JP2015519386A - Rsウイルス抗ウイルス薬としての、複素環によって置換された新規1,3−ジヒドロ−2h−ベンゾイミダゾル−2−オン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
Hetは、式(b)、(c)、(d)または(e)
を有する複素環であり、
各Xは、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXはNであり、
R1bは、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bは、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bは−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6は、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7は、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9は、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9は、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bは、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mは2〜6の整数であり、
R11は、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12は、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12は、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
R1cは、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cは−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cは、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cは、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dは、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dは、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dは、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dは−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dは、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yは、独立してCまたはNであり、
R1eは、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eは、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eは、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eは、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R4は、tert−ブチル、Het1、アリール、Het2、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールは、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールは、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CF3O、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12またはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルオキシからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
Het1は、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1は、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1は、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、
Het2は、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2は、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
ZはCまたはNであり、ZがCである場合、R5は存在し、R5は、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5は存在しない)によって表される抗ウイルス化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物を提供する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R4が、tert−ブチル、Het1、アリール、Het2、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5が、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R4が、tert−ブチル、Het1、アリール、Het2、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5が、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R4が、tert−ブチル、Het1、アリール、Het2、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5が、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R4がHet1であり、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5が、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R4がHet1であり、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5が、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R4が、アリールおよびHet2、特にHet2からなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5が、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R4が、tert−ブチル、Het1、アリール、Het2、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5が、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、Hからなる群から独立して選択され、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R4が、tert−ブチル、Het1、アリール、Het2、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2CH3、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5が、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)、特に(b)または(c)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CF3およびOCF3からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9が、HおよびC1〜C10アルキルからなる群から独立して選択され、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8からなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリル、特にC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CF3およびOCF3からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、SO2NR8R9、SO2R8からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CF3およびOCF3からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CF3およびOCF3からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲンからなる群から選択され、
R4が、tert−ブチル、Het1、アリール、Het2、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、NR8R9、NR8COOR9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、NR8R9、NR8COOR9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5が、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、特にR5が、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)、特に(b)または(c)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CF3およびOCF3からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9が、HおよびC1〜C10アルキルからなる群から独立して選択され、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8からなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリル、特にC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CF3およびOCF3からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、SO2NR8R9、SO2R8からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CF3およびOCF3からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CF3およびOCF3からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲンからなる群から選択され、
R4が、tert−ブチル、Het1、アリール、Het2、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5が、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、特にR5が、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R4が、Het1、アリール、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキル、特にHet1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5が、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R4が、tert−ブチル、Het1、アリール、Het2、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、SO2CH3、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、CN、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)N(C1〜C4アルキル)2、NH(C=O)O(C1〜4アルキル)、O(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびO(C=O)N(C1〜C4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2CH3、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、SO2CH3、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、CN、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)N(C1〜C4アルキル)2、NH(C=O)O(C1〜4アルキル)、O(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびO(C=O)N(C1〜C4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5が、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)、特に(b)または(c)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CH2NH2、CH2OH、CN、CF3からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、SO2R8からなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CH2NH2、CH2OH、CN、CF3、OCF3からなる群から独立して選択され、
R3cが、Hからなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、SO2R8からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CH2NH2、CH2OH、CN、CF3、OCF3からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、Hからなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、SO2R8からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CH2NH2、CH2OH、CN、CF3、OCF3からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、−(CR8R9)m−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、SO2R8からなる群から選択され、
R4が、tert−ブチル、Het1、アリール、Het2、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、SO2CH3、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、CN、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)N(C1〜C4アルキル)2、NH(C=O)O(C1〜4アルキル)、O(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびO(C=O)N(C1〜C4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2CH3、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、SO2CH3、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、CN、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)N(C1〜C4アルキル)2、NH(C=O)O(C1〜4アルキル)、O(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびO(C=O)N(C1〜C4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5が、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5が、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、特にR5が、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、SO2CH3、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、CN、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)N(C1〜C4アルキル)2、NH(C=O)O(C1〜4アルキル)、O(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびO(C=O)N(C1〜C4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2CH3、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、SO2CH3、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、CN、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)N(C1〜C4アルキル)2、NH(C=O)O(C1〜4アルキル)、O(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびO(C=O)N(C1〜C4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R4が、Het1、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、特にR4がHet1であり、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5が、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R4が、Het1、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、特にR4がHet1であり、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5が、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R4が、Het1、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、特にR4がHet1であり、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって窒素原子上で任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、分子の残基に結合した炭素原子が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキル、特にC1〜C4アルキル、より特にメチルからなる群から選択される1つの置換基によって置換されている、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5が、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって窒素原子上で任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、分子の残基に結合した炭素原子が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキル、特にC1〜C4アルキル、より特にメチルからなる群から選択される1つの置換基によって置換されている、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表す、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R10cが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R10dが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R10eが、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって窒素原子上で任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、分子の残基に結合した炭素原子が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキル、特にC1〜C4アルキル、より特にメチルからなる群から選択される1つの置換基によって置換されている、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表す、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって窒素原子上で任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、分子の残基に結合した炭素原子が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキル、特にC1〜C4アルキル、より特にメチルからなる群から選択される1つの置換基によって置換されている、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表す、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
Het1が、分子の残基に結合した炭素原子が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキル、特にC1〜C4アルキル、より特にメチルからなる群から選択される1つの置換基によって置換されている、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表す、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
Het1が、分子の残基に結合した炭素原子が、1つのメチル基によって置換されている、1つのO原子を含有する4員飽和環を表す、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
Hetが、式(b)または(c)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、Hおよびハロゲンからなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9が、HおよびC1〜C10アルキル、特にHおよびC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択され、
R10bが、F、C1〜C6アルキル、CF3、SO2R8からなる群から選択され、
mが2〜4の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、Hおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、
R3cが、Hであり、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、FおよびSO2R8からなる群から選択され、
R4が、tert−ブチル、Het1、Het2、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
Het1が、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、C1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4員飽和環を表し、
Het2が、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5員芳香族複素環、あるいは1つのN原子を含有する二環式10員芳香族複素環を表し、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5がハロゲンであり、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)または(c)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、Hおよびハロゲンからなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9が、HおよびC1〜C10アルキル、特にHおよびC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択され、
R10bが、F、C1〜C6アルキル、CF3、SO2R8からなる群から選択され、
mが2〜4の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、Hおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、
R3cが、Hであり、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、FおよびSO2R8からなる群から選択され、
R4が、tert−ブチル、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
Het1が、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4員飽和環を表し、
Het2が、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5員芳香族複素環、あるいは1つのN原子を含有する二環式10員芳香族複素環を表し、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5がハロゲンであり、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)または(c)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、Hおよびハロゲンからなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9がHであり、
R10bが、F、C1〜C6アルキル、CF3、SO2CH3からなる群から選択され、
mが2〜4の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、Hおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、
R3cが、Hであり、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、FおよびSO2CH3からなる群から選択され、
R4が、tert−ブチル、Het1、Het2、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
Het1が、SO2CH3、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4員飽和環を表し、
Het2が、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5員芳香族複素環、あるいは1つのN原子を含有する二環式10員芳香族複素環を表し、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5がハロゲンであり、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b−1a)または(c−1a)
を有する複素環であり、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9がHであり、
R10bが、F、イソプロピル、CF3、SO2CH3からなる群から選択され、
mが2〜4の整数であり、
R3cが、Hであり、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、FおよびSO2CH3からなる群から選択され、
R4が、tert−ブチル、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
Het1が、SO2CH3、メチルカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって窒素原子上で任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4員飽和環を表し、
Het2が、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5員芳香族複素環、あるいは1つのN原子を含有する二環式10員芳香族複素環を表し、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5がフルオロであり、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
(式中、R1bb、R1cc、R1ddまたはR1eeは、クロロまたはブロモ、特にクロロであり、
R1b、R1c、R1d、R1eおよび他の置換基は、他の実施形態のいずれかに従って定義され、
特定の実施形態において、R1bb、R1cc、R1ddまたはR1eeはクロロであり、R1b、R1c、R1d、R1eは、存在する場合、Hであり、ならびに他の置換基は他の実施形態のいずれかに従って定義される)を有する複素環である、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
(式中、R1bおよびR1cはクロロまたはブロモである)を有する複素環である、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
を有する複素環である、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
FおよびC1〜C4アルキルオキシからなる群から選択される1つの置換基によって置換されたフェニル、ならびに
C1〜C4アルキルおよびFからなる群から選択される1つの置換基によって置換されたシクロプロピルからなる群から選択され、
ZがCまたはNであり、R5が、ZがCである場合に存在し、R5がハロゲンであり、R5が、ZがNである場合は存在しない、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
R4が、tert−ブチル、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
Het1が、SO2CH3、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つの置換基によって窒素原子上で任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4員飽和環を表し、
Het2が、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5員芳香族複素環、あるいは1つのN原子を含有する二環式10員芳香族複素環を表し、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5がハロであり、ZがNである場合、R5が存在しない、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
R10bが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、かつ
mが2〜6の整数である、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
a)Hetは、式(b)、(d)または(e)を有する複素環である;
b)Hetは、式(b)を有する複素環である;
c)Hetは、式(c)を有する複素環である;
d)Hetは、式(d)を有する複素環である;
e)ZはNであり、かつR5は存在しない;
f)ZはCであり、かつR5はハロゲンである;
g)R4が、Het1、アリール、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択される;
h)R4がHet1である;
i)R4がHet2である;
j)R4がアリールである;
k)アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、CN、CONR8R9、COOR8、SO2R8、ポリハロC1〜C4アルキルオキシまたはC1〜C4アルキルオキシC1〜C4アルキルオキシからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換されたフェニルである;
l)アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、CN、CONR8R9、COOR8、SO2R8からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換されたフェニルである;
m)アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシまたはC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される2つの置換基によって任意選択的に置換されたフェニルである;
n)Hetが式(c−1a)を有する複素環であり、R3cはHであり、かつR2cは−(CR8R9)m−R10cであり、R8およびR9は各々Hであり、mは3であり、かつR10cはCNまたはSO2CH3を表す。
式Iの化合物は、以下に記載する方法によって、有機化学技術において既知の合成方法、または当業者に周知の変更および誘導を使用して調製されてもよい。本明細書に使用される出発材料は、商業的に入手可能であるか、または標準的な参照文献に開示される方法などの当該技術分野において既知の通常の方法によって調製されてもよい。好ましい方法には、限定されないが、以下に記載するものが含まれる。
塩化チオニルによるアルコールII−aの処理によって、2−クロロメチルイミダゾピリジンII−bが提供される。あるいは、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、メタンスルフォニルクロリドまたはトシルクロリドとの反応によって、アルコールII−aが中間体II−cに変換されてもよい(スキーム2)。
式II−aの中間体は、商業的に入手可能であるか、または限定されないが、R1b、R2b、Xが上記の通り定義されるスキーム3によって例示される一般的な手順によって調製することができる。下記のスキーム3を参照して、Wがハロゲン化物、好ましくはフッ素であるハロヘテロアリールIV−bを、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、エタノールまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中、室温〜100℃の範囲の反応温度で、式V−bの第1級アミンによって処理して、式の中間体にVI−bを得ることができる。水素またはFe/EtOH/CaCl2下でのPd/Cまたは他の触媒などの先例のある条件を使用する、ニトロ基の水素化処理によって、式VII−bのジアミンを得ることができる。あるいは、水素またはFe/EtOH/CaCl2下でのPd/Cまたは他の触媒などの先例のある条件を使用する、中間体VIII−bのニトロ基の水素化処理によって、式IX−bのジアミンが得られ、これを、NaBH(OAc)3(ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド)またはNa(CN)BH3などの適切な還元剤の存在下、塩化メチレン、DMFまたはTHFなどの溶媒中、室温頃で、式X−bのアルデヒドによって処理することによって、式VII−bの化合物を得ることができる。イミダゾール環は、還流などの高温での塩酸水などの強酸性条件下、ジアミンVII−bをXIII−bなどのグリコール酸またはエステルで処理し、式II−aのアルコールを得ることによって形成することができる。あるいは、酢酸の存在下、メタノールなどの適切な溶媒中で、ジアミンVII−bは、式XII−bのジアルコキシアセテートと縮合して、アセタールII−eを得ることができる。化合物II−eのアセタールは、塩酸などの酸によって除去されて、式II−fのアルデヒドを得ることができる。エタノールまたはTHFなどの適切な溶媒中、NaBH4またはLiAlH4などの適切な還元剤を使用して、式II−fの得られたアルデヒドをアルコールに還元し、式II−aの所望のアルコールを得ることができる。加えて、エタノールなどの適切な溶媒中、マイクロウェーブ加熱の有無にかかわらず高温で、VII−bなどのジアミンは、式XI−bのシュウ酸ジアルキルと環化して、式II−dのイミダゾールを生成することができる。あるいは、式II−dの中間体は、ジアミンVII−bから開始する2工程合成において調製されてもよい。第1に、酸性媒体中、好ましくは酢酸中、25〜50℃の範囲の温度で、ジアミンVII−bを、アルキルトリハロアセトイミデート、好ましくはメチル2,2,2−トリクロロアセトイミデートと反応させて、式II−gの化合物が得られてよい。第2に、メタノールなどの適切な溶媒中での式II−gの化合物と、炭酸金属、好ましくは炭酸ナトリウムとの反応によって、式II−dの中間体が導かれる。エタノールまたはTHFなどの適切な溶媒中、NaBH4またはLiAlH4などの適切な還元剤を使用して、式II−dの中間体は、その後、式II−aの所望のアルコールに還元されてよい。
本発明で使用される出発材料IV−cは、商業的に入手可能であるか、あるいは限定されないが、Reissert合成またはFischer合成などの当該技術分野において既知の方法によって合成することができる。DMFまたはTHFなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下での、LGがハロゲン化物、好ましくは臭素またはスルホネートなどの脱離基であるR2c−LGとのそのようなインドールの反応によって、中間体V−cが得られる。式V−cの中間体のアルキルエステルからアルコールII−iへの変換は、THF、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物によって実行されてよい。
限定されないが、SOCl2、PBr3、p−TsCl(4−トルエンスルフォニルクロリド)またはMsCl(メタンスルフォニルクロリド)などの試薬によるアルコールII−lの処理によって、2−クロロメチルインドール誘導体II−mまたは中間体II−nなどが得られる。
II−o型中間体の合成は一般に、スキーム13で示されるように調製することができる。IX−e型中間体は、塩基媒介カップリング反応を通して、商業的に入手可能なVII−e型中間体を、ハロゲンが好ましくは臭素である商業的に入手可能なVIII−e型中間体とカップリングさせることによって合成することができる。限定されないが、この反応を実行可能である塩基は、K2CO3、Cs2CO3、トリエチルアミンおよび水素化ナトリウムである。この種類の塩基に媒介されるカップリングの適切な溶媒は、DME(1,2−ジメトキシエタン)である。熱加熱による分子内閉環後、式X−eの中間体が生じることができる。中間体X−eのアルキルエステルからアルコールII−oへの変換は、THFまたはメタノールなどの適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物によって実行した。
スキーム14は、II−pおよびII−q型中間体を合成することの可能性を示す。ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、限定されないが、SOCl2、PBr3、p−TsCl(4−トルエンスルフォニルクロリド)またはMsCl(メタンスルフォニルクロリド)などの試薬によるアルコールII−oの処理によって、2−クロロメチルインドールII−pおよび中間体II−qが得られる。これは、方法1によって例示される。
以下、「eq.」という用語は当量を意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「Psi」は平方インチあたりの重量ポンドを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「DIAD」はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し、「HOAc」または「AcOH」は酢酸を意味し、「RP」は逆相を意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「Pd」(dppf)Cl2CH2Cl2」は、ジクロロメタンによる[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムクロリド複合体を意味し、「TPP」はトリフェニルホスフィンを意味し、「m−cPBA」は3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸を意味し、「Cu(OAc)2」は酢酸銅(II)を意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「MeCN」はシアン化メチルを意味し、「CDI」は1,1’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「KOEt」はカリウムエトキシドを意味し、そして「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析)
LCMSは、以下の方法のいずれかを使用した。
LC測定は、バイナリポンプ、試料オーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレー検出器(DAD)および下記のそれぞれの方法で特定化されるカラムを備えたAcquity UPLC(Waters)(「UPLC」は超高速液体クロマトグラフィーを意味する)システムを使用して実行された。カラムからの流れはMS分光計に分離された。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化供給源とともに構成された。質量スペクトルは、0.02秒の滞留時間を使用して、0.18秒で100〜1000のスキャンによって得られた。キャピラリーニードル電圧は3.5kVであり、供給源温度は140℃に維持された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ回収は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
LC測定は、バイナリポンプ、試料オーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレー検出器(DAD)および下記のそれぞれの方法で特定化されるカラムを備えたAcquity UPLC(Waters)システムを使用して実行された。カラムからの流れは全てMS分光計に流れた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化供給源とともに構成された。質量スペクトルは、0.1秒で120〜1000のスキャンによって得られた。キャピラリーニードル電圧は3.0kVであり、供給源温度は150℃に維持された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ回収は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
一般方法Aに加えて、逆相UPLCを、架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)で、流速0.8ml/分で行った。2つの移動相(H2O/アセトニトリル95/5中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル)を使用して、95%Aおよび5%Bから、1.3分で5%Aおよび95%Bに変化させ、0.3分間保持する勾配条件を実施した。注入量0.5μlを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードで10Vおよび負イオン化モードで20Vであった。
一般方法Bに加えて、逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を、Acquity UPLC HSS T3カラム(1.8μm、2.1×100mm;Waters Acquity)で、流速0.8ml/分で行った。2つの移動相(A:H2O/アセトニトリル95/5中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル)を使用して、95%Aおよび5%Bから、2.5分で0%Aおよび100%B、その後、0.5分で5%Aおよび95%Bに変化させ、勾配条件を実施した。注入量1μlを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードで30Vおよび負イオン化モードで30Vであった。
多くの化合物に関して、400MHzで動作するBruker DPX−400分光計または360MHzで動作するBruker DPX−360で、溶媒としてCHLOROFORM−d(重水素化クロロホルム、CDCl3)またはDMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルフォキシド)を使用して、1H NMRスペクトルを記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用されるテトラメチルシラン(TM)と比較して、パートパーミリオン(ppm)で報告される。
多くの化合物に関して、融点(m.p.)はDSC823e(Mettler−Toledo)を用いて決定した。融点は30℃/分の気温傾度で測定された。最大温度は400℃であった。値はピーク値である。
式(I)の目標化合物の合成のために必要とされる全ての中間体は、以下のスキーム15〜22に記載されるように合成される。
スキーム15:tert−ブチル3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−1−イル)−アゼチジン−1−カルボキシレート15−dの合成
工程1:tert−ブチル3−(2ニトロフェニルアミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート15−bの合成
0℃のエタノール(170mL)中の2−フルオロ−2−ニトロベンゼン、15−a(17.278g、122.45mmol、1eq.)、トリエチルアミン(24.782g、244.91mmol、2.0eq.)の混合物に、tert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(23.2g、134.708mmol、1.1eq.)を滴下により添加した。得られた混合物を一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。ケーキを冷却エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。22gの中間体15−bが得られた(収率61.5%)。
メタノール(70mL)、THF(70mL)および酢酸エチル(70mL)中の中間体15−b(21.0g、71.595mmol、1eq.)を、触媒としてPt/C(2.1g)を用いて、50℃で12時間、水素化した(50psi)。H2(3eq.)の吸収後、触媒を濾去し、そして濾液をエバポレーションし、中間体15−cが得られた(18g、収率95.5%)。
カルボニルジイミダゾール(15.517g、95.696mmol、1.05eq.)を、0℃で、CH3CN(240mL)中の中間体15−c(24.0g、91.139mmol、1.0eq.)の溶液に添加した。反応混合物を25℃まで加温し、1時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、そしてCH3CN(70mL)で洗浄し、白色粉末として表題の中間体15−dを得た(19.35g、74%)。
スキーム16:tert−ブチル3−(5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]−イミダゾル−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート16−dの合成
中間体16−dは、出発材料として1,4−ジフルオロ−2−ニトロベンゼン16−aを使用し、中間体15−dと類似の反応プロトコルによって調製した。
スキーム17:tert−ブチル3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−アゼチジン−1−カルボキシレート17−dの合成
中間体17−dは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム18:1−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン18−cの合成
中間体18−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよび1−メチル−シクロプロピルアミンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム19:1−tert−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン19−cの合成
中間体19−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよび2−メチルプロパン−2−アミンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム20:1−(キノリン−6−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン20−cの合成
中間体20−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよびキノリン−6−アミンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム21:1−(チアゾル−6−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン21−cの合成
中間体21−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよびチアゾル−2−アミンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム22:1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン22−cの合成
中間体22−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよび4−メトキシアニリンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム23:1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)プロパン23−cの合成
工程1:3−(メチルスルホニル)プロパン−1−オール23−bの合成
アルコール23−a(200g、1900mmol)をCH2Cl2(2000ml)に溶解した。混合物を0℃まで冷却した。水中85%のm−CPBA(970g、5700mmol)を、温度を0〜5℃に保持しながら、滴下により添加した。添加後、混合物を25℃まで加温し、15時間撹拌した。混合物をceliteパッドに通して濾過した。濾液をフラッシュカラムによって精製し(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=3:1、次いで、酢酸エチル:メタノール=10:1)、中間体23−b(75g、29%)を得た。
中間体23−b(75g、543mmol)をCH2Cl2(750ml)に溶解した。混合物を0℃まで冷却した。三臭化リン(53.6ml、570mmol)を、温度を0〜5℃に保持しながら、滴下により添加した。添加後、混合物を25℃まで加温し、15時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れた。分離した有機層を塩水(2×1500mL)で洗浄し、NaSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレーションし、表題の中間体23−cを得た(77g、71%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm2.25−2.40(m,2H)2.91(s,3H)3.1−3.2(m,2H)3.5−3.6(m,2H)
スキーム24:(5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)−メタノール24−cの合成
工程1:エチル5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−カルボキシレート24−bの合成
エチル5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキシレート24−a(2.3g、8.6mmol)をDMF(50mL)に溶解した。混合物を室温で撹拌し、次いで、鉱油中の水素化ナトリウム60%懸濁液(0.52g、12.8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)プロパン23−c(2.6g、12.8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷/水溶液へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥して、濃縮し、茶色の粗製油状物を得た。ジクロロメタン/メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィーによって粗製物を精製し、白色固体として表題の化合物24−bを得た(3.2g、96%)。
m/z=344(M+H)+
THF(100mL)中の中間体24−b(3.2g、8.24mmol)の溶液に、室温で、水素化アルミニウムリチウム(THF中2M溶液、5.2mL、10.4mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよびエタノールの添加によって、反応混合物をクエンチした。得られた混合物を氷/水溶液へ注ぎ入れ、次いで、celite上で濾過した。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。白色固体として中間体24−cが回収された(2.5g、88%)。m/z=302(M+H)+。
スキーム32:1−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン32−cの合成
中間体32−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよび3,4−ジメトキシアニリンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム33:1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン33cの合成
中間体33−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよび4−メトキシ−2−メチルアニリンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム34:1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン34−cの合成
中間体34−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよびピリジン−4−アミンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム35:1−(ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン35−cの合成
中間体35−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよびピリミジン−4−アミンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム36:1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン36−cの合成
中間体36−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよび3−フルオロピリジン−4−アミンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム37:5−フルオロ−1−(チアゾル−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン37−cの合成
中間体37−cは、出発材料として1,4−ジフルオロ−2−ニトロベンゼン16−aおよびチアゾル−2−アミンを使用し、中間体16−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム38:5−フルオロ−1−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン38−cの合成
中間体38−cは、出発材料として1,4−ジフルオロ−2−ニトロベンゼン16−aおよびピリジン−4−アミンを使用し、中間体16−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム39:1−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン39−cの合成
中間体39−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよび4−(2−メトキシエトキシ)アニリンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム40:1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン40−cの合成
中間体40−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよび4−(トリフルオロメトキシ)アニリンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム41:1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン41−cの合成
中間体41−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよび4−クロロアニリンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム42:1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン42−cの合成
中間体42−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよび1−メチル−1H−イミダゾル−2−アミンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム43:1−(オキサゾル−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン43−cの合成
中間体43−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよびオキサゾル−2−アミンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム44:1−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン44−cの合成
中間体44−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよび1−メチル−1H−ピラゾル−3−アミンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム45:1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン45−cの合成
中間体45−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよび3−フルオロ−4−メトキシアニリンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム46:1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン46−cの合成
中間体46−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよび2−フルオロ−4−メトキシアニリンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム47:4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ベンゾニトリル47−cの合成
中間体47−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよび4−アミノベンゾニトリルを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム48:メチル4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンゾエート48−cの合成
工程1:4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)安息香酸48−aの合成
50mLのイソプロパノールおよび50mLのKOH溶液(水中1.5M)中の4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ベンゾニトリル47−c(5g、21.2mmol)の溶液を60分間還流した。溶液を氷水に注ぎ入れ、pH=7まで中和した。沈殿物を濾去し、水で洗浄した。オーブンで乾燥させ、白色固体を得た(5g、93%)。
m/z=256(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm7.17(d,J=5.28Hz,1H)7.71(d,J=8.58Hz,2H)8.12(d,J=8.58Hz,2H)8.22(d,J=5.28Hz,1H)8.32(s,1H)
100mLのDCM中の4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)安息香酸48−a(3g、12mmol)の溶液に、室温で塩化チオニル(9mL、120mmol、10eq.)を添加し、そして溶液を室温で16時間還流した。乾燥するまで濃縮した後、過剰量のMeOHを室温で添加し、2時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、水/MeOHを用いて結晶化した。固体を濾去し、乾燥させて、3.1g(98%)の表題の中間体48−cを得た。
LCMS m/z=270(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.89(s,3H)7.06(d,J=5.06Hz,1H)7.76(d,J=9.02Hz,2H)8.01(d,J=4.84Hz,1H)8.10(d,J=9.02Hz,2H)8.18(s,1H)
スキーム49:(5−クロロ−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2イル)メタノール49−eの合成
工程1:2−ブロモ−6−クロロピリジン−3−アミン49−aの合成
酢酸(383ml)中の6−クロロピリジン−3−アミン(20.00g、155.57mmol)および酢酸ナトリウム(25.52g、311.14mmol)の溶液に臭素(24.86g、155.57mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、酢酸をエバポレーションした。残渣をEtOAcに溶解し、飽和Na2CO3水、水および塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレーションして、32.20gの所望の生産物49−aを得た(99.8%)。
m/z=206.96(M+1)+
2−オキソプロパン酸(36.22g、411.31mmol)、酢酸パラジウム(II)(7.74g、34.15mmol)およびEt3N(69.11g、682.94mmol)を、乾燥DMF(300ml)中の2−ブロモ−6−クロロピリジン−3−アミン49−a(32.20g、155.21mmol)およびTPP(35.83g、136.59mmol)の溶液に添加した。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。次いで、溶媒をエバポレーションし、水を添加し、水層をEtOAcで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性化した。沈殿物を濾去し、乾燥して、25.21gの所望の生成物49−bを得た(82.6%)。
m/z=197.1(M+1)+
5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸49−b(25.20g、128.18mmol)を、硫酸(20ml)およびメタノール(400ml)の還流混合物に添加した。混合物を一晩還流させた。次いで、混合物をエバポレーションして、塩基pHになるまで冷NaHCO3溶液を添加した。沈殿物を濾去し、乾燥させ、16.15gの所望の生成物(59.8%)を得た。
m/z=211.17(M+H)+、Clパターン
DMF(50mL)中のメチル5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシレート49−c(2.9g、12.2mmol)の溶液に、連続的に炭酸セシウム(4g、12.2mmol)および4−ブロモ−1,1,1−トリフルオロブタン(2.3g、12.2mmol)を添加した。得られた混合物を一晩60℃で加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、次いで、氷水に注ぎ入れ、そして生成物をDCMで3回抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレーションして、黄色がかった固体として標的の生成物49−dを得た。生成物は、次の工程でそのまま使用した。
m/z=320(M+1)+
乾燥THF(100mL)中のメチル5−クロロ−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシレート49−d(3.82g、10.8mmol)の溶液に、−75℃で水素化アルミニウムリチウム(11.96mL、11.96mmol)の1M溶液を添加した。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物を3時間室温に保持した。EtOAcを添加し、続いて、飽和NH4Cl溶液を添加した。混合物を30分間撹拌した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレーションすると残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色粉末として標的の中間体(2.8g、98%)を得た。
m/z=292(M+1)+
スキーム50:1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン50−cの合成
中間体50−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよび4−(メチルスルホニル)アニリンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム51:1−p−トリル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン51−cの合成
中間体51−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよびp−トルイジンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム52:1−(2,4−ジメトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン52−cの合成
中間体52−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよび2,4−ジメトキシアニリンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
スキーム53:1−(ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン53−cの合成
中間体53−cは、出発材料として4−クロロ−3−ニトロピリジン17−aおよびピリミジン−2−アミンを使用し、中間体15−dに関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
実施例1
本発明の代表的な実施例である、tert−ブチル−3−(3−((5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(P1)の合成の詳細説明は、スキーム25で与えられる。
m/z=574(M+H)+(LCMS方法1)
MP=195℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.43(s,9H)1.87−2.01(m,2H)2.96(s,3H)3.09−3.19(m,2H)4.22−4.44(m,6H)5.21−5.31(m,1H)5.35(s,2H)6.55(s,1H)7.17(dd,J=8.80,1.98Hz,1H)7.31(d,J=5.28Hz,1H)7.52−7.59(m,2H)8.29(d,J=5.28Hz,1H)8.48(s,1H)
tert−ブチル3−(3−((5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(P2)の合成
化合物P2は、出発材料として中間体24−cおよびtert−ブチル3−(5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート5−dを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルに従うことによって調製した。
m/z=591(M+H)+(LCMS方法1)
MP=185℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.43(s,9H)1.90−2.01(m,2H)2.97(s,3H)3.10−3.18(m,2H)4.23−4.45(m,6H)5.22−5.28(m,1H)5.29(s,2H)6.46(s,1H)6.94−7.02(m,1H)7.16(dd,J=8.69,2.09Hz,1H)7.22−7.29(m,2H)7.51−7.58(m,2H)
1−(アゼチジン−3−イル)−3−((5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン(P3)の合成
ジクロロメタン(10mL)中の化合物P2(800mg、1.353mmol)の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(1.036ml、13.534mmol)を添加した。反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物をいくらかの氷水でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液によってpHを塩基性にした。次いで、ジクロロメタンをエバポレーションし、水中のピンク色固体を室温で12時間撹拌し、次いで、濾去した。固体を水およびイソプロピルエーテルで洗浄し、ベージュ色固体として536mgの所望の化合物(P3)を得た(収率=78%)。トリフルオロ酢酸塩の形態(.0.17 CF3COOH)としてP3が得られた。
m/z=491(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.84−2.06(m,2H)2.96(s,3H)3.08−3.17(m,2H)3.81−3.94(m,2H)3.98−4.06(m,2H)4.40(t,J=7.59Hz,2H)5.18−5.27(m,1H)5.28(s,2H)6.42(s,1H)6.91−7.00(m,1H)7.15(dd,J=8.69,2.09Hz,1H)7.23(dd,J=9.24,2.42Hz,1H)7.53(d,J=8.80Hz,1H)7.56(d,J=1.98Hz,1H)7.75(dd,J=8.69,4.51Hz,1H)
1−(アゼチジン−3−イル)−3−((5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P4)の合成
化合物P4は、化合物P3に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。P4は、トリフルオロ酢酸塩(CF3COOH)として得られた。
m/z=474(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.92−2.05(m,2H)2.97(s,3H)3.09−3.20(m,2H)4.19−4.31(m,2H)4.40(t,J=7.70Hz,2H)4.55−4.66(m,2H)5.32−5.46(m,3H)6.56(s,1H)7.17(dd,J=9.02,2.20Hz,1H)7.52(d,J=5.28Hz,1H)7.54−7.58(m,2H)8.30(d,J=5.28Hz,1H)8.49(s,1H)8.73(br.s,1H)
3−((5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P5)の合成
ジクロロメタン(20mL)中のP4(350mg、0.6mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.248mL、1.8mmol)を添加した。混合物を室温で撹拌し、次いで、塩化メタンスルホニル(0.0485mL、0.625mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。濃厚な白色沈殿物がフラスコで確認された。反応混合物を飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた固体をメタノール中で還流した。室温まで冷却後、沈殿物を濾去し、真空下で2時間乾燥させ、オフホワイト色固体として化合物P5(110mg、32%)を得た。
m/z=552(M+H)+(LCMS方法1)
MP=240℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.87−2.02(m,2H),2.97(s,3H),3.09−3.20(m,5H),4.29(t,J=8.80Hz,2H),4.39(t,J=7.59Hz,2H),4.50(dd,J=8.91,6.49Hz,2H),5.30−5.40(m,3H),6.56(s,1H),7.17(dd,J=8.69,2.09Hz,1H),7.49−7.60(m,3H),8.31(d,J=5.28Hz,1H),8.48(s,1H)
1−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−3−((5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P6)の合成
化合物P6は、出発材料としてP4および塩化アセチルを使用し、化合物P5に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=516(M+H)+(LCMS方法1)
MP=252℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.86(s,3H),1.94(ddd,J=15.24,8.03,7.76Hz,2H),2.97(s,3H),3.11−3.19(m,2H),4.22−4.35(m,2H),4.39(t,J=7.70Hz,2H),4.50−4.58(m,1H),4.59−4.66(m,1H),5.30(tt,J=8.39,5.69Hz,1H),5.35(s,2H),6.56(s,1H),7.17(dd,J=8.80,1.98Hz,1H),7.33(d,J=5.28Hz,1H),7.52−7.59(m,2H),8.29(d,J=5.28Hz,1H),8.48(s,1H)
3−((5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P7)の合成
化合物P7は、出発材料として中間体24−cおよび1−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾ−[4,5c]ピリジン−2(3H)−オン18−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=473(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.97−1.02(m,2H),1.06−1.12(m,2H),1.43(s,3H),1.92−2.04(m,2H),2.97(s,3H),3.10−3.18(m,2H),4.39(t,J=7.5Hz,2H),5.31(s,2H),6.49(s,1H),7.16(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.31(dd,J=5.3,0.4Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.57(d,J=2.0Hz,1H),8.26(d,J=5.1Hz,1H),8.40(s,1H)
1−tert−ブチル−3−((5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P8)の合成
化合物P8は、出発材料としてフラグメントA−cおよび1−tert−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン19−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=475(M+H)+(LCMS方法2)
MP=226℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.74(s,9H)1.93−2.06(m,2H)2.97(s,3H)3.10−3.20(m,2H)4.40(t,J=7.48Hz,2H)5.31(s,2H)6.42(s,1H)7.16(dd,J=8.69,2.09Hz,1H)7.47−7.61(m,3H)8.14(d,J=5.72Hz,1H)8.41(s,1H)
3−((5−クロロ−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−メチル)−1−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P9)の合成
スキーム26
工程1:6−クロロ−N3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−ピリジン−2,3−ジアミン26−bの合成
中間体26−a(5g、34.82mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、酢酸(20滴)および4,4,4−トリフルオロブタナール(4.38g、34.8mmol)を添加した。得られた混合物を30分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(22.14g、104.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そしてガスの発生が止まるまで50%Na2CO3の溶液を滴下により添加した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまでエバポレーションした。ヘプタン/EtOAc 7/3から純粋なEtOAcまでを使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。白色固体として中間体26−bが回収され、一晩真空中で乾燥させた(6.16g、70%)。
m/z=254(M+H)+
中間体26−b(5.68g、22.46mmol)および2−ヒドロキシ酢酸(4.27g、56.2mmol)の混合物を、4時間、150℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、3N塩酸で慎重に処理した。得られた混合物をアンモニア水で塩基性にして、CH2Cl2(300mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、乾燥するまでエバポレーションした。CH2Cl2からEtOAcまでを使用するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。中間体26−cは茶色固体として単離された(4.27g、65%)。
m/z=294(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm1.00(s,2H),1.12−1.23(m,2H),1.83−1.99(m,2H),2.12−2.31(m,2H),2.91(spt,J=3.50Hz,1H),4.38−4.54(m,2H),5.38(s,2H),7.13(dd,J=5.27,0.50Hz,1H),7.27(d,J=8.28Hz,1H),7.61(d,J=8.53Hz,1H),8.36(d,J=5.27Hz,1H),8.77(s,1H)
化合物P9は、出発材料として中間体26−cおよび1−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾ−[4,5c]ピリジン−2(3H)−オン18−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=465(M+H)+(LCMS方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.94−1.09(m,4H)1.42(s,3H)1.89−2.01(m,2H)2.30−2.45(m,2H)4.48(t,J=7.59Hz,2H)5.47(s,2H)7.33(d,J=5.28Hz,1H)7.38(d,J=8.36Hz,1H)8.22(d,J=8.36Hz,1H)8.28(d,J=5.28Hz,1H)8.45(s,1H)
3−((5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)−1−(チアゾル−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P10)の合成
中間体27−aは、出発材料として中間体26−aおよび4−フルオロブタナールを使用し、中間体26−cに関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
MP=238℃
m/z=458(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm1.71−1.93(m,2H),4.39(t,J=5.6Hz,1H),4.42−4.48(m,1H),4.51(t,J=5.4Hz,1H),5.53(s,1H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=3.5Hz,1H),8.41(dd,J=5.4,0.6Hz,1H),8.53(d,J=5.3Hz,1H),8.91(s,1H)
3−((5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1−(チアゾル2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P11)の合成
中間体28−aは、出発材料として中間体24−aおよび1−ブロモ−4−フルオロブタンを使用し、中間体24−cに関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
MP=240℃
m/z=456(M+H)+
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm1.51−1.64(m,3H),1.69(m,J=5.5Hz,1H),4.24−4.36(m,3H),4.41(t,J=6.0Hz,1H),5.48(s,2H),6.64(s,1H),7.15(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.57(d,J=2.2Hz,1H),7.63(d,J=3.7Hz,1H),7.79(d,J=3.3Hz,1H),8.33(d,J=5.1Hz,1H),8.45(d,J=5.5Hz,1H),8.63(s,1H)
3−((5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−5−フルオロ−1−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アゼチジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン(P12)の合成
化合物P3(150mg、0.3mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(133μl、0.88mmol)および2,2−ジメチルオキセラン(40μl、0.45mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、乾燥するまでエバポレーションした。CH2Cl2/MeOH:9/1を使用して、カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。化合物P12を白色固体として回収し、真空下で一晩乾燥させた(130mg、78%)。
m/z=463(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm1.19(s,6H),2.11(quin,J=7.59Hz,2H),2.63(br.s,3H),2.85(s,3H),2.96−3.03(m,2H),3.87−3.96(m,4H),4.37−4.44(m,2H),5.08(qd,J=7.08,6.93Hz,1H),5.18(s,2H),6.56(s,1H),6.83(td,J=9.13,2.42Hz,1H),6.92(dd,J=8.36,2.42Hz,1H),7.14−7.19(m,1H),7.20−7.25(m,1H),7.51(dd,J=8.58,4.40Hz,1H),7.55(d,J=1.54Hz,1H)
3−((5−クロロ−1−イソペンチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)−1−(キノリン−6−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P13)の合成
中間体30−aは、出発材料として中間体26−aおよび3−メチルブタナールを使用し、中間体26−cに関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=498(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm1.00(d,J=6.38Hz,6H),1.58−1.66(m,2H),1.67−1.79(m,1H),4.37−4.48(m,2H),5.52(s,2H),7.09(dd,J=5.50,0.66Hz,1H),7.23−7.28(m,1H),7.51(dd,J=8.36,4.18Hz,1H),7.64(d,J=8.36Hz,1H),7.84(dd,J=9.02,2.42Hz,1H),8.01(d,J=2.42Hz,1H),8.23(dd,J=8.47,0.99Hz,1H),8.31(d,J=8.80Hz,1H),8.38(d,J=5.28Hz,1H),8.89(s,1H),9.02(dd,J=4.29,1.65Hz,1H)
4−(5−クロロ−2−((1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P14)の合成
工程1:エチル5−クロロ−1−(3−シアノプロピル)−1H−インドル−2−カルボキシレート31−aの合成
エチル−5−クロロインドル−2−カルボキシレート24−a(33.55g、150mmol)をアセトニトリル(600mL)に溶解し、室温で撹拌した。次いで、炭酸セシウム(73.31g、225mmol)を添加し、撹拌を30分間続けた。4−ブロモブチロニトリル(18.83mL、180mmol)を、1時間かけて、数回に分割して添加し、そして撹拌を周囲温度で一晩行った。反応混合物を濾過し、乾燥するまで濾液をエバポレーションした。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレーションした。残渣43.5gは、次の工程でそのまま使用した。収率99%。
m/z=290(M+H)+
エチル5−クロロ−1−(−シアノプロピル)インドル−2−カルボキシレート31−a(43.61g、149.97mmol)を、1,4−ジオキサン(850mL)に溶解し、室温で撹拌した。次いで、蒸留水(150mL)中の水酸化リチウム(10.78g、450mmol)の溶液を添加し、撹拌を周囲温度で一晩続けた。反応混合物を、乾燥するまでエバポレーションした。残渣を500mLの水に溶解し、1N塩酸の水溶液(450mL)で中和した。白色沈殿物を濾去し、真空下で乾燥させ、39.8gの中間体31−bを得た。100%。
m/z=262(M+H)+
5−クロロ−1−(3−シアノプロピル)インドル−2−カルボン酸31−b(39.4g、149.98mmol)およびHunigs塩基(51.69mL、300mmol)をテトラヒドロフラン(550mL)中に溶解し、そして窒素雰囲気下で−10℃で撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン(50ml)中のイソブチルクロロホルメートの溶液を滴下により添加し、撹拌を−10℃で1時間および周囲温度で1時間続けた。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(17.02g、450mmol)を−10℃で数回に分けて添加し、1時間撹拌し、その後、蒸留水(200mL)を注意深く反応混合物に添加し、撹拌を窒素雰囲気下の室温でさらに1時間続けた。混合物を水中10%クエン酸によって中和して、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過し、エバポレーションした。残渣を、ヘプタン/ジクロロメタン/メタノール50/50/0から0/100/0から0/99/1の勾配でシリカ上で精製した。相当するフラクションをエバポレーションし、白色粉末として23.9gの中間体31−cを得た。64%。
m/z=248(M+H)+
乾燥THF(90mL)中の中間体31−c(3g、12.02mmol)、中間体22−c(2.9g、12.02mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.78g、14.43mmol)の懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(3.509ml、18.03mmol)を滴下により室温で添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をエーテル中で倍散した。1時間撹拌後、固体を濾去し、次いで、ベージュ色粉末をMeOH中で結晶化した。形成された結晶を濾去し、いくらかのMeOHおよびエーテルで洗浄し、白色粉末として表題の生成物P14を得た(2.2g、40%)。
m/z=472(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.95(quin,J=7.59Hz,2H)2.54(t,J=7.50Hz,2H)3.84(s,3H)4.35(t,J=7.70Hz,2H)5.42(s,2H)6.55(s,1H)7.02(d,J=5.28Hz,1H)7.11−7.19(m,3H)7.47−7.52(m,2H)7.54(d,J=8.80Hz,1H)7.57(d,J=1.98Hz,1H)8.23(d,J=5.28Hz,1H)8.51(s,1H)
4−(5−クロロ−2−((1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P15)の合成
化合物P15は、出発材料として中間体31−cおよび1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン45−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=490(M+1)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm2.01(qd,J=7.37,7.15Hz,2H),2.36(t,J=7.15Hz,2H),3.97(s,3H),4.34−4.45(m,2H),5.31(s,2H),6.69(s,1H),6.99(dd,J=5.28,0.66Hz,1H),7.09−7.16(m,1H),7.16−7.30(m,4H),7.56(d,J=1.54Hz,1H),8.32(d,J=5.28Hz,1H),8.51(s,1H)
3−((5−クロロ−1−イソペンチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P16)の合成
化合物P16は、出発材料として中間体30−aおよび1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ−[4,5c]ピリジン−2(3H)−オン22−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=477(M+1)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm0.98(d,J=6.60Hz,6H),1.52−1.63(m,2H),1.68(s,1H),3.88(s,3H),4.34−4.46(m,2H),5.48(s,2H),6.93(d,J=5.28Hz,1H),7.02−7.09(m,2H),7.24(d,J=8.58Hz,1H),7.33−7.41(m,2H),7.62(d,J=8.36Hz,1H),8.32(d,J=5.50Hz,1H),8.82(s,1H)
3−((5−クロロ−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−メチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P17)の合成
化合物P17は、出発材料として中間体49−eおよび1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5c]−ピリジン−2(3H)−オン22−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=516(M+1)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm1.80−1.92(m,2H),2.04−2.21(m,2H),3.88(s,3H),4.32−4.42(m,2H),5.36(s,2H),6.90(s,1H),6.95(d,J=5.28Hz,1H),7.05−7.11(m,2H),7.16(d,J=8.58Hz,1H),7.34−7.41(m,2H),7.54(d,J=8.58Hz,1H),8.31(d,J=5.06Hz,1H),8.49(s,1H)
3−((5−クロロ−1−イソペンチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)−1−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P18)の合成
化合物P18は、出発材料として中間体30−aおよび1−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン18−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=425(M+1)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm0.99(d,J=6.60Hz,6H),1.02−1.07(m,2H),1.11−1.19(m,2H),1.50(s,3H),1.52−1.60(m,2H),1.63−1.78(m,1H),4.30−4.42(m,2H),5.37(s,2H),7.13(d,J=5.06Hz,1H),7.20(d,J=8.36Hz,1H),7.60(d,J=8.36Hz,1H),8.34(d,J=3.74Hz,1H),8.71(br.s.,1H)
4−(5−クロロ−2−((1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P19)の合成
化合物P19は、出発材料として中間体31−cおよび1−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン32−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=502(M+1)+
MP=176.51℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.94(quin,J=7.48Hz,2H)2.52−2.58(m,2H)3.79(s,3H)3.84(s,3H)4.32−4.40(m,2H)5.42(s,2H)6.56(s,1H)7.05−7.20(m,5H)7.55(d,J=8.80Hz,1H)7.57(d,J=1.98Hz,1H)8.23(d,J=5.28Hz,1H)8.51(s,1H)
4−(5−クロロ−2−((1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P20)の合成
化合物P20は、出発材料として中間体31−cおよび1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン33−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=486(M+1)+
MP=172.59℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.89−2.05(m,2H)2.07(s,3H)2.52−2.60(m,2H)3.83(s,3H)4.26−4.42(m,2H)5.43(s,2H)6.50(s,1H)6.76(d,J=5.06Hz,1H)6.96(dd,J=8.69,2.75Hz,1H)7.06(d,J=2.64Hz,1H)7.17(dd,J=8.69,2.09Hz,1H)7.34(d,J=8.58Hz,1H)7.55(d,J=8.80Hz,1H)7.58(d,J=1.98Hz,1H)8.21(d,J=5.28Hz,1H)8.51(s,1H)
4−(5−クロロ−2−((2−オキソ−1−(ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P21)の合成
化合物P21は、出発材料として中間体31−cおよび1−(ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン53−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=445(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.91(quin,J=7.65Hz,2H)2.54−2.63(m,2H)4.28−4.43(m,2H)5.45(s,2H)6.52(s,1H)7.16(dd,J=8.69,2.09Hz,1H)7.54(d,J=8.80Hz,1H)7.57(d,J=2.20Hz,1H)7.61(t,J=4.84Hz,1H)7.77(dd,J=5.39,0.77Hz,1H)8.33(d,J=5.28Hz,1H)8.58(s,1H)9.02(d,J=4.84Hz,2H)
3−((5−クロロ−1−イソペンチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)−1−(チアゾル−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P22)の合成
化合物P22は、出発材料として中間体30−aおよび1−(チアゾル−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン21−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=454(M+1)+
MP=231.23℃および238.22℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.95(d,J=6.38Hz,6H)1.56−1.77(m,3H)4.35−4.50(m,2H)5.67(s,2H)7.37(d,J=8.36Hz,1H)7.63(d,J=3.52Hz,1H)7.81(d,J=3.52Hz,1H)8.16(d,J=8.36Hz,1H)8.35(d,J=5.28Hz,1H)8.49(d,J=5.28Hz,1H)8.68(s,1H)
3−((5−クロロ−1−イソペンチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)−1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P23)の合成
化合物P23は、出発材料として中間体30−aおよび1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン34−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=448(M+1)+
MP=210
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.95(d,J=6.16Hz,6H)1.57−1.75(m,3H)4.34−4.49(m,2H)5.60(s,2H)7.37(d,J=8.58Hz,1H)7.44(d,J=5.28Hz,1H)7.70−7.80(m,2H)8.16(d,J=8.58Hz,1H)8.34(d,J=5.50Hz,1H)8.62(s,1H)8.75−8.85(m,2H)
4−(5−クロロ−2−((2−オキソ−1−(ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P24)の合成
化合物P24は、出発材料として中間体31−cおよび1−(ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン35−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=444(M+1)+
MP=229.17℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.98(quin,J=7.32Hz,2H)2.58(t,J=7.37Hz,2H)4.36(t,J=7.59Hz,2H)5.46(s,2H)6.51(s,1H)7.16(dd,J=8.80,1.76Hz,1H)7.48−7.60(m,2H)8.34(d,J=5.28Hz,1H)8.38−8.47(m,2H)8.60(s,1H)8.97(d,J=5.94Hz,1H)9.24(s,1H)
3−((5−クロロ−1−イソペンチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)−5−フルオロ−1−(チアゾル−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン(P25)の合成
化合物P25は、出発材料として中間体30−aおよび5−フルオロ−1−(チアゾル−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン37−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=471(M+1)+
MP=264.42℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.94(d,J=6.38Hz,6H)1.54−1.74(m,3H)4.34−4.47(m,2H)5.61(s,2H)7.07−7.18(m,1H)7.36(d,J=8.36Hz,1H)7.42(dd,J=8.91,2.53Hz,1H)7.57(d,J=3.52Hz,1H)7.75(d,J=3.52Hz,1H)8.16(d,J=8.36Hz,1H)8.46(dd,J=8.80,4.84Hz,1H)
3−((5−クロロ−1−イソペンチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P26)の合成
化合物P26は、出発材料として中間体30−aおよび1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン36−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=466(M+1)+
MP=123.79℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.94(d,J=6.16Hz,6H)1.57−1.74(m,3H)4.35−4.48(m,2H)5.62(s,2H)7.20(dd,J=5.06,2.20Hz,1H)7.37(d,J=8.36Hz,1H)7.83(t,J=5.83Hz,1H)8.16(d,J=8.36Hz,1H)8.33(d,J=5.28Hz,1H)8.62(s,1H)8.68(d,J=5.06Hz,1H)8.93(d,J=1.98Hz,1H)
4−(5−クロロ−2−((6−フルオロ−2−オキソ−3−(チアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−1−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P27)の合成
化合物P27は、出発材料として中間体31−cおよび5−フルオロ−1−(チアゾル−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン37−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=466(M+1)+
MP=238.29℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.90−2.04(m,2H)2.58(t,J=7.37Hz,2H)4.31−4.43(m,2H)5.44(s,2H)6.40(s,1H)7.07−7.14(m,1H)7.16(dd,J=8.80,1.98Hz,1H)7.41(dd,J=8.91,2.53Hz,1H)7.49−7.60(m,3H)7.75(d,J=3.52Hz,1H)8.46(dd,J=8.91,4.95Hz,1H)
4−(5−クロロ−2−((1−(4−(2メトキシエトキシ)フェニル)−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P28)の合成
化合物P28は、出発材料として中間体31−cおよび1−(4−(2メトキシエトキシ)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン39−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=516(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.98(quin,J=7.5Hz,2H),2.51−2.58(m,2H),3.34(s,3H),3.65−3.75(m,2H),4.14−4.24(m,2H),4.36(t,J=7.7Hz,2H),5.40(s,2H),6.53(s,1H),6.99(d,J=5.2Hz,1H),7.09−7.18(m,3H),7.42−7.57(m,4H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),8.46(s,1H)
4−(5−クロロ−2−((2−オキソ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P29)の合成
化合物P29は、出発材料として中間体31−cおよび1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン40−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=526(M+1)+
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm1.97(quin,J=7.5Hz,2H),2.56(t,J=7.5Hz,2H),4.36(t,J=7.5Hz,2H),5.44(s,2H),6.56(s,1H),7.09−7.25(m,2H),7.50−7.69(m,4H),7.73−7.83(m,2H),8.27(d,J=5.5Hz,1H),8.56(s,1H)
3−((5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P30)の合成
化合物P30は、出発材料として中間体24−cおよび1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン41−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=529(M+1)+
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm2.03(m,J=7.7,7.7Hz,2H),2.94(s,3H),3.15(m,J=15.7Hz,2H),4.43(t,J=7.5Hz,2H),5.43(s,2H),6.62(s,1H),7.10−7.23(m,2H),7.52−7.61(m,2H),7.67(s,4H),8.26(d,J=5.1Hz,1H),8.56(s,1H)
3−((5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1−(キノリン−6−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P31)の合成
化合物P31は、出発材料として中間体28−aおよび1−(キノリン−6−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン20−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=500(M+1)+
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm1.52−1.78(m,4H),4.26−4.41(m,3H),4.47(t,J=5.5Hz,1H),5.47(s,2H),6.69(s,1H),7.16(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.28(d,J=5.5Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.60(d,J=2.2Hz,1H),7.65(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),8.00(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),8.19−8.33(m,3H),8.51(d,J=7.3Hz,1H),8.58(s,1H),9.02(dd,J=4.2,1.6Hz,1H)
3−((5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P32)の合成
化合物P32は、出発材料として中間体28−aおよび1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン22−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=479(M+1)+
MP=163℃
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm1.63(m,J=2.9,2.9Hz,4H),3.84(s,3H),4.33(m,J=5.5Hz,3H),4.46(t,J=5.9Hz,1H),5.41(s,2H),6.66(s,1H),6.99−7.04(m,1H),7.10−7.19(m,3H),7.44−7.55(m,3H),7.59(d,J=2.2Hz,1H),8.22(d,J=5.5Hz,1H),8.47−8.53(m,1H)
4−(5−クロロ−2−((1−(1−メチル−1H−イミダゾル−2−イル)−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P33)の合成
化合物P33は、出発材料として中間体31−cおよび1−(1−メチル−1H−イミダゾル−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン42−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=446(M+1)+
3−((5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P34)の合成
化合物P34は、出発材料として中間体28−aおよび1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン41−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=483(M+1)+
MP=168℃
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm1.53−1.72(m,4H),4.32(m,J=4.4Hz,3H),4.46(t,J=5.5Hz,1H),5.42(s,2H),6.67(s,1H),7.08−7.20(m,2H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.61−7.73(m,4H),8.25(d,J=5.5Hz,1H),8.53(s,1H)
3−((5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P35)の合成
化合物P35は、出発材料として中間体24−cおよび1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン22−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=525(M+1)+
MP=215℃
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm1.94−2.10(m,2H),2.95(s,3H),3.15(m,J=15.4Hz,2H),3.84(s,3H),4.43(t,J=7.5Hz,2H),5.43(s,2H),6.61(s,1H),7.02(d,J=5.1Hz,1H),7.10−7.21(m,3H),7.48−7.62(m,4H),8.23(d,J=5.1Hz,1H),8.53(s,1H)
4−(5−クロロ−2−((1−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P36)の合成
化合物P36は、出発材料として中間体31−cおよび1−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン44−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=446(M+1)+
MP=244℃
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm1.92(quin,J=7.4Hz,2H),2.56(t,J=7.5Hz,2H),3.93(s,3H),4.35(t,J=7.7Hz,2H),5.44(s,2H),6.46(s,1H),6.71(d,J=2.2Hz,1H),7.16(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.48−7.60(m,2H),7.78(d,J=5.1Hz,1H),7.88(d,J=2.6Hz,1H),8.34(d,J=5.5Hz,1H),8.54(s,1H)
4−(5−クロロ−2−((1−(オキサゾル−2−イル)−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P37)の合成
化合物P37は、出発材料として中間体31−cおよび1−(オキサゾル−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン43−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=433(M+1)+
MP=234℃
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm1.89−2.07(m,2H),2.58(t,J=7.5Hz,2H),4.35(m,J=15.4Hz,2H),5.44(s,2H),6.50(s,1H),7.10−7.22(m,1H),7.47(d,J=0.7Hz,1H),7.51−7.60(m,2H),7.74−7.82(m,1H),8.26(d,J=1.1Hz,1H),8.40(d,J=5.1Hz,1H),8.58(s,1H)
3−((5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P38)の合成
化合物P38は、出発材料として中間体28−aおよび1−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン44−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=453(M+1)+
MP=169.3℃
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm1.49−1.73(m,4H),3.93(s,3H),4.25−4.35(m,3H),4.42(t,J=6.0Hz,1H),5.42(s,2H),6.59(s,1H),6.70(d,J=2.2Hz,1H),7.14(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.58(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=5.5Hz,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),8.32(d,J=5.5Hz,1H),8.52(s,1H)
4−(5−クロロ−2−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P39)の合成
化合物P39は、出発材料として中間体31−cおよび1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン41−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=476(M+1)+
MP=210.8℃
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm1.88−2.05(m,2H),2.52−2.61(m,2H),4.36(t,J=7.9Hz,2H),5.43(s,2H),6.55(s,1H),7.10−7.22(m,2H),7.49−7.60(m,2H),7.63−7.72(m,4H),8.26(d,J=5.5Hz,1H),8.55(s,1H)
4−(5−クロロ−2−((6−フルオロ−2−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−1−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P40)の合成
化合物P40は、出発材料として中間体31−cおよび5−フルオロ−1−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン38−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=461(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.97(quin,J=7.54Hz,2H)2.56(t,J=7.37Hz,2H)4.20−4.41(m,2H)5.39(s,2H)6.44(s,1H)6.91−7.01(m,1H)7.16(dd,J=8.80,2.20Hz,1H)7.33−7.40(m,2H)7.51−7.57(m,2H)7.68−7.77(m,2H)8.67−8.83(m,2H)
4−(5−クロロ−2−((1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P41)の合成
化合物P41は、出発材料として中間体31−cおよび1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン50−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=521(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.92−2.06(m,2H)2.53−2.59(m,2H)3.31(s,3H)4.36(t,J=7.90Hz,2H)5.45(s,2H)6.56(s,1H)7.09−7.22(m,1H)7.29(d,J=5.28Hz,1H)7.52−7.58(m,2H)7.94(d,J=8.58Hz,2H)8.16(d,J=8.58Hz,2H)8.30(d,J=5.50Hz,1H)8.57(s,1H)
4−(5−クロロ−2−((1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P42)の合成
化合物P42は、出発材料として中間体31−cおよび1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン36−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=462(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.97(quin,J=7.59Hz,2H)2.52−2.57(m,2H)4.35(t,J=7.59Hz,2H)5.46(s,2H)6.56(s,1H)7.14−7.20(m,2H)7.55(d,J=8.80Hz,1H)7.58(d,J=1.98Hz,1H)7.81−7.88(m,1H)8.31(d,J=5.50Hz,1H)8.59(s,1H)8.69(d,J=5.06Hz,1H)8.92(d,J=1.98Hz,1H)
4−(5−クロロ−2−((2−オキソ−1−(キノリン−6−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P43)の合成
化合物P43は、出発材料として中間体31−cおよび1−(キノリン−6−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン20−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=494(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.99(quin,J=7.54Hz,2H)2.57(t,J=7.37Hz,2H)4.19−4.51(m,2H)5.48(s,2H)6.59(s,1H)7.18(dd,J=8.80,2.20Hz,1H)7.28(d,J=5.28Hz,1H)7.56(d,J=8.80Hz,1H)7.58(d,J=1.98Hz,1H)7.65(dd,J=8.36,4.18Hz,1H)8.00(dd,J=8.91,2.31Hz,1H)8.24(d,J=9.02Hz,1H)8.27−8.31(m,2H)8.50(d,J=7.48Hz,1H)8.59(s,1H)9.01(dd,J=4.18,1.54Hz,1H)
3−((5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P44)の合成
化合物P44は、出発材料として中間体28−aおよび1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン20−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=451(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.48−1.73(m,4H)4.25−4.37(m,3H)4.44(t,J=5.61Hz,1H)5.43(s,2H)6.66(s,1H)7.15(dd,J=8.69,2.09Hz,1H)7.40(dd,J=5.39,0.55Hz,1H)7.52(d,J=8.80Hz,1H)7.58(d,J=1.98Hz,1H)7.70−7.76(m,2H)8.30(d,J=5.28Hz,1H)8.56(s,1H)8.77−8.83(m,2H)
4−(5−クロロ−2−((1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P45)の合成
化合物P45は、出発材料として中間体31−cおよび1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン46−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=491(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.79−2.03(m,2H)2.52−2.56(m,2H)3.87(s,3H)4.22−4.45(m,2H)5.41(s,2H)6.51(s,1H)6.91(d,J=5.94Hz,1H)6.97−7.05(m,1H)7.11−7.21(m,2H)7.54(d,J=9.02Hz,1H)7.57−7.63(m,2H)8.23(d,J=5.50Hz,1H)8.53(s,1H)
4−(5−クロロ−2−((2−オキソ−1−p−トリル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P46)の合成
化合物P46は、出発材料として中間体31−cおよび1−p−トリル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン51−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=457(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.94(quin,J=7.54Hz,2H)2.41(s,3H)2.52−2.58(m,2H)4.23−4.45(m,2H)5.43(s,2H)6.55(s,1H)7.07(d,J=5.50Hz,1H)7.16(dd,J=8.69,2.09Hz,1H)7.37−7.50(m,4H)7.54(d,J=8.80Hz,1H)7.57(d,J=1.98Hz,1H)8.24(d,J=5.50Hz,1H)8.52(s,1H)
4−(5−クロロ−2−((1−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P47)の合成
化合物P47は、出発材料として中間体31−cおよび1−(2,4−ジメトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン52−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=503(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.74−2.06(m,2H)3.35−3.42(m,2H)3.73(s,3H)3.86(s,3H)4.19−4.47(m,2H)5.40(s,2H)6.54(s,1H)6.70(dd,J=8.80,2.64Hz,1H)6.73(d,J=4.84Hz,1H)6.82(d,J=2.64Hz,1H)7.16(dd,J=8.80,1.98Hz,1H)7.39(d,J=8.58Hz,1H)7.53(d,J=8.80Hz,1H)7.59(d,J=2.20Hz,1H)8.17(d,J=5.28Hz,1H)8.49(s,1H)
4−(5−クロロ−2−((2−オキソ−1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P48)の合成
化合物P48は、出発材料として中間体31−cおよび1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン34−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=444(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.98(quin,J=7.48Hz,2H)2.56(t,J=7.37Hz,2H)4.27−4.42(m,2H)5.45(s,2H)6.54(s,1H)7.17(dd,J=8.69,2.09Hz,1H)7.41(dd,J=5.39,0.55Hz,1H)7.51−7.59(m,2H)7.71−7.77(m,2H)8.32(d,J=5.50Hz,1H)8.57(s,1H)8.74−8.85(m,2H)
4−(5−クロロ−2−((2−オキソ−1−(チアゾル−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−インドル−1−イル)ブタンニトリル(P49)の合成
化合物P49は、出発材料として中間体31−cおよび1−(チアゾル−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン21−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=450(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.98(quin,J=7.59Hz,2H)2.57(t,J=7.37Hz,2H)4.36(t,J=7.59Hz,2H)5.49(s,2H)6.51(s,1H)7.16(dd,J=8.69,2.09Hz,1H)7.49−7.58(m,2H)7.63(d,J=3.52Hz,1H)7.79(d,J=3.52Hz,1H)8.34(d,J=5.28Hz,1H)8.47(d,J=5.28Hz,1H)8.63(s,1H)
4−(3−((5−クロロ−1−(3−シアノプロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ベンゾニトリル(P50)の合成
化合物P50は、出発材料として中間体31−cおよび4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ベンゾニトリル47−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=468(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.88−2.07(m,2H)2.53−2.61(m,2H)4.36(t,J=7.70Hz,2H)5.44(s,2H)6.56(s,1H)7.17(dd,J=8.80,1.98Hz,1H)7.27(d,J=5.28Hz,1H)7.49−7.59(m,2H)7.88(d,J=8.58Hz,2H)8.09(d,J=8.58Hz,2H)8.29(d,J=5.50Hz,1H)8.56(s,1H)
メチル4−(3−((5−クロロ−1−(3−シアノプロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ベンゾエート(P51)の合成
化合物P51は、出発材料として中間体31−cおよびメチル4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ベンゾエート48−cを使用し、化合物P1に関して記載されたものと類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=501(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.89−2.13(m,2H)2.58(t,J=7.37Hz,2H)3.92(s,3H)4.26−4.43(m,2H)5.50(s,2H)6.58(s,1H)7.18(dd,J=8.69,2.09Hz,1H)7.50−7.60(m,3H)7.78−7.87(m,2H)8.17−8.25(m,2H)8.50(d,J=6.16Hz,1H)8.79(s,1H)
4−(3−((5−クロロ−1−(3−シアノプロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)安息香酸(P52)の合成
化合物P51(650mg、1.17mmol)を75mLのTHF/水(3:1)に溶解し、そして過剰量のLiOH(112mg、4.68mmol、4eq.)を室温で添加した。2日間室温で溶液を撹拌した後、HCl(水中6M)によってpH=6まで調節した。固体を濾去し、そしてMeOH/水中でさらに結晶化し、表題の化合物P52を得た(335mg、60%)。
m/z=487(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.87−2.04(m,2H)2.53−2.59(m,2H)4.21−4.50(m,2H)5.43(s,2H)6.50(s,1H)7.17(dd,J=8.58,1.98Hz,1H)7.25(d,J=5.72Hz,1H)7.44−7.62(m,2H)7.77(d,J=7.70Hz,2H)8.08−8.20(m,2H)8.28(d,J=5.50Hz,1H)8.55(s,1H)
4−(3−((5−クロロ−1−(3−シアノプロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−N−シクロプロピルベンズアミド(P53)の合成
40mLのDMF中の化合物P52(220mg、0.439mmol)の溶液に、シクロプロピルアミン(0.092mL、1.32mmol、3eq.)、トリエチルアミン(0.183mL、1.32mmol、3eq.)およびシアノホスホン酸ジエチル(0.2mL、1.32mmol、3eq.)を室温で添加した。16時間後、溶液を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルに溶解した。固体を濾去し、そしてジイソプロピルエーテル/アセトニトリルでさらに結晶化して、白色固体として表題の化合物P53を得た(160mg、68%)。
m/z=526(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.49−0.66(m,2H)0.69−0.77(m,2H)1.80−2.10(m,2H)2.53−2.63(m,2H)2.75−3.01(m,1H)4.14−4.50(m,2H)5.44(s,2H)6.55(s,1H)7.12−7.20(m,2H)7.55(d,J=8.80Hz,1H)7.57(d,J=1.98Hz,1H)7.70(d,J=8.58Hz,2H)8.03(d,J=8.80Hz,2H)8.28(d,J=5.28Hz,1H)8.55(s,1H)8.58(d,J=3.96Hz,1H)
カスタマイズロボットシステムを使用して、4倍段階希釈の化合物を50μl培養基[フェノールレッドを含まないRPMI培養基、10%FB、0.04%ゲンタマイシン(50mg/ml)および0.5%DMSO]の最終的な体積で黒色96穴クリアボトムマイクロタイタープレート(Corning,Amsterdam,The Netherlands)に複製して充填した。次いで、マルチドロップディスペンサー(Thermo Scientific,Erembodegem,Belgium)を使用して、100μlの培養基中HeLa細胞懸濁液(5×104細胞/ml)のを各穴に添加し、続いて、50μlの培養基中rgRSV224(MOI=0.02)ウイルスを添加した。rgRSV224ウイルスは、追加的なGFP遺伝子(Hallakら、2000)を含む遺伝子操作ウイルスであり、かつNIH(Bethesda,MD,USA)から実施された。培養基、ウイルスおよびモック感染対照は、各試験に含まれた。細胞は、5%CO2雰囲気中、37℃で培養された。ウイルス曝露から3日後、ウイルス複製は、MSMレーザー顕微鏡(Tibotec,Beerse,Belgium)によって細胞のGFP発現を測定することによって定量化した。EC50は、GFP発現に関する50%阻害濃度として定義された。同時に、化合物を一組の白色96穴マイクロタイタープレート(Corning)で3日間培養し、そしてATPlite kit(PerkinElmer,Zaventem,Belgium)を使用し、製造業者の指示に従って、細胞のATP含有量を測定することによって、HeLa細胞の化合物の細胞毒性を決定した。CC50は細胞毒性に関する50%濃度として定義された。
これらの実施例全体に使用される「活性成分」(a.i.)は、それらのいずれかの立体異性型、あるいはそれらの薬学的に容認できる付加塩または溶媒和物を含む式(I)の化合物、特に例証された化合物のいずれか1つに関する。
1.タブレット
活性成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
滑石 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 200mgまで
水性懸濁液は、各ミリリットルが、1〜5mgの活性成分、50mgのナトリウムカルボキシメチルセルロース、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび1mlまでの水を含有するように、経口投与用に調製される。
非経口投与薬組成物は、0.9%NaCl溶液中、または水中10体積%プロピレングリコール中で1.5%(重量/体積)の活性成分を撹拌することによって調製する。
活性成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色石油 15g
水 100gまで
Claims (18)
- 式(I)
(式中、
Hetは、式(b)、(c)、(d)または(e)
を有する複素環であり、
各Xは、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXはNであり、
R1bは、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bは、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bは−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6は、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7は、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9は、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9は、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bは、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mは2〜6の整数であり、
R11は、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12は、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12は、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
R1cは、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cは−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cは、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cは、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dは、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dは、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dは、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dは−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dは、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yは、独立してCまたはNであり、
R1eは、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eは、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eは、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eは、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1つの酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R4は、tert−ブチル、Het1、アリール、Het2、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールは、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールは、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CF3O、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12またはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルオキシからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
Het1は、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1は、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1は、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、
Het2は、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2は、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
ZはCまたはNであり、ZがCである場合、R5は存在し、R5は、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5は存在しない)の化合物またはそれらの立体異性型、あるいはそれらの薬学的に容認できる付加塩または溶媒和物。 - Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1つのXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CF3およびOCF3からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9が、HおよびC1〜C10アルキルからなる群から独立して選択され、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8からなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって各々任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CF3およびOCF3からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CF3およびOCF3からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CF3およびOCF3からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲンからなる群から選択され、
R4が、tert−ブチル、Het1、アリール、Het2、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、NR8R9、NR8COOR9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1つのヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換された、1つのN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、1つのO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、NR8R9、NR8COOR9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され、
ZがCまたはNであり、ZがCである場合、R5が存在し、R5が、水素、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、ZがNである場合、R5が存在しない、請求項1に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物。 - Hetが式(b)、(d)または(e)を有する複素環である、請求項1に記載の化合物。
- Hetが式(c)を有する複素環である、請求項1に記載の化合物。
- ZがNであり、かつR5が存在しない、請求項1に記載の化合物。
- ZがCであり、かつR5がハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R4が、Het1、アリール、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がHet1である、請求項7に記載の化合物。
- R4がHet2である、請求項7に記載の化合物。
- R4がアリールである、請求項7に記載の化合物。
- アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、CN、CONR8R9、COOR8、SO2R8からなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換されたフェニルである、請求項10に記載の化合物。
- アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシまたはC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される2つの置換基によって置換されたフェニルである、請求項11に記載の化合物。
- アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、CN、CONR8R9、COOR8、SO2R8、CF3OまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルオキシからなる群から各々独立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- 医薬品として使用するための請求項1〜15のいずれか一項に定義される化合物。
- 薬学的に容認できるキャリアと、活性成分として、治療上有効量の請求項1〜15のいずれか一項に定義される化合物とを含んでなる医薬品組成物。
- RSウイルス感染症の治療において使用するための請求項1〜15のいずれか一項に定義される化合物。
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