c]-吡啶-2(3H)-酮22-c作为起始材料来制备化合物P17。
m/z＝516(M+1)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.80-1.92(m，2H)，2.04-2.21(m，2H)，3.88(s，3H)，4.32-4.42(m，2H)，5.36(s，2H)，6.90(s，1H)，6.95(d，J＝5.28Hz，1H)，7.05-7.11(m，2H)，7.16(d，J＝8.58Hz，1H)，7.34-7.41(m，2H)，7.54(d，J＝8.58Hz，1H)，8.31(d，J＝5.06Hz，1H)，8.49(s，1H)
实例18
3-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P18)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体30-a以及1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑并-[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮18-c作为起始材料来制备化合物P18。
m/z＝425(M+1)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.99(d，J＝6.60Hz，6H)，1.02-1.07(m，2H)，1.11-1.19(m，2H)，1.50(s，3H)，1.52-1.60(m，2H)，1.63-1.78(m，1H)，4.30-4.42(m，2H)，5.37(s，2H)，7.13(d，J＝5.06Hz，1H)，7.20(d，J＝8.36Hz，1H)，7.60(d，J＝8.36Hz，1H)，8.34(d，J＝3.74Hz，1H)，8.71(br.s.，1H)
实例19
4-(5-氯-2-((1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P19)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并-[4，5-c]-吡啶-2(3H)-酮32-c作为起始材料来制备化合物P19。
m/z＝502(M+1)+
MP＝176.51℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.94(quin，J＝7.48Hz，2H)2.52-2.58(m，2H)3.79(s，3H)3.84(s，3H)4.32-4.40(m，2H)5.42(s，2H)6.56(s，1H)7.05-7.20(m，5H)7.55(d，J＝8.80Hz，1H)7.57(d，J＝1.98Hz，1H)8.23(d，J＝5.28Hz，1H)8.51(s，1H)
实例20
4-(5-氯-2-((1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P20)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮33-c作为起始材料来制备化合物P20。
m/z＝486(M+1)+
MP＝172.59℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.89-2.05(m，2H)2.07(s，3H)2.52-2.60(m，2H)3.83(s，3H)4.26-4.42(m，2H)5.43(s，2H)6.50(s，1H)6.76(d，J＝5.06Hz，1H)6.96(dd，J＝8.69，2.75Hz，1H)7.06(d，J＝2.64Hz，1H)7.17(dd，J＝8.69，2.09Hz，1H)7.34(d，J＝8.58Hz，1H)7.55(d，J＝8.80Hz，1H)7.58(d，J＝1.98Hz，1H)8.21(d，J＝5.28Hz，1H)8.51(s，1H)
实例21
4-(5-氯-2-((2-氧代-1-(嘧啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P21)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-(嘧啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮53-c作为起始材料来制备化合物P21。
m/z＝445(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.91(quin，J＝7.65Hz，2H)2.54-2.63(m，2H)4.28-4.43(m，2H)5.45(s，2H)6.52(s，1H)7.16(dd，J＝8.69，2.09Hz，1H)7.54(d，J＝8.80Hz，1H)7.57(d，J＝2.20Hz，1H)7.61(t，J＝4.84Hz，1H)7.77(dd，J＝5.39，0.77Hz，1H)8.33(d，J＝5.28Hz，1H)8.58(s，1H)9.02(d，J＝4.84Hz，2H)
实例22
3-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(噻唑-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P22)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体30-a以及1-(噻唑-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮21-c作为起始材料来制备化合物P22。
m/z＝454(M+1)+
MP＝231.23℃和238.22℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(d，J＝6.38Hz，6H)1.56-1.77(m，3H)4.35-4.50(m，2H)5.67(s，2H)7.37(d，J＝8.36Hz，1H)7.63(d，J＝3.52Hz，1H)7.81(d，J＝3.52Hz，1H)8.16(d，J＝8.36Hz，1H)8.35(d，J＝5.28Hz，1H)8.49(d，J＝5.28Hz，1H)8.68(s，1H)
实例23
3-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(比啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P23)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体30-a以及1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮34-c作为起始材料来制备化合物P23。
m/z＝448(M+1)+
MP＝210
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(d，J＝6.16Hz，6H)1.57-1.75(m，3H)4.34-4.49(m，2H)5.60(s，2H)7.37(d，J＝8.58Hz，1H)7.44(d，J＝5.28Hz，1H)7.70-7.80(m，2H)8.16(d，J＝8.58Hz，1H)8.34(d，J＝5.50Hz，1H)8.62(s，1H)8.75-8.85(m，2H)
实例24
4-(5-氯-2-((2-氧代-1-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P24)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮35-c作为起始材料来制备化合物P24。
m/z＝444(M+1)+
MP＝229.17℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.98(quin，J＝7.32Hz，2H)2.58(t，J＝7.37Hz，2H)4.36(t，J＝7.59Hz，2H)5.46(s，2H)6.51(s，1H)7.16(dd，J＝8.80，1.76Hz，1H)7.48-7.60(m，2H)8.34(d，J＝5.28Hz，1H)8.38-8.47(m，2H)8.60(s，1H)8.97(d，J＝5.94Hz，1H)9.24(s，1H)
实例25
3-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(P25)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体30-a以及5-氟-1-(噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮37-c作为起始材料来制备化合物P25。
m/z＝471(M+1)+
MP＝264.42℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.94(d，J＝6.38Hz，6H)1.54-1.74(m，3H)4.34-4.47(m，2H)5.61(s，2H)7.07-7.18(m，1H)7.36(d，J＝8.36Hz，1H)7.42(dd，J＝8.91，2.53Hz，1H)7.57(d，J＝3.52Hz，1H)7.75(d，J＝3.52Hz，1H)8.16(d，J＝8.36Hz，1H)8.46(dd，J＝8.80，4.84Hz，1H)
实例26
3-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P26)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体30-a以及1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮36-c作为起始材料来制备化合物P26。
m/z＝466(M+1)+
MP＝123.79℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.94(d，J＝6.16Hz，6H)1.57-1.74(m，3H)4.35-4.48(m，2H)5.62(s，2H)7.20(dd，J＝5.06，2.20Hz，1H)7.37(d，J＝8.36Hz，1H)7.83(t，J＝5.83Hz，1H)8.16(d，J＝8.36Hz，1H)8.33(d，J＝5.28Hz，1H)8.62(s，1H)8.68(d，J＝5.06Hz，1H)8.93(d，J＝1.98Hz，1H)
实例27
4-(5-氯-2-((6-氟-2-氧代-3-(噻唑-2-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P27)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及5-氟-1-(噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮37-c作为起始材料来制备化合物P27。
m/z＝466(M+1)+
MP＝238.29℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.90-2.04(m，2H)2.58(t，J＝7.37Hz，2H)4.31-4.43(m，2H)5.44(s，2H)6.40(s，1H)7.07-7.14(m，1H)7.16(dd，J＝8.80，1.98Hz，1H)7.41(dd，J＝8.91，2.53Hz，1H)7.49-7.60(m，3H)7.75(d，J＝3.52Hz，1H)8.46(dd，J＝8.91，4.95Hz，1H)
实例28
4-(5-氯-2-((1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P28)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮39-c作为起始材料来制备化合物P28。
m/z＝516(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.98(quin，J＝7.5Hz，2H)，2.51-2.58(m，2H)，3.34(s，3H)，3.65-3.75(m，2H)，4.14-4.24(m，2H)，4.36(t，J＝7.7Hz，2H)，5.40(s，2H)，6.53(s，1H)，6.99(d，J＝5.2Hz，1H)，7.09-7.18(m，3H)，7.42-7.57(m，4H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，8.46(s，1H)
实例29
4-(5-氯-2-((2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P29)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮40-c作为起始材料来制备化合物P29。
m/z＝526(M+1)+
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.97(quin，J＝7.5Hz，2H)，2.56(t，J＝7.5Hz，2H)，4.36(t，J＝7.5Hz，2H)，5.44(s，2H)，6.56(s，1H)，7.09-7.25(m，2H)，7.50-7.69(m，4H)，7.73-7.83(m，2H)，8.27(d，J＝5.5Hz，1H)，8.56(s，1H)
实例30
3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P30)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体24-c以及1-(4-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]-吡啶-2(3H)-酮41-c作为起始材料来制备化合物P30。
m/z＝529(M+1)+
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.03(m，J＝7.7，7.7Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.15(m，J＝15.7Hz，2H)，4.43(t，J＝7.5Hz，2H)，5.43(s，2H)，6.62(s，1H)，7.10-7.23(m，2H)，7.52-7.61(m，2H)，7.67(s，4H)，8.26(d，J＝5.1Hz，1H)，8.56(s，1H)
实例31
3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P31)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体28-a以及1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮20-c作为起始材料来制备化合物P31。
m/z＝500(M+1)+
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.52-1.78(m，4H)，4.26-4.41(m，3H)，4.47(t，J＝5.5Hz，1H)，5.47(s，2H)，6.69(s，1H)，7.16(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.28(d，J＝5.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，8.19-8.33(m，3H)，8.51(d，J＝7.3Hz，1H)，8.58(s，1H)，9.02(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)
实例32
3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P32)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体28-a以及1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]-吡啶-2(3H)-酮22-c作为起始材料来制备化合物P32。
m/z＝479(M+1)+
MP＝163℃
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.63(m，J＝2.9，2.9Hz，4H)，3.84(s，3H)，4.33(m，J＝5.5Hz，3H)，4.46(t，J＝5.9Hz，1H)，5.41(s，2H)，6.66(s，1H)，6.99-7.04(m，1H)，7.10-7.19(m，3H)，7.44-7.55(m，3H)，7.59(d，J＝2.2Hz，1H)，8.22(d，J＝5.5Hz，1H)，8.47-8.53(m，1H)
实例33
4-(5-氯-2-((1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P33)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮42-c作为起始材料来制备化合物P33。
m/z＝446(M+1)+
实例34
3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P34)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体28-a以及1-(4-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]-吡啶-2(3H)-酮41-c作为起始材料来制备化合物P34。
m/z＝483(M+1)+
MP＝168℃
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)d ppm 1.53-1.72(m，4H)，4.32(m，J＝4.4Hz，3H)，4.46(t，J＝5.5Hz，1H)，5.42(s，2H)，6.67(s，1H)，7.08-7.20(m，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61-7.73(m，4H)，8.25(d，J＝5.5Hz，1H)，8.53(s，1H)
实例35
3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P35)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体24-c以及1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]-吡啶-2(3H)-酮22-c作为起始材料来制备化合物P35。
m/z＝525(M+1)+
MP＝215℃
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.94-2.10(m，2H)，2.95(s，3H)，3.15(m，J＝15.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.43(t，J＝7.5Hz，2H)，5.43(s，2H)，6.61(s，1H)，7.02(d，J＝5.1Hz，1H)，7.10-7.21(m，3H)，7.48-7.62(m，4H)，8.23(d，J＝5.1Hz，1H)，8.53(s，1H)
实例36
4-(5-氯-2-((1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P36)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮44-c作为起始材料来制备化合物P36。
m/z＝446(M+1)+
MP＝244℃
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.92(quin，J＝7.4Hz，2H)，2.56(t，J＝7.5Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.35(t，J＝7.7Hz，2H)，5.44(s，2H)，6.46(s，1H)，6.71(d，J＝2.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.48-7.60(m，2H)，7.78(d，J＝5.1Hz，1H)，7.88(d，J＝2.6Hz，1H)，8.34(d，J＝5.5Hz，1H)，8.54(s，1H)
实例37
4-(5-氯-2-((1-(噁唑-2-基)-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P37)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-(噁唑-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮43-c作为起始材料来制备化合物P37。
m/z＝433(M+1)+
MP＝234℃
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.89-2.07(m，2H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，4.35(m，J＝15.4Hz，2H)，5.44(s，2H)，6.50(s，1H)，7.10-7.22(m，1H)，7.47(d，J＝0.7Hz，1H)，7.51-7.60(m，2H)，7.74-7.82(m，1H)，8.26(d，J＝1.1Hz，1H)，8.40(d，J＝5.1Hz，1H)，8.58(s，1H)
实例38
3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P38)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体28-a以及1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮44-c作为起始材料来制备化合物P38。
m/z＝453(M+1)+
MP＝169.3℃
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.49-1.73(m，4H)，3.93(s，3H)，4.25-4.35(m，3H)，4.42(t，J＝6.0Hz，1H)，5.42(s，2H)，6.59(s，1H)，6.70(d，J＝2.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.77(d，J＝5.5Hz，1H)，7.88(d，J＝2.2Hz，1H)，8.32(d，J＝5.5Hz，1H)，8.52(s，1H)
实例39
4-(5-氯-2-((1-(4-氯苯基)-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P39)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-(4-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]-吡啶-2(3H)-酮41-c作为起始材料来制备化合物P39。
m/z＝476(M+1)+
MP＝210.8℃
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.88-2.05(m，2H)，2.52-2.61(m，2H)，4.36(t，J＝7.9Hz，2H)，5.43(s，2H)，6.55(s，1H)，7.10-7.22(m，2H)，7.49-7.60(m，2H)，7.63-7.72(m，4H)，8.26(d，J＝5.5Hz，1H)，8.55(s，1H)
实例40
4-(5-氯-2-((6-氟-2-氧代-3-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P40)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及5-氟-1-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮38-c作为起始材料来制备化合物P40。
m/z＝461(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.97(quin，J＝7.54Hz，2H)2.56(t，J＝7.37Hz，2H)4.20-4.41(m，2H)5.39(s，2H)6.44(s，1H)6.91-7.01(m，1H)7.16(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.33-7.40(m，2H)7.51-7.57(m，2H)7.68-7.77(m，2H)8.67-8.83(m，2H)
实例41
4-(5-氯-2-((1-(4-甲基磺酰基)苯基)-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]比啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P41)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮50-c作为起始材料来制备化合物P41。
m/z＝521(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.92-2.06(m，2H)2.53-2.59(m，2H)3.31(s，3H)4.36(t，J＝7.90Hz，2H)5.45(s，2H)6.56(s，1H)7.09-7.22(m，1H)7.29(d，J＝5.28Hz，1H)7.52-7.58(m，2H)7.94(d，J＝8.58Hz，2H)8.16(d，J＝8.58Hz，2H)8.30(d，J＝5.50Hz，1H)8.57(s，1H)
实例42
4-(5-氯-2-((1-(3-氟吡啶-4-基)-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P42)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮36-c作为起始材料来制备化合物P42。
m/z＝462(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.97(quin，J＝7.59Hz，2H)2.52-2.57(m，2H)4.35(t，J＝7.59Hz，2H)5.46(s，2H)6.56(s，1H)7.14-7.20(m，2H)7.55(d，J＝8.80Hz，1H)7.58(d，J＝1.98Hz，1H)7.81-7.88(m，1H)8.31(d，J＝5.50Hz，1H)8.59(s，1H)8.69(d，J＝5.06Hz，1H)8.92(d，J＝1.98Hz，1H)
实例43
4-(5-氯-2-((2-氧代-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P43)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮20-c作为起始材料来制备化合物P43。
m/z＝494(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.99(quin，J＝7.54Hz，2H)2.57(t，J＝7.37Hz，2H)4.19-4.51(m，2H)5.48(s，2H)6.59(s，1H)7.18(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.28(d，J＝5.28Hz，1H)7.56(d，J＝8.80Hz，1H)7.58(d，J＝1.98Hz，1H)7.65(dd，J＝8.36，4.18Hz，1H)8.00(dd，J＝8.91，2.31Hz，1H)8.24(d，J＝9.02Hz，1H)8.27-8.31(m，2H)8.50(d，J＝7.48Hz，1H)8.59(s，1H)9.01(dd，J＝4.18，1.54Hz，1H)
实例44
3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P44)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体28-a以及1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮20-c作为起始材料来制备化合物P44。
m/z＝451(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.48-1.73(m，4H)4.25-4.37(m，3H)4.44(t，J＝5.61Hz，1H)5.43(s，2H)6.66(s，1H)7.15(dd，J＝8.69，2.09Hz，1H)7.40(dd，J＝5.39，0.55Hz，1H)7.52(d，J＝8.80Hz，1H)7.58(d，J＝1.98Hz，1H)7.70-7.76(m，2H)8.30(d，J＝5.28Hz，1H)8.56(s，1H)8.77-8.83(m，2H)
实例45
4-(5-氯-2-((1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P45)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮46-c作为起始材料来制备化合物P45。
m/z＝491(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.79-2.03(m，2H)2.52-2.56(m，2H)3.87(s，3H)4.22-4.45(m，2H)5.41(s，2H)6.51(s，1H)6.91(d，J＝5.94Hz，1H)6.97-7.05(m，1H)7.11-7.21(m，2H)7.54(d，J＝9.02Hz，1H)7.57-7.63(m，2H)8.23(d，J＝5.50Hz，1H)8.53(s，1H)
实例46
4-(5-氯-2-((2-氧代-1-对甲苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P46)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-对甲苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮51-c作为起始材料来制备化合物P46。
m/z＝457(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.94(quin，J＝7.54Hz，2H)2.41(s，3H)2.52-2.58(m，2H)4.23-4.45(m，2H)5.43(s，2H)6.55(s，1H)7.07(d，J＝5.50Hz，1H)7.16(dd，J＝8.69，2.09Hz，1H)7.37-7.50(m，4H)7.54(d，J＝8.80Hz，1H)7.57(d，J＝1.98Hz，1H)8.24(d，J＝5.50Hz，1H)8.52(s，1H)
实例47
4-(5-氯-2-((1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P47)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-(2，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮52-c作为起始材料来制备化合物P47。
m/z＝503(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.74-2.06(m，2H)3.35-3.42(m，2H)3.73(s，3H)3.86(s，3H)4.19-4.47(m，2H)5.40(s，2H)6.54(s，1H)6.70(dd，J＝8.80，2.64Hz，1H)6.73(d，J＝4.84Hz，1H)6.82(d，J＝2.64Hz，1H)7.16(dd，J＝8.80，1.98Hz，1H)7.39(d，J＝8.58Hz，1H)7.53(d，J＝8.80Hz，1H)7.59(d，J＝2.20Hz，1H)8.17(d，J＝5.28Hz，1H)8.49(s，1H)
实例48
4-(5-氯-2-((2-氧代-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P48)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮34-c作为起始材料来制备化合物P48。
m/z＝444(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.98(quin，J＝7.48Hz，2H)2.56(t，J＝7.37Hz，2H)4.27-4.42(m，2H)5.45(s，2H)6.54(s，1H)7.17(dd，J＝8.69，2.09Hz，1H)7.41(dd，J＝5.39，0.55Hz，1H)7.51-7.59(m，2H)7.71-7.77(m，2H)8.32(d，J＝5.50Hz，1H)8.57(s，1H)8.74-8.85(m，2H)
实例49
4-(5-氯-2-((2-氧代-1-(噻唑-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P49)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及1-(噻唑-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮21-c作为起始材料来制备化合物P49。
m/z＝450(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.98(quin，J＝7.59Hz，2H)2.57(t，J＝7.37Hz，2H)4.36(t，J＝7.59Hz，2H)5.49(s，2H)6.51(s，1H)7.16(dd，J＝8.69，2.09Hz，1H)7.49-7.58(m，2H)7.63(d，J＝3.52Hz，1H)7.79(d，J＝3.52Hz，1H)8.34(d，J＝5.28Hz，1H)8.47(d，J＝5.28Hz，1H)8.63(s，1H)
实例50
4-(3-((5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苄腈(P50)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苄腈47-c作为起始材料来制备化合物P50。
m/z＝468(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.88-2.07(m，2H)2.53-2.61(m，2H)4.36(t，J＝7.70Hz，2H)5.44(s，2H)6.56(s，1H)7.17(dd，J＝8.80，1.98Hz，1H)7.27(d，J＝5.28Hz，1H)7.49-7.59(m，2H)7.88(d，J＝8.58Hz，2H)8.09(d，J＝8.58Hz，2H)8.29(d，J＝5.50Hz，1H)8.56(s，1H)
实例51
4-(3-((5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(P51)的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体31-c以及4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]比啶-1-基)苯甲酸甲酯48-c作为起始材料来制备化合物P51。
m/z＝501(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.89-2.13(m，2H)2.58(t，J＝7.37Hz，2H)3.92(s，3H)4.26-4.43(m，2H)5.50(s，2H)6.58(s，1H)7.18(dd，J＝8.69，2.09Hz，1H)7.50-7.60(m，3H)7.78-7.87(m，2H)8.17-8.25(m，2H)8.50(d，J＝6.16Hz，1H)8.79(s，1H)
实例52
4-(3-((5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯甲酸(P52)的合成
将化合物P51(650mg，1.17mmol)溶解在75mL THF/水(3：1)中，并且在室温下添加过量的LiOH(112mg，4.68mmol，4当量)。在室温下搅拌两天后，将溶液用HCl(6M于水中)调节至pH＝6。将固体过滤出，并进一步在MeOH/水中进行结晶，以给出标题化合物P52(335mg，60％)。
m/z＝487(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.87-2.04(m，2H)2.53-2.59(m，2H)4.21-4.50(m，2H)5.43(s，2H)6.50(s，1H)7.17(dd，J＝8.58，1.98Hz，1H)7.25(d，J＝5.72Hz，1H)7.44-7.62(m，2H)7.77(d，J＝7.70Hz，2H)8.08-8.20(m，2H)8.28(d，J＝5.50Hz，1H)8.55(s，1H)
实例53
4-(3-((5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺(P53)的合成
在室温下，向在40mL DMF中的化合物P52(220mg，0.439mmol)的溶液添加环丙胺(0.092mL，1.32mmol，3当量)、三乙胺(0.183mL，1.32mmol，3当量)以及氰基膦酸二乙酯(0.2mL，1.32mmol，3当量)。在16小时后，将溶液在真空中进行浓缩并且吸收于二乙醚中。将固体过滤出，并进一步在二异丙醚/乙腈中进行结晶，以产生呈白色固体状的标题化合物P53(160mg，68％)。
m/z＝526(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.49-0.66(m，2H)0.69-0.77(m，2H)1.80-2.10(m，2H)2.53-2.63(m，2H)2.75-3.01(m，1H)4.14-4.50(m，2H)5.44(s，2H)6.55(s，1H)7.12-7.20(m，2H)7.55(d，J＝8.80Hz，1H)7.57(d，J＝1.98Hz，1H)7.70(d，J＝8.58Hz，2H)8.03(d，J＝8.80Hz，2H)8.28(d，J＝5.28Hz，1H)8.55(s，1H)8.58(d，J＝3.96Hz，1H)
抗病毒活性
使用定制的自动装置系统重复两次使用在50μl培养基[无酚红的RPMI培养基，10％FBS，0.04％庆大霉素(50mg/ml)以及0.5％DMSO]终体积中的化合物的连续4倍稀释物来填充黑色96孔透明底微量滴定板(Corning(康宁公司)，阿姆斯特丹，荷兰)。然后，使用多支路分液器(multidropdispenser)(Thermo Scientific(赛默科技公司)，Erembodegem(埃伦博德海姆)，比利时)将在培养基中的100μl海拉细胞悬浮液(5×104细胞/ml)添加至每个孔，随后添加在培养基中的50μl rgRSV224(MOI＝0.02)病毒。rgRSV224病毒是工程病毒，该病毒包含额外的GFP基因(Hallak(哈拉克)等人，2000)，并且是从NIH(贝塞斯达，马里兰州，美国)得到许可。培养基、病毒感染的以及假感染的对照包含于每个测试中。将细胞在37℃在5％CO2气氛中培育。病毒暴露三天后，通过经由MSM激光显微镜(Tibotec，贝尔塞，比利时)测量细胞中GFP的表达来量化病毒复制。EC50被定义为发生50％GFP表达受抑制时的浓度。平行地，在一组白色96孔微量滴定板(Corning(康宁公司))中将化合物培育三天，并且通过根据制造商的说明书使用ATPlite试剂盒(PerkinElmer(珀金埃尔默公司)，Zaventem(扎芬特姆)，比利时)来测量细胞的ATP含量而确定海拉细胞中的化合物的细胞毒性。CC50被定义为发生50％细胞毒性时的浓度。
参考文献
Hallak(哈拉克)LK，Spillmann(斯皮尔曼)D，Collins(柯林斯) PL，Peeples(皮普尔斯)ME。Glycosaminoglycan sulfation requirements forrespiratory syncytial virus infection(用于呼吸道合胞病毒感染的糖胺聚糖硫酸化要求)，J.Virol.(《病毒学杂志》)740，10508-10513(2000)。
以下化合物是根据工作实例制备。
以下化合物可以根据工作实例制备：
组合物实例
如在通篇的这些实例中使用的“活性成分”(a.i.)涉及一种具有化学式(I)的化合物、其立体异构形式、或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，特别是举例说明的化合物中的任意一个。
用于本发明的配制的配方的典型实例如下：
1.片剂
2.悬浮液
制备水性悬浮液用于口服给药，使得每毫升包含1至5mg的活性成分、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨醇以及水(加到1ml)。
3.注射剂
通过将1.5％(重量/体积)的活性成分搅拌入0.9％NaCl溶液中或在按体积计在水中的10％丙二醇中来制备肠胃外组合物。
4.软膏
在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物，特别是相同量的经举例说明的任何化合物。
合理的变化应被认为并非偏离本发明的范围。将明显的是如此描述的发明可以由本领域普通技术人员以许多方式改变。
Claims (18)
1.一种具有化学式(I)的化合物，
化学式(I)
或其一种立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；或取R8和R9一起形成一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选包含一个或多个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：N、S和O；R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CF3O、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12，或C1-4烷氧基C1-4烷氧基；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；或者
Het1表示一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，该杂环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2表示一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；或者一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；所述Het2可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：氢、CF3以及卤素；在Z是N时R5是不存在的；
或者它的一种药学上可接受的加成盐或一种溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；当R1b结合的X是N时R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：H以及C1-C10烷基；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8；
m是一个从2到6的整数；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
当Het具有化学式(c)时R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、NR8R9、NR8COOR9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)COOR12；
Het1表示包含一个N原子的一种4至6元饱和环，该饱和环可任选经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C14烷基)、C1-C4烷基以及经一个羟基取代的C1-C4烷基；或者
Het1表示一种包含一个O原子的4至6元饱和环，该饱和环经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2表示一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；或者一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组；所述Het2可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、NR8R9、NR8COOR9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)COOR12；
Z是C或N；在Z是C时R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：氢、CF3以及卤素；在Z是N时R5是不存在的；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Het是一种具有化学式(b)、(d)或(e)的杂环。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Het是一种具有化学式(c)的杂环。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是N并且R5是不存在的。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是C并且R5是卤素。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：Het1、芳基、Het2、以及经选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C7环烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R4是Het1。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R4是Het2。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中R4是芳基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中芳基是可任选经一个或多个取代基取代的苯基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CN、CONR8R9、COOR8、SO2R8。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中芳基是经两个取代基取代的苯基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中Het具有化学式(c-1a)
其中R3c是H并且R2c是-(CR8R9)m-R10c，其中R8和R9各自是H，m是3并且R10c表示CN或SO2CH3。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中芳基是可任选经一个或多个取代基取代的苯基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CN、CONR8R9、COOR8、SO2R8、CF3O或C1-4烷氧基C1-4烷氧基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是
16.一种如在权利要求1至15中任一项所定义的化合物，该化合物用作一种药物。
17.一种药用组合物，该组合物包含一种药学上可接受的载体、以及一种作为活性成分的治疗有效量的如在权利要求1至15中任一项所定义的化合物。
18.一种如在权利要求1至15中任一项所述的化合物，该化合物用于呼吸道合胞病毒感染的治疗。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114630828A (zh) * | 2019-10-30 | 2022-06-14 | 杨森科学爱尔兰无限公司 | 3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮的合成 |
Families Citing this family (8)
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|---|---|---|---|---|
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1436079A (zh) * | 2000-06-13 | 2003-08-13 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶抗病毒剂 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1436079A (zh) * | 2000-06-13 | 2003-08-13 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶抗病毒剂 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KUO-LONG YU,ET AL.: "Respiratory syncytial virus fusion inhibitors. Part 4:Optimization for oral bioavailability", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 17, 1 December 2006 (2006-12-01), pages 895 - 901, XP 002489414, DOI: doi:10.1016/j.bmcl.2006.11.063 * |
| KUO-LONG YU,ET AL.: "Respiratory syncytial virus inhibitors. Part 2: Benzimidazol-2-one derivatives", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 14, 31 December 2004 (2004-12-31), pages 1133 - 1137, XP 002489415, DOI: doi:10.1016/j.bmcl.2003.12.072 * |
| 尤启冬: "《药物化学》", 31 January 2004, article "生物电子等排", pages: 32-34 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114630828A (zh) * | 2019-10-30 | 2022-06-14 | 杨森科学爱尔兰无限公司 | 3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮的合成 |
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