JP2004503501A - イミダゾピリジンおよびイミダゾピリミジン抗ウイルス剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は抗ウイルス化合物、それらの製造方法および組成物、およびウイルス感染症の処置における使用に関する。より具体的には、本発明は呼吸器シンシチウムウイルス感染症の治療のためのイミダゾピリジンおよびイミダゾピリミジン誘導体(式I)を提供する。
Description
【0001】
発明の分野
本発明は抗ウイルス化合物、それらの製造方法および組成物、およびウイルス感染症の治療における使用に関する。より具体的には、本発明は呼吸器シンシチウムウイルス感染症の治療のためのイミダゾピリジンおよびイミダゾピリミジン誘導体(式I)を提供する。
【0002】
背景技術
呼吸器シンシチウムウイルス(RSV)は、幼児、小児、老人および免疫無防備状態患者の重篤な下部気道感染症の主な原因である。このウイルスの猛烈な感染は、入院が必要かまたは死に至るかもしれない細気管支炎または肺炎の原因になり得る(JAMA, 1997, 277, 12)。現在、リバビリン(Ribavirin)だけがこのウイルス感染症の治療に有効であると証明されている。リバビリンは噴霧剤として鼻腔内に投与されるヌクレオシド類似体である。このものはかなり毒性があり、その効果も議論の余地があるとされている。リバビリン以外のレスピガム(RespiGam )およびサイナジス(Synagis)はそれぞれ、RSVを中和する免疫グロブリンおよびモノクローナル抗体である。それらは非常に危険な小児科患者のRSV感染症の予防に効いたという2つの態様だけである。レスピガムおよびサイナジスは非常に高価で非経口投与が必要である。
【0003】
呼吸器シンシチウムウイルスを抑制する多くの薬物が知られている(De Clercq,Int. J Antiviral Agents, 1996,7,193)。 Y. タオらは公知の抗ヒスタミン剤であるセチリジン(Cetirizine)が抗−RSV活性を示したと報告している(Y. Tao et al., EP 0 058 146 Al, 1998)。ティドウェルら(Tidwell et al., J. Med. Chem. 1983, 26, 294 (US Patent 4, 324, 794, 1982)およびデュボビら(Dubovi et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1981, 19, 649)は、下記式:
【化2】
の一連のアミジノ化合物をRSVの抑制剤としして報告している。
【0004】
フスら(Hsu et al., US Patent 5, 256, 668 (1993))はまた、RSVに対する抗−ウイルス活性を有する一連の6−アミノピリミドンを開示している。
【化3】
【0005】
さらに、Y. グルズマンら(Y. Gluzman, et al., AU Patent, Au−A−14, 704, 1997)およびP. R. ワイドら(P. R.Wyde et al., Antiviral Res. 1998, 38, 31)は、RSV感染症の治療および/または予防に有効な化合物を含む一連のトリアジンを開示している。
【化4】
【0006】
本発明に関連する他の一連の化合物は、S. シゲタら(S. Shigeta et al., Antiviral Chem. & Chemother. 1992, 3, 171)によって開示されたピリド[1, 2−a]ベンゾアゾールおよびピリミド[1, 2a]ベンズイミダゾールである。これらの化合物は、ヘラ細胞のオルトミキソウイルスおよびパラミキソウイルス複製の阻害を示した。これらの化合物の構造は、式IdおよびIe:
【化5】
[式中、F=NH, S,またはO;Q=−NHCOPh,−COOH,COOEtまたはCN;T=COMe,CNまたはCOOEt;G=OまたはNH]
で示される。
【0007】
下記:
【化6】
で示されるエチレンジオールリンカーを有するビス−ベンズイミダゾールはまたライノウイルスの強力な阻害剤として報告されている(Roderick, et al. J Med. Chem. 1972, 15, 655)。
【0008】
他の構造的に関連する化合物は抗真菌活性を有するビス−ベンズイミダゾールである(B. Cakir, et al. EczacilikFak. Derg. 1988, 5, 71)。
【化7】
【0009】
最近、イュらはRSV感染症の治療および予防のための一連のベンズイミダゾール(式II)を発見した(WO 00/04900)。さらに、テオドール・ニッツもまたHep−2細胞組織培養試験においてRSVを抑制する式IIIの一連の化合物を発見した(WO 99/38508)。呼吸器シンシチウムウイルスを抑制する。他の多くの薬物が知られている(De Clercq, Int. R Antiviral Agents, 1996, 7, 193)が、どれもひとの臨床試験で用いられていない。すなわち、RSV感染症の治療および予防のための適切かつより安価な抗−ウイルス剤の医学的必要性が存在する。
【化8】
【0010】
発明の要約
この発明は、式I:
【化9】
[式中、
Wは、ОまたはS;
【0011】
R1は、−(CR’R”)n−X;
Xは、H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル(上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの各々は、 所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい)、ハロゲン、CN、OR’、OCOR””、NR’R”、NR’COR”、NR’CONR”R”’、NR’SО2R”、NR’COOR”、COR’、CR”’NNR’R”、CR’NOR”、COOR’、CONR’R”、SOmR’、PO(OR’)2、アリール、ヘテロアリールまたは非−芳香族ヘテロ環;
mは、0−2、nは、2−6;
【0012】
R2は、
(i) H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、−(CH2)tC3−7シクロアルキル、−(CH2)tC4−7 シクロアルケニル(上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの各々は、 所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい)、SO2R”、SO2NR’R”またはCN、ここで、tは1−6;
【0013】
(ii) −(CR’R”)n’−Y、ここで、Yは、CN、OR’、OCONR’R”、NR’R”、NCOR’、NR’SO2R”、NR’COOR”、NR’CONR”R”’、COR’、CR”’NNR’R”、CR’NOR”、COOR’、CONR’R”、SOmR’、SО2NR’R”またはPO(OR’)2 、ここで、
mは0−2およびn’は1−6;
【0014】
(iii) −(CR’R”)n”−C6H4−Z、ここで、Z基は、−(CH2)n”基に対して、オルト、メタまたはパラ位であってもよく、Zは、CN、OR’、OCONR’R”、NО2、NR’R”、NCOR’、NR’SО2R”、NR’COOR”、NR’CONR’R’”、COR’、CR’”NNR’R”、CR’NOR”、COOR’、CONR’R”、SOmR’、SO2NR’R”またはPO(OR’)2、
mは0−2、n”は、0−6;または、
【0015】
(iv) −(CR’R”)n”’−ヘテロアリール、ここで、n”’は0−6;
(v) −(CR’R”)n”’−非−芳香族ヘテロ環、ここで、n”’は、0−6;
【0016】
R3、R4、R5およびR6は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、同一または異なる1〜6個のハロゲン原子、OR’、CN、COR’、COOR’、CONR’R”またはNO2で置換されたC1−6アルキル;
【0017】
A、B、E、Dは、各々独立して、C−H、C−Q−、NまたはN−Oであるが、ただし、A、B、EまたはDの少なくとも1つは、C−HまたはC−Qでなく、ここで、Qはハロゲン、C1−3アルキル、または同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されているC1−3アルキル;および
【0018】
R’、R”、R”’は、各々独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル(上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの各々は、 所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい);または、R’およびR”は一緒になって、3〜7個の炭素原子を有する環状アルキル基、ベンジル、またはアリールを形成;
【0019】
R””は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、NR’R”、CR’NR”R”’、アリール、ヘテロアリール、非−芳香族ヘテロ環、および
【0020】
非−芳香族ヘテロ環は、O、S、NおよびNR’からなる群から選ばれる少なくとも1個で4個までの非炭素原子を含む3−7員の非−芳香族環;
【0021】
アリールは、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニル;
【0022】
ヘテロアリールは、O、S、NまたはNR’からなる群から独立して選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含む4−7員の芳香族環であり、ここで、上記芳香族環は所望により基B’と縮合していてもよい;
B’は、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選ばれる芳香族基;
【0023】
アリール、B’、上記4−7員の芳香族環、および上記3−7員の非−芳香族環は、各々独立して、R7、R8、R9、R10またはR11から各々独立して選ばれる1〜5個の置換基を含んでいてもよい;および
【0024】
R7、R8、R9、R10またはR11は、各々独立して、
(i) H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2 6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル(上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの各々は、 所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい);および、
【0025】
(ii) ハロゲン、CN、NО2、OR’、NR’R”、COR’ 、COOR’、CONR’R”、OCOR’、NR’COR”、SOmR、SО2NRR”、PO (OR’)2である]
で示される化合物、および医薬的に許容され得るそれらの塩に関する。
【0026】
好ましい態様には、ヘテロアリールが、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5−オン、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル,インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル(cinnolinyl)、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、テトラゾールおよびフェノキサジニルからなる群から選ばれる、式Iの化合物が含まれる。
【0027】
別の好ましい態様には、Rlが、−(CH2)n−Xであり、
Xが、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル(上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの各々は、所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい)、ハロゲン、CN、OR’、OCOR””、NR’R”、NR’COR”、NR’COOR”、COR’、CR”’NNR’R”、CR’NOR”、COOR’、CONR’R”、SOmR’、アリールまたはヘテロアリールであり、
mが、0−2、nが、2−4;
【0028】
R2が、(i) H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、−(CH2)tC3−7シクロアルキル、−(CH2)tC4−7シクロアルケニル(上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの各々は、 所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい)、SO2R”、SО2NR’R”またはCN、ここで、tは1−6;
【0029】
(ii)−(CH2)n’−Y、ここで、Yは、CN、OR’、COR’、COOR’、CONR’R”、SOmR’、SО2NR’R”、PO(OR’)2 、ここで、mは0−2であり、n’は1−6;または、
【0030】
(iii) −(CH2)n”−C6H4−Z、ここで、Z基は−(CH2)n”基に対して、オルト、メタまたはパラ位であってもよく、Zは、CN、OR’、COR’またはSOmR’であり、mは0−2、n”は0−3;
【0031】
R3、R4、R5およびR6は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい;および、
【0032】
A、B、E、Dは、各々独立して、C−HまたはNであるが、ただし、A、B、EまたはDの少なくとも1つは、C−Hでない;
である式Iの化合物が含まれる。
【0033】
他の好ましい態様には、R3、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、A、BおよびDが、それぞれC−Hであり、EがNである、式Iの化合物が含まれる。
【0034】
R3、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、A、BおよびEが、それぞれC−Hであり、DがNである、式Iの化合物が含まれる。
【0035】
本発明の他の態様において、処置を必要としているRSVに感染している哺乳動物の治療方法であって、医薬的に許容され得る塩を含む上記の式Iで示される化合物の治療的有効量を上記の哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【0036】
別の態様には、医薬的に許容され得る塩を含む上記の式Iで示される抗−RSV化合物の治療的有効量および医薬的に許容され得る添加剤を含む医薬組成物が含まれる。
【0037】
用語の医薬的に許容され得る塩には、溶媒和物、水和物、酸付加塩および第4級塩が含まれる。酸付加塩は、式Iの化合物と、これに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、スルファミン酸または酒石酸を含む医薬的に許容され得る無機または有機酸から形成される。第4級塩には、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マロン酸塩、フマール酸塩、シュウ酸塩、スルファミン酸塩または酒石酸塩が含まれる。ハロゲンとは、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素をいう。
【0038】
発明の詳細な記載
特に断らない限り、下記の定義が適用される:「アリール」基とは、すべてが炭素の単環または縮合−環のポリ環状(すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環)基であり、完全に共役したπ−電子系を有する。アリール基の例としてはフェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルであるが、これに限定されるものではない。
【0039】
この明細書で用いる場合は、”ヘテロアリール”基とは、環内に窒素、酸素および硫黄から選ばれる1つまたはそれ以上の原子を有し、さらに完全に共役したπ−電子系を有する単環または縮合環(すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環)基をいう。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンズチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリルおよびピラジニルであるが、これに限定されるものではない。
【0040】
この明細書で用いる場合は、”非−芳香族ヘテロ環”基とは、環内に窒素、酸素および硫黄から選ばれる1つまたはそれ以上の原子を有する。この環はまた、1つまたはそれ以上の2重結合をもっていてもよい。しかし、この環は完全に共役したπ−電子系はもたない。非−芳香族ヘテロ環基の例としては、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3−ピロリジン−1−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリドニル、オキサゾロニル、2−ピロリジノニル、ヒダントイニル、メレイミジルおよびオキサゾリジンジオニルであるが、これに限定されるものではない。
【0041】
”アルキル”基とは、直鎖または分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素をいう。好ましくは、アルキル基は1〜20個の炭素原子を有する。(この明細書で常に数値限定、例えば、1−20とは、基が、このアルキル基の場合は、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、20個までの炭素原子を含むことを意味する)。より好ましくは、1〜10個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。例えば、用語、”C1−6アルキル”とは、この明細書および請求の範囲で用いる場合、(特に断らない限り)直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、アミル、ヘキシルなどである。
【0042】
”シクロアルキル”基とは、飽和かつすべて炭素の単環または縮合環(すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環)基であり、1つまたはそれ以上の環は完全に共役したπ−電子系をもたない。
【0043】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、およびアダマンタンであるが、これに限定されるものではない。
【0044】
”シクロアルケニル”基とは、すべてが炭素原子の単環または縮合環(すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環)基をいい、1つまたはそれ以上の環は、1つまたはそれ以上の炭素−炭素2重結合を含むが、完全に共役したπ−電子系はもたない。シクロアルケニルの例としては、シクロペンテン、シクロヘキサジエン、およびシクロヘプタトリエンであるが、これに限定されるものではない。
【0045】
”アルケニル”基とは、この明細書で定義される場合、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素−炭素2重結合からなるアルキル基をいう。
【0046】
”アルキニル”基とは、この明細書で定義される場合、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素−炭素3重結合からなるアルキル基をいう。
【0047】
”ヒドロキシ”基とは、ОH基をいう。
【0048】
”アルコキシ”基とは、この明細書で定義される場合、−О−アルキルおよび−О−シクロアルキル基の両方をいう。
【0049】
”О−カルボキシ”基とは、この明細書で定義される場合、R’を伴ったR”C(О)О−基をいう。
【0050】
”アミノ”基とは、NH2をいう。
【0051】
”N−アミド”とは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂肪族環からなる基から選ばれるRx、および水素またはアルキルから選ばれるRyを伴うRxC(=О)NRy−基をいう。
【0052】
”シアノ”基とは−CN基をいう。
【0053】
ヘテロアリール系の窒素原子が、”ヘテロアリール環2重結合に関与している”ことは当業者に公知であり、このことは、5員環ヘテロアリール基を含む2つの互変体構造中の2重結合の形成をいう。このことは、当分野の化学者に理解されるように、窒素原子が置換され得るかどうかを示す。本発明の開示および請求の範囲は化学結合の公知の一般原理に基づいている。請求の範囲は不安定かまたは文献に基づくと存在し得ない構造は含まないことはいうまでもない。
【0054】
式Iの化合物は、2−置換ベンズイミダゾール(II)(式中、Xはハライドまたは、メシレートまたはトシレートなどのスルホネートである)と2−オキソ−イミダゾピリジンまたは2−オキソ−イミダゾピリミジン(III)を、塩基の、好ましくは、t−ブチルイミノトリ(ピロリジノ)ホスホラン(BTPP)、セシウム・カーボネートまたは水素化ナトリウム(反応式I−A)などのホスファジーン(phosphazene)塩基の存在下でカップリングさせるか、または、IaをR2−LG(式中、LGは、脱離基であり、好ましくはハライドまたは、メシレートまたはトシレートなどのスルホネートである)と反応させる(反応式I−B)かのいずれかによって製造することができる。別法として、式Iの化合物は、反応式I−Cに記載の方法によって合成することができる。p−メトキシベンジル、メシルまたは2−シアノエチルなどの保護基(P)を含む2−置換−ベンズイミダゾール(IV)と2−オキソ−イミダゾピリジンまたは2−オキソ−イミダゾピリミジン(III)を、塩基の存在下、カップリングさせた後、適当な条件を用いて保護基を除去する。脱保護は、セリウム・アンモニウム・ナイトレート(CAN)による処理、ヒドラジンまたはテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)による処理またはカリウム・t−ブトキシドによる処理によって行うことができ、それぞれ、p−メトキシベンジル、メシルまたは2−シアノエチル基を除去し、中間体Vを得る。ついで、式Iの化合物は、VとR1−LG(式中、LGは、脱離基であり、好ましくはハライドまたはメシレートまたはトシレートなどのスルホネートである)との反応によって製造することができる。
【0055】
反応式I:式Iの製造
【化10】
【0056】
2−置換−ベンズイミダゾール(IIa)の合成を反応式II A−Cに示す。置換または非置換2−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール(VI)を、塩基、好ましくは、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムの1.05当量で処理後、R1−LG(式中、LGは、ハライドまたはスルホネートなどの脱離基である)を添加して化合物VIIを得る。このアルコールをチオニルクロリドで処理後、2−クロロメチル−ベンズイミダゾールIIaが得られる(反応式II−A)。反応式II−Bに示す別の合成経路では、2−フルオロ−ニトロベンゼン(VIII)をアミンと反応させると、化合物IXが得られる。ニトロ基の還元によって、フェニレンジアミン誘導体Xが得られ、これを、4−6N HCl中グコール酸で環化させ、アルコールVIIを得る。別法として、2−アミノ−ニトロベンゼン(IX)を2−ベンジルオキシアセチルクロリドでアシル化し、XIを得る(反応式II−C)。ニトロ基の還元後、触媒量の酢酸の存在下、エタノール中で閉環させ、XIIを得る。三ホウ素化ホウ素または水酸化パラジウム炭素およびシクロヘキセンを用いるベンジル基の除去によってVIIを生成させる。
【0057】
保護基を含む化合物IVa−IVdの製造を反応式II D−Fに説明する。反応式II−Dにおいて、2−クロロメチル−ベンズイミダゾールをメタンスルホニルクロリド(Ms−Cl)およびトリエチルアミンと反応させ、化合物IVaを得る。このクロリドをアセトン中ヨウ化カリウムとともに還流させ、化合物IVbを製造することができる。反応式II−Eでは、p−メトキシベンジル保護基を用い、p−メトキシベンジルクロリドと2−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール(VI)を塩基、好ましくは水素化ナトリウム、の存在下反応させ、式XIVの化合物を得る。アルコールXIVを(ブロモメチレン)ジメチルアンモニウムブロミドで処理後、化合物IVcが生成する。化合物IVdは、反応式II−Fに記載のようにして製造することができる。2−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール(VI)とアセトニトリルのマイケル付加によって化合物XVが生成し、ついで、これをチオニルクロリドで処理してクロリドIVdに変換させる。
【0058】
反応式II:ベンズイミダゾールIaの製造
【化11】
【0059】
2−オキソ−イミダゾピリジンおよび2−オキソ−イミダゾピリミジンは反応式IIIで説明する方法を用いて製造することができる。ニトロピリジンXVI(2−クロロ−3−ニトロピリジン、4−アルコキシ−3−ニトロピリジンおよび3−アルコキシ−3−ニトロピリジン)の、ハライド、好ましくは塩素、またはアルコキシ基、好ましくはメトキシであるZのアミンによる置換によってXVIIを得る(反応式III−A)。ホスゲン/ポリビニルピリジン、カルボニルジイミダゾールまたはウレアを用いて、得られたジアミン(XVIII)のニトロ基の還元および閉環によって、N3−置換−2−オキソ−イミダゾピリジンIIIを得る。N−置換−2−オキソ−5−イミダゾピリジンIIIaは、公知の化合物XIXから、N−アルキル化および水酸化ナトリウム水溶液によるt−ブトキシカルボニルの脱保護によって製造することができる(反応式III−B)。一方、XXのN−アルキル化およびイソプロペニル基の酸加水分解によって、2−オキソ−イミダゾ−6−ピリジンIIIbを得る(反応式III−C)。2−オキソ−イミダゾピリジン(IIIc)は直接製造でき、反応式III−Dに説明するように、2−オキソ−イミダゾピリミジン(XXI)とR2−LG(式中、LGは上記に記載の脱離基である)を反応させてIIIcを得る。別法として、4,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(XXII)をアミンで処理し、XXIIIを生成させる(反応式III−E)。ニトロ基および炭素−塩素結合の両方の接触還元、および得られたジアミン(XIV)のホスゲンによる閉環によって、IIIdが得られる。
【0060】
反応式III:2−オキソ−イミダゾピリジンおよび2−オキソ−イミダゾピリミジンの製造
【化12】
【0061】
実験の部
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルをBruker Avance 500, AC−300、Bruker DPX−300またはVarian Gemini 300分光計を用いて記録した。スペクトルはすべてCDC13、CD30DまたはDMSO−d6中で測定され、化学シフトはテトラメチルシラン(TMS)に対してδユニットで記載されている。スプリットのパターンは下記のように定義されている:s, singlet; d, doublet; t, triplet ; m, multiplet; b, broad peak; dd, doublet of doublets; dt, doublet of triplets。質量分光法は、Finnigan SSQ 7000四重極質量分光計の正および負のエレクトロスプレーイオン化(ESI)モードの両方で、またはShimadzu LC−lOASを用いるLC−MSのミクロマスプラットホームLCの単一四重極質量分光計の正のエレクトロスプレーイオン化法で行った。高分解能質量分析法はFinnigan MAT 900を用いて測定した。赤外(IR)スペクトルはPerkin−Elm/er system 2000 FT−IRを用いて測定した。質量分析はPerkin−Elmer series II, model 2400 CHN/O/S分析計を用いて測定した。カラムクロマトグラフィーはVWR Scientific社製のシリカゲルを用いた。分取HPLCは、0.1%トリフルオロ酢酸含有水中MeOHの混合物で溶出させたC18カラムでShimadzu LC−8Aを用いて行った。
【0062】
実験の部で用いる略語:
BEMP:2−t−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチル−ペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン
BTPP:t−ブチルイミノ−トリ(ピロリジノ)ホスホラン
CAN:硝酸セリウム・アンモニウム
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エン
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エチルアルコール
MeOH:メタノール
Prep HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
PrepTLC:分取薄層クロマトグラフィー
TBAF:テトラブチルアンモニウム・フルオリド
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
【0063】
I.ベンズイミダゾールの製造:
化合物1−25、59−111および138−143は、反応式IIに記載の方法に従って合成されたベンズイミダゾール中間体である。
【0064】
【化13】
DMF/THF(150 mL, 1: 1)の混合物中2−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール(29.63 g, 200 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱物油中8.4 g, 210 mmol)を数回に分けて室温にて添加した。1時間攪拌後、4−ブロモブチロニトリル(29.6 g, 200 mmol)を添加し、得られた溶液を80℃にて16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした抽出物をMgSO4で乾燥させ蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc/ヘキサン 1:1〜2:1、その後EtOAc/MeOH 10:1)にて精製し、白色固体として1を22.11g得た(収率51%)。
【0065】
1H NMR (CDC13) δ 2.27−2.32 (m, 2 H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.41 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.26−7.38 (m, 3 H), 7.67−7.70 (m, 1 H);
MS m/e 216 (MH+)
【0066】
2−ヒドロキシメチル−ベンズイミダゾールから2−クロロメチル−ベンズイミダゾールへの変換の一般的方法
下記に記載の方法は化合物2、4、9、11A+11B、15、19、23、25、70、72、76、81、88、92、94、96、98、100、102、108、および111および143の合成に用いられた。
【0067】
【化14】
CH2Cl2(100 mL)に懸濁させたアルコール1(22 g, 102.2 mmol)に、チオニルクロリド(15.81 g, 132.9 mmol)を、氷浴にて冷却しながらゆっくり添加した。氷浴をとり除いた。溶液を室温にて1時間攪拌し、ついで蒸発させた。残渣をEtOAcで粉末化し、灰白色粉末として2をほとんど定量的収率で得た。
【0068】
lH NMR (CDC13) δ 2.32−2.38 (m, 2 H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.69 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 7.69−7.74 (m, 2 H), 7.85−7.87 (m, 1 H), 8.00−8.02 (m, 1 H);
MS m/e 234 (MH+)
Cl2Hl2N3・HCl・0.25H2Оの元素分析
計算値: C, 52.48; H, 4.95; N, 15.30
実測値: C, 52.52; H, 4.88; N, 15.26
【0069】
【化15】
化合物3は、4−ブロモブチロニトリルの代わりに3−メチルブチルブロミドを用いた以外は、化合物1について記載したのと同じ方法を用いて製造した。
【0070】
1H NMR (CDC13) δ 1.71−1.78 (m, 3 H), 4.28 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 7.33−7.41 (m, 3 H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2 H);
MS m/e 219 (MH+)
【0071】
【化16】
化合物4は、化合物2について記載したのと同じ方法を用いて製造した。
【0072】
1H NMR (CDC13) δ 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.83−1.89 (m, 3 H), 4.57−4.60 (m, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 7.68−7.73 (m, 2 H), 7.84−7.86 (m, 1 H), 7.93−7.95 (m, 1H);
MS m/e 237 (MH+)
【0073】
【化17】
DMF(250 ml)中2,5−ジフルオロニトロベンゼン(15.4 g, 96.8 mmol)、4−アミノブチロニトリル(7.4 g, 88 mmol)およびジイソプピルエチルアミン(23 ml, 132 mmol)の溶液を室温にて32時間攪拌した。濾過後、溶媒を蒸発させ、橙色の固体をMeOH(250 ml)から再結晶させ、橙色結晶として5を得た(14 g, 65% 収率)。
【0074】
1H NMR (CDC13) δ 2.06−2.12 (m, 2 H), 2.54 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.48−3.53 (m, 2 H), 6.85−6.88 (m, 1 H), 7.27−7.31 (m, 1 H), 7.89−7.92 (m, 1 H);
MS m/e 224 (MH+)
【0075】
【化18】
CH3CN(200 ml)中ニトリル5(10.8 g, 48.4 mmol)およびK2CO3(20.1 g, 145 mmol)の懸濁液に、ベンジルオキシアセチルクロリド(7.64 ml, 48.4 mmol)を滴下しながら添加した。室温にて12時間攪拌後、混合物をEtOAc(500 ml)で希釈し濾過した。濾液を1N HCl、食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc/ヘキサン 1:2〜1:1)で精製し、粘稠な薄黄色油として、6を得た(7.5 g, 42% 収率)。
【0076】
1H NMR (CDC13) δ 1.86−1.98 (m, 2 H), 2.38−2.51 (m, 2 H), 3.34−3.39 (m, 1 H), 3.80−3.87 (m, 2 H), 4.06−4.14 (m, 1 H), 4.40−4.48 (m, 2 H), 7.18−7.19 (m, 1 H), 7.26−7.40 (m9 5 H), 7.72−7.74 (m, 1 H);
MS m/e 394 (MH+)
【0077】
【化19】
機械的攪拌子を備えたフラスコ中に、MeOHおよびH2O(200 ml, 1:1)の混合物中化合物6(6.40 g, 17.25 mmol)、鉄粉(2.89 g, 51.8 mmol)および塩化アンモニウム(4.61 g, 86.2 mmol)の懸濁液を4時間還流させた。混合物をセライトのパッドを通過させて濾過し、MeOHで洗滌した。濾液を蒸発させ、残渣をEtOAc(500 ml)に取り、食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣にCH3CN(100 ml)および酢酸(1 ml)を添加し、混合物を4時間攪拌しながら還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc/ヘキサン 1:2〜2:1)で精製し、粘稠油として7を得(4.42 g, 75% 収率)、これを放置して固体とした。
【0078】
1H NMR (CDC13) δ 2.15−2.20 (m, 2 H), 2.31 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 7.07−7.11 (m, 1 H), 7.29−7.38 (m, 6 H), 7.43−7.46 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1 H);
MS m/e 324 (MH+)
【0079】
【化20】
0℃のCH2Cl2(100 ml)中7(3.23 g, 10 mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(2.84 ml, 30 mmol)を添加した。1時間攪拌後、混合物の反応を氷浴で冷却しながら飽和NaHCO3溶液で終了させ、EtOAcで抽出した。一緒にした抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出、CH2Cl2/MeOH 40:1〜20:1)で精製し、灰色がかった白色固体として8を得た(1.68 g, 72% 収率)。
【0080】
1H NMR (CDC13) δ 2.25−2.30 (m, 2 H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.41 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 7.04−7.081 (m, 1 H), 7.29−7.34 (m, 2 H);
MS m/e 234 (MH+)
【0081】
【化21】
化合物9を化合物2について記載したのと同じ方法によって製造した。
【0082】
1H NMR (CD30D) δ 2.30−2.36 (m, 2 H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.67 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 7.49−7.54 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1 H), 7.62−7.64 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1 H), 8.01−8.04 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1 H);
MS m/e 252 (MH+)
【0083】
【化22】
化合物1について記載したのと同じ方法を用いて、10Aおよび10Bの混合物を5−フルオロ−2−ヒドロキシメチルベンズイミダゾールから製造した。
【0084】
1H NMR (CDC13) δ 2.26−2.30 (m, 2 H), 2.42−2.46 (m, 2 H), 4.36−4.42 (m, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 7.03−7.07 (m, 1.5 H), 7.30−7.32 (m, 1 H), 7.60−7.63 (m, 0.5 H);
MS m/e 234 (MH+)
【0085】
【化23】
化合物2について記載したのと同じ方法を用いて、化合物11Aおよび11Bを製造した。
【0086】
1H NMR (CDC13) δ 2.24−2.30 (m, 2 H), 2.44−2.47 (m, 2 H), 4.32−4.39 (m, 2 H), 4.829 (s, 1 H), 4.831 (s, 1 H), 7.01−7.11 (m, 1.5 H), 7.30−7.33 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 0.5 H), 7.40−7.42 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 0.5 H), 7.66−7.68 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 0.5 H);
MS m/e 252 (MH+)
【0087】
【化24】
2−フルオロニトロベンゼン(35.4 g, 250.9 mmol)、3−(メチルチオ)プロピルアミン(24.0g, 228.1 mmol)および炭酸カリウム(47.3 g, 342 mmol)をCH3CN(100 mL)中室温にて一夜攪拌した。さらに1時間還流下攪拌後、混合物を室温まで冷却し濾過した。濾液を蒸発させた。DMF(150 mL)中残渣にマグネシウムモノペルオキシフタレート・ヘキサヒドラート(MMPP、168 g, 340 mmol)を氷浴で冷却しながら数回にわけて添加した。混合物を室温にて3時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2に溶解させ、1N NaOH、水、食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。残渣を熱EtOAcで粉末化し、12を橙色固体として得た(48.7 g, 75% 収率)。
【0088】
1H NMR (CDC13) δ 2.25−2.35 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.59 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 6.68−6.74 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.45−7.51 (m, 1 H), 8.20 (dd, J= 1.5, 8.7 Hz, 1 H);
MS m/e 259 (MH+);
C10H14N2О4Sの元素分析
計算値: C, 46.50; H, 5.46; N, 10.84
実測値: C, 46.53; H, 5.54; N, 10.90
【0089】
【化25】
CHC13およびMeOH(150 mL, 1:3)の混合物中12(48.5 g, 187.8 mmol)の懸濁液に10%パラジウム炭素(6 g)を窒素気流下添加した。還元を40から60psiに維持した水素圧でパール振盪器中で25分間行った。触媒をセライトのパッドで濾過して除去し、濾液を蒸発させて粗の13を得た。
【0090】
1H NMR (CD30D) δ 2.11−2.21 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.28−3.36 (m, 4 H), 6.75 (dt, J = 0.9, 7.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.06−7.12 (m, 2 H);
MS m/e 229 (MH+)
【0091】
【化26】
上記で得られた粗のジアミン13を還流下一夜、6N HCl(150 mL)中グリコール酸(15.7 g, 207 mmol)とともに攪拌した。溶液を氷浴で冷却し、濃NH40H溶液で中和し、EtOAcで抽出、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc/ヘキサン 1:1〜EtOAc/MeOH 10:1)にて精製し、生成物を得、これをEtOAc/MeOHから再結晶させ、25.7gの14を得た(51% 2工程の収率)。
【0092】
1H NMR (CD30D) δ 2.38−2.44 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 3.24 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.54 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.27 (t, J = 1.1, 8.1 Hz, 1 H), 7.33 (dt, J = 1.1, 8.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1 H) ;
MS m/e 269 (MH+)
【0093】
【化27】
化合物15を化合物2について記載したのと同じ方法を用いて製造した。
【0094】
1H NMR (CD30D) δ 2.46−2.52 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.37 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.77 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 7.68−7.73 (m, 2 H), 7.86 (dd, J = 2.8, 6.9 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 1.7, 6.1 Hz, 1 H);
MS m/e 287 (MH+)
【0095】
【化28】
CH3CN(150 mL)中2,5−ジフルオロニトロベンゼン(15.1 g, 95.06 mmol)の溶液に炭酸カリウム(26.3 g, 190.11 mmol)および3−(メチルチオ)プロピルアミン(10.0 g, 95.06 mmol)を添加した。混合物を16時間室温にて機械攪拌手段で激しく攪拌した。固体を濾取し、濾液を蒸発させた。残渣をEtOAc(600 mL)で希釈し、水および食塩水で洗滌した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて粗の16を橙色固体として得た(25 g, 70% 純粋)。
【0096】
1H NMR (CDC13) δ 1.97−2.01 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.43 (q, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.87 (dd, J = 4.6, 9.3 Hz, 1 H), 7.22−7.24 (m, 1 H), 7.85 (dd, J= 3.1, 9.3 Hz, 1 H), 7.95 (bs, 1 H);
MS m/e 245 (MH+)
【0097】
【化29】
MeOH(300 mL)中16(25 g)の溶液を、水(100 mL)中鉄粉(12.0 g, 214.9 mmol)および塩化アンモニウム(19.2 g, 358.2 mmol)の混合物に添加した。反応混合物を機械攪拌装置で激しく攪拌し、90℃にて16時間加熱した。混合物をセライトのプラグで濾過し、これを熱メタノールですすいだ。溶媒を蒸発させ、粗のジアミンを得た。
LC−MS m/e 215 (MH+)
【0098】
ジアミン(500 mg 粗, 2.33 mmol)およびグリコール酸(266 mg, 3.50 mmol)を、4N 塩酸(15 mL)中16時間還流加熱した。水溶液を冷却し、濃NH40H(15 mL)で中和した。ついで、水溶液をEtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4乾燥させ濾過し蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc/ヘキサン 2:1〜EtOAc/MeOH 10:1)にて精製し、生成物を得、これをEtOAc/MeOHから再結晶させ、17を得た(150 mg, 25% 収率)。
【0099】
lH NMR (CD30D) δ 2.08 (s, 3 H), 2.12−2.20 (m, 2 H), 2.53 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.43 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 7.07 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J =2.4, 9.3 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 4.6, 8.9 Hz, 1 H);
MS m/e 255 (MH+)
【0100】
【化30】
DMF(5 mL)中硫化物17(150 mg, 0.59 mmol)の溶液に、マグネシウムモノペルオキシフタレート・ヘキサヒドラート(MMPP, 583 mg, 1.18 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗滌し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAcのみ〜EtOAc/MeOH 10:1)にて精製し、白色固体として18を得た(129 mg, 76% 収率)。
【0101】
lH NMR (CD30D) δ 2.37−2.47 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.26 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.14 (dt, J = 2.4, 9.4 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 4.5, 8.9 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3139, 1624, 1591, 1489, 1478, 1446, 1416, 1308, 1270, 1143, 1134, 1047, 951, 859, 802, 527, 500;
MS m/e 287 (MH+);
C12Hl5FN2О3Sの元素分析
計算値: C, 50.33; H, 5.28; N, 9.78
実測値: C, 50.17; H, 5.17; N, 9.57
【0102】
【化31】
化合物19を化合物2について記載したのと同じ方法を用いて製造した。
【0103】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.15−2.20 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 7.27 (dt, J = 2.4, 9.4 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3429, 2577, 1635, 1536, 1496, 1290, 1277, 1130, 962, 927, 784;
MS m/e 305 (MH+)
【0104】
【化32】
CH3CN(500 mL)中2,5−ジフルオロニトロベンゼン(45 g, 282.86 mmol) の溶液に、炭酸カリウム(78 g, 565.72 mmol)およびイソアミルアミン(25 g, 282.86 mmol)を添加した。反応混合物を18時間室温にて機械的攪拌手段で攪拌した。炭酸カリウムを濾過し、濾液を蒸発させ、橙色油を得た。この油をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1)で精製し、53gの化合物20を得た(83% 収率)。
【0105】
lH NMR (CDC13) δ 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.61−1.65 (m, 2 H), 1.74−1.78 (m, 1 H), 3.30 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J = 4.6, 9.5 Hz, 1 H), 7.23−7.27 (m, 1 H), 7.85 (dd, J = 3.1, 9.2 Hz, 1 H)
【0106】
【化33】
MeOH(200 mL)中化合物20(53 g, 235.14 mmol)および濃HCl(15 mL)の溶液に、10%パラジウム炭素(5 g)を添加し、混合物をH2 55psiにて1.5時間攪拌した。触媒をセライトのパッドで濾過して除去し、濾液を濃縮し、47gのジアミン21をHCl塩として得た(87% 収率)。
【0107】
1H NMR (CDC13) δ 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 1.65−1.77 (m, 3 H), 3.36 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.50−6.57 (m, 1 H), 6.71 (dd, J = 2.7, 10.5 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 5.5, 8.8 Hz, 1 H);
MS m/e 197 (MH+)
【0108】
【化34】
4 N HCl(500 mL)、ジアミン21(47 g, 200.66 mmol)およびグリコール酸 (16 g, 210.70 mmol)の混合物を還流下18時間攪拌した。反応混合物をまず室温に、ついで0℃に冷却した。反応物を濃水酸化アンモニウム(200 mL)で、pHがほぼ8に調節されるまで希釈した。生成物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。粗の生成物をEtOAc/ヘキサンで再結晶させ、27gの化合物22を褐色の結晶として得た(37% 収率)。
【0109】
1H NMR (CDC13) δ 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.68−1.75 (m, 3 H), 3.19 (bs, 1 H), 4.22 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.93 (s, 2 H), 7.06 (dt, J = 2.2, 9.1 Hz, 1 H), 7.26−7.28 (m, 1 H), 7.37 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1 H);
MS m/e 237 (MH+)
【0110】
【化35】
化合物23を化合物2について記載したのと同じ方法を用いて製造した。
【0111】
lH NMR (CDCl3) δ 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.79−1.90 (m, 3 H), 4.44 (bt, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 7.36 (dt, J = 2.2, 8.9, 1 H), 7.54−7.59 (m, 2 H);
MS m/e 255 (MH+)
【0112】
【化36】
化合物24を、4−ブロモブチロニトリルの代わりに4−ブロモブチルアセテートを用いる以外は、化合物1について記載したのと同じ方法を用いて製造した。
【0113】
lH NMR (CDCl3) δ 1.68−1.72 (m, 2 H), 1.91−1.94 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.26 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 6.86 (bs, 1 H), 7.20−7.29 (m, 3 H), 7.65 (dd, J = 1.8, 6.7 Hz, 1 H);
MS m/e 263 (MH+)
【0114】
【化37】
化合物25は化合物2について記載した方法と同じ方法に従って製造した。
【0115】
lH NMR (CDC13) δ 1.80−1.86 (m, 2 H), 2.03 (s, 3H), 2.06−2.12 (m, 2 H), 4.14 (t,J = 6.1 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, I H), 7.55 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1 H);
MS m/e 281 (MH+)
【0116】
【化38】
化合物59は、4−ブロモブチロニトリルを4−メトキシベンジルクロリドに変えた以外は、化合物1について記載した方法と同じ方法を用いて製造した。
【0117】
1H NMR (CDC13) δ 3.77 (s, 3 H), 4.99 (s, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.28−7.34 (m, 3 H), 7.75 (d, J = 6.8, 1 H);
MS m/e 269 (MH+)
【0118】
【化39】
化合物59(4.75 g, 17.7 mmol)をCH2Cl2(100 mL)と混和し、混合物を(ブロモメチレン)ジメチルアンモニウムブロミド(5.25 g, 23.0 mmol)で処理した。反応物を室温にて30分攪拌し、ついで白色の固体を濾過して分離した。この固体をCH2Cl2で、ついで、ジエチルエーテルで濯いだ。この固体を水(50 mL)で粉末化し、濾過・分離し、水、アセトン、最後にEt2Oで濯いだ。白色の粉末を生成物1と標識付けし、別に取っておいた。すべての液層を一緒にし、真空下濃縮し、灰色かがかった白色固体を得、これをアセトン(50 mL)およびEt2O(300 mL)の混合物で粉末化した。液層を傾斜させて捨て、固体をアセトンに懸濁させ、濾過して生成物2を得た。生成物1および2を分光分析して同定し、一緒にし、白色粉末として6.65gの化合物60を得た(91 % 収率)。
【0119】
1H NMR (DMSO−d6) δ 3.72 (s, 3 H), 5.18 (s, 2 H), 5.68 (s, 2 H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.44−7.47 (m, 2 H), 7.62−7.63 (m, I H), 7.78 m, 1 H)
MS m/e 332 (MH+)
【0120】
【化40】
化合物61は、3−(メチルチオ)プロピルアミンの代わりに3−メトキシプロピルアミンを用いて、化合物16について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0121】
1H NMR (CDCl3) δ 1.95−2.00 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.39−3.43 (m, 2 H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.61 (t, J=8.2 Hz, lH), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J= 1.4, 8.7 Hz, 1 H), 8.26 (bs, 1 H);
MS m/e 211 (MH+)
【0122】
【化41】
化合物62は、化合物13について記載したのと同じ方法に従って化合物61から製造し、分離して直ぐ用いた。
MS m/e 181 (MH+)
【0123】
【化42】
化合物63は、化合物14について記載したのと同じ方法に従って化合物62から製造した。
【0124】
1H NMR (CDCl3) δ 2.09−2.14 (m, 2 H), 3.30 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 4.35 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 7.22−7.26 (m, 2 H), 7.35−7.37 (m, 1 H), 7.69−7.70 (m, 1 H);
MS m/e 221 (MH+)
【0125】
【化43】
CH3CN(20 mL)中化合物63(1.50 g, 6.81mmol)の溶液を、(ブロモメチレン)ジメチルアンモニウムブロミドで処理した。反応混合物を室温にて18時間攪拌した。反応をH2O(3 mL)で終了させ、溶媒を蒸発させ、真空下乾燥させ、化合物64を得、分離して直ぐに用いた。
MS m/e 283, 285 (MH+)
【0126】
【化44】
化合物65は、4−ブロモブチロニトリルの代わりにベンジル−4−ブロモブチルエーテルを用いる以外は、化合物1について記載したのと同じ方法を用いて製造した。
【0127】
lH NMR (CD3OD) δ 1.65−1.71 (m, 2 H), 1.94−1.99 (m, 2 H), 3.52 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.36 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 7.22−7.27 (m, 3 H), 7.27−7.31 (m, 4 H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 1.4, 7.1 Hz, 1 H);
MS m/e 311 (MH+)
【0128】
【化45】
化合物66は、化合物64について記載したのと同じ方法に従って製造した。
MS m/e 373, 375 (MH+)
【0129】
【化46】
0℃に冷却したTHF(150 mL)中1,2−フェニレンジアミン(50 g, 462 mmol)の懸濁液に、THF(100 mL)中ベンジルオキシアセチルクロリド(171 g, 924 mmol)の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を3時間攪拌した。反応混合物を氷浴で0℃に冷却し、4N HCl(300 mL)を反応混合物にゆっくり添加した。氷浴を取り除き、混合物を18時間還流下加熱した。THFの大部分を蒸発させた。水層を10N NaOHで中和し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて褐色の固体を得た。この固体をEtOAcから再結晶させ、45gの化合物67を得た(41% 収率)。
【0130】
1H NMR (CD30D) δ 4.65 (s, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 7.22−7.41 (m, 7 H), 7.56 (dd, J = 3.2, 6.1 Hz, 2 H);
MS m/e 239 (MH+)
【0131】
【化47】
DMF(50 mL)中化合物67(6.00 g, 25.18 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散、1.46 g, 36.52 mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、30分攪拌した。冷却した混合物に、1−ブロモ−3−クロロプロパン(5.35 g, 32.99 mmol)を添加し、反応混合物を4.5時間攪拌した。混合物をH2O(75 mL)で希釈し、Et2O(3 x 300 mL)で抽出した。一緒にした有機層抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。シリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、ヘキサン/EtOAc 2:1〜1:1)で精製し、6.86gの化合物68を得た(87% 収率)。
【0132】
1H NMR (CDC13) δ 2.22−2.36 (m, 2 H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.45 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 7.28−7.44 (m, 7 H), 7.42−7.48 (m, 1 H), 7.79−7.82 (m, 1 H);
MS m/e 315, 317 (MH+)
【0133】
【化48】
CH2Cl2(75 mL)中化合物68(4.00 g, 12.71 mmol)の溶液を氷浴で0℃に冷却した。この溶液に三臭化ホウ素(CH2Cl2中0.99M, 20 mL, 19.76 mmol)をシリンジを使ってゆっくり添加した。反応混合物を0℃にて2時間攪拌した。反応を0℃でMeOH(75 mL)で終了させた。溶媒を室温の回転蒸発浴で蒸発させた。さらにMeOHを添加し、再度蒸発させた。得られた固体を高真空下48時間乾燥させ、3.70gの化合物69を得た(95% 収率)。
【0134】
1H NMR (CD30D) δ 2.39−2.44 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.61 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 7.62−7.68 (m, 2 H), 7.80−7.82 (m, 1 H), 7.93−7.95 (m, 1 H)
MS m/e 225, 227 (MH+)
【0135】
【化49】
化合物70は、化合物2について記載したのと同じ方法に従って製造した。
MS m/e 244 (MH+)
【0136】
【化50】
化合物71は、1,4−ジブロモブタンを用いて、反応を0℃にて行い、化合物1について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0137】
lH NMR (CD30D) δ 1.91−1.95 (m, 2 H), 2.01−2.08 (m, 2 H), 3.48 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.38 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 7.23−7.27 (m, 1 H), 7.29−7.32 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1 H);
MS m/e 282, 284 (MH+)
【0138】
【化51】
化合物72は、化合物2について記載したのと同じ方法に従って製造し、分離後、直接用いた。
【0139】
【化52】
化合物73は、1,3−ジブロモブタンを用いて、反応を0℃にて行い、化合物1について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0140】
1H NMR (CDC13) δ 2.42−2.47 (m, 2 H), 3.43 (t, J= 6.1 Hz, 2 H), 4.43 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.94 (s, 2 H), 7.25−7.32 (m, 2 H), 7.42−7.44 (m, 1 H), 7.68−7.70 (m, 1 H);
MS m/e 268, 270 (MH+)
【0141】
【化53】
2−プロパンチオール(305 mg, 4.00 mmol)および水素化ナトリウム(60%鉱物油中分散液, 240 mg, 6.00 mmol)を、DMF(20 mL)中で一緒に攪拌し、0℃に冷却した。この混合物に、化合物73(542 mg, 2.00 mmol)を添加し、反応混合物を2時間放置して室温まで温めた。混合物の反応を水を添加して終了させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を水および食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(勾配溶出,CH2Cl2/MeOH, 40:1〜20:1)で精製し、灰色がかった白色の油状物質として310mgの化合物74を得た(59% 収率)。
【0142】
lH NMR (CD3OD) δ 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 2.10−2.18 (m, 2 H), 2.58 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.90−2.93 (m, 1 H), 4.45 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 7.23−7.32 (m, 2 H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1 H);
MS m/e 265 (MH+)
【0143】
【化54】
化合物75は、化合物18について記載したのと同じ方法に従って、化合物74から製造した。
【0144】
lH NMR (CD3Cl) δ 1.32−1.36 (m, 6 H), 2.44−2.50 (m, 2 H), 3.00−3.02 (m, 2 H), 3.06−3.10 (m, 1 H), 4.48 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 7.23−7.30 (m, 2 H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1 H);
MS m/e 297 (MH+)
【0145】
【化55】
化合物76は、化合物2について記載したのと同じ方法に従って製造し、分離後、直接用いた。
【0146】
【化56】
DMF(85 mL)中化合物67(18.25 g, 76.59 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱物油中分散, 3.37 g, 84.25 mmol)を添加した。反応混合物を30分間攪拌し、ついで0℃に冷却した。冷却した溶液に1,3−ジブロモプロパンをゆっくり添加した。出発物質がなくなった20分後に温度を室温まで上げた。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 2:1)で精製し、所望の臭化物77Aの60/40の混合物5.2g(8% 収率)および副生物の脱離生成物77Bを得た。この混合物を精製することなく次の工程に用いた。
【0147】
臭化物77A: MS m/e 360, 361 (MH+);
脱離物77B: MS m/e 279 (MH+)
【0148】
【化57】
DMF(60 mL)中エタンチオール(1.04 g, 16.77 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱物油中分散, 670 mg, 16.77 mmol)を添加した。混合物を15分間室温にて攪拌し、ついで0℃に冷却した。別のフラスコに、化合物77Aおよび77Bを含む混合物(5.2 g 混合物, 3.0 g, 8.38 mmol)をDMF(10 mL)に溶解させ、0℃に冷却し、エタンチオール混合物にゆっくり添加した。反応混合物を1時間攪拌し、放置して温度をゆっくり室温まで上げた。DMFを減圧下蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解させ、H2Oで洗滌した。有機層をMgSO4で乾燥とせ、蒸発させた。化合物78を含む生成物をさらに精製することなく混合物のまま直接用いた。
【0149】
【化58】
化合物79は、 化合物18と同じ方法に従って、粗の78から製造し、シリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, EtOAc/ヘキサン, 2:1〜EtOAcのみ)で精製した。
【0150】
lH NMR (CDC13) δ 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.35−2.42 (m, 2 H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.84−2.88 (m, 2 H), 4.43 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 7.27−7.34 (m, 5 H), 7.42 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 1.6, 6.9 Hz, 1 H), 8.00 (s, 2 H);
MS m/e 373 (MH+)
【0151】
【化59】
CH2Cl2(50 mL)中化合物79(1.95 g, 5.24 mmol)の溶液を、氷浴で0℃に冷却した。この溶液に三臭化ホウ素(CH2Cl2中0.99M, 9.0 mL, 9.00 mmol)をシリンジを使ってゆっくり添加した。反応混合物を0℃にて40分間攪拌し、0℃にて注意深く無水MeOH(50 mL)を添加して反応を終了させた。溶媒を室温の回転蒸発器浴を用いて蒸発させた。さらに無水MeOHを添加し、溶媒を再度蒸発させた。得られた固体を低減圧下で48時間乾燥させ、1.82gの化合物80を得た(96% 収率)。
【0152】
lH NMR (DMSO−d6) δ 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 2.23−2.89 (m, 2 H), 3.11 (q, J = 7.4Hz, 2H), 3.29 (t, J=7.7Hz, 2H), 4.53 (t, J=7.5 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.58−7.65 (m, 2 H), 7.80 (dd, J = 1.0, 7.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 7.75 Hz, 1 H);
MS m/e 283 (MH+)
【0153】
【化60】
化合物81は、化合物2について記載したのと同じ方法に従って製造した。
MS m/e 301 (MH+)
【0154】
【化61】
DMF(25 mL)中化合物67(1.43 g, 6.00 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱物油中分散, 260 mg, 6.60 mmol)を添加し、この混合物を0℃に冷却した。この混合物に4−ブロモ−1−ブテン(972 mg, 7.20 mmol)を添加し、この混合物を攪拌して18時間室温で放置した。混合物の反応をH2Oで終了させ、EtOAcで抽出した。有機層を水ついで食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, ヘキサン/EtOAc, 4:1〜1:1)で精製し、粘稠な油状物質として、580mgの化合物82を得た(33% 収率)。
【0155】
lH NMR (CDCl3) δ 2.55−2.59 (m, 2 H), 4.31 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.88 (s, 2 H), 5.01 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 5.71−5.80 (m, 1 H), 7.26−7.39 (m, 8 H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1 H);
MS m/e 293 (MH+)
【0156】
【化62】
DMSO(5 mL)中化合物82(468 mg, 1.92 mmol)および水(71 mg, 3.93 mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(NBS, 700 mg, 3.93 mmol)を室温にて添加し、混合物をEtOAcで希釈し、1時間攪拌した。得られた溶液をEtOAcで希釈し、H2Oで洗滌した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, ヘキサン:EtOAc 3:1〜1:2)で精製し、灰色がかった白色油状物質として214mgの化合物83を得た(56% 収率)。
【0157】
1H NMR (CDCl3) δ 1.90−1.97 (m, 1 H), 2.12−2.18 (m, 1 H), 3.22−3.30 (m, 2 H), 3.61−3.66 (m, 1 H), 4.38−4.50 (m, 2 H), 4.59−4.64 (m, 2 H), 4.87−4.92 (m, 2 H), 7.28−7.37 (m, 7 H), 7.42−7.46 (m, 1 H), 7.78−7.80 (m, 1 H);
MS m/e 389, 391 (MH+)
【0158】
【化63】
DMF(5 mL)中化合物83(214 mg, 0.55 mmol)およびアジ化ナトリウム(107 mg, 1.65 mmol)の混合物を50℃にて1時間攪拌した。得られた溶液をEtOAcで希釈し、水で洗滌した。有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、蒸発させ、灰色がかった白色油状物質として190mgの化合物84(98% 収率)を得た。
【0159】
1H NMR (CDC13) δ 1.84−1.91 (m, 1 H), 2.02−2.09 (m, 1 H), 3.08−3.14 (m, 2 H), 3.52−3.56 (m, 1 H), 4.36−4.41 (m, 1 H), 4.44−4.50 (m, 1 H), 4.60−4.67 (m, 2 H), 4.88−4.93 (m, 2 H), 7.26−7.38 (m, 7 H), 7.42−7.44 (m, 1 H), 7.79−7.81 (m, 1 H);
MS m/e 352 (MH+)
【0160】
【化64】
化合物85は、化合物13について記載したのと同じ還元方法に従って、化合物84から製造した。
【0161】
1H NMR (CD3OD) δ 1.86−1.94 (m, 1 H), 2.03−2.10 (m, 1 H), 2.70−2.74 (m, J=3.2, 12.8 Hz, 1 H), 2.84−2.88 (dd, J=3.2, 12.8 Hz, 1 H), 3.70−3.75 (m, 1 H), 4.44−4.54 (m, 2 H), 4.60−4.65 (m, 2 H), 4.88−4.93 (m, 2 H), 7.27−7.38 (m, 7 H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1 H);
MS m/e 326 (MH+)
【0162】
【化65】
CH2Cl2(5 mL)中化合物85(162 mg, 0.50 mmol)、カルボニルジイミダゾール(89 mg, 0.55 mmol)およびピリジン(198 mg, 2.50 mmol)の溶液を室温にて2時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗滌した。有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出,CH2Cl2:MeOH, 40:1〜20:1)で精製し、灰色がかった白色油状物質として130mgの化合物86を得た(74% 収率)。
【0163】
lH NMR (CD30D) δ 2.16−2.21 (m, 2 H), 3.06−3.09 (m, 1 H), 3.52−3.59 (m, 1 H), 4.41−4.50 (m, 2 H), 4.58−4.65 (m, 3 H), 4.80−4.84 (m, 2 H), 7.26−7.38 (m, 6 H), 7.55−7.58 (m, 1 H), 7.82−7.85 (m, 1 H), 8.51−8.53 (m, 1 H);
MS m/e 352 (MH+)
【0164】
【化66】
化合物86(130 mg, 0.37 mmol)、水酸化パラジウム炭素(Pearlman触媒, 50 mg)、EtOH(2 mL)およびシクロヘキセン(1 mL)を還流下1時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを用いて濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/MeOH, 30:1〜10:1)で精製し、粘稠な白色油状物質として、20mgの化合物87を得た(21% 収率)。
【0165】
1H NMR (CD30D) δ 2.26−2.33 (m, 2 H), 3.21−3.24 (m, 1 H), 3.65 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 4.50−4.54 (m, 2 H), 4.67−4.70 (m, 1 H), 4.89−4.92 (m, 2 H), 7.24−7.34 (m, 2 H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.9 Hz, 1 H);
MS m/e 294 (MH+)
【0166】
【化67】
化合物88は、塩化物2について記載したのと同じ方法に従って製造し、分離後直接用いた。
【0167】
【化68】
CH2Cl2(0.5 L)中2−(クロロメチル)ベンズイミダゾール(80 g, 0.48 mol)およびメタンスルホニルクロリド(58.3 mL, 0.75 mol)の溶液に、トリエチルアミン(136 mL, 0.97 mol)を窒素気流下滴下しながら添加した。得られた混合物を室温にて6時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をMeOHで粉末化し、濾過し、茶色の固体として74.9gの化合物89を得た(64% 収率)。
【0168】
1H NMR (CDC13) δ 3.44 (s, 3 H), 5.11 (s, 2 H), 7.40−7.49 (m, 2 H), 7.76−7.82 (m, 1 H), 7.85−7.91 (m, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3027, 2920, 1371, 1349, 1177, 1144, 1059;
MS m/e 245 (MH+);
C9H9C1N2О2Sの元素分析
計算値: C, 44.18; H, 3.71; N, 11.45
実測値: C, 44.09; H, 3.57; N, 11.49
【0169】
【化69】
アセトン(1 L)中ヨウ化カリウム(206 g, 1.24 mol)および化合物89(74.8 g, 0.414 mol)の溶液を、窒素気流中還流下4時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を蒸発させた。粗の生成物をMeOH中で粉末化し、固体として、83gの化合物90を得た(60% 収率)。
【0170】
1H NMR (CDC13) δ 3.48 (s, 3 H), 4.97 (s, 2 H), 7.40−7.50 (m, 2 H), 7.75−7.85 (m, 2 H) ;
IR (KBr, cm−1) 3022, 2916, 1366, 1173, 1055, 966, 763, 745;
MS m/e 336 (MH+);
C9H9IN2О2Sの元素分析
計算値: C, 32.16; H, 2.70; N, 8.33
実測値: C, 32.05; H, 2.63; N, 8.22
【0171】
【化70】
化合物91は、ポポフ(Popov, I. I., Khim Geterotskl. Soedin. 1996, 6, 781−792)に記載のマイケル付加反応に従って製造した。
【0172】
1H NMR (CDC13) δ 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.63 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.77 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.73 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.17−7.28 (m, 2 H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1 H);
MS m/e 202 (MH+);
C11H11N3Оの元素分析
計算値: C, 65.66 ; H, 5.51 ; N, 20.88
実測値: C, 65.94 ; H, 5.57 ; N, 21.08
【0173】
【化71】
化合物92は、化合物2について記載したのと同じ方法で製造した。
【0174】
1H NMR (CDC13) δ 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.65 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 7.34−7.44 (m, 3 H), 7.79−7.82 (m, 1 H);
MS m/e 220 (MH+);
C11H10ClN3の元素分析
計算値: C, 60.09; H, 4.65; N, 19.13
実測値: C, 60.09; H, 4.65; N, 19.11
【0175】
【化72】
化合物93は、4−ブロモブチロニトリルをエチル 4−ブロモブチレートに代える以外は化合物1について記載したのと同じ方法で製造した。
【0176】
lH NMR (CDCl3) δ 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.15−2.22 (m, 2 H), 2.38−2.42 (m, 2 H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.29−4.34 (m, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 7.22−7.30 (m, 2 H), 7.38−7.43 (m, 1 H), 7.66−7.70 (m, 1 H);
MS m/e 250 (MH+)
【0177】
【化73】
化合物94は、塩化物2について記載したのと同じ方法で製造し、分離後直接用いた。
【0178】
【化74】
化合物95は、4−ブロモブチロニトリルをエチル 1−ブロモ−4−フルオロブタンに代える以外は化合物1について記載したのと同じ方法で製造した。
【0179】
lH NMR (DMSO−d6) δ 1.65−1.75 (m, 2 H), 1.85−1.90 (m, 2 H), 4.32 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.62 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.56−7.60 (m, 2 H);
MS m/e 222 (MH+)
【0180】
【化75】
化合物96は、塩化物2について記載したのと同じ方法で製造し、分離後直接用いた。
【0181】
【化76】
化合物97は、4−ブロモブチロニトリルを1−ブロモ−4,4,4−トリフルオロブタンに代える以外は化合物1について記載したのと同じ方法で製造した。
【0182】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.99−2.05 (m, 2 H), 2.34−2.40 (m, 2 H), 4.35−4.38 (m, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.60−7.63 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H);
MS m/e 258 (MH+)
【0183】
【化77】
化合物98は、塩化物2について記載したのと同じ方法で製造し、分離後直接用いた。
【0184】
【化78】
化合物99は、4−ブロモブチロニトリルを4−メチルスルホニルベンジルブロミドに代える以外は化合物1について記載したのと同じ方法で製造した。
【0185】
1H NMR (DMSO−d6) δ 3.16 (s, 3 H), 4.75 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 5.73−5.75 (m, 1 H), 7.17−7.21 (m, 2 H), 7.36−7.38 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.64−7.65 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1 H);
MS m/e 316 (MH+)
【0186】
【化79】
化合物100は、塩化物2について記載したのと同じ方法で製造し、分離後直接用いた。
【0187】
【化80】
化合物101は、4−ブロモブチロニトリルをエチル4−フルオロベンジルブロミドに代える以外は化合物1について記載したのと同じ方法で製造した。
【0188】
1H NMR (DMSO−d6) δ 4.74 (s, 2 H), 5.55 (s, 2 H), 7.13−7.18 (m, 3 H), 7.28−7.30 (m, 2 H), 7.38−7.40 (m, 1 H), 7.59−7.63 (m, 1 H) ;
MS m/e 256 (MH+)
【0189】
【化81】
化合物102は、塩化物2について記載したのと同じ方法に従って製造し、分離後直接用いた。
【0190】
【化82】
化合物103は、4−ブロモブチロニトリルを4−トリフルオロメチルメチルベンジルブロミドに代える以外は化合物1について記載したのと同じ方法で製造した。
【0191】
lH NMR (DMSO−d6) δ 4.74 (s, 2 H), 5.68 (s, 2 H), 7.11−7.20 (m, 2 H), 7.35−7.39 (m, 2 H), 7.62−7.64 (m, 1 H), 7.64−7.72 (m, 2 H);
MS m/e 369 (MH+)
【0192】
【化83】
化合物104は、化合物64について記載したのと同じ方法に従って製造し、分離後直接用いた。
【0193】
【化84】
化合物105は、3−(メチルチオ)プロピルアミンの代わりに、1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノンを用いて、化合物16について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0194】
1H NMR (CDCl3) δ 1.93 (m, 2 H), 2.02−2.07 (m, 2 H), 2.39 (t, J = 8.05 Hz, 2 H), 3.32−3.36 (m, 2H), 3.36−3.45 (m, 4 H), 6.64 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.07 (bs, 1 H), 8.16 (d, J = 7.0 Hz, 1 H);
MS m/e 263 (MH+);
C13Hl7N3О3・0.24 H2Oの元素分析
計算値: C, 58.34; H, 6.58; N, 15.70
実測値: C, 58.05; H, 6.20; N, 11.41
【0195】
【化85】
化合物106は、化合物13について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0196】
1H NMR (CDC13) δ 1.83−1.88 (m, 2 H), 1.99−2.05 (m, 2 H), 2.41 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.33−3.43 (m, 4 H), 6.63−6.65 (m, 2 H), 6.70 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.78 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H);
MS m/e 233 (MH+)
【0197】
【化86】
化合物107は、化合物14について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0198】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.87−1.92 (m, 2 H), 1.95−2.00 (m, 2 H), 2.21 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.25−3.34 (m, 4 H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 5.65 (bs, 2 H);
MS m/e 273 (MH+)
【0199】
【化87】
化合物108は、塩化物2について記載したのと同じ方法に従って製造し、分離後直接用いた。
【0200】
【化88】
6N HCl(100 mL)中2,3−ジアミノトルエン(10.21 g, 83.57 mmol)およびグリコール酸(9.53 g, 125.36 mmol)の混合物を100℃にて14時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水酸化アンモニウムで塩基性(pH 7−8)にし、暗褐色の固体を濾過して集め、H2Oで洗滌し、乾燥させ、12.47gの化合物109を得た(92% 収率)。
【0201】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.50 (s, 3 H), 4.70 (s, 2 H), 6.93 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1 H)
【0202】
【化89】
化合物110は、塩基が炭酸セシウムである以外は、化合物24について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0203】
lH NMR (CDC13) δ 1.67−1.73 (m, 2 H), 1.89−1.96 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 4.05−4.10 (m, 2 H), 4.27 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 7.01−7.03 (m, 1 H), 7.12−7.15 (m, 2H);
MS m/e 277 (MH+)
【0204】
【化90】
化合物111は、塩化物2について記載したのと同じ方法に従って製造し、分離後直接用いた。
MS m/e 295 (MH+)
【0205】
【化91】
THF(100 mL)中2−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール(5.92 g, 40.0 mmol)およびイミダゾール(6.81 g, 100.0 mmol)の溶液に、t−ブチルジメチルシリルクロリド(12.65 g, 84.0 mmol)を数回に分けて添加した。得られた混合物を室温にて2時間攪拌し、濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、H2Oおよび食塩水で洗滌した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をヘキサン/EtOAcから再結晶させ、白色針状物質として8.50gの化合物138を得た(81%)。
【0206】
lH NMR (CDC13) δ 0.15−0.16 (m, 6 H), 0.95−0.97 (m, 9 H), 5.02−5.03 (m, 2 H), 7.24−7.27 (m, 2 H), 7.59 (bs, 2 H);
MS m/e 263 (MH+)
【0207】
【化92】
化合物139は、塩基として水素化ナトリウムの代わりに炭酸セシウムを用いた以外は、化合物68について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0208】
1H NMR (CDC13) δ 0.13−0.14 (m, 6 H), 0.91−0.92 (m, 9 H), 2.35−2.37 (m, 2 H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.50 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 7.26−7.32 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 10.0 Hz, 1 H);
MS m/e 339 (MH+)
【0209】
【化93】
化合物140は、塩基として水素化ナトリウムの代わりに炭酸セシウムを用いた以外は、化合物74について記載したのと同じ方法に従って化合物139とシクロプロピルスルフィドのカップリングによって製造した。シクロプロピルスルフィドは、E.ブロックら(E. Block, A. Schwan and D. Dixon, Journal of the American Chemical Society, 1992, 114, 3492−3499)による文献記載の方法に従って製造した。
【0210】
1H NMR (CDC13) δ 0.12−0.13 (m, 6 H), 0.54−0.56 (m, 2 H), 0.84−0.86 (m, 2 H), 0.90−0.91 (m, 9 H), 1.87−1.92 (m, 1 H), 2.20−2.25 (m, 2 H), 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.43 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 7.26−7.32 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 10.0 Hz, 1 H);
MS m/e 377 (MH+)
【0211】
【化94】
化合物141は、化合物18について記載したのと同じ方法で、化合物140から製造した。
【0212】
1H NMR (CDCl3) δ 0.13−0.14 (m, 6 H), 0.91−0.92 (m, 9 H), 1.01−1.03 (m, 2 H), 1.23−1.24 (m, 2 H), 2.31−2.34 (m, 1 H), 2.48−2.52 (m, 2 H), 3.07 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.51 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 7.26−7.32 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=10.O Hz, l H);
MS m/e 409 (MH+)
【0213】
【化95】
THF(0.5 ml)中化合物141(27 mg, 0.07 mmol)の溶液に、0℃でTBAF(1 M THF溶液, 0.13 mL, 0.13 mmol)を0℃にて添加し、混合物を10分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカの短いプラグを通過させ(CH2Cl2/MeOH, 10:1)、粗の化合物142を得、分離後、これを直接用いた。
【0214】
【化96】
化合物143は、化合物2について記載したのと同じ方法に従って製造し、分離後直接用いた。
【0215】
II.2−オキソ−イミダゾピリジンおよび2−オキソ−イミダゾピリミジンの製造:
化合物26−58および化合物112−126は、反応式IIIで説明された方法に従って製造された中間体である。
【0216】
【化97】
3,4−ジアミノピリジン(30 g, 274.9 mmol)、アセト酢酸エチル(53.66 g, 412 mmol)およびDBU(1 mL)をディーンスタックトラップをつけてキシレン(300 mL)中還流下攪拌した。攪拌3.5時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc, EtOAc:MeOH=10:1)で精製し、固体を得、これをCH2Cl2/EtOAcから再結晶させ、白色結晶として、26を得た(21.45 g, 45% 収率)。
【0217】
1H NMR (CDC13) δ 2.19 (s, 3 H), 5.22 (s, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H);
MS m/e 176 (MH+)
【0218】
【化98】
10%パラジウム炭素(0.1 g)の存在下、MeOH(10 mL)中化合物26(1.0 g, 5.71 mmol)をパール振盪器中で40psiで2日間水素化した。触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発させて、白色固体として化合物27を得た。
【0219】
lH NMR (CDC13) δ 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 4.72−4.76 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H);
MS m/e 178 (MH+)
【0220】
【化99】
2,3−ジアミノピリジンを用いて、化合物26について記載した方法と同じ方法で行い、28Aおよび28Bを得、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/アセトン, 5:1〜4:1)で分離した。
【0221】
化合物28A
lH NMR (CD30D) δ 2.31 (s, 3 H), 5.40 (s, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 7.04 (dd, J = 5.2, 7.7 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J = 1.4, 5.2 Hz, 1 H);
MS m/e 176 (MH+)
【0222】
化合物28B
lH NMR (CD30D) δ 2.26 (s, 3 H), 5.21 (s, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 7.11 (dd, J = 5.5, 7.9 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J = 1.3, 5.5 Hz, 1 H);
MS m/e 176 (MH+)
【0223】
【化100】
2−クロロ−3−ニトロピリジン(7.0 g, 50.0 mmol)、シクロプロピルアミン(3.71g, 65 mmol)および炭酸カリウム(13.82 g, 100 mmol)をCH3CN(100 mL) 中室温にて一夜攪拌し、還流下さらに1時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を蒸発させた。水を残渣に添加し、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、暗褐色の固体として、29を得た(8.40 g, 94% 収率)。
【0224】
1H NMR (CD3OD) δ 0.63−0.69 (m, 2 H), 0.93−0.97 (m, 2 H), 3.01−3.06 (m, 1 H), 6.70−6.72 (dd, J = 4.5, 8.3 Hz, 1 H), 8.24 (bs, 1 H), 8.42 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 1 H);
MS m/e 180 (MH+)
【0225】
【化101】
化合物29(8.29 g, 46.28 mmol)を化合物7について記載した方法を用いて鉄で還元した。THF(50 mL)中粗のジアミンに、1当量のカルボニルジイミダゾールを添加し、混合物を室温にて一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2で希釈し、水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, EtOAc/ヘキサン, 1:1〜EtOAc/MeOH, 10:1)で精製し、薄橙色の固体として、30を得た(1.93 g, 24 % 2工程の収率)。
【0226】
1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (d, J = 3.4 Hz, 2 H), 1.20 (s, 2H), 3.01−3.04 (m, 2 H), 7.02 (dd, J = 5.3, 7.7 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 1.4 Hz, 5.3 Hz, 1 H), 9.61 (bs, 1 H);
MS m/e 176 (MH+)
【0227】
【化102】
アセトン(50 mL)中26(2.0 g, 11.4 mmol)、Cs2CО3(5.58 g, 17.1 mmol) およびp−メチルスルホニルベンジルクロリド(2.34 g, 11.4 mmol)の混合物を還流下2時間攪拌した。固体を濾過して除去し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/MeOH, 40:1〜20:1)で精製し、白色固体の31を得た(3.24 g, 83% 収率)。
【0228】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.18 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 5.23 (s, 2 H), 5.26 (s, 1 H), 5.45 (d, J = 1.2 Hz, 1 H)), 7.21 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1 H);
MS m/e 344 (MH+)
【0229】
【化103】
化合物32を、メチルスルホニルベンジルをp−ブロモメチル安息香酸メチルに代えた以外は、化合物31と同じ方法を用いて製造した。
【0230】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.05 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.32 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.07−7.09 (dd, J= 0.45, 5.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80−7.82 (m, 2H), 8.11 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1 H);
MS m/e 324 (MH+)
【0231】
【化104】
濃HCl(5 ml)およびMeOH(50 mol)中31(3.24 g, 9.45 mmol)の溶液を還流下2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、熱MeOH中で粉末化し、HCl塩として白色固体の33を得た(2.80 g, 87% 収率)。
【0232】
1H−H NMR (DMSO−d6) δ 3.18 (s, 3 H), 5.17 (s, 2 H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 8.2 HZ, 2 H), 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H);
MS m/e 304 (MH+)
【0233】
【化105】
濃HCl(10 ml)およびMeOH(10 ml)中32(1.30 g, 4.02 mmol)の溶液を還流下1時間攪拌した。溶液をK2CO3でpH6に中和し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発乾固させた。粗の生成物を熱CH2Cl2中ど粉末化させ、灰色がかった白色固体として34を得た(0.85 g, 75% 収率)。
【0234】
lH NMR (DMSO−d6) δ 3.90 (s, 3 H), 5.20 (s, 2 H), 7.13 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.22 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H)
MS m/e 284 (MH+)
【0235】
【化106】
EtOH(20 mL)中4−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン(7.71 g, 50 mmol)およびシクロプロピルアミン(7.14g, 125 mmol)の溶液をドライアイストラップコンデンサーをつけて還流下攪拌した。溶媒を蒸発させ、黄色固体として35を得た。
【0236】
1H NMR (CD30D) δ 0.72−0.75 (m, 2 H), 0.99−1.03 (m, 2 H), 2.63−2.68 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.26 (bs, 1 H), 8.35 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3369, 1613, 1560, 1515, 1406, 1254, 1195, 1039, 881, 846, 769, 545;
MS m/e 180 (MH+)
【0237】
【化107】
無水MeOH(120 mL)中35(12.28 g, 68.6 mmol)の溶液に、10%パラジウム炭素(3 g)を数回に分けて窒素気流下添加した。還元を水素(1 atm)含有の風船を用いて16時間行った。触媒をセライトパッドを用いて濾過して除去し、MeOHで濯いだ。濾液を濃縮し、スラリーとし、Et2Oを添加してジアミン生成物を薄黄色固体として析出させた(l0. lg, 99% 収率)。
【0238】
アセトニトリル(70 mL)中ジアミンおよびポリビニルピリジン(22.0 g)のスラリーに、トルエン中20%ホスゲン溶液(70 mL, 135.4 mmol)を滴下しながら添加した。室温で2時間攪拌後、反応を水で終了させた。ポリビニルピリジンを濾過して除去し、MeOHで濯いだ。濾液を濃縮し、Et2Oを添加して明褐色固体として生成物36を析出させた(15.5g, 98% 収率)。
【0239】
H NMR (CD3OD) δ 0.95−0.98 (m, 2 H), 1.07−1.14 (m, 2 H), 2.91−2.96 (m, 1 H), 7.32 (dd, J = 0.5, 5.3 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1 H);
MS m/e 176 (MH+)
【0240】
2−オキソ−イミダゾピリジン39を、シクロプロピルアミンを2当量のトリフルオロエチルアミン塩酸塩およびジイソプロピルエチルアミンに代える以外は、36の製造について記載したのと同じ方法を用いて製造し、反応を密閉管中120−130℃にて2日間行った。
【0241】
【化108】
1H NMR (CDCl3) δ 4.02 (q, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.43 (d over bs, 2 H), 9.28 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) : 3287, 3241, 1629, 1611, 1363, 1254, 1150, 1047, 870;
MS m/e 222 (MH+);
C7H6F3N3О2の元素分析
計算値: C, 38.02; H, 2.73; N, 19.00
実測値: C, 38.00; H, 2.69; N, 19.19.
【0242】
【化109】
1H NMR (CD30D) δ 4.23 (q, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.74 (d, J= 1.1 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 1.1, 6.6 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−l) : 3343, 3202, 3062, 1625, 1578, 1529, 1257, 1154, 949;
MS m/e 192 (MH+);
C7H8F3N3・HClの元素分析
計算値: C, 36.94; H, 3.99; N, 18.46
実測値: C, 37.19; H, 3.86; N, 18.79.
【0243】
【化110】
1H NMR (DMSO−d6) δ 4.99 (q, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.90 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=6.3 Hz, lH), 8.63 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) : 3423, 2994, 1744, 1517, 1347, 1254, 1263, 1173, 1000, 811;
MS m/e 218 (MH+)
【0244】
2−オキソ−イミダゾピリジン41を、シクロプロピルアミンをt−ブチルアミンに代える以外は、化合物36について記載したのと同じ方法を用いて製造し、反応を密閉管中80℃にて行った。この化合物は粗のままカップリング反応の中間体として用いた。
【0245】
【化111】
lH NMR (CDCl3) δ 1.54 (s, 9 H), 7.21 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 9.08 (s, 1 H);
MS m/e 196 (MH+)
【0246】
【化112】
【0247】
【化113】
アセトン(10 mL)中1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3H−イミダゾール[4,5−c]ピリジン−3−カルボン酸 1,1−ジメチルエチルエステル(470 mg, 2.0 mmol)(ミーンウエルら(N. Meanwell et al. in J. Org. Chem. 1995, 60, 1565)に記載の方法に従って製造された)、Cs2CО3(978 mg, 3.0 mmol)およびp−メチルスルホニルベンジル クロリド(451 mg, 2.2 mmol)の混合物を還流下2時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/MeOH, 40:1〜20:1)で精製し、白色固体として42を得た(500 mg, 62% 収率)。
【0248】
lH NMR (CDCl3) δ 1.71 (s, 9 H), 3.04 (s, 3 H), 5.15 (s, 2 H), 6.90 (m, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.93 (m, 2 H), 8.40 (m, 1 H), 9.01 (m 1 H);
MS m/e 404 (MH+)
【0249】
【化114】
THF(5 ml)および水(1 ml)中42(260 mg, 0.64 mmol)および1N NaOH(3.22 ml)の混合物を環境温度にて一夜攪拌した。混合物を飽和NH4C1で希釈し、CH2Cl2で抽出した。一緒にした抽出液をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をEtOAc中で粉末化し、白色固体の43を得た(180 mg, 93% 収率)。
【0250】
1H NMR (DMSO−d6) δ 3.34 (s, 3 H), 5.16 (s, 2 H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 11.34 (s, 1 H);
MS m/e 304 (MH+)
【0251】
2−オキソ−イミダゾピリジン45を、p−メチルスルホニルベンジル クロリドをシクロプロピルメチルブロミドに代えた以外は、化合物43と同じ方法を用いて製造した。この化合物をカップリング反応に粗の中間体として用いた。
【0252】
【化115】
1H NMR (CD30D) δ 0.44−0.45 (m, 2 H), 0.56−0.58 (m, 2 H), 1.21−1.25 (m, 1 H), 1.69 (s, 9 H), 3.79 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.35 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H);
MS m/e 290 (MH+)
【0253】
【化116】
1H NMR (CD3OD) δ 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H) ;
MS m/e 137 (MH+)
【0254】
【化117】
アセトン(800 mL)中3−ヒドロキシ−2−ニトロピリジン(100 g, 0.71 mol)の溶液に、炭酸カリウム(148 g, 1.07 mol)、ついで、ジメチル硫酸(99 g, 0.79 mol)を添加した。反応混合物を機械攪拌装置を用いて激しく攪拌し、60℃に4.5時間加熱した。混合物を温め続けながら濾過した。濾液から溶媒を除去し、粗の褐色固体を得た。固体を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を無水MgSO4で洗滌し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc, 1:1)で精製し、薄黄色固体として46を得た(81 g, 74 % 収率)。
【0255】
1H NMR (CDC13) δ 3.98 (s, 3 H), 7.51−7.57 (m, 2 H), 8.10 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1)
MS m/e 155 (MH+)
【0256】
【化118】
化合物は、1.5当量のシクロプロピルアミンを密閉容器中で120℃にて2日間反応させる以外は、35の製造方法を用いて46から製造した。
【0257】
lH NMR (CDCl3) δ 0.67−0.72 (m, 2 H), 0.89−1.00 (m, 2 H), 2.58−2.65 (m, 1 H), 7.50 (dd, J = 4.0, 8.6 Hz, 1 H), 7.82 (J = 8.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 1.4, 4.0 Hz, 1 H)
MS m/e 155 (MH+)
【0258】
【化119】
MeOH(25 mL)中47(300 mg, 1.67 mmol)の溶液を、H2(10 psi)気流下10%パラジウム炭素(60 mg)の存在下15分間攪拌した。触媒をセライトのパッドで濾去した。濾液に尿素(402 mg, 6.70 mmol)を添加し、混合物を蒸発させた。ついで、固体残渣を170℃にて16時間加熱した。得られた黒色固体を沸騰エタノール中で加熱し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2のみ〜CH2Cl2/MeOH, 20:1)で精製し、黄色固体として、化合物48を得た(82 mg, 28% 収率)。
【0259】
1H NMR (CDCl3) δ 0.99−1.04 (m, 2 H), 1.12−1.15 (m, 2 H), 2.89−2.93 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 5.3, 7.8 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 1.3; 7.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 5.3 Hz, 1 H);
MS m/e 176 (MH+)
【0260】
【化120】
化合物49は、化合物48について記載したのと同じ方法を用いて、4,5−ジアミノピリミジンと尿素から製造した。
【0261】
【化121】
THF(5 mL)中49(136 mg, 1.0 mmol)のスラリーに、BTPP(946 mg, 3.0 mmol)およびp−メチルスルホニルベンジルクロリド(205 mg, 1.0 mmol)を環境温度にて添加した。一夜攪拌後、溶液をEtOAcで希釈し、水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/MeOH, 40:1〜20:1)で精製し、白色固体として、化合物50を得た(52 mg, 34% 収率)。
【0262】
1H NMR (CD30D) δ 3.08 (s, 3 H), 5.26 (s, 2 H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.91−7.93 (m, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H);
MS m/e 305 (MH+)
【0263】
【化122】
THF(50 ml)中4,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(3.88 g, 20.0 mmol)およびトリエチルアミン(4.05 g, 40.0 mmol)の懸濁液に、シクロプロピルアミン(1.14 g, 20.0 mmol)を滴下しながら0℃にて添加した。0℃にて2時間攪拌後、スラリーを濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/MeOH, 100 :1〜40:1)で精製し、黄色固体として化合物51を得た(2.75 g, 64% 収率)。
【0264】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.61−0.64 (m, 2 H), 0.74−0.78 (m, 2 H), 2.92 (bs, 1 H), 8.43 (bs, 1 H), 8.51 (s, 1 H);
MS m/e 215 (MH+)
【0265】
【化123】
ピリミジン51を、MeOH中10%パラジウム炭素による40psi (Parr 振盪器)で1時間の触媒的水素化を用いて還元し、化合物52を得た。
【0266】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.74−0.76 (m, 2 H), 0.79−0.83 (m, 2 H), 3.06−3.11 (m, 1 H), 6.17 (bs, 2 H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 9.09 (d, J = 3.8 Hz, 1 H);
MS m/e 151 (MH+)
【0267】
【化124】
化合物53を、ホスゲンとポリビニルピリジンを用いて、化合物36について記載したのと同じ方法に従って、ジアミン52の環化によって得た。
【0268】
1H NMR (CD30D) δ 1.14−1.19 (m, 2 H), 1.20−1.27 (m, 2 H), 3.11−3.18 (m, 1 H), 8.47 (d, J = 0.45 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H);
MS m/e 177 (MH+)
【0269】
2−オキソ−イミダゾピリミジン56を、シクロプロピルアミンをt−ブチルアミンに代えた以外は、化合物53について記載したのと同じ方法を用いて製造した。この化合物をさらに精製することなく、カップリング反応の粗の中間体として用いた。
【0270】
【化125】
1H NMR (CDC13) δ 1.52 (s, 9 H), 7.26 (bs, 1 H), 8.37 (s, 1 H);
MS m/e 231 (MH+)
【0271】
【化126】
H NMR (CD30D) δ 1.57 (s, 9 H), 7.49 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1 H) ;
MS m/e 167 (MH+)
【0272】
【化127】
2−オキソ−イミダゾピリミジン58を、シクロプロピルアミンを2,2,2−トリフルオロエチルアミンに代えた以外は、化合物53について記載したのと同じ方法を用いて製造した。この化合物をさらに精製することなく、カップリング反応の粗の中間体として用いた。
【0273】
【化128】
1H NMR (CD3OD) δ 4.30−4.36 (m, 2 H), 8.46 (s, 1 H);
MS m/e 226 (MH+)
【0274】
【化129】
2−オキソ−イミダゾピリジン113を、シクロプロピルアミンを2当量の3−アミノ−5−メチルイソキサゾールに代えた以外は、化合物36の製造方法と同じ方法に従って製造し、反応をMeOH中100℃にて18時間密閉高圧管中で行った。
【0275】
【化130】
1H NMR (CD30D) δ 0.88 (s, 3 H), 4.71 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3323, 3125, 3097, 1604, 1581, 1521, 1499, 1228, 1179;
MS m/e 221 (MH+);
C9H8N4О3の元素分析
計算値: C, 49.09; H, 3.66; N, 25.44
実測値: C, 49.04; H, 3.63; N, 25.06.
【0276】
【化131】
1H NMR (CD30D) δ 2.50 (s, 3 H), 6.94 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 0.6, 6.55 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3546, 3463, 2679, 1744, 1720, 1596, 1474, 1457, 1193, 1129, 809, 633;
MS m/e 217 (MH+)
【0277】
【化132】
THF(10 mL)中化合物26(400 mg, 2.28 mmol)およびBTPP(1.57 g, 5.02 mmol)の混合物を、20分間攪拌し、その後、2,2,2−トリフルオロエチル−p−トルエンスルホネート(605 mg, 2.40 mmol)を混合物に添加した。反応混合物を45℃にて18時間攪拌し、ついで、60℃にてさらに24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oにて希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした抽出物をMgSO4で乾燥させ蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH, 20:1)で精製して、295 mgの白色固体の114を得た(50% 収率)。
【0278】
1H NMR (CDCl3) δ 2.24 (s, 3 H), 4.51 (q, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.24 (s, 1 H), 5.43 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3026, 1727, 1605, 1503, 1169, 1156, 1126, 827;
MS m/e 258 (MH+)
【0279】
【化133】
MeOH(20 mL)中化合物114(272 mg, 1.06 mmol)および濃HCl(12 mL)を72時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣は真空下乾燥させ、263 mgの化合物115をHCl塩として得た(99% 収率)。
【0280】
lH NMR (DMSO−d6) 8 4.93 (q, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.54 (d, J= 6.3 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 1EI);
MS m/e 218 (MH+)
【0281】
【化134】
CH2Cl2中化合物28B(1.2 g, 6.86 mmol)およびBTPP(3.21 g, 10.28 mmol)を密閉フラスコ中で一緒に混和し、−78℃まで冷却した。クロロジフルオロメタン(気体, 約2 g, 23.26 mmol)を密閉フラスコ中の溶液に吹き込んだ。フラスコを密閉し、10分間で温度を0℃に上げ、3分間室温に上げた。反応混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出した。反応混合物はH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出した。一緒にした抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣にMeOH(1:1の混合物, 10 mL)中6 N HClを添加した。混合物を還流下6時間攪拌した。反応を固体のNa2CО3で中和した。溶媒を濃縮し、得られた水溶液をCH2Cl2で抽出した。一緒にした抽出液をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, EtOAcのみ〜EtOAc/MeOH, 5:1)で精製し、398 mgの116を得た(31% 収率)。
lH NMR (CDCl3) δ 7.14 (dd, J = 5.7, 7.4 Hz, 1 H), 7.36 (t, J =58.7 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 9.40 (bs, 1 H);
MS m/e l86 (MH+)
【0282】
化合物119を、シクロプロピルアミンを2当量のシクロペンチルアミンに代えた以外は、化合物36の製造について記載したのと同じ方法に従って製造し、反応を120℃にて2時間密閉高圧管中で行った。
【0283】
【化135】
1H NMR (CDCl3) δ 1.62−1.69 (m, 2 H), 1.70−1.76 (m, 2 H), 1.79−1.85 (m, 2 H), 2.10−2.16 (m, 2 H), 3.96−4.01 (m, 1 H), 6.76 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.23 (bs, 1 H), 8.27 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 9.21 (s, 1 H);
MS m/e 208 (MH+)
【0284】
【化136】
1H NMR (CDC13) δ 1.48−1.53 (m, 2 H), 1.61−1.64 (m, 2 H), 1.69−1.74 (m, 2 H), 2.00−2.06 (m, 2 H), 3.12 (bs, 2 H), 3.77−3.83 (m, 1 H), 4.22 (bd, J = 4.5 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 5.4 Hz, 1 H);
MS m/e 178 (MH+)
【0285】
【化137】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.61−1.68 (m, 2 H), 1.85−1.95 (m, 4 H), 1.97−2.02 (m, 2 H), 4.11 (bs, 1 H), 4.67−4.74 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H);
MS m/e 204 (MH+)
【0286】
化合物122を、シクロプロピルアミンを2当量のシクロブチルアミンに代えた以外は、化合物36の製造について記載したのと同じ方法に従って製造し、反応を100℃にて密閉高圧管中で行った。
【0287】
【化138】
1H NMR (CDCl3) δ 1.89−1.97 (m, 2 H), 2.05−2.09 (m, 2 H), 2.50−2.56 (m, 2 H), 4.06−4.13 (m, 1 H), 6.56−6.62 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.27 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 9.21 (s, 1 H);
MS m/e 194 (MH+)
【0288】
【化139】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.70−1.79 (m, 2 H), 1.83−1.91 (m, 2 H), 2.32−2.50 (m, 2 H), 3.85−3.91 (m, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 5.49 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.22 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.55 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H);
MS m/e 164 (MH+)
【0289】
【化140】
lH NMR (CD30D) δ 1.92−2.04 (m, 2 H), 2.43−2.49 (m, 2 H), 2.88−2.97 (m, 2 H), 4.93−4.98 (m, 1 H), 7.83 (d, J= 6.6 Hz, 1 H), 8.41−8.43 (m, 2 H);
MS m/e 190 (MH+)
【0290】
【化141】
CH3CN(50 mL)中4−クロロ−3−ニトロピリジン(4.9 g, 30.80 mmol)および1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノン(4.4 g, 30.80 mmol)の溶液に、K2CO3(4.25 g, 30.8 mmol)を添加し、混合物を8時間攪拌した。さらに1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノン(0.2 g, 1.41 mmol)を添加し、混合物を24時間室温にて攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し8.0 gの化合物123を橙色の油状物質として得た(98% 収率)。
【0291】
1H NMR (CDC13) δ 1.89−1.99 (m, 2 H); 2.02−2.15 (m, 2 H), 2.35 (t, J = 8.05 Hz, 2 H); 3.36−3.47 (m, 6 H), 6.70 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 6.27 Hz, 1 H), 8.37−8.40 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H);
MS m/e 264 (MH+)
【0292】
【化142】
EtOH(50 mL)中123(2.0 g, 7.6 mmol)および10%パラジウム炭素(200 mg)の混合物を50psi にて18時間水素化し、濾過し、濃縮して、1.6gのジアミンを黒色油状物質として得た(90% 収率)。この油状物質をCH2Cl2(40 mL)に溶解させ、カルボニルジイミダゾール(1.22 mg, 7.5 mmol)で処理し、12時間室温にて攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, 3% MeOH/CH2Cl2〜10% MeOH/CH2Cl2)にかけ、1.09 gの化合物124を橙色の樹脂として得た(62% 収率)
【0293】
1H NMR (CDC13) δ 2.01−2.05 (m, 4 H), 2.39 (t, J = 7.9 Hz, 2 H) 3.37−3.43 (m, 4 H), 3.90 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H);
MS m/e 260 (MH+)
【0294】
【化143】
DMF中28A(1.00 g, 5.71 mmol)、o−フルオロニトロベンゼン(0.88 g, 6.28 mmol)およびCs2CО3(5.58 g, 17.1 mmol)を、室温にて12時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/ヘキサン, 40:1〜20:1)で精製し、1.10 gの125を黄色泡状物質として得た(65% 収率)。
【0295】
1H NMR (CDC13) δ 2.28−2.32 (m, 3 H), 5.45−5.49 (m, 2 H), 7.01−7.05 (m, 1 H), 7.11−7.15 (m, 1 H), 7.62−7.68 (m, 2 H), 7.80−7.84 (m, 1 H), 8.14−8.22 (m, 2 H);
MS m/e 297 (MH+)
【0296】
【化144】
化合物126を化合物115について記載したのと同じ方法に従って化合物125から製造した。
【0297】
1H NMR (DMSO−d6) δ 7.06−7.09 (m, 1 H), 7.33−7.34 (m, 1 H), 7.75−7.79 (m, 1 H), 7.85−7.87 (m, 1 H), 7.94−7.98 (m, 1 H), 8.04−8.05 (m, 1 H), 8.21−8.23 (m, 1 H)
MS m/e 257 (MH+)
【0298】
III. R1−LGの製造:
【化145】
化合物127をイェブガら(Yebga et al., Eur. J Med. Chem., 1995, 30, 769−777)に記載の方法に従って製造した。
【0299】
【化146】
化合物128をヘズリンら(J. C. HeslinおよびC. J. Moody, J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1988, 6, 1417−1423)に記載の方法に従って製造した。
【0300】
【化147】
化合物129を化合物127について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0301】
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (s, 6 H), 1.57−1.60 (m, 2 H), 1.92−1.98 (m, 3 H), 3.42 (t, J =6.7 Hz, 2 H)
【0302】
【化148】
0℃に氷浴で冷却した適当な2,6−ルチジン(11.42 g, 106.60 mmol)に、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(16.91 g, 63.96 mmol)を添加した。30分後、CH2Cl2(15 mL)中化合物129(7.72 g, 42.64 mmol)を添加し、得られた褐色の反応混合物を0℃にて2.5時間攪拌した。反応混合物を氷(50 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL) に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗の褐色油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ペンタン:Et2O, 15:1)で精製し、化合物130を透明な油状物質として得た。
【0303】
1H NMR (CDC13) δ 0.07 (s, 6 H), 0.85 (s, 9 H), 1.21 (s, 6 H), 1.52−1.55 (m, 2 H), 1.93−1.99 (m, 2 H), 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 2 H)
【0304】
【化149】
化合物131をクリンコビッチら(O. Kulinkovich et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 1095−1096)に記載の方法に従って製造した。Et2O(200 mL)中エチル−4−ブロモブチレート(16.36 g, 83.85 mmol)の溶液に、チタニウム(IV)イソプロポキシド(2.38 g, 8.39 mmol)を添加した。エチルマグネシウムブロミド(3.0 M in Et20, 58.7 mL, 176.09 mmol)を混合物に、30分かけて温度を10−20℃に維持しながら漏斗を用いて添加した。反応混合物を室温にて6時間攪拌し、その後、冷10%H2SO4(300 mL)にゆっくり注ぎ、攪拌した。層を分離し、水層をさらにEt2Oで抽出した。一緒にした有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗の油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, ヘキサン/Et2O 3:1〜1:1)で精製し、10.3 gの化合物131を黄色油状物質として得た(67% 収率)。
【0305】
lH NMR (CDC13) δ 0.42−0.48 (m, 2 H), 0.69−0.76 (m, 2 H), 1.63−1.70 (m, 2 H), 2.05−2.14 (m, 2 H), 3.45−3.50 (m, 2 H);
【0306】
【化150】
化合物132を、化合物130について記載したのと同じ方法に従って化合物131から製造し、分離して直接カップリングに用いた。
【0307】
【化151】
化合物133を、エチル−3−ブロモプロピオネートを用いて、化合物131について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0308】
1H NMR (CDC13) δ 0.51 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 0.76 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.07 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 7.3 Hz, 2 H)
【0309】
【化152】
化合物134を、化合物130について記載したのと同じ方法に従って、化合物133から製造した。
【0310】
1H NMR (CDC13) δ 0.10 (s, 6 H), 0.50 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 0.74 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 0.85 (s, 9 H), 2.03 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.56 (t, J = 8.0 Hz, 2 H)
【0311】
【化153】
THF(50 mL)中4−(トリフルオロメチルチオ)安息香酸(5.00 g, 22.50 mmol)およびトリエチルアミン(2.36g, 23.40 mmol)の溶液を0℃に冷却し、この溶液にエチルクロロホーメート(2.53 g, 23.40 mmol)を添加した。混合物を濾過し、H2OおよびTHF(1: 1の比率, 50 mL)の混合物中水素化ホウ素ナトリウム(3.54 g, 93.38 mmol)の溶液を滴下しながら添加した。温度を15℃以下に保ちながら、反応混合物を2時間、ついで、室温で18時間攪拌した。反応を1N HCl で終了させ、有機層を分離した。水層をEt2Oで抽出し、有機層をすべて一緒にし、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗滌した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、白色固体として、3.53 gの化合物135を得た(75% 収率)。
【0312】
1H NMR (DMSO−d6) δ 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.38 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1 H)
【0313】
【化154】
化合物135(3.50 g, 16.81 mmol)、過酸化水素(30%, 19.05 g, 168.10 mmol)および氷酢酸(40 mL)の混合物を80℃にて数分、ついで、50℃にて48時間攪拌した。溶液をH2Oに注ぎ、Et2Oで抽出した。一緒にした抽出液を10%NaHCO3水溶液で洗滌し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、白色固体として3.6 gの化合物136を得た(89% 収率)。
【0314】
1H NMR (DMSO−d6) δ 4.70 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.61 (bs, 1 H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 2 H)
【0315】
【化155】
Et2O(50 mL)中アルコール136(2.0 g, 8.32 mmol)の溶液を、−5℃に氷浴で冷却した。この溶液に、ホスホラストリブロミドを添加し、得られた混合物を−5℃で5時間、ついで、室温で18時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、水層をEt2Oで抽出した。一緒にした有機層を飽和NaHCO3、飽和NaCl水で洗滌し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、透明油状物質として、1.45gの137を得た(56% 収率)。
【0316】
1H NMR (DMSO−d6) δ 4.87 (s, 2 H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
【0317】
IV. 式Iの実施例の製造 :
具体的な方法が記載されていない場合、実施例1−166は下記に記載の一般的なカップリング方法に従って製造した:
【0318】
反応式 I −Aにおける、2−クロロメチル−ベンズイミダゾール (II) および2−オキソ−イミダゾピリジンまたは2−オキソ−イミダゾピリミジンの一般的カ ップリング方法
実施例1−3、8−12、14−16、23−46、65、69−70、72、90、94、102、104、111−113、120、122、126、128−131、135−136、140−151、156−157、154−155、157および160−163、および166は下記の方法に従って製造した。
【0319】
THFまたはCH2Cl2またはDMF中IIおよび2−オキソ−イミダゾピリジンまたは2−オキソイミダゾピリミジン(それぞれ1当量)の溶液に、3−4当量のBTPPまたはCs2CО3を添加した。混合物を0℃または室温にて1−16時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。ついで、粗の生成物をシリカ上クロマトグラフィーまたは逆相分取HPLCで精製する。
【0320】
反応式I−Bにおける1 a をR 2 −LGと反応させる一般的方法
実施例5−7、18、100および138は下記の方法に従って製造した:
【0321】
THFまたはDMF中1aおよび1.5−3当量のBTPP、Cs2C03またはポリスチレン樹脂上のBEMPの溶液に、R2−LGを室温にてゆっくり添加する。反応が完了したとき、溶媒を蒸発させるか、樹脂を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をEtOAcまたはCH2Cl2に溶解させ、水で洗滌後、フラッシュクロマトグラフィーか、または反応液から集めた固体を、MeOHなどの溶媒から粉末化、または逆相分取HPLCで精製する。
【0322】
反応式I−CにおけるVをR 1 −LGと反応させる一般的方法
実施例48、67−68、76、78、80、82、84、88、124および152−153は下記の方法に従って製造した。
【0323】
THF、DMFまたはCH3CN中Vおよび1.5−3当量の水素化ナトリウムまたはポリスチレン樹脂上のBEMPの混合物に、R1−LGを添加する。反応の温度を0℃から80℃に上げて、30分から18時間攪拌する。ポリスチレン樹脂上のBEMPを用いる実施例では、樹脂を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーかまたは逆相分取HPLCで精製する。水素化ナトリウムを塩基として用いる実施例では、反応混合物を水で希釈し、EtOAcまたはCH2Cl2で抽出し、シリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーかまたは逆相分取HPLCで精製する。
【0324】
実施例1
【化156】
1H NMR (CDC13) δ 2.05−2.11 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.50 (t, J 7.1 Hz, 2 H), 4.58 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.36 (s, I H), 5.48 (s, 3 H), 7.06 (dd, J = 5.2, 7.8 Hz, 1 H), 7.35−7.45 (m, 3 H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.94 (bd, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J =1.2, 5.2 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3423, 2952, 2243, 1698, 1656, 1618, 1452, 1403, 1336, 1247, 1152, 790, 766, 743;
MS m/e 373 (MH+);
C2lH20N6Оの元素分析
計算値: C, 67.73; H, 5.41; N, 22.57
実測値: C, 67.35; H, 5.35; N, 22.41
【0325】
実施例2
【化157】
1H NMR (CDCI3) δ 1.13−1.21 (m, 4 H), 2.06−2.12 (m, 2 H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.01−3.05 (m, 1 H), 4.57 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 7.01−7.05 (m, 1 H), 7.34−7.47 (m, 3 H), 7.81−7.86 (m, 2 H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3424, 2244, 1702, 1333, 1474, 1461, 1280, 1164, 789;
MS m/e 373 (MH+)
【0326】
【化158】
実施例3
lH NMR (CD3OD) δ 1.68 (s, 9 H), 2.18−2.21 (m, 2 H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.50 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 7.23−7.25 (m, 1 H), 7.30 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H);
MS m/e 433 (MH+)
【0327】
実施例4
【化159】
中間体化合物43について記載した方法を用いて、1 N NaOH溶液で処理して、実施例4のt−ブトキシカルボニル基を除去した。
1H NMR (CD3OD) δ 2.05−2.11 (m, 2 H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.41 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 7.16−7.19 (m, 1 H), 7.24−7.27 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 11.34 (s, 1 H)
MS m/e 333 (MH+)
【0328】
実施例5
【化160】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.14−2.17 (m, 2 H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.41 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 7.18 (t, J = 8.0Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3436, 2987, 2263, 1760, 1608, 1384, 1125, 748;
MS m/e 358 (MH+);
C19H15N7О・0.6EtOAc の元素分析
計算値: C, 62.65; H, 4.87; N, 23.90
実測値: C, 62.33; H, 4.76; N, 24.14
【0329】
実施例6
【化161】
1H NMR (CD30D) δ 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.27−2.32 (m, 2 H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.08−4.12 (m, 1 H), 4.57 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.68 (s, 2 H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, lH), 7.39 (t, J=7.2 Hz, lH), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 8.61 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3420, 2314, 2251, 2075, 2008, 1752, 1623, 1509, 1369, 1180, 738;
HRMS m/e 439.1552 (MH+)
【0330】
実施例7
【化162】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.11−2.12 (m, 2 H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.42 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.55−7.57 (m, 3 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz), 8.24 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3424, 2953, 2250, 2229, 1716, 1609, 1503, 825, 744;
MS m/e 448 (MH+);
C26H21N7О・0.25H2Оの元素分析
計算値: C, 69.09; H, 4.79; N, 21.69
実測値: C, 69.00; H, 4.81; N, 21.77
【0331】
実施例8
【化163】
lH NMR (DMSO−d6) 8 2.10−2.13 (m, 2 H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 4.43 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.62−7.65 (m, 3 H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3424, 2246, 1707, 1614, 1501, 1407, 1306, 1148;
MS m/e 501 (MH+) ;
C26H24N6О3Sの元素分析
計算値: C, 62.38; H, 4.83; N, 16.78
実測値: C, 62.31; H, 4.73; N, 16.75
【0332】
実施例9
【化164】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.11−2.14 (m, 2 H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 4.44 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 7.16 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.40 (q, J= 2.4, 9.7 Hz, 1 H), 7.63−7.68 (m, 3 H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3423, 2926, 2248, 1707, 1613, 1602, 1148;
MS m/e 519 (MH+);
C26H23FN6О3Sの元素分析
計算値: C, 60.22; H, 4.47, N, 16.20
実測値: C, 60.06; H, 4.69, N, 16.21
【0333】
実施例10
【化165】
lH NMR (DMSO−d6) δ 2.09−2.13 (m, 2 H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.43 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 7.13−7.17 (m, 1 H), 7.34−7.40 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.64−7.67 (m, 1 H), 7.96−7.97 (m, 2 H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1H);
IR (KBr, cm−1) 3432, 2954, 2245, 1719, 1698, 1499, 1284, 1139;
MS m/e 499 (MH+) ;
C21H23FN6О3の元素分析
計算値: C, 65.05; H, 4.65 ; N, 16.85
実測値: C, 65.25; H, 4.65 ; N, 16.87
【0334】
実施例11
【化166】
lH NMR (DMSO−d6) δ 2.17−2.23 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.20 (s, 3H), 3.26 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.51 (t, J=7.7 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.16 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, I H), 7.36 (d, J = 4.9 Hz, I H), 7.40 (dd, J = 2.4, 9.5 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J = 4.9, 8.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3442, 2925, 2360, 1712, 1614, 1500, 1490, 1296, 1147, 761, 530;
MS m/e 572 (MH+);
C26H26FN5О5S2の元素分析
計算値: C, 54.62; H, 4.58; N, 12.25
実測値: C, 54.48; H, 4.69; N, 12.14
【0335】
実施例12
【化167】
1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.44−1.52 (m, 2 H), 1.60−1.73 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 4.28−4.33 (m, 2 H), 5.20 (s, 1 H), 5.41 (s, 3 H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.27−7.31 (m, 3 H), 7.77−7.80 (m, 1 H), 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H);
MS m/e 376 (MH+);
IR (KBr, cm−l) 2957, 1712, 1603, 1494, 1398, 1330, 1167, 1138, 816, 740;
C22H25N5Оの元素分析
計算値: C, 70.38; H, 6.71; N, 18.65
実測値: C, 70.24; H, 6.67; N, 18.71.
【0336】
実施例13
【化168】
DMF(10 mL)中4−クロロ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ [4,5 c]ピリジン−2−オン(Salor of Aldrich Chemical, 100 mg, 0.55 mmol)の溶液に、室温にて、水素化ナトリウム(26 mg, 60% 鉱物油中)を添加した。30分攪拌後、化合物4の中性体(155 mg, 0.654 mmol)を添加した。得られた混合物を一夜攪拌し、蒸発させた。残渣を水で希釈し、Et2Oで抽出した。一緒にした抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, EtOAc、その後、EtOAc/MeOH, 20:1〜10:1)で精製し、実施例13の化合物を得た(78 mg, 38% 収率)。
【0337】
lH NMR (CDC13) δ 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.72−1.86 (m, 3 H), 3.52 (s, 3 H), 4.27 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 5.64 (s, 2 H), 6.98 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.18−7.30 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 5.3 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3449, 2954, 1735, 1613, 1586, 1503, 1441, 1133, 775;
MS m/e 384 (MH+);
C20H22ClN5О・1.10H2Oの元素分析
計算値: C, 59.50; H, 6.04; N, 17.35
実測値: C, 59.46; H, 5.47; N, 16.68
【0338】
実施例14
【化169】
1H NMR (CDC13) δ 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 1.78−1.84 (m, 3 H), 4.42 (bt, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 7.14 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.33−7.49 (m, 8 H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, l H), 8.34 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H);
MS m/e 376 (MH+)
【0339】
実施例15
【化170】
1NMR (CD30D) δ 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.44−1.49 (m, 2 H), 1.62−1.73 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 4.27−4.33 (m, 2 H), 5.21 (s, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 5.42 (s, 1 H), 7.02−7.08 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 4.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 2960, 1713, 1605, 1495, 1455, 1399, 1333, 1163, 1140, 848, 813;
MS m/e 394 (MH+);
C22H24FN5Оの元素分析
計算値: C, 67.16; H, 6.15; N, 17.80
実測値: C, 67.25; H, 5.96; N, 17.88.
【0340】
実施例16
【化171】
lH NMR (CDCl3) δ 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 1.43−1.50 (m, 2 H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.55−1.75 (m, 1 H), 4.26−4.31 (m, 2 H), 4.70−4.80 (m, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 7.01−7.08 (m, 2 H), 7.22 (dd, J = 4.8, 8.9 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 2956, 1706, 1493, 1456, 1389, 1332, 1133, 1113, 847;
MS m/e 396 (MH+);
C22H26FN5О・0.33H2Oの元素分析
計算値: C, 65.82; H, 6.69; N, 17.44
実測値: C, 65.83; H, 6.30; N, 17.43.
【0341】
実施例17
【化172】
MeOH(10 mL)および6 N HCl(20 mL)の混合物中実施例15の化合物(4.0 g, 10.17 mmol)の溶液を還流下一夜攪拌した。溶液を室温に冷却し、濃NaOH溶液で中和し、蒸発させた。残渣をCH2Cl2にとり、MgSO4で乾燥させた。残渣を熱EtOAcで粉末化し、濾過し、白色固体として、実施例17の化合物を得た(3.22 g, 90% 収率)。
【0342】
1H NMR (CDC13) δ 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.50−1.55 (m, 2 H), 1.71−1.77 (m, 1 H), 4.25−4.31 (m, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 6.97 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.06 (dt, J = 2.4, 9.3 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 4.5, 8.7 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.89 (bs, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 2958, 1720, 1622, 1491, 1455, 1139, 1014, 958, 894, 813;
MS m/e 375 (MH+);
C19H20FN5Оの元素分析
計算値: C, 64.58; H, 5.70; N, 19.82
実測値: C, 64.26; H, 5.58; N, 19.85
【0343】
実施例18
【化173】
1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.54−1.59 (m, 2 H), 1.69−1.73 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 9.2 H, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.86 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.05 (dt, J = 2.4, 9.1 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 4.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3424, 2959, 1716, 1611, 1524, 1492, 1346, 1176, 1137, 800;
MS m/e 489 (MH+)
C26H25FN3О3の元素分析
計算値: C, 63.92; H, 5.16; N, 17.20
実測値: C, 63.95; H, 5.13; N, 17.22
【0344】
実施例19
【化174】
MeOH(50 mL)中実施例18(1.52 g, 3.11 mmol)および10%パラジウム炭素(150 mg)および濃塩酸(1 mL)の混合物を、水素55psi下1.5時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、MeOHで完全に濯いだ。濾液を蒸発させ、真空下乾燥させ、HCl塩として実施例19を得た(1.82 g, 定量的収率)。
【0345】
1H NMR (CD3OD) δ 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.84−1.90 (m, 3 H), 4.64 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 7.43−7.47 (m, 3 H), 7.52 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 4.2, 9.1 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3411, 2869, 1748, 1655, 1621, 1517, 1496, 1130, 810;
MS m/e 459 (MH+);
C26H27FN603・3HCl・2.5H2Oの元素分析
計算値: C, 50.95; H, 5.76; N, 13.71
実測値: C, 50.72; H, 5.47; N, 13.66.
【0346】
実施例20
【化175】
0℃に冷却したCH2Cl2中実施例19(350 mg, 0.66 mmol)およびトリエチルアミン(200 mg, 1.98 mmol)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(75 mg, 0.66 mmol)を添加した。反応混合物を放置して室温にし、16時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(100 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(10 mL)、食塩水(10 mL)で洗滌した。水層をCH2Cl2で抽出し直した。一緒にした有機抽出液を無水MgSO4で乾燥し、蒸発させた。得られた薄黄色固体をEt2Oで粉末化させ、標題化合物を得た(定量的収率)。
【0347】
1H NMR (CD3OD) δ 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.75−1.81 (m, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 4.46 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 5.64 (s, 2 H), 7.18 (t, J = 2.5, 9.2 Hz, 1 H), 7.23−7.29 (m, 3 H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.60 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3441, 2959, 1736, 1617, 1515, 1332, 1150, 1040, 821;
MS m/e 537 (MH+);
C27H29FN6О3S・4.5H2O
計算値: C, 52.50; H, 6.20; N, 13.61
実測値: C, 52.20; H, 5.79; N, 12.79
【0348】
実施例21
【化176】
0℃に冷却したCH2Cl2中実施例19(400 mg, 0.75 mmol)およびトリエチルアミン(229 mg, 2.26 mmol)の混合物に、アセチルクロリド(74 mg, 0.94 mmol) 、ついで、触媒量のジメチルアミノピリジン(10 mg)を添加した。反応を放置して室温にあたためると、薄黄色の沈澱が溶液から生成した。1時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(10 mL)、食塩水(10 mL)で洗滌した。水層をCH2Cl2で抽出し直した。一緒にした有機抽出液を無水MgSO4で乾燥し、蒸発させた。得られた白色固体をEt2Oで粉末化させ、実施例21の化合物を得た(321 mg, 85% 収率)。
【0349】
1H NMR (CD3OD) δ 0.96 (d, J = 0.96 Hz, 6 H), 1.54−1.59 (m, 2 H), 1.67−1.70 (m, l H), 2.10 (s, 3 H), 4.36 (t, J 8.2 Hz, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 7.11 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=5.4 Hz, lH), 7.30 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, I H), 7.37 (d, J =8.6 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J = 4.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.19 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3424, 2960, 1 724, 1691, 1610, 1517, 1507, 1455, 1402, 1319, 1136, 810;
MS m/e 501 (MH+) ;
C28H29FN6О2・0.5H2O
計算値: C, 66.00; H, 5.93; N, 16.49
実測値: C, 65.79; H, 6.12; N, 16.29.
【0350】
実施例22
【化177】
DMF(5 mL)中実施例20(50 mg, 0.10 mmol)の溶液に、m−クロロ過安息香酸(34 mg, 0.20 mmol)を添加した。混合物を室温にて16次間攪拌した。溶媒を減圧下蒸発させた。得られた残渣を水で粉末化させ、濾過した。水性の濾液をEtOAcで抽出し、一緒にした抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。残渣を粉末化で得られた固体と一緒にし、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/MeOH中5%水酸化アンモニウム, 40:1〜20:1)にかけ、白色固体として、実施例22の化合物を得た(21 mg, 41 % 収率)。
【0351】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.57−1.60 (m, 2 H), 1.66−1.74 (m, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 4.32 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 7.13 (t, J=8.7 Hz, lH), 7.24 (d, J=6.7 Hz, lH), 7.29 (d, J=8.2 Hz, lH), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.55−7.59 (m, 1 H), 7.96 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3428, 2956, 1720, 1678, 1600, 1551, 1514, 1465, 1407, 1320, 1162, 1146, 802;
MS m/e 517 (MH+);
C28H29FN6О3・0.5H2O
計算値: C, 63.99; H, 5.75; N, 15.99
実測値: C, 64.08; H, 5.57; N, 15.82.
【0352】
実施例23
【化178】
1H NMR (CD30D) δ 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.59−1.64 (m, 2 H), 1.69−1.73 (m, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 4.39 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 7.12 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, l H), 7.51 (dd, J = 4.5, 8.9 hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.22 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm−1) 3423, 2959, 1715, 1613, 1602, 1497, 1454, 1407, 1307, 1148, 1090, 808, 520;
MS m/e 522 (MH+)
【0353】
実施例24
【化179】
1H NMR (CD30D) δ 1.85−1.90 (m, 2 H), 1.90 (s, 3 H), 2.27 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.29−4.34 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.03 (s, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.12−7.22 (m, 3 H), 7.60−7.63 (m, 1 H), 8.16 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3396, 2244, 1710, 1660, 1604, 1493, 1458, 1399, 1332, 1166, 1140, 824, 742;
MS m/e 373 (MH+);
C22H25N5О・0.25H2Oの元素分析
計算値: C, 66.92; H, 5.48; N, 22.30
実測値: C, 66.58; H, 5.56; N, 22.34
【0354】
実施例25
【化180】
1H NMR (CDCl3) δ 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 1.98−2.08 (m, 2 H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.49 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.70−4.74 (m, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.33−7.39 (m, 3 H), 7.78−7.81 (m, 1 H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3412, 2981, 2246, 1700, 1608, 1496, 1459, 1391, 1117, 748;
MS m/e 375 (MH+)
【0355】
実施例26
【化181】
1H NMR (CDC13) δ 1.03−1.06 (m, 2 H), 1.97−1.24 (m, 2 H), 2.13−2.18 (m, 2 H), 2.47 (t, J = 4.2 Hz, 2 H), 2.96−3.00 (m, 1 H), 4.51 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 7.27−7.35 (m, 4 H), 7.38 (dd, J = 0.8, 4.2 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 0.9, 4.4 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3405, 2245, 1702, 1608, 1500, 1408, 1172, 1024, 820, 743;
MS m/e 373 (MH+);
C21H20N8О・0.875H2Oの元素分析
計算値: C, 64.98; H, 5.64; N, 21.65
実測値: C, 65.06; H, 5.36; N, 21.51
【0356】
実施例27
【化182】
1H NMR (CD30D) δ 0.53−0.54 (m, 2 H), 0.64−0.66 (m, 2 H), 1.31−1.37 (m, 1 H), 2.30−2.34 (m, 2 H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.63 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.72 (s, 2 H), 7.39 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.92 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3448, 2250, 1748, 1676, 1522, 1201, 1131, 720;
MS m/e 387 (MH+)
【0357】
実施例28
【化183】
1H NMR (CDC13) δ 1.81 (s, 9 H), 2.05−2.06 (m, 2 H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.31−7.36 (m, 4 H), 7.78 (m, 1 H), 8.24 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3406, 2937, 2246, 1706, 1493, 1458, 1387, 1157, 1138, 746;
MS m/e 389 (MH+)
【0358】
実施例29
【化184】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.09−2.12 (m, 2 H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.43 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 7.21 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60−7.63 (m, 4 H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm−1) 3426, 2246, 1716, 1407, 1150, 760;
MS m/e 501 (MH+);
C27H28FN5О3Sの元素分析
計算値: C, 62.17; H, 5.17; N, 13.43
実測値: C, 62.03; H, 5.45; N, 13.34
【0359】
実施例30
【化185】
1H NMR (CDC13) δ 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.99−2.05 (m, 2 H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.70 (m, 1H), 5.36 (s, 2 H), 7.06−7.10 (m, 2 H), 7.27−7.30 (m, 1 H), 7.45 (q, J=2.4, 9.1 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3432, 2953, 2360, 2245, 1718, 1698, 1284, 1139;
MS m/e 393 (MH+);
C21H21FN6Оの元素分析
計算値: C, 64.27; H, 5.39; N, 21.41
実測値: C, 64.23; H, 5.44; N, 21.24
【0360】
実施例31
【化186】
1H NMR (CDC13) δ 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.96−2.03 (m, 2 H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.41 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.70 (m, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 6.99−7.06 (m, 3 H), 7.67−7.70 (m, 1 H), 8.29 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3423, 2941, 2247, 1710, 1429, 1390, 808;
MS m/e 393 (MH+)
【0361】
実施例32
【化187】
1H NMR (CDCI3) δ 1.03−1.06 (m, 2 H) 1.17−1.22 (m, 2 H), 2.25−2.31 (m, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 2.98−3.01 (m, 1 H), 3.10 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.54 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 7.25−7.39 (m, 4 H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3423, 2927, 1718, 1608, 1499, 1459, 1409, 1311, 1289, 1128, 748;
MS m/e 426 (MH+);
C21H23N5О3Sの元素分析
計算値: C, 59.27; H, 5.44; N, 16.45
実測値: C, 59.03; H, 5.52; N, 16.31
【0362】
実施例33
【化188】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.13−2.20 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.26 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.50 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.91 (q, J = 9.3 Hz, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm−1) 3441, 1725, 1498, 1460, 1408, 1294, 1265, 1167, 1125, 746;
MS m/e 468 (MH+);
C20H20F3N5О3S・0.375H2Oの元素分析
計算値: C, 50.66; H, 4.41; N, 14.76
実測値: C, 50.83; H, 4.34; N, 14.41
【0363】
実施例34
【化189】
1H NMR (CD30D) δ 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 2.14−2.17 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.24 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.50 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.63−4.66 (m, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 7.16 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1 H), 7.41−7.45 (m, 2 H), 7.67 (dd, J = 4.8, 8.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3423, 2984, 2937, 1702, 1608, 1495, 1457, 1391, 1293, 1135, 1116, 963, 809;
MS m/e 446 (MH+);
C21H24FN5О3Sの元素分析
計算値: C, 56.61; H, 5.43; N, 15.71
実測値: C, 56.46; H, 5.55; N, 15.62
【0364】
実施例35
【化190】
1H NMR (CD3OD) δ 0.91−0.93 (m, 2 H), 1.06−1.07 (m, 2 H), 2.99−3.01 (m, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 3.23 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.49 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.41 (s, J = 2 H), 7.15 (dt, J =, 1 H), 7.29 (dd, J = 2.0, 5.3 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 4.7, 8.9 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3423, 3014, 1708, 1609, 1498, 1455, 1415, 1315, 1294, 1171, 1131, 957, 819;
MS m/e 444 (MH+);
C21H22FN5О3Sの元素分析
計算値: C, 56.87; H, 5.00; N, 15.79
実測値: C, 56.76; H, 5.15; N, 15.69
【0365】
実施例35は、35のMeOH溶液に1当量のシュウ酸を添加し、溶媒を蒸発させてシュウ酸塩に変換した。
1H NMR (CD30D) δ 2.26 (s, 3 H), 2.26−2.36 (m, 2 H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.62 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.29 (s, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 7.16 (dd, J = 5.4, 8.1 Hz, 1 H), 7.34−7.44 (m, 2 H), 7.54−7.71 (m, 2 H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 0.9, 5.4 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3405, 2954, 2244, 1702, 1611, 1476, 1456, 1400, 1276, 1188, 1158, 795, 749;
MS m/e 373 (MH+);
C21H20N6О・C2H2О4・0.25H2Oの元素分析
計算値: C, 59.16; H, 4.86; N, 18.00
実測値: C, 58.90; H, 4.83; N, 18.24
【0366】
実施例36
【化191】
1H NMR (CDC13) δ 2.19−2.45 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.61 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 5.34 (s, 1H), 5.48 (s, 2 H), 7.03 (dd, J = 5.2, 7.9 Hz, 1 H), 7.26−7.33 (m, 3 H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 1.4, 5.2 Hz, 1 H)
【0367】
実施例37
【化192】
1H NMR (CDCl3) δ 2.28−2.34 (s over m, 5 H), 2.94 (s, 3 H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.59 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 7.08 (dd, J = 5.3, 7.8 Hz, 1 H), 7.39−7.43 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.05 (bs, 1 H), 8.09 (dd, J = 1.0, 5.2 Hz, 1 H) ;
IR (KBr, cm−1) 3423, 1708, 1618, 1453, 1402, 1295, 1131, 750;
MS m/e 426 (MH+);
C21H23N5О3Sの元素分析
計算値: C, 59.28; H, 5.44; N, 16.45
実測値: C, 59.11; H, 5.36; N, 16.35
【0368】
実施例38
【化193】
1H NMR (CDC13) δ 1.06−1.11 (m, 4 H), 2.49−2.54 (m, 2 H), 2.94−2.99 (m, 1 H), 3.24 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.75 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 7.05 (dd, J = 5.3, 7.7 Hz, 1 H), 7.37−7.44 (m, 3 H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.0 Hz 1 H), 7.98 (d, J = 4.8 Hz, 1 H)
IR (KBr, cm−1) 3435, 1716, 1617, 1486, 1460, 1425, 1295, 1131, 747;
MS m/e 426 (MH+)
【0369】
実施例39
【化194】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.02−1.07 (m, 4 H), 2.08−2.14 (m, 2 H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.02−3.03 (m, 1 H), 4.42 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.44 (s,1 H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3452, 2244, 1731, 1718, 1612, 1488, 1422, 1407, 1317, 746;
MS m/e 374 (MH+);
C20H19N7Оの元素分析
計算値: C, 64.33; H, 5.12; N, 26.25
実測値: C, 64.00; H, 5.20; N, 26.12.
【0370】
実施例40
【化195】
1H NMR (CDCl3) δ 2.07−2.13 (m, 2 H), 2.48 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.52 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.59−4.64 (m, 2 H), 5.47 (s, 2 H), 7.33−7.44 (m, 3 H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H);
MS m/e 416 (MH+);
C19H16F3N7Оの元素分析
計算値: C, 54.94; H, 3.88; N, 23.60
実測値: C, 54.87; H, 3.78; N, 23.66.
【0371】
実施例41
【化196】
1H NMR (CDC13) δ 2.12−2.15 (m, 2 H), 2.43 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 4.51 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 7.32−7.42 (m, 3 H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.77−7.79 (m, 1 H), 7.91−7.93 (m, 2 H), 8.73 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H);
MS m/e 502 (MH+)
【0372】
実施例42
【化197】
lH NMR (CDCl3) δ 2.12−2.15 (m, 2 H), 2.44 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 4.49 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 7.10−7.14 (m, 1 H), 7.32−7.34 (m, 1 H), 7.43 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 83 Hz, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3441, 2928, 2244, 1718, 1609, 1492, 1406, 1300, 1150;
MS m/e 520 (MH+);
C25H22FN3О3Sの元素分析
計算値:C, 57.79; H, 4.26; N, 18.87
実測値: C, 57.49; H, 4.11; N, 18.55
【0373】
実施例43
【化198】
1H NMR (CDC13) δ 1.17−1.18 (m, 2 H), 2.31−2.37 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 3.01−3.06 (m, 1 H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.58 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.41 (s, 1 H), 7.30−7.36 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.76−7.78 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3424, 1721, 1615, 1493, 1407, 1313, 1126, 750;
MS m/e 427 (MH+);
C20H22N6ОS・H2Oの元素分析
計算値: C, 54.04; H, 5.44; N, 18.91
実測値: C, 53.95; H, 5.54; N, 18.75.
【0374】
実施例44
【化199】
1H NMR (CDC13) δ 1.84 (s, 9 H), 2.30−2.35 (m, 2 H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.58 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 7.30−7.35 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.76−7.78 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) : 3431, 2927, 1718, 1616, 1469, 1444, 1469, 1444, 1296, 1134, 747;
MS m/e 443 (MH+);
C21H26N6О3S・H2Oの元素分析
計算値: C, 55.86; H, 6.03; N, 18.61
実測値: C, 55.87; H, 5.88; N, 18.44
【0375】
実施例45
【化200】
1H NMR (CDC13) δ 2.25−2.29 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.56−4.64 (m, 4 H), 5.49 (s, 2 H), 7.32−7.39 (m, 2 H), 7.44 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.78−7.80 (dd, J = 1.4, 7.2 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H);
MS m/e 469 (MH+)
【0376】
実施例46
【化201】
1H NMR (CDC13) δ 0.71−0.74 (m, 2 H), 1.03−1.07 (m, 2 H), 2.63−2.66 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 5.39 (s, 2 H), 5.47 (s, 2 H), 6.50 (m, 4 H), 6.99 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.26 (m, I H), 7.31 (m, 1 H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H);
MS m/e 426 (MH+)
【0377】
【化202】
実施例47
CH3CN(150 mL)中実施例46(11.75 g, 27.6 mmol)の攪拌溶液を硝酸セリウムアンモニウム(CAN, 60.60 g, 110 mmol)で処理し、水(25 mL)で希釈し、均一溶液を得、これを室温にて24時間攪拌した。混合物を真空にて容量50 mLに濃縮し、ついで、H2O(100 mL)で希釈し、再度、残り100 mLになるまで濃縮すると、溶液から黄色の固体が析出した。黄色固体を濾過して冷懸濁液から分離し、副生物の4−メトキシベンズアルデヒドであると同定した。ついで、濾液をH2Oで400 mLに希釈し、MeOH(600 mL)を添加した。得られた溶液に、酒石酸の飽和水溶液を、溶液のpHが6になるまで添加し、非常に細かく分れた粉末が析出した。反応混合物を遠心分離し、液体を傾斜して捨て固体から分離し、真空で濃縮した。残渣を水(250 mL)に再溶解させ、得られた溶液をCH2Cl2 (8 x 100 mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、真空で濃縮し、茶色のガラス状固体を得、これをできるだけ少ないCH2Cl2に再溶解させた。2、3分後、ベージュ色の粉末が溶液から析出した。混合物にEt2Oを添加し、固体を濾過して分離し、Et2Oで濯ぎ、高真空下乾燥し、6.62g(79 % 収率)の実施例47をベージュ色の粉末として得た。
【0378】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.92−0.97 (m, 2 H), 1.06−1.10 (m, 2 H), 2.97−3.01 (m, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 7.14−7.17 (m, 2 H), 7.30 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.50 (bs, 2 H), 8.25−8.28 (m, 2 H), 12.54 (bs, 1 H);
MS m/e 306 (MH+)
【0379】
実施例48
【化203】
1H NMR (CDC13) δ 0.97− 1.00 (m, 2 H), 1.12−1.16 (m, 2 H), 2.09−2.15 (m, 2 H), 2.99−3.03 (m, 1 H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.42 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 7.21−7.28 (m, 3 H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.69−7.74 (m, 3 H), 7.81−7.85 (m, 2 H), 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H) ;
MS m/e 493 (MH+)
【0380】
実施例49
【化204】
実施例48(2.58 g, 5.24 mmol)を、MeOH(100 mL)中ヒドラジン水和物(2.62 g, 52.4 mmol)で処理し、混合物を5時間加熱還流した。 得られた混合物をAG50W−X2強カチオン交換樹脂(Bio−Rad Laboratories)の50mL床を通過させ、床をMeOH(300 mL)で濯いだ。黄色の溶出液は捨て、生成物はMeOH(500 mL)中2Mアンモニアで樹脂から溶出した。アンモニア溶出液を真空で濃縮し、オフホワイトの粉末として1.85 g(97 % 収率)の実施例49を得た。
【0381】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.92 (s, 2 H), 1.07 (d, J = 5.8, 2 H), 1.74 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.57 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.99−3.01 (m, 1 H), 4.39 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H);
MS m/e 363 (MH+)
【0382】
実施例50
【化205】
無水CH2Cl2(1 mL)中実施例49(0.050 g, 0.14 mmol)およびポリスチレンジイソプロピルエチルアミン樹脂(PS−DIEA 樹脂、Argonaut, 0.075 g, 0.28 mmol)の混合物を無水酢酸(0.141 g, 1.38 mmol)で処理し、室温にて18時間攪拌した。溶液から沈澱した固体をクロロホルム(1 mL)を添加して再溶解させ、反応混合物を濾過し、樹脂を除去した。濾液を真空で濃縮し、残渣を分取HPLC(勾配溶出, 0.1% TFAのH2O中10% MeOH〜0.1% TFAのH2O中90% MeOH)で精製し、0.074 g( > 100% 収率)のガラス状透明の固体として、実施例50のトリフルオロ酢酸塩を得た。
【0383】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.99−1.02 (m, 2 H), 1.13−1.17 (m, 2 H), 1.84 (s, 3 H), 1.95 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.14−3.17 (m, 3 H), 4.41 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.57 (s, 2 H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.1 HZ, 1 H), 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.99 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1 H);
MS m/e 405 (MH+)
【0384】
実施例51
【化206】
実施例51を、無水トリフルオロ酢酸を用いて実施例50について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0385】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.98−1.01 (m, 2 H), 1.13−1.17 (m, 2 H), 2.03−2.08 (m, 2 H), 3.14−3.18 (m, 1 H), 3.33−3.37 (m, 2 H), 4.42 (t, J =7.5 Hz, 2 H), 5.54 (s, 2 H), 7.20−7.23 (m, 1 H), 7.29−7.23 (m, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.54−9.56 (m, 1 H);
MS m/e 459 (MH+)
【0386】
実施例52
【化207】
実施例52を、メタンスルホニルクロリドを用いて実施例50について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0387】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.04−1.07 (m, 2 H), 1.14−1.17 (m, 2 H), 2.12 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 3.16−3.18 (m, 3 H), 4.58 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.82 (s, 2 H), 7.23−7.25 (m, 1 H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H);
MS m/e 441 (MH+)
【0388】
実施例53
【化208】
実施例53を、シクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例50について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0389】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.63−0.69 (m, 4 H), 0.98−1.02 (m, 2 H), 1.13−1.17 (m, 2 H), 1.53−1.58 (m, 1 H), 1.94−2.00 (m, 2 H), 3.14−3.20 (m, 3 H), 4.40 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.55 (s, 2 H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.21 (t, J = 5.1 Hz, I H), 8.61 (d, J= 6.2 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H);
MS m/e 431 (MH+)
【0390】
実施例54
【化209】
実施例54を、イソキサゾール−5−カルボニルクロリドを用いて実施例50について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0391】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.97−1.00 (m, 2 H), 1.12−1.16 (m, 2 H), 2.06−2.12 (m, 2 H), 3.13−3.17 (m, 1 H), 3.39−3.43 (m, 2 H), 4.46 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.56 (s, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.08 (t, J = 5.5 Hz, 1 H);
MS m/e 458 (MH+)
【0392】
実施例55
【化210】
実施例55を、メチルクロロホーメートを用いて実施例50について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0393】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.90−0.93 (m, 2 H), 1.03−1.09 (m, 2 H), 1.80−1.86 (m, 2 H), 2.98−3.02 (m, 1 H), 3.05−3.08 (m, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 4.35 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.23−7.29 (m, 3 H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H);
MS m/e 421 (MH+)
【0394】
実施例56
【化211】
実施例56を、エチルクロロホーメートを用いて実施例50について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0395】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.89−0.94 (m, 2 H), 1.03−1.09 (m, 2 H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.80−1.86 (m, 2 H), 2.98−3.03 (m, 1 H), 3.04−3.08 (m, 2 H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 7.23−7.29 (m, 3 H), 7.29 (d, J = 5.2 Hz, lH), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H);
MS m/e 435 (MH+)
【0396】
実施例57
【化212】
クロロホルム(2 mL)中実施例49(0.050 g, 0.14 mmol)の溶液をエチルイソチアナトアセテート(0.018 g, 0.14 mmol)で処理し、室温にて15分攪拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣を分取HPLC(勾配溶出, H2O中10% MeOHの0.1% TFA〜H2O中90% MeOHの0.1% TFA)で精製し、ガラス状透明な固体として実施例57のトリフルオロ酢酸塩0.080 g(96 % 収率)を得た。
【0397】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.98−1.02 (m, 2 H), 1.13−1.17 (m, 5 H), 1.91−1.97 (m, 2 H), 3.10−3.12 (m, 2 H), 3.15−3.18 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.39 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.55 (s, 2 H), 6.31 (bs, 1 H), 6.43 (bs, 1 H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.29−7.33 (m, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1 H);
MS m/e 492 (MH+)
【0398】
実施例58
【化213】
実施例57(0.061 g, 0.14 mmol)を氷酢酸(2 mL)に溶解させ、得られた溶液を密閉管中120℃にて数時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残渣を分取HPLC(勾配溶出, H2O中10% MeOHの0.1% TFA〜H2O中90% MeOHの0.1% TFA)で精製し、ガラス状の透明な固体として実施例58のトリフルオロ酢酸塩0.036 g (47 % 収率)を得た。
【0399】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.98−1.01 (m, 2 H), 1.13−1.17 (m, 2 H), 2.01−2.07 (m, 1 H), 3.13−3.18 (m, 2 H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 4.38−4.43 (m, 2 H), 5.55 (s, 2 H), 7.24 (t, J=7.6Hz, 1 H), 7.29−7.33 (m, 1 H), 7.56−7.59 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.81−7.83 (m, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.60−8.62 (m, 1 H), 8.80−8.82 (m, 1 H);
MS m/e 446 (MH+)
【0400】
実施例59
【化214】
実施例49(0.050 g, 0.14 mmol)を無水シトラコン酸(0.017 g, 0.15 mmol)および氷酢酸(2 mL)と混和した。得られた混合物を80℃にて18時間加熱し、ついで、真空で濃縮した。分取HPLC(勾配溶出, H2O中10% MeOHの0.1% TFA〜H2O中90% MeOHの0.1% TFA)による精製で、ガラス状の透明な固体として実施例59のトリフルオロ酢酸塩0.052g (66 % 収率)を得た。
【0401】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.97−1.00 (m, 2 H), 1.12−1.16 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 2.00−2.06 (m, 2 H), 3.12−3.17 (m, 1 H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.40 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 6.62−6.63 (m, 1 H), 7.22 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H);
MS m/e 457 (MH+)
【0402】
実施例60
【化215】
実施例49(0.050g, 0.14 mmol)を、4,5−ジメチル−1,3−ジオキソ−2−オン(0.016 g, 0.14 mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.024 g, 0.14 mmol)および無水DMF(2 mL)と混和し、得られた混合物を室温にて18時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を分取HPLC(勾配溶出, H2O中10% MeOHの0.1% TFA〜H2O中90% MeOHの0.1% TFA)で精製し、ガラス状の透明な固体として実施例60のトリフルオロ酢酸塩0.029 g (37 % 収率)を得た。
【0403】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.98−1.00 (m, 2 H), 1.13−1.17 (m, 2 H), 1.96 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 2.06−2.12 (m, 2 H), 3.13−3.18 (m, 1 H), 3.61 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.44 (t, J =7.7 Hz, 2H), 5.54 (s, 2 H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H) ;
MS m/e 459 (MH+)
【0404】
実施例61
【化216】
実施例49(0.050 g, 0.14 mmol)を、メチル−2−ヒドロキシイソブチレート(0.018 g, 0.14 mmol)、触媒量のMeOH中50 %ナトリウムメトキシドおよびジエチルカルボナート(1 mL)を密閉管中で175℃にて18時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残渣を分取HPLC(勾配溶出, H2O中10% MeOHの0.1% TFA〜H2O中90% MeOHの0.1% TFA)で精製し、ガラス状の透明な固体として実施例61のトリフルオロ酢酸塩0.018 g (21 % 収率)を得た。
【0405】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.99−1.01 (m, 2 H), 1.13−1.15 (m, 2 H), 1.52 (s, 6 H), 2.11 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.14−3.16 (m, 1 H), 3.60 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.46 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 5.54 (s, 2 H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H);
MS m/e 475 (MH+)
【0406】
実施例62
【化217】
実施例49(0.050 g, 0.14 mmol)を、N−クロロアセチルウレタン(0.024 g, 0.14 mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.023g, 0.28 mmol)および無水アセトニトリル(2 mL)と密閉管中で混和した。混合物を140℃にて1時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残渣を分取HPLC(勾配溶出, H2O中10% MeOHの0.1% TFA〜H2O中90% MeOHの0.1% TFA)で精製し、ガラス状の透明な固体として実施例62のトリフルオロ酢酸塩0.030 g (39 % 収率)を得た。
【0407】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.98−1.01 (m, 2 H), 1.13−1.17 (m, 2 H), 2.00−2.06 (m, 2 H), 3.13−3.18 (m, 1 H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 4.41 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 5.56 (s, 2 H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 10.77 (s, 1 H);
MS m/e 446 (MH+)
【0408】
実施例63
【化218】
実施例49(100 mg, 0.27 mmol)および2−ブロモエチルクロロホーメート(51.7 mg, 0.27 mmol)の混合物を室温にて18時間攪拌した。反応混合物を濾過し、無機の不純物を除去し、この固体をMeOHで洗滌した。MeOH溶液を濃縮し、吸湿性の固体として126 mg (99% 収率)の実施例63を得た。
【0409】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.94 (bs, 2 H), 1.10 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.86−1.89 (m, 2 H), 3.09−3.11 (m, 1 H), 3.78−3.80 (m, 1 H), 3.85−3.87 (m, 1 H), 4.21−4.23 (m, 2 H), 4.35−4.37 (m, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.46−7.50 (m, 2 H), 7.55−7.60 (m, 1 H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H);
MS m/e 469 (MH+)
【0410】
実施例64
【化219】
実施例63(70 mg, 0.149 mmol)およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.15 mL, 0.149 mmol)の混合物をジオキサン(15 mL)中還流下16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcで希釈し、H2Oで洗滌し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、41 mg (63% 収率)の実施例64を得た。
【0411】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.90−0.93 (m, 2 H), 1.01−1.09 (m, 2 H), 1.92−1.98 (m, 2 H), 2.98−3.03 (m, 1 H), 3.27 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.55 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.27 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.37 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 7.17−7.20 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.22−7.29 (m, 2 H), 7.56−7.62 (m, 2 H), 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H);
MS m/e 416 (MH+)
【0412】
実施例65
【化220】
MS m/e 426 (MH+)
【0413】
実施例66
【化221】
実施例65をMeOH(10 mL)中ヒドラジン水和物(5 mL)と1時間還流させた。溶媒を蒸発させ、油状の残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて467 mg(29% 収率)の実施例66を得た。
【0414】
1H NMR (DMSO−d6) δ 4.91 (q, J = 9.3 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.12−7.21 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.45−7.50 (m, 1 H), 7.51−7.58 (m, 1 H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 12.60 (s, 1 H);
MS m/e 348 (MH+)
【0415】
実施例67
【化222】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.88−2.01 (m, 2 H), 2.01−2.13 (m, 2 H), 3.10−3.22 (m, 2 H), 3.58−3.65 (m, 2 H), 3.70−3.79 (m, 2 H), 4.90−4.99 (m, 2 H), 5.10−5.23 (m, 2 H), 5.95 (s, 2 H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 9.18 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3416, 2927, 1754, 1653, 1627, 1518, 1462, 1264, 1168, 1121, 831, 755;
MS m/e 445 (MH+)
【0416】
実施例68
【化223】
【0417】
1H NMR (DMSO−d6) 5 3.19−3.31 (m, 2 H), 3.56−3.63 (m, 2 H), 3.65−3.74 (m, 2 H), 3.86−3.95 (m, 2 H), 4.00−4.09 (m, 2 H), 5.01 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.16 (q, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.93 (s, 2 H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 9.18 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3430, 1761, 1618, 1517, 1268, 1172, 823, 770;
MS m/e 461 (MH+)
【0418】
実施例69
【化224】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.03−1.08 (m, 2 H), 1.12−1.16 (m, 2 H), 2.01−2.17 (m, 2 H), 2.21−2.31 (m, 2 H), 2.31−2.41 (m, 2 H), 3.21−3.35 (m, 3 H), 3.40−50 (m, 1 H), 3.61−3.72 (m, 1 H), 4.45−4.51 (m, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 7.41−7.48 (m, 2 H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.85−7.88 (m, 2 H), 8.64 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.95 (s, 1 H) ;
MS m/e 430 (MH+)
【0419】
実施例70
【化225】
【0420】
1H NMR (CDC13) δ 1.14 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.21 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.20−2.23 (m, 2 H), 3.07 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.38 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 5.85 (s, 2 H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, lH), 7.53−7.55 (m, 2 H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H);
MS m/e 378 (MH+)
【0421】
実施例71
【化226】
CH2Cl2(25 mL)中実施例70(434 mg, 0.72 mmol)の溶液をボロントリブロミド(CH2Cl2中1 M, 7.2 mL, 7.2 mmol)で処理した。反応混合物を室温にて40分間攪拌し、ついで、無水ゆっくりとMeOHで反応を終了させた。溶媒を蒸発させ、残渣をMeOHで希釈し、さらに2回蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 9:1)で精製し、実施例71を得た。
【0422】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.07 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.83 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.99 (t, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 3.40 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.40 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.75 (t, J = 4.6, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H);
MS m/e 364 (MH+)
【0423】
実施例72
【化227】
1H NMR (CDCl3) δ 0.99−1.03 (m, 2 H), 1.16−1.20 (m, 2 H), 1.65−1.69 (m, 2 H), 1.71−1.75 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 2.92−2.95 (m, 1 H), 4.03 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 7.14 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.26−7.32 (m, 3 H), 7.56−7.77 (m, 1 H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H);
MS m/e 420 (MH+)
【0424】
実施例73
【化228】
実施例72(1.0 g, 2.48 mmol)およびK2CO3(1.03 g, 7.44 mmol)をMeOH(5 mL)中で室温にて1.5時間攪拌した。混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2(3 x 25 mL)で抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。ついで、生成物をMeOHから再結晶させ、650 mg(70% 収率)の実施例73を得た。MeOH中73の溶液をジオキサン中4 N HClで処理し、溶媒を蒸発させて、実施例73をHCl塩に変換した。
【0425】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.03−1.06 (m, 2 H), 1.12−1.16 (m, 2 H), 1.50−1.56 (m, 2 H), 1.89−1.83 (m, 2 H), 3.13−3.17 (m, 1 H), 3.46 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.46 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 7.32 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3350, 2907, 2443, 1736, 1516, 1421, 1172, 825;
MS m/e 378 (MH+)
C29H30N4O3・1.25HClの元素分析
計算値: C, 59.63; H, 5.78; N, 16.56
実測値: C, 59.52; H, 5.88; N, 16.57.
【0426】
実施例74
【化229】
Fmoc−L−バリン(0.690 g, 2.00 mmol)をオキザリルクロリド(0.508 g, 4.00 mmol)およびジクロロメタン(10 mL)と混和し、得られた溶液を2時間攪拌した。混合物を真空で濃縮すると黄色の油状物になり、ついで、これを、乾燥CH3CN(15 mL)中実施例73(0.252 g, 0.667 mmol)と一緒にした。得られた混合物を72時間攪拌し、ついで、H2O(5 mL)で希釈し、真空で濃縮した。混合物をEtOAc(50 mL)に再溶解させ、溶液を飽和NaHCO3水溶液(3 x 10 mL)および食塩水(10 mL)で続けて洗滌した。水性抽出物を一緒にし、EtOAcで抽出し直した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH, 25:1)で精製し、オフホワイトの固体として、410 mgの実施例74を得、これを分離して直接使用した。
【0427】
実施例75
【化230】
DMF(15 mL)中実施例74(410 mg)およびピペリジン(4 mL)の溶液を18時間攪拌した。混合物を真空で濃縮した。粗の固体をCH2Cl2に再溶解させ、濾過して不溶物を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2:MeOH, 20:1〜10:1)で精製し、184 mgの85:15の実施例75と73の混合物を得た。分取HPLCで再精製し、トリフルオロ酢酸塩として284 mg (52 % 収率)の純粋な実施例75を得た。
【0428】
1H NMR (DMSO) δ 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.99−1.01 (m, 2 H), 1.13−1.17 (m, 2 H), 1.74−1.78 (m, 2 H), 1.86−1.92 (m, 2 H), 2.11−2.17 (m, 1 H), 3.13−3.17 (m, 1 H), 3.93 (br s, 1 H), 4.20−4.31 (m, 2 H), 4.44 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.56 (s, 2 H), 7.23 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.37 (br s, 2 H), 8.62 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1 H);
MS m/e 477 (MH+)
【0429】
実施例76
【化231】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.89−0.93 (m, 2 H), 1.06−1.08 (m, 2 H), 1.31−1.34 (m, 2 H), 1.54−1.58 (m, 2 H), 1.58−1.66 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 2.97−3.00 (m, 1 H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.32 (t, J=7.5 Hz, l H), 5.39 (s, 2 H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7.0 Hz, I H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.22 (bs, 1 H), 8.42 (bs, 1 H);
MS m/e 433 (MH+)
【0430】
実施例77
【化232】
1 N HCl(20 mL)中実施例76(115 mg, 0.27 mmol)を1時間加熱還流し、濃縮した。油状残渣をEtOAc/MeOHで粉末化し、106 mg (94% 収率)の実施例77をHCl塩として得た。
【0431】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.04−1.10 (m, 2 H), 1.10−1.17 (m, 2 H), 1.42−1.53 (m, 4 H), 1.85−1.91 (m, 2 H), 3.13−3.17 (m, 1 H), 3.40−3.50 (m, 2 H), 4.51 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.82 (s, 2 H), 7.43−7.46 (m, 1 H), 7.46−7.52 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.97 (s, 1 H);
MS m/e 391 (MH+)
【0432】
実施例78
【化233】
実施例78を反応式I−Cに示す一般的なカップリング方法に従って製造し、分離後、直接使用した。
【0433】
実施例79
【化234】
THF(3 mL)中実施例79(86 mg, 0.17 mmol)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF, 1 M THF中, 0.25 mL, 0.25 mmol)添加した。反応混合物を室温にて18時間攪拌し、その間にさらに(TBAF, 1 M THF中, 0.50 mL, 0.50 mmol)を添加し、室温にてさらに18時間攪拌を継続した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 9:1)で精製し、実施例79を得た。
【0434】
1H NMR (CDC13) δ 0.94−0.97 (m, 2 H), 1.07 (s, 6 H), 1.09−1.11 (m, 2 H), 1.40 (t, J = 3.6 Hz, 2 H), 1.67−1.70 (m, 1 H), 2.86−2.87 (m, 1 H), 4.25 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 7.05 (d, J=5.3 Hz, lH), 7.18−7.21 (m, 2 H), 7.27 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3373, 2966, 1720, 1609, 1499, 1410, 913, 742;
MS m/e 406 (MH+)
【0435】
実施例80
【化235】
実施例80を反応式I−Cに示す一般的なカップリング方法に従って製造し、分離後、直接使用した。
【0436】
実施例81
【化236】
実施例81を、実施例80からの実施例79の脱保護方法と同じ方法に従って製造した。
【0437】
1H NMR (CDC13) δ 1.02−1.04 (m, 2 H), 1.16 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.32 (s, 6 H), 1.81 (t, J=3.2 Hz, H), 2.49 (s, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 4.45 (t, J = 3.4 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 7.14 (d, J = 5.25 Hz, 1 H), 7.27−7.30 (m, 2 H), 7.33 (dd, J = 2.5, 3.5 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 2.9, 3.1 Hz, I H), 8.34 (d, J = 5.3, 1 H), 8.77 (s, 1 H);
MS m/e 392 (MH+)
【0438】
実施例82
【化237】
1H NMR (CDC13) δ 0.03 (s, 6 H), 0.80−0.86 (m, 2 H), 0.89 (s, 9 H), 1.00−1.02 (m, 2 H), 1.15−1.17 (m, 2H), 1.48−1.51 (m, 2 H), 1.77−1.86 (m, 2 H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.89−2.97 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 7.10 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.24−7.26 (m, 2 H), 7.31−7.33 (m, 1 H), 7.74−7.77 (m, 1 H), 8.31 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H);
MS m/e 518 (MH+)
【0439】
実施例83
【化238】
実施例83を実施例82から、実施例79について記載したのと同じ脱保護方法で製造した。
【0440】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.91−1.05 (m, 4 H), 1.13−1.22 (m, 2 H), 1.77−1.84 (m, 2 H), 2.27 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.39 (t = 6.8 Hz, 2 H), 2.89−2.95 (m, 1 H), 4.23 (t, J =7.7 Hz, 2H), 5.27 (s, 2 H), 7.03 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.24−7.31 (m, 2 H), 7.34 (dd, J = 1.9, 6.4 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 1.4, 7.1 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3392, 2938, 1721, 1609, 1499, 1410, 913, 743;
MS m/e 404 (MH+)
【0441】
実施例84
【化239】
1H NMR (CDCl3) δ 0.05 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 0.14 (s, 6 H), 0.63 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 0.90 (s, 9 H), 1.00−1.03 (m, 2 H), 1.13−1.17 (m, 2 H), 1.86 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.89−2.92 (m, 1 H), 4.61 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 7.12 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.22−7.24 (m, 2 H), 7.38−7.40 (m, 1 H), 7.72−7.74 (m, 1 H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H);
MS m/e 504 (MH+)
【0442】
実施例85
【化240】
実施例85を実施例84から、実施例79について記載したのと同じ脱保護方法で製造した。
【0443】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.10 (q, J = 4.8 Hz, 2 H), 0.49 (q, J = 4.9 Hz, 2 H), 0.90−0.94 (m, 2 H), 1.04−1.07 (m, 2 H), 1.85 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.99 (m, 1 H), 4.54 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.42 (s, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 7.16 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1 H), 7.23 (dt, J= 1.0, 7.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J =8.0, 23.0 Hz, 2 H), 8.25 (d, J = 5.25 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H);
MS m/e 390 (MH+)
【0444】
実施例86
【化241】
ドライアイス/アセトン浴で−78℃に冷却したCH2Cl2(5 mL)中オキザリルクロリド(326 mg, 2.57 mmol)の溶液に、CH2Cl2(10 mL)中DMSO(268 mg, 3.42 mmol)の溶液を15分かけてゆっくり添加した。攪拌10分後、CH2Cl2(5 mL)中実施例71(622 mg, 1.71 mmol)の溶液を反応混合物にゆっくり添加した。反応の完了を、薄層クロマトグラフィーおよびLC/MSで観察した。完了時に溶液が濁ると、反応を−78℃にてトリエチルアミン(693 mg, 6.85 mmol)を添加して終了させた。溶液が澄明になったら、室温に温めた。反応混合物をさらにCH2Cl2で希釈し、水および食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, EtOAc/MeOH, 10:1〜3:1)で精製し、185 mg (19% 収率)の実施例86を得、これを分離後、直接使用した。
【0445】
実施例87
【化242】
実施例87を、ユ、K.−L.ら(Yu, K.−L. et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 2411−2421)に記載の方法に従って、86のアルデヒドを用いて製造した。
【0446】
THF中 1M テトラブチルアンモニウムフルオリドの新鮮な溶液を、コックスら(Cox et al., J. Organic Chemistry, 1984, 49, 3219−3220)に記載の方法に従って製造した。
【0447】
THF(10 mL)中実施例86(150 mg, 0.42 mmol)の溶液に、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.5 M THF中, 1.25 mL, 0.62 mmol)、ついで、触媒量のテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF, 1M THF中, 8 uL)を0℃に添加した。反応混合物を0℃にて1.5時間攪拌、ついで室温に温めた。さらに、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.5 M THF中, 1.05 mL, 0.53 mmol)およびTBAF(1 M THF中, 8 uL)を添加し反応の完了を促進した。反応を過剰のTBAF(1 M THF中, 2.88 mL, 2.88 mmol)で終了させ、反応混合物を18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, EtOAcのみ〜EtOAc/MeOH, 5 :1)で精製し、106 mg (59% 収率)の実施例87を得た。
【0448】
1H NMR (CD30D) δ 0.98−1.07 (m, 2 H), 1.08−1.16 (m, 1 H), 1.89−1.97 (m, 1 H), 2.08−2.14 (m, 1 H), 2.99−3.04 (m, 2 H), 3.91−3.95 (m, 1 H), 4.53−4.63 (m, 2 H), 5.46−5.55 (m, 2 H), 7.25−7.28 (m, 1 H), 7.33 (dt, J = 0.9, 7.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3422, 1723, 1613, 1504, 1412, 1173, 1131, 745;
MS m/e 432 (MH+)
【0449】
実施例88
【化243】
1H NMR (CDCl3) δ 0.92−0.95 (m, 2 H), 1.03−1.07 (m, 2 H), 2.81−2.85 (m, 1 H), 3.53 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 5.69 (s, 2 H), 7.04 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.19−7.23 (m, 3 H), 7.33−7.39 (m, 3 H), 7.48−7.51 (m, 1 H), 7.70−7.72 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H);
MS m/e 484 (MH+)
【0450】
実施例89
【化244】
MeOH(1 mL)中実施例88(30.5 mg, 0.06 mmol)の溶液に、アンモニア(MeOH中2 M, 1 mL) 反応混合物を室温にて16時間攪拌した。溶媒を濃縮した。分取HPLC(勾配溶出, H2O中10% MeOHの0.1% TFA〜H2O中90% MeOH の0.1 % TFA)で精製後、過剰のジオキサン中4 N HClで処理して、HCl塩として実施例89を得た。
【0451】
1H NMR (CD3OD) δ 1.11−1.17 (m, 2 H), 1.21−1.26 (m, 2 H), 3.13−3.20 (m, 1 H), 3.59−3.66 (m, 2 H), 3.72−3.77 (m, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 6.11 (s, 2 H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 4.2 Hz, 1 h), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H);
MS m/e 380 (MH+)
【0452】
実施例90
【化245】
MS m/e 510 (MH+)
【0453】
実施例91
【化246】
実施例91を、実施例71について記載したのと同じ方法に従って実施例90から製造した。
【0454】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.53−1.59 (m, 2 H), 1.87−1.92 (m, 2 H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.54 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.17 (q, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.89 (s, 2 H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 9.11 (s, 1 H)
MS m/e 420 (MH+)
【0455】
実施例92
【化247】
実施例92を、実施例86について記載したのと同じ方法に従って実施例91から製造した。
【0456】
1H NMR (CDCl3) δ 1.94−1.99 (m, 2 H), 2.59 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.31−4.35 (m, 2 H), 4.53 (q, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 7.07 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.27−7.34 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.78 (dd, J = 0.9, 7.2 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 85 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H)
MS m/e 418 (MH+)
【0457】
実施例93
【化248】
実施例93を、実施例87について記載したのと同じ方法に従って実施例92から製造した。
【0458】
1H NMR (CD30D) δ 1.60−1.73 (m, 1 H), 1.78−1.90 (m, 1 H), 2.00−2.14 (m, 2 H), 3.96−4.01 (m, 1 H), 4.53 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.94 (q, J = 8.9 Hz, 2 H), 5.69 (s, 2 H), 7.34−7.44 (m, 2 H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H);
MS m/e 488 (MH+)
【0459】
実施例94
【化249】
1H NMR (CDC13) δ 1.68−1.73 (m, 2 H), 1.74−1.80 (m, 2 H), 1.99 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.27−7.35 (m, 3 H), 7.78−7.80 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3421, 1727, 1599, 1527, 1484, 1457, 1257, 751;
MS m/e 461 (MH+);
C24H24N6О4・2.0H2Oの元素分析
計算値: C, 58.06 ; H, 5.68 ; N, 16.93
実測値: C, 58.36 ; H, 5.55 ; N, 16.97
【0460】
実施例95
【化250】
実施例95を、実施例73について記載したのと同じ方法に従って実施例94から製造した。
【0461】
1H NMR (CDC13) δ 1.60−1.66 (m, 2 H), 1.79−1.85 (m, 2 H), 3.65 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 7.28−7.36 (m, 3 H), 7.77−7.79 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3309, 1728, 1602, 1528, 1483, 1452, 1385, 1171, 827, 739;
MS m/e 419 (MH+)
【0462】
実施例96
【化251】
実施例96を、実施例72について記載したのと同じ方法によるアセテート中間体の合成を経、実施例73について記載したのと同じ方法に従って、直接アルコールの脱保護によって製造した。
【0463】
1H NMR (CDC13) δ 1.61−1.67 (m, 2 H), 1.79−1.85 (m, 2 H), 1.90−2.05 (m, 2 H), 2.43−2.49 (m, 2 H), 2.81−2.89 (m, 2 H), 3.68 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.34 (t, J=7.8 dz, 2 H), 4.85−4.92 (m, 1 H), 5.43 (s, 2 H), 7.22−7.35 (m, 4 H), 7.75−7.77 (m, 1 H), 8.33 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H);
MS m/e 392 (MH+);
C22H25N5О2・0.5H2Oの元素分析
計算値: C, 65.98; H, 6.54; N, 17.49
実測値: C, 65.71; H, 6.62; N, 17.37
【0464】
実施例97
【化252】
実施例97を、実施例72について記載したのと同じ方法によるアセテート中間体の合成を経、実施例73について記載したのと同じ方法に従って、直接アルコールの脱保護によって製造した。
【0465】
1H NMR (CDC13) δ 1.61−1.67 (m, 2 H), 1.75−1.83 (m, 4 H), 1.95−2.02 (m, 2 H), 2.05−2.11 (m, 4 H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 4.82−4.89 (m, 1 H), 5.43 (s, 2 H), 7.04 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.22−7.30 (m, 2 H), 7.32−7.35 (m, 1H), 7.76−7.78 (m, 1 H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3272, 2945, 2870, 1710, 1607, 1496, 1395, 742;
MS m/e 406 (MH+);
C23H28N5О2の元素分析
計算値: C, 67.95; H, 6.94; N, 17.22
実測値: C, 67.78; H, 6.72; N, 16.92
【0466】
実施例98
【化253】
実施例98を、実施例72について記載したのと同じ方法によるアセテート中間体の合成を経、実施例73について記載したのと同じ方法に従って、直接アルコールの脱保護によって製造した。
【0467】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.43−1.48 (m, 2 H), 1.66−1.69 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 3.37−3.41 (m, 2 H), 4.35 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 5.46 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.17−7.27 (m, 3 H), 7.57−7.60 (m, 2 H), 8.25 (d, J=5.2Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H);
MS m/e 378 (MH+)
【0468】
実施例99
【化254】
実施例99を、実施例17について記載したのと同じ方法に従って実施例98から製造した。
【0469】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.44−1.48 (m, 2 H), 1.65−1.68 (m, 2 H), 3.38−3.42 (m, 2 H), 4.34 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 11.59 (s, 1 H);
MS m/e 338 (MH+)
【0470】
実施例100
【化255】
1H NMR (CD30D) δ 1.54−1.60 (m, 2 H), 1.86−1.92 (m, 2 H), 3.52 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.45 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 5.20 (s, 1 H), 5.65 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.21−7.32 (m, 4 H), 7.34−7.37 (m, 3 H), 7.52−7.55 (m, 1 H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H);
MS m/e 428 (MH+)
【0471】
実施例101
【化256】
ピリジン(1 ml)中実施例99(34 mg, 0.1 mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP, 2.0 mg, 0.02 mmol)の溶液に、無水酢酸(22 mg, 0.22 mmol)を室温にて添加した。12時間攪拌後、反応混合物をEtOAc(10 ml)で抽出し、H2Oで2回と食塩水で洗滌した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 20:1)で精製し、35 mg (82% 収率)の実施例101を白色固体として得た。
【0472】
1H NMR (CDC13) δ 1.69−1.82 (m, 4 H), 2.00 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 7.26−7.32 (m, 3 H), 7.75−7.78 (M, 1 H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H);
MS m/e 422 (MH+)
【0473】
実施例102
【化257】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.64−0.68 (m, 2 H), 0.81−0.86 (m, 2 H), 1.28−1.37 (m, 4 H), 1.72 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.73−2.77 (m, 1 H), 3.72 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.07 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 6.76 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.90 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 5.25 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 5.25 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H);
MS m/e 434 (MH+)
【0474】
実施例103
【化258】
実施例103を、実施例73について記載したのと同じ方法に従って実施例102から製造した。
【0475】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.90−0.95 (m, 2 H), 1.05−1.10 (m, 2 H), 1.35−1.41 (m, 2 H), 1.50−1.55 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.97−3.00 (m, 1 H), 4.27 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.43 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.00 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H);
MS m/e 392 (MH+)
【0476】
実施例104
【化259】
1H NMR (CDCl3) δ 1.00−1.02 (m, 2 H), 1.14−1.18 (m, 2 H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.38 (t, J = 7.15 Hz, 2 H), 2.91−2.96 (m, 1 H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.38 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 7.16 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.24−7.30 (m, 4 H), 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H);
MS m/e 419 (MH+)
【0477】
実施例105
【化260】
実施例104(346 mg, 0.83 mmol)および水酸化ナトリウム水溶液(1N, 4.1 mL, 4.13 mmol)の混合物をMeOH (5 mL)中で14時間室温にて攪拌した。混合物をHClで中和し、ついで、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、実施例105を得た。
【0478】
1H NMR (CDC13) δ 1.13−1.16 (m, 2 H), 1.22−1.25 (m, 2 H), 2.36−2.41 (m, 4 H), 3.09−3.12 (m, 1 H), 4.56 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 5.91 (s, 2 H), 7.47−7.57 (m, 4 H), 7.93 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1 H);
MS m/e 392 (MH+)
【0479】
実施例106
【化261】
実施例105(0.23 g, 0.50 mmol), 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT, 75 mg, 0.54 mmol)、トリフルオロエチルアミン塩酸塩(75 mg, 0.54 mmol)、およびN−メチルモルホリン(0.21 g, 2.16 mmol)の溶液を、室温にて30分攪拌し、均一な溶液を得た。1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC, 103 mg, 0.54 mmol)を添加し、混合物を12時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解させ、水および飽和NaHCO3で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して35 mg (18% 収率)の実施例106を白色固体として得た。
【0480】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.89−0.93 (m, 2 H), 1.06−1.08 (m, 2 H), 1.86−1.89 (m, 2 H), 2.27−2.30 (m, 2 H), 2.98−3.00 (m, 1 H), 4.31−4.34 (m, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 7.18−7.23 (m, 1 H), 7.25−7.29 (m, 2 H), 7.57−7.58 (m, 2 H) 8.25−8.26 (m, 1 H) 8.41 (s, 1 H), 8.57−8.60 (m, 1 H);
MS m/e 472 (MH+)
【0481】
実施例107
【化262】
希釈しないシクロプロピルアミン(1.22 g, 21.40 mmol)中実施例104(100 mg, 0.24 mmol)を密閉管中で105℃で18時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、実施例107を得た。
【0482】
1H NMR (CDC13) δ 0.45−0.48 (m, 2 H), 0.74−0.78 (m, 2 H), 0.98−1.03 (m, 2 H), 1.14−1.18 (m, 2 H), 1.99−2.04 (m, 2 H), 2.20 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.67−2.70 (m, 1 H), 2.92−2.96 (m, 1 H), 4.37 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 7.14 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.24−7.29 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H);
MS m/e 431 (MH+)
【0483】
実施例108
【化263】
メチルアミン(40%水溶液, 4 mL)中実施例104(52 mg, 0.12 mmol)を密閉管中120℃にて18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、シス/トランスの混合比が2:1の実施例108を得た。
【0484】
1H NMR (CDCl3) δ 0.96−1.00 (m, 2 H), 1.08−1.14 (m, 2 H), 1.94−2.02 (m, 2 H), 2.19−2.23 (m, 2 H), 2.75 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 2.88−2.92 (m, 1 H), 4.29−4.36 (m, 2 H), 5.33, 5.34 (s, 2 H), 7.07, 7.10 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.11−7.27 (m, 2 H), 7.66−7.71 (m, 1 H), 8.25, 8.28 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.57, 8.63 (s, 1 H);
MS m/e 405 (MH+)
【0485】
実施例109
【化264】
EtOH(10 ml)中実施例47(500 mg, 1.64 mmol)およびメチルビニルケトン(574 mg, 8.2 mmol)の混合物を還流下8時間加熱した。冷却後、濾過して固体を集め、378 mg (61%)の実施例109を白色固体として得た。
【0486】
1H NMR (CDC13) δ 1.01−1.05 (m, 2 H), 1.15−1.19 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 2.91− 2.96 (m, 3 H), 4.60 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 7.17 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.24−7.30 (m, 2 H), 7.32−7.34 (m, 1 H), 7.73−7.75 (m, 1 H), 8.34 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H);
MS m/e 376 (MH+)
【0487】
実施例110
【化265】
MeOH(2 ml)中実施例109(37 mg, 0.10 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(7.6 mg, 0.11 mmol)の混合物を還流下2時間加熱し、EtOAc(20 ml)で希釈し、NaHCO3水溶液で洗滌した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、34 mg (87% 収率)の実施例110を白色固体として得た。
【0488】
1H NMR (CDCl3) δ 1.01−1.05 (m, 2 H), 1.15−1.19 (m, 2 H), 1.89 (s, 3 H), 2.64 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.89−2.92 (m, 1 H), 4.58 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 7.12−7.31 (m, 4 H), 7.69−7.72 (m, 1 H), 8.29 (d, J= 4.8 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H);
MS m/e 391 (MH+)
【0489】
実施例111
【化266】
1H NMR (CDC13) δ 1.03−1.07 (m, 2 H), 1.16−1.20 (m, 2 H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.93−2.97 (m, 1 H), 4.78 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 7.18 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.30−7.36 (m, 3 H), 7.81−7.82 (m, 1 H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H)
IR (KBr, cm−1) 3405, 1709, 1605, 1500, 1466, 1455, 1411, 1179, 750;
MS m/e 359 (MH+);
C20H18N6О・0.5H2Oの元素分析
計算値: C, 65.38; H, 5.21; N, 22.87
実測値: C, 65.49; H, 5.09; N, 22.41.
【0490】
実施例112
【化267】
1H NMR (CD30D) δ 3.11 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.72−4.82 (m, 4 H), 5.59 (s, 2 H), 7.28−7.38 (m, 3 H), 7.60−7.64 (m, 2 H), 8.29 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H)
【0491】
実施例113
【化268】
1H NMR (CDC13) δ 1.90−2.10 (m, 4 H), 2.43−2.49 (m, 4 H), 2.80−2.89 (m, 2 H), 4.48 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.84−4.90 (m, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 7.21−7.38 (m, 4 H), 7.77−7.79 (m, 1 H), 8.34 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H);
MS m/e 387 (MH+) ;
C22H22N6Оの元素分析
計算値: C, 68.37; H, 5.73; N, 21.74
実測値: C, 68.21; H, 5.83; N, 21.71.
【0492】
実施例114
【化269】
実施例26(610 mg, 1.62 mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(408 mg, 5.87 mmol)および炭酸カリウム(450 mg, 3.24 mmol)の混合物をEtOHおよびH2O(2:1の混合比, 60 mL)中80℃にて18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oで希釈し、無機塩を溶解させた。白色固体を濾取し、真空下乾燥させ545 mg (83% 収率)の実施例114を白色固体として得た。
【0493】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.90−0.93 (m, 2 H), 1.05−1.07 (m, 2 H), 1.87−1.90 (m, 2 H), 2.06 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.00−3.02 (m, l H), 4.32 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 5.46 (bs, 2 H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, I H), 7.29 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H)
【0494】
実施例115
【化270】
実施例114(210 mg, 0.52 mmol)をホスゲン(20%トルエン中, 2.56 g, 5.2 mmol)で処理し、12時間加熱還流させた。さらに、ホスゲン(20%トルエン中, 2.56 g, 5.2 mmol)を添加し、混合物をさらに6時間加熱還流させた。溶液を半量に濃縮し、濾過して白色固体を分離し、138 mg (62% 収率)の実施例115を得た。
【0495】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.05−1.05 (bs, 2 H), 1.15−1.16 (m, 2 H), 2.21−2.26 (m, 2 H), 2.71−2.75 (m, 2 H), 3.15−3.17 (m, 1 H), 4.51−4.58 (m, 2 H), 5.74−5.78 (m, 2 H), 7.37−7.40 (m, 1 H), 7.45−7.47 (m, 1 H), 7.63−7.66 (m, 1 H), 7.84−7.89 (m, 2 H), 8.64 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.92−8.95 (m, 1 H) ;
MS m/e 432 (MH+)
【0496】
実施例116
【化271】
実施例114(100 mg, 0.24 mmol)の混合物をトリエチルオルトホーメート(2.5 mL)中で2時間加熱還流させた。溶液を濃縮し、残渣を分取HPLC(C18, 勾配溶出, 0.1%トリフルオロ酢酸含有0−100% MeOH/H2O)で精製した。生成物をジオキサン中4 N HClで処理し、濃縮し、38 mg (35% 収率)の実施例116を塩酸塩として得た。
【0497】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.97−1.02 (m, 2 H), 1.10−1.16 (m, 2 H), 2.25−2.35 (m, 2 H), 2.95−2.99 (m, 2 H), 3.14−3.16 (m, 1 H), 4.55−4.65 (m, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 7.39−7.41 (m, 1 H), 7.46−7.48 (m, 1 H), 7.66−7.68 (m, 1 H), 7.84−7.90 (m, 2 H), 8.64 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H);
MS m/e 416 (MH+)
【0498】
実施例117
【化272】
実施例114(250 mg, 0.62 mmol)をシクロプロパンカルボニルクロリド(354 mg, 3.39 mmol)およびピリジン(2 mL)とともに12時間加熱還流させた。溶液を濃縮し、残渣を分取HPLC(C18, 勾配溶出, 0.1%トリフルオロ酢酸含有0−100% MeOH/H2O)で精製した。生成物をジオキサン中4 N HClで処理し、濃縮し、80 mg (28% 収率)の実施例117を塩酸塩として得た。
【0499】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.04−1.06 (m, 4H), 1.13−1.15 (m, 2 H), 1.20−1.23 (m, 2 H), 2.21−2.31 (m, 2 H), 2.83−2.85 (m, 2 H), 3.11−3.19 (m, 1 H), 3.65−3.75 (m, 1 H), 4.55−4.57 (m, 2 H), 5.75 (s, 2 H), 7.35−7.42 (m, 1 H), 7.45−7.52 (m, 1 H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, lH), 7.83−7.85 (m, 2 H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H);
MS m/e 456 (MH+)
【0500】
実施例118
【化273】
実施例118を、無水トリフルオロ酢酸を用いて、実施例117について記載された方法と同じ方法に従って製造した。
【0501】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.02−1.05 (m, 2 H), 1.12−1.16 (m, 2 H), 2.31−2.34 (m, 2 H), 3.10 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.13−3.16 (m, 1 H), 4.59 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.74 (s, 2 H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H);
MS m/e 483 (MH+)
【0502】
実施例119
【化274】
実施例119を、無水酢酸を用いて、実施例117について記載された方法と同じ方法に従って製造した。
【0503】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.01−1.05 (m, 2 H), 1.13−1.15 (m, 2 H), 2.24−2.28 (m, 2 H), 2.55 (s, 3EI), 2.85−2.88 (m, 1 H), 3.15−3.18 (m, 2 H), 4.55 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.71 (bs, 2 H), 7.29−7.38 (m, 1 H), 7.40−7.47 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.80−7.86 (m, 2 H), 8.63 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H);
MS m/e 430 (MH+)
【0504】
実施例120
【化275】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.06−2.12 (m, 2 H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.42 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.92 (q, J = 9.3 Hz, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 7.18 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H)
【0505】
実施例121
【化276】
実施例121を、実施例114と同じ方法に従って、実施例120から製造した。
【0506】
1H NMR (DMSO−d6) 5 1.91−1.98 (m, 2 H), 2.30 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.37 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.91 (q, J = 9.1 Hz, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 7.15−7.18 (m, 1 H), 7.23−7.27 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.06 (bs, 1 H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 8.46 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H);
MS m/e 448 (MH+)
【0507】
実施例122
【化277】
1H NMR (CDC13) δ 1.00−1.06 (m, 2 H), 1.15−1.19 (m, 2 H), 2.14−2.19 (m, 2 H), 2.91−2.95 (m, 1 H), 3.55 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.52 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 7.14−7.15 (m, 1 H), 7.26−7.32 (m, 2 H), 7.39−7.40 (m, 1 H), 7.76−7.78 (m, 1 H), 8.34 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H);
MS m/e 382 (MH+);
C20H20ClN5Оの元素分析
計算値: C, 62.90; H, 5.27; N, 18.34
実測値: C, 62.58; H, 5.17; N, 18.18
【0508】
実施例123
【化278】
DMF(2 ml)中実施例122(38 mg, 0.10 mmol)およびアジ化ナトリウム(20 mg, 0.30 mmol)の混合物を70℃にて2時間加熱した。 最終溶液をEtOAc(10 ml)で希釈し、H2O(3 x 10 ml)および食塩水で洗滌した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/MeOH, 40:1〜20:1)で精製し、33 mg (85% 収率)の実施例123を白色固体として得た。
【0509】
1H NMR (CDCl3) δ 1.00−1.05 (m, 2 H), 1.13−1.19 (m, 2 H), 1.91−1.97 (m, 2 H), 2.90−2.94 (m, 1 H), 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.26−7.30 (m, 2 H), 7.33−7.35 (m, 1 H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H);
MS m/e 388 (MH+);
C20H20N8Оの元素分析
計算値: C, 61.84; H, 5.19; N, 28.84
実測値: C, 61.59; H, 5.27; N, 28.50
【0510】
実施例124
【化279】
1H NMR (CDC13) δ 1.02−1.05 (m, 2 H), 1.15−1.19 (m, 2 H), 2.90−2.95 (m, 1 H), 3.77 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.76 (t, J=6.1 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.14 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.28−7.32 (m, 3 H), 7.78−7.80 (m, 1 H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H);
MS m/e 368 (MH+)
【0511】
実施例125
【化280】
実施例125を、実施例123と同じ方法に従って、実施例124から製造した。
【0512】
1H NMR (CDCl3) δ 1.01−1.06 (m, 2 H), 1.16−1.20 (m, 2 H), 2.92−2.96 (m, 1 H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.54 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.29−7.32 (m, 3 H), 7.78−7.81 (m, 1 H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, I H), 8.79
MS m/e 375 (MH+);
C19H18N8О・0.25H2Oの元素分析
計算値: C, 60.23; H, 4.92; N, 29.57
実測値: C, 60.30; H, 4.85; N, 29.44
【0513】
実施例126
【化281】
1H NMR (CDC13) δ 1.00−1.04 (m, 2 H), 1.16−1.20 (m, 2 H), 1.79−1.81 (m, 4 H), 2.92−2.96 (m, 1 H), 3.49−3.50 (m, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 7.13 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.26−7.33 (m, 3 H), 7.76−7.79 (m, 1 H), 8.83 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H);
MS m/e 396 (MH+)
C21H22ClN5О・0.20H2Oの元素分析
計算値: C, 63.14; H, 5.64; N, 17.53
実測値: C, 62.74; H, 5.54; N, 17.57
【0514】
実施例127
【化282】
実施例127を、実施例123について記載したのと同じ方法に従って、実施例126から製造した。
【0515】
1H NMR (CDCl3) δ 0.99−1.02 (m, 2 H), 1.15−1.19 (m, 2 H), 1.58−1.63 (m, 2 H), 1.69−1.75 (m, 2 H), 2.90−2.95 (m, 1 H), 3.27 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.32 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.25−7.31 (m, 3 H), 7.76−7.77 (m, 1 H), 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H);
MS m/e 403 (MH+)
【0516】
実施例128
【化283】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.91−0.94 (m, 2 H), 1.04−1.09 (m, 2 H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.06−2.13 (m, 2 H), 2.98−3.02 (m, 1 H), 3.11 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.16−3.21 (m, 2 H), 4.86 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 7.18−7.21 (m, 1 H), 7.26−7.30 (m, 2 H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3421, 1610, 1706, 1500, 1458, 1409, 1298, 1131, 751;
MS m/e 440 (MH+);
C22H25N5О3S・2H2Oの元素分析
計算値: C, 55.56; H, 6.15; N, 14.73
実測値: C, 55.29; H, 5.89; N, 14.59.
【0517】
実施例129
【化284】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 2.14−2.16 (m, 2 H), 3.13 (q, J = 7.4Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.50 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.91 (q, J = 9.3 Hz, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3430−2945, 1726, 1615, 1500, 1411, 1266, 1170, 1125, 745;
MS m/e 482 (MH) ;
C21H22F3N5О3S・0.25H2Oの元素分析
計算値: C, 51.90; H, 4.67; N, 14.41
実測値: C, 51.69; H, 4.74; N, 14.17.
【0518】
実施例130
【化285】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.92−0.93 (m, 2 H), 1.05−1.07 (m, 2 H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.06−2.12 (m, 2 H), 2.98−3.02 (m, 1 H), 3.16−3.20 (m, 2 H), 3.28−3.30 (m, 1 H), 4.49 (t, J=7. 6 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 7.21 (t, J= 7.1 Hz, 1 H), 7.26−7.30 (m, 2 H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 2926, 1720, 1604, 1498, 1471, 1420, 1267, 1126, 746;
MS m/e 454 (MH+);
C23H27N5О3S・0.7H2Oの元素分析
計算値: C, 59.26; H, 6.14; N, 15.02
実測値: C, 59.58; H, 6.10; N, 14.63.
【0519】
実施例131
【化286】
1H NMR (CDCl3) δ 2.03−2.17 (m, 2 H), 3.53 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.45−4.54 (m, 4 H), 5.44 (s, 2 H), 7.01 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.24−7.32 (m, 2 H), 7.37−7.41 (m, 2 H), 7.73−7.78 (m, 1 H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H);
MS m/e 424 (MH+)
【0520】
実施例132
【化287】
過剰のメタンチオールを飽和させたDMF(10 mL)に水素化ナトリウム(60%鉱物油中懸濁液, 56 mg, 1.39 mmol)を−78℃にて添加した。混合物を0℃に温め、30分間攪拌した。ついで、混合物をDMF(2 mL)中実施例131(394 mg, 0.93 mmol)の溶液に添加し、0℃にて30分間攪拌した。溶媒を高真空下蒸発させた。残渣を濃HClで中和し、溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3およびH2Oで洗滌し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, EtOAcのみ〜EtOAc/MeOH, 10:1)で精製し、374 mg (93% 収率)の実施例132を得た。MeOH中実施例132(200 mg, 0.46 mmol)の溶液を、過剰のジオキサン中4N HClで処理して、HCl塩に変換し、溶媒を蒸発させて223 mg (96% 収率)を得た。
【0521】
1H NMR (CD30D) δ 2.14 (s, 3 H), 2.30−2.39 (m, 2 H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.78 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.01 (q, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.05 (s, 2 H), 7.62−7.75 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.99−8.04 (m, 2 H), 8.71 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3412, 2762, 1760, 1655, 1624, 1519, 1264, 1169, 1119, 834, 752;
MS m/e 436 (MH+)
【0522】
実施例133
【化288】
実施例132(174 mg, 0.40 mmol)およびH2O(5 mL)中過ヨウ素酸ナトリウム(94 mg, 0.44 mmol)の混合物を0℃にて攪拌した。混合物にDMF (2 mL)を添加し、固体を溶解させ、得られた溶液を室温にて48時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, EtOAのみ〜EtOAc/MeOH, 5:1)で精製し、145 mg (81% 収率)の実施例133を得、MeOH中実施例133(200 mg, 0.46 mmol)の溶液を、ジオキサン中4N HClで処理して、HCl塩に変換し、溶媒を蒸発させた。
【0523】
1H NMR (CD3OD) δ 2.02−2.15 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.43−4.56 (m, 4 H), 5.43 (s, 2 H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.26−7.31 (m, 2 H), 7.35−7.38 (m, 1 H), 7.74−7.77 (m, 1 H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, I H), 8.79 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3412, 2854, 1760, 1656, 1624, 1519, 1264, 1169, 1120, 753;
MS m/e 452 (MH+);
C20H20F3N5О2S・2HCl・H2Oの元素分析
計算値: C, 44.29; H, 4.46; N, 12.91
実測値: C, 44.08; H, 4.93; N, 11.54
【0524】
実施例135
【化289】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.73−1.92 (m, 2 H), 2.13−2.16 (m, 2 H), 2.31−2.33 (m, 2 H), 2.79−2.83 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.24 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.49 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.85−4.92 (m, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 7.19−7.20 (m, l H), 7.26−7.27 (m, 1H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.05 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H);
MS m/e 440 (MH+);
C22H25N5О3Sの元素分析
計算値: C, 60.11; H, 5.73; N, 15.93
実測値: C, 60.09; H, 5.76; N, 15.89
【0525】
実施例136
【化290】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.12−2.18 (m, 5 H), 3.00 (s, 3 H), 3.24 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.51 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.45−5.48 (m, 3 H), 7.19−7.28 (m, 3 H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H);
MS m/e 426 (MH+)
【0526】
実施例137
【化291】
実施例137を、実施例17について記載したのと同じ方法に従って実施例136から製造した。
【0527】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.12−2.16 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.24 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.49 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 7.08 (d, J=7.0 Hz, l H), 7.17−7.20 (m, 1 H), 7.25−7.29 (m, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H); MS m/e 386 (MH+)
【0528】
実施例138
【化292】
1H NMR (CDC13) δ 2.16−2.22 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 3.09 (t, J= 7.3 Hz, 2 H), 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.51 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 7.20 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.28−7.34 (m, 2 H), 7.37−7.39 (m, 1 H), 7.78−7.80 (m, 1 H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H);
MS m/e 448 (MH+)
【0529】
実施例139
【化293】
実施例139を、実施例123について記載したのと同じ方法に従って実施例138から製造した。
【0530】
1H NMR (CDC13) δ 2.18−2.24 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.73 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.51 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 7.07 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.26−7.33 (m, 2 H), 7.33−7.38 (m, 1 H), 7.77−7.79 (m, 1 H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H);
MS m/e 455 (MH+);
C20H22N8О3S・0.5H2Oの元素分析
計算値: C, 51.83; H, 5.00; N, 24.17
実測値: C, 51.85; H, 4.82; N, 23.97
【0531】
実施例140
【化294】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.89−0.92 (m, 1 H), 1.06−1.08 (m, 1 H), 1.65−1.72 (m, 2 H), 2.96−2.99 (m, 1 H), 4.35−4.50 (m, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 7.17−7.20 (m, 1 H), 7.24−7.29 (m, 2 H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H);
MS m/e 380 (MH+)
【0532】
実施例141
【化295】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.67−1.77 (m, 4 H), 4.37−4.42 (m, 3 H), 4.49−4.51 (m, 1 H), 4.92 (q, J = 9.2 Hz, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 7.7, 1 H), 7.44 (d, J = 4.3, 1 H), 7.57−7.61 (m, 2 H), 8.30−8.33 (bs, 1 H), 8.49−8.51 (bs, 1 H);
MS m/e 422 (MH+)
【0533】
実施例142
【化296】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.03−1.04 (m, 2 H), 1.14−1.16 (m, 2 H), 2.06−2.08 (m, 2 H), 3.11−3.18 (m, 1 H), 4.52−4.55 (m, 4 H), 5.70 (s, 2 H), 7.34−7.39 (m, 1 H), 7.43−7.47 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.84 (d, J =6.4 Hz, 2 H), 8.63 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H);
MS m/e 416 (MH+)
【0534】
実施例143
【化297】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.84−1.87 (m, 2 H), 4.50−4.53 (m, 4 H), 5.14 (q, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.74 (s, 2 H), 7.30−7.32 (m, 1 H), 7.37−7.40 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.0, 1 H), 8.05 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 9.04 (s, 1 H);
MS m/e 458 (MH+)
【0535】
実施例144
【化298】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.85−1.92 (m, 6 H), 2.18 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.36−2.41 (m, 2 H), 2.34 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.88 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.43 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 7.19 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, l H), 8.46 (s, 1 H);
MS m/e 501 (MH+)
【0536】
実施例145
【化299】
実施例145を反応式I−Cに記載の一般的なカップリング方法に従って4−ブロモ−1,1,2−トリフルオロ−1−ブテンを用いて製造し、脱保護生成物を得た。
【0537】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.96−0.99 (m, 2 H), 1.14−1.16 (m, 2 H), 3.15−3.17 (m, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 5.72 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 5.81 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 6.77−6.86 (m, 1 H), 7.34−7.42 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H);
MS m/e 394 (MH+)
【0538】
実施例146
【化300】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.64−0.66 (m, 2 H), 0.97−0.98 (m, 2 H), 2.77−2.78 (m, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 6.77−6.81 (m, 2 H), 6.94 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.21−7.23 (m, 2 H), 7.40−7.42 (m,1 H), 7.68−7.70 (m, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H);
MS m/e 413 (MH+)
【0539】
実施例147
【化301】
1H NMR (DMSO−d6) δ 4.74−4.79 (m, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 5.60 (s, 2 H), 6.96−7.04 (m, 4 H), 7.17−7.25 (m, 2 H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H);
MS m/e 456 (MH+)
【0540】
実施例148
【化302】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.53−0.56 (m, 2 H), 0.92−0.96 (m, 2 H), 2.66−2.69 (m, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 5.71 (s, 2 H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.23−7.25 (m, 2 H), 7.40−7.42 (m, 3 H), 7.72−7.74 (m, 1 H), 8.18 (d, J=5.1 Hz, l H), 8.30 (s, 1 H);
MS m/e 464 (MH+)
【0541】
実施例149
【化303】
1H NMR (DMSO−d6) δ 4.68−4.70 (m, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 5.74 (s, 2 H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.22−7.23 (m, 2H), 7.31 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.40−7.50 (m, IH), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.64−7.70 (m, 1 H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H)
MS m/e 464 (MH+)
【0542】
実施例150
【化304】
1H NMR (DMSO−d6) 8 0.76−0.77 (m, 2 H), 1.05−1.07 (m, 2 H), 2.92−2.96 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 5.56 (s, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.26−7.28 (m, 2 H), 7.47−7.49 (m, 1 H), 7.68−7.71 (m, 2 H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.58 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H);
MS m/e 474 (MH+)
【0543】
実施例151
【化305】
1H NMR (DMSO−d6) δ 3.20 (s, 3 H), 4.95−5.02 (m, 2 H), 5.66 (s, 2 H), 5.84 (s, 2 H), 5.56 (s, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 7.26−7.29 (m, 2 H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.51−7.53 (m, 1 H), 7.64−7.66 (m, 1 H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H);
MS m/e 516 (MH+)
【0544】
実施例152
【化306】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.78−0.81 (m, 2 H), 1.05−1.09 (m, 2 H), 2.95−2.98 (m, 1 H), 5.60 (s, 2 H), 5.95 (s, 2 H), 7.30 (dd, J = 3.0, 6.1 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.48−7.51 (m, 2 H), 7.71 (dd, J = 3.0, 6.1 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=6.4 Hz, lH), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=6.4 Hz, lH), 8.82 (s, 1 H);
MS m/e 528 (MH+)
【0545】
実施例153
【化307】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.68−0.71 (m, 2 H), 0.96−1.00 (m, 2 H), 2.79−2.82 (m, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 5.69 (s, 2 H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.16−7.21 (m, 4 H), 7.43−7.45 (m, 1 H), 7.59−7.65 (m, 2 H), 8.21 (d, J=5.0 Hz, l H), 8.24 (d, =3.9 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H);
【0546】
実施例154
【化308】
1H NMR (CD3OD) δ 1.16−1.20 (m, 2 H), 1.21−1.27 (m, 2 H), 2.44−2.48 (m, 1 H), 2.51−2.56 (m, 1 H), 3.18−3.22 (m, 1 H), 3.32−3.34 (m, 1 H), 3.74−3.78 (m, 1 H), 4.73−4.78 (m, 1 H), 4.81−4.89 (m, 2 H), 6.01 (d, 2 H), 7.63−7.67 (m, 1 H), 7.68−7.72 (m, 1 H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.96 (s, 1 H) ;
MS m/e 419 (MH+)
【0547】
実施例155
【化309】
1H NMR (CDCl3) δ 1.00−1.03 (m, 2 H), 1.08−1.12 (m, 2 H), 1.68−1.74 (m, 2 H), 1.84−1.90 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 3.47−3.51 (m, 2 H), 4.09 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.46 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 6.99−7.01 (m, 1 H), 7.20−7.27 (m, 2 H), 7.33−7.37 (m, 2 H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.06−8.07 (m, 1 H);
MS m/e 420 (MH+)
【0548】
実施例156
【化310】
実施例156を、実施例73について記載されたのと同じ方法に従って実施例155から製造した。
【0549】
1H NMR (CD30D) δ 1.01−1.04 (m, 2 H), 1.13−1.68 (m, 2 H), 1.63−1.68 (m, 2 H), 1.94−2.01 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 3.01−3.04 (m, 1 H), 3.60 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.69 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 5.73 (s, 2 H), 7.19−7.22 (m, 1 H), 7.63−7.69 (m, 3 H), 7.74−7.76 (m, 1 H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.03−8.04 (m, 1 H);
MS m/e 478 (MH+);
C21H23N5О2・CH4О3S・0.75H2Oの元素分析
計算値: C, 54.21; H, 5.85; N, 14.22
実測値: C, 54.25; H, 5.90; N, 14.38
【0550】
実施例157
【化311】
1H NMR (CDC13) δ 0.98−1.01 (m, 2 H), 1.07−1.10 (m, 2 H), 1.65−1.71 (m, 2 H), 1.84−1.90 (m, 2 H), 2.86−2.90 (m, 1 H), 3.47−3.51 (m, 2 H), 4.43 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 6.97−6.99 (m, 1 H), 7.18−7.33 (m, 9 H), 7.72−7.74 (m, 1 H), 8.03−8.06 (m, 1 H);
MS m/e 468 (MH+)
【0551】
実施例158
【化312】
DMF(2 mL)中実施例156(52 mg, 0.14 mmol)および水素化ナトリウム(6.6 mg, 0.16 mmol)の溶液に、N,N−ジメチルカルボニルクロリド(16.2 mg, 0.15 mmol)を0℃にて添加した。得られた混合物を室温にて12時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗滌した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/MeOH, 40:1〜20:1)で精製し、35 mg (56% 収率)の実施例158をオフホワイトの固体として得た。
【0552】1H NMR (CDCl3) δ 1.00−1.03 (m, 2 H), 1.08−1.12 (m, 2 H), 1.68−1.74 (m, 2 H), 1.84−1.90 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 2.90−2.93 (m, 4 H), 4.09 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.46 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 6.99−7.01 (m, 1 H), 7.20−7.27 (m, 2 H), 7.33−7.37 (m, 2 H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.06−8.07 (m, 1 H);
MS m/e 449 (MH+)
【0553】
実施例159
【化313】
実施例159を、実施例72について記載したのと同じ方法に従ってアセテート中間体を経、実施例73について記載したのと同じ方法に従って直接アルコールの脱保護によって製造した。
【0554】
1H NMR (d6−DMSO) δ 1.44−1.54 (m, 2 H), 1.77−1.86 (m, 2 H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.46 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 7.21 (dd, J = 5.3, 8.0 Hz, 1 H), 7.28−7.40 (m, 2 H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.84 (t, J = 57.6 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=4.8 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3275, 2941, 1751, 1623, 1606, 1466, 2503, 1031, 772, 746;
MS m/e 388 (MH+);
C19H19F2N5О2・0.25H2Oの元素分析
計算値: C, 58.23; H, 5.02; N, 17.87
実測値: C, 58.42; H, 4.79; N, 17.64
【0555】
実施例160
【化314】
1H NMR (CD3OD) δ 1.02−1.05 (m, 2 H), 1.11−1.17(m, 2 H), 2.32−2.38 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.01−3.05 (m, 1 H), 5.79 (s, 2 H), 7.20−7.22 (m, 1 H), 7.64−7.76 (m, 4 H), 7.99−8.05 (m, 2 H) ;
MS m/e 373 (MH+);
C19H18N8О・10H2O・10CH4SО3の元素分析
計算値: C, 54.31; H, 5.39; N, 17.27
実測値: C, 54.58; H, 5.37; N, 17.37
【0556】
実施例161
【化315】
1H NMR (CD30D) 8 2.37−2.40 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.82 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 7.26−7.28 (m, 1H), 7.62 (t, J = 58.0 Hz, 1 H), 7.65−7.79 (m, 4 H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 1.3, 5.3 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3449, 3064, 2953, 1758, 1466, 1410, 1230, 1156, 1048, 771, 551;
MS m/e 383 (MH+);
C19H16F2N6О・0.5H2O・1.0CH3SО3Hの元素分析
計算値:C, 49.28; H, 4.34; N, 17.24
実測値:C, 49.36; H, 4.42; N, 16.95
【0557】
実施例162
【化316】
1H NMR (CD3OD) δ 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.50−2.57 (m, 2 H), 3.15 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.35 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.86 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 7.24−7.27 (m, 1 H), 7.59−7.68 (m, 3 H), 7.62 (t, J = 58.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1 H);
MS m/e 450 (MH+)
【0558】
実施例163
【化317】
lH NMR (DMSO−d6, 65℃) δ 2.81−2.34 (m, 2’H), 2.99 (s, 3 H), 3.28 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.57 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 7.14−7.19 (m, 2 H), 7.25−7.27 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.80−7.84 (m, 1 H), 7.91 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.98−8.02 (m, 1 H), 8.09 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.25−8.27 (m, 1 H);
MS m/e 507 (MH+)
【0559】
実施例164
【化318】
実施例164を、実施例72について記載したのと同じ方法に従ってアセテート中間体を経、実施例73について記載したのと同じ方法に従って直接アルコールの脱保護によって製造した。
【0560】
1H NMR (CDC13) δ 1.60−1.65 (m, 2 H), 1.73−1.80 (m, 2 H), 3.64−3.70 (m, 2 H), 4.33 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 4.53−4.60 (m, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 7.24−7.37 (m, 3 H), 7.60 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.77−7.81 (m, 1 H), 8.35−8.38 (m, 2 H);
MS m/e 420 (MH+)
【0561】
実施例165
【化319】
トルエンおよびジオキサンの混合物(9:1 比, 10 mL)中実施例26(100 mg, 0.27 mmol)および2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(ロウエッソン試薬, 130 mg, 0.32 mmol)の混合物を密閉管中で130℃にて加熱した。溶媒を真空にて除去し、残渣をH2Oに懸濁させ、CH2Cl2で抽出した。有機層を食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取TLC(CH2Cl2中5% MeOH)で精製し、ついで、Et2Oで粉末化し、5 mg (5 % 収率)の実施例165をオフホワイトの白色固体として得た。
【0562】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.05−1.10 (m, 2 H), 1.21−1.25 (m, 2 H), 2.07−2.15 (m, 2 H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.23−3.26 (m, 1 H), 4.49 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.90 (s, 2 H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H);
MS m/e 389 (MH+)
【0563】
実施例166
【化320】
1H NMR (CDCl3) 6 1.00−1.07 (m, 4 H), 1.15−1.18 (m, 2 H), 1.16−1.23 (m, 2 H), 2.20−2.26 (m, 2 H), 2.32−2.38 (m, 1 H), 2.96−2.30 (m, 1 H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.53 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.18 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.27−7.33 (m, 2 H), 7.38−7.39 (m, 1 H), 7.77−7.79 (m, 1 H), 8.34 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H);
MS m/e 452 (MH+)
【0564】
本発明の化合物は経口、非経口(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、点滴を含む)、鼻腔内に、吸入スプレーによってまたは直腸に、通常の非−毒性の医薬的に許容され得る担体、補助剤および賦形剤を含む投与単位製剤で投与することができる。
【0565】
すなわち、本発明はさらにRSV感染症などのウイルス性感染症の処置のための治療方法または医薬組成物を提供する。この処置には、治療を必要とする患者に医薬的担体および治療的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物の投与が含まれる。
【0566】
医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液、錠剤、点鼻薬、滅菌注射製剤、例えば、滅菌注射水性または油性懸濁液、または坐剤の形態であってもよい。
【0567】
懸濁液として経口投与される場合、これらの組成物は医薬製剤の分野で周知の技術に従って製造され、当分野で公知の増量のための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味剤/着香剤を含むことができる。即時放出錠剤として、これらの組成物は、当分野で公知の微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトースおよび/または他の賦形剤、結合剤、促進剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含むことができる。
【0568】
注射用溶液または懸濁剤は公知の技術に従って、マンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンゲル溶液、または等張塩化ナトリウム溶液などの適当な非−毒性、非経口に許容され得る希釈剤または溶媒、または、滅菌、低刺激性、合成モノ−ジグリセリドを含む不揮発性油、オレイン酸を含む脂肪酸などの適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤化することができる。
【0569】
本発明の化合物は、経口的にヒトに0.1〜100 mg/kg体重の投与量範囲で分割投与することができる。好ましい投与量範囲は、経口分割投与で0.1〜10 mg/kg 体重である。他の好ましい投与量範囲は、経口分割投与で0.1〜20 mg/kg体重 である。しかし、具体的な患者に対する具体的な投与濃度および頻度は、採用される具体的な化合物の活性、当該化合物の代謝安定性および活性の持続、年齢、体重、健康状態、性、食事制限、投与方法および時間、排泄程度、併合薬物、具体的な症状の重篤性、および治療を受ける患者を含む種々の要因によって変わり得ることが理解される。
【0570】
生物学的活性
これらの化合物の呼吸器シンシチウムウイルスに対する抗ウイルス活性は、96ウエルマイクロタイタープレートに、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン、および10%仔牛血清で補足されたDMEM(ダルベコ修正イーグル培地)に1.5×1.04細胞/100μL/ウエルで播種されたHEp−2(ATCC CCL 23)細胞で測定された。細胞を37℃にて一夜インキュベートし、培養培地を除去し、5000プラーク形成ユニット/mLで呼吸器シンシチウムウイルスロング(Long)株を感染させた(2%仔牛血清含有培地中100 uL 容量)。適当に希釈した化合物100μLを、感染1時間後添加した。4日間37℃にてインキュベートした後、プレートをMTT溶液(3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)で染色し、4時間37℃にてインキュベートした。培地を細胞から吸引し、酸性化イソプロパノール(1リットルあたり: 900 mL イソプロパノール, 100 mL トリトン X100, および4 mL conc. HCl)の100μL/ウエルを添加した。プレートを15分間室温にて振盪しながらインキュベートし、光学密度(OD 540)を540ナノメーター(nm)で読みとって得た。光学密度の数値は、生存細胞の数に比例している。生存細胞数の増加は、化合物の防御的抗ウイルス活性を反映する。化合物を含む非感染細胞と化合物不存在下の非感染細胞における染色比較試験は細胞毒性の物差しを提供する。この試験の対照化合物はリバビリン(Ribavirin)であり、これは2.5μg/mL(10.2μMに相当)で100%細胞保護を示す。
【0571】
化合物の抗ウイルス活性は、EC50で定義され、試験において50%細胞保護をもたらす濃度として示される。本発明の化合物は50μM〜0.001μMのEC50の抗ウイルス活性を示し、リバビリンのEC50は3μMである。
発明の分野
本発明は抗ウイルス化合物、それらの製造方法および組成物、およびウイルス感染症の治療における使用に関する。より具体的には、本発明は呼吸器シンシチウムウイルス感染症の治療のためのイミダゾピリジンおよびイミダゾピリミジン誘導体(式I)を提供する。
【0002】
背景技術
呼吸器シンシチウムウイルス(RSV)は、幼児、小児、老人および免疫無防備状態患者の重篤な下部気道感染症の主な原因である。このウイルスの猛烈な感染は、入院が必要かまたは死に至るかもしれない細気管支炎または肺炎の原因になり得る(JAMA, 1997, 277, 12)。現在、リバビリン(Ribavirin)だけがこのウイルス感染症の治療に有効であると証明されている。リバビリンは噴霧剤として鼻腔内に投与されるヌクレオシド類似体である。このものはかなり毒性があり、その効果も議論の余地があるとされている。リバビリン以外のレスピガム(RespiGam )およびサイナジス(Synagis)はそれぞれ、RSVを中和する免疫グロブリンおよびモノクローナル抗体である。それらは非常に危険な小児科患者のRSV感染症の予防に効いたという2つの態様だけである。レスピガムおよびサイナジスは非常に高価で非経口投与が必要である。
【0003】
呼吸器シンシチウムウイルスを抑制する多くの薬物が知られている(De Clercq,Int. J Antiviral Agents, 1996,7,193)。 Y. タオらは公知の抗ヒスタミン剤であるセチリジン(Cetirizine)が抗−RSV活性を示したと報告している(Y. Tao et al., EP 0 058 146 Al, 1998)。ティドウェルら(Tidwell et al., J. Med. Chem. 1983, 26, 294 (US Patent 4, 324, 794, 1982)およびデュボビら(Dubovi et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1981, 19, 649)は、下記式:
【化2】
の一連のアミジノ化合物をRSVの抑制剤としして報告している。
【0004】
フスら(Hsu et al., US Patent 5, 256, 668 (1993))はまた、RSVに対する抗−ウイルス活性を有する一連の6−アミノピリミドンを開示している。
【化3】
【0005】
さらに、Y. グルズマンら(Y. Gluzman, et al., AU Patent, Au−A−14, 704, 1997)およびP. R. ワイドら(P. R.Wyde et al., Antiviral Res. 1998, 38, 31)は、RSV感染症の治療および/または予防に有効な化合物を含む一連のトリアジンを開示している。
【化4】
【0006】
本発明に関連する他の一連の化合物は、S. シゲタら(S. Shigeta et al., Antiviral Chem. & Chemother. 1992, 3, 171)によって開示されたピリド[1, 2−a]ベンゾアゾールおよびピリミド[1, 2a]ベンズイミダゾールである。これらの化合物は、ヘラ細胞のオルトミキソウイルスおよびパラミキソウイルス複製の阻害を示した。これらの化合物の構造は、式IdおよびIe:
【化5】
[式中、F=NH, S,またはO;Q=−NHCOPh,−COOH,COOEtまたはCN;T=COMe,CNまたはCOOEt;G=OまたはNH]
で示される。
【0007】
下記:
【化6】
で示されるエチレンジオールリンカーを有するビス−ベンズイミダゾールはまたライノウイルスの強力な阻害剤として報告されている(Roderick, et al. J Med. Chem. 1972, 15, 655)。
【0008】
他の構造的に関連する化合物は抗真菌活性を有するビス−ベンズイミダゾールである(B. Cakir, et al. EczacilikFak. Derg. 1988, 5, 71)。
【化7】
【0009】
最近、イュらはRSV感染症の治療および予防のための一連のベンズイミダゾール(式II)を発見した(WO 00/04900)。さらに、テオドール・ニッツもまたHep−2細胞組織培養試験においてRSVを抑制する式IIIの一連の化合物を発見した(WO 99/38508)。呼吸器シンシチウムウイルスを抑制する。他の多くの薬物が知られている(De Clercq, Int. R Antiviral Agents, 1996, 7, 193)が、どれもひとの臨床試験で用いられていない。すなわち、RSV感染症の治療および予防のための適切かつより安価な抗−ウイルス剤の医学的必要性が存在する。
【化8】
【0010】
発明の要約
この発明は、式I:
【化9】
[式中、
Wは、ОまたはS;
【0011】
R1は、−(CR’R”)n−X;
Xは、H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル(上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの各々は、 所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい)、ハロゲン、CN、OR’、OCOR””、NR’R”、NR’COR”、NR’CONR”R”’、NR’SО2R”、NR’COOR”、COR’、CR”’NNR’R”、CR’NOR”、COOR’、CONR’R”、SOmR’、PO(OR’)2、アリール、ヘテロアリールまたは非−芳香族ヘテロ環;
mは、0−2、nは、2−6;
【0012】
R2は、
(i) H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、−(CH2)tC3−7シクロアルキル、−(CH2)tC4−7 シクロアルケニル(上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの各々は、 所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい)、SO2R”、SO2NR’R”またはCN、ここで、tは1−6;
【0013】
(ii) −(CR’R”)n’−Y、ここで、Yは、CN、OR’、OCONR’R”、NR’R”、NCOR’、NR’SO2R”、NR’COOR”、NR’CONR”R”’、COR’、CR”’NNR’R”、CR’NOR”、COOR’、CONR’R”、SOmR’、SО2NR’R”またはPO(OR’)2 、ここで、
mは0−2およびn’は1−6;
【0014】
(iii) −(CR’R”)n”−C6H4−Z、ここで、Z基は、−(CH2)n”基に対して、オルト、メタまたはパラ位であってもよく、Zは、CN、OR’、OCONR’R”、NО2、NR’R”、NCOR’、NR’SО2R”、NR’COOR”、NR’CONR’R’”、COR’、CR’”NNR’R”、CR’NOR”、COOR’、CONR’R”、SOmR’、SO2NR’R”またはPO(OR’)2、
mは0−2、n”は、0−6;または、
【0015】
(iv) −(CR’R”)n”’−ヘテロアリール、ここで、n”’は0−6;
(v) −(CR’R”)n”’−非−芳香族ヘテロ環、ここで、n”’は、0−6;
【0016】
R3、R4、R5およびR6は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、同一または異なる1〜6個のハロゲン原子、OR’、CN、COR’、COOR’、CONR’R”またはNO2で置換されたC1−6アルキル;
【0017】
A、B、E、Dは、各々独立して、C−H、C−Q−、NまたはN−Oであるが、ただし、A、B、EまたはDの少なくとも1つは、C−HまたはC−Qでなく、ここで、Qはハロゲン、C1−3アルキル、または同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されているC1−3アルキル;および
【0018】
R’、R”、R”’は、各々独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル(上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの各々は、 所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい);または、R’およびR”は一緒になって、3〜7個の炭素原子を有する環状アルキル基、ベンジル、またはアリールを形成;
【0019】
R””は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、NR’R”、CR’NR”R”’、アリール、ヘテロアリール、非−芳香族ヘテロ環、および
【0020】
非−芳香族ヘテロ環は、O、S、NおよびNR’からなる群から選ばれる少なくとも1個で4個までの非炭素原子を含む3−7員の非−芳香族環;
【0021】
アリールは、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニル;
【0022】
ヘテロアリールは、O、S、NまたはNR’からなる群から独立して選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含む4−7員の芳香族環であり、ここで、上記芳香族環は所望により基B’と縮合していてもよい;
B’は、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選ばれる芳香族基;
【0023】
アリール、B’、上記4−7員の芳香族環、および上記3−7員の非−芳香族環は、各々独立して、R7、R8、R9、R10またはR11から各々独立して選ばれる1〜5個の置換基を含んでいてもよい;および
【0024】
R7、R8、R9、R10またはR11は、各々独立して、
(i) H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2 6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル(上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの各々は、 所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい);および、
【0025】
(ii) ハロゲン、CN、NО2、OR’、NR’R”、COR’ 、COOR’、CONR’R”、OCOR’、NR’COR”、SOmR、SО2NRR”、PO (OR’)2である]
で示される化合物、および医薬的に許容され得るそれらの塩に関する。
【0026】
好ましい態様には、ヘテロアリールが、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5−オン、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル,インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル(cinnolinyl)、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、テトラゾールおよびフェノキサジニルからなる群から選ばれる、式Iの化合物が含まれる。
【0027】
別の好ましい態様には、Rlが、−(CH2)n−Xであり、
Xが、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル(上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの各々は、所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい)、ハロゲン、CN、OR’、OCOR””、NR’R”、NR’COR”、NR’COOR”、COR’、CR”’NNR’R”、CR’NOR”、COOR’、CONR’R”、SOmR’、アリールまたはヘテロアリールであり、
mが、0−2、nが、2−4;
【0028】
R2が、(i) H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、−(CH2)tC3−7シクロアルキル、−(CH2)tC4−7シクロアルケニル(上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの各々は、 所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい)、SO2R”、SО2NR’R”またはCN、ここで、tは1−6;
【0029】
(ii)−(CH2)n’−Y、ここで、Yは、CN、OR’、COR’、COOR’、CONR’R”、SOmR’、SО2NR’R”、PO(OR’)2 、ここで、mは0−2であり、n’は1−6;または、
【0030】
(iii) −(CH2)n”−C6H4−Z、ここで、Z基は−(CH2)n”基に対して、オルト、メタまたはパラ位であってもよく、Zは、CN、OR’、COR’またはSOmR’であり、mは0−2、n”は0−3;
【0031】
R3、R4、R5およびR6は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい;および、
【0032】
A、B、E、Dは、各々独立して、C−HまたはNであるが、ただし、A、B、EまたはDの少なくとも1つは、C−Hでない;
である式Iの化合物が含まれる。
【0033】
他の好ましい態様には、R3、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、A、BおよびDが、それぞれC−Hであり、EがNである、式Iの化合物が含まれる。
【0034】
R3、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、A、BおよびEが、それぞれC−Hであり、DがNである、式Iの化合物が含まれる。
【0035】
本発明の他の態様において、処置を必要としているRSVに感染している哺乳動物の治療方法であって、医薬的に許容され得る塩を含む上記の式Iで示される化合物の治療的有効量を上記の哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【0036】
別の態様には、医薬的に許容され得る塩を含む上記の式Iで示される抗−RSV化合物の治療的有効量および医薬的に許容され得る添加剤を含む医薬組成物が含まれる。
【0037】
用語の医薬的に許容され得る塩には、溶媒和物、水和物、酸付加塩および第4級塩が含まれる。酸付加塩は、式Iの化合物と、これに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、スルファミン酸または酒石酸を含む医薬的に許容され得る無機または有機酸から形成される。第4級塩には、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マロン酸塩、フマール酸塩、シュウ酸塩、スルファミン酸塩または酒石酸塩が含まれる。ハロゲンとは、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素をいう。
【0038】
発明の詳細な記載
特に断らない限り、下記の定義が適用される:「アリール」基とは、すべてが炭素の単環または縮合−環のポリ環状(すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環)基であり、完全に共役したπ−電子系を有する。アリール基の例としてはフェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルであるが、これに限定されるものではない。
【0039】
この明細書で用いる場合は、”ヘテロアリール”基とは、環内に窒素、酸素および硫黄から選ばれる1つまたはそれ以上の原子を有し、さらに完全に共役したπ−電子系を有する単環または縮合環(すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環)基をいう。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンズチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリルおよびピラジニルであるが、これに限定されるものではない。
【0040】
この明細書で用いる場合は、”非−芳香族ヘテロ環”基とは、環内に窒素、酸素および硫黄から選ばれる1つまたはそれ以上の原子を有する。この環はまた、1つまたはそれ以上の2重結合をもっていてもよい。しかし、この環は完全に共役したπ−電子系はもたない。非−芳香族ヘテロ環基の例としては、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3−ピロリジン−1−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリドニル、オキサゾロニル、2−ピロリジノニル、ヒダントイニル、メレイミジルおよびオキサゾリジンジオニルであるが、これに限定されるものではない。
【0041】
”アルキル”基とは、直鎖または分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素をいう。好ましくは、アルキル基は1〜20個の炭素原子を有する。(この明細書で常に数値限定、例えば、1−20とは、基が、このアルキル基の場合は、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、20個までの炭素原子を含むことを意味する)。より好ましくは、1〜10個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。例えば、用語、”C1−6アルキル”とは、この明細書および請求の範囲で用いる場合、(特に断らない限り)直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、アミル、ヘキシルなどである。
【0042】
”シクロアルキル”基とは、飽和かつすべて炭素の単環または縮合環(すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環)基であり、1つまたはそれ以上の環は完全に共役したπ−電子系をもたない。
【0043】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、およびアダマンタンであるが、これに限定されるものではない。
【0044】
”シクロアルケニル”基とは、すべてが炭素原子の単環または縮合環(すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環)基をいい、1つまたはそれ以上の環は、1つまたはそれ以上の炭素−炭素2重結合を含むが、完全に共役したπ−電子系はもたない。シクロアルケニルの例としては、シクロペンテン、シクロヘキサジエン、およびシクロヘプタトリエンであるが、これに限定されるものではない。
【0045】
”アルケニル”基とは、この明細書で定義される場合、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素−炭素2重結合からなるアルキル基をいう。
【0046】
”アルキニル”基とは、この明細書で定義される場合、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素−炭素3重結合からなるアルキル基をいう。
【0047】
”ヒドロキシ”基とは、ОH基をいう。
【0048】
”アルコキシ”基とは、この明細書で定義される場合、−О−アルキルおよび−О−シクロアルキル基の両方をいう。
【0049】
”О−カルボキシ”基とは、この明細書で定義される場合、R’を伴ったR”C(О)О−基をいう。
【0050】
”アミノ”基とは、NH2をいう。
【0051】
”N−アミド”とは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂肪族環からなる基から選ばれるRx、および水素またはアルキルから選ばれるRyを伴うRxC(=О)NRy−基をいう。
【0052】
”シアノ”基とは−CN基をいう。
【0053】
ヘテロアリール系の窒素原子が、”ヘテロアリール環2重結合に関与している”ことは当業者に公知であり、このことは、5員環ヘテロアリール基を含む2つの互変体構造中の2重結合の形成をいう。このことは、当分野の化学者に理解されるように、窒素原子が置換され得るかどうかを示す。本発明の開示および請求の範囲は化学結合の公知の一般原理に基づいている。請求の範囲は不安定かまたは文献に基づくと存在し得ない構造は含まないことはいうまでもない。
【0054】
式Iの化合物は、2−置換ベンズイミダゾール(II)(式中、Xはハライドまたは、メシレートまたはトシレートなどのスルホネートである)と2−オキソ−イミダゾピリジンまたは2−オキソ−イミダゾピリミジン(III)を、塩基の、好ましくは、t−ブチルイミノトリ(ピロリジノ)ホスホラン(BTPP)、セシウム・カーボネートまたは水素化ナトリウム(反応式I−A)などのホスファジーン(phosphazene)塩基の存在下でカップリングさせるか、または、IaをR2−LG(式中、LGは、脱離基であり、好ましくはハライドまたは、メシレートまたはトシレートなどのスルホネートである)と反応させる(反応式I−B)かのいずれかによって製造することができる。別法として、式Iの化合物は、反応式I−Cに記載の方法によって合成することができる。p−メトキシベンジル、メシルまたは2−シアノエチルなどの保護基(P)を含む2−置換−ベンズイミダゾール(IV)と2−オキソ−イミダゾピリジンまたは2−オキソ−イミダゾピリミジン(III)を、塩基の存在下、カップリングさせた後、適当な条件を用いて保護基を除去する。脱保護は、セリウム・アンモニウム・ナイトレート(CAN)による処理、ヒドラジンまたはテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)による処理またはカリウム・t−ブトキシドによる処理によって行うことができ、それぞれ、p−メトキシベンジル、メシルまたは2−シアノエチル基を除去し、中間体Vを得る。ついで、式Iの化合物は、VとR1−LG(式中、LGは、脱離基であり、好ましくはハライドまたはメシレートまたはトシレートなどのスルホネートである)との反応によって製造することができる。
【0055】
反応式I:式Iの製造
【化10】
【0056】
2−置換−ベンズイミダゾール(IIa)の合成を反応式II A−Cに示す。置換または非置換2−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール(VI)を、塩基、好ましくは、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムの1.05当量で処理後、R1−LG(式中、LGは、ハライドまたはスルホネートなどの脱離基である)を添加して化合物VIIを得る。このアルコールをチオニルクロリドで処理後、2−クロロメチル−ベンズイミダゾールIIaが得られる(反応式II−A)。反応式II−Bに示す別の合成経路では、2−フルオロ−ニトロベンゼン(VIII)をアミンと反応させると、化合物IXが得られる。ニトロ基の還元によって、フェニレンジアミン誘導体Xが得られ、これを、4−6N HCl中グコール酸で環化させ、アルコールVIIを得る。別法として、2−アミノ−ニトロベンゼン(IX)を2−ベンジルオキシアセチルクロリドでアシル化し、XIを得る(反応式II−C)。ニトロ基の還元後、触媒量の酢酸の存在下、エタノール中で閉環させ、XIIを得る。三ホウ素化ホウ素または水酸化パラジウム炭素およびシクロヘキセンを用いるベンジル基の除去によってVIIを生成させる。
【0057】
保護基を含む化合物IVa−IVdの製造を反応式II D−Fに説明する。反応式II−Dにおいて、2−クロロメチル−ベンズイミダゾールをメタンスルホニルクロリド(Ms−Cl)およびトリエチルアミンと反応させ、化合物IVaを得る。このクロリドをアセトン中ヨウ化カリウムとともに還流させ、化合物IVbを製造することができる。反応式II−Eでは、p−メトキシベンジル保護基を用い、p−メトキシベンジルクロリドと2−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール(VI)を塩基、好ましくは水素化ナトリウム、の存在下反応させ、式XIVの化合物を得る。アルコールXIVを(ブロモメチレン)ジメチルアンモニウムブロミドで処理後、化合物IVcが生成する。化合物IVdは、反応式II−Fに記載のようにして製造することができる。2−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール(VI)とアセトニトリルのマイケル付加によって化合物XVが生成し、ついで、これをチオニルクロリドで処理してクロリドIVdに変換させる。
【0058】
反応式II:ベンズイミダゾールIaの製造
【化11】
【0059】
2−オキソ−イミダゾピリジンおよび2−オキソ−イミダゾピリミジンは反応式IIIで説明する方法を用いて製造することができる。ニトロピリジンXVI(2−クロロ−3−ニトロピリジン、4−アルコキシ−3−ニトロピリジンおよび3−アルコキシ−3−ニトロピリジン)の、ハライド、好ましくは塩素、またはアルコキシ基、好ましくはメトキシであるZのアミンによる置換によってXVIIを得る(反応式III−A)。ホスゲン/ポリビニルピリジン、カルボニルジイミダゾールまたはウレアを用いて、得られたジアミン(XVIII)のニトロ基の還元および閉環によって、N3−置換−2−オキソ−イミダゾピリジンIIIを得る。N−置換−2−オキソ−5−イミダゾピリジンIIIaは、公知の化合物XIXから、N−アルキル化および水酸化ナトリウム水溶液によるt−ブトキシカルボニルの脱保護によって製造することができる(反応式III−B)。一方、XXのN−アルキル化およびイソプロペニル基の酸加水分解によって、2−オキソ−イミダゾ−6−ピリジンIIIbを得る(反応式III−C)。2−オキソ−イミダゾピリジン(IIIc)は直接製造でき、反応式III−Dに説明するように、2−オキソ−イミダゾピリミジン(XXI)とR2−LG(式中、LGは上記に記載の脱離基である)を反応させてIIIcを得る。別法として、4,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(XXII)をアミンで処理し、XXIIIを生成させる(反応式III−E)。ニトロ基および炭素−塩素結合の両方の接触還元、および得られたジアミン(XIV)のホスゲンによる閉環によって、IIIdが得られる。
【0060】
反応式III:2−オキソ−イミダゾピリジンおよび2−オキソ−イミダゾピリミジンの製造
【化12】
【0061】
実験の部
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルをBruker Avance 500, AC−300、Bruker DPX−300またはVarian Gemini 300分光計を用いて記録した。スペクトルはすべてCDC13、CD30DまたはDMSO−d6中で測定され、化学シフトはテトラメチルシラン(TMS)に対してδユニットで記載されている。スプリットのパターンは下記のように定義されている:s, singlet; d, doublet; t, triplet ; m, multiplet; b, broad peak; dd, doublet of doublets; dt, doublet of triplets。質量分光法は、Finnigan SSQ 7000四重極質量分光計の正および負のエレクトロスプレーイオン化(ESI)モードの両方で、またはShimadzu LC−lOASを用いるLC−MSのミクロマスプラットホームLCの単一四重極質量分光計の正のエレクトロスプレーイオン化法で行った。高分解能質量分析法はFinnigan MAT 900を用いて測定した。赤外(IR)スペクトルはPerkin−Elm/er system 2000 FT−IRを用いて測定した。質量分析はPerkin−Elmer series II, model 2400 CHN/O/S分析計を用いて測定した。カラムクロマトグラフィーはVWR Scientific社製のシリカゲルを用いた。分取HPLCは、0.1%トリフルオロ酢酸含有水中MeOHの混合物で溶出させたC18カラムでShimadzu LC−8Aを用いて行った。
【0062】
実験の部で用いる略語:
BEMP:2−t−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチル−ペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン
BTPP:t−ブチルイミノ−トリ(ピロリジノ)ホスホラン
CAN:硝酸セリウム・アンモニウム
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エン
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エチルアルコール
MeOH:メタノール
Prep HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
PrepTLC:分取薄層クロマトグラフィー
TBAF:テトラブチルアンモニウム・フルオリド
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
【0063】
I.ベンズイミダゾールの製造:
化合物1−25、59−111および138−143は、反応式IIに記載の方法に従って合成されたベンズイミダゾール中間体である。
【0064】
【化13】
DMF/THF(150 mL, 1: 1)の混合物中2−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール(29.63 g, 200 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱物油中8.4 g, 210 mmol)を数回に分けて室温にて添加した。1時間攪拌後、4−ブロモブチロニトリル(29.6 g, 200 mmol)を添加し、得られた溶液を80℃にて16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした抽出物をMgSO4で乾燥させ蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc/ヘキサン 1:1〜2:1、その後EtOAc/MeOH 10:1)にて精製し、白色固体として1を22.11g得た(収率51%)。
【0065】
1H NMR (CDC13) δ 2.27−2.32 (m, 2 H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.41 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.26−7.38 (m, 3 H), 7.67−7.70 (m, 1 H);
MS m/e 216 (MH+)
【0066】
2−ヒドロキシメチル−ベンズイミダゾールから2−クロロメチル−ベンズイミダゾールへの変換の一般的方法
下記に記載の方法は化合物2、4、9、11A+11B、15、19、23、25、70、72、76、81、88、92、94、96、98、100、102、108、および111および143の合成に用いられた。
【0067】
【化14】
CH2Cl2(100 mL)に懸濁させたアルコール1(22 g, 102.2 mmol)に、チオニルクロリド(15.81 g, 132.9 mmol)を、氷浴にて冷却しながらゆっくり添加した。氷浴をとり除いた。溶液を室温にて1時間攪拌し、ついで蒸発させた。残渣をEtOAcで粉末化し、灰白色粉末として2をほとんど定量的収率で得た。
【0068】
lH NMR (CDC13) δ 2.32−2.38 (m, 2 H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.69 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 7.69−7.74 (m, 2 H), 7.85−7.87 (m, 1 H), 8.00−8.02 (m, 1 H);
MS m/e 234 (MH+)
Cl2Hl2N3・HCl・0.25H2Оの元素分析
計算値: C, 52.48; H, 4.95; N, 15.30
実測値: C, 52.52; H, 4.88; N, 15.26
【0069】
【化15】
化合物3は、4−ブロモブチロニトリルの代わりに3−メチルブチルブロミドを用いた以外は、化合物1について記載したのと同じ方法を用いて製造した。
【0070】
1H NMR (CDC13) δ 1.71−1.78 (m, 3 H), 4.28 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 7.33−7.41 (m, 3 H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2 H);
MS m/e 219 (MH+)
【0071】
【化16】
化合物4は、化合物2について記載したのと同じ方法を用いて製造した。
【0072】
1H NMR (CDC13) δ 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.83−1.89 (m, 3 H), 4.57−4.60 (m, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 7.68−7.73 (m, 2 H), 7.84−7.86 (m, 1 H), 7.93−7.95 (m, 1H);
MS m/e 237 (MH+)
【0073】
【化17】
DMF(250 ml)中2,5−ジフルオロニトロベンゼン(15.4 g, 96.8 mmol)、4−アミノブチロニトリル(7.4 g, 88 mmol)およびジイソプピルエチルアミン(23 ml, 132 mmol)の溶液を室温にて32時間攪拌した。濾過後、溶媒を蒸発させ、橙色の固体をMeOH(250 ml)から再結晶させ、橙色結晶として5を得た(14 g, 65% 収率)。
【0074】
1H NMR (CDC13) δ 2.06−2.12 (m, 2 H), 2.54 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.48−3.53 (m, 2 H), 6.85−6.88 (m, 1 H), 7.27−7.31 (m, 1 H), 7.89−7.92 (m, 1 H);
MS m/e 224 (MH+)
【0075】
【化18】
CH3CN(200 ml)中ニトリル5(10.8 g, 48.4 mmol)およびK2CO3(20.1 g, 145 mmol)の懸濁液に、ベンジルオキシアセチルクロリド(7.64 ml, 48.4 mmol)を滴下しながら添加した。室温にて12時間攪拌後、混合物をEtOAc(500 ml)で希釈し濾過した。濾液を1N HCl、食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc/ヘキサン 1:2〜1:1)で精製し、粘稠な薄黄色油として、6を得た(7.5 g, 42% 収率)。
【0076】
1H NMR (CDC13) δ 1.86−1.98 (m, 2 H), 2.38−2.51 (m, 2 H), 3.34−3.39 (m, 1 H), 3.80−3.87 (m, 2 H), 4.06−4.14 (m, 1 H), 4.40−4.48 (m, 2 H), 7.18−7.19 (m, 1 H), 7.26−7.40 (m9 5 H), 7.72−7.74 (m, 1 H);
MS m/e 394 (MH+)
【0077】
【化19】
機械的攪拌子を備えたフラスコ中に、MeOHおよびH2O(200 ml, 1:1)の混合物中化合物6(6.40 g, 17.25 mmol)、鉄粉(2.89 g, 51.8 mmol)および塩化アンモニウム(4.61 g, 86.2 mmol)の懸濁液を4時間還流させた。混合物をセライトのパッドを通過させて濾過し、MeOHで洗滌した。濾液を蒸発させ、残渣をEtOAc(500 ml)に取り、食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣にCH3CN(100 ml)および酢酸(1 ml)を添加し、混合物を4時間攪拌しながら還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc/ヘキサン 1:2〜2:1)で精製し、粘稠油として7を得(4.42 g, 75% 収率)、これを放置して固体とした。
【0078】
1H NMR (CDC13) δ 2.15−2.20 (m, 2 H), 2.31 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 7.07−7.11 (m, 1 H), 7.29−7.38 (m, 6 H), 7.43−7.46 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1 H);
MS m/e 324 (MH+)
【0079】
【化20】
0℃のCH2Cl2(100 ml)中7(3.23 g, 10 mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(2.84 ml, 30 mmol)を添加した。1時間攪拌後、混合物の反応を氷浴で冷却しながら飽和NaHCO3溶液で終了させ、EtOAcで抽出した。一緒にした抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出、CH2Cl2/MeOH 40:1〜20:1)で精製し、灰色がかった白色固体として8を得た(1.68 g, 72% 収率)。
【0080】
1H NMR (CDC13) δ 2.25−2.30 (m, 2 H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.41 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 7.04−7.081 (m, 1 H), 7.29−7.34 (m, 2 H);
MS m/e 234 (MH+)
【0081】
【化21】
化合物9を化合物2について記載したのと同じ方法によって製造した。
【0082】
1H NMR (CD30D) δ 2.30−2.36 (m, 2 H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.67 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 7.49−7.54 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1 H), 7.62−7.64 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1 H), 8.01−8.04 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1 H);
MS m/e 252 (MH+)
【0083】
【化22】
化合物1について記載したのと同じ方法を用いて、10Aおよび10Bの混合物を5−フルオロ−2−ヒドロキシメチルベンズイミダゾールから製造した。
【0084】
1H NMR (CDC13) δ 2.26−2.30 (m, 2 H), 2.42−2.46 (m, 2 H), 4.36−4.42 (m, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 7.03−7.07 (m, 1.5 H), 7.30−7.32 (m, 1 H), 7.60−7.63 (m, 0.5 H);
MS m/e 234 (MH+)
【0085】
【化23】
化合物2について記載したのと同じ方法を用いて、化合物11Aおよび11Bを製造した。
【0086】
1H NMR (CDC13) δ 2.24−2.30 (m, 2 H), 2.44−2.47 (m, 2 H), 4.32−4.39 (m, 2 H), 4.829 (s, 1 H), 4.831 (s, 1 H), 7.01−7.11 (m, 1.5 H), 7.30−7.33 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 0.5 H), 7.40−7.42 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 0.5 H), 7.66−7.68 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 0.5 H);
MS m/e 252 (MH+)
【0087】
【化24】
2−フルオロニトロベンゼン(35.4 g, 250.9 mmol)、3−(メチルチオ)プロピルアミン(24.0g, 228.1 mmol)および炭酸カリウム(47.3 g, 342 mmol)をCH3CN(100 mL)中室温にて一夜攪拌した。さらに1時間還流下攪拌後、混合物を室温まで冷却し濾過した。濾液を蒸発させた。DMF(150 mL)中残渣にマグネシウムモノペルオキシフタレート・ヘキサヒドラート(MMPP、168 g, 340 mmol)を氷浴で冷却しながら数回にわけて添加した。混合物を室温にて3時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2に溶解させ、1N NaOH、水、食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。残渣を熱EtOAcで粉末化し、12を橙色固体として得た(48.7 g, 75% 収率)。
【0088】
1H NMR (CDC13) δ 2.25−2.35 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.59 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 6.68−6.74 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.45−7.51 (m, 1 H), 8.20 (dd, J= 1.5, 8.7 Hz, 1 H);
MS m/e 259 (MH+);
C10H14N2О4Sの元素分析
計算値: C, 46.50; H, 5.46; N, 10.84
実測値: C, 46.53; H, 5.54; N, 10.90
【0089】
【化25】
CHC13およびMeOH(150 mL, 1:3)の混合物中12(48.5 g, 187.8 mmol)の懸濁液に10%パラジウム炭素(6 g)を窒素気流下添加した。還元を40から60psiに維持した水素圧でパール振盪器中で25分間行った。触媒をセライトのパッドで濾過して除去し、濾液を蒸発させて粗の13を得た。
【0090】
1H NMR (CD30D) δ 2.11−2.21 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.28−3.36 (m, 4 H), 6.75 (dt, J = 0.9, 7.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.06−7.12 (m, 2 H);
MS m/e 229 (MH+)
【0091】
【化26】
上記で得られた粗のジアミン13を還流下一夜、6N HCl(150 mL)中グリコール酸(15.7 g, 207 mmol)とともに攪拌した。溶液を氷浴で冷却し、濃NH40H溶液で中和し、EtOAcで抽出、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc/ヘキサン 1:1〜EtOAc/MeOH 10:1)にて精製し、生成物を得、これをEtOAc/MeOHから再結晶させ、25.7gの14を得た(51% 2工程の収率)。
【0092】
1H NMR (CD30D) δ 2.38−2.44 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 3.24 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.54 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.27 (t, J = 1.1, 8.1 Hz, 1 H), 7.33 (dt, J = 1.1, 8.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1 H) ;
MS m/e 269 (MH+)
【0093】
【化27】
化合物15を化合物2について記載したのと同じ方法を用いて製造した。
【0094】
1H NMR (CD30D) δ 2.46−2.52 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.37 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.77 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 7.68−7.73 (m, 2 H), 7.86 (dd, J = 2.8, 6.9 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 1.7, 6.1 Hz, 1 H);
MS m/e 287 (MH+)
【0095】
【化28】
CH3CN(150 mL)中2,5−ジフルオロニトロベンゼン(15.1 g, 95.06 mmol)の溶液に炭酸カリウム(26.3 g, 190.11 mmol)および3−(メチルチオ)プロピルアミン(10.0 g, 95.06 mmol)を添加した。混合物を16時間室温にて機械攪拌手段で激しく攪拌した。固体を濾取し、濾液を蒸発させた。残渣をEtOAc(600 mL)で希釈し、水および食塩水で洗滌した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて粗の16を橙色固体として得た(25 g, 70% 純粋)。
【0096】
1H NMR (CDC13) δ 1.97−2.01 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.43 (q, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.87 (dd, J = 4.6, 9.3 Hz, 1 H), 7.22−7.24 (m, 1 H), 7.85 (dd, J= 3.1, 9.3 Hz, 1 H), 7.95 (bs, 1 H);
MS m/e 245 (MH+)
【0097】
【化29】
MeOH(300 mL)中16(25 g)の溶液を、水(100 mL)中鉄粉(12.0 g, 214.9 mmol)および塩化アンモニウム(19.2 g, 358.2 mmol)の混合物に添加した。反応混合物を機械攪拌装置で激しく攪拌し、90℃にて16時間加熱した。混合物をセライトのプラグで濾過し、これを熱メタノールですすいだ。溶媒を蒸発させ、粗のジアミンを得た。
LC−MS m/e 215 (MH+)
【0098】
ジアミン(500 mg 粗, 2.33 mmol)およびグリコール酸(266 mg, 3.50 mmol)を、4N 塩酸(15 mL)中16時間還流加熱した。水溶液を冷却し、濃NH40H(15 mL)で中和した。ついで、水溶液をEtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4乾燥させ濾過し蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc/ヘキサン 2:1〜EtOAc/MeOH 10:1)にて精製し、生成物を得、これをEtOAc/MeOHから再結晶させ、17を得た(150 mg, 25% 収率)。
【0099】
lH NMR (CD30D) δ 2.08 (s, 3 H), 2.12−2.20 (m, 2 H), 2.53 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.43 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 7.07 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J =2.4, 9.3 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 4.6, 8.9 Hz, 1 H);
MS m/e 255 (MH+)
【0100】
【化30】
DMF(5 mL)中硫化物17(150 mg, 0.59 mmol)の溶液に、マグネシウムモノペルオキシフタレート・ヘキサヒドラート(MMPP, 583 mg, 1.18 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗滌し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAcのみ〜EtOAc/MeOH 10:1)にて精製し、白色固体として18を得た(129 mg, 76% 収率)。
【0101】
lH NMR (CD30D) δ 2.37−2.47 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.26 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.14 (dt, J = 2.4, 9.4 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 4.5, 8.9 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3139, 1624, 1591, 1489, 1478, 1446, 1416, 1308, 1270, 1143, 1134, 1047, 951, 859, 802, 527, 500;
MS m/e 287 (MH+);
C12Hl5FN2О3Sの元素分析
計算値: C, 50.33; H, 5.28; N, 9.78
実測値: C, 50.17; H, 5.17; N, 9.57
【0102】
【化31】
化合物19を化合物2について記載したのと同じ方法を用いて製造した。
【0103】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.15−2.20 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 7.27 (dt, J = 2.4, 9.4 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3429, 2577, 1635, 1536, 1496, 1290, 1277, 1130, 962, 927, 784;
MS m/e 305 (MH+)
【0104】
【化32】
CH3CN(500 mL)中2,5−ジフルオロニトロベンゼン(45 g, 282.86 mmol) の溶液に、炭酸カリウム(78 g, 565.72 mmol)およびイソアミルアミン(25 g, 282.86 mmol)を添加した。反応混合物を18時間室温にて機械的攪拌手段で攪拌した。炭酸カリウムを濾過し、濾液を蒸発させ、橙色油を得た。この油をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1)で精製し、53gの化合物20を得た(83% 収率)。
【0105】
lH NMR (CDC13) δ 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.61−1.65 (m, 2 H), 1.74−1.78 (m, 1 H), 3.30 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J = 4.6, 9.5 Hz, 1 H), 7.23−7.27 (m, 1 H), 7.85 (dd, J = 3.1, 9.2 Hz, 1 H)
【0106】
【化33】
MeOH(200 mL)中化合物20(53 g, 235.14 mmol)および濃HCl(15 mL)の溶液に、10%パラジウム炭素(5 g)を添加し、混合物をH2 55psiにて1.5時間攪拌した。触媒をセライトのパッドで濾過して除去し、濾液を濃縮し、47gのジアミン21をHCl塩として得た(87% 収率)。
【0107】
1H NMR (CDC13) δ 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 1.65−1.77 (m, 3 H), 3.36 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.50−6.57 (m, 1 H), 6.71 (dd, J = 2.7, 10.5 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 5.5, 8.8 Hz, 1 H);
MS m/e 197 (MH+)
【0108】
【化34】
4 N HCl(500 mL)、ジアミン21(47 g, 200.66 mmol)およびグリコール酸 (16 g, 210.70 mmol)の混合物を還流下18時間攪拌した。反応混合物をまず室温に、ついで0℃に冷却した。反応物を濃水酸化アンモニウム(200 mL)で、pHがほぼ8に調節されるまで希釈した。生成物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。粗の生成物をEtOAc/ヘキサンで再結晶させ、27gの化合物22を褐色の結晶として得た(37% 収率)。
【0109】
1H NMR (CDC13) δ 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.68−1.75 (m, 3 H), 3.19 (bs, 1 H), 4.22 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.93 (s, 2 H), 7.06 (dt, J = 2.2, 9.1 Hz, 1 H), 7.26−7.28 (m, 1 H), 7.37 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1 H);
MS m/e 237 (MH+)
【0110】
【化35】
化合物23を化合物2について記載したのと同じ方法を用いて製造した。
【0111】
lH NMR (CDCl3) δ 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.79−1.90 (m, 3 H), 4.44 (bt, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 7.36 (dt, J = 2.2, 8.9, 1 H), 7.54−7.59 (m, 2 H);
MS m/e 255 (MH+)
【0112】
【化36】
化合物24を、4−ブロモブチロニトリルの代わりに4−ブロモブチルアセテートを用いる以外は、化合物1について記載したのと同じ方法を用いて製造した。
【0113】
lH NMR (CDCl3) δ 1.68−1.72 (m, 2 H), 1.91−1.94 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.26 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 6.86 (bs, 1 H), 7.20−7.29 (m, 3 H), 7.65 (dd, J = 1.8, 6.7 Hz, 1 H);
MS m/e 263 (MH+)
【0114】
【化37】
化合物25は化合物2について記載した方法と同じ方法に従って製造した。
【0115】
lH NMR (CDC13) δ 1.80−1.86 (m, 2 H), 2.03 (s, 3H), 2.06−2.12 (m, 2 H), 4.14 (t,J = 6.1 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, I H), 7.55 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1 H);
MS m/e 281 (MH+)
【0116】
【化38】
化合物59は、4−ブロモブチロニトリルを4−メトキシベンジルクロリドに変えた以外は、化合物1について記載した方法と同じ方法を用いて製造した。
【0117】
1H NMR (CDC13) δ 3.77 (s, 3 H), 4.99 (s, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.28−7.34 (m, 3 H), 7.75 (d, J = 6.8, 1 H);
MS m/e 269 (MH+)
【0118】
【化39】
化合物59(4.75 g, 17.7 mmol)をCH2Cl2(100 mL)と混和し、混合物を(ブロモメチレン)ジメチルアンモニウムブロミド(5.25 g, 23.0 mmol)で処理した。反応物を室温にて30分攪拌し、ついで白色の固体を濾過して分離した。この固体をCH2Cl2で、ついで、ジエチルエーテルで濯いだ。この固体を水(50 mL)で粉末化し、濾過・分離し、水、アセトン、最後にEt2Oで濯いだ。白色の粉末を生成物1と標識付けし、別に取っておいた。すべての液層を一緒にし、真空下濃縮し、灰色かがかった白色固体を得、これをアセトン(50 mL)およびEt2O(300 mL)の混合物で粉末化した。液層を傾斜させて捨て、固体をアセトンに懸濁させ、濾過して生成物2を得た。生成物1および2を分光分析して同定し、一緒にし、白色粉末として6.65gの化合物60を得た(91 % 収率)。
【0119】
1H NMR (DMSO−d6) δ 3.72 (s, 3 H), 5.18 (s, 2 H), 5.68 (s, 2 H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.44−7.47 (m, 2 H), 7.62−7.63 (m, I H), 7.78 m, 1 H)
MS m/e 332 (MH+)
【0120】
【化40】
化合物61は、3−(メチルチオ)プロピルアミンの代わりに3−メトキシプロピルアミンを用いて、化合物16について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0121】
1H NMR (CDCl3) δ 1.95−2.00 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.39−3.43 (m, 2 H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.61 (t, J=8.2 Hz, lH), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J= 1.4, 8.7 Hz, 1 H), 8.26 (bs, 1 H);
MS m/e 211 (MH+)
【0122】
【化41】
化合物62は、化合物13について記載したのと同じ方法に従って化合物61から製造し、分離して直ぐ用いた。
MS m/e 181 (MH+)
【0123】
【化42】
化合物63は、化合物14について記載したのと同じ方法に従って化合物62から製造した。
【0124】
1H NMR (CDCl3) δ 2.09−2.14 (m, 2 H), 3.30 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 4.35 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 7.22−7.26 (m, 2 H), 7.35−7.37 (m, 1 H), 7.69−7.70 (m, 1 H);
MS m/e 221 (MH+)
【0125】
【化43】
CH3CN(20 mL)中化合物63(1.50 g, 6.81mmol)の溶液を、(ブロモメチレン)ジメチルアンモニウムブロミドで処理した。反応混合物を室温にて18時間攪拌した。反応をH2O(3 mL)で終了させ、溶媒を蒸発させ、真空下乾燥させ、化合物64を得、分離して直ぐに用いた。
MS m/e 283, 285 (MH+)
【0126】
【化44】
化合物65は、4−ブロモブチロニトリルの代わりにベンジル−4−ブロモブチルエーテルを用いる以外は、化合物1について記載したのと同じ方法を用いて製造した。
【0127】
lH NMR (CD3OD) δ 1.65−1.71 (m, 2 H), 1.94−1.99 (m, 2 H), 3.52 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.36 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 7.22−7.27 (m, 3 H), 7.27−7.31 (m, 4 H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 1.4, 7.1 Hz, 1 H);
MS m/e 311 (MH+)
【0128】
【化45】
化合物66は、化合物64について記載したのと同じ方法に従って製造した。
MS m/e 373, 375 (MH+)
【0129】
【化46】
0℃に冷却したTHF(150 mL)中1,2−フェニレンジアミン(50 g, 462 mmol)の懸濁液に、THF(100 mL)中ベンジルオキシアセチルクロリド(171 g, 924 mmol)の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を3時間攪拌した。反応混合物を氷浴で0℃に冷却し、4N HCl(300 mL)を反応混合物にゆっくり添加した。氷浴を取り除き、混合物を18時間還流下加熱した。THFの大部分を蒸発させた。水層を10N NaOHで中和し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて褐色の固体を得た。この固体をEtOAcから再結晶させ、45gの化合物67を得た(41% 収率)。
【0130】
1H NMR (CD30D) δ 4.65 (s, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 7.22−7.41 (m, 7 H), 7.56 (dd, J = 3.2, 6.1 Hz, 2 H);
MS m/e 239 (MH+)
【0131】
【化47】
DMF(50 mL)中化合物67(6.00 g, 25.18 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散、1.46 g, 36.52 mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、30分攪拌した。冷却した混合物に、1−ブロモ−3−クロロプロパン(5.35 g, 32.99 mmol)を添加し、反応混合物を4.5時間攪拌した。混合物をH2O(75 mL)で希釈し、Et2O(3 x 300 mL)で抽出した。一緒にした有機層抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。シリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、ヘキサン/EtOAc 2:1〜1:1)で精製し、6.86gの化合物68を得た(87% 収率)。
【0132】
1H NMR (CDC13) δ 2.22−2.36 (m, 2 H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.45 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 7.28−7.44 (m, 7 H), 7.42−7.48 (m, 1 H), 7.79−7.82 (m, 1 H);
MS m/e 315, 317 (MH+)
【0133】
【化48】
CH2Cl2(75 mL)中化合物68(4.00 g, 12.71 mmol)の溶液を氷浴で0℃に冷却した。この溶液に三臭化ホウ素(CH2Cl2中0.99M, 20 mL, 19.76 mmol)をシリンジを使ってゆっくり添加した。反応混合物を0℃にて2時間攪拌した。反応を0℃でMeOH(75 mL)で終了させた。溶媒を室温の回転蒸発浴で蒸発させた。さらにMeOHを添加し、再度蒸発させた。得られた固体を高真空下48時間乾燥させ、3.70gの化合物69を得た(95% 収率)。
【0134】
1H NMR (CD30D) δ 2.39−2.44 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.61 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 7.62−7.68 (m, 2 H), 7.80−7.82 (m, 1 H), 7.93−7.95 (m, 1 H)
MS m/e 225, 227 (MH+)
【0135】
【化49】
化合物70は、化合物2について記載したのと同じ方法に従って製造した。
MS m/e 244 (MH+)
【0136】
【化50】
化合物71は、1,4−ジブロモブタンを用いて、反応を0℃にて行い、化合物1について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0137】
lH NMR (CD30D) δ 1.91−1.95 (m, 2 H), 2.01−2.08 (m, 2 H), 3.48 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.38 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 7.23−7.27 (m, 1 H), 7.29−7.32 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1 H);
MS m/e 282, 284 (MH+)
【0138】
【化51】
化合物72は、化合物2について記載したのと同じ方法に従って製造し、分離後、直接用いた。
【0139】
【化52】
化合物73は、1,3−ジブロモブタンを用いて、反応を0℃にて行い、化合物1について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0140】
1H NMR (CDC13) δ 2.42−2.47 (m, 2 H), 3.43 (t, J= 6.1 Hz, 2 H), 4.43 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.94 (s, 2 H), 7.25−7.32 (m, 2 H), 7.42−7.44 (m, 1 H), 7.68−7.70 (m, 1 H);
MS m/e 268, 270 (MH+)
【0141】
【化53】
2−プロパンチオール(305 mg, 4.00 mmol)および水素化ナトリウム(60%鉱物油中分散液, 240 mg, 6.00 mmol)を、DMF(20 mL)中で一緒に攪拌し、0℃に冷却した。この混合物に、化合物73(542 mg, 2.00 mmol)を添加し、反応混合物を2時間放置して室温まで温めた。混合物の反応を水を添加して終了させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を水および食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(勾配溶出,CH2Cl2/MeOH, 40:1〜20:1)で精製し、灰色がかった白色の油状物質として310mgの化合物74を得た(59% 収率)。
【0142】
lH NMR (CD3OD) δ 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 2.10−2.18 (m, 2 H), 2.58 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.90−2.93 (m, 1 H), 4.45 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 7.23−7.32 (m, 2 H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1 H);
MS m/e 265 (MH+)
【0143】
【化54】
化合物75は、化合物18について記載したのと同じ方法に従って、化合物74から製造した。
【0144】
lH NMR (CD3Cl) δ 1.32−1.36 (m, 6 H), 2.44−2.50 (m, 2 H), 3.00−3.02 (m, 2 H), 3.06−3.10 (m, 1 H), 4.48 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 7.23−7.30 (m, 2 H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1 H);
MS m/e 297 (MH+)
【0145】
【化55】
化合物76は、化合物2について記載したのと同じ方法に従って製造し、分離後、直接用いた。
【0146】
【化56】
DMF(85 mL)中化合物67(18.25 g, 76.59 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱物油中分散, 3.37 g, 84.25 mmol)を添加した。反応混合物を30分間攪拌し、ついで0℃に冷却した。冷却した溶液に1,3−ジブロモプロパンをゆっくり添加した。出発物質がなくなった20分後に温度を室温まで上げた。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 2:1)で精製し、所望の臭化物77Aの60/40の混合物5.2g(8% 収率)および副生物の脱離生成物77Bを得た。この混合物を精製することなく次の工程に用いた。
【0147】
臭化物77A: MS m/e 360, 361 (MH+);
脱離物77B: MS m/e 279 (MH+)
【0148】
【化57】
DMF(60 mL)中エタンチオール(1.04 g, 16.77 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱物油中分散, 670 mg, 16.77 mmol)を添加した。混合物を15分間室温にて攪拌し、ついで0℃に冷却した。別のフラスコに、化合物77Aおよび77Bを含む混合物(5.2 g 混合物, 3.0 g, 8.38 mmol)をDMF(10 mL)に溶解させ、0℃に冷却し、エタンチオール混合物にゆっくり添加した。反応混合物を1時間攪拌し、放置して温度をゆっくり室温まで上げた。DMFを減圧下蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解させ、H2Oで洗滌した。有機層をMgSO4で乾燥とせ、蒸発させた。化合物78を含む生成物をさらに精製することなく混合物のまま直接用いた。
【0149】
【化58】
化合物79は、 化合物18と同じ方法に従って、粗の78から製造し、シリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, EtOAc/ヘキサン, 2:1〜EtOAcのみ)で精製した。
【0150】
lH NMR (CDC13) δ 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.35−2.42 (m, 2 H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.84−2.88 (m, 2 H), 4.43 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 7.27−7.34 (m, 5 H), 7.42 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 1.6, 6.9 Hz, 1 H), 8.00 (s, 2 H);
MS m/e 373 (MH+)
【0151】
【化59】
CH2Cl2(50 mL)中化合物79(1.95 g, 5.24 mmol)の溶液を、氷浴で0℃に冷却した。この溶液に三臭化ホウ素(CH2Cl2中0.99M, 9.0 mL, 9.00 mmol)をシリンジを使ってゆっくり添加した。反応混合物を0℃にて40分間攪拌し、0℃にて注意深く無水MeOH(50 mL)を添加して反応を終了させた。溶媒を室温の回転蒸発器浴を用いて蒸発させた。さらに無水MeOHを添加し、溶媒を再度蒸発させた。得られた固体を低減圧下で48時間乾燥させ、1.82gの化合物80を得た(96% 収率)。
【0152】
lH NMR (DMSO−d6) δ 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 2.23−2.89 (m, 2 H), 3.11 (q, J = 7.4Hz, 2H), 3.29 (t, J=7.7Hz, 2H), 4.53 (t, J=7.5 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.58−7.65 (m, 2 H), 7.80 (dd, J = 1.0, 7.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 7.75 Hz, 1 H);
MS m/e 283 (MH+)
【0153】
【化60】
化合物81は、化合物2について記載したのと同じ方法に従って製造した。
MS m/e 301 (MH+)
【0154】
【化61】
DMF(25 mL)中化合物67(1.43 g, 6.00 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱物油中分散, 260 mg, 6.60 mmol)を添加し、この混合物を0℃に冷却した。この混合物に4−ブロモ−1−ブテン(972 mg, 7.20 mmol)を添加し、この混合物を攪拌して18時間室温で放置した。混合物の反応をH2Oで終了させ、EtOAcで抽出した。有機層を水ついで食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, ヘキサン/EtOAc, 4:1〜1:1)で精製し、粘稠な油状物質として、580mgの化合物82を得た(33% 収率)。
【0155】
lH NMR (CDCl3) δ 2.55−2.59 (m, 2 H), 4.31 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.88 (s, 2 H), 5.01 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 5.71−5.80 (m, 1 H), 7.26−7.39 (m, 8 H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1 H);
MS m/e 293 (MH+)
【0156】
【化62】
DMSO(5 mL)中化合物82(468 mg, 1.92 mmol)および水(71 mg, 3.93 mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(NBS, 700 mg, 3.93 mmol)を室温にて添加し、混合物をEtOAcで希釈し、1時間攪拌した。得られた溶液をEtOAcで希釈し、H2Oで洗滌した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, ヘキサン:EtOAc 3:1〜1:2)で精製し、灰色がかった白色油状物質として214mgの化合物83を得た(56% 収率)。
【0157】
1H NMR (CDCl3) δ 1.90−1.97 (m, 1 H), 2.12−2.18 (m, 1 H), 3.22−3.30 (m, 2 H), 3.61−3.66 (m, 1 H), 4.38−4.50 (m, 2 H), 4.59−4.64 (m, 2 H), 4.87−4.92 (m, 2 H), 7.28−7.37 (m, 7 H), 7.42−7.46 (m, 1 H), 7.78−7.80 (m, 1 H);
MS m/e 389, 391 (MH+)
【0158】
【化63】
DMF(5 mL)中化合物83(214 mg, 0.55 mmol)およびアジ化ナトリウム(107 mg, 1.65 mmol)の混合物を50℃にて1時間攪拌した。得られた溶液をEtOAcで希釈し、水で洗滌した。有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、蒸発させ、灰色がかった白色油状物質として190mgの化合物84(98% 収率)を得た。
【0159】
1H NMR (CDC13) δ 1.84−1.91 (m, 1 H), 2.02−2.09 (m, 1 H), 3.08−3.14 (m, 2 H), 3.52−3.56 (m, 1 H), 4.36−4.41 (m, 1 H), 4.44−4.50 (m, 1 H), 4.60−4.67 (m, 2 H), 4.88−4.93 (m, 2 H), 7.26−7.38 (m, 7 H), 7.42−7.44 (m, 1 H), 7.79−7.81 (m, 1 H);
MS m/e 352 (MH+)
【0160】
【化64】
化合物85は、化合物13について記載したのと同じ還元方法に従って、化合物84から製造した。
【0161】
1H NMR (CD3OD) δ 1.86−1.94 (m, 1 H), 2.03−2.10 (m, 1 H), 2.70−2.74 (m, J=3.2, 12.8 Hz, 1 H), 2.84−2.88 (dd, J=3.2, 12.8 Hz, 1 H), 3.70−3.75 (m, 1 H), 4.44−4.54 (m, 2 H), 4.60−4.65 (m, 2 H), 4.88−4.93 (m, 2 H), 7.27−7.38 (m, 7 H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1 H);
MS m/e 326 (MH+)
【0162】
【化65】
CH2Cl2(5 mL)中化合物85(162 mg, 0.50 mmol)、カルボニルジイミダゾール(89 mg, 0.55 mmol)およびピリジン(198 mg, 2.50 mmol)の溶液を室温にて2時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗滌した。有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出,CH2Cl2:MeOH, 40:1〜20:1)で精製し、灰色がかった白色油状物質として130mgの化合物86を得た(74% 収率)。
【0163】
lH NMR (CD30D) δ 2.16−2.21 (m, 2 H), 3.06−3.09 (m, 1 H), 3.52−3.59 (m, 1 H), 4.41−4.50 (m, 2 H), 4.58−4.65 (m, 3 H), 4.80−4.84 (m, 2 H), 7.26−7.38 (m, 6 H), 7.55−7.58 (m, 1 H), 7.82−7.85 (m, 1 H), 8.51−8.53 (m, 1 H);
MS m/e 352 (MH+)
【0164】
【化66】
化合物86(130 mg, 0.37 mmol)、水酸化パラジウム炭素(Pearlman触媒, 50 mg)、EtOH(2 mL)およびシクロヘキセン(1 mL)を還流下1時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを用いて濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/MeOH, 30:1〜10:1)で精製し、粘稠な白色油状物質として、20mgの化合物87を得た(21% 収率)。
【0165】
1H NMR (CD30D) δ 2.26−2.33 (m, 2 H), 3.21−3.24 (m, 1 H), 3.65 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 4.50−4.54 (m, 2 H), 4.67−4.70 (m, 1 H), 4.89−4.92 (m, 2 H), 7.24−7.34 (m, 2 H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.9 Hz, 1 H);
MS m/e 294 (MH+)
【0166】
【化67】
化合物88は、塩化物2について記載したのと同じ方法に従って製造し、分離後直接用いた。
【0167】
【化68】
CH2Cl2(0.5 L)中2−(クロロメチル)ベンズイミダゾール(80 g, 0.48 mol)およびメタンスルホニルクロリド(58.3 mL, 0.75 mol)の溶液に、トリエチルアミン(136 mL, 0.97 mol)を窒素気流下滴下しながら添加した。得られた混合物を室温にて6時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をMeOHで粉末化し、濾過し、茶色の固体として74.9gの化合物89を得た(64% 収率)。
【0168】
1H NMR (CDC13) δ 3.44 (s, 3 H), 5.11 (s, 2 H), 7.40−7.49 (m, 2 H), 7.76−7.82 (m, 1 H), 7.85−7.91 (m, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3027, 2920, 1371, 1349, 1177, 1144, 1059;
MS m/e 245 (MH+);
C9H9C1N2О2Sの元素分析
計算値: C, 44.18; H, 3.71; N, 11.45
実測値: C, 44.09; H, 3.57; N, 11.49
【0169】
【化69】
アセトン(1 L)中ヨウ化カリウム(206 g, 1.24 mol)および化合物89(74.8 g, 0.414 mol)の溶液を、窒素気流中還流下4時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を蒸発させた。粗の生成物をMeOH中で粉末化し、固体として、83gの化合物90を得た(60% 収率)。
【0170】
1H NMR (CDC13) δ 3.48 (s, 3 H), 4.97 (s, 2 H), 7.40−7.50 (m, 2 H), 7.75−7.85 (m, 2 H) ;
IR (KBr, cm−1) 3022, 2916, 1366, 1173, 1055, 966, 763, 745;
MS m/e 336 (MH+);
C9H9IN2О2Sの元素分析
計算値: C, 32.16; H, 2.70; N, 8.33
実測値: C, 32.05; H, 2.63; N, 8.22
【0171】
【化70】
化合物91は、ポポフ(Popov, I. I., Khim Geterotskl. Soedin. 1996, 6, 781−792)に記載のマイケル付加反応に従って製造した。
【0172】
1H NMR (CDC13) δ 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.63 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.77 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.73 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.17−7.28 (m, 2 H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1 H);
MS m/e 202 (MH+);
C11H11N3Оの元素分析
計算値: C, 65.66 ; H, 5.51 ; N, 20.88
実測値: C, 65.94 ; H, 5.57 ; N, 21.08
【0173】
【化71】
化合物92は、化合物2について記載したのと同じ方法で製造した。
【0174】
1H NMR (CDC13) δ 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.65 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 7.34−7.44 (m, 3 H), 7.79−7.82 (m, 1 H);
MS m/e 220 (MH+);
C11H10ClN3の元素分析
計算値: C, 60.09; H, 4.65; N, 19.13
実測値: C, 60.09; H, 4.65; N, 19.11
【0175】
【化72】
化合物93は、4−ブロモブチロニトリルをエチル 4−ブロモブチレートに代える以外は化合物1について記載したのと同じ方法で製造した。
【0176】
lH NMR (CDCl3) δ 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.15−2.22 (m, 2 H), 2.38−2.42 (m, 2 H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.29−4.34 (m, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 7.22−7.30 (m, 2 H), 7.38−7.43 (m, 1 H), 7.66−7.70 (m, 1 H);
MS m/e 250 (MH+)
【0177】
【化73】
化合物94は、塩化物2について記載したのと同じ方法で製造し、分離後直接用いた。
【0178】
【化74】
化合物95は、4−ブロモブチロニトリルをエチル 1−ブロモ−4−フルオロブタンに代える以外は化合物1について記載したのと同じ方法で製造した。
【0179】
lH NMR (DMSO−d6) δ 1.65−1.75 (m, 2 H), 1.85−1.90 (m, 2 H), 4.32 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.62 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.56−7.60 (m, 2 H);
MS m/e 222 (MH+)
【0180】
【化75】
化合物96は、塩化物2について記載したのと同じ方法で製造し、分離後直接用いた。
【0181】
【化76】
化合物97は、4−ブロモブチロニトリルを1−ブロモ−4,4,4−トリフルオロブタンに代える以外は化合物1について記載したのと同じ方法で製造した。
【0182】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.99−2.05 (m, 2 H), 2.34−2.40 (m, 2 H), 4.35−4.38 (m, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.60−7.63 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H);
MS m/e 258 (MH+)
【0183】
【化77】
化合物98は、塩化物2について記載したのと同じ方法で製造し、分離後直接用いた。
【0184】
【化78】
化合物99は、4−ブロモブチロニトリルを4−メチルスルホニルベンジルブロミドに代える以外は化合物1について記載したのと同じ方法で製造した。
【0185】
1H NMR (DMSO−d6) δ 3.16 (s, 3 H), 4.75 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 5.73−5.75 (m, 1 H), 7.17−7.21 (m, 2 H), 7.36−7.38 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.64−7.65 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1 H);
MS m/e 316 (MH+)
【0186】
【化79】
化合物100は、塩化物2について記載したのと同じ方法で製造し、分離後直接用いた。
【0187】
【化80】
化合物101は、4−ブロモブチロニトリルをエチル4−フルオロベンジルブロミドに代える以外は化合物1について記載したのと同じ方法で製造した。
【0188】
1H NMR (DMSO−d6) δ 4.74 (s, 2 H), 5.55 (s, 2 H), 7.13−7.18 (m, 3 H), 7.28−7.30 (m, 2 H), 7.38−7.40 (m, 1 H), 7.59−7.63 (m, 1 H) ;
MS m/e 256 (MH+)
【0189】
【化81】
化合物102は、塩化物2について記載したのと同じ方法に従って製造し、分離後直接用いた。
【0190】
【化82】
化合物103は、4−ブロモブチロニトリルを4−トリフルオロメチルメチルベンジルブロミドに代える以外は化合物1について記載したのと同じ方法で製造した。
【0191】
lH NMR (DMSO−d6) δ 4.74 (s, 2 H), 5.68 (s, 2 H), 7.11−7.20 (m, 2 H), 7.35−7.39 (m, 2 H), 7.62−7.64 (m, 1 H), 7.64−7.72 (m, 2 H);
MS m/e 369 (MH+)
【0192】
【化83】
化合物104は、化合物64について記載したのと同じ方法に従って製造し、分離後直接用いた。
【0193】
【化84】
化合物105は、3−(メチルチオ)プロピルアミンの代わりに、1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノンを用いて、化合物16について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0194】
1H NMR (CDCl3) δ 1.93 (m, 2 H), 2.02−2.07 (m, 2 H), 2.39 (t, J = 8.05 Hz, 2 H), 3.32−3.36 (m, 2H), 3.36−3.45 (m, 4 H), 6.64 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.07 (bs, 1 H), 8.16 (d, J = 7.0 Hz, 1 H);
MS m/e 263 (MH+);
C13Hl7N3О3・0.24 H2Oの元素分析
計算値: C, 58.34; H, 6.58; N, 15.70
実測値: C, 58.05; H, 6.20; N, 11.41
【0195】
【化85】
化合物106は、化合物13について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0196】
1H NMR (CDC13) δ 1.83−1.88 (m, 2 H), 1.99−2.05 (m, 2 H), 2.41 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.33−3.43 (m, 4 H), 6.63−6.65 (m, 2 H), 6.70 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.78 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H);
MS m/e 233 (MH+)
【0197】
【化86】
化合物107は、化合物14について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0198】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.87−1.92 (m, 2 H), 1.95−2.00 (m, 2 H), 2.21 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.25−3.34 (m, 4 H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 5.65 (bs, 2 H);
MS m/e 273 (MH+)
【0199】
【化87】
化合物108は、塩化物2について記載したのと同じ方法に従って製造し、分離後直接用いた。
【0200】
【化88】
6N HCl(100 mL)中2,3−ジアミノトルエン(10.21 g, 83.57 mmol)およびグリコール酸(9.53 g, 125.36 mmol)の混合物を100℃にて14時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水酸化アンモニウムで塩基性(pH 7−8)にし、暗褐色の固体を濾過して集め、H2Oで洗滌し、乾燥させ、12.47gの化合物109を得た(92% 収率)。
【0201】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.50 (s, 3 H), 4.70 (s, 2 H), 6.93 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1 H)
【0202】
【化89】
化合物110は、塩基が炭酸セシウムである以外は、化合物24について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0203】
lH NMR (CDC13) δ 1.67−1.73 (m, 2 H), 1.89−1.96 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 4.05−4.10 (m, 2 H), 4.27 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 7.01−7.03 (m, 1 H), 7.12−7.15 (m, 2H);
MS m/e 277 (MH+)
【0204】
【化90】
化合物111は、塩化物2について記載したのと同じ方法に従って製造し、分離後直接用いた。
MS m/e 295 (MH+)
【0205】
【化91】
THF(100 mL)中2−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール(5.92 g, 40.0 mmol)およびイミダゾール(6.81 g, 100.0 mmol)の溶液に、t−ブチルジメチルシリルクロリド(12.65 g, 84.0 mmol)を数回に分けて添加した。得られた混合物を室温にて2時間攪拌し、濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、H2Oおよび食塩水で洗滌した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をヘキサン/EtOAcから再結晶させ、白色針状物質として8.50gの化合物138を得た(81%)。
【0206】
lH NMR (CDC13) δ 0.15−0.16 (m, 6 H), 0.95−0.97 (m, 9 H), 5.02−5.03 (m, 2 H), 7.24−7.27 (m, 2 H), 7.59 (bs, 2 H);
MS m/e 263 (MH+)
【0207】
【化92】
化合物139は、塩基として水素化ナトリウムの代わりに炭酸セシウムを用いた以外は、化合物68について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0208】
1H NMR (CDC13) δ 0.13−0.14 (m, 6 H), 0.91−0.92 (m, 9 H), 2.35−2.37 (m, 2 H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.50 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 7.26−7.32 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 10.0 Hz, 1 H);
MS m/e 339 (MH+)
【0209】
【化93】
化合物140は、塩基として水素化ナトリウムの代わりに炭酸セシウムを用いた以外は、化合物74について記載したのと同じ方法に従って化合物139とシクロプロピルスルフィドのカップリングによって製造した。シクロプロピルスルフィドは、E.ブロックら(E. Block, A. Schwan and D. Dixon, Journal of the American Chemical Society, 1992, 114, 3492−3499)による文献記載の方法に従って製造した。
【0210】
1H NMR (CDC13) δ 0.12−0.13 (m, 6 H), 0.54−0.56 (m, 2 H), 0.84−0.86 (m, 2 H), 0.90−0.91 (m, 9 H), 1.87−1.92 (m, 1 H), 2.20−2.25 (m, 2 H), 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.43 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 7.26−7.32 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 10.0 Hz, 1 H);
MS m/e 377 (MH+)
【0211】
【化94】
化合物141は、化合物18について記載したのと同じ方法で、化合物140から製造した。
【0212】
1H NMR (CDCl3) δ 0.13−0.14 (m, 6 H), 0.91−0.92 (m, 9 H), 1.01−1.03 (m, 2 H), 1.23−1.24 (m, 2 H), 2.31−2.34 (m, 1 H), 2.48−2.52 (m, 2 H), 3.07 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.51 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 7.26−7.32 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=10.O Hz, l H);
MS m/e 409 (MH+)
【0213】
【化95】
THF(0.5 ml)中化合物141(27 mg, 0.07 mmol)の溶液に、0℃でTBAF(1 M THF溶液, 0.13 mL, 0.13 mmol)を0℃にて添加し、混合物を10分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカの短いプラグを通過させ(CH2Cl2/MeOH, 10:1)、粗の化合物142を得、分離後、これを直接用いた。
【0214】
【化96】
化合物143は、化合物2について記載したのと同じ方法に従って製造し、分離後直接用いた。
【0215】
II.2−オキソ−イミダゾピリジンおよび2−オキソ−イミダゾピリミジンの製造:
化合物26−58および化合物112−126は、反応式IIIで説明された方法に従って製造された中間体である。
【0216】
【化97】
3,4−ジアミノピリジン(30 g, 274.9 mmol)、アセト酢酸エチル(53.66 g, 412 mmol)およびDBU(1 mL)をディーンスタックトラップをつけてキシレン(300 mL)中還流下攪拌した。攪拌3.5時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc, EtOAc:MeOH=10:1)で精製し、固体を得、これをCH2Cl2/EtOAcから再結晶させ、白色結晶として、26を得た(21.45 g, 45% 収率)。
【0217】
1H NMR (CDC13) δ 2.19 (s, 3 H), 5.22 (s, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H);
MS m/e 176 (MH+)
【0218】
【化98】
10%パラジウム炭素(0.1 g)の存在下、MeOH(10 mL)中化合物26(1.0 g, 5.71 mmol)をパール振盪器中で40psiで2日間水素化した。触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発させて、白色固体として化合物27を得た。
【0219】
lH NMR (CDC13) δ 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 4.72−4.76 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H);
MS m/e 178 (MH+)
【0220】
【化99】
2,3−ジアミノピリジンを用いて、化合物26について記載した方法と同じ方法で行い、28Aおよび28Bを得、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/アセトン, 5:1〜4:1)で分離した。
【0221】
化合物28A
lH NMR (CD30D) δ 2.31 (s, 3 H), 5.40 (s, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 7.04 (dd, J = 5.2, 7.7 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J = 1.4, 5.2 Hz, 1 H);
MS m/e 176 (MH+)
【0222】
化合物28B
lH NMR (CD30D) δ 2.26 (s, 3 H), 5.21 (s, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 7.11 (dd, J = 5.5, 7.9 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J = 1.3, 5.5 Hz, 1 H);
MS m/e 176 (MH+)
【0223】
【化100】
2−クロロ−3−ニトロピリジン(7.0 g, 50.0 mmol)、シクロプロピルアミン(3.71g, 65 mmol)および炭酸カリウム(13.82 g, 100 mmol)をCH3CN(100 mL) 中室温にて一夜攪拌し、還流下さらに1時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を蒸発させた。水を残渣に添加し、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、暗褐色の固体として、29を得た(8.40 g, 94% 収率)。
【0224】
1H NMR (CD3OD) δ 0.63−0.69 (m, 2 H), 0.93−0.97 (m, 2 H), 3.01−3.06 (m, 1 H), 6.70−6.72 (dd, J = 4.5, 8.3 Hz, 1 H), 8.24 (bs, 1 H), 8.42 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 1 H);
MS m/e 180 (MH+)
【0225】
【化101】
化合物29(8.29 g, 46.28 mmol)を化合物7について記載した方法を用いて鉄で還元した。THF(50 mL)中粗のジアミンに、1当量のカルボニルジイミダゾールを添加し、混合物を室温にて一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2で希釈し、水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, EtOAc/ヘキサン, 1:1〜EtOAc/MeOH, 10:1)で精製し、薄橙色の固体として、30を得た(1.93 g, 24 % 2工程の収率)。
【0226】
1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (d, J = 3.4 Hz, 2 H), 1.20 (s, 2H), 3.01−3.04 (m, 2 H), 7.02 (dd, J = 5.3, 7.7 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 1.4 Hz, 5.3 Hz, 1 H), 9.61 (bs, 1 H);
MS m/e 176 (MH+)
【0227】
【化102】
アセトン(50 mL)中26(2.0 g, 11.4 mmol)、Cs2CО3(5.58 g, 17.1 mmol) およびp−メチルスルホニルベンジルクロリド(2.34 g, 11.4 mmol)の混合物を還流下2時間攪拌した。固体を濾過して除去し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/MeOH, 40:1〜20:1)で精製し、白色固体の31を得た(3.24 g, 83% 収率)。
【0228】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.18 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 5.23 (s, 2 H), 5.26 (s, 1 H), 5.45 (d, J = 1.2 Hz, 1 H)), 7.21 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1 H);
MS m/e 344 (MH+)
【0229】
【化103】
化合物32を、メチルスルホニルベンジルをp−ブロモメチル安息香酸メチルに代えた以外は、化合物31と同じ方法を用いて製造した。
【0230】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.05 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.32 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.07−7.09 (dd, J= 0.45, 5.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80−7.82 (m, 2H), 8.11 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1 H);
MS m/e 324 (MH+)
【0231】
【化104】
濃HCl(5 ml)およびMeOH(50 mol)中31(3.24 g, 9.45 mmol)の溶液を還流下2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、熱MeOH中で粉末化し、HCl塩として白色固体の33を得た(2.80 g, 87% 収率)。
【0232】
1H−H NMR (DMSO−d6) δ 3.18 (s, 3 H), 5.17 (s, 2 H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 8.2 HZ, 2 H), 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H);
MS m/e 304 (MH+)
【0233】
【化105】
濃HCl(10 ml)およびMeOH(10 ml)中32(1.30 g, 4.02 mmol)の溶液を還流下1時間攪拌した。溶液をK2CO3でpH6に中和し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発乾固させた。粗の生成物を熱CH2Cl2中ど粉末化させ、灰色がかった白色固体として34を得た(0.85 g, 75% 収率)。
【0234】
lH NMR (DMSO−d6) δ 3.90 (s, 3 H), 5.20 (s, 2 H), 7.13 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.22 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H)
MS m/e 284 (MH+)
【0235】
【化106】
EtOH(20 mL)中4−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン(7.71 g, 50 mmol)およびシクロプロピルアミン(7.14g, 125 mmol)の溶液をドライアイストラップコンデンサーをつけて還流下攪拌した。溶媒を蒸発させ、黄色固体として35を得た。
【0236】
1H NMR (CD30D) δ 0.72−0.75 (m, 2 H), 0.99−1.03 (m, 2 H), 2.63−2.68 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.26 (bs, 1 H), 8.35 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3369, 1613, 1560, 1515, 1406, 1254, 1195, 1039, 881, 846, 769, 545;
MS m/e 180 (MH+)
【0237】
【化107】
無水MeOH(120 mL)中35(12.28 g, 68.6 mmol)の溶液に、10%パラジウム炭素(3 g)を数回に分けて窒素気流下添加した。還元を水素(1 atm)含有の風船を用いて16時間行った。触媒をセライトパッドを用いて濾過して除去し、MeOHで濯いだ。濾液を濃縮し、スラリーとし、Et2Oを添加してジアミン生成物を薄黄色固体として析出させた(l0. lg, 99% 収率)。
【0238】
アセトニトリル(70 mL)中ジアミンおよびポリビニルピリジン(22.0 g)のスラリーに、トルエン中20%ホスゲン溶液(70 mL, 135.4 mmol)を滴下しながら添加した。室温で2時間攪拌後、反応を水で終了させた。ポリビニルピリジンを濾過して除去し、MeOHで濯いだ。濾液を濃縮し、Et2Oを添加して明褐色固体として生成物36を析出させた(15.5g, 98% 収率)。
【0239】
H NMR (CD3OD) δ 0.95−0.98 (m, 2 H), 1.07−1.14 (m, 2 H), 2.91−2.96 (m, 1 H), 7.32 (dd, J = 0.5, 5.3 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1 H);
MS m/e 176 (MH+)
【0240】
2−オキソ−イミダゾピリジン39を、シクロプロピルアミンを2当量のトリフルオロエチルアミン塩酸塩およびジイソプロピルエチルアミンに代える以外は、36の製造について記載したのと同じ方法を用いて製造し、反応を密閉管中120−130℃にて2日間行った。
【0241】
【化108】
1H NMR (CDCl3) δ 4.02 (q, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.43 (d over bs, 2 H), 9.28 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) : 3287, 3241, 1629, 1611, 1363, 1254, 1150, 1047, 870;
MS m/e 222 (MH+);
C7H6F3N3О2の元素分析
計算値: C, 38.02; H, 2.73; N, 19.00
実測値: C, 38.00; H, 2.69; N, 19.19.
【0242】
【化109】
1H NMR (CD30D) δ 4.23 (q, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.74 (d, J= 1.1 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 1.1, 6.6 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−l) : 3343, 3202, 3062, 1625, 1578, 1529, 1257, 1154, 949;
MS m/e 192 (MH+);
C7H8F3N3・HClの元素分析
計算値: C, 36.94; H, 3.99; N, 18.46
実測値: C, 37.19; H, 3.86; N, 18.79.
【0243】
【化110】
1H NMR (DMSO−d6) δ 4.99 (q, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.90 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=6.3 Hz, lH), 8.63 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) : 3423, 2994, 1744, 1517, 1347, 1254, 1263, 1173, 1000, 811;
MS m/e 218 (MH+)
【0244】
2−オキソ−イミダゾピリジン41を、シクロプロピルアミンをt−ブチルアミンに代える以外は、化合物36について記載したのと同じ方法を用いて製造し、反応を密閉管中80℃にて行った。この化合物は粗のままカップリング反応の中間体として用いた。
【0245】
【化111】
lH NMR (CDCl3) δ 1.54 (s, 9 H), 7.21 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 9.08 (s, 1 H);
MS m/e 196 (MH+)
【0246】
【化112】
【0247】
【化113】
アセトン(10 mL)中1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3H−イミダゾール[4,5−c]ピリジン−3−カルボン酸 1,1−ジメチルエチルエステル(470 mg, 2.0 mmol)(ミーンウエルら(N. Meanwell et al. in J. Org. Chem. 1995, 60, 1565)に記載の方法に従って製造された)、Cs2CО3(978 mg, 3.0 mmol)およびp−メチルスルホニルベンジル クロリド(451 mg, 2.2 mmol)の混合物を還流下2時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/MeOH, 40:1〜20:1)で精製し、白色固体として42を得た(500 mg, 62% 収率)。
【0248】
lH NMR (CDCl3) δ 1.71 (s, 9 H), 3.04 (s, 3 H), 5.15 (s, 2 H), 6.90 (m, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.93 (m, 2 H), 8.40 (m, 1 H), 9.01 (m 1 H);
MS m/e 404 (MH+)
【0249】
【化114】
THF(5 ml)および水(1 ml)中42(260 mg, 0.64 mmol)および1N NaOH(3.22 ml)の混合物を環境温度にて一夜攪拌した。混合物を飽和NH4C1で希釈し、CH2Cl2で抽出した。一緒にした抽出液をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をEtOAc中で粉末化し、白色固体の43を得た(180 mg, 93% 収率)。
【0250】
1H NMR (DMSO−d6) δ 3.34 (s, 3 H), 5.16 (s, 2 H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 11.34 (s, 1 H);
MS m/e 304 (MH+)
【0251】
2−オキソ−イミダゾピリジン45を、p−メチルスルホニルベンジル クロリドをシクロプロピルメチルブロミドに代えた以外は、化合物43と同じ方法を用いて製造した。この化合物をカップリング反応に粗の中間体として用いた。
【0252】
【化115】
1H NMR (CD30D) δ 0.44−0.45 (m, 2 H), 0.56−0.58 (m, 2 H), 1.21−1.25 (m, 1 H), 1.69 (s, 9 H), 3.79 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.35 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H);
MS m/e 290 (MH+)
【0253】
【化116】
1H NMR (CD3OD) δ 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H) ;
MS m/e 137 (MH+)
【0254】
【化117】
アセトン(800 mL)中3−ヒドロキシ−2−ニトロピリジン(100 g, 0.71 mol)の溶液に、炭酸カリウム(148 g, 1.07 mol)、ついで、ジメチル硫酸(99 g, 0.79 mol)を添加した。反応混合物を機械攪拌装置を用いて激しく攪拌し、60℃に4.5時間加熱した。混合物を温め続けながら濾過した。濾液から溶媒を除去し、粗の褐色固体を得た。固体を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を無水MgSO4で洗滌し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc, 1:1)で精製し、薄黄色固体として46を得た(81 g, 74 % 収率)。
【0255】
1H NMR (CDC13) δ 3.98 (s, 3 H), 7.51−7.57 (m, 2 H), 8.10 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1)
MS m/e 155 (MH+)
【0256】
【化118】
化合物は、1.5当量のシクロプロピルアミンを密閉容器中で120℃にて2日間反応させる以外は、35の製造方法を用いて46から製造した。
【0257】
lH NMR (CDCl3) δ 0.67−0.72 (m, 2 H), 0.89−1.00 (m, 2 H), 2.58−2.65 (m, 1 H), 7.50 (dd, J = 4.0, 8.6 Hz, 1 H), 7.82 (J = 8.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 1.4, 4.0 Hz, 1 H)
MS m/e 155 (MH+)
【0258】
【化119】
MeOH(25 mL)中47(300 mg, 1.67 mmol)の溶液を、H2(10 psi)気流下10%パラジウム炭素(60 mg)の存在下15分間攪拌した。触媒をセライトのパッドで濾去した。濾液に尿素(402 mg, 6.70 mmol)を添加し、混合物を蒸発させた。ついで、固体残渣を170℃にて16時間加熱した。得られた黒色固体を沸騰エタノール中で加熱し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2のみ〜CH2Cl2/MeOH, 20:1)で精製し、黄色固体として、化合物48を得た(82 mg, 28% 収率)。
【0259】
1H NMR (CDCl3) δ 0.99−1.04 (m, 2 H), 1.12−1.15 (m, 2 H), 2.89−2.93 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 5.3, 7.8 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 1.3; 7.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 5.3 Hz, 1 H);
MS m/e 176 (MH+)
【0260】
【化120】
化合物49は、化合物48について記載したのと同じ方法を用いて、4,5−ジアミノピリミジンと尿素から製造した。
【0261】
【化121】
THF(5 mL)中49(136 mg, 1.0 mmol)のスラリーに、BTPP(946 mg, 3.0 mmol)およびp−メチルスルホニルベンジルクロリド(205 mg, 1.0 mmol)を環境温度にて添加した。一夜攪拌後、溶液をEtOAcで希釈し、水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/MeOH, 40:1〜20:1)で精製し、白色固体として、化合物50を得た(52 mg, 34% 収率)。
【0262】
1H NMR (CD30D) δ 3.08 (s, 3 H), 5.26 (s, 2 H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.91−7.93 (m, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H);
MS m/e 305 (MH+)
【0263】
【化122】
THF(50 ml)中4,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(3.88 g, 20.0 mmol)およびトリエチルアミン(4.05 g, 40.0 mmol)の懸濁液に、シクロプロピルアミン(1.14 g, 20.0 mmol)を滴下しながら0℃にて添加した。0℃にて2時間攪拌後、スラリーを濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/MeOH, 100 :1〜40:1)で精製し、黄色固体として化合物51を得た(2.75 g, 64% 収率)。
【0264】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.61−0.64 (m, 2 H), 0.74−0.78 (m, 2 H), 2.92 (bs, 1 H), 8.43 (bs, 1 H), 8.51 (s, 1 H);
MS m/e 215 (MH+)
【0265】
【化123】
ピリミジン51を、MeOH中10%パラジウム炭素による40psi (Parr 振盪器)で1時間の触媒的水素化を用いて還元し、化合物52を得た。
【0266】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.74−0.76 (m, 2 H), 0.79−0.83 (m, 2 H), 3.06−3.11 (m, 1 H), 6.17 (bs, 2 H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 9.09 (d, J = 3.8 Hz, 1 H);
MS m/e 151 (MH+)
【0267】
【化124】
化合物53を、ホスゲンとポリビニルピリジンを用いて、化合物36について記載したのと同じ方法に従って、ジアミン52の環化によって得た。
【0268】
1H NMR (CD30D) δ 1.14−1.19 (m, 2 H), 1.20−1.27 (m, 2 H), 3.11−3.18 (m, 1 H), 8.47 (d, J = 0.45 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H);
MS m/e 177 (MH+)
【0269】
2−オキソ−イミダゾピリミジン56を、シクロプロピルアミンをt−ブチルアミンに代えた以外は、化合物53について記載したのと同じ方法を用いて製造した。この化合物をさらに精製することなく、カップリング反応の粗の中間体として用いた。
【0270】
【化125】
1H NMR (CDC13) δ 1.52 (s, 9 H), 7.26 (bs, 1 H), 8.37 (s, 1 H);
MS m/e 231 (MH+)
【0271】
【化126】
H NMR (CD30D) δ 1.57 (s, 9 H), 7.49 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1 H) ;
MS m/e 167 (MH+)
【0272】
【化127】
2−オキソ−イミダゾピリミジン58を、シクロプロピルアミンを2,2,2−トリフルオロエチルアミンに代えた以外は、化合物53について記載したのと同じ方法を用いて製造した。この化合物をさらに精製することなく、カップリング反応の粗の中間体として用いた。
【0273】
【化128】
1H NMR (CD3OD) δ 4.30−4.36 (m, 2 H), 8.46 (s, 1 H);
MS m/e 226 (MH+)
【0274】
【化129】
2−オキソ−イミダゾピリジン113を、シクロプロピルアミンを2当量の3−アミノ−5−メチルイソキサゾールに代えた以外は、化合物36の製造方法と同じ方法に従って製造し、反応をMeOH中100℃にて18時間密閉高圧管中で行った。
【0275】
【化130】
1H NMR (CD30D) δ 0.88 (s, 3 H), 4.71 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3323, 3125, 3097, 1604, 1581, 1521, 1499, 1228, 1179;
MS m/e 221 (MH+);
C9H8N4О3の元素分析
計算値: C, 49.09; H, 3.66; N, 25.44
実測値: C, 49.04; H, 3.63; N, 25.06.
【0276】
【化131】
1H NMR (CD30D) δ 2.50 (s, 3 H), 6.94 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 0.6, 6.55 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3546, 3463, 2679, 1744, 1720, 1596, 1474, 1457, 1193, 1129, 809, 633;
MS m/e 217 (MH+)
【0277】
【化132】
THF(10 mL)中化合物26(400 mg, 2.28 mmol)およびBTPP(1.57 g, 5.02 mmol)の混合物を、20分間攪拌し、その後、2,2,2−トリフルオロエチル−p−トルエンスルホネート(605 mg, 2.40 mmol)を混合物に添加した。反応混合物を45℃にて18時間攪拌し、ついで、60℃にてさらに24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oにて希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした抽出物をMgSO4で乾燥させ蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH, 20:1)で精製して、295 mgの白色固体の114を得た(50% 収率)。
【0278】
1H NMR (CDCl3) δ 2.24 (s, 3 H), 4.51 (q, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.24 (s, 1 H), 5.43 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3026, 1727, 1605, 1503, 1169, 1156, 1126, 827;
MS m/e 258 (MH+)
【0279】
【化133】
MeOH(20 mL)中化合物114(272 mg, 1.06 mmol)および濃HCl(12 mL)を72時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣は真空下乾燥させ、263 mgの化合物115をHCl塩として得た(99% 収率)。
【0280】
lH NMR (DMSO−d6) 8 4.93 (q, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.54 (d, J= 6.3 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 1EI);
MS m/e 218 (MH+)
【0281】
【化134】
CH2Cl2中化合物28B(1.2 g, 6.86 mmol)およびBTPP(3.21 g, 10.28 mmol)を密閉フラスコ中で一緒に混和し、−78℃まで冷却した。クロロジフルオロメタン(気体, 約2 g, 23.26 mmol)を密閉フラスコ中の溶液に吹き込んだ。フラスコを密閉し、10分間で温度を0℃に上げ、3分間室温に上げた。反応混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出した。反応混合物はH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出した。一緒にした抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣にMeOH(1:1の混合物, 10 mL)中6 N HClを添加した。混合物を還流下6時間攪拌した。反応を固体のNa2CО3で中和した。溶媒を濃縮し、得られた水溶液をCH2Cl2で抽出した。一緒にした抽出液をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, EtOAcのみ〜EtOAc/MeOH, 5:1)で精製し、398 mgの116を得た(31% 収率)。
lH NMR (CDCl3) δ 7.14 (dd, J = 5.7, 7.4 Hz, 1 H), 7.36 (t, J =58.7 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 9.40 (bs, 1 H);
MS m/e l86 (MH+)
【0282】
化合物119を、シクロプロピルアミンを2当量のシクロペンチルアミンに代えた以外は、化合物36の製造について記載したのと同じ方法に従って製造し、反応を120℃にて2時間密閉高圧管中で行った。
【0283】
【化135】
1H NMR (CDCl3) δ 1.62−1.69 (m, 2 H), 1.70−1.76 (m, 2 H), 1.79−1.85 (m, 2 H), 2.10−2.16 (m, 2 H), 3.96−4.01 (m, 1 H), 6.76 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.23 (bs, 1 H), 8.27 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 9.21 (s, 1 H);
MS m/e 208 (MH+)
【0284】
【化136】
1H NMR (CDC13) δ 1.48−1.53 (m, 2 H), 1.61−1.64 (m, 2 H), 1.69−1.74 (m, 2 H), 2.00−2.06 (m, 2 H), 3.12 (bs, 2 H), 3.77−3.83 (m, 1 H), 4.22 (bd, J = 4.5 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 5.4 Hz, 1 H);
MS m/e 178 (MH+)
【0285】
【化137】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.61−1.68 (m, 2 H), 1.85−1.95 (m, 4 H), 1.97−2.02 (m, 2 H), 4.11 (bs, 1 H), 4.67−4.74 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H);
MS m/e 204 (MH+)
【0286】
化合物122を、シクロプロピルアミンを2当量のシクロブチルアミンに代えた以外は、化合物36の製造について記載したのと同じ方法に従って製造し、反応を100℃にて密閉高圧管中で行った。
【0287】
【化138】
1H NMR (CDCl3) δ 1.89−1.97 (m, 2 H), 2.05−2.09 (m, 2 H), 2.50−2.56 (m, 2 H), 4.06−4.13 (m, 1 H), 6.56−6.62 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.27 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 9.21 (s, 1 H);
MS m/e 194 (MH+)
【0288】
【化139】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.70−1.79 (m, 2 H), 1.83−1.91 (m, 2 H), 2.32−2.50 (m, 2 H), 3.85−3.91 (m, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 5.49 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.22 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.55 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H);
MS m/e 164 (MH+)
【0289】
【化140】
lH NMR (CD30D) δ 1.92−2.04 (m, 2 H), 2.43−2.49 (m, 2 H), 2.88−2.97 (m, 2 H), 4.93−4.98 (m, 1 H), 7.83 (d, J= 6.6 Hz, 1 H), 8.41−8.43 (m, 2 H);
MS m/e 190 (MH+)
【0290】
【化141】
CH3CN(50 mL)中4−クロロ−3−ニトロピリジン(4.9 g, 30.80 mmol)および1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノン(4.4 g, 30.80 mmol)の溶液に、K2CO3(4.25 g, 30.8 mmol)を添加し、混合物を8時間攪拌した。さらに1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノン(0.2 g, 1.41 mmol)を添加し、混合物を24時間室温にて攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し8.0 gの化合物123を橙色の油状物質として得た(98% 収率)。
【0291】
1H NMR (CDC13) δ 1.89−1.99 (m, 2 H); 2.02−2.15 (m, 2 H), 2.35 (t, J = 8.05 Hz, 2 H); 3.36−3.47 (m, 6 H), 6.70 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 6.27 Hz, 1 H), 8.37−8.40 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H);
MS m/e 264 (MH+)
【0292】
【化142】
EtOH(50 mL)中123(2.0 g, 7.6 mmol)および10%パラジウム炭素(200 mg)の混合物を50psi にて18時間水素化し、濾過し、濃縮して、1.6gのジアミンを黒色油状物質として得た(90% 収率)。この油状物質をCH2Cl2(40 mL)に溶解させ、カルボニルジイミダゾール(1.22 mg, 7.5 mmol)で処理し、12時間室温にて攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, 3% MeOH/CH2Cl2〜10% MeOH/CH2Cl2)にかけ、1.09 gの化合物124を橙色の樹脂として得た(62% 収率)
【0293】
1H NMR (CDC13) δ 2.01−2.05 (m, 4 H), 2.39 (t, J = 7.9 Hz, 2 H) 3.37−3.43 (m, 4 H), 3.90 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H);
MS m/e 260 (MH+)
【0294】
【化143】
DMF中28A(1.00 g, 5.71 mmol)、o−フルオロニトロベンゼン(0.88 g, 6.28 mmol)およびCs2CО3(5.58 g, 17.1 mmol)を、室温にて12時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/ヘキサン, 40:1〜20:1)で精製し、1.10 gの125を黄色泡状物質として得た(65% 収率)。
【0295】
1H NMR (CDC13) δ 2.28−2.32 (m, 3 H), 5.45−5.49 (m, 2 H), 7.01−7.05 (m, 1 H), 7.11−7.15 (m, 1 H), 7.62−7.68 (m, 2 H), 7.80−7.84 (m, 1 H), 8.14−8.22 (m, 2 H);
MS m/e 297 (MH+)
【0296】
【化144】
化合物126を化合物115について記載したのと同じ方法に従って化合物125から製造した。
【0297】
1H NMR (DMSO−d6) δ 7.06−7.09 (m, 1 H), 7.33−7.34 (m, 1 H), 7.75−7.79 (m, 1 H), 7.85−7.87 (m, 1 H), 7.94−7.98 (m, 1 H), 8.04−8.05 (m, 1 H), 8.21−8.23 (m, 1 H)
MS m/e 257 (MH+)
【0298】
III. R1−LGの製造:
【化145】
化合物127をイェブガら(Yebga et al., Eur. J Med. Chem., 1995, 30, 769−777)に記載の方法に従って製造した。
【0299】
【化146】
化合物128をヘズリンら(J. C. HeslinおよびC. J. Moody, J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1988, 6, 1417−1423)に記載の方法に従って製造した。
【0300】
【化147】
化合物129を化合物127について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0301】
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (s, 6 H), 1.57−1.60 (m, 2 H), 1.92−1.98 (m, 3 H), 3.42 (t, J =6.7 Hz, 2 H)
【0302】
【化148】
0℃に氷浴で冷却した適当な2,6−ルチジン(11.42 g, 106.60 mmol)に、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(16.91 g, 63.96 mmol)を添加した。30分後、CH2Cl2(15 mL)中化合物129(7.72 g, 42.64 mmol)を添加し、得られた褐色の反応混合物を0℃にて2.5時間攪拌した。反応混合物を氷(50 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL) に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗の褐色油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ペンタン:Et2O, 15:1)で精製し、化合物130を透明な油状物質として得た。
【0303】
1H NMR (CDC13) δ 0.07 (s, 6 H), 0.85 (s, 9 H), 1.21 (s, 6 H), 1.52−1.55 (m, 2 H), 1.93−1.99 (m, 2 H), 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 2 H)
【0304】
【化149】
化合物131をクリンコビッチら(O. Kulinkovich et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 1095−1096)に記載の方法に従って製造した。Et2O(200 mL)中エチル−4−ブロモブチレート(16.36 g, 83.85 mmol)の溶液に、チタニウム(IV)イソプロポキシド(2.38 g, 8.39 mmol)を添加した。エチルマグネシウムブロミド(3.0 M in Et20, 58.7 mL, 176.09 mmol)を混合物に、30分かけて温度を10−20℃に維持しながら漏斗を用いて添加した。反応混合物を室温にて6時間攪拌し、その後、冷10%H2SO4(300 mL)にゆっくり注ぎ、攪拌した。層を分離し、水層をさらにEt2Oで抽出した。一緒にした有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗の油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, ヘキサン/Et2O 3:1〜1:1)で精製し、10.3 gの化合物131を黄色油状物質として得た(67% 収率)。
【0305】
lH NMR (CDC13) δ 0.42−0.48 (m, 2 H), 0.69−0.76 (m, 2 H), 1.63−1.70 (m, 2 H), 2.05−2.14 (m, 2 H), 3.45−3.50 (m, 2 H);
【0306】
【化150】
化合物132を、化合物130について記載したのと同じ方法に従って化合物131から製造し、分離して直接カップリングに用いた。
【0307】
【化151】
化合物133を、エチル−3−ブロモプロピオネートを用いて、化合物131について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0308】
1H NMR (CDC13) δ 0.51 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 0.76 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.07 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 7.3 Hz, 2 H)
【0309】
【化152】
化合物134を、化合物130について記載したのと同じ方法に従って、化合物133から製造した。
【0310】
1H NMR (CDC13) δ 0.10 (s, 6 H), 0.50 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 0.74 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 0.85 (s, 9 H), 2.03 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.56 (t, J = 8.0 Hz, 2 H)
【0311】
【化153】
THF(50 mL)中4−(トリフルオロメチルチオ)安息香酸(5.00 g, 22.50 mmol)およびトリエチルアミン(2.36g, 23.40 mmol)の溶液を0℃に冷却し、この溶液にエチルクロロホーメート(2.53 g, 23.40 mmol)を添加した。混合物を濾過し、H2OおよびTHF(1: 1の比率, 50 mL)の混合物中水素化ホウ素ナトリウム(3.54 g, 93.38 mmol)の溶液を滴下しながら添加した。温度を15℃以下に保ちながら、反応混合物を2時間、ついで、室温で18時間攪拌した。反応を1N HCl で終了させ、有機層を分離した。水層をEt2Oで抽出し、有機層をすべて一緒にし、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗滌した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、白色固体として、3.53 gの化合物135を得た(75% 収率)。
【0312】
1H NMR (DMSO−d6) δ 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.38 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1 H)
【0313】
【化154】
化合物135(3.50 g, 16.81 mmol)、過酸化水素(30%, 19.05 g, 168.10 mmol)および氷酢酸(40 mL)の混合物を80℃にて数分、ついで、50℃にて48時間攪拌した。溶液をH2Oに注ぎ、Et2Oで抽出した。一緒にした抽出液を10%NaHCO3水溶液で洗滌し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、白色固体として3.6 gの化合物136を得た(89% 収率)。
【0314】
1H NMR (DMSO−d6) δ 4.70 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.61 (bs, 1 H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 2 H)
【0315】
【化155】
Et2O(50 mL)中アルコール136(2.0 g, 8.32 mmol)の溶液を、−5℃に氷浴で冷却した。この溶液に、ホスホラストリブロミドを添加し、得られた混合物を−5℃で5時間、ついで、室温で18時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、水層をEt2Oで抽出した。一緒にした有機層を飽和NaHCO3、飽和NaCl水で洗滌し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、透明油状物質として、1.45gの137を得た(56% 収率)。
【0316】
1H NMR (DMSO−d6) δ 4.87 (s, 2 H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
【0317】
IV. 式Iの実施例の製造 :
具体的な方法が記載されていない場合、実施例1−166は下記に記載の一般的なカップリング方法に従って製造した:
【0318】
反応式 I −Aにおける、2−クロロメチル−ベンズイミダゾール (II) および2−オキソ−イミダゾピリジンまたは2−オキソ−イミダゾピリミジンの一般的カ ップリング方法
実施例1−3、8−12、14−16、23−46、65、69−70、72、90、94、102、104、111−113、120、122、126、128−131、135−136、140−151、156−157、154−155、157および160−163、および166は下記の方法に従って製造した。
【0319】
THFまたはCH2Cl2またはDMF中IIおよび2−オキソ−イミダゾピリジンまたは2−オキソイミダゾピリミジン(それぞれ1当量)の溶液に、3−4当量のBTPPまたはCs2CО3を添加した。混合物を0℃または室温にて1−16時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。ついで、粗の生成物をシリカ上クロマトグラフィーまたは逆相分取HPLCで精製する。
【0320】
反応式I−Bにおける1 a をR 2 −LGと反応させる一般的方法
実施例5−7、18、100および138は下記の方法に従って製造した:
【0321】
THFまたはDMF中1aおよび1.5−3当量のBTPP、Cs2C03またはポリスチレン樹脂上のBEMPの溶液に、R2−LGを室温にてゆっくり添加する。反応が完了したとき、溶媒を蒸発させるか、樹脂を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をEtOAcまたはCH2Cl2に溶解させ、水で洗滌後、フラッシュクロマトグラフィーか、または反応液から集めた固体を、MeOHなどの溶媒から粉末化、または逆相分取HPLCで精製する。
【0322】
反応式I−CにおけるVをR 1 −LGと反応させる一般的方法
実施例48、67−68、76、78、80、82、84、88、124および152−153は下記の方法に従って製造した。
【0323】
THF、DMFまたはCH3CN中Vおよび1.5−3当量の水素化ナトリウムまたはポリスチレン樹脂上のBEMPの混合物に、R1−LGを添加する。反応の温度を0℃から80℃に上げて、30分から18時間攪拌する。ポリスチレン樹脂上のBEMPを用いる実施例では、樹脂を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーかまたは逆相分取HPLCで精製する。水素化ナトリウムを塩基として用いる実施例では、反応混合物を水で希釈し、EtOAcまたはCH2Cl2で抽出し、シリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーかまたは逆相分取HPLCで精製する。
【0324】
実施例1
【化156】
1H NMR (CDC13) δ 2.05−2.11 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.50 (t, J 7.1 Hz, 2 H), 4.58 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.36 (s, I H), 5.48 (s, 3 H), 7.06 (dd, J = 5.2, 7.8 Hz, 1 H), 7.35−7.45 (m, 3 H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.94 (bd, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J =1.2, 5.2 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3423, 2952, 2243, 1698, 1656, 1618, 1452, 1403, 1336, 1247, 1152, 790, 766, 743;
MS m/e 373 (MH+);
C2lH20N6Оの元素分析
計算値: C, 67.73; H, 5.41; N, 22.57
実測値: C, 67.35; H, 5.35; N, 22.41
【0325】
実施例2
【化157】
1H NMR (CDCI3) δ 1.13−1.21 (m, 4 H), 2.06−2.12 (m, 2 H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.01−3.05 (m, 1 H), 4.57 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 7.01−7.05 (m, 1 H), 7.34−7.47 (m, 3 H), 7.81−7.86 (m, 2 H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3424, 2244, 1702, 1333, 1474, 1461, 1280, 1164, 789;
MS m/e 373 (MH+)
【0326】
【化158】
実施例3
lH NMR (CD3OD) δ 1.68 (s, 9 H), 2.18−2.21 (m, 2 H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.50 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 7.23−7.25 (m, 1 H), 7.30 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H);
MS m/e 433 (MH+)
【0327】
実施例4
【化159】
中間体化合物43について記載した方法を用いて、1 N NaOH溶液で処理して、実施例4のt−ブトキシカルボニル基を除去した。
1H NMR (CD3OD) δ 2.05−2.11 (m, 2 H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.41 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 7.16−7.19 (m, 1 H), 7.24−7.27 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 11.34 (s, 1 H)
MS m/e 333 (MH+)
【0328】
実施例5
【化160】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.14−2.17 (m, 2 H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.41 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 7.18 (t, J = 8.0Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3436, 2987, 2263, 1760, 1608, 1384, 1125, 748;
MS m/e 358 (MH+);
C19H15N7О・0.6EtOAc の元素分析
計算値: C, 62.65; H, 4.87; N, 23.90
実測値: C, 62.33; H, 4.76; N, 24.14
【0329】
実施例6
【化161】
1H NMR (CD30D) δ 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.27−2.32 (m, 2 H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.08−4.12 (m, 1 H), 4.57 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.68 (s, 2 H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, lH), 7.39 (t, J=7.2 Hz, lH), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 8.61 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3420, 2314, 2251, 2075, 2008, 1752, 1623, 1509, 1369, 1180, 738;
HRMS m/e 439.1552 (MH+)
【0330】
実施例7
【化162】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.11−2.12 (m, 2 H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.42 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.55−7.57 (m, 3 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz), 8.24 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3424, 2953, 2250, 2229, 1716, 1609, 1503, 825, 744;
MS m/e 448 (MH+);
C26H21N7О・0.25H2Оの元素分析
計算値: C, 69.09; H, 4.79; N, 21.69
実測値: C, 69.00; H, 4.81; N, 21.77
【0331】
実施例8
【化163】
lH NMR (DMSO−d6) 8 2.10−2.13 (m, 2 H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 4.43 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.62−7.65 (m, 3 H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3424, 2246, 1707, 1614, 1501, 1407, 1306, 1148;
MS m/e 501 (MH+) ;
C26H24N6О3Sの元素分析
計算値: C, 62.38; H, 4.83; N, 16.78
実測値: C, 62.31; H, 4.73; N, 16.75
【0332】
実施例9
【化164】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.11−2.14 (m, 2 H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 4.44 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 7.16 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.40 (q, J= 2.4, 9.7 Hz, 1 H), 7.63−7.68 (m, 3 H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3423, 2926, 2248, 1707, 1613, 1602, 1148;
MS m/e 519 (MH+);
C26H23FN6О3Sの元素分析
計算値: C, 60.22; H, 4.47, N, 16.20
実測値: C, 60.06; H, 4.69, N, 16.21
【0333】
実施例10
【化165】
lH NMR (DMSO−d6) δ 2.09−2.13 (m, 2 H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.43 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 7.13−7.17 (m, 1 H), 7.34−7.40 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.64−7.67 (m, 1 H), 7.96−7.97 (m, 2 H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1H);
IR (KBr, cm−1) 3432, 2954, 2245, 1719, 1698, 1499, 1284, 1139;
MS m/e 499 (MH+) ;
C21H23FN6О3の元素分析
計算値: C, 65.05; H, 4.65 ; N, 16.85
実測値: C, 65.25; H, 4.65 ; N, 16.87
【0334】
実施例11
【化166】
lH NMR (DMSO−d6) δ 2.17−2.23 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.20 (s, 3H), 3.26 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.51 (t, J=7.7 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.16 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, I H), 7.36 (d, J = 4.9 Hz, I H), 7.40 (dd, J = 2.4, 9.5 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J = 4.9, 8.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3442, 2925, 2360, 1712, 1614, 1500, 1490, 1296, 1147, 761, 530;
MS m/e 572 (MH+);
C26H26FN5О5S2の元素分析
計算値: C, 54.62; H, 4.58; N, 12.25
実測値: C, 54.48; H, 4.69; N, 12.14
【0335】
実施例12
【化167】
1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.44−1.52 (m, 2 H), 1.60−1.73 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 4.28−4.33 (m, 2 H), 5.20 (s, 1 H), 5.41 (s, 3 H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.27−7.31 (m, 3 H), 7.77−7.80 (m, 1 H), 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H);
MS m/e 376 (MH+);
IR (KBr, cm−l) 2957, 1712, 1603, 1494, 1398, 1330, 1167, 1138, 816, 740;
C22H25N5Оの元素分析
計算値: C, 70.38; H, 6.71; N, 18.65
実測値: C, 70.24; H, 6.67; N, 18.71.
【0336】
実施例13
【化168】
DMF(10 mL)中4−クロロ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ [4,5 c]ピリジン−2−オン(Salor of Aldrich Chemical, 100 mg, 0.55 mmol)の溶液に、室温にて、水素化ナトリウム(26 mg, 60% 鉱物油中)を添加した。30分攪拌後、化合物4の中性体(155 mg, 0.654 mmol)を添加した。得られた混合物を一夜攪拌し、蒸発させた。残渣を水で希釈し、Et2Oで抽出した。一緒にした抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, EtOAc、その後、EtOAc/MeOH, 20:1〜10:1)で精製し、実施例13の化合物を得た(78 mg, 38% 収率)。
【0337】
lH NMR (CDC13) δ 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.72−1.86 (m, 3 H), 3.52 (s, 3 H), 4.27 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 5.64 (s, 2 H), 6.98 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.18−7.30 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 5.3 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3449, 2954, 1735, 1613, 1586, 1503, 1441, 1133, 775;
MS m/e 384 (MH+);
C20H22ClN5О・1.10H2Oの元素分析
計算値: C, 59.50; H, 6.04; N, 17.35
実測値: C, 59.46; H, 5.47; N, 16.68
【0338】
実施例14
【化169】
1H NMR (CDC13) δ 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 1.78−1.84 (m, 3 H), 4.42 (bt, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 7.14 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.33−7.49 (m, 8 H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, l H), 8.34 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H);
MS m/e 376 (MH+)
【0339】
実施例15
【化170】
1NMR (CD30D) δ 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.44−1.49 (m, 2 H), 1.62−1.73 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 4.27−4.33 (m, 2 H), 5.21 (s, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 5.42 (s, 1 H), 7.02−7.08 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 4.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 2960, 1713, 1605, 1495, 1455, 1399, 1333, 1163, 1140, 848, 813;
MS m/e 394 (MH+);
C22H24FN5Оの元素分析
計算値: C, 67.16; H, 6.15; N, 17.80
実測値: C, 67.25; H, 5.96; N, 17.88.
【0340】
実施例16
【化171】
lH NMR (CDCl3) δ 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 1.43−1.50 (m, 2 H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.55−1.75 (m, 1 H), 4.26−4.31 (m, 2 H), 4.70−4.80 (m, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 7.01−7.08 (m, 2 H), 7.22 (dd, J = 4.8, 8.9 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 2956, 1706, 1493, 1456, 1389, 1332, 1133, 1113, 847;
MS m/e 396 (MH+);
C22H26FN5О・0.33H2Oの元素分析
計算値: C, 65.82; H, 6.69; N, 17.44
実測値: C, 65.83; H, 6.30; N, 17.43.
【0341】
実施例17
【化172】
MeOH(10 mL)および6 N HCl(20 mL)の混合物中実施例15の化合物(4.0 g, 10.17 mmol)の溶液を還流下一夜攪拌した。溶液を室温に冷却し、濃NaOH溶液で中和し、蒸発させた。残渣をCH2Cl2にとり、MgSO4で乾燥させた。残渣を熱EtOAcで粉末化し、濾過し、白色固体として、実施例17の化合物を得た(3.22 g, 90% 収率)。
【0342】
1H NMR (CDC13) δ 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.50−1.55 (m, 2 H), 1.71−1.77 (m, 1 H), 4.25−4.31 (m, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 6.97 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.06 (dt, J = 2.4, 9.3 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 4.5, 8.7 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.89 (bs, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 2958, 1720, 1622, 1491, 1455, 1139, 1014, 958, 894, 813;
MS m/e 375 (MH+);
C19H20FN5Оの元素分析
計算値: C, 64.58; H, 5.70; N, 19.82
実測値: C, 64.26; H, 5.58; N, 19.85
【0343】
実施例18
【化173】
1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.54−1.59 (m, 2 H), 1.69−1.73 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 9.2 H, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.86 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.05 (dt, J = 2.4, 9.1 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 4.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3424, 2959, 1716, 1611, 1524, 1492, 1346, 1176, 1137, 800;
MS m/e 489 (MH+)
C26H25FN3О3の元素分析
計算値: C, 63.92; H, 5.16; N, 17.20
実測値: C, 63.95; H, 5.13; N, 17.22
【0344】
実施例19
【化174】
MeOH(50 mL)中実施例18(1.52 g, 3.11 mmol)および10%パラジウム炭素(150 mg)および濃塩酸(1 mL)の混合物を、水素55psi下1.5時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、MeOHで完全に濯いだ。濾液を蒸発させ、真空下乾燥させ、HCl塩として実施例19を得た(1.82 g, 定量的収率)。
【0345】
1H NMR (CD3OD) δ 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.84−1.90 (m, 3 H), 4.64 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 7.43−7.47 (m, 3 H), 7.52 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 4.2, 9.1 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3411, 2869, 1748, 1655, 1621, 1517, 1496, 1130, 810;
MS m/e 459 (MH+);
C26H27FN603・3HCl・2.5H2Oの元素分析
計算値: C, 50.95; H, 5.76; N, 13.71
実測値: C, 50.72; H, 5.47; N, 13.66.
【0346】
実施例20
【化175】
0℃に冷却したCH2Cl2中実施例19(350 mg, 0.66 mmol)およびトリエチルアミン(200 mg, 1.98 mmol)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(75 mg, 0.66 mmol)を添加した。反応混合物を放置して室温にし、16時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(100 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(10 mL)、食塩水(10 mL)で洗滌した。水層をCH2Cl2で抽出し直した。一緒にした有機抽出液を無水MgSO4で乾燥し、蒸発させた。得られた薄黄色固体をEt2Oで粉末化させ、標題化合物を得た(定量的収率)。
【0347】
1H NMR (CD3OD) δ 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.75−1.81 (m, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 4.46 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 5.64 (s, 2 H), 7.18 (t, J = 2.5, 9.2 Hz, 1 H), 7.23−7.29 (m, 3 H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.60 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3441, 2959, 1736, 1617, 1515, 1332, 1150, 1040, 821;
MS m/e 537 (MH+);
C27H29FN6О3S・4.5H2O
計算値: C, 52.50; H, 6.20; N, 13.61
実測値: C, 52.20; H, 5.79; N, 12.79
【0348】
実施例21
【化176】
0℃に冷却したCH2Cl2中実施例19(400 mg, 0.75 mmol)およびトリエチルアミン(229 mg, 2.26 mmol)の混合物に、アセチルクロリド(74 mg, 0.94 mmol) 、ついで、触媒量のジメチルアミノピリジン(10 mg)を添加した。反応を放置して室温にあたためると、薄黄色の沈澱が溶液から生成した。1時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(10 mL)、食塩水(10 mL)で洗滌した。水層をCH2Cl2で抽出し直した。一緒にした有機抽出液を無水MgSO4で乾燥し、蒸発させた。得られた白色固体をEt2Oで粉末化させ、実施例21の化合物を得た(321 mg, 85% 収率)。
【0349】
1H NMR (CD3OD) δ 0.96 (d, J = 0.96 Hz, 6 H), 1.54−1.59 (m, 2 H), 1.67−1.70 (m, l H), 2.10 (s, 3 H), 4.36 (t, J 8.2 Hz, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 7.11 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=5.4 Hz, lH), 7.30 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, I H), 7.37 (d, J =8.6 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J = 4.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.19 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3424, 2960, 1 724, 1691, 1610, 1517, 1507, 1455, 1402, 1319, 1136, 810;
MS m/e 501 (MH+) ;
C28H29FN6О2・0.5H2O
計算値: C, 66.00; H, 5.93; N, 16.49
実測値: C, 65.79; H, 6.12; N, 16.29.
【0350】
実施例22
【化177】
DMF(5 mL)中実施例20(50 mg, 0.10 mmol)の溶液に、m−クロロ過安息香酸(34 mg, 0.20 mmol)を添加した。混合物を室温にて16次間攪拌した。溶媒を減圧下蒸発させた。得られた残渣を水で粉末化させ、濾過した。水性の濾液をEtOAcで抽出し、一緒にした抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。残渣を粉末化で得られた固体と一緒にし、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/MeOH中5%水酸化アンモニウム, 40:1〜20:1)にかけ、白色固体として、実施例22の化合物を得た(21 mg, 41 % 収率)。
【0351】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.57−1.60 (m, 2 H), 1.66−1.74 (m, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 4.32 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 7.13 (t, J=8.7 Hz, lH), 7.24 (d, J=6.7 Hz, lH), 7.29 (d, J=8.2 Hz, lH), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.55−7.59 (m, 1 H), 7.96 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3428, 2956, 1720, 1678, 1600, 1551, 1514, 1465, 1407, 1320, 1162, 1146, 802;
MS m/e 517 (MH+);
C28H29FN6О3・0.5H2O
計算値: C, 63.99; H, 5.75; N, 15.99
実測値: C, 64.08; H, 5.57; N, 15.82.
【0352】
実施例23
【化178】
1H NMR (CD30D) δ 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.59−1.64 (m, 2 H), 1.69−1.73 (m, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 4.39 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 7.12 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, l H), 7.51 (dd, J = 4.5, 8.9 hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.22 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm−1) 3423, 2959, 1715, 1613, 1602, 1497, 1454, 1407, 1307, 1148, 1090, 808, 520;
MS m/e 522 (MH+)
【0353】
実施例24
【化179】
1H NMR (CD30D) δ 1.85−1.90 (m, 2 H), 1.90 (s, 3 H), 2.27 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.29−4.34 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.03 (s, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.12−7.22 (m, 3 H), 7.60−7.63 (m, 1 H), 8.16 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3396, 2244, 1710, 1660, 1604, 1493, 1458, 1399, 1332, 1166, 1140, 824, 742;
MS m/e 373 (MH+);
C22H25N5О・0.25H2Oの元素分析
計算値: C, 66.92; H, 5.48; N, 22.30
実測値: C, 66.58; H, 5.56; N, 22.34
【0354】
実施例25
【化180】
1H NMR (CDCl3) δ 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 1.98−2.08 (m, 2 H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.49 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.70−4.74 (m, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.33−7.39 (m, 3 H), 7.78−7.81 (m, 1 H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3412, 2981, 2246, 1700, 1608, 1496, 1459, 1391, 1117, 748;
MS m/e 375 (MH+)
【0355】
実施例26
【化181】
1H NMR (CDC13) δ 1.03−1.06 (m, 2 H), 1.97−1.24 (m, 2 H), 2.13−2.18 (m, 2 H), 2.47 (t, J = 4.2 Hz, 2 H), 2.96−3.00 (m, 1 H), 4.51 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 7.27−7.35 (m, 4 H), 7.38 (dd, J = 0.8, 4.2 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 0.9, 4.4 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3405, 2245, 1702, 1608, 1500, 1408, 1172, 1024, 820, 743;
MS m/e 373 (MH+);
C21H20N8О・0.875H2Oの元素分析
計算値: C, 64.98; H, 5.64; N, 21.65
実測値: C, 65.06; H, 5.36; N, 21.51
【0356】
実施例27
【化182】
1H NMR (CD30D) δ 0.53−0.54 (m, 2 H), 0.64−0.66 (m, 2 H), 1.31−1.37 (m, 1 H), 2.30−2.34 (m, 2 H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.63 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.72 (s, 2 H), 7.39 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.92 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3448, 2250, 1748, 1676, 1522, 1201, 1131, 720;
MS m/e 387 (MH+)
【0357】
実施例28
【化183】
1H NMR (CDC13) δ 1.81 (s, 9 H), 2.05−2.06 (m, 2 H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.31−7.36 (m, 4 H), 7.78 (m, 1 H), 8.24 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3406, 2937, 2246, 1706, 1493, 1458, 1387, 1157, 1138, 746;
MS m/e 389 (MH+)
【0358】
実施例29
【化184】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.09−2.12 (m, 2 H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.43 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 7.21 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60−7.63 (m, 4 H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm−1) 3426, 2246, 1716, 1407, 1150, 760;
MS m/e 501 (MH+);
C27H28FN5О3Sの元素分析
計算値: C, 62.17; H, 5.17; N, 13.43
実測値: C, 62.03; H, 5.45; N, 13.34
【0359】
実施例30
【化185】
1H NMR (CDC13) δ 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.99−2.05 (m, 2 H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.70 (m, 1H), 5.36 (s, 2 H), 7.06−7.10 (m, 2 H), 7.27−7.30 (m, 1 H), 7.45 (q, J=2.4, 9.1 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3432, 2953, 2360, 2245, 1718, 1698, 1284, 1139;
MS m/e 393 (MH+);
C21H21FN6Оの元素分析
計算値: C, 64.27; H, 5.39; N, 21.41
実測値: C, 64.23; H, 5.44; N, 21.24
【0360】
実施例31
【化186】
1H NMR (CDC13) δ 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.96−2.03 (m, 2 H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.41 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.70 (m, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 6.99−7.06 (m, 3 H), 7.67−7.70 (m, 1 H), 8.29 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3423, 2941, 2247, 1710, 1429, 1390, 808;
MS m/e 393 (MH+)
【0361】
実施例32
【化187】
1H NMR (CDCI3) δ 1.03−1.06 (m, 2 H) 1.17−1.22 (m, 2 H), 2.25−2.31 (m, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 2.98−3.01 (m, 1 H), 3.10 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.54 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 7.25−7.39 (m, 4 H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3423, 2927, 1718, 1608, 1499, 1459, 1409, 1311, 1289, 1128, 748;
MS m/e 426 (MH+);
C21H23N5О3Sの元素分析
計算値: C, 59.27; H, 5.44; N, 16.45
実測値: C, 59.03; H, 5.52; N, 16.31
【0362】
実施例33
【化188】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.13−2.20 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.26 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.50 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.91 (q, J = 9.3 Hz, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H) ;
IR (KBr, cm−1) 3441, 1725, 1498, 1460, 1408, 1294, 1265, 1167, 1125, 746;
MS m/e 468 (MH+);
C20H20F3N5О3S・0.375H2Oの元素分析
計算値: C, 50.66; H, 4.41; N, 14.76
実測値: C, 50.83; H, 4.34; N, 14.41
【0363】
実施例34
【化189】
1H NMR (CD30D) δ 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 2.14−2.17 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.24 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.50 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.63−4.66 (m, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 7.16 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1 H), 7.41−7.45 (m, 2 H), 7.67 (dd, J = 4.8, 8.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3423, 2984, 2937, 1702, 1608, 1495, 1457, 1391, 1293, 1135, 1116, 963, 809;
MS m/e 446 (MH+);
C21H24FN5О3Sの元素分析
計算値: C, 56.61; H, 5.43; N, 15.71
実測値: C, 56.46; H, 5.55; N, 15.62
【0364】
実施例35
【化190】
1H NMR (CD3OD) δ 0.91−0.93 (m, 2 H), 1.06−1.07 (m, 2 H), 2.99−3.01 (m, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 3.23 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.49 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.41 (s, J = 2 H), 7.15 (dt, J =, 1 H), 7.29 (dd, J = 2.0, 5.3 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 4.7, 8.9 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3423, 3014, 1708, 1609, 1498, 1455, 1415, 1315, 1294, 1171, 1131, 957, 819;
MS m/e 444 (MH+);
C21H22FN5О3Sの元素分析
計算値: C, 56.87; H, 5.00; N, 15.79
実測値: C, 56.76; H, 5.15; N, 15.69
【0365】
実施例35は、35のMeOH溶液に1当量のシュウ酸を添加し、溶媒を蒸発させてシュウ酸塩に変換した。
1H NMR (CD30D) δ 2.26 (s, 3 H), 2.26−2.36 (m, 2 H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.62 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.29 (s, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 7.16 (dd, J = 5.4, 8.1 Hz, 1 H), 7.34−7.44 (m, 2 H), 7.54−7.71 (m, 2 H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 0.9, 5.4 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3405, 2954, 2244, 1702, 1611, 1476, 1456, 1400, 1276, 1188, 1158, 795, 749;
MS m/e 373 (MH+);
C21H20N6О・C2H2О4・0.25H2Oの元素分析
計算値: C, 59.16; H, 4.86; N, 18.00
実測値: C, 58.90; H, 4.83; N, 18.24
【0366】
実施例36
【化191】
1H NMR (CDC13) δ 2.19−2.45 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.61 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 5.34 (s, 1H), 5.48 (s, 2 H), 7.03 (dd, J = 5.2, 7.9 Hz, 1 H), 7.26−7.33 (m, 3 H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 1.4, 5.2 Hz, 1 H)
【0367】
実施例37
【化192】
1H NMR (CDCl3) δ 2.28−2.34 (s over m, 5 H), 2.94 (s, 3 H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.59 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 7.08 (dd, J = 5.3, 7.8 Hz, 1 H), 7.39−7.43 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.05 (bs, 1 H), 8.09 (dd, J = 1.0, 5.2 Hz, 1 H) ;
IR (KBr, cm−1) 3423, 1708, 1618, 1453, 1402, 1295, 1131, 750;
MS m/e 426 (MH+);
C21H23N5О3Sの元素分析
計算値: C, 59.28; H, 5.44; N, 16.45
実測値: C, 59.11; H, 5.36; N, 16.35
【0368】
実施例38
【化193】
1H NMR (CDC13) δ 1.06−1.11 (m, 4 H), 2.49−2.54 (m, 2 H), 2.94−2.99 (m, 1 H), 3.24 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.75 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 7.05 (dd, J = 5.3, 7.7 Hz, 1 H), 7.37−7.44 (m, 3 H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.0 Hz 1 H), 7.98 (d, J = 4.8 Hz, 1 H)
IR (KBr, cm−1) 3435, 1716, 1617, 1486, 1460, 1425, 1295, 1131, 747;
MS m/e 426 (MH+)
【0369】
実施例39
【化194】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.02−1.07 (m, 4 H), 2.08−2.14 (m, 2 H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.02−3.03 (m, 1 H), 4.42 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.44 (s,1 H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3452, 2244, 1731, 1718, 1612, 1488, 1422, 1407, 1317, 746;
MS m/e 374 (MH+);
C20H19N7Оの元素分析
計算値: C, 64.33; H, 5.12; N, 26.25
実測値: C, 64.00; H, 5.20; N, 26.12.
【0370】
実施例40
【化195】
1H NMR (CDCl3) δ 2.07−2.13 (m, 2 H), 2.48 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.52 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.59−4.64 (m, 2 H), 5.47 (s, 2 H), 7.33−7.44 (m, 3 H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H);
MS m/e 416 (MH+);
C19H16F3N7Оの元素分析
計算値: C, 54.94; H, 3.88; N, 23.60
実測値: C, 54.87; H, 3.78; N, 23.66.
【0371】
実施例41
【化196】
1H NMR (CDC13) δ 2.12−2.15 (m, 2 H), 2.43 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 4.51 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 7.32−7.42 (m, 3 H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.77−7.79 (m, 1 H), 7.91−7.93 (m, 2 H), 8.73 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H);
MS m/e 502 (MH+)
【0372】
実施例42
【化197】
lH NMR (CDCl3) δ 2.12−2.15 (m, 2 H), 2.44 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 4.49 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 7.10−7.14 (m, 1 H), 7.32−7.34 (m, 1 H), 7.43 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 83 Hz, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3441, 2928, 2244, 1718, 1609, 1492, 1406, 1300, 1150;
MS m/e 520 (MH+);
C25H22FN3О3Sの元素分析
計算値:C, 57.79; H, 4.26; N, 18.87
実測値: C, 57.49; H, 4.11; N, 18.55
【0373】
実施例43
【化198】
1H NMR (CDC13) δ 1.17−1.18 (m, 2 H), 2.31−2.37 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 3.01−3.06 (m, 1 H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.58 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.41 (s, 1 H), 7.30−7.36 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.76−7.78 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3424, 1721, 1615, 1493, 1407, 1313, 1126, 750;
MS m/e 427 (MH+);
C20H22N6ОS・H2Oの元素分析
計算値: C, 54.04; H, 5.44; N, 18.91
実測値: C, 53.95; H, 5.54; N, 18.75.
【0374】
実施例44
【化199】
1H NMR (CDC13) δ 1.84 (s, 9 H), 2.30−2.35 (m, 2 H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.58 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 7.30−7.35 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.76−7.78 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) : 3431, 2927, 1718, 1616, 1469, 1444, 1469, 1444, 1296, 1134, 747;
MS m/e 443 (MH+);
C21H26N6О3S・H2Oの元素分析
計算値: C, 55.86; H, 6.03; N, 18.61
実測値: C, 55.87; H, 5.88; N, 18.44
【0375】
実施例45
【化200】
1H NMR (CDC13) δ 2.25−2.29 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.56−4.64 (m, 4 H), 5.49 (s, 2 H), 7.32−7.39 (m, 2 H), 7.44 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.78−7.80 (dd, J = 1.4, 7.2 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H);
MS m/e 469 (MH+)
【0376】
実施例46
【化201】
1H NMR (CDC13) δ 0.71−0.74 (m, 2 H), 1.03−1.07 (m, 2 H), 2.63−2.66 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 5.39 (s, 2 H), 5.47 (s, 2 H), 6.50 (m, 4 H), 6.99 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.26 (m, I H), 7.31 (m, 1 H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H);
MS m/e 426 (MH+)
【0377】
【化202】
実施例47
CH3CN(150 mL)中実施例46(11.75 g, 27.6 mmol)の攪拌溶液を硝酸セリウムアンモニウム(CAN, 60.60 g, 110 mmol)で処理し、水(25 mL)で希釈し、均一溶液を得、これを室温にて24時間攪拌した。混合物を真空にて容量50 mLに濃縮し、ついで、H2O(100 mL)で希釈し、再度、残り100 mLになるまで濃縮すると、溶液から黄色の固体が析出した。黄色固体を濾過して冷懸濁液から分離し、副生物の4−メトキシベンズアルデヒドであると同定した。ついで、濾液をH2Oで400 mLに希釈し、MeOH(600 mL)を添加した。得られた溶液に、酒石酸の飽和水溶液を、溶液のpHが6になるまで添加し、非常に細かく分れた粉末が析出した。反応混合物を遠心分離し、液体を傾斜して捨て固体から分離し、真空で濃縮した。残渣を水(250 mL)に再溶解させ、得られた溶液をCH2Cl2 (8 x 100 mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、真空で濃縮し、茶色のガラス状固体を得、これをできるだけ少ないCH2Cl2に再溶解させた。2、3分後、ベージュ色の粉末が溶液から析出した。混合物にEt2Oを添加し、固体を濾過して分離し、Et2Oで濯ぎ、高真空下乾燥し、6.62g(79 % 収率)の実施例47をベージュ色の粉末として得た。
【0378】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.92−0.97 (m, 2 H), 1.06−1.10 (m, 2 H), 2.97−3.01 (m, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 7.14−7.17 (m, 2 H), 7.30 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.50 (bs, 2 H), 8.25−8.28 (m, 2 H), 12.54 (bs, 1 H);
MS m/e 306 (MH+)
【0379】
実施例48
【化203】
1H NMR (CDC13) δ 0.97− 1.00 (m, 2 H), 1.12−1.16 (m, 2 H), 2.09−2.15 (m, 2 H), 2.99−3.03 (m, 1 H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.42 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 7.21−7.28 (m, 3 H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.69−7.74 (m, 3 H), 7.81−7.85 (m, 2 H), 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H) ;
MS m/e 493 (MH+)
【0380】
実施例49
【化204】
実施例48(2.58 g, 5.24 mmol)を、MeOH(100 mL)中ヒドラジン水和物(2.62 g, 52.4 mmol)で処理し、混合物を5時間加熱還流した。 得られた混合物をAG50W−X2強カチオン交換樹脂(Bio−Rad Laboratories)の50mL床を通過させ、床をMeOH(300 mL)で濯いだ。黄色の溶出液は捨て、生成物はMeOH(500 mL)中2Mアンモニアで樹脂から溶出した。アンモニア溶出液を真空で濃縮し、オフホワイトの粉末として1.85 g(97 % 収率)の実施例49を得た。
【0381】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.92 (s, 2 H), 1.07 (d, J = 5.8, 2 H), 1.74 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.57 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.99−3.01 (m, 1 H), 4.39 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H);
MS m/e 363 (MH+)
【0382】
実施例50
【化205】
無水CH2Cl2(1 mL)中実施例49(0.050 g, 0.14 mmol)およびポリスチレンジイソプロピルエチルアミン樹脂(PS−DIEA 樹脂、Argonaut, 0.075 g, 0.28 mmol)の混合物を無水酢酸(0.141 g, 1.38 mmol)で処理し、室温にて18時間攪拌した。溶液から沈澱した固体をクロロホルム(1 mL)を添加して再溶解させ、反応混合物を濾過し、樹脂を除去した。濾液を真空で濃縮し、残渣を分取HPLC(勾配溶出, 0.1% TFAのH2O中10% MeOH〜0.1% TFAのH2O中90% MeOH)で精製し、0.074 g( > 100% 収率)のガラス状透明の固体として、実施例50のトリフルオロ酢酸塩を得た。
【0383】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.99−1.02 (m, 2 H), 1.13−1.17 (m, 2 H), 1.84 (s, 3 H), 1.95 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.14−3.17 (m, 3 H), 4.41 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.57 (s, 2 H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.1 HZ, 1 H), 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.99 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1 H);
MS m/e 405 (MH+)
【0384】
実施例51
【化206】
実施例51を、無水トリフルオロ酢酸を用いて実施例50について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0385】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.98−1.01 (m, 2 H), 1.13−1.17 (m, 2 H), 2.03−2.08 (m, 2 H), 3.14−3.18 (m, 1 H), 3.33−3.37 (m, 2 H), 4.42 (t, J =7.5 Hz, 2 H), 5.54 (s, 2 H), 7.20−7.23 (m, 1 H), 7.29−7.23 (m, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.54−9.56 (m, 1 H);
MS m/e 459 (MH+)
【0386】
実施例52
【化207】
実施例52を、メタンスルホニルクロリドを用いて実施例50について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0387】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.04−1.07 (m, 2 H), 1.14−1.17 (m, 2 H), 2.12 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 3.16−3.18 (m, 3 H), 4.58 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.82 (s, 2 H), 7.23−7.25 (m, 1 H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H);
MS m/e 441 (MH+)
【0388】
実施例53
【化208】
実施例53を、シクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例50について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0389】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.63−0.69 (m, 4 H), 0.98−1.02 (m, 2 H), 1.13−1.17 (m, 2 H), 1.53−1.58 (m, 1 H), 1.94−2.00 (m, 2 H), 3.14−3.20 (m, 3 H), 4.40 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.55 (s, 2 H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.21 (t, J = 5.1 Hz, I H), 8.61 (d, J= 6.2 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H);
MS m/e 431 (MH+)
【0390】
実施例54
【化209】
実施例54を、イソキサゾール−5−カルボニルクロリドを用いて実施例50について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0391】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.97−1.00 (m, 2 H), 1.12−1.16 (m, 2 H), 2.06−2.12 (m, 2 H), 3.13−3.17 (m, 1 H), 3.39−3.43 (m, 2 H), 4.46 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.56 (s, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.08 (t, J = 5.5 Hz, 1 H);
MS m/e 458 (MH+)
【0392】
実施例55
【化210】
実施例55を、メチルクロロホーメートを用いて実施例50について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0393】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.90−0.93 (m, 2 H), 1.03−1.09 (m, 2 H), 1.80−1.86 (m, 2 H), 2.98−3.02 (m, 1 H), 3.05−3.08 (m, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 4.35 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.23−7.29 (m, 3 H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H);
MS m/e 421 (MH+)
【0394】
実施例56
【化211】
実施例56を、エチルクロロホーメートを用いて実施例50について記載したのと同じ方法に従って製造した。
【0395】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.89−0.94 (m, 2 H), 1.03−1.09 (m, 2 H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.80−1.86 (m, 2 H), 2.98−3.03 (m, 1 H), 3.04−3.08 (m, 2 H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 7.23−7.29 (m, 3 H), 7.29 (d, J = 5.2 Hz, lH), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H);
MS m/e 435 (MH+)
【0396】
実施例57
【化212】
クロロホルム(2 mL)中実施例49(0.050 g, 0.14 mmol)の溶液をエチルイソチアナトアセテート(0.018 g, 0.14 mmol)で処理し、室温にて15分攪拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣を分取HPLC(勾配溶出, H2O中10% MeOHの0.1% TFA〜H2O中90% MeOHの0.1% TFA)で精製し、ガラス状透明な固体として実施例57のトリフルオロ酢酸塩0.080 g(96 % 収率)を得た。
【0397】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.98−1.02 (m, 2 H), 1.13−1.17 (m, 5 H), 1.91−1.97 (m, 2 H), 3.10−3.12 (m, 2 H), 3.15−3.18 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.39 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.55 (s, 2 H), 6.31 (bs, 1 H), 6.43 (bs, 1 H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.29−7.33 (m, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1 H);
MS m/e 492 (MH+)
【0398】
実施例58
【化213】
実施例57(0.061 g, 0.14 mmol)を氷酢酸(2 mL)に溶解させ、得られた溶液を密閉管中120℃にて数時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残渣を分取HPLC(勾配溶出, H2O中10% MeOHの0.1% TFA〜H2O中90% MeOHの0.1% TFA)で精製し、ガラス状の透明な固体として実施例58のトリフルオロ酢酸塩0.036 g (47 % 収率)を得た。
【0399】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.98−1.01 (m, 2 H), 1.13−1.17 (m, 2 H), 2.01−2.07 (m, 1 H), 3.13−3.18 (m, 2 H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 4.38−4.43 (m, 2 H), 5.55 (s, 2 H), 7.24 (t, J=7.6Hz, 1 H), 7.29−7.33 (m, 1 H), 7.56−7.59 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.81−7.83 (m, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.60−8.62 (m, 1 H), 8.80−8.82 (m, 1 H);
MS m/e 446 (MH+)
【0400】
実施例59
【化214】
実施例49(0.050 g, 0.14 mmol)を無水シトラコン酸(0.017 g, 0.15 mmol)および氷酢酸(2 mL)と混和した。得られた混合物を80℃にて18時間加熱し、ついで、真空で濃縮した。分取HPLC(勾配溶出, H2O中10% MeOHの0.1% TFA〜H2O中90% MeOHの0.1% TFA)による精製で、ガラス状の透明な固体として実施例59のトリフルオロ酢酸塩0.052g (66 % 収率)を得た。
【0401】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.97−1.00 (m, 2 H), 1.12−1.16 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 2.00−2.06 (m, 2 H), 3.12−3.17 (m, 1 H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.40 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 6.62−6.63 (m, 1 H), 7.22 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H);
MS m/e 457 (MH+)
【0402】
実施例60
【化215】
実施例49(0.050g, 0.14 mmol)を、4,5−ジメチル−1,3−ジオキソ−2−オン(0.016 g, 0.14 mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.024 g, 0.14 mmol)および無水DMF(2 mL)と混和し、得られた混合物を室温にて18時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を分取HPLC(勾配溶出, H2O中10% MeOHの0.1% TFA〜H2O中90% MeOHの0.1% TFA)で精製し、ガラス状の透明な固体として実施例60のトリフルオロ酢酸塩0.029 g (37 % 収率)を得た。
【0403】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.98−1.00 (m, 2 H), 1.13−1.17 (m, 2 H), 1.96 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 2.06−2.12 (m, 2 H), 3.13−3.18 (m, 1 H), 3.61 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.44 (t, J =7.7 Hz, 2H), 5.54 (s, 2 H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H) ;
MS m/e 459 (MH+)
【0404】
実施例61
【化216】
実施例49(0.050 g, 0.14 mmol)を、メチル−2−ヒドロキシイソブチレート(0.018 g, 0.14 mmol)、触媒量のMeOH中50 %ナトリウムメトキシドおよびジエチルカルボナート(1 mL)を密閉管中で175℃にて18時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残渣を分取HPLC(勾配溶出, H2O中10% MeOHの0.1% TFA〜H2O中90% MeOHの0.1% TFA)で精製し、ガラス状の透明な固体として実施例61のトリフルオロ酢酸塩0.018 g (21 % 収率)を得た。
【0405】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.99−1.01 (m, 2 H), 1.13−1.15 (m, 2 H), 1.52 (s, 6 H), 2.11 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.14−3.16 (m, 1 H), 3.60 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.46 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 5.54 (s, 2 H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H);
MS m/e 475 (MH+)
【0406】
実施例62
【化217】
実施例49(0.050 g, 0.14 mmol)を、N−クロロアセチルウレタン(0.024 g, 0.14 mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.023g, 0.28 mmol)および無水アセトニトリル(2 mL)と密閉管中で混和した。混合物を140℃にて1時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残渣を分取HPLC(勾配溶出, H2O中10% MeOHの0.1% TFA〜H2O中90% MeOHの0.1% TFA)で精製し、ガラス状の透明な固体として実施例62のトリフルオロ酢酸塩0.030 g (39 % 収率)を得た。
【0407】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.98−1.01 (m, 2 H), 1.13−1.17 (m, 2 H), 2.00−2.06 (m, 2 H), 3.13−3.18 (m, 1 H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 4.41 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 5.56 (s, 2 H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 10.77 (s, 1 H);
MS m/e 446 (MH+)
【0408】
実施例63
【化218】
実施例49(100 mg, 0.27 mmol)および2−ブロモエチルクロロホーメート(51.7 mg, 0.27 mmol)の混合物を室温にて18時間攪拌した。反応混合物を濾過し、無機の不純物を除去し、この固体をMeOHで洗滌した。MeOH溶液を濃縮し、吸湿性の固体として126 mg (99% 収率)の実施例63を得た。
【0409】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.94 (bs, 2 H), 1.10 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.86−1.89 (m, 2 H), 3.09−3.11 (m, 1 H), 3.78−3.80 (m, 1 H), 3.85−3.87 (m, 1 H), 4.21−4.23 (m, 2 H), 4.35−4.37 (m, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.46−7.50 (m, 2 H), 7.55−7.60 (m, 1 H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H);
MS m/e 469 (MH+)
【0410】
実施例64
【化219】
実施例63(70 mg, 0.149 mmol)およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.15 mL, 0.149 mmol)の混合物をジオキサン(15 mL)中還流下16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcで希釈し、H2Oで洗滌し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、41 mg (63% 収率)の実施例64を得た。
【0411】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.90−0.93 (m, 2 H), 1.01−1.09 (m, 2 H), 1.92−1.98 (m, 2 H), 2.98−3.03 (m, 1 H), 3.27 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.55 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.27 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.37 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 7.17−7.20 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.22−7.29 (m, 2 H), 7.56−7.62 (m, 2 H), 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H);
MS m/e 416 (MH+)
【0412】
実施例65
【化220】
MS m/e 426 (MH+)
【0413】
実施例66
【化221】
実施例65をMeOH(10 mL)中ヒドラジン水和物(5 mL)と1時間還流させた。溶媒を蒸発させ、油状の残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて467 mg(29% 収率)の実施例66を得た。
【0414】
1H NMR (DMSO−d6) δ 4.91 (q, J = 9.3 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.12−7.21 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.45−7.50 (m, 1 H), 7.51−7.58 (m, 1 H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 12.60 (s, 1 H);
MS m/e 348 (MH+)
【0415】
実施例67
【化222】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.88−2.01 (m, 2 H), 2.01−2.13 (m, 2 H), 3.10−3.22 (m, 2 H), 3.58−3.65 (m, 2 H), 3.70−3.79 (m, 2 H), 4.90−4.99 (m, 2 H), 5.10−5.23 (m, 2 H), 5.95 (s, 2 H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 9.18 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3416, 2927, 1754, 1653, 1627, 1518, 1462, 1264, 1168, 1121, 831, 755;
MS m/e 445 (MH+)
【0416】
実施例68
【化223】
【0417】
1H NMR (DMSO−d6) 5 3.19−3.31 (m, 2 H), 3.56−3.63 (m, 2 H), 3.65−3.74 (m, 2 H), 3.86−3.95 (m, 2 H), 4.00−4.09 (m, 2 H), 5.01 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.16 (q, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.93 (s, 2 H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 9.18 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3430, 1761, 1618, 1517, 1268, 1172, 823, 770;
MS m/e 461 (MH+)
【0418】
実施例69
【化224】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.03−1.08 (m, 2 H), 1.12−1.16 (m, 2 H), 2.01−2.17 (m, 2 H), 2.21−2.31 (m, 2 H), 2.31−2.41 (m, 2 H), 3.21−3.35 (m, 3 H), 3.40−50 (m, 1 H), 3.61−3.72 (m, 1 H), 4.45−4.51 (m, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 7.41−7.48 (m, 2 H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.85−7.88 (m, 2 H), 8.64 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.95 (s, 1 H) ;
MS m/e 430 (MH+)
【0419】
実施例70
【化225】
【0420】
1H NMR (CDC13) δ 1.14 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.21 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.20−2.23 (m, 2 H), 3.07 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.38 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 5.85 (s, 2 H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, lH), 7.53−7.55 (m, 2 H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H);
MS m/e 378 (MH+)
【0421】
実施例71
【化226】
CH2Cl2(25 mL)中実施例70(434 mg, 0.72 mmol)の溶液をボロントリブロミド(CH2Cl2中1 M, 7.2 mL, 7.2 mmol)で処理した。反応混合物を室温にて40分間攪拌し、ついで、無水ゆっくりとMeOHで反応を終了させた。溶媒を蒸発させ、残渣をMeOHで希釈し、さらに2回蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 9:1)で精製し、実施例71を得た。
【0422】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.07 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.83 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.99 (t, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 3.40 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.40 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.75 (t, J = 4.6, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H);
MS m/e 364 (MH+)
【0423】
実施例72
【化227】
1H NMR (CDCl3) δ 0.99−1.03 (m, 2 H), 1.16−1.20 (m, 2 H), 1.65−1.69 (m, 2 H), 1.71−1.75 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 2.92−2.95 (m, 1 H), 4.03 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 7.14 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.26−7.32 (m, 3 H), 7.56−7.77 (m, 1 H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H);
MS m/e 420 (MH+)
【0424】
実施例73
【化228】
実施例72(1.0 g, 2.48 mmol)およびK2CO3(1.03 g, 7.44 mmol)をMeOH(5 mL)中で室温にて1.5時間攪拌した。混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2(3 x 25 mL)で抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。ついで、生成物をMeOHから再結晶させ、650 mg(70% 収率)の実施例73を得た。MeOH中73の溶液をジオキサン中4 N HClで処理し、溶媒を蒸発させて、実施例73をHCl塩に変換した。
【0425】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.03−1.06 (m, 2 H), 1.12−1.16 (m, 2 H), 1.50−1.56 (m, 2 H), 1.89−1.83 (m, 2 H), 3.13−3.17 (m, 1 H), 3.46 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.46 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 7.32 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3350, 2907, 2443, 1736, 1516, 1421, 1172, 825;
MS m/e 378 (MH+)
C29H30N4O3・1.25HClの元素分析
計算値: C, 59.63; H, 5.78; N, 16.56
実測値: C, 59.52; H, 5.88; N, 16.57.
【0426】
実施例74
【化229】
Fmoc−L−バリン(0.690 g, 2.00 mmol)をオキザリルクロリド(0.508 g, 4.00 mmol)およびジクロロメタン(10 mL)と混和し、得られた溶液を2時間攪拌した。混合物を真空で濃縮すると黄色の油状物になり、ついで、これを、乾燥CH3CN(15 mL)中実施例73(0.252 g, 0.667 mmol)と一緒にした。得られた混合物を72時間攪拌し、ついで、H2O(5 mL)で希釈し、真空で濃縮した。混合物をEtOAc(50 mL)に再溶解させ、溶液を飽和NaHCO3水溶液(3 x 10 mL)および食塩水(10 mL)で続けて洗滌した。水性抽出物を一緒にし、EtOAcで抽出し直した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH, 25:1)で精製し、オフホワイトの固体として、410 mgの実施例74を得、これを分離して直接使用した。
【0427】
実施例75
【化230】
DMF(15 mL)中実施例74(410 mg)およびピペリジン(4 mL)の溶液を18時間攪拌した。混合物を真空で濃縮した。粗の固体をCH2Cl2に再溶解させ、濾過して不溶物を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2:MeOH, 20:1〜10:1)で精製し、184 mgの85:15の実施例75と73の混合物を得た。分取HPLCで再精製し、トリフルオロ酢酸塩として284 mg (52 % 収率)の純粋な実施例75を得た。
【0428】
1H NMR (DMSO) δ 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.99−1.01 (m, 2 H), 1.13−1.17 (m, 2 H), 1.74−1.78 (m, 2 H), 1.86−1.92 (m, 2 H), 2.11−2.17 (m, 1 H), 3.13−3.17 (m, 1 H), 3.93 (br s, 1 H), 4.20−4.31 (m, 2 H), 4.44 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.56 (s, 2 H), 7.23 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.37 (br s, 2 H), 8.62 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1 H);
MS m/e 477 (MH+)
【0429】
実施例76
【化231】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.89−0.93 (m, 2 H), 1.06−1.08 (m, 2 H), 1.31−1.34 (m, 2 H), 1.54−1.58 (m, 2 H), 1.58−1.66 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 2.97−3.00 (m, 1 H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.32 (t, J=7.5 Hz, l H), 5.39 (s, 2 H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7.0 Hz, I H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.22 (bs, 1 H), 8.42 (bs, 1 H);
MS m/e 433 (MH+)
【0430】
実施例77
【化232】
1 N HCl(20 mL)中実施例76(115 mg, 0.27 mmol)を1時間加熱還流し、濃縮した。油状残渣をEtOAc/MeOHで粉末化し、106 mg (94% 収率)の実施例77をHCl塩として得た。
【0431】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.04−1.10 (m, 2 H), 1.10−1.17 (m, 2 H), 1.42−1.53 (m, 4 H), 1.85−1.91 (m, 2 H), 3.13−3.17 (m, 1 H), 3.40−3.50 (m, 2 H), 4.51 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.82 (s, 2 H), 7.43−7.46 (m, 1 H), 7.46−7.52 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.97 (s, 1 H);
MS m/e 391 (MH+)
【0432】
実施例78
【化233】
実施例78を反応式I−Cに示す一般的なカップリング方法に従って製造し、分離後、直接使用した。
【0433】
実施例79
【化234】
THF(3 mL)中実施例79(86 mg, 0.17 mmol)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF, 1 M THF中, 0.25 mL, 0.25 mmol)添加した。反応混合物を室温にて18時間攪拌し、その間にさらに(TBAF, 1 M THF中, 0.50 mL, 0.50 mmol)を添加し、室温にてさらに18時間攪拌を継続した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 9:1)で精製し、実施例79を得た。
【0434】
1H NMR (CDC13) δ 0.94−0.97 (m, 2 H), 1.07 (s, 6 H), 1.09−1.11 (m, 2 H), 1.40 (t, J = 3.6 Hz, 2 H), 1.67−1.70 (m, 1 H), 2.86−2.87 (m, 1 H), 4.25 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 7.05 (d, J=5.3 Hz, lH), 7.18−7.21 (m, 2 H), 7.27 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3373, 2966, 1720, 1609, 1499, 1410, 913, 742;
MS m/e 406 (MH+)
【0435】
実施例80
【化235】
実施例80を反応式I−Cに示す一般的なカップリング方法に従って製造し、分離後、直接使用した。
【0436】
実施例81
【化236】
実施例81を、実施例80からの実施例79の脱保護方法と同じ方法に従って製造した。
【0437】
1H NMR (CDC13) δ 1.02−1.04 (m, 2 H), 1.16 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.32 (s, 6 H), 1.81 (t, J=3.2 Hz, H), 2.49 (s, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 4.45 (t, J = 3.4 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 7.14 (d, J = 5.25 Hz, 1 H), 7.27−7.30 (m, 2 H), 7.33 (dd, J = 2.5, 3.5 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 2.9, 3.1 Hz, I H), 8.34 (d, J = 5.3, 1 H), 8.77 (s, 1 H);
MS m/e 392 (MH+)
【0438】
実施例82
【化237】
1H NMR (CDC13) δ 0.03 (s, 6 H), 0.80−0.86 (m, 2 H), 0.89 (s, 9 H), 1.00−1.02 (m, 2 H), 1.15−1.17 (m, 2H), 1.48−1.51 (m, 2 H), 1.77−1.86 (m, 2 H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.89−2.97 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 7.10 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.24−7.26 (m, 2 H), 7.31−7.33 (m, 1 H), 7.74−7.77 (m, 1 H), 8.31 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H);
MS m/e 518 (MH+)
【0439】
実施例83
【化238】
実施例83を実施例82から、実施例79について記載したのと同じ脱保護方法で製造した。
【0440】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.91−1.05 (m, 4 H), 1.13−1.22 (m, 2 H), 1.77−1.84 (m, 2 H), 2.27 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.39 (t = 6.8 Hz, 2 H), 2.89−2.95 (m, 1 H), 4.23 (t, J =7.7 Hz, 2H), 5.27 (s, 2 H), 7.03 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.24−7.31 (m, 2 H), 7.34 (dd, J = 1.9, 6.4 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 1.4, 7.1 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3392, 2938, 1721, 1609, 1499, 1410, 913, 743;
MS m/e 404 (MH+)
【0441】
実施例84
【化239】
1H NMR (CDCl3) δ 0.05 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 0.14 (s, 6 H), 0.63 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 0.90 (s, 9 H), 1.00−1.03 (m, 2 H), 1.13−1.17 (m, 2 H), 1.86 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.89−2.92 (m, 1 H), 4.61 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 7.12 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.22−7.24 (m, 2 H), 7.38−7.40 (m, 1 H), 7.72−7.74 (m, 1 H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H);
MS m/e 504 (MH+)
【0442】
実施例85
【化240】
実施例85を実施例84から、実施例79について記載したのと同じ脱保護方法で製造した。
【0443】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.10 (q, J = 4.8 Hz, 2 H), 0.49 (q, J = 4.9 Hz, 2 H), 0.90−0.94 (m, 2 H), 1.04−1.07 (m, 2 H), 1.85 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.99 (m, 1 H), 4.54 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.42 (s, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 7.16 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1 H), 7.23 (dt, J= 1.0, 7.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J =8.0, 23.0 Hz, 2 H), 8.25 (d, J = 5.25 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H);
MS m/e 390 (MH+)
【0444】
実施例86
【化241】
ドライアイス/アセトン浴で−78℃に冷却したCH2Cl2(5 mL)中オキザリルクロリド(326 mg, 2.57 mmol)の溶液に、CH2Cl2(10 mL)中DMSO(268 mg, 3.42 mmol)の溶液を15分かけてゆっくり添加した。攪拌10分後、CH2Cl2(5 mL)中実施例71(622 mg, 1.71 mmol)の溶液を反応混合物にゆっくり添加した。反応の完了を、薄層クロマトグラフィーおよびLC/MSで観察した。完了時に溶液が濁ると、反応を−78℃にてトリエチルアミン(693 mg, 6.85 mmol)を添加して終了させた。溶液が澄明になったら、室温に温めた。反応混合物をさらにCH2Cl2で希釈し、水および食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, EtOAc/MeOH, 10:1〜3:1)で精製し、185 mg (19% 収率)の実施例86を得、これを分離後、直接使用した。
【0445】
実施例87
【化242】
実施例87を、ユ、K.−L.ら(Yu, K.−L. et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 2411−2421)に記載の方法に従って、86のアルデヒドを用いて製造した。
【0446】
THF中 1M テトラブチルアンモニウムフルオリドの新鮮な溶液を、コックスら(Cox et al., J. Organic Chemistry, 1984, 49, 3219−3220)に記載の方法に従って製造した。
【0447】
THF(10 mL)中実施例86(150 mg, 0.42 mmol)の溶液に、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.5 M THF中, 1.25 mL, 0.62 mmol)、ついで、触媒量のテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF, 1M THF中, 8 uL)を0℃に添加した。反応混合物を0℃にて1.5時間攪拌、ついで室温に温めた。さらに、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.5 M THF中, 1.05 mL, 0.53 mmol)およびTBAF(1 M THF中, 8 uL)を添加し反応の完了を促進した。反応を過剰のTBAF(1 M THF中, 2.88 mL, 2.88 mmol)で終了させ、反応混合物を18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, EtOAcのみ〜EtOAc/MeOH, 5 :1)で精製し、106 mg (59% 収率)の実施例87を得た。
【0448】
1H NMR (CD30D) δ 0.98−1.07 (m, 2 H), 1.08−1.16 (m, 1 H), 1.89−1.97 (m, 1 H), 2.08−2.14 (m, 1 H), 2.99−3.04 (m, 2 H), 3.91−3.95 (m, 1 H), 4.53−4.63 (m, 2 H), 5.46−5.55 (m, 2 H), 7.25−7.28 (m, 1 H), 7.33 (dt, J = 0.9, 7.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3422, 1723, 1613, 1504, 1412, 1173, 1131, 745;
MS m/e 432 (MH+)
【0449】
実施例88
【化243】
1H NMR (CDCl3) δ 0.92−0.95 (m, 2 H), 1.03−1.07 (m, 2 H), 2.81−2.85 (m, 1 H), 3.53 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 5.69 (s, 2 H), 7.04 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.19−7.23 (m, 3 H), 7.33−7.39 (m, 3 H), 7.48−7.51 (m, 1 H), 7.70−7.72 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H);
MS m/e 484 (MH+)
【0450】
実施例89
【化244】
MeOH(1 mL)中実施例88(30.5 mg, 0.06 mmol)の溶液に、アンモニア(MeOH中2 M, 1 mL) 反応混合物を室温にて16時間攪拌した。溶媒を濃縮した。分取HPLC(勾配溶出, H2O中10% MeOHの0.1% TFA〜H2O中90% MeOH の0.1 % TFA)で精製後、過剰のジオキサン中4 N HClで処理して、HCl塩として実施例89を得た。
【0451】
1H NMR (CD3OD) δ 1.11−1.17 (m, 2 H), 1.21−1.26 (m, 2 H), 3.13−3.20 (m, 1 H), 3.59−3.66 (m, 2 H), 3.72−3.77 (m, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 6.11 (s, 2 H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 4.2 Hz, 1 h), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H);
MS m/e 380 (MH+)
【0452】
実施例90
【化245】
MS m/e 510 (MH+)
【0453】
実施例91
【化246】
実施例91を、実施例71について記載したのと同じ方法に従って実施例90から製造した。
【0454】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.53−1.59 (m, 2 H), 1.87−1.92 (m, 2 H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.54 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.17 (q, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.89 (s, 2 H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 9.11 (s, 1 H)
MS m/e 420 (MH+)
【0455】
実施例92
【化247】
実施例92を、実施例86について記載したのと同じ方法に従って実施例91から製造した。
【0456】
1H NMR (CDCl3) δ 1.94−1.99 (m, 2 H), 2.59 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.31−4.35 (m, 2 H), 4.53 (q, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 7.07 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.27−7.34 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.78 (dd, J = 0.9, 7.2 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 85 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H)
MS m/e 418 (MH+)
【0457】
実施例93
【化248】
実施例93を、実施例87について記載したのと同じ方法に従って実施例92から製造した。
【0458】
1H NMR (CD30D) δ 1.60−1.73 (m, 1 H), 1.78−1.90 (m, 1 H), 2.00−2.14 (m, 2 H), 3.96−4.01 (m, 1 H), 4.53 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.94 (q, J = 8.9 Hz, 2 H), 5.69 (s, 2 H), 7.34−7.44 (m, 2 H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H);
MS m/e 488 (MH+)
【0459】
実施例94
【化249】
1H NMR (CDC13) δ 1.68−1.73 (m, 2 H), 1.74−1.80 (m, 2 H), 1.99 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.27−7.35 (m, 3 H), 7.78−7.80 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3421, 1727, 1599, 1527, 1484, 1457, 1257, 751;
MS m/e 461 (MH+);
C24H24N6О4・2.0H2Oの元素分析
計算値: C, 58.06 ; H, 5.68 ; N, 16.93
実測値: C, 58.36 ; H, 5.55 ; N, 16.97
【0460】
実施例95
【化250】
実施例95を、実施例73について記載したのと同じ方法に従って実施例94から製造した。
【0461】
1H NMR (CDC13) δ 1.60−1.66 (m, 2 H), 1.79−1.85 (m, 2 H), 3.65 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 7.28−7.36 (m, 3 H), 7.77−7.79 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3309, 1728, 1602, 1528, 1483, 1452, 1385, 1171, 827, 739;
MS m/e 419 (MH+)
【0462】
実施例96
【化251】
実施例96を、実施例72について記載したのと同じ方法によるアセテート中間体の合成を経、実施例73について記載したのと同じ方法に従って、直接アルコールの脱保護によって製造した。
【0463】
1H NMR (CDC13) δ 1.61−1.67 (m, 2 H), 1.79−1.85 (m, 2 H), 1.90−2.05 (m, 2 H), 2.43−2.49 (m, 2 H), 2.81−2.89 (m, 2 H), 3.68 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.34 (t, J=7.8 dz, 2 H), 4.85−4.92 (m, 1 H), 5.43 (s, 2 H), 7.22−7.35 (m, 4 H), 7.75−7.77 (m, 1 H), 8.33 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H);
MS m/e 392 (MH+);
C22H25N5О2・0.5H2Oの元素分析
計算値: C, 65.98; H, 6.54; N, 17.49
実測値: C, 65.71; H, 6.62; N, 17.37
【0464】
実施例97
【化252】
実施例97を、実施例72について記載したのと同じ方法によるアセテート中間体の合成を経、実施例73について記載したのと同じ方法に従って、直接アルコールの脱保護によって製造した。
【0465】
1H NMR (CDC13) δ 1.61−1.67 (m, 2 H), 1.75−1.83 (m, 4 H), 1.95−2.02 (m, 2 H), 2.05−2.11 (m, 4 H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 4.82−4.89 (m, 1 H), 5.43 (s, 2 H), 7.04 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.22−7.30 (m, 2 H), 7.32−7.35 (m, 1H), 7.76−7.78 (m, 1 H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3272, 2945, 2870, 1710, 1607, 1496, 1395, 742;
MS m/e 406 (MH+);
C23H28N5О2の元素分析
計算値: C, 67.95; H, 6.94; N, 17.22
実測値: C, 67.78; H, 6.72; N, 16.92
【0466】
実施例98
【化253】
実施例98を、実施例72について記載したのと同じ方法によるアセテート中間体の合成を経、実施例73について記載したのと同じ方法に従って、直接アルコールの脱保護によって製造した。
【0467】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.43−1.48 (m, 2 H), 1.66−1.69 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 3.37−3.41 (m, 2 H), 4.35 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 5.46 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.17−7.27 (m, 3 H), 7.57−7.60 (m, 2 H), 8.25 (d, J=5.2Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H);
MS m/e 378 (MH+)
【0468】
実施例99
【化254】
実施例99を、実施例17について記載したのと同じ方法に従って実施例98から製造した。
【0469】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.44−1.48 (m, 2 H), 1.65−1.68 (m, 2 H), 3.38−3.42 (m, 2 H), 4.34 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 11.59 (s, 1 H);
MS m/e 338 (MH+)
【0470】
実施例100
【化255】
1H NMR (CD30D) δ 1.54−1.60 (m, 2 H), 1.86−1.92 (m, 2 H), 3.52 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.45 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 5.20 (s, 1 H), 5.65 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.21−7.32 (m, 4 H), 7.34−7.37 (m, 3 H), 7.52−7.55 (m, 1 H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H);
MS m/e 428 (MH+)
【0471】
実施例101
【化256】
ピリジン(1 ml)中実施例99(34 mg, 0.1 mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP, 2.0 mg, 0.02 mmol)の溶液に、無水酢酸(22 mg, 0.22 mmol)を室温にて添加した。12時間攪拌後、反応混合物をEtOAc(10 ml)で抽出し、H2Oで2回と食塩水で洗滌した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 20:1)で精製し、35 mg (82% 収率)の実施例101を白色固体として得た。
【0472】
1H NMR (CDC13) δ 1.69−1.82 (m, 4 H), 2.00 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 7.26−7.32 (m, 3 H), 7.75−7.78 (M, 1 H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H);
MS m/e 422 (MH+)
【0473】
実施例102
【化257】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.64−0.68 (m, 2 H), 0.81−0.86 (m, 2 H), 1.28−1.37 (m, 4 H), 1.72 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.73−2.77 (m, 1 H), 3.72 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.07 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 6.76 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.90 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 5.25 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 5.25 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H);
MS m/e 434 (MH+)
【0474】
実施例103
【化258】
実施例103を、実施例73について記載したのと同じ方法に従って実施例102から製造した。
【0475】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.90−0.95 (m, 2 H), 1.05−1.10 (m, 2 H), 1.35−1.41 (m, 2 H), 1.50−1.55 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.97−3.00 (m, 1 H), 4.27 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.43 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.00 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H);
MS m/e 392 (MH+)
【0476】
実施例104
【化259】
1H NMR (CDCl3) δ 1.00−1.02 (m, 2 H), 1.14−1.18 (m, 2 H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.38 (t, J = 7.15 Hz, 2 H), 2.91−2.96 (m, 1 H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.38 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 7.16 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.24−7.30 (m, 4 H), 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H);
MS m/e 419 (MH+)
【0477】
実施例105
【化260】
実施例104(346 mg, 0.83 mmol)および水酸化ナトリウム水溶液(1N, 4.1 mL, 4.13 mmol)の混合物をMeOH (5 mL)中で14時間室温にて攪拌した。混合物をHClで中和し、ついで、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、実施例105を得た。
【0478】
1H NMR (CDC13) δ 1.13−1.16 (m, 2 H), 1.22−1.25 (m, 2 H), 2.36−2.41 (m, 4 H), 3.09−3.12 (m, 1 H), 4.56 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 5.91 (s, 2 H), 7.47−7.57 (m, 4 H), 7.93 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1 H);
MS m/e 392 (MH+)
【0479】
実施例106
【化261】
実施例105(0.23 g, 0.50 mmol), 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT, 75 mg, 0.54 mmol)、トリフルオロエチルアミン塩酸塩(75 mg, 0.54 mmol)、およびN−メチルモルホリン(0.21 g, 2.16 mmol)の溶液を、室温にて30分攪拌し、均一な溶液を得た。1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC, 103 mg, 0.54 mmol)を添加し、混合物を12時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解させ、水および飽和NaHCO3で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して35 mg (18% 収率)の実施例106を白色固体として得た。
【0480】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.89−0.93 (m, 2 H), 1.06−1.08 (m, 2 H), 1.86−1.89 (m, 2 H), 2.27−2.30 (m, 2 H), 2.98−3.00 (m, 1 H), 4.31−4.34 (m, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 7.18−7.23 (m, 1 H), 7.25−7.29 (m, 2 H), 7.57−7.58 (m, 2 H) 8.25−8.26 (m, 1 H) 8.41 (s, 1 H), 8.57−8.60 (m, 1 H);
MS m/e 472 (MH+)
【0481】
実施例107
【化262】
希釈しないシクロプロピルアミン(1.22 g, 21.40 mmol)中実施例104(100 mg, 0.24 mmol)を密閉管中で105℃で18時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、実施例107を得た。
【0482】
1H NMR (CDC13) δ 0.45−0.48 (m, 2 H), 0.74−0.78 (m, 2 H), 0.98−1.03 (m, 2 H), 1.14−1.18 (m, 2 H), 1.99−2.04 (m, 2 H), 2.20 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.67−2.70 (m, 1 H), 2.92−2.96 (m, 1 H), 4.37 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 7.14 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.24−7.29 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H);
MS m/e 431 (MH+)
【0483】
実施例108
【化263】
メチルアミン(40%水溶液, 4 mL)中実施例104(52 mg, 0.12 mmol)を密閉管中120℃にて18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、シス/トランスの混合比が2:1の実施例108を得た。
【0484】
1H NMR (CDCl3) δ 0.96−1.00 (m, 2 H), 1.08−1.14 (m, 2 H), 1.94−2.02 (m, 2 H), 2.19−2.23 (m, 2 H), 2.75 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 2.88−2.92 (m, 1 H), 4.29−4.36 (m, 2 H), 5.33, 5.34 (s, 2 H), 7.07, 7.10 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.11−7.27 (m, 2 H), 7.66−7.71 (m, 1 H), 8.25, 8.28 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.57, 8.63 (s, 1 H);
MS m/e 405 (MH+)
【0485】
実施例109
【化264】
EtOH(10 ml)中実施例47(500 mg, 1.64 mmol)およびメチルビニルケトン(574 mg, 8.2 mmol)の混合物を還流下8時間加熱した。冷却後、濾過して固体を集め、378 mg (61%)の実施例109を白色固体として得た。
【0486】
1H NMR (CDC13) δ 1.01−1.05 (m, 2 H), 1.15−1.19 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 2.91− 2.96 (m, 3 H), 4.60 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 7.17 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.24−7.30 (m, 2 H), 7.32−7.34 (m, 1 H), 7.73−7.75 (m, 1 H), 8.34 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H);
MS m/e 376 (MH+)
【0487】
実施例110
【化265】
MeOH(2 ml)中実施例109(37 mg, 0.10 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(7.6 mg, 0.11 mmol)の混合物を還流下2時間加熱し、EtOAc(20 ml)で希釈し、NaHCO3水溶液で洗滌した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、34 mg (87% 収率)の実施例110を白色固体として得た。
【0488】
1H NMR (CDCl3) δ 1.01−1.05 (m, 2 H), 1.15−1.19 (m, 2 H), 1.89 (s, 3 H), 2.64 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.89−2.92 (m, 1 H), 4.58 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 7.12−7.31 (m, 4 H), 7.69−7.72 (m, 1 H), 8.29 (d, J= 4.8 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H);
MS m/e 391 (MH+)
【0489】
実施例111
【化266】
1H NMR (CDC13) δ 1.03−1.07 (m, 2 H), 1.16−1.20 (m, 2 H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.93−2.97 (m, 1 H), 4.78 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 7.18 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.30−7.36 (m, 3 H), 7.81−7.82 (m, 1 H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H)
IR (KBr, cm−1) 3405, 1709, 1605, 1500, 1466, 1455, 1411, 1179, 750;
MS m/e 359 (MH+);
C20H18N6О・0.5H2Oの元素分析
計算値: C, 65.38; H, 5.21; N, 22.87
実測値: C, 65.49; H, 5.09; N, 22.41.
【0490】
実施例112
【化267】
1H NMR (CD30D) δ 3.11 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.72−4.82 (m, 4 H), 5.59 (s, 2 H), 7.28−7.38 (m, 3 H), 7.60−7.64 (m, 2 H), 8.29 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H)
【0491】
実施例113
【化268】
1H NMR (CDC13) δ 1.90−2.10 (m, 4 H), 2.43−2.49 (m, 4 H), 2.80−2.89 (m, 2 H), 4.48 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.84−4.90 (m, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 7.21−7.38 (m, 4 H), 7.77−7.79 (m, 1 H), 8.34 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H);
MS m/e 387 (MH+) ;
C22H22N6Оの元素分析
計算値: C, 68.37; H, 5.73; N, 21.74
実測値: C, 68.21; H, 5.83; N, 21.71.
【0492】
実施例114
【化269】
実施例26(610 mg, 1.62 mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(408 mg, 5.87 mmol)および炭酸カリウム(450 mg, 3.24 mmol)の混合物をEtOHおよびH2O(2:1の混合比, 60 mL)中80℃にて18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oで希釈し、無機塩を溶解させた。白色固体を濾取し、真空下乾燥させ545 mg (83% 収率)の実施例114を白色固体として得た。
【0493】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.90−0.93 (m, 2 H), 1.05−1.07 (m, 2 H), 1.87−1.90 (m, 2 H), 2.06 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.00−3.02 (m, l H), 4.32 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 5.46 (bs, 2 H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, I H), 7.29 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H)
【0494】
実施例115
【化270】
実施例114(210 mg, 0.52 mmol)をホスゲン(20%トルエン中, 2.56 g, 5.2 mmol)で処理し、12時間加熱還流させた。さらに、ホスゲン(20%トルエン中, 2.56 g, 5.2 mmol)を添加し、混合物をさらに6時間加熱還流させた。溶液を半量に濃縮し、濾過して白色固体を分離し、138 mg (62% 収率)の実施例115を得た。
【0495】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.05−1.05 (bs, 2 H), 1.15−1.16 (m, 2 H), 2.21−2.26 (m, 2 H), 2.71−2.75 (m, 2 H), 3.15−3.17 (m, 1 H), 4.51−4.58 (m, 2 H), 5.74−5.78 (m, 2 H), 7.37−7.40 (m, 1 H), 7.45−7.47 (m, 1 H), 7.63−7.66 (m, 1 H), 7.84−7.89 (m, 2 H), 8.64 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.92−8.95 (m, 1 H) ;
MS m/e 432 (MH+)
【0496】
実施例116
【化271】
実施例114(100 mg, 0.24 mmol)の混合物をトリエチルオルトホーメート(2.5 mL)中で2時間加熱還流させた。溶液を濃縮し、残渣を分取HPLC(C18, 勾配溶出, 0.1%トリフルオロ酢酸含有0−100% MeOH/H2O)で精製した。生成物をジオキサン中4 N HClで処理し、濃縮し、38 mg (35% 収率)の実施例116を塩酸塩として得た。
【0497】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.97−1.02 (m, 2 H), 1.10−1.16 (m, 2 H), 2.25−2.35 (m, 2 H), 2.95−2.99 (m, 2 H), 3.14−3.16 (m, 1 H), 4.55−4.65 (m, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 7.39−7.41 (m, 1 H), 7.46−7.48 (m, 1 H), 7.66−7.68 (m, 1 H), 7.84−7.90 (m, 2 H), 8.64 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H);
MS m/e 416 (MH+)
【0498】
実施例117
【化272】
実施例114(250 mg, 0.62 mmol)をシクロプロパンカルボニルクロリド(354 mg, 3.39 mmol)およびピリジン(2 mL)とともに12時間加熱還流させた。溶液を濃縮し、残渣を分取HPLC(C18, 勾配溶出, 0.1%トリフルオロ酢酸含有0−100% MeOH/H2O)で精製した。生成物をジオキサン中4 N HClで処理し、濃縮し、80 mg (28% 収率)の実施例117を塩酸塩として得た。
【0499】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.04−1.06 (m, 4H), 1.13−1.15 (m, 2 H), 1.20−1.23 (m, 2 H), 2.21−2.31 (m, 2 H), 2.83−2.85 (m, 2 H), 3.11−3.19 (m, 1 H), 3.65−3.75 (m, 1 H), 4.55−4.57 (m, 2 H), 5.75 (s, 2 H), 7.35−7.42 (m, 1 H), 7.45−7.52 (m, 1 H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, lH), 7.83−7.85 (m, 2 H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H);
MS m/e 456 (MH+)
【0500】
実施例118
【化273】
実施例118を、無水トリフルオロ酢酸を用いて、実施例117について記載された方法と同じ方法に従って製造した。
【0501】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.02−1.05 (m, 2 H), 1.12−1.16 (m, 2 H), 2.31−2.34 (m, 2 H), 3.10 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.13−3.16 (m, 1 H), 4.59 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.74 (s, 2 H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H);
MS m/e 483 (MH+)
【0502】
実施例119
【化274】
実施例119を、無水酢酸を用いて、実施例117について記載された方法と同じ方法に従って製造した。
【0503】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.01−1.05 (m, 2 H), 1.13−1.15 (m, 2 H), 2.24−2.28 (m, 2 H), 2.55 (s, 3EI), 2.85−2.88 (m, 1 H), 3.15−3.18 (m, 2 H), 4.55 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.71 (bs, 2 H), 7.29−7.38 (m, 1 H), 7.40−7.47 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.80−7.86 (m, 2 H), 8.63 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H);
MS m/e 430 (MH+)
【0504】
実施例120
【化275】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.06−2.12 (m, 2 H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.42 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.92 (q, J = 9.3 Hz, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 7.18 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H)
【0505】
実施例121
【化276】
実施例121を、実施例114と同じ方法に従って、実施例120から製造した。
【0506】
1H NMR (DMSO−d6) 5 1.91−1.98 (m, 2 H), 2.30 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.37 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.91 (q, J = 9.1 Hz, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 7.15−7.18 (m, 1 H), 7.23−7.27 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.06 (bs, 1 H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 8.46 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H);
MS m/e 448 (MH+)
【0507】
実施例122
【化277】
1H NMR (CDC13) δ 1.00−1.06 (m, 2 H), 1.15−1.19 (m, 2 H), 2.14−2.19 (m, 2 H), 2.91−2.95 (m, 1 H), 3.55 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.52 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 7.14−7.15 (m, 1 H), 7.26−7.32 (m, 2 H), 7.39−7.40 (m, 1 H), 7.76−7.78 (m, 1 H), 8.34 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H);
MS m/e 382 (MH+);
C20H20ClN5Оの元素分析
計算値: C, 62.90; H, 5.27; N, 18.34
実測値: C, 62.58; H, 5.17; N, 18.18
【0508】
実施例123
【化278】
DMF(2 ml)中実施例122(38 mg, 0.10 mmol)およびアジ化ナトリウム(20 mg, 0.30 mmol)の混合物を70℃にて2時間加熱した。 最終溶液をEtOAc(10 ml)で希釈し、H2O(3 x 10 ml)および食塩水で洗滌した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/MeOH, 40:1〜20:1)で精製し、33 mg (85% 収率)の実施例123を白色固体として得た。
【0509】
1H NMR (CDCl3) δ 1.00−1.05 (m, 2 H), 1.13−1.19 (m, 2 H), 1.91−1.97 (m, 2 H), 2.90−2.94 (m, 1 H), 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.26−7.30 (m, 2 H), 7.33−7.35 (m, 1 H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H);
MS m/e 388 (MH+);
C20H20N8Оの元素分析
計算値: C, 61.84; H, 5.19; N, 28.84
実測値: C, 61.59; H, 5.27; N, 28.50
【0510】
実施例124
【化279】
1H NMR (CDC13) δ 1.02−1.05 (m, 2 H), 1.15−1.19 (m, 2 H), 2.90−2.95 (m, 1 H), 3.77 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.76 (t, J=6.1 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.14 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.28−7.32 (m, 3 H), 7.78−7.80 (m, 1 H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H);
MS m/e 368 (MH+)
【0511】
実施例125
【化280】
実施例125を、実施例123と同じ方法に従って、実施例124から製造した。
【0512】
1H NMR (CDCl3) δ 1.01−1.06 (m, 2 H), 1.16−1.20 (m, 2 H), 2.92−2.96 (m, 1 H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.54 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.29−7.32 (m, 3 H), 7.78−7.81 (m, 1 H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, I H), 8.79
MS m/e 375 (MH+);
C19H18N8О・0.25H2Oの元素分析
計算値: C, 60.23; H, 4.92; N, 29.57
実測値: C, 60.30; H, 4.85; N, 29.44
【0513】
実施例126
【化281】
1H NMR (CDC13) δ 1.00−1.04 (m, 2 H), 1.16−1.20 (m, 2 H), 1.79−1.81 (m, 4 H), 2.92−2.96 (m, 1 H), 3.49−3.50 (m, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 7.13 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.26−7.33 (m, 3 H), 7.76−7.79 (m, 1 H), 8.83 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H);
MS m/e 396 (MH+)
C21H22ClN5О・0.20H2Oの元素分析
計算値: C, 63.14; H, 5.64; N, 17.53
実測値: C, 62.74; H, 5.54; N, 17.57
【0514】
実施例127
【化282】
実施例127を、実施例123について記載したのと同じ方法に従って、実施例126から製造した。
【0515】
1H NMR (CDCl3) δ 0.99−1.02 (m, 2 H), 1.15−1.19 (m, 2 H), 1.58−1.63 (m, 2 H), 1.69−1.75 (m, 2 H), 2.90−2.95 (m, 1 H), 3.27 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.32 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.25−7.31 (m, 3 H), 7.76−7.77 (m, 1 H), 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H);
MS m/e 403 (MH+)
【0516】
実施例128
【化283】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.91−0.94 (m, 2 H), 1.04−1.09 (m, 2 H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.06−2.13 (m, 2 H), 2.98−3.02 (m, 1 H), 3.11 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.16−3.21 (m, 2 H), 4.86 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 7.18−7.21 (m, 1 H), 7.26−7.30 (m, 2 H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3421, 1610, 1706, 1500, 1458, 1409, 1298, 1131, 751;
MS m/e 440 (MH+);
C22H25N5О3S・2H2Oの元素分析
計算値: C, 55.56; H, 6.15; N, 14.73
実測値: C, 55.29; H, 5.89; N, 14.59.
【0517】
実施例129
【化284】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 2.14−2.16 (m, 2 H), 3.13 (q, J = 7.4Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.50 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.91 (q, J = 9.3 Hz, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3430−2945, 1726, 1615, 1500, 1411, 1266, 1170, 1125, 745;
MS m/e 482 (MH) ;
C21H22F3N5О3S・0.25H2Oの元素分析
計算値: C, 51.90; H, 4.67; N, 14.41
実測値: C, 51.69; H, 4.74; N, 14.17.
【0518】
実施例130
【化285】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.92−0.93 (m, 2 H), 1.05−1.07 (m, 2 H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.06−2.12 (m, 2 H), 2.98−3.02 (m, 1 H), 3.16−3.20 (m, 2 H), 3.28−3.30 (m, 1 H), 4.49 (t, J=7. 6 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 7.21 (t, J= 7.1 Hz, 1 H), 7.26−7.30 (m, 2 H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 2926, 1720, 1604, 1498, 1471, 1420, 1267, 1126, 746;
MS m/e 454 (MH+);
C23H27N5О3S・0.7H2Oの元素分析
計算値: C, 59.26; H, 6.14; N, 15.02
実測値: C, 59.58; H, 6.10; N, 14.63.
【0519】
実施例131
【化286】
1H NMR (CDCl3) δ 2.03−2.17 (m, 2 H), 3.53 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.45−4.54 (m, 4 H), 5.44 (s, 2 H), 7.01 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.24−7.32 (m, 2 H), 7.37−7.41 (m, 2 H), 7.73−7.78 (m, 1 H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H);
MS m/e 424 (MH+)
【0520】
実施例132
【化287】
過剰のメタンチオールを飽和させたDMF(10 mL)に水素化ナトリウム(60%鉱物油中懸濁液, 56 mg, 1.39 mmol)を−78℃にて添加した。混合物を0℃に温め、30分間攪拌した。ついで、混合物をDMF(2 mL)中実施例131(394 mg, 0.93 mmol)の溶液に添加し、0℃にて30分間攪拌した。溶媒を高真空下蒸発させた。残渣を濃HClで中和し、溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3およびH2Oで洗滌し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, EtOAcのみ〜EtOAc/MeOH, 10:1)で精製し、374 mg (93% 収率)の実施例132を得た。MeOH中実施例132(200 mg, 0.46 mmol)の溶液を、過剰のジオキサン中4N HClで処理して、HCl塩に変換し、溶媒を蒸発させて223 mg (96% 収率)を得た。
【0521】
1H NMR (CD30D) δ 2.14 (s, 3 H), 2.30−2.39 (m, 2 H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.78 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.01 (q, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.05 (s, 2 H), 7.62−7.75 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.99−8.04 (m, 2 H), 8.71 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3412, 2762, 1760, 1655, 1624, 1519, 1264, 1169, 1119, 834, 752;
MS m/e 436 (MH+)
【0522】
実施例133
【化288】
実施例132(174 mg, 0.40 mmol)およびH2O(5 mL)中過ヨウ素酸ナトリウム(94 mg, 0.44 mmol)の混合物を0℃にて攪拌した。混合物にDMF (2 mL)を添加し、固体を溶解させ、得られた溶液を室温にて48時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, EtOAのみ〜EtOAc/MeOH, 5:1)で精製し、145 mg (81% 収率)の実施例133を得、MeOH中実施例133(200 mg, 0.46 mmol)の溶液を、ジオキサン中4N HClで処理して、HCl塩に変換し、溶媒を蒸発させた。
【0523】
1H NMR (CD3OD) δ 2.02−2.15 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.43−4.56 (m, 4 H), 5.43 (s, 2 H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.26−7.31 (m, 2 H), 7.35−7.38 (m, 1 H), 7.74−7.77 (m, 1 H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, I H), 8.79 (s, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3412, 2854, 1760, 1656, 1624, 1519, 1264, 1169, 1120, 753;
MS m/e 452 (MH+);
C20H20F3N5О2S・2HCl・H2Oの元素分析
計算値: C, 44.29; H, 4.46; N, 12.91
実測値: C, 44.08; H, 4.93; N, 11.54
【0524】
実施例135
【化289】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.73−1.92 (m, 2 H), 2.13−2.16 (m, 2 H), 2.31−2.33 (m, 2 H), 2.79−2.83 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.24 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.49 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.85−4.92 (m, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 7.19−7.20 (m, l H), 7.26−7.27 (m, 1H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.05 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H);
MS m/e 440 (MH+);
C22H25N5О3Sの元素分析
計算値: C, 60.11; H, 5.73; N, 15.93
実測値: C, 60.09; H, 5.76; N, 15.89
【0525】
実施例136
【化290】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.12−2.18 (m, 5 H), 3.00 (s, 3 H), 3.24 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.51 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.45−5.48 (m, 3 H), 7.19−7.28 (m, 3 H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H);
MS m/e 426 (MH+)
【0526】
実施例137
【化291】
実施例137を、実施例17について記載したのと同じ方法に従って実施例136から製造した。
【0527】
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.12−2.16 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.24 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.49 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 7.08 (d, J=7.0 Hz, l H), 7.17−7.20 (m, 1 H), 7.25−7.29 (m, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H); MS m/e 386 (MH+)
【0528】
実施例138
【化292】
1H NMR (CDC13) δ 2.16−2.22 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 3.09 (t, J= 7.3 Hz, 2 H), 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.51 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 7.20 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.28−7.34 (m, 2 H), 7.37−7.39 (m, 1 H), 7.78−7.80 (m, 1 H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H);
MS m/e 448 (MH+)
【0529】
実施例139
【化293】
実施例139を、実施例123について記載したのと同じ方法に従って実施例138から製造した。
【0530】
1H NMR (CDC13) δ 2.18−2.24 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.73 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.51 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 7.07 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.26−7.33 (m, 2 H), 7.33−7.38 (m, 1 H), 7.77−7.79 (m, 1 H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H);
MS m/e 455 (MH+);
C20H22N8О3S・0.5H2Oの元素分析
計算値: C, 51.83; H, 5.00; N, 24.17
実測値: C, 51.85; H, 4.82; N, 23.97
【0531】
実施例140
【化294】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.89−0.92 (m, 1 H), 1.06−1.08 (m, 1 H), 1.65−1.72 (m, 2 H), 2.96−2.99 (m, 1 H), 4.35−4.50 (m, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 7.17−7.20 (m, 1 H), 7.24−7.29 (m, 2 H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H);
MS m/e 380 (MH+)
【0532】
実施例141
【化295】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.67−1.77 (m, 4 H), 4.37−4.42 (m, 3 H), 4.49−4.51 (m, 1 H), 4.92 (q, J = 9.2 Hz, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 7.7, 1 H), 7.44 (d, J = 4.3, 1 H), 7.57−7.61 (m, 2 H), 8.30−8.33 (bs, 1 H), 8.49−8.51 (bs, 1 H);
MS m/e 422 (MH+)
【0533】
実施例142
【化296】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.03−1.04 (m, 2 H), 1.14−1.16 (m, 2 H), 2.06−2.08 (m, 2 H), 3.11−3.18 (m, 1 H), 4.52−4.55 (m, 4 H), 5.70 (s, 2 H), 7.34−7.39 (m, 1 H), 7.43−7.47 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.84 (d, J =6.4 Hz, 2 H), 8.63 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H);
MS m/e 416 (MH+)
【0534】
実施例143
【化297】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.84−1.87 (m, 2 H), 4.50−4.53 (m, 4 H), 5.14 (q, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.74 (s, 2 H), 7.30−7.32 (m, 1 H), 7.37−7.40 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.0, 1 H), 8.05 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 9.04 (s, 1 H);
MS m/e 458 (MH+)
【0535】
実施例144
【化298】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.85−1.92 (m, 6 H), 2.18 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.36−2.41 (m, 2 H), 2.34 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.88 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.43 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 7.19 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, l H), 8.46 (s, 1 H);
MS m/e 501 (MH+)
【0536】
実施例145
【化299】
実施例145を反応式I−Cに記載の一般的なカップリング方法に従って4−ブロモ−1,1,2−トリフルオロ−1−ブテンを用いて製造し、脱保護生成物を得た。
【0537】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.96−0.99 (m, 2 H), 1.14−1.16 (m, 2 H), 3.15−3.17 (m, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 5.72 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 5.81 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 6.77−6.86 (m, 1 H), 7.34−7.42 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H);
MS m/e 394 (MH+)
【0538】
実施例146
【化300】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.64−0.66 (m, 2 H), 0.97−0.98 (m, 2 H), 2.77−2.78 (m, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 6.77−6.81 (m, 2 H), 6.94 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.21−7.23 (m, 2 H), 7.40−7.42 (m,1 H), 7.68−7.70 (m, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H);
MS m/e 413 (MH+)
【0539】
実施例147
【化301】
1H NMR (DMSO−d6) δ 4.74−4.79 (m, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 5.60 (s, 2 H), 6.96−7.04 (m, 4 H), 7.17−7.25 (m, 2 H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H);
MS m/e 456 (MH+)
【0540】
実施例148
【化302】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.53−0.56 (m, 2 H), 0.92−0.96 (m, 2 H), 2.66−2.69 (m, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 5.71 (s, 2 H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.23−7.25 (m, 2 H), 7.40−7.42 (m, 3 H), 7.72−7.74 (m, 1 H), 8.18 (d, J=5.1 Hz, l H), 8.30 (s, 1 H);
MS m/e 464 (MH+)
【0541】
実施例149
【化303】
1H NMR (DMSO−d6) δ 4.68−4.70 (m, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 5.74 (s, 2 H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.22−7.23 (m, 2H), 7.31 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.40−7.50 (m, IH), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.64−7.70 (m, 1 H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H)
MS m/e 464 (MH+)
【0542】
実施例150
【化304】
1H NMR (DMSO−d6) 8 0.76−0.77 (m, 2 H), 1.05−1.07 (m, 2 H), 2.92−2.96 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 5.56 (s, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.26−7.28 (m, 2 H), 7.47−7.49 (m, 1 H), 7.68−7.71 (m, 2 H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.58 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H);
MS m/e 474 (MH+)
【0543】
実施例151
【化305】
1H NMR (DMSO−d6) δ 3.20 (s, 3 H), 4.95−5.02 (m, 2 H), 5.66 (s, 2 H), 5.84 (s, 2 H), 5.56 (s, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 7.26−7.29 (m, 2 H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.51−7.53 (m, 1 H), 7.64−7.66 (m, 1 H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H);
MS m/e 516 (MH+)
【0544】
実施例152
【化306】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.78−0.81 (m, 2 H), 1.05−1.09 (m, 2 H), 2.95−2.98 (m, 1 H), 5.60 (s, 2 H), 5.95 (s, 2 H), 7.30 (dd, J = 3.0, 6.1 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.48−7.51 (m, 2 H), 7.71 (dd, J = 3.0, 6.1 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=6.4 Hz, lH), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=6.4 Hz, lH), 8.82 (s, 1 H);
MS m/e 528 (MH+)
【0545】
実施例153
【化307】
1H NMR (DMSO−d6) δ 0.68−0.71 (m, 2 H), 0.96−1.00 (m, 2 H), 2.79−2.82 (m, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 5.69 (s, 2 H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.16−7.21 (m, 4 H), 7.43−7.45 (m, 1 H), 7.59−7.65 (m, 2 H), 8.21 (d, J=5.0 Hz, l H), 8.24 (d, =3.9 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H);
【0546】
実施例154
【化308】
1H NMR (CD3OD) δ 1.16−1.20 (m, 2 H), 1.21−1.27 (m, 2 H), 2.44−2.48 (m, 1 H), 2.51−2.56 (m, 1 H), 3.18−3.22 (m, 1 H), 3.32−3.34 (m, 1 H), 3.74−3.78 (m, 1 H), 4.73−4.78 (m, 1 H), 4.81−4.89 (m, 2 H), 6.01 (d, 2 H), 7.63−7.67 (m, 1 H), 7.68−7.72 (m, 1 H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.96 (s, 1 H) ;
MS m/e 419 (MH+)
【0547】
実施例155
【化309】
1H NMR (CDCl3) δ 1.00−1.03 (m, 2 H), 1.08−1.12 (m, 2 H), 1.68−1.74 (m, 2 H), 1.84−1.90 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 3.47−3.51 (m, 2 H), 4.09 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.46 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 6.99−7.01 (m, 1 H), 7.20−7.27 (m, 2 H), 7.33−7.37 (m, 2 H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.06−8.07 (m, 1 H);
MS m/e 420 (MH+)
【0548】
実施例156
【化310】
実施例156を、実施例73について記載されたのと同じ方法に従って実施例155から製造した。
【0549】
1H NMR (CD30D) δ 1.01−1.04 (m, 2 H), 1.13−1.68 (m, 2 H), 1.63−1.68 (m, 2 H), 1.94−2.01 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 3.01−3.04 (m, 1 H), 3.60 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.69 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 5.73 (s, 2 H), 7.19−7.22 (m, 1 H), 7.63−7.69 (m, 3 H), 7.74−7.76 (m, 1 H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.03−8.04 (m, 1 H);
MS m/e 478 (MH+);
C21H23N5О2・CH4О3S・0.75H2Oの元素分析
計算値: C, 54.21; H, 5.85; N, 14.22
実測値: C, 54.25; H, 5.90; N, 14.38
【0550】
実施例157
【化311】
1H NMR (CDC13) δ 0.98−1.01 (m, 2 H), 1.07−1.10 (m, 2 H), 1.65−1.71 (m, 2 H), 1.84−1.90 (m, 2 H), 2.86−2.90 (m, 1 H), 3.47−3.51 (m, 2 H), 4.43 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 6.97−6.99 (m, 1 H), 7.18−7.33 (m, 9 H), 7.72−7.74 (m, 1 H), 8.03−8.06 (m, 1 H);
MS m/e 468 (MH+)
【0551】
実施例158
【化312】
DMF(2 mL)中実施例156(52 mg, 0.14 mmol)および水素化ナトリウム(6.6 mg, 0.16 mmol)の溶液に、N,N−ジメチルカルボニルクロリド(16.2 mg, 0.15 mmol)を0℃にて添加した。得られた混合物を室温にて12時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗滌した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出, CH2Cl2/MeOH, 40:1〜20:1)で精製し、35 mg (56% 収率)の実施例158をオフホワイトの固体として得た。
【0552】1H NMR (CDCl3) δ 1.00−1.03 (m, 2 H), 1.08−1.12 (m, 2 H), 1.68−1.74 (m, 2 H), 1.84−1.90 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 2.90−2.93 (m, 4 H), 4.09 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.46 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 6.99−7.01 (m, 1 H), 7.20−7.27 (m, 2 H), 7.33−7.37 (m, 2 H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.06−8.07 (m, 1 H);
MS m/e 449 (MH+)
【0553】
実施例159
【化313】
実施例159を、実施例72について記載したのと同じ方法に従ってアセテート中間体を経、実施例73について記載したのと同じ方法に従って直接アルコールの脱保護によって製造した。
【0554】
1H NMR (d6−DMSO) δ 1.44−1.54 (m, 2 H), 1.77−1.86 (m, 2 H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.46 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 7.21 (dd, J = 5.3, 8.0 Hz, 1 H), 7.28−7.40 (m, 2 H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.84 (t, J = 57.6 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=4.8 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−l) 3275, 2941, 1751, 1623, 1606, 1466, 2503, 1031, 772, 746;
MS m/e 388 (MH+);
C19H19F2N5О2・0.25H2Oの元素分析
計算値: C, 58.23; H, 5.02; N, 17.87
実測値: C, 58.42; H, 4.79; N, 17.64
【0555】
実施例160
【化314】
1H NMR (CD3OD) δ 1.02−1.05 (m, 2 H), 1.11−1.17(m, 2 H), 2.32−2.38 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.01−3.05 (m, 1 H), 5.79 (s, 2 H), 7.20−7.22 (m, 1 H), 7.64−7.76 (m, 4 H), 7.99−8.05 (m, 2 H) ;
MS m/e 373 (MH+);
C19H18N8О・10H2O・10CH4SО3の元素分析
計算値: C, 54.31; H, 5.39; N, 17.27
実測値: C, 54.58; H, 5.37; N, 17.37
【0556】
実施例161
【化315】
1H NMR (CD30D) 8 2.37−2.40 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.82 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 7.26−7.28 (m, 1H), 7.62 (t, J = 58.0 Hz, 1 H), 7.65−7.79 (m, 4 H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 1.3, 5.3 Hz, 1 H);
IR (KBr, cm−1) 3449, 3064, 2953, 1758, 1466, 1410, 1230, 1156, 1048, 771, 551;
MS m/e 383 (MH+);
C19H16F2N6О・0.5H2O・1.0CH3SО3Hの元素分析
計算値:C, 49.28; H, 4.34; N, 17.24
実測値:C, 49.36; H, 4.42; N, 16.95
【0557】
実施例162
【化316】
1H NMR (CD3OD) δ 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.50−2.57 (m, 2 H), 3.15 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.35 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.86 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 7.24−7.27 (m, 1 H), 7.59−7.68 (m, 3 H), 7.62 (t, J = 58.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1 H);
MS m/e 450 (MH+)
【0558】
実施例163
【化317】
lH NMR (DMSO−d6, 65℃) δ 2.81−2.34 (m, 2’H), 2.99 (s, 3 H), 3.28 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.57 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 7.14−7.19 (m, 2 H), 7.25−7.27 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.80−7.84 (m, 1 H), 7.91 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.98−8.02 (m, 1 H), 8.09 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.25−8.27 (m, 1 H);
MS m/e 507 (MH+)
【0559】
実施例164
【化318】
実施例164を、実施例72について記載したのと同じ方法に従ってアセテート中間体を経、実施例73について記載したのと同じ方法に従って直接アルコールの脱保護によって製造した。
【0560】
1H NMR (CDC13) δ 1.60−1.65 (m, 2 H), 1.73−1.80 (m, 2 H), 3.64−3.70 (m, 2 H), 4.33 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 4.53−4.60 (m, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 7.24−7.37 (m, 3 H), 7.60 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.77−7.81 (m, 1 H), 8.35−8.38 (m, 2 H);
MS m/e 420 (MH+)
【0561】
実施例165
【化319】
トルエンおよびジオキサンの混合物(9:1 比, 10 mL)中実施例26(100 mg, 0.27 mmol)および2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(ロウエッソン試薬, 130 mg, 0.32 mmol)の混合物を密閉管中で130℃にて加熱した。溶媒を真空にて除去し、残渣をH2Oに懸濁させ、CH2Cl2で抽出した。有機層を食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取TLC(CH2Cl2中5% MeOH)で精製し、ついで、Et2Oで粉末化し、5 mg (5 % 収率)の実施例165をオフホワイトの白色固体として得た。
【0562】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.05−1.10 (m, 2 H), 1.21−1.25 (m, 2 H), 2.07−2.15 (m, 2 H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.23−3.26 (m, 1 H), 4.49 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.90 (s, 2 H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H);
MS m/e 389 (MH+)
【0563】
実施例166
【化320】
1H NMR (CDCl3) 6 1.00−1.07 (m, 4 H), 1.15−1.18 (m, 2 H), 1.16−1.23 (m, 2 H), 2.20−2.26 (m, 2 H), 2.32−2.38 (m, 1 H), 2.96−2.30 (m, 1 H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.53 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.18 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.27−7.33 (m, 2 H), 7.38−7.39 (m, 1 H), 7.77−7.79 (m, 1 H), 8.34 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H);
MS m/e 452 (MH+)
【0564】
本発明の化合物は経口、非経口(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、点滴を含む)、鼻腔内に、吸入スプレーによってまたは直腸に、通常の非−毒性の医薬的に許容され得る担体、補助剤および賦形剤を含む投与単位製剤で投与することができる。
【0565】
すなわち、本発明はさらにRSV感染症などのウイルス性感染症の処置のための治療方法または医薬組成物を提供する。この処置には、治療を必要とする患者に医薬的担体および治療的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物の投与が含まれる。
【0566】
医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液、錠剤、点鼻薬、滅菌注射製剤、例えば、滅菌注射水性または油性懸濁液、または坐剤の形態であってもよい。
【0567】
懸濁液として経口投与される場合、これらの組成物は医薬製剤の分野で周知の技術に従って製造され、当分野で公知の増量のための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味剤/着香剤を含むことができる。即時放出錠剤として、これらの組成物は、当分野で公知の微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトースおよび/または他の賦形剤、結合剤、促進剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含むことができる。
【0568】
注射用溶液または懸濁剤は公知の技術に従って、マンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンゲル溶液、または等張塩化ナトリウム溶液などの適当な非−毒性、非経口に許容され得る希釈剤または溶媒、または、滅菌、低刺激性、合成モノ−ジグリセリドを含む不揮発性油、オレイン酸を含む脂肪酸などの適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤化することができる。
【0569】
本発明の化合物は、経口的にヒトに0.1〜100 mg/kg体重の投与量範囲で分割投与することができる。好ましい投与量範囲は、経口分割投与で0.1〜10 mg/kg 体重である。他の好ましい投与量範囲は、経口分割投与で0.1〜20 mg/kg体重 である。しかし、具体的な患者に対する具体的な投与濃度および頻度は、採用される具体的な化合物の活性、当該化合物の代謝安定性および活性の持続、年齢、体重、健康状態、性、食事制限、投与方法および時間、排泄程度、併合薬物、具体的な症状の重篤性、および治療を受ける患者を含む種々の要因によって変わり得ることが理解される。
【0570】
生物学的活性
これらの化合物の呼吸器シンシチウムウイルスに対する抗ウイルス活性は、96ウエルマイクロタイタープレートに、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン、および10%仔牛血清で補足されたDMEM(ダルベコ修正イーグル培地)に1.5×1.04細胞/100μL/ウエルで播種されたHEp−2(ATCC CCL 23)細胞で測定された。細胞を37℃にて一夜インキュベートし、培養培地を除去し、5000プラーク形成ユニット/mLで呼吸器シンシチウムウイルスロング(Long)株を感染させた(2%仔牛血清含有培地中100 uL 容量)。適当に希釈した化合物100μLを、感染1時間後添加した。4日間37℃にてインキュベートした後、プレートをMTT溶液(3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)で染色し、4時間37℃にてインキュベートした。培地を細胞から吸引し、酸性化イソプロパノール(1リットルあたり: 900 mL イソプロパノール, 100 mL トリトン X100, および4 mL conc. HCl)の100μL/ウエルを添加した。プレートを15分間室温にて振盪しながらインキュベートし、光学密度(OD 540)を540ナノメーター(nm)で読みとって得た。光学密度の数値は、生存細胞の数に比例している。生存細胞数の増加は、化合物の防御的抗ウイルス活性を反映する。化合物を含む非感染細胞と化合物不存在下の非感染細胞における染色比較試験は細胞毒性の物差しを提供する。この試験の対照化合物はリバビリン(Ribavirin)であり、これは2.5μg/mL(10.2μMに相当)で100%細胞保護を示す。
【0571】
化合物の抗ウイルス活性は、EC50で定義され、試験において50%細胞保護をもたらす濃度として示される。本発明の化合物は50μM〜0.001μMのEC50の抗ウイルス活性を示し、リバビリンのEC50は3μMである。
Claims (7)
- 式I:
Wは、ОまたはS;
R1は、−(CR’R”)n−X;
Xは、H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル(上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの各々は、 所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい)、ハロゲン、CN、OR’、OCOR””、NR’R”、NR’COR”、NR’CONR”R”’、NR’SО2R”、NR’COOR”、COR’、CR”’NNR’R”、CR’NOR”、COOR’、CONR’R”、SOmR’、PO(OR’)2、アリール、ヘテロアリールまたは非−芳香族ヘテロ環、
mは、0−2、nは、2−6;
R2は、
(i) H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、−(CH2)tC3−7シクロアルキル、−(CH2)tC4−7 シクロアルケニル(上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの各々は、 所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい)、SO2R”、SO2NR’R”またはCN、ここで、
tは1−6;
(ii) −(CR’R”)n’−Y、ここで、Yは、CN、OR’、OCONR’R”、NR’R”、NCOR’、NR’SO2R”、NR’COOR”、NR’CONR”R”’、COR’、CR”’NNR’R”、CR’NOR”、COOR’、CONR’R”、SOmR’、SО2NR’R”またはPO(OR’)2 、ここで、
mは0−2およびn’は1−6;
(iii) −(CR’R”)n”−C6H4−Z、ここで、Z基は、−(CH2)n”基に対して、オルト、メタ、パラ位であってもよく、Zは、CN、OR’、OCONR’R”、NО2、NR’R”、NCOR’、NR’SО2R”、NR’COOR”、NR’CONR’R’”、COR’、CR’”NNR’R”、CR’NOR”、COOR’、CONR’R”、SOmR’、SO2NR’R”またはPO(OR’)2、
mは0−2、n”は、0−6;または、
(iv) −(CR’R”)n”’−ヘテロアリール、ここで、n”’は0−6;
(v) −(CR’R”)n”’−非−芳香族ヘテロ環、ここで、n”’は、0−6;
R3、R4、R5およびR6は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、同一または異なる1〜6個のハロゲン原子、OR’、CN、COR’、COOR’、CONR’R”またはNO2で置換されたC1−6アルキル;
A、B、E、Dは、各々独立して、C−H、C−Q−、NまたはN−Oであるが、ただし、A、B、EまたはDの少なくとも1つは、C−HまたはC−Qでなく、ここで、Qはハロゲン、C1−3アルキル、または同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されているC1−3アルキル;および
R’、R”、R”’は、各々独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル(上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの各々は、 所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい);または、R’およびR”は一緒になって、3〜7個の炭素原子を有する環状アルキル基、ベンジル、またはアリールを形成;
R””は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、NR’R”、CR’NR”R”’、アリール、ヘテロアリール、非−芳香族ヘテロ環、および、
非−芳香族ヘテロ環は、O、S、NおよびNR’からなる群から選ばれる少なくとも1個で4個までの非炭素原子を含む3−7員の非−芳香族環;
アリールは、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニル;
ヘテロアリールは、O、S、NまたはNR’からなる群から独立して選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含む4−7員の芳香族環であり、ここで、上記芳香族環は所望により基B’と縮合していてもよい;
B’は、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選ばれる芳香族基;
アリール、B’、上記4−7員の芳香族環、および上記3−7員の非−芳香族環は、各々独立して、R7、R8、R9、R10またはR11から各々独立して選ばれる1〜5個の置換基を含んでいてもよい;および
R7、R8、R9、R10またはR11は、各々独立して、
(i) H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2 6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル(上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの各々は、 所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい);および、
(ii) ハロゲン、CN、NО2、OR’、NR’R”、COR’、COOR’、CONR’R”、OCOR’、NR’COR”、SOmR、SО2NRR”、PO(OR’)2である]
で示される化合物、および医薬的に許容され得るそれらの塩。 - ヘテロアリールが、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5−オン、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル,インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル(cinnolinyl)、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、テトラゾールおよびフェノキサジニルからなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物。
- Rlが、−(CH2) n−Xであり、
Xが、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル(上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの各々は、 所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい)、ハロゲン、CN、OR’、OCOR””、NR’R”、NR’COR”、NR’COOR”、COR’、CR”’NNR’R”、CR’NOR”、COOR’、CONR’R”、SOmR’、アリールまたはヘテロアリールであり、
mは、0−2、nは、2−4;
R2は、
(i) H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6 シクロアルケニル、−(CH2)tC3−7シクロアルキル、−(CH2)tC4−7 シクロアルケニル(上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの各々は、 所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい)、SO2R”、SО2NR’R”またはCN、ここで、tは1−6;
(ii)−(CH2)n’−Y、ここで、Yは、CN、OR’、COR’、COOR’、CONR’R”、SOmR’、SО2NR’R”、PO (OR’)2 、ここで、mは0−2であり、n’は1−6;または、
(iii) −(CH2) n”−C6H4−Z、ここで、Z基は−(CH2)n”基に対して、オルト、メタまたはパラ位であってもよく、Zは、CN、OR’、COR’またはSOmR’であり、mは0−2、n”は0−3;
R3、R4、R5およびR6は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、所望により1〜6個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい;および、
A、B、E、Dは、各々独立して、C−HまたはNであるが、ただし、A、B、EまたはDの少なくとも1つは、C−Hでない;
で示される、請求項2記載の化合物。 - R3、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、A、BおよびDが、それぞれC−Hであり、EがNである、請求項2記載の化合物。
- R3、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、A、BおよびEが、それぞれC−Hであり、DがNである、請求項2記載の化合物。
- 処置を必要としているRSVに感染している哺乳動物の治療方法であって、請求項1−5のいずれか1項に記載の式Iで示される化合物および医薬的に許容され得るそれらの塩の治療的有効量を上記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 治療的有効量の請求項1−5のいずれか1項に記載の式Iで示される抗−RSV化合物および医薬的に許容され得るそれらの塩、および医薬的に許容され得る添加剤を含む医薬組成物。
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