WO2011115150A1 - ベンゾチアジン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

　本発明は、収率、精製手段等の問題を解決した製造方法であって、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の治療に有用である本発明に係るベンゾチアジン化合物の工業的に有用な製造法を提供することを目的とする。　化合物（７）及び化合物（３）を中間体とするベンゾチアジン化合物（１）の新規製造方法。

Description

ベンゾチアジン化合物の製造方法

　本発明は、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の予防及び／又は治療に有用なベンゾチアジン化合物の新規製造方法に関する。

　本発明に係るベンゾチアジン化合物の代表例である７－［３－｛４－（Ｎ－エトキシエチルベンゾイミダゾール－２－イルメチル）－１－ピペラジニル｝プロポキシ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オンは次式（１－４）：

で表される化合物であり（特許文献１の実施例２８）、該化合物（１－４）は抗ヒスタミン作用及び抗ロイコトリエン作用を有し、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、喘息、乾癬、リウマチおよび炎症性大腸炎等の炎症性疾患の予防又は治療薬として有用であることが知られている（特許文献１）。また、該特許文献１中において、下記合成ルートに示すとおり、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応する（方法Ａ）か、又は化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを反応する（方法Ｂ）ことにより、化合物（Ｉ）を製造できることが記載されている。

［式中、Ｒ^１は水素原子等を示し；Ｒ^２は水素原子等を示し；Ａは－Ｎ（Ｒ^４）－（ここでは低級アルキル基又はアルコキシアルキル基を示す）等を示し；Ｂは－Ｓ（Ｏ）ｑＣＨ（Ｒ^７）－（ここでｑは０～２の数を示し、Ｒ^７は水素原子又はヒドロキシ基を示す）等を示し；Ｅは単結合等を示し；Ｗ及びＹは同一又は異なって－ＣＨ_２－又は－ＣＯ－を示し；Ｚは酸素原子又はイオウ原子を示し；ｌは０又は１、ｍは２又は３、ｎは１～４の数を示し；Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。但し、Ｂが単結合以外の基のときＥは単結合である。］

　また特許文献１には、原料となる化合物（ＩＩ）は、下記合成ルートに示すとおり、化合物（ＶＩ）とピペラジン化合物（ＶＩＩ）とを反応させる（方法Ｃ）ことにより製造できることが記載されている。また、化合物（ＩＩＩ）は、化合物（Ｖ）とジハロゲノ化合物（ＶＩＩＩ）とを反応させることにより製造できることが記載されている。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎは前記と同じものを示し、Ｘ、Ｘ’は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。］

　しかしながら、前記方法Ｂによる製造ルートは非常に低収率であり、実用的でない（特許文献１の実施例９０、９１）。また、化合物（ＶＩ）から化合物（ＩＩ）への反応は、予想に反して数日間という長時間の反応時間を必要とする（特許文献１の製造例１参照）。また、化合物（Ｖ）から化合物（ＩＩＩ）への反応において使用されているジハロゲノ化合物（ＶＩＩＩ）は２つの反応点を持ち、二量化等の副反応による収率低下の原因になる（特許文献１の製造例１２参照）。

　具体的には、化合物（Ｖ）から化合物（ＩＩＩ）への反応工程として、次式で表される工程が例として挙げられる。

　該工程では、化合物１－１は、化合物（７－４）と１－ブロモ－３－クロロプロパンをアセトン溶媒中、炭酸カリウムの共存下で還流下２４時間反応することにより５０．４％の収率で得られることが記載されている（特許文献１の製造例１２参照）。このように収率が低い理由は、使用する１－ブロモ－３－クロロプロパンが２箇所の反応点を持つため、二量化された副生物が生成することが原因と考えられた。また、化合物１－１は溶媒に対する溶解性が低く、精製による純度向上を期待しづらい特性を持っていた。

　さらにまた、特許文献１中に開示されている化合物（１－４）の製造法はカラムクロマトグラフィーによる精製を必要としており、精製作業にかかわる負荷が原体価格を高額化させていた（特許文献１参照）。

　一方で、式（１－４）で示される化合物は、下記式（３－４）で示される１－（２－エトキシエチル）－２－クロロメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾールを経由して製造できることが知られている（特許文献１参照）。

　そして、この中間体を合成するための方法は既にいくつか提案されており、例えば、次のような方法が知られている。

　例えば、１－（２－エトキシエチル）－２－クロロメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（３－４）を製造する工程としては、Ｎ－（２－エトキシエチル）－１，２－フェニレンジアミン（３－２）に対して、２－クロロ酢酸を用いて環化反応を行う方法が知られている。すなわち、下記反応式で示されるように、２－フルオロニトロベンゼンを出発原料として、エトキシエチルアミンを反応させた後、パラジウム金属を用いて接触還元反応を行うことにより、化合物（３－２）を得、最終的に２－クロロ酢酸を用いて１－（２－エトキシエチル）－２－クロロメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（３－４）を製造する方法が報告されている（特許文献２の参考例３を参照）。

　本製造方法における化合物（３－２）から化合物（３－４）を製造する工程での反応条件は次の通りである。まず、２－クロロ酢酸及び４Ｎ塩酸を用いて化合物（３－２）との反応を４時間還流条件で行った後、一般的な反応後の操作を行い、シクロヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（３：１）を用いて、カラムクロマトグラフィーで精製を行っている。さらに得られた溶出液を濃縮したメタノールと水の混合溶媒を用いて再結晶操作を行って、最終的に融点７５．５－７７℃の無色柱状晶（３－４）を得ている。

　また別の公知文献でも同様の方法を用いて化合物（３－４）の製造を行っている（非特許文献１参照）。

　本製造方法における反応の詳細条件は、特許文献２の参考例３での反応条件とほぼ同じであり、カラムクロマトグラフィーでの精製を行った後、再結晶を行い、最終的に融点７５．５－７７℃の無色物質（３－４）を４７％の収率で得ている。

　上記クロロ酢酸を用いる製造方法では、反応終了後、反応生成物の精製方法として、カラムクロマトグラフィー及び再結晶を採用している。これらいずれの精製方法を行うにしても、その際には反応生成物を反応容器から取り出す等して、生成物が一度人体に触れる状態にする必要がある。しかし、化合物（３－４）と構造的に非常に類似する１－（４－アセトキシブチル）－２－クロロメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（ｇ）は、変異原性を有する可能性のあることが報告されており（非特許文献２）、人体に対して危険物質であるということが知られている。そのようなことから、上記化合物（３－４）についても、変異原性を有する可能性が存在し、人体に対する安全性の面で懸念がある。

　また、上記クロロ酢酸を用いる製造方法は、非特許文献１でも報告されているように、その合成収率が４５～５０％程度であり、より効率の良い合成方法が望まれていた。さらに、該製造方法は精製手段としてカラムクロマトグラフィー及び再結晶の２つの手段を採用しており、特に大量スケールでの製造を考えた場合には、製造者に煩雑な操作を強いるものであった。加えて、該製造方法は、塩酸中で還流反応を行うため、大量スケールでの合成を行う際に、反応中に大量の塩化水素ガスが発生するという問題があった。

　一方、ベンゾイミダゾール環の２位にヒドロキシメチル基を有する化合物（ｆ）のヒドロキシ基を塩素原子で置換する反応が報告されている（非特許文献２参照）。本製造方法では、反応剤としてチオニルクロライドあるいはビルスマイヤー試薬（塩化オキサリル／ＤＭＦ）を用いており、いずれの反応も９５％以上の高い収率で達成されている。ただ、後者の反応ではビルスマイヤー試薬を別途調製する必要があるため、大量合成を行う際の操作の観点からすると、作業者に大きな負担を強いることになっていた。

　一方、下記化学反応式に示すように、出発原料としてハロゲン置換ニトロベンゼン（ａ）を用い、アルコキシアルキルアミン置換ニトロベンゼン（ｂ）を製造し、該化合物（ｂ）のニトロ基を還元することにより、アルコキシアルキルアミン置換アニリン（ｃ）を製造する方法が報告されている（非特許文献３参照）。

［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシアルキルを示す。］

　また、下記化学反応式に示すように、出発原料として２－クロロニトロベンゼン（ｄ）を用いて、Ｎ－（２－エトキシエチル）－１，２－フェニレンジアミン（３－２）を製造する方法が報告されている（非特許文献４参照）。詳しくは、まず、出発原料として２－クロロニトロベンゼン（ｄ）を用い、アミノエタノールと反応させた後、アルコール部分にアルキル鎖を導入することで、Ｎ－（２－エトキシエチル）－２－ニトロアニリン（３－１）を製造している。そして、得られた化合物（３－１）のニトロ基を亜鉛を用いて還元することによって化合物（３－２）を製造している。

　このようにベンゾイミダゾール中間体（３）の工業的に有用な製造方法は未だ確立されていないのが現状である。また、現実に医薬の大量合成を行う場合に本合成法を適用すると、少量スケールでの合成の際には生じない問題も発生し、それら問題を解決する方法を構築することが望まれていた。

　また上述したベンゾイミダゾール中間体の他に、式（１－４）で示される化合物の中間体として、下記式（Ｂ）で表される化合物が該特許文献に記載されている（特許文献１参照）。

（式（Ｂ）中、Ｂは例えば、－Ｓ－ＣＨ_２－を示す。Ｅは例えば、単結合を示す。Ｒ_２は例えば、水素原子を示す。Ｚは例えば、酸素原子を示す。）

　式（Ｂ）で表される化合物ユニットを合成するための有用な方法は未だ構築されていないが、該化合物の合成方法として、前記特許文献１に記載の方法の他に、例えば次のような方法が報告されている。

　例えば、次式に示すように、フルオロ置換ベンゾチアゾールを出発原料として対応するベンゾチアジン環の合成を行う方法が報告されている（非特許文献５参照）。具体的には、まず１）水中で水酸化ナトリウムの塩基性条件下、チアジン環の開環反応を行い、対応する中間体を合成する。その後、２）水中でクロロ酢酸を用いて閉環反応を行い、フルオロ置換ベンゾチアジン－３－オンを合成している。最終生成物の合成収率は７７．６％であったと報告されている。

　また、該非特許文献５には、次式に示すようなジハロゲン置換ベンゾチアジン－３－オンの合成例も示されている。該化合物を合成するための反応は、クロロ酢酸を用いてチアジン環合成を行う等、フルオロ置換ベンゾチアジン－３－オンを合成する際と同じ方法が用いられている。最終生成物の一方の合成収率は２０％であり、他方の合成収率は１７％であったと報告されている。

　また、別の非特許文献では、次式に示すように、６－［（４－ニトロフェニル）チオ］ベンゾチアゾール－２－アミンを出発原料として、対応するベンゾチアジン環を合成する方法が報告されている（非特許文献６参照）。具体的には、まず、１）水とエタノールの混合溶媒中、水酸化ナトリウムの塩基性条件下、チアジン環の開環反応を行い、アミノ基及びチオ基置換ベンゼン中間体を合成する。その後、２）水とエタノールの混合溶媒中、水酸化ナトリウムの塩基性条件下、２－クロロアセチルクロライドによって閉環反応を行い、６－［（４－ニトロフェニル）チオ］ベンゾチアジン－２－アミンを合成している。最終生成物の合成収率はトータルで６７％と報告されている。

　一方、これらとは別に、次の式で示されるように、２－アミノベンゾチアゾール類をアルカリ加水分解する際に、エチレングリコールを共存させて反応を行う２－アミノチオフェノール類の製造方法が知られている（特許文献３参照）。本文献によると、該加水分解の際にエチレングリコール以外の添加物では、反応が完全に終了せず未反応物が残存し、高温反応を行う必要性、長時間反応を行う必要性があるため、不純物の副生が見られると報告されている。そして、エチレングリコールを添加することにより、比較的温和な条件で反応を終了させることができ、目的物を高純度、高収率で得ることができると記載されている。しかし、エチレングリコールの使用は排出規制の観点から問題があり、さらに、本製造方法で得た２－アミノチオフェノールを用いるベンゾチアジンの製造に関しては記載も示唆もされていない。

（式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、メチル基を示す。）

　しかしながら、クロロ酢酸を用いる方法はその多くがハロゲン原子やニトロ基などの電子吸引性基の置換したベンゾイミダゾールに対する適用例であり、本反応条件を、アルコキシ基などの電子供与性基を置換基として有するベンゾチアゾールに適用したところ後記実施例に示すように副生成物が確認され、収率の低下を引き起こすことが判明した。また、クロロアセチルクロリドを用いる適用例においてもいまだ合成収率は十分に良好ではなかった。加えて、いずれの反応においてもチアジン環形成後におけるカラムクロマトグラフィーでの精製が必須であるため、大量合成を行う場合には作業負担が非常に大きくなるという問題点が存在した。

　このようにベンゾチアジン中間体（７）の製造方法も既にいくつか存在するものの、工業的に十分に有用と認められ得る製造方法は未だ確立されていないのが現状である。また、現実に医薬の大量製造を行う場合には作業負担の少ない操作が望まれるが、従来法ではカラムクロマトグラフィーでの精製が必須であること等の問題点が存在し、それら問題を解決する方法を構築することが望まれていた。

特許第３５８８１２６号公報 特許公開第１９８４１９９６７９号公報 特開平７－２７８１００号公報

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８７），２４（１），３１－３７ Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　２００４，８，９０３－９０８ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（１９８６），２９（７），１１７８－８３ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９９），５１（１１），２５６１－２５７３ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０（３），４６５－４７３（１９８７） Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｐｏｌｉｓｈ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５０（３），３０９－３２２（２００２）

　本発明の目的は、収率、精製手段等の問題を解決した製造方法であって、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の治療に有用である本発明に係るベンゾチアジン化合物の工業的に有用な製造法を提供することである。

発明を解決するための手段

　斯かる現状において、本発明者らはより効率的なベンゾチアジン化合物及びその中間体の製造方法を見出すべく鋭意研究を行った結果、収率、精製手段等の問題を解決した新たな合成ルートを見い出し、本発明を完成するに至った。

　すなわち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］
　次式（２）：

で示される化合物又はその塩と、次式（３）：

［式中、Ｒ^１は、（１）水素原子、（２）水酸基、（３）Ｃ_１－４アルコキシ基、（４）Ｃ_１－４アルカノイルオキシ基、（５）カルバモイルオキシ基、（６）モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキル－カルバモイルオキシ基、（７）チオール基、（８）Ｃ_１－４アルキルチオ基、（９）Ｃ_１－４アルカノイルチオ基、（１０）アミノ基、（１１）モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルアミノ基、（１２）Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、（１３）Ｃ_１－６アルカノイル基、（１４）Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、（１５）Ｃ_７－１１アロイル基、（１６）モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルカルバモイル基、（１７）モノ－又はジ－Ｃ_６－１０アリールカルバモイル基、（１８）モノ－又はジ－Ｃ_７－１０アラルキルカルバモイル基、（１９）モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルスルファモイル基、（２０）モノ－又はジ－Ｃ_６－１０アリールスルファモイル基、（２１）モノ－又はジ－Ｃ_７－１０アラルキルスルファモイル基、（２２）ハロゲン原子、（２３）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルカノイルオキシ基、チオール基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_１－４アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、Ｃ_１－６アルカノイル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ_３－５芳香族複素環基を同一又は相異なって１ないし３個有していてもよい炭素数１ないし１０の直鎖状又は分枝状鎖式炭化水素基、（２４）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルカノイルオキシ基、チオール基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_１－４アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、Ｃ_１－６アルカノイル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ_３－５芳香族複素環基を同一又は相異なって１ないし３個有していてもよい炭素数３ないし１０の環式炭化水素基、又は（２５）Ｃ_７－１２アラルキルオキシ基を示し、Ｒ^２は、Ｃ_１－４アルコキシ基を示し、ｍは１ないし４を示し、ｎは１ないし３を示し、Ｘ^１は脱離基を示す］
で示される化合物とを、溶媒中、塩基の存在下で反応させることを特徴とする、次式（１）：

で示される化合物又はその塩の製造方法。
［２］
　前記Ｘ^１で示される脱離基が、ハロゲン原子である［１］に記載の製造方法。
［３］
　前記塩基が、第三級アミンである［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］
次式（４）：

［式中、Ｐはアミノ基の保護基を示す］
で示される化合物を、溶媒中、酸の存在下あるいは触媒の存在下で脱保護反応させて、前記化合物（２）又はその塩を製造する工程をさらに含む、［１］～［３］のいずれか一つに記載の製造方法。
［５］
　前記保護基Ｐが、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基である［４］に記載の製造方法。
［６］
　前記式（４）で示される化合物の脱保護を行うための酸が塩酸である［４］又は［５］に記載の製造方法。
［７］
　前記脱保護反応終了後、アルコール系溶媒を用いて、前記式（２）で示される化合物の塩酸塩を結晶化させる［４］～［６］のいずれか一つに記載の製造方法。
［８］
次式（５）：

［式中、Ｘ^２は脱離基を示す］
で示される化合物と、次式（６）：

［式中、Ｐはアミノ基の保護基を示す］
で示される化合物とを、溶媒中、塩基の存在下で反応させて、前記化合物（４）を製造する工程をさらに含む、［４］～［７］のいずれか一つに記載の製造方法。
［９］
　前記Ｘ^２で示される脱離基が、ハロゲン原子である［８］に記載の製造方法。
［１０］
　次式（７）：

で示される化合物と、次式（８）：

［式中、Ｘ^２は前記と同じ］
で示される化合物とを、溶媒中、ホスフィン試薬とアゾ試薬の存在下で反応させて、前記化合物（５）を製造する工程をさらに含む、［８］又は［９］に記載の製造方法。
［１１］
　前記化合物（５）を製造する工程に用いる溶媒が、エーテル系溶媒である［１０］に記載の製造方法。
［１２］
　前記ホスフィン試薬及び前記アゾ試薬をそれぞれ、前記式（７）で示される化合物に対して、１．１～１．５当量の範囲で用いる［９］又は［１０］に記載の製造方法。
［１３］
　前記ホスフィン試薬がトリフェニルホスフィンであり、前記アゾ試薬がアゾジカルボン酸ジイソプロピルである［１０］～［１２］のいずれか一つに記載の製造方法。
［１４］
　次式（７）：

で示される化合物と、次式（９）：

［式中、Ｐは前記と同じ］
で示される化合物とを、溶媒中、ホスフィン試薬とアゾ試薬の存在下で反応させて、前記化合物（４）を製造する工程をさらに含む、［４］～［７］のいずれか一つに記載の製造方法。
［１５］
　式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ及びｎは、前記と同じである。］
で表される化合物と、グリコール酸とを、無機酸の存在下に反応させた後、得られる式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ及びｎは、前記と同じである。］
で表される化合物の水酸基を脱離基に置換し、前記式（３）で表される化合物を製造する工程をさらに含む、［１］に記載の製造方法。
［１６］
　前記無機酸が、硫酸である［１５］に記載の製造方法。
［１７］
　前記無機酸の量が、式（ＩＩＩ）の化合物に対して、１．７～３．３当量である［１５］又は［１６］に記載の製造方法。
［１８］
　前記式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応を溶媒の存在下で行い、該溶媒の量が、式（ＩＩＩ）の化合物に対して、０．８～１．２倍（Ｖ／Ｗ）である［１５］～［１７］のいずれか一つに記載の製造方法。
［１９］
　前記式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応の温度が、８０～１００℃である［１５］～［１８］のいずれか一つに記載の製造方法。
［２０］
　前記Ｒ^１が、（１）水素原子、（２）水酸基、（３）Ｃ_７－１２アラルキルオキシ基、又は（４）ハロゲン原子である［１］～［１９］のいずれか一つに記載の製造方法。
［２１］
　前記Ｒ^２が、Ｃ_１－３アルコキシ基である［１］～［２０］のいずれか一つに記載の製造方法。
［２２］
　前記ｎが、１又は２である［１］～［２１］のいずれか一つに記載の製造方法。
［２３］
　前記脱離基Ｘ^２が、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ_１－６アルキルスルホニルオキシ基、又は（３）Ｃ_６－１０アリールスルホニルオキシ基である［８］～［１３］のいずれか一つに記載の製造方法。
［２４］
　式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ^１及びｍは、前記と同じであり、Ｘ^１は、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物と、式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒ^２及びｎは、前記と同じである。］
で表される化合物とをアルコール系溶媒中で反応させて、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ及びｎは、前記と同じである。］
で表される化合物を製造する工程を経て、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程をさらに含む、［１５］～［２３］のいずれか一つに記載の製造方法。
［２５］
　前記アルコール系溶媒がメタノールである［２４］に記載の製造方法。
［２６］
　次式（ｉｉ）：

［式中、Ｒ^３は、Ｃ_１－６アルコキシ基を示す。］
で示される化合物と、次式（ｉｖ）：

［Ｒ^４は、Ｃ_１－６アルコキシ基を示し、Ｘ^４は、ハロゲン原子を示す。］
で示される化合物とを、溶媒中、塩基の存在下で反応させる工程を経て、前記式（７）で表される化合物を製造する工程をさらに含む、［１０］に記載の製造方法。
［２７］
　前記溶媒が、エタノールと水の混合溶媒である［２６］に記載の製造方法。
［２８］
　次式（ｉ）：

［Ｒ^３は前記と同じである。］
で示される化合物を、塩基の存在下に加水分解して、式（ｉｉ）で示される化合物を製造する工程を経て、式（７）で表される化合物を製造する工程をさらに含む、［２６］又は［２７］に記載の製造方法。
［２９］
　式（ｉｖ）で示される化合物のＲ^４が、メトキシ基又はエトキシ基である［２６］～［２８］のいずれか一つに記載の製造方法。
［３０］
　式（ｉｖ）で示される化合物のＸ^４が、塩素原子である［２６］～［２８］のいずれか一つに記載の製造方法。
［３１］
　［２６］～［３０］のいずれか一つに記載の製造方法により得られた式（ｉｉｉ）：

［Ｒ^３は、前記と同じである。］
で示される化合物に、溶媒中、ルイス酸を反応させて、次式（７）：

で示される化合物を製造する方法。
［３２］
　式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ及びｎは、前記と同じである。］
で表される化合物と、グリコール酸とを、無機酸の存在下に反応させた後、得られる式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ及びｎは、前記と同じである。］
で表される化合物の水酸基を脱離基に置換する工程を含むことを特徴とする、次式（３）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ、ｎ、Ｘ^１は、前記と同じである。］
で表される化合物の製造方法。
［３３］
　前記無機酸が、硫酸である［３２］に記載の製造方法。
［３４］
　前記無機酸の量が、式（ＩＩＩ）の化合物に対して、１．７～３．３当量である［３２］又は［３３］に記載の製造方法。
［３５］
　次式（ｉｉ）：

［式中、Ｒ^３は、Ｃ_１－６アルコキシ基を示す。］
で示される化合物と、次式（ｉｖ）：

［Ｒ^４は、Ｃ_１－６アルコキシ基を示し、Ｘ^４は、ハロゲン原子を示す。］
で示される化合物とを、溶媒中、塩基の存在下で反応させる工程を含むことを特徴とする、次式（７）：

で示される化合物の製造方法。

　本発明は、短時間、高収率且つ高純度で７－［３－｛４－（Ｎ－エトキシエチルベンゾイミダゾール－２－イルメチル）－１－ピペラジニル｝プロポキシ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オンで代表されるベンゾチアジン化合物（１）を製造できる有用な方法である。後記実施例に示すとおり、化合物（７－４）を原料とし、新規中間体（１－１）及び（１－２）を経由する本製造方法を用いれば、ａ）４工程のトータル収率５８．３％の高収率で７－［３－｛４－（Ｎ－エトキシエチルベンゾイミダゾール－２－イルメチル）－１－ピペラジニル｝プロポキシ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オンを製造することができる。また、ｂ）中間体である化合物（１－１）、（１－２）を製造する際に、カラムクロマトグラフィー等の煩雑な操作が不要であるので工業スケールの反応に効率良く適応できる。さらに、ｃ）各製造中間体を高純度で製造できるので、製造工程における厳密な不純物管理が必要な医薬品原体の製造方法として非常に有用である。

　また、本発明の製造方法によれば、前記ベンゾイミダゾール中間体（３）の製造に際し、人体に悪影響を与える可能性がある物質に作業者を暴露させることなく、前記中間体の製造を完了し、最終目的物（１）を製造するための次の反応工程に用いることができる。すなわち、本発明に係る中間体（３）の合成反応終了後、カラムクロマトグラフィーや再結晶などの精製を行わずとも該中間体（３）が高純度で得られるため、精製を行うために反応系外へ取り出すことなく、そのまま得られた物質を次の反応に用いることができ、その場合でも次工程の反応に何ら悪影響を与えることはない。生成物を反応系外に取り出す必要がないため、作業者が当該物質に暴露される危険性がなく、合成操作を安全な形で進めることができる。

　さらに、本発明の製造方法は、従来行われていた製造方法の合成収率を大幅に改善するものであり、特に医薬製造の際に大量スケール合成を行った場合に、コスト及び労力の削減の面で大幅に役立つものである。また、本製造方法では、ベンゾイミダゾール環形成時の化合物（ＩＩ）が結晶化するため、精製操作は再結晶により行うことができ、前述のように前記中間体（３）合成時の精製操作は不要である。従って、作業者が、有害性が懸念される物質に暴露される危険性がなく、合成操作を安全な形で進めることができる。さらに、本製造方法では、ベンゾイミダゾール環形成反応に塩酸を使用しないため、反応進行と共に塩化水素ガスが発生するという問題も生じない。特に大量スケールで合成を行う際に、大量の塩化水素ガスが発生することにより、何らかの形でそれが反応系外に漏れる等して、人体や環境に悪影響を与えるというおそれも生じない。また、塩化水素ガスが各種製造設備を腐食するという問題も生じないため、設備の整備等にかかる製造コストや手間の観点からも本製造方法は優れている。

　また、本発明の製造方法によれば、従来法に比して非常に収率良く前記ベンゾチアジン中間体を合成できる。また、ベンゾチアジン環形成後に得られる化合物を結晶として濾取するだけで純度良く目的とする化合物を得ることができるため、特にカラムクロマトグラフィー等の煩雑な精製操作を必要としない。従って、大量スケールで医薬品を製造するにあたって、本製造方法は作業負担を大きく軽減することができ、非常に有用であるということが言える。

図１は、製造工程３で得られた物質のＨＰＬＣチャートを示す。 図２は、製造工程４で得られた物質のＨＰＬＣチャートを示す。

　以下、本発明について詳細に説明する。本発明に係る製造方法を示す反応経路１～３を以下に示す。

［反応経路図１］

〔式中、Ｒ^１は、（１）水素原子、（２）水酸基、（３）Ｃ_１－４アルコキシ基、（４）Ｃ_１－４アルカノイルオキシ基、（５）カルバモイルオキシ基、（６）モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキル－カルバモイルオキシ基、（７）チオール基、（８）Ｃ_１－４アルキルチオ基、（９）Ｃ_１－４アルカノイルチオ基、（１０）アミノ基、（１１）モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルアミノ基、（１２）Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、（１３）Ｃ_１－６アルカノイル基、（１４）Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、（１５）Ｃ_７－１１アロイル基、（１６）モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルカルバモイル基、（１７）モノ－又はジ－Ｃ_６－１０アリールカルバモイル基、（１８）モノ－又はジ－Ｃ_７－１０アラルキルカルバモイル基、（１９）モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルスルファモイル基、（２０）モノ－又はジ－Ｃ_６－１０アリールスルファモイル基、（２１）モノ－又はジ－Ｃ_７－１０アラルキルスルファモイル基、（２２）ハロゲン原子、（２３）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルカノイルオキシ基、チオール基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_１－４アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、Ｃ_１－６アルカノイル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ_３－５芳香族複素環基を同一又は相異なって１ないし３個有していてもよい炭素数１ないし１０の直鎖状又は分枝状鎖式炭化水素基、（２４）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルカノイルオキシ基、チオール基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_１－４アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、Ｃ_１－６アルカノイル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ_３－５芳香族複素環基を同一又は相異なって１ないし３個有していてもよい炭素数３ないし１０の環式炭化水素基、又は（２５）Ｃ_７－１２アラルキルオキシ基を示し；
Ｒ^２は、Ｃ_１－４アルコキシ基を示し；
Ｘ^１及びＸ^２はそれぞれ独立して脱離基を示し；
Ｐはアミノ基の保護基を示し；
ｍは１ないし４、ｎは１ないし３を示す。］

　ここで、前記Ｒ^１で示される置換基の例示は次の通りである。「Ｃ_１－４アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。「Ｃ_１－４アルカノイルオキシ基」としては、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等が挙げられる。「モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキル－カルバモイルオキシ基」としては、例えば、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。「Ｃ_１－４アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が挙げられる。「Ｃ_１－４アルカノイルチオ基」としては、例えば、アセチルチオ基、プロピオニルチオ基等が挙げられる。

　「モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。「Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基等が挙げられる。

　「Ｃ_１－６アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル等が挙げられる。「Ｃ_１－４アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。「Ｃ_７－１１アロイル基」としては、例えば、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等が挙げられる。「モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルカルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。「モノ－又はジ－Ｃ_６－１０アリールカルバモイル基」としては、例えば、フェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル等が挙げられる。「モノ－又はジ－Ｃ_７－１０アラルキルカルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等が挙げられる。「モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルスルファモイル基」としては、例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等が挙げられる。「モノ－又はジ－Ｃ_６－１０アリールスルファモイル基」としては、例えば、フェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル等が挙げられる。「モノ－又はジ－Ｃ_７－１０アラルキルスルファモイル基」としては、例えば、ベンジルスルファモイル、ジベンジルスルファモイル等が挙げられる。「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。

　「炭素数１ないし１０の直鎖状又は分枝状鎖式炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。これらの中で特にアルキル基が好ましい。該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル等のＣ_１－１０アルキル基等が挙げられるが、Ｃ_１－６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）が好ましい。該「アルケニル基」としては、例えば、ビニル、１－プロペニル、アリル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ－ブテニル等のＣ_２－１０アルケニル基等が挙げられるが、Ｃ_２－６アルケニル基（例えば、ビニル、１－プロペニル、アリル等）が好ましい。該「アルキニル基」としては、例えばエチニル、１－プロピニル、プロパルギル等のＣ_２－１０アルキニル基等が挙げられるが、Ｃ_２－６アルキニル基（例えば、エチニル等）が好ましい。

　該「炭素数１ないし１０の直鎖状又は分枝状鎖式炭化水素基」は、例えば、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルカノイルオキシ基、チオール基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_１－４アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、Ｃ_１－６アルカノイル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ_３－５芳香族複素環基を同一又は相異なって１ないし３個有していてもよい。これら「Ｃ_１－４アルコキシ基」、「Ｃ_１－４アルカノイルオキシ基」、「Ｃ_１－４アルキルチオ基」、「Ｃ_１－４アルカノイルチオ基」、「モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルアミノ基」、「Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基」及び「Ｃ_１－６アルカノイル基」の例示としては、前記で示したものと同じものを挙げることができる。「Ｃ_３－６シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。「Ｃ_６－１０アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられる。「１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ_３－５芳香族複素環基」としては、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル等が挙げられる。

　「炭素数３ないし１０の環式炭化水素基」としては、例えば、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基等が挙げられる。該「脂環式炭化水素基」としては、例えば、３ないし８個の炭素原子から構成される脂環式単環式の基、具体的には、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基等が挙げられる。該「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３－６シクロアルキル基等が挙げられる。該「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ_３－６シクロアルケニル基等が挙げられる。一方、該「芳香族炭化水素基」としては、例えば、６ないし１０個の炭素原子から構成される芳香族炭化水素基等が挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられる。

　該「炭素数３ないし１０の環式炭化水素基」は、例えば、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルカノイルオキシ基、チオール基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_１－４アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、Ｃ_１－６アルカノイル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ_３－５芳香族複素環基を同一又は相異なって１ないし３個有していてもよい。これら置換基の例示としては、前記「炭素数１ないし１０の直鎖状又は分枝状鎖式炭化水素基」の置換基の例示と同じものが挙げられる。

　「Ｃ_７－１２アラルキルオキシ基」としては、例えば、フェニル－Ｃ_１－６アルキルオキシ基等が挙げられ、ベンジルオキシ基が好ましい。

　前記Ｒ^２における「Ｃ_１－４アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等のＣ_１－４アルコキシ基等が挙げられる。Ｃ_１－３アルコキシ基が好ましく、これらのうち、特にエトキシ基が好ましい。

　前記Ｘ^１及びＸ^２における「脱離基」としては、例えば、例えば、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいスルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等を挙げることができる。このうち好ましい脱離基としては塩素原子が挙げられる。置換基を有していてもよいスルホニルオキシ基としては、特に限定されないが、例えば、Ｃ_１－６アルキルスルホニルオキシ基又はＣ_６－１０アリールスルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ等）などが挙げられる。

　一方、アミノ基の保護基Ｐとしては、例えば、ホルミル基、あるいはそれぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル）、ベンゾイル基、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等）、アリルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、Ｃ_７－１０アラルキルオキシ－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）等が挙げられる。ここで、前記「置換基を有していてもよい」の置換基としては、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ニトロ基などが挙げられる。置換基の数は特に限定されないが、１～３個程度であってよい。該アミノ基の保護基として、好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基を挙げることができる。該アミノ基の保護基として、より好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を挙げることができる。

　ｍは１ないし４の整数であるが、１又は２であるのが好ましく、特に１であるのが好ましい。ｎは１ないし３の整数であるが、１又は２であるのが好ましく、特に２であるのが好ましい。

［反応工程１－１］
　本発明者らは、化合物（７）と化合物（８）を原料とし、水酸基に選択的に反応が進行する光延反応を適用することで、合成収率及び純度の向上を成し遂げた。背景技術で述べたように、従来該反応工程は非常に低収率でしか達成されなかった工程である。なお、化合物（７）は公知の方法に従い製造することができる（特許文献１参照）。

　反応工程１－１は、ホスフィン試薬とアゾ試薬の存在下、化合物（７）と化合物（８）を溶媒中で反応させることにより行うことができる。ここで、ホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン類、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン類等を使用することができる。アゾ試薬としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ＤＢＡＤ）、１，１－（アゾジカルボニル）ピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６－ジメチル－１，５，７－ヘキサヒドロ－１，４，６－テトラゾシン－２，５－ジオン（ＤＨＡＤ）等を使用することができる。又、アゾ試薬の代わりに、エチレンジカルボン酸試薬を用いることもできる。エチレンジカルボン酸試薬としては、例えば、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル等を使用することができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等を単独又は組み合わせて使用することができる。

　本工程では、特に限定されないが、化合物（７）に対して、化合物（８）を１．０～１．５当量用いることが好ましく、化合物（８）を１．０～１．１当量用いることがより好ましい。また、特に限定されないが、溶媒として、エーテル系溶媒又はアミド系溶媒を用いることが好ましく、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドを用いることがより好ましい。エーテル系溶媒を溶媒として用いる場合には、化合物（７）に対して、２～５倍量（ｖ／ｗ）のエーテル系溶媒を用いることが好ましい。また、特に限定されないが、ホスフィン試薬としてトリアリールホスフィン類を用いることが好ましく、トリフェニルホスフィンを用いることがより好ましい。反応に用いるホスフィン試薬の当量は、化合物（７）に対して、１．１～１．５であることが好ましく、１．１～１．２であることがより好ましい。また、特に限定されないが、アゾ試薬としてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を用いることが好ましい。反応に用いるアゾ試薬の当量は、化合物（７）に対して、１．１～１．５であることが好ましく、１．１～１．２であることがより好ましい。反応条件は、特に制限はないが、例えば、２０～５０℃（好ましくは２５～４０℃）にて１５分～１日間（好ましくは３０分～６時間、より好ましくは３０分～２時間）とすることができる。

［反応工程１－２］
　本工程は、上記反応で得られた化合物（５）を用いてピペラジン誘導体（６）の窒素原子のアルキル化反応を行い、化合物（４）を得る工程である。該反応は、塩基の存在下、反応促進剤の存在下又は非存在下、化合物（５）とピペラジン誘導体（６）とを溶媒中で反応させることにより行うことができる。ここで溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等の無機塩基が挙げられる。反応促進剤としては、例えば、ヨウ化カリウム等が挙げられる。

　本工程では、特に限定されないが、溶媒としてアミド系溶媒を用いることが好ましく、ジメチルホルムアミドを用いることがより好ましい。反応に用いるアミド系溶媒の量は、化合物（５）に対して、３～４倍量（ｖ／ｗ）であることが好ましい。また、塩基として無機塩基を用いることが好ましく、炭酸カリウムを用いることがより好ましい。反応に用いる無機塩基は、化合物（５）に対して、０．５～１．５当量であることが好ましく、０．５～１．０当量であることがより好ましい。反応促進剤としてヨウ化カリウムを用いる場合、化合物（５）に対して、０．５当量以上のヨウ化カリウムが好ましく、より好ましくは１．０当量以上、さらに好ましくは１．０～１．５当量のヨウ化カリウムである。反応条件としては、特に限定されないが、８０～１００℃（より好ましくは８６～９０℃）にて、３時間～１日間（好ましくは３～４時間）が挙げられる。

［反応工程１－３］
　反応工程１－３は、化合物（４）の脱保護を行い、化合物（２）又はその塩を製造する工程である。ここで、該保護基は上記した保護基と同じである。本工程１－３は、公知の文献又は書籍（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｆｏｒｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ等）に記載の方法に従い行うことができる。以下に、酸を用いて脱保護を行う方法および接触水素付加反応により脱保護を行う方法について、具体的に説明する。酸を用いた脱保護反応を行った場合には、例えば、中和、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、各種クロマトグラフィー等に付して、フリー体として化合物（２）を単離することができる。そして、得られた化合物（２）のフリー体を有機化学で用いられる通常の方法により塩とすることもできる。

（酸を用いた脱保護反応）
　上記反応で得られた化合物（４）に、溶媒の存在下又は非存在下、酸を反応させることで化合物（２）を製造することができる。このとき、酸は、特に限定されないが、通常、化合物（４）に対して、１当量あるいは過剰量を用いることができる。ここで、溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。中でも、アルコール系溶媒を用いることが好ましく、エタノールを用いることがより好ましい。反応に用いる溶媒の量は、化合物（４）に対して、１．５～２．０倍量（ｖ／ｗ）であることが好ましい。化合物（４）に対して、１．５～２．０倍量（ｖ／ｗ）のエタノールを用いることがより好ましい。酸としては、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられ、塩酸を用いることが好ましい。反応条件は、特に制限はないが、例えば、０～６０℃（好ましくは２０～５０℃、より好ましくは３８～５０℃）にて、１時間～１日間（好ましくは１～６時間、より好ましくは１～２時間）とすることができる。保護基Ｐがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である場合には、該方法を用いることが適当である。

（接触水素付加反応により脱保護を行う方法）
　上記反応で得られた化合物（４）を、水素源と触媒を用いる接触水素付加反応により化合物（２）を製造することができる。水素源としては、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン等を使用することができる。触媒としては、パラジウム、パラジウム黒、パラジウム炭素、白金炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を単独又は組み合わせて使用することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、プロパンジオール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。接触水素付加反応における水素圧は、通常、常圧～５０気圧、好ましくは常圧～１０気圧であるが、特に限定されない。反応条件は、特に制限はないが、例えば、－８０～１８０℃、好ましくは－３０～１００℃にて３０分～５日間、好ましくは１時間～１日間である。保護基Ｐがベンジル基（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ）である場合には、該方法を用いることが適当である。

　得られる化合物（２）の塩としては、特に制限はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との共役塩、あるいは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との共役塩等を挙げることができる。

　本反応終了後、化合物（２）をフリー体で取り出すためには、通常一般的な操作である中和及び抽出処理が必要である。しかし、本発明者らは、該処理について鋭意検討を行った結果、脱保護反応終了後、再結晶又は晶析等の方法を用いることにより、化合物（２）の塩を結晶として取り出すことができ、さらに、この単離操作に必要である中和及び抽出処理を省略可能であることを見い出し、特に大量スケールでの合成に有用な方法を見い出した。

　ここで、化合物（２）の塩を結晶として析出させるために、溶媒として、特に限定されないが、例えば、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒等を用いることが好ましい。アルコール系溶媒は、化合物（４）に対して、５～７倍量（ｖ／ｗ）用いることが好ましい。さらにエタノールを化合物（４）に対して、５～７倍量（ｖ／ｗ）用いることがより好ましい。結晶化させるための温度は、特に限定されないが、例えば、－２０～２０℃（好ましくは０℃付近）であることが好ましい。

［反応工程１－４］
　反応工程１－４は、化合物（３）と上記反応で得られたピペラジン誘導体（２）とを用いて、ピペラジン誘導体（２）の窒素原子のアルキル化反応を行い、化合物（１）を得る工程である。該工程１－４は、塩基の存在下、反応促進剤の存在下又は非存在下、化合物（３）とピペラジン誘導体（２）とを溶媒中で反応させることにより行うことができる。なお、化合物（３）は公知の方法に従い製造することができる（特許文献１参照）。

　ここで、反応工程１－４に用いることができる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。好ましくはエーテル系溶媒－水の混合溶媒を用いることができ、より好ましくはエーテル系溶媒－水（用量比１：１～３：１）の混合溶媒を用いることができ、さらに好ましくはエーテル系溶媒－水（用量比２：１）の混合溶媒を用いることができる。ここで、エーテル系溶媒としてはテトラヒドロフランが特に好ましい。塩基としては、例えば、ピリジン、コリジン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、有機塩基が挙げられ、より好ましくはジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミンが挙げられる。反応促進剤としては、例えば、ヨウ化カリウムが挙げられる。反応条件は、特に限定されないが、例えば、０～５０℃（好ましくは室温）にて、１時間～１日間（好ましくは１．５時間）とすることができる。

　また、上記化合物（４）は次に示す反応工程１－５によっても製造することができる。反応工程１－５は、ホスフィン試薬とアゾ試薬の存在下、化合物（７）と化合物（９）を溶媒中で反応させることにより行うことができる。

［式中、Ｐは、前記と同じである。］

　ここで、ホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン類、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン類等を使用することができる。アゾ試薬としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ＤＢＡＤ）、１，１－（アゾジカルボニル）ピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６－ジメチル－１，５，７－ヘキサヒドロ－１，４，６－テトラゾシン－２，５－ジオン（ＤＨＡＤ）等を使用することができる。又、アゾ試薬の代わりに、エチレンジカルボン酸試薬を用いることもできる。エチレンジカルボン酸試薬としては、例えば、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル等を使用することができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等を単独又は組み合わせて使用することができる。

　本工程では、特に限定されないが、化合物（７）に対して、化合物（９）を１．０～１．５当量用いることが好ましく、化合物（９）を１．１～１．３当量用いることがより好ましい。また、特に限定されないが、溶媒として、エーテル系溶媒又はアミド系溶媒を用いることが好ましく、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドを用いることがより好ましい。エーテル系溶媒を溶媒として用いる場合には、化合物（７）に対して、３～６倍量（ｖ／ｗ）のエーテル系溶媒を用いることが好ましい。また、特に限定されないが、ホスフィン試薬としてトリアリールホスフィン類を用いることが好ましく、トリフェニルホスフィンを用いることがより好ましい。反応に用いるホスフィン試薬の当量は、化合物（７）に対して、１．１～１．５であることが好ましく、１．１～１．３であることがより好ましい。また、特に限定されないが、アゾ試薬としてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を用いることが好ましい。反応に用いるアゾ試薬の当量は、化合物（７）に対して、１．１～１．５であることが好ましく、１．１～１．３であることがより好ましい。反応条件は、特に制限はないが、例えば、２０～５０℃（好ましくは室温）にて３０分～６時間（好ましくは１時間～２．５時間）とすることができる。

［反応経路図２］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、ｍ及びｎは、前記と同じである。Ｘ^３はハロゲン原子を示す。］

　前記Ｘ^３における「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。これらのうち、特にフッ素原子が好ましい。

［反応工程２－１］
　反応工程２－１は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒の存在下又は非存在下、化合物（ＶＩ）を化合物（ＶＩＩ）とを反応させて化合物（Ｖ）を製造する工程である。反応に用いる化合物（ＶＩＩ）の量は特に限定されないが、化合物（ＶＩ）に対して１当量あるいは過剰量用いることが好ましい。

　ここで、溶媒としては、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応に用いる溶媒の量は特に限定されないが、例えば、化合物（ＶＩ）に対して０．５～２倍容量（Ｖ／Ｗ）用いることが好ましい。

　本反応では、反応進行と共に反応系内で塩が形成され、用いる溶媒によっては反応液の流動性が悪化してしまうという問題が生じるため、溶媒としてアルコール系溶媒を用いることが好ましい。アルコール系溶媒の中でも、特にメタノールを用いることがより好ましい。アルコール系溶媒を用いることにより、反応系内に形成される塩が溶解することによって塩が析出してこないため、操作性が改善され、特に大量スケールで合成反応を行う際に有用である。

　また、トルエン等の溶媒を用いた場合には流動性を悪化させないために多量の溶媒を用いる必要があるが、アルコール系溶媒を用いた場合には比較的少量の溶媒を用いれば、円滑に合成反応を進行させることができる。反応に用いることができるアルコール系溶媒の量は特に限定されないが、例えば、化合物（ＶＩ）に対して、０．３～１倍容量（Ｖ／Ｗ）であることが好ましく、０．４～０．６倍容量（Ｖ／Ｗ）であることがより好ましく、０．５倍容量（Ｖ／Ｗ）であることが最も好ましい。

　塩基としては、特に制限はないが、例えば、ピリジン、コリジン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等の無機塩基等が挙げられる。

　反応に用いることができるこれら塩基の量は特に限定されないが、例えば、化合物（ＶＩ）に対して、１当量あるいは過剰量であり、２．０～２．５当量用いることがより好ましい。

　反応温度は特に制限はないが、例えば、－３０～１３０℃であってよく、好ましくは０～８０℃であり、より好ましくは５０～７０℃である。反応時間は特に制限はないが、例えば、３０分～３日間であってよく、好ましくは１時間～１日間であり、より好ましくは１～２時間である。

［反応工程２－２］
　上記反応で得られた化合物（Ｖ）のニトロ基を、還元剤の存在下、溶媒中で反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。

　この還元方法は、特に制限はないが、例えば、（ａ）適当な溶媒中、水素源と触媒を用いてニトロ基を還元する接触水素付加、あるいは（ｂ）適当な不活性溶媒中で、金属若しくは金属塩と酸等との混合物等を還元剤として用いてニトロ基を還元する金属還元により行われる。

　接触水素付加における溶媒としては、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコール、ジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、水、酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。

　水素源としては、特に制限はないが、例えば、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン等を使用することができる。触媒としては、特に制限はないが、例えば、パラジウム、パラジウム黒、パラジウム炭素、白金炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を単独又は組み合わせて使用することができる。

　接触水素付加反応における水素圧は、通常、常圧～５０気圧、好ましくは常圧～１０気圧であるが特に限定されない。接触水素付加反応における反応条件は、特に制限はないが、通常－８０～１８０℃、好ましくは－３０～１００℃にて３０分～５日間、好ましくは１時間～１日間である。

　金属還元の場合、特に制限はないが、例えば、鉄、亜鉛、スズ若しくは塩化スズと塩酸若しくは硫酸等の無機酸との混合物、鉄若しくは亜鉛と酢酸等の有機酸との混合物、あるいは鉄、硫酸鉄、亜鉛若しくはスズと水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウム等の硫化物又はアンモニア水若しくは塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混合物等が還元剤として用いられる。

　金属還元における溶媒としては、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、水、酢酸等が挙げられる。また、酢酸等の有機酸を、溶媒を兼ねて用いてもよい。金属還元における反応条件は、特に制限はないが、例えば、亜鉛と酢酸とを還元剤として用いる場合、０～１５０℃、好ましくは５０～１２０℃で、１分～１２時間、好ましくは１分～６時間反応を行うことにより目的物が得られる。

［反応工程２－３］
　上記反応で得られた化合物（ＩＩＩ）と、化合物（ＩＶ）とを無機酸の存在下に反応させることにより、化合物（ＩＩ）を製造することができる。反応に用いることができる化合物（ＩＶ）の量は特に限定されないが、化合物（ＩＩＩ）に対して１当量あるいは過剰量であることが好ましく、より好ましくは１．１～１．５当量である。

　この反応は、溶媒非存在下でもよいが、溶媒存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、プロパンジオール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。これらの溶媒のうち、水を用いることが好ましい。

　用いる溶媒の量は特に限定されないが、化合物（ＩＩＩ）に対して０．３～２．０容量（Ｖ／Ｗ）、さらに０．５～１．５容量（Ｖ／Ｗ）、特に０．８～１．２倍容量（Ｖ／Ｗ）であることが好ましい。本反応において少量の溶媒しか用いない場合には、原料又は目的化合物の分解を促し複雑な混合物の生成が生じることから、溶媒の量は適当な量、例えば、化合物（ＩＩＩ）に対し０．３当量以上、さらに０．５当量以上用いることが適している。一方、多量に溶媒を用いた場合には、特に大量スケールでの製造の場合、溶媒入手費用の増加、反応時間の長期化、収率の減少等の問題が生じるため、適した量、例えば、化合物（ＩＩＩ）に対し２．０倍容量（Ｖ／Ｗ）以下、さらに１．５倍容量（Ｖ／Ｗ）以下の溶媒を用いることが好ましい。

　該反応に用いることができる無機酸としては、特に制限はないが、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。無機酸として硫酸を用いることが好ましい。用いる無機酸の量は、特に制限はないが、例えば、化合物（ＩＩＩ）に対し、１．７当量以上にすることが好ましい。無機酸の量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、より好ましくは１．７～３．３当量とすることができる。無機酸の量が化合物（ＩＩＩ）に対し１．７当量未満になるにつれて、徐々に反応性が低下するため好ましくない。

　本反応温度は、特に制限はないが、例えば、６０℃以上とすることができ、好ましくは８０℃以上とすることができる。本反応温度は、好ましくは８０～１２０℃、より好ましくは８０～１００℃である。反応温度が８０℃未満となると反応性が乏しくなる傾向がある。一方、反応温度が１００℃を超えると、特に大量スケールで製造する場合に、目的とする温度までの加熱時間が長くなり、また設備の面でも手間がかかり、大幅なコスト増加に繋がる。また、最終化合物の品質への悪影響も懸念される。

　本反応時間は、特に制限はないが、例えば、１分～３日間、好ましくは３０分～１日間、より好ましくは４～８時間である。

［反応工程２－４］
　反応工程２－４は、化合物（ＩＩ）の水酸基を脱離基に変換することによって、化合物（Ｉ）を製造する工程である。水酸基を脱離基に変換するための反応は、公知の方法に準じて行うことができる。脱離基をハロゲン原子あるいはスルホニルオキシ基とした場合の反応手段を例として以下に述べる。

（Ｘ^１がハロゲン原子の場合）
　水酸基からハロゲン原子への変換は、特に制限はないが、例えば、実験化学講座１３、ｐ３９３～４０３（第５版、丸善）に記載されている方法を適用することができる。すなわち、上記反応で得られた化合物（ＩＩ）を、（ａ）三級アミン類、塩化亜鉛、四級アンモニウム塩等の触媒の存在下、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の溶媒中でハロゲン化水素酸と反応させる方法、（ｂ）硫酸中でハロゲン化水素酸と反応させる方法、（ｃ）トリフェニルホスフィン存在下、四塩化炭素あるいは四臭化炭素と反応させる方法、（ｄ）三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化リンと反応させる方法、又は（ｅ）適等な溶媒中又は無溶媒で、触媒の存在下又は非存在下、塩化チオニル又は塩化オキサリルと反応させる方法等により、化合物（Ｉ）を製造することができる。

　上記方法（ｅ）の塩化チオニルを用いる反応では、溶媒としては、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。

　また、上記方法（ｅ）で用いる触媒としては、特に制限はないが、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等が挙げられる。これらのうち、ジイソプロピルエチルアミンを用いることが好ましい。反応条件は、特に制限はないが、例えば、－８０～１８０℃、好ましくは－３０～１３０℃にて１分～３日間、好ましくは３０分～１日間である。

　化合物（３）のＸ^１がハロゲン原子の場合、上記方法（ｅ）で示される塩化チオニルを用いる方法にて、水酸基からハロゲン原子へ変換することが好ましい。

　塩基存在下、塩化チオニルを用いた場合には、副生成物を生じることなく、目的物が遊離体で得られるため、特に濾過やカラム等の精製操作を行う必要がなく、得られた目的物を含む溶液をそのまま次の反応工程に供することができ、作業者に不必要な操作を強いることがない。また、大量スケールの合成の際に製造に用いる反応釜は、通常反応容器と分液漏斗の２つの役割を持っており、反応と抽出を同じ反応釜にて行えるため、濾過操作が必要でなければ一度の作業で目的物を得ることができる。一方、コスト面から考えると、塩化オキサリルは塩化チオニルより高価であるため、塩化チオニルを用いると製造コストを抑えることができる。

（Ｘ^１がスルホニルオキシ基の場合）
　上記反応で得られた化合物（ＩＩ）を、塩基の存在下、１当量あるいは過剰量のスルホン酸ハライドと溶媒中で反応させることで化合物（３）が得られる。

　ここで、溶媒としては、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。

　スルホン酸ハライドとしては、特に制限はないが、例えば、メタンスルホン酸クロリド、ｐ－トルエンスルホン酸クロリド等が挙げられる。塩基としては、特に制限はないが、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム等の無機塩基等が挙げられる。反応条件は、特に制限はないが、例えば、－８０～１８０℃、好ましくは－３０～１３０℃にて１分～３日間、好ましくは３０分～１日間である。

［反応経路図３］

［式中、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は相異なってＣ_１－６アルコキシ基を示し、Ｘ^４は、ハロゲン原子を示す。］

　前記Ｒ^３及びＲ^４における「Ｃ_１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ_１－６アルコキシ基等が挙げられる。前記Ｒ^３及びＲ^４は、Ｃ_１－３アルコキシ基であることが好ましく、メトキシ基又はエトキシ基であることがより好ましい。特にメトキシ基であることが好ましい。

　前記Ｘ^４における「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。これらのうち、特に塩素原子が好ましい。

［反応工程３－１］
　反応工程３－１は、塩基の存在下、化合物（ｉ）を加水分解して化合物（ｉｉ）を製造する工程である。

　塩基としては、特に制限はないが、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属等の無機塩基等が挙げられる。これらのうち、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属を用いることが好ましく、水酸化カリウムを用いることがより好ましい。

　反応に用いることができるこれら塩基の量は特に限定されないが、例えば、化合物（ｉ）に対して１当量あるいは過剰量であり、３．０～５．０当量用いることが好ましく、５．０当量用いることが特に好ましい。

　加水分解反応は溶媒中で行うのが好ましい。溶媒としては、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のアルコール系溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。これらのうち、アルコール系溶媒と水との混合溶媒を用いることが好ましい。プロピレングリコールと水との混合溶媒を用いることが最も好ましい。

　反応に用いる溶媒の量は特に限定されないが、例えば、アルコール系溶媒と水との混合溶媒を用いる場合、化合物（ｉ）に対して、アルコール系溶媒を０．１～０．７５倍量（Ｖ／Ｗ）と、水を１．０～３．０倍量（Ｖ／Ｗ）を混合して用いることが好ましい。

　反応温度は特に制限はないが、例えば、１０５～１２０℃であることが好ましい。反応時間は特に制限はないが、例えば、１２～４８時間であることが好ましい。

［反応工程３－２］
　反応工程３－２は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（ｉｉ）と（ｉｖ）を反応させて化合物（ｉｉｉ）を製造する工程である。用いる化合物（ｉｖ）の量は特に限定されないが、例えば、化合物（ｉｉ）に対して、過剰量用いることが好ましく、１．０～１．２当量用いることが好ましい。

　塩基としては、特に制限はないが、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属等の無機塩基等が挙げられる。これらのうち、炭酸アルカリ金属を用いることが好ましく、炭酸カリウムを用いることがより好ましい。

　反応に用いることができるこれら塩基の量は特に限定されないが、例えば、化合物（ｉｉ）に対して１当量あるいは過剰量であり、０．８～１．２当量用いることが好ましい。

　溶媒としては、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のアルコール系溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。これらのうち、アルコール系溶媒と水との混合溶媒を用いることが好ましい。エタノールと水との混合溶媒を用いることが最も好ましい。

　反応に用いる溶媒の量は特に限定されないが、例えば、アルコール系溶媒と水との混合溶媒を用いる場合、化合物（ｉｉ）に対して、アルコール系溶媒を１～３倍量（Ｖ／Ｗ）と、水を２～４倍量（Ｖ／Ｗ）を混合して用いることが好ましい。

　反応温度は特に制限はないが、大量合成を行う観点から低温であることが好ましく、例えば、室温～５０℃で該反応を行うことができる。ここで室温とは約１５～３５℃である。化合物（ｉｉ）に対してクロロ酢酸を用いる場合には、１００℃程度の高温で反応を進行させる必要があるが、化合物（ｉｖ）を用いた場合には上記で示すように低温で反応を完了させることができる。一方、反応時間は特に制限はないが、例えば、１～２時間であることが好ましい。

［反応工程３－３］
　反応工程３－３は、化合物（ｉｉｉ）の脱アルキル化を行い、化合物（７）を製造する工程である。

　化合物（ｉｉｉ）の脱アルキル化反応は、化合物（ｉｉｉ）に、溶媒中、塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸を反応させる方法によって行うことができる。その他、脱アルキル化反応として、例えば、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等のブレンステッド酸を用いる方法、ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化トリクロロシリル、ブロモトリメチルシリル等のケイ素化合物を用いる方法等が知られているが、ルイス酸を用いる方法を好ましく適用することができる。ルイス酸の中でも、塩化アルミニウムを用いることが最も好ましい。塩化アルミニウム６水和物を用いた場合には反応は進行しない。

　該反応に用いることができるルイス酸の量は特に限定されないが、例えば、化合物（ｉｉｉ）に対して、３～５当量用いることが好ましい。

　溶媒としては、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等を単独又は組み合わせて使用することができる。これらのうち、芳香族炭化水素系溶媒を用いることが好ましく、トルエンを用いることがより好ましい。

　反応に用いる溶媒の量は特に限定されないが、例えば、化合物（ｉｉｉ）に対して、３～５倍量（Ｖ／Ｗ）用いることが好ましい。反応温度は特に制限はないが、例えば、８５～９０℃であることが好ましい。反応時間は特に制限はないが、例えば、０．５～１時間であることが好ましい。

　前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。

　さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。

　以下、実施例、比較例及び試験例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。下記実施例において、濃硫酸（単に硫酸とも示す）は濃度が９８％のものを用い、塩酸は濃度が３５～３７％のものを用いた。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
^１Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル

実施例１：中間体１－（２－エトキシエチル）－２－クロロメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの製造

製造工程１：Ｎ－（２－エトキシエチル）－２－ニトロアニリンの製造
　１－フルオロ－２－ニトロベンゼン１００ｇ（７０９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、２－エトキシエチルアミン１６０ｍＬ（１５２６ｍｍｏｌ）を５０℃以下で滴下した後、反応液を６０℃に加温し、同温で３時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、トルエン（４００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を加えて抽出した。得られた有機層を１０％食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧留去し、Ｎ－（２－エトキシエチル）－２－ニトロアニリン１５２ｇ（収率１０２％）を褐色油状物として得た。

^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，７．２，８．５Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，７．０，８．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）

　本発明者らは、上記化合物（３－１）を効率的に合成するために、次に述べる事項を含む各種検討を行い、上記実施例１の方法を見出した。以下に従来法からの改善点を記載する。

（なお、表中、収率は単離収率を示す。また、当量の値は原料化合物に対する当量値を示し、容量値は原料化合物に対する値を示す。）

　フルオロニトロベンゼンを用いる反応は、比較的穏やかな条件で反応が進行した。ただ、溶媒を用いなかった場合とトルエンを溶媒として用いた場合には、反応進行と共に生成するフッ化水素と、原料あるいは目的物であるアミンとが反応系内で塩を形成してしまい、流動性が悪化してしまうという問題が生じた。この問題を解決するために種々の溶媒を検討したところ、メタノールを溶媒として用いた場合には、反応系内に形成される塩が溶解することによって析出してこないため、操作性が改善されることが分かった（表１参照）。

製造工程２：Ｎ－（２－エトキシエチル）－１，２－フェニレンジアミンの製造
　得られたＮ－（２－エトキシエチル）－２－ニトロアニリン１５０ｇ（７１４ｍｍｏｌ）をメタノール（７５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素７．５ｇを加え、水素雰囲気下、室温で７時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、Ｎ－（２－エトキシエチル）－１，２－フェニレンジアミン１２６ｇ（収率９８％）を褐色油状物として得た。

^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．６６－６．７３（３Ｈ，ｍ），６．７９－６．８３（１Ｈ，ｍ）

製造工程３：１－（２－エトキシエチル）－２－ヒドロキシメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの製造
　得られたＮ－（２－エトキシエチル）－１、２－フェニレンジアミン６４ｇ（３５６ｍｍｏｌ）に水（６４ｍＬ）を加え、９８％濃硫酸（３２ｍＬ）を０℃で滴下した後、グリコール酸３２ｇ（４２２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して４時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、２８％アンモニア水（１２８ｍＬ）及びメタノール（３２ｍＬ）の混合溶液に０℃で滴下した。次いで、酢酸エチル（３２１ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（３１８ｍＬ）を加え、６０℃に加熱して溶解を確認した後、０℃に冷却し、同温で１時間攪拌した。得られた結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、１－（２－エトキシエチル）－２－ヒドロキシメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール６６ｇ（収率８３％）を淡褐色結晶として得た。

^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），７．２６－７．３４（３Ｈ，ｍ），７．７３－７．７７（１Ｈ，ｍ）

　製造工程３で得られた物質の結晶を少量の溶媒に溶かし込み、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってその純度を測定した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りであり、ＨＰＬＣ測定チャートを図１に示す。

［高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件］
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４６ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ５ｃｍのステンレス管に３．５μｍの液体クロマトグラフ用フェニルヘキシルシリル化シリカゲルを充てんする。
（ＸＢｒｉｄｇｅ　ｐｈｅｎｙｌ，４．６ｍｍφ×５ｃｍ，３．５μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：０．０１ｍｏｌ／Ｌりん酸塩緩衝液，ｐＨ６．０／メタノール（７：３）
流　量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
面積測定範囲：３０分
注入量：３μｍＬ
試料濃度：２ｍｇ／ｍＬ

　上記背景技術でも述べたように、化合物（３－４）の製造方法として、化合物（３－２）と２－クロロ酢酸を反応させる方法が知られていたが、該反応の各種問題点を解決するため、本発明者らは、次に述べる事項を含む各種検討を行った。

　本発明者らはまず、各種反応材料に関して鋭意検討を行った結果、反応材料としてグリコール酸を用いて、２工程を経て化合物（３－４）を合成する方法を見出した。グリコール酸を用いる反応の条件を表２に示す。

（なお、表中、収率は単離収率を示す。また、当量の値は原料化合物に対する当量値を示し、容量値は原料化合物に対する値（Ｖ／Ｗ）を示す。）

　該反応の生成物である１－（２－エトキシエチル）－２－ヒドロキシメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾールは容易に結晶化したため、カラムクロマトグラフィーによる精製操作を経る必要がなく、取り扱いが非常に容易であった。

　次に、本発明者らは、該反応に用いる酸について検討した。結果を下記表３に示す。

（なお、表中、収率は単離収率を示す。また、当量の値は原料化合物に対する当量値を示し、容量値は原料化合物に対する値（Ｖ／Ｗ）を示す。）

　表３から分かるように、縮合剤として用いる酸を塩酸から硫酸に変更したところ、良好な収率で化合物（３－３）が得られた（Ｅｎｔｒｙ　１　＆　２）。９８％濃硫酸を水で希釈しない場合、複雑な混合物を与え、化合物（３－３）を取り出すことはできなかった（Ｅｎｔｒｙ　３）。

　次に、本発明者らは、該反応を行う硫酸の量及び反応温度について検討した。結果を下記表４に示す。

（なお、表中、収率は単離収率を示す。また、当量の値は原料化合物に対する当量値を示し、容量値は原料化合物に対する値（Ｖ／Ｗ）を示す。）

　硫酸の量が多いと反応液の粘性が増すという問題点が存在したことから、該反応に用いる硫酸の量を０．５倍容量まで減らしたところ、反応系内の流動性は改善され、反応は円滑に進行するようになった（Ｅｎｔｒｙ　２　＆　４）。

　ついで、硫酸の量を０．５倍容量として、反応温度の検討を行った。その結果、６０℃では反応性の低下が見られたが（Ｅｎｔｒｙ　７）、８０℃と１００℃では良好な収率で化合物（３－３）を得ることができた（Ｅｎｔｒｙ　５　＆　６）。

　次に、本発明者らは、反応温度を１００℃として、該反応に用いる硫酸の量について検討した。結果を下記表５に示す。

（なお、表中、収率は単離収率を示す。また、当量の値は原料化合物に対する当量値を示し、容量値は原料化合物に対する値（Ｖ／Ｗ）を示す。）

　表５から分かるように、硫酸の量を０．５倍容量（原料化合物に対して１．６６当量の硫酸）にした場合（Ｅｎｔｒｙ　５）は、硫酸の量を１．０倍容量（原料化合物に対して３．３２当量の硫酸）にした場合（Ｅｎｔｒｙ　８）と比べて、反応性はほぼ同程度であった。一方、硫酸の量を０．３倍容量にした場合（Ｅｎｔｒｙ　９）あるいは０．１倍容量にした場合（Ｅｎｔｒｙ　１０）には、反応性が低下することが分かった。このことから用いる硫酸の量は０．５倍容量以上が好ましいと考えられる。

　次に、本発明者らは、検討の結果得られた最適な条件下で、用いるグリコール酸の量について検討した。結果を下記表６に示す。

（なお、表中、収率は単離収率を示す。また、当量の値は原料化合物に対する当量値を示し、容量値は原料化合物に対する値（Ｖ／Ｗ）を示す。）

　表６から分かるように、１．１当量（Ｅｎｔｒｙ　１２）、１．３当量（Ｅｎｔｒｙ　１１）及び１．５当量（Ｅｎｔｒｙ　５）のそれぞれの量のグリコール酸を用いて反応を行った結果、各量における反応収率はほぼ同程度であった。

製造工程４：１－（２－エトキシエチル）－２－クロロメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの製造
　１－（２－エトキシエチル）－２－ヒドロキシメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール４７ｇ（２１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２３３ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン３３ｍＬ（１９０ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。次いで、チオニルクロライド１９ｍＬ（２５４ｍｍｏｌ）を３０℃以下で滴下し、室温で０．５時間攪拌した。反応液に水（９３ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン４４ｍＬ（２５４ｍｍｏｌ）を加えて抽出した後、有機層を減圧濃縮し、１－（２－エトキシエチル）－２－クロロメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール５０ｇ（２１１ｍｍｏｌ）を得た。

^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．２６－７．３８（３Ｈ，ｍ），７．７６－７．７８（１Ｈ，ｍ）

　製造工程４で得られた物質の結晶を少量の溶媒に溶かし込み、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってその純度を測定した。ＨＰＬＣ条件は上記と同じであり、ＨＰＬＣ測定チャートを図２に示す。

　本発明者らは、上記化合物（３－４）を効率的に合成するために、次に述べる事項を含む各種検討を行い、上記製造工程４の方法を見出した。各反応を行うにあたって、反応温度は室温で行った。

（なお、反応の進行度合いはＴＬＣにより確認し、問題なく進行している場合には「○」を示した。）

　表７に示すように、反応に用いる塩基として、トリエチルアミン（ＮＥｔ_３）又はジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ_２ＮＥｔ）を用いて反応を行ったところ、反応の進行は同程度であった。しかし、トリエチルアミンを用いた場合は反応液中に塩が析出し、反応液はスラリー状となった（Ｅｎｔｒｙ　１）。一方、ジイソプロピルエチルアミンを用いた場合は、塩化チオニル滴下後、反応液中に塩が析出し懸濁しているものの、内温２５℃程度に上昇させることで反応液中の塩が溶解し、反応液は均一となった。従って、本反応に用いる塩基としては、ジイソプロピルエチルアミンが好ましいことが分かった（Ｅｎｔｒｙ　２）。ジイソプロピルエチルアミンを用いて、溶媒をアセトン、トルエン又は酢酸エチルとした場合についても検討を行ったが、ＴＨＦを用いた場合と同様、反応は問題なく進行した（Ｅｎｔｒｙ　３　＆　４）。

実施例２：中間体７－ヒドロキシベンゾチアジン－３－オンの製造

製造工程５：２－アミノ－５－メトキシベンゼンチオールの製造
　氷冷下、水（１００ｍＬ）に水酸化カリウム（９３．４ｇ，１６６４．４ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を５０℃以下で加え、次いで、プロピレングリコール（２４ｍＬ）、２－アミノ－６－メトキシベンゾチアゾール（７－１）（１００ｇ，５５４．８ｍｍｏｌ）を加えた後、１０５～１２０℃に加熱し、同温で２０時間攪拌した。反応液を水冷し、水（２００ｍＬ）を加え、２４～３３℃で６Ｎ塩酸を滴下して中和（ｐＨ７）した後、５℃以下で１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水（１００ｍＬ）で上掛け洗浄し、２－アミノ－５－メトキシベンゼンチオール（７－２）を黄色結晶（湿晶）として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），６．６８－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．９４（ｍ，１Ｈ）

　本発明者は、上記化合物（７－２）を効率的に合成するために、次に述べる事項を含む各種検討を行い、最善の合成方法である上記製造工程５の方法を見出した。以下に検討結果を述べる。

（表中、当量の値は化合物（７－１）に対する当量値を示し、容量値（ｖ／ｗ）は化合物（７－１）に対する値を示す。）

　表８に示すように、本発明者はエタノール中で化合物（７－１）と水酸化カリウムとを反応させて化合物（７－２）の合成を試みた（Ｎｏ．１参照）。しかしながら、この条件では反応進行が非常に遅く、商業的製造を行うにあたって実践的な方法ではなかった。そこで、本発明者は種々鋭意検討を行った結果、溶媒としてエチレングリコールと水とを用いることにより、反応を非常に円滑に進行させることができ、その結果化合物（７－２）を高収率で得られることを見出した（Ｎｏ．２参照）。

　得られる化合物（７－２）は、酸化分解を受けやすい物質であると考えられ、空気中開放下放置すると変色する不安定な化合物であった。従って、本発明者は最終製品の品質への悪影響を危惧して、該加水分解反応終了後、乾燥工程を省略して、得られた物質を湿晶のまま次反応に供する試みを行った。その結果、次工程において収率を悪化させる等の悪影響を与えることなく、円滑に反応を進行させることができた。

　一方、エチレングリコールは海洋汚染防止法において排出規制の対象となっている物質であり、製造の際に使用すると回収や処理の負荷が非常に大きくなる。本発明者はこのエチレングリコールの代替品として海洋汚染防止法において排出規制の対象となっておらずかつ毒性のないプロピレングリコールを使用できることを見出した。プロピレングリコールを用いた場合であっても、反応は同様に円滑に進行し、エチレングリコールを用いた場合と比較して、同程度の収率で化合物（７－２）を得ることができた（下記表９参照）。

（表中、当量の値は化合物（７－１）に対する当量値を示し、容量値（ｖ／ｗ）は化合物（７－１）に対する値を示す。）

製造工程６：７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オンの製造
　製造工程５で得られた２－アミノ－５－メトキシベンゼンチオール（７－２）（湿晶）に水（３００ｍＬ）及びエタノール（２００ｍＬ）を加え、５℃以下に冷却した。次いで、炭酸カリウム（７７ｇ，５５４．８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、クロロ酢酸メチル（５３．５ｍＬ，６１０．８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を１５℃以下で滴下した後、３５～４５℃とし、同温で２時間攪拌した。反応液を５℃以下とし、同温で１時間攪拌した後、析出した結晶を濾取した。水（３００ｍＬ×２）及びエタノール（１００ｍＬ）で上掛け洗浄した後、５０℃で８時間減圧乾燥し、７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オン（７－３）（８７ｇ，４４６．１ｍｍｏｌ，８０％（２ｓｔｅｐｓ））を紫色結晶として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（［Ｄ_６］－ＤＭＳＯ）δ：３．４２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），１０．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）

　本発明者は、上記化合物（７－３）を効率的に合成するために、次に述べる事項を含む各種検討を行い、最善の合成方法である上記製造工程６の方法を見出した。以下に検討結果を述べる。

　本発明者は、上記合成条件を行う前に、ベンゾチアジン環の合成方法として非特許文献１に記載されていたクロロ酢酸を用いる方法によって、本化合物への適用を試みた。しかしながら、結果として、目的とする化合物は５２％の収率でしか得られず、生成した化合物（７－３）がさらにクロロ酢酸と反応した化合物（７－５）が２８％の収率で副生することが分かった（下記式参照）。

　そこで、本発明者は、種々反応条件に関して検討を行った結果、化合物（７－２）に対する反応剤としてクロロ酢酸メチルを用いた場合に、化合物（７－３）が収率良く合成できることを見出した（表１０中Ｎｏ．２参照）。クロロ酢酸メチルを用いた場合には、収率９１％で化合物（７－３）を合成することができることに加え、反応終了後の精製操作は不要であり、得られる結晶を濾取するのみで十分である。医薬品を大量に合成する際には、作業者に負担にならない操作が良好であるという実情の下、非特許文献１に記載の方法ではヘキサン－酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製が不可欠であり、工業的製造を考えた場合に好ましい方法とは言えない。高収率で化合物（７－３）を製造できるというだけではなく、この点においても本製造方法は従来法に比して優れている。

（表中、当量の値は化合物（７－２）に対する当量値を示し、容量値（ｖ／ｗ）は化合物（７－２）に対する値を示す。）

　また一方で、本発明者は、得られた化合物（７－２）の湿晶を用いてクロロ酢酸メチルの当量の検討及び反応後の処理方法の検討を行った。結果及びトータル収率を下記表１１に示す。なお、下記表１１に示すいずれの方法においても、約８０％程度の収率で化合物（７－３）を得ることができた。用いるクロロ酢酸メチルの量は、Ｎｏ．２とＮｏ．３の比較により化合物（７－２）に対して１．１当量で十分であることも分かった。

（表中、当量の値は化合物（７－２）に対する当量値を示す。）

製造工程７：７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オンの製造
　得られた７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オン（７－３）（５０ｇ，２５６．１ｍｍｏｌ）をトルエン（２５０ｍＬ）に懸濁し、塩化アルミニウム（１０３ｇ，７６８ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を加え、８５～９５℃で１時間攪拌した。反応液を５℃以下に冷却し、５℃以下とした水（３５０ｍＬ）－メタノール（５０ｍＬ）溶液に、２０℃以下で滴下した。後処理溶液を５℃以下で１時間攪拌した後、析出した結晶を濾取した。メタノール（５０ｍＬ）で上掛け洗浄した後、５０℃で８時間減圧乾燥し、７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オン（７－４）（３８ｇ，２０９．７ｍｍｏｌ，８２％）をうすい紫色結晶として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：３．３８（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）

　本発明者は、上記化合物（７－４）を効率的に合成するために、次に述べる事項を含む各種検討を行い、最善の合成方法である上記製造工程７の方法を見出した。以下に検討結果を述べる。

　本発明者は、化合物（７－３）の脱メチル化を行うために、本化合物に各種反応条件の適用を試みた。Ｎｏ．１～４の条件では、未反応、もしくは化合物が分解してしまう等、反応を円滑に進行させることができなかった。しかし、塩化アルミニウムを用いた場合には反応が円滑に進行し、収率８０％以上で目的とする化合物（７－４）を得ることができた（表１２中Ｎｏ．５及び６参照）。また、塩化アルミニウムの当量は、化合物（７－３）に対して３～５当量用いればよいことも確認できた。なお、塩化アルミニウムと比較して空気中で安定である塩化アルミニウム６水和物を用いて合成を試みたが、反応は全く進行しなかった（表１２中Ｎｏ．７参照）。

（表中、当量の値は化合物（７－３）に対する当量値を示し、容量値（ｖ／ｗ）は化合物（７－３）に対する値を示す。また、ＴＢＡＢは、テトラブチルアンモニウムブロマイドを示し、ＴＭＳＣｌは、トリメチルシリルクロライドを示す。また、Ｈ_２ＳＯ_４溶液の濃度は９８％であり、ＨＢｒ溶液の濃度は４７．０～４９．０％である。）

実施例３：最終体７－［３－｛４－（Ｎ－エトキシエチルベンゾイミダゾール－２－イルメチル）－１－ピペラジニル｝プロポキシ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オンの製造

製造工程８：７－（３－クロロプロポキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オンの製造
　上記製造工程７で得られた７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オン３０ｇ（１６６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に懸濁し、トリフェニルホスフィン４８ｇ（１８２ｍｍｏｌ）および３－クロロプロパノール１５ｍＬ（１８２ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。次いで、得られた反応液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）３６ｍＬ（１８２ｍｍｏｌ）を３０℃以下で滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた溶液から溶媒を減圧留去した後、メタノール（１８０ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７－（３－クロロプロポキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オン３４ｇ（収率８１％）を青白色結晶として得た。

^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：２．１２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）

　本発明者らは、７－（３－クロロプロポキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オンの製造に関し、合成収率及びその純度を向上させるため、反応条件について種々の検討を行った。具体的には、本反応に用いる溶媒の種類、原料に対するホスフィン試薬とアゾ試薬の当量及び反応温度に関して、より良い反応条件を探るべく実験を行い、より最適な方法である上記製造工程８の方法を見い出した。その実験結果を下記表１３に示す。

　表１３から分かるように、本反応ではＤＭＦを溶媒として用いた場合よりもＴＨＦを溶媒として用いた場合の方が収率が向上することが分かった（Ｅｎｔｒｙ１及び２参照）。また、溶媒量は２～４倍でも収率及びＨＰＬＣ純度に影響がでないことが分かった（Ｅｎｔｒｙ５～７参照）。また、ホスフィン試薬とアゾ試薬を出発原料に対して１．１～１．５当量、特に１．１～１．２当量用いることが高い収率を得るために最も適した条件であることが分かった（Ｅｎｔｒｙ２～４参照）。

製造工程９：７－〔３－（Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ〕－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オンの製造
　製造工程８で得られた７－（３－クロロプロポキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オン５７ｇ（２２１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１７２ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム３１ｇ（２２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム４０ｇ（２４１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニルピペラジン４３ｇ（２３１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して４時間攪拌した。反応液に水（３４４ｍＬ）を加えた後、０℃に冷却し、さらに同温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７－〔３－（Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ〕－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オン８９ｇ（収率９９％）を青白色結晶として得た。

^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．８３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）

　従来、本反応工程における問題点として、反応中に塩酸が発生すること、ヨウ化水素酸がピペラジン誘導体の保護基の脱離を引き起こし、二量体等の副反応を進行させる可能性があること等が挙げられていた。本発明者らは、本反応工程の最適条件を見出すため、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの当量、溶媒量の最適化について実験を行い、より最適な方法である上記製造工程９の方法を見い出した。その実験結果を下記表１４に示す。

　表１４から分かるように、本反応工程では、溶媒量は４倍から３倍に変更しても反応に影響がなかったため、用いる溶媒量は化合物（１－２）の３倍量で良いことが分かった（Ｅｎｔｒｙ１と２参照）。また、用いる炭酸カリウムの量を１．５当量から０．５当量まで減らしたところ、合成収率に影響なく、ＨＰＬＣ純度を向上できることが分かった（Ｅｎｔｒｙ２～４参照）。さらに、用いるヨウ化カリウムの当量を０．５としたところ、ＨＰＬＣ純度が大幅に低下することが分かったため、ヨウ化カリウムの当量は１．０以上、特に１．０～１．５であるのが好ましいことが分かった。

製造工程１０：７－（３－ピペラジニルプロポキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オン・２塩酸塩の製造
　製造工程９で得られた７－｛３－（Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オン８７ｇ（２１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１７４ｍＬ）に懸濁し、６Ｎ塩酸水溶液（１７４ｍＬ）を５０℃で滴下し、同温で１時間攪拌した。反応液にエタノール（５２２ｍＬ）を加えた後、０℃に冷却し、さらに同温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７－（３－ピペラジニルプロポキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オン・２塩酸塩７５ｇ（収率９２％）を青白色結晶として得た。

^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ：２．１３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．９，１５．６Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４４－３．６４（８Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）

　従来、反応終了後化合物（２）を取り出すためには中和及び抽出処理が必要であった。本発明者らは、この単離工程を簡便にするため、また化合物（２）を結晶として取り出すため、下記検討を行い反応終了後化合物（２）の塩を結晶として単離できることを見出し、さらに最適な結晶化方法を下記表１５に示すような形で検討し、上記製造工程１０の結晶化方法を見出した。

　表１５から分かるように、本反応工程においては、反応温度を３８～５０℃に上昇させると、収率及びＨＰＬＣ純度を下げることなく、反応時間を短縮できることが分かった（Ｅｎｔｒｙ１、２、６参照）。また、用いる６Ｎ塩酸の量を多くすれば多くするほど、収率の低下が見られることが分かった（Ｅｎｔｒｙ２～４参照）。さらに、結晶化のために反応終了後に加えるエタノールの量は、５～７倍量（ｖ／ｗ）の間では収率及びＨＰＬＣ純度に影響がでないことが分かった（Ｅｎｔｒｙ５～７参照）。

製造工程１１：７－［３－｛４－（Ｎ－エトキシエチルベンゾイミダゾール－２－イルメチル）－１－ピペラジニル｝プロポキシ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オンの製造

　上記製造工程４で得られた１－（２－エトキシエチル）－２－クロロメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール５０ｇ（２１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２９３ｍＬ）と水（１４７ｍＬ）の混合液に溶解し、製造工程１０で得られた７－（３－ピペラジニルプロポキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オン・２塩酸塩７３ｇ（１９２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン１１７ｍＬ（６７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム３５ｇ（２１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２９３ｍＬ）および水（１４７ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を２０％食塩水（１４７ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、７－［３－｛４－（Ｎ－エトキシエチルベンゾイミダゾール－２－イルメチル）－１－ピペラジニル｝プロポキシ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オン１１５ｇ（定量的）を褐色油状物として得た。

^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４０－２．７０（８Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２４－７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．０，６．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．０，６．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）

　また、７－〔３－（Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ〕－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オン（１－２）については上記方法とは別の方法でも製造を行った。その方法を製造工程１２として次に示す。

製造工程１２：７－〔３－（Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ〕－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オンの製造
　上記製造工程７で得られた７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オン０．５ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に懸濁し、トリフェニルホスフィン０．８７ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）およびＮ－ｔ－ブトキシカルボニル－４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジン０．８１ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。次いで、得られた反応液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）０．６５ｍＬ（３．３１ｍｍｏｌ）を３０℃以下で滴下した後、室温で２．５時間攪拌した。得られた溶液から溶媒を減圧留去した後、メタノール（４．５ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７－〔３－（Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ〕－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オン０．３４ｇ（収率３０％）を白色結晶として得た。

^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．８３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）

　本発明によれば、収率良く、煩雑な精製手段を用いることなく、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の治療に有用であるベンゾチアジン化合物を工業的に製造することができる。

Claims (35)

1. 　次式（２）：
   

   

   で示される化合物又はその塩と、次式（３）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、（１）水素原子、（２）水酸基、（３）Ｃ_１－４アルコキシ基、（４）Ｃ_１－４アルカノイルオキシ基、（５）カルバモイルオキシ基、（６）モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキル－カルバモイルオキシ基、（７）チオール基、（８）Ｃ_１－４アルキルチオ基、（９）Ｃ_１－４アルカノイルチオ基、（１０）アミノ基、（１１）モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルアミノ基、（１２）Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、（１３）Ｃ_１－６アルカノイル基、（１４）Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、（１５）Ｃ_７－１１アロイル基、（１６）モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルカルバモイル基、（１７）モノ－又はジ－Ｃ_６－１０アリールカルバモイル基、（１８）モノ－又はジ－Ｃ_７－１０アラルキルカルバモイル基、（１９）モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルスルファモイル基、（２０）モノ－又はジ－Ｃ_６－１０アリールスルファモイル基、（２１）モノ－又はジ－Ｃ_７－１０アラルキルスルファモイル基、（２２）ハロゲン原子、（２３）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルカノイルオキシ基、チオール基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_１－４アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、Ｃ_１－６アルカノイル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ_３－５芳香族複素環基を同一又は相異なって１ないし３個有していてもよい炭素数１ないし１０の直鎖状又は分枝状鎖式炭化水素基、（２４）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルカノイルオキシ基、チオール基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_１－４アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ－又はジ－Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、Ｃ_１－６アルカノイル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ_３－５芳香族複素環基を同一又は相異なって１ないし３個有していてもよい炭素数３ないし１０の環式炭化水素基、又は（２５）Ｃ_７－１２アラルキルオキシ基を示し、Ｒ^２は、Ｃ_１－４アルコキシ基を示し、ｍは１ないし４を示し、ｎは１ないし３を示し、Ｘ^１は脱離基を示す］
   で示される化合物とを、溶媒中、塩基の存在下で反応させることを特徴とする、次式（１）：
   

   

   で示される化合物又はその塩の製造方法。
2. 　前記Ｘ^１で示される脱離基が、ハロゲン原子である請求項１に記載の製造方法。
3. 　前記塩基が、第三級アミンである請求項１又は２に記載の製造方法。
4. 次式（４）：
   

   

   ［式中、Ｐはアミノ基の保護基を示す］
   で示される化合物を、溶媒中、酸の存在下あるいは触媒の存在下で脱保護反応させて、前記化合物（２）又はその塩を製造する工程をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の製造方法。
5. 　前記保護基Ｐが、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基である請求項４に記載の製造方法。
6. 　前記式（４）で示される化合物の脱保護を行うための酸が塩酸である請求項４又は５に記載の製造方法。
7. 　前記脱保護反応終了後、アルコール系溶媒を用いて、前記式（２）で示される化合物の塩酸塩を結晶化させる請求項４～６のいずれか一項に記載の製造方法。
8. 次式（５）：
   

   

   ［式中、Ｘ^２は脱離基を示す］
   で示される化合物と、次式（６）：
   

   

   ［式中、Ｐはアミノ基の保護基を示す］
   で示される化合物とを、溶媒中、塩基の存在下で反応させて、前記化合物（４）を製造する工程をさらに含む、請求項４～７のいずれか一項に記載の製造方法。
9. 　前記Ｘ^２で示される脱離基が、ハロゲン原子である請求項８に記載の製造方法。
10. 　次式（７）：
    

    

    で示される化合物と、次式（８）：
    

    

    ［式中、Ｘ^２は前記と同じ］
    で示される化合物とを、溶媒中、ホスフィン試薬とアゾ試薬の存在下で反応させて、前記化合物（５）を製造する工程をさらに含む、請求項８又は９に記載の製造方法。
11. 　前記化合物（５）を製造する工程に用いる溶媒が、エーテル系溶媒である請求項１０に記載の製造方法。
12. 　前記ホスフィン試薬及び前記アゾ試薬をそれぞれ、前記式（７）で示される化合物に対して、１．１～１．５当量の範囲で用いる請求項１０又は１１に記載の製造方法。
13. 　前記ホスフィン試薬がトリフェニルホスフィンであり、前記アゾ試薬がアゾジカルボン酸ジイソプロピルである請求項１０～１２のいずれか一項に記載の製造方法。
14. 　次式（７）：
    

    

    で示される化合物と、次式（９）：
    

    

    ［式中、Ｐは前記と同じ］
    で示される化合物とを、溶媒中、ホスフィン試薬とアゾ試薬の存在下で反応させて、前記化合物（４）を製造する工程をさらに含む、請求項４～７のいずれか一項に記載の製造方法。
15. 　式（ＩＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ及びｎは、前記と同じである。］
    で表される化合物と、グリコール酸とを、無機酸の存在下に反応させた後、得られる式（ＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ及びｎは、前記と同じである。］
    で表される化合物の水酸基を脱離基に置換し、前記式（３）で表される化合物を製造する工程をさらに含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の製造方法。
16. 　前記無機酸が、硫酸である請求項１５に記載の製造方法。
17. 　前記無機酸の量が、式（ＩＩＩ）の化合物に対して、１．７～３．３当量である請求項１５又は１６に記載の製造方法。
18. 　前記式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応を溶媒の存在下で行い、該溶媒の量が、式（ＩＩＩ）の化合物に対して、０．８～１．２倍（Ｖ／Ｗ）である請求項１５～１７のいずれか一項に記載の製造方法。
19. 　前記式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応の温度が、８０～１００℃である請求項１５～１８のいずれか一項に記載の製造方法。
20. 　前記Ｒ^１が、（１）水素原子、（２）水酸基、（３）Ｃ_７－１２アラルキルオキシ基、又は（４）ハロゲン原子である請求項１～１９のいずれか一項に記載の製造方法。
21. 　前記Ｒ^２が、Ｃ_１－３アルコキシ基である請求項１～２０のいずれか一項に記載の製造方法。
22. 　前記ｎが、１又は２である請求項１～２１のいずれか一項に記載の製造方法。
23. 　前記脱離基Ｘ^２が、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ_１－６アルキルスルホニルオキシ基、又は（３）Ｃ_６－１０アリールスルホニルオキシ基である請求項８～１３のいずれか一項に記載の製造方法。
24. 　式（ＶＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^１及びｍは、前記と同じであり、Ｘ^１は、ハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物と、式（ＶＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^２及びｎは、前記と同じである。］
    で表される化合物とをアルコール系溶媒中で反応させて、式（Ｖ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ及びｎは、前記と同じである。］
    で表される化合物を製造する工程を経て、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程をさらに含む、請求項１５～２３のいずれか一項に記載の製造方法。
25. 　前記アルコール系溶媒がメタノールである請求項２４に記載の製造方法。
26. 　次式（ｉｉ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^３は、Ｃ_１－６アルコキシ基を示す。］
    で示される化合物と、次式（ｉｖ）：
    

    

    ［Ｒ^４は、Ｃ_１－６アルコキシ基を示し、Ｘ^４は、ハロゲン原子を示す。］
    で示される化合物とを、溶媒中、塩基の存在下で反応させる工程を経て、前記式（７）で表される化合物を製造する工程をさらに含む、請求項１０に記載の製造方法。
27. 　前記溶媒が、エタノールと水の混合溶媒である請求項２６に記載の製造方法。
28. 　次式（ｉ）：
    

    

    ［Ｒ^３は前記と同じである。］
    で示される化合物を、塩基の存在下に加水分解して、式（ｉｉ）で示される化合物を製造する工程を経て、式（７）で表される化合物を製造する工程をさらに含む、請求項２６又は２７に記載の製造方法。
29. 　式（ｉｖ）で示される化合物のＲ^４が、メトキシ基又はエトキシ基である請求項２６～２８のいずれか一項に記載の製造方法。
30. 　式（ｉｖ）で示される化合物のＸ^４が、塩素原子である請求項２６～２９のいずれか一項に記載の製造方法。
31. 　請求項２６～３０のいずれか一項に記載の製造方法により得られた式（ｉｉｉ）：
    

    

    ［Ｒ^３は、前記と同じである。］
    で示される化合物に、溶媒中、ルイス酸を反応させて、次式（７）：
    

    

    で示される化合物を製造する方法。
32. 　式（ＩＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ及びｎは、前記と同じである。］
    で表される化合物と、グリコール酸とを、無機酸の存在下に反応させた後、得られる式（ＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ及びｎは、前記と同じである。］
    で表される化合物の水酸基を脱離基に置換する工程を含むことを特徴とする、次式（３）：
    

    

    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ、ｎ、Ｘ^１は、前記と同じである。］
    で表される化合物の製造方法。
33. 　前記無機酸が、硫酸である請求項３２に記載の製造方法。
34. 　前記無機酸の量が、式（ＩＩＩ）の化合物に対して、１．７～３．３当量である請求項項３２又は３３に記載の製造方法。
35. 　次式（ｉｉ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^３は、Ｃ_１－６アルコキシ基を示す。］
    で示される化合物と、次式（ｉｖ）：
    

    

    ［Ｒ^４は、Ｃ_１－６アルコキシ基を示し、Ｘ^４は、ハロゲン原子を示す。］
    で示される化合物とを、溶媒中、塩基の存在下で反応させる工程を含むことを特徴とする、次式（７）：
    

    

    で示される化合物の製造方法。

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