TWI380975B - 製造胺基酚類化合物的方法 - Google Patents

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Description

製造胺基酚類化合物的方法
本發明係關於製造胺基酚類化合物的方法。
以式(1)代表的胺基酚類化合物及其鹽類： (其中可以相同或不相同的每一個R1及R2係氫原子、經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜環基；可取R1及R2與鄰接的氮原子一起形成具有或不具有其它的介入雜原子之5-或6-員雜環；可將雜環以1至3個選自羥基、經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳氧基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之以雜環基取代之氧基的取代基取代；並將在式(1)中在苯基環的第二或第四位置上的羥基取代)用作各種醫藥試劑(以抗結核劑較佳)及農藥化學品之合成中間物。
迄今已知例如由以下的反應流程-1及反應流程-2所示之方法作為製造胺基酚的方法(Stephen L.Buchwald等人之Organic Letters,vol.4,2884(2002))。
在上述的流程中，-NR’R”基係二丁基胺基、N-甲基苯胺基、嗎啉基、4-甲基六氫吡啶基、4-羥基六氫吡啶基、4-甲基苯胺基、4-甲氧基苯胺基及3,4-二甲氧基苯胺基，以及R係羥基保護基。
但是，這些方法具有不同的缺陷，並因此不適於工業製造方法。
例如，在反應流程-1所示之方法需要貴的鹼性或金屬觸媒，如鈀觸媒、芳族三氟甲磺酸酯及銅觸媒。在反應流程-2所示之方法需要複雜的步驟保護酚的羥基及移除保護基。
Kazuo Haga等人(Bull.Chem.Soc.Jpn.,57,1586(1984)及Bull.Chem.Soc.Jpn.,59,803-807(1986))揭示1,4-環己烷二酮與二級胺在酸觸媒存在下的反應不供給胺基酚化合物，或如果有供給，則產量只有4至12% ，該反應的主產物係苯胺化合物。
A.Reiker等人(Tetrahedron,23,3723(1967))、J.Figueras等人(J.Org.Chem.,36,3497(1971))及JP-A-62-29557揭示1,4-苯醌與一級胺在酸觸媒存在下的反應供給醌單亞胺化合物，並且必須將所產生的醌單亞胺化合物進一步還原，以便於製造本發明的胺基酚化合物。
本發明的目的係提供以簡單且容易的步驟製造高產量及高純度之以式(1)代表的胺基酚類化合物之產業上有利的方法。
為了解決上述的問題，故本發明者進行製造以式(1)代表的胺基酚類化合物之方法的廣泛研究，並因此發現以允許式(2)環己烷二酮與式(3)胺化合物在中性或鹼性條件下反應可以解決上述的問題。已基於這些發現完成本發明。
本發明提供製造以式(1)代表的胺基酚類化合物的方法： (其中可以相同或不相同的每一個R1及R2係氫原子、經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之芳基、 或經取代或未經取代之雜環基；可取R1及R2與鄰接的氮原子一起形成具有或不具有其它的介入雜原子之5-或6-員雜環；可將雜環以1至3個選自羥基、經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳氧基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之以雜環基取代之氧基的取代基取代；並將在式(1)中在苯基環上相對於胺基之2-或4-位置上的羥基取代)，該方法允許以式(2)代表的環己烷二酮化合物： 與以式(3)代表的胺化合物： (其中R1及R2係如上述之定義)在中性或鹼性條件下反應。
本發明也提供根據上述方法的方法，其中可以相同或不相同的每一個R1及R2係氫原子；低碳烷基，其可以具有1至3個選自鹵素原子、羥基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基之取代基；芳基，其可以具有1至3個選自低碳烷基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)、低碳烷氧基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)及鹵素原子之取代基；或雜環基，其可以具有1至3個選自低碳烷基(其可以 具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)、低碳烷氧基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)及鹵素原子之取代基；可取R1及R2與鄰接的氮原子一起形成具有或不具有其它的介入雜原子之5-或6-員雜環；及可將雜環以1至3個選自羥基；低碳烷基(其可以具有1至3個選自鹵素原子、羥基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基之取代基)；芳基(其可以具有1至3個選自低碳烷基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)、低碳烷氧基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)及鹵素原子之取代基)；芳氧基(其可以具有1至3個選自低碳烷基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)、低碳烷氧基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)及鹵素原子之取代基)；雜環基(其可以具有1至3個選自低碳烷基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)、低碳烷氧基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)及鹵素原子之取代基)；及以雜環基取代之氧基(其可以具有1至3個選自低碳烷基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)、低碳烷氧基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)及鹵素原子之取代基)的取代基取代。
本發明提供根據上述方法的方法，其中可以相同或不相同的每一個R1及R2係氫原子；低碳烷基，其可以具有 1至3個選自鹵素原子、羥基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基之取代基；芳基，其可以具有1至3個選自低碳烷基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)、低碳烷氧基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)及鹵素原子之取代基；或雜環基，其可以具有1至3個選自低碳烷基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)、低碳烷氧基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)及鹵素原子之取代基。
本發明提供根據上述方法的方法，其中可取R1及R2與鄰接的氮原子一起形成具有或不具有其它的介入雜原子之5-或6-員雜環；及可將雜環以1至3個選自羥基；低碳烷基(其可以具有1至3個選自鹵素原子、羥基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基之取代基)；芳基(其可以具有1至3個選自低碳烷基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)、低碳烷氧基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)及鹵素原子之取代基)；芳氧基(其可以具有1至3個選自低碳烷基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)、低碳烷氧基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)及鹵素原子之取代基)；雜環基(其可以具有1至3個選自低碳烷基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)、低碳烷氧基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)及鹵素原子之取代 基)；及以雜環基取代之氧基(其可以具有1至3個選自低碳烷基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)、低碳烷氧基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)及鹵素原子之取代基)之取代基取代。
本發明提供根據上述方法的方法，其中芳基係苯基或萘基；芳氧基係苯氧基或萘氧基；雜環基係5-或6-員飽和或不飽和雜環基；及以雜環基取代之氧基係以5-或6-員飽和或不飽和雜環基取代之氧基。
本發明提供根據上述方法的方法，其中胺基酚化合物係1-(4-羥苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶、1-(4-羥苯基)-4-羥基六氫吡啶、1-(4-羥苯基)六氫吡啶、1-(4-羥苯基)-4-甲基六氫吡、N-(4-羥苯基)-N-甲基苯胺、N-(4-羥苯基)苯胺或N-(4-羥苯基)二苯甲胺。
本發明提供根據上述方法的方法，其係在脫水劑的存在下進行，其中使用以式(3)胺化合物量為基準計至少1重量%之脫水劑量。
本發明提供根據上述方法的方法，其係在沒有脫水劑下進行。
本發明提供根據上述方法的方法，其係在中性條件下進行。
本發明提供根據上述方法的方法，其係在鹼性化合物的存在下進行，其中使用以1莫耳之式(3)胺化合物為基準計0.5至5莫耳之鹼性化合物量。
本發明提供根據上述方法的方法，其中反應係在室溫至150℃之溫度下進行。
本發明提供根據上述方法的方法，其中使用以1莫耳之式(3)胺化合物為基準計等莫耳量至10莫耳之式(2)環己烷二酮化合物量。
以式(1)所述之基更尤其係如下所述之基。
經取代或未經取代之烷基實例包括具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可以具有1至3個選自鹵素原子、羥基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基的取代基，如甲基、乙基、丙基、正丁基、第二丁基、特丁基、正戊基、正己基、羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2,3-二羥丙基、4-羥丁基、1,1-二甲基-2-羥乙基、5,5,4-三羥戊基、5-羥戊基、6-羥己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥丙基、三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯基-2-甲丙基、5-溴己基、5,6-二氯己基、3-羥基-2-氯丙基、苯甲基、2-苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、6-苯己基、1,1-二甲基-2-苯乙基、2-甲基-3-苯丙基、α-萘甲基、β-萘甲基、2-(α-萘基)乙基、1-(β-萘基)乙基、3-(α-萘基)丙基、4-(β-萘基)丁基、5-(α-萘基)戊基、6-(β-萘基)己基、1,1-二甲基-2-(α-萘基)乙基、2-甲基-3-(β-萘基)丙基、3-呋喃 甲基、(4-嗎啉基)甲基、(1-六氫吡基)甲基、(1-吡咯啶基)甲基、(1-六氫吡啶基)甲基、(3-吡啶基)甲基、2-(2-噻吩基)乙基、1-(3-吡咯基)乙基、3-(2-噁唑基)丙基、4-(2-噻唑基)丁基、5-(2-咪唑基)戊基、6-(2-吡啶基)己基、1,1-二甲基-2-(2-嘧啶基)乙基及2-甲基-3-(3-噠基)丙基。
經取代或未經取代之芳基實例包括可以具有1至3個取代基之苯基及具有1至3個取代基之萘基。芳基之取代基的實例包括具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基，如甲基、乙基、丙基、正丁基、第二丁基、特丁基、正戊基、正己基、羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2,3-一一羥丙基、4-羥丁基、1,1-二甲基-2-羥乙基、5,5,4-三羥戊基、5-羥戊基、6-羥己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥丙基、三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯基-2-甲丙基、5-溴己基、5,6-二氯己基、3-羥基-2-氯丙基及類似物；具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、特丁氧基、正戊氧基、正己氧基、羥甲氧基、2-羥乙氧基、1-羥乙氧基、3-羥丙氧基、2,3-二羥丙氧基、4-羥丁氧基、1,1-二甲基-2-羥乙氧基、 5,5,4-三羥戊氧基、5-羥戊氧基、6-羥己氧基、1-羥基異丙氧基、2-甲基-3-羥丙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基、4-氟丁氧基、5-氯戊氧基、3-氯基-2-甲基丙氧基、5-溴己氧基、5,6-二氯己氧基、3-羥基-2-氯丙氧基及類似物；或鹵素原子，如氟原子、溴原子、氯原子及碘原子。當有二或多個取代基存在時，則這些取代基可以相同或不相同。
經取代或未經取代之雜環基實例包括可以具有1至3個取代基之雜環基。雜環基實例包括5-或6-員飽和或不飽和雜環基，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、2H-吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、噠基、嘧啶基、吡基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡咯啶基、嗎啉基及類似物。在雜環基上的取代基實例包括具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基，如甲基、乙基、丙基、正丁基、第二丁基、特丁基、正戊基、正己基、羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2,3-二羥丙基、4-羥丁基、1,1-二甲基-2-羥乙基、5,5,4-三羥戊基、5-羥戊基、6-羥己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥丙基、三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、 2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯基-2-甲丙基、5-溴己基、5,6-二氯己基、3-羥基-2-氯丙基及類似物；具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、特丁氧基、正戊氧基、正己氧基、羥甲氧基、2-羥乙氧基、1-羥乙氧基、3-羥丙氧基、2,3-二羥丙氧基、4-羥丁氧基、1,1-二甲基-2-羥乙氧基、5,5,4-三羥戊氧基、5-羥戊氧基、6-羥己氧基、1-羥基異丙氧基、2-甲基-3-羥丙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基、4-氟丁氧基、5-氯戊氧基、3-氯基-2-甲基丙氧基、5-溴己氧基、5,6-二氯己氧基、3-羥基-2-氯丙氧基及類似物；或鹵素原子，如氟原子、溴原子、氯原子及碘原子。當有二或多個取代基存在時，則這些取代基可以相同或不相同。
經取代或未經取代之芳氧基實例包括可以具有1至3個取代基之苯氧基及可以具有1至3個取代基之萘氧基。芳基的取代基實例包括具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基，如甲基、乙基、丙基、正丁基、第二丁基、特丁基、正戊基、正己基、羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基 、2,3-二羥丙基、4-羥丁基、1,1-二甲基-2-羥乙基、5,5,4-三羥戊基、5-羥戊基、6-羥己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥丙基、三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯基-2-甲丙基、5-溴己基、5,6-二氯己基、3-羥基-2-氯丙基及類似物；具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、特丁氧基、正戊氧基、正己氧基、羥甲氧基、2-羥乙氧基、1-羥乙氧基、3-羥丙氧基、2,3-二羥丙氧基、4-羥丁氧基、1,1-二甲基-2-羥乙氧基、5,5,4-三羥戊氧基、5-羥戊氧基、6-羥己氧基、1-羥基異丙氧基、2-甲基-3-羥丙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基、4-氟丁氧基、5-氯戊氧基、3-氯基-2-甲基丙氧基、5-溴己氧基、5,6-二氯己氧基、3-羥基-2-氯丙氧基及類似物；或鹵素原子，如氟原子、溴原子、氯原子及碘原子。當有二或多個取代基存在時，則這些取代基可以相同或不相同。
經取代或未經取代之以雜環基取代之氧基代表例如可以具有1至3個取代基之以雜環基取代之氧基。以雜環基 取代之氧基實例包括以5-或6-員飽和或不飽和雜環基取代之氧基，如呋喃氧基、噻吩氧基、吡咯氧基、2H-吡咯氧基、噁唑氧基、異噁唑氧基、噻唑氧基、異噻唑氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、呋咱氧基、吡喃氧基、吡啶氧基、噠氧基、嘧啶氧基、吡氧基、六氫吡啶氧基、六氫吡氧基、吡咯啶氧基、嗎啉氧基及類似物。雜環基的取代基實例包括具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基，如甲基、乙基、丙基、正丁基、第二丁基、特丁基、正戊基、正己基、羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2,3-二羥丙基、4-羥丁基、1,1-二甲基-2-羥乙基、5,5,4-三羥戊基、5-羥戊基、6-羥己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥丙基、三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯基-2-甲丙基、5-溴己基、5,6-二氯己基、3-羥基-2-氯丙基及類似物；具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、特丁氧基、正戊氧基、正己氧基、羥甲氧基、2-羥乙氧基、1-羥乙氧基、3-羥丙氧基、2,3-二羥丙氧基、4-羥丁氧基、1,1-二甲基-2-羥乙氧基、5,5,4-三羥戊氧基、5-羥戊氧基、6-羥己氧基、1-羥基異丙氧基、2-甲基-3-羥丙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯 甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基、4-氟丁氧基、5-氯戊氧基、3-氯基-2-甲基丙氧基、5-溴己氧基、5,6-二氯己氧基、3-羥基-2-氯丙氧基及類似物；或鹵素原子，如氟原子、溴原子、氯原子及碘原子。當有二或多個取代基存在時，則這些取代基可以相同或不相同。
取R1及R2與鄰接的氮原子一起所形成具有或不具有其它的介入雜原子之5-或6-員雜環基實例包括吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎啉基及硫代嗎啉基。可將雜環基以1至3個選自羥基、上述經取代或未經取代之低碳烷基、上述經取代或未經取代之芳基、上述經取代或未經取代之芳氧基、上述經取代或未經取代之雜環基、及上述經取代或未經取代之以雜環基取代之氧基的取代基取代。當有二或多個取代基存在時，則這些取代基可以相同或不相同。
以下說明製造本發明的式(1)胺基酚化合物的方法。
允許以式(2)代表的環己烷二酮與以式(3)代表的胺化合物在中性或鹼性條件下反應，以製造根據本發明得式(1)胺基酚化合物。
在適當的溶劑中及在脫水劑的存在或不存在下以或不以鹼性化合物進行式(2)代表的環己烷二酮與以式(3) 代表的胺化合物的反應。
所使用之溶劑的實例包括鹵化烴類(如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)、低碳醇類(如甲醇、乙醇和異丙醇)、酮類(如丙酮和甲乙酮)、醚類(如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇單甲醚和乙二醇二乙醚)、芳族烴類(如苯、甲苯和二甲苯)、酯類(如醋酸乙酯和醋酸甲酯)、乙腈、吡啶、2,4,6-可樂定、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、六甲基磷酸三醯胺及這些溶劑的混合溶劑。
脫水劑的實例包括金屬觸媒，如鈀、鉑、銥、銠、錳、釕及鎳。金屬觸媒可為一種其中以惰性載體(如活性碳、氧化鋁、硫酸鋇及碳酸鈣)固定的上述金屬之觸媒，如鈀-碳。
單獨使用脫水劑或使用二或多種其混合物。
脫水劑量經常係以式(3)胺化合物量為基準計至少1重量%，以約1至200重量%較佳。
可以使用各種廣泛已知的有機鹼及無機鹼作為鹼性化合物。
有機鹼的實例包括三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、N-乙基二異丙胺、二甲基胺基吡啶、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烯-5(DBN)、1,8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一碳烯-7(DBU)、1,4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷(DABCO)及1,8-雙(二甲基胺基)萘。
無機鹼的實例包括碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)、金屬氫氧化物(如氫氧化鈉 、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化銫)、磷酸鹽(如磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉和磷酸氫二鈉)、氫化鉀、氫化鈉、鉀、鈉及醯胺鈉。
單獨使用鹼性化合物或使用二或多種其混合物。
鹼性化合物量經常係以1莫耳之式(3)胺化合物為基準計0.5至5莫耳，以0.5至2莫耳較佳。
式(2)環己烷二酮化合物量經常係以1莫耳之式(3)胺化合物為基準計等莫耳至約10莫耳，以等莫耳至2莫耳較佳。
經常有利於在約室溫至約150℃下進行反應，以約室溫至約100℃較佳。通常以約1至15小時完成反應。
可在脫水劑的存在或不存在下進行反應，但是甚至以開放系統(與空氣接觸)或以在系統中的起泡空氣或氧進行反應。
作為原料使用的以式(2)代表的環己烷二酮係可輕易取得的已知化合物。
一些式(2)胺化合物係新穎化合物，並可以例如以下反應流程-3的方法製造。
在式中，R3係經取代或未經取代之芳基；取R1a及R2a與鄰接的氮原子一起形成具有或不具有其它的介入雜原子之5-或6-員雜環(其中將雜環以至少一個X基取代，並可進一步以1至2個選自羥基、經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳氧基、經取代或未經取代之雜環基、及經取代或未經取代之以雜環基取代之氧基的取代基取代)；取R1b及R2b與鄰接的氮原子一起形成具有或不具有其它的介入雜原子之5-或6-員雜環(其中將雜環以至少一個-OR3基取代，並可進一步以1至2個選自羥基、經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳氧基、經取代或未經取代之雜環基、及經取代或未經取代之以雜環基取代之氧基的取代基取代)；R4係胺基保護基；以及X係低碳烷基磺醯氧基、苯基磺醯氧基(可將苯基環以低碳烷基取代)或鹵素原子。
胺基保護基的實例包括低碳烷氧羰基、芳氧羰基及以芳基取代之低碳烷基。
低碳烷氧羰基的實例包括具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰 基、丁氧基羰基、特丁氧基羰基、戊氧基羰基及己氧基羰基。
芳氧羰基的實例包括可以具有1至3個碳原子之苯氧羰基及可以具有1至3個碳原子之萘氧羰基。芳基之取代基實例包括具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基，如甲基、乙基、丙基、正丁基、第二丁基、特丁基、正戊基、正己基、羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2,3-二羥丙基、4-羥丁基、1,1-二甲基-2-羥乙基、5,5,4-三羥戊基、5-羥戊基、6-羥己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥丙基、三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯基-2-甲丙基、5-溴己基、5,6-二氯己基、3-羥基-2-氯丙基及類似物；具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、特丁氧基、正戊氧基、正己氧基、羥甲氧基、2-羥乙氧基、1-羥乙氧基、3-羥丙氧基、2,3-二羥丙氧基、4-羥丁氧基、1,1-二甲基-2-羥乙氧基、5,5,4-三羥戊氧基、5-羥戊氧基、6-羥己氧基、1-羥基異丙氧基、2-甲基-3-羥丙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯 乙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基、4-氟丁氧基、5-氯戊氧基、3-氯基-2-甲基丙氧基、5-溴己氧基、5,6-二氯己氧基、3-羥基-2-氯丙氧基及類似物；或鹵素原子，如氟原子、溴原子、氯原子及碘原子。當有二或多個取代基存在時，則這些取代基可以相同或不相同。
以芳基取代之低碳烷基的實例包括具有1至6個碳原子之以苯基取代之直鏈或支鏈烷基(其可以具有1至3個取代基)及具有1至6個碳原子之以萘基取代之直鏈或支鏈烷基(其可以具有1至3個取代基)，如苯甲基、2-苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、6-苯己基、1,1-二甲基-2-苯乙基、2-甲基-3-苯丙基、α-萘甲基、β-萘甲基、2-(α-萘基)乙基、1-(β-萘基)乙基、3-(α-萘基)丙基、4-(β-萘基)丁基、5-(α-萘基)戊基、6-(β-萘基)己基、1,1-二甲基-2-(α-萘基)乙基及2-甲基-3-(β-萘基)丙基。芳基之取代基的實例包括具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基，如甲基、乙基、丙基、正丁基、第二丁基、特丁基、正戊基、正己基、羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2,3-二羥丙基、4-羥丁基、1,1-二甲基-2-羥乙基、5,5,4-三羥戊基、5-羥戊基、6-羥己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥丙基、三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯 乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯基-2-甲丙基、5-溴己基、5,6-二氯己基、3-羥基-2-氯丙基及類似物；具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、特丁氧基、正戊氧基、正己氧基、羥甲氧基、2-羥乙氧基、1-羥乙氧基、3-羥丙氧基、2,3-二羥丙氧基、4-羥丁氧基、1,1-二甲基-2-羥乙氧基、5,5,4-三羥戊氧基、5-羥戊氧基、6-羥己氧基、1-羥基異丙氧基、2-甲基-3-羥丙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基、4-氟丁氧基、5-氯戊氧基、3-氯基-2-甲基丙氧基、5-溴己氧基、5,6-二氯己氧基、3-羥基-2-氯丙氧基及類似物；或鹵素原子，如氟原子、溴原子、氯原子及碘原子。當有二或多個取代基存在時，則這些取代基可以相同或不相同。
將低碳烷基磺醯氧基以具有1至6個碳原子之烷基及磺醯氧基取代，以及其實例包括甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、丙烷磺醯氧基、丁烷磺醯氧基、戊烷磺醯氧基及己烷磺醯氧基。
其中可將苯基環以低碳烷基取代之苯基磺醯基的實例包括苯磺醯氧基，可將其以1至3個具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基取代，如苯磺醯氧基、鄰-甲苯磺醯氧 基、間-甲苯磺醯氧基、對-甲苯磺醯氧基、2-乙基苯磺醯氧基、3-乙基苯磺醯氧基、4-乙基苯磺醯氧基、2-丙基苯磺醯氧基、3-丙基苯磺醯氧基、4-丙基苯磺醯氧基、2,3-二甲基苯磺醯氧基、2,4-二甲基苯磺醯氧基及2,4,6-三甲基苯磺醯氧基。
通常在適當的溶劑中及在相轉移觸媒的存在或不存在下以或不以鹼性化合物進行式(4)化合物與式(5)化合物的反應。
所使用之惰性溶劑的實例包括水、芳族烴類(如苯、甲苯和二甲苯)、醚類(如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、單乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚)、鹵化烴類(如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)、低碳醇類(如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、特丁醇和乙二醇)、酯類(如醋酸乙酯和醋酸甲酯)、酮類(如丙酮和甲乙酮)、吡啶類(如吡啶和2,6-盧剔啶)、乙腈、醯胺類(如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯啶酮)、二甲基亞碸、六甲基磷酸三醯胺及這些溶劑的混合溶劑。
相轉移觸媒的實例包括四級銨鹽、鏻鹽及吡錠鹽。
四級銨鹽的實例包括以選自具有1至18個碳原子之直鏈或支鏈烷基、以苯基取代之具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基及苯基之基取代之四級銨鹽，如氯化四丁基銨、溴化四丁基銨、氟化四丁基銨、碘化四丁基銨、氫氧化四丁基銨、亞硫酸氫四丁基銨、氯化三丁基甲基銨、氯化四戊基銨、溴化四戊基銨、氯化四己基銨、氯化苯甲基 二甲基辛基銨、氯化甲基三己基銨、氯化苯甲基二甲基十八烷基銨、氯化甲基三癸基銨、氯化苯甲基三丙基銨、氯化苯甲基三乙基銨、氯化苯基三乙基銨、氯化四乙基銨及氯化四甲基銨。
鏻鹽的實例包括以具有1至18個碳原子之直鏈或支鏈烷基或經取代之胺基取代之鏻鹽，如氯化四丁基鏻及氯化四個(三(二甲基胺基)磷烷叉胺基)鏻。
吡錠鹽的實例包括以具有1至18個碳原子之直鏈或支鏈烷基取代之吡錠鹽，如1-十二烷基吡錠氯。
單獨使用相轉移觸媒或使用二或多種其混合物。
相轉移觸媒量經常係以1莫耳之式(4)化合物為基準計0.1至1莫耳，以0.1至0.5莫耳較佳。
可以使用各種廣泛已知的有機鹼及無機鹼作為鹼性化合物。
有機鹼的實例包括金屬醇酸鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉和正丁醇鈉)、吡啶、咪唑、N-乙基二異丙胺、二甲基胺基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烯-5(DBN)、1,8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一碳烯-7(DBU)、1,4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷(DABCO)及1,8-雙(二甲基胺基)萘。
無機鹼的實例包括碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸銫)、氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫和氫氧化鈣)、氫化物(如氫化鉀和氫化鈉)、磷酸鹽(如磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉和 磷酸氫二鈉)及鹼金屬(如鈉和鉀)。
單獨使用鹼性化合物或使用二或多種其混合物。
鹼性化合物量經常係以1莫耳之化合物(4)為基準計至少等莫耳，以等莫耳至5莫耳較佳。
化合物(5)量經常係以1莫耳之化合物(4)為基準計至少等莫耳，以等莫耳至3莫耳較佳。
經常有利於在約0℃至約200℃下進行式(4)化合物與式(5)化合物的反應，以約0℃至約150℃較佳。通常以約5分鐘至10小時完成反應。
在適當的溶劑中或不在溶劑中及在酸性或鹼性化合物的存在下進行自化合物(6)獲得化合物(3a)的反應。
所使用之溶劑的實例包括水、低碳醇類(如甲醇、乙醇、異丙醇和特丁醇)、酮類(如丙酮和甲乙酮)、醚類(如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、單乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚)、脂肪族酸類(如醋酸和甲酸)、酯類(如醋酸甲酯和醋酸乙酯)、鹵化烴類(如氯仿、二氯甲烷和四氯化碳)、醯胺類(如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯啶酮)、二甲基亞碸、六甲基磷酸三醯胺及這些溶劑的混合溶劑。
酸的實例包括無機酸類(如氫氯酸、硫酸和氫溴酸)及有機酸類(如甲酸、醋酸、三氟醋酸和磺酸，如對-甲苯磺酸)。鹼性化合物的實例包括碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)及金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化銫和氫氧化鋰 )。
酸性及鹼性化合物量經常係以1莫耳之化合物(6)為基準計至少1莫耳，以1莫耳至10莫耳較佳。
經常有利於在約0℃至約200℃下進行反應，以約0℃至約150℃較佳，並通常以約10分鐘至30小時完成反應。
當R4係以芳基取代之低碳烷基時，則以還原化合物(6)也可以獲得化合物(3a)。
例如，在觸媒的存在下及在適當的溶劑中的催化氫化法可以進行還原反應。所使用之溶劑的實例包括水、醋酸、醇類(如甲醇、乙醇和異丙醇)、烴類(如正己烷和環己烷)、醚類(如二噁烷、四氫呋喃、二乙醚和乙二醇二甲醚)、酯類(如醋酸乙酯和醋酸甲酯)、質子惰性極性溶劑(如二甲基甲醯胺)及這些溶劑的混合溶劑。所使用之觸媒的實例包括鈀、鈀-黑、鈀-碳、鉑、氧化鉑、銅-鉻觸媒、雷尼(Raney)鎳及這些觸媒的混合物。觸媒量經常係以化合物(6)量為基準計約0.02至1倍重量。反應溫度經常係約-20℃至約100℃，以約0℃至約80℃較佳，以及氫壓力經常係1至10大氣壓。通常以約0.5至20小時完成反應。
由以下的反應流程-4所述之方法，可自根據本發明的式(1)胺基酚化合物獲得以式(9)代表的2,3-二氫-6-硝基咪唑並〔2,1-b〕噁唑化合物，以其用作抗結核劑。
在式中，X1係鹵素原子或硝基；R5係氫原子或C1-6烷基；可以相同或不相同的每一個R1c及R2c係氫原子、低碳烷基、苯基低碳烷基(可將其苯基環以至少一個選自鹵素原子、以鹵素取代或未經取代之低碳烷基及以鹵素取代或未經取代之低碳烷氧基之基取代)、苯基(可將其苯基環以至少一個選自鹵素原子、以鹵素取代或未經取代之低碳烷基及以鹵素取代或未經取代之低碳烷氧基之基取代)或吡啶基(可將其吡啶環以至少一個鹵素原子取代)；也可取R1c及R2c與鄰接的氮原子一起形成具有或不具有另一雜原子之六氫吡啶基；可將六氫吡啶基的第四位置以至少1或2個選自羥基、苯氧基(可將其苯基環以至少一個選自鹵素原子、以鹵素取代或未經取代之低碳烷基及以鹵素取代或未經取代之低碳烷氧基之基取代)、苯基低碳烷基(可將其苯基環以至少一個選自鹵素原子、以鹵素取 代或未經取代之低碳烷基及以鹵素取代或未經取代之低碳烷氧基之基取代)、苯基(可將其苯基環以至少一個選自鹵素原子、以鹵素取代或未經取代之低碳烷基及以鹵素取代或未經取代之低碳烷氧基之基取代)、萘氧基(可將其萘環以至少一個低碳烷基取代)及吡啶氧基之基取代；或也可取R1c及R2c與鄰接的氮原子一起形成具有或不具有另一雜原子之六氫吡基；可將六氫吡基的第四位置以一個選自低碳烷基、苯基低碳烷基(可將其苯基環以至少一個選自鹵素原子、以鹵素取代或未經取代之低碳烷基及以鹵素取代或未經取代之低碳烷氧基之基取代)、以萘基取代之低碳烷基、以吡啶基取代之低碳烷基(可將其吡啶環以至少一個鹵素原子取代)、以呋喃基取代之低碳烷基、以噻吩基取代之低碳烷基(可將其噻吩環以至少一個鹵素原子取代)、以噻唑基取代之低碳烷基(可將其噻唑環以至少一個低碳烷基取代)、以異噁唑基取代之C1-6烷基(可將其異噁唑環以至少一個低碳烷基取代)及苯基(可將其苯基環以至少一個選自鹵素原子、以鹵素取代或未經取代之低碳烷基及以鹵素取代或未經取代之低碳烷氧基之基取代)之基取代。
根據反應流程-4，允許以式(7)代表的化合物與以式(1a)代表的化合物或其鹽在鹼性化合物的存在或不存在下反應，得到以式(8)代表的化合物，接著將以式(8)代表的所得化合物在鹼性化合物的存在下環化，以製造式(9)化合物。
至於化合物(1a)與化合物(7)之比例，後者對前者之比例經常係0.5至5倍莫耳，以0.5至2倍莫耳較佳。
在酸性化合物或鹼性化合物的存在下及在適當的溶劑中或不在溶劑中進行化合物(7)與化合物(1a)的反應。
酸性化合物的實例包括固體酸及路易士(Lewis)酸。固體酸的特殊實例包括矽膠及沸石。路易士酸的實例包括金屬三氟甲磺酸鹽(如三氟甲磺酸鈧和三氟甲磺酸鹽釔)、三氟化硼-醚複合物及四氯化鈦。
可以使用各種廣泛已知的無機鹼性化合物及有機鹼性化合物作為鹼性化合物。
無機鹼性化合物的實例包括金屬氫化物、氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽及金屬氟化物。
金屬氫化物的特殊實例包括氫化鈉及氫化鉀。氫氧化物的特殊實例包括氫氧化鈉、氫氧化銫及氫氧化鉀。碳酸鹽的特殊實例包括碳酸鈉、碳酸銫及碳酸鉀。碳酸氫鹽的特殊實例包括碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。磷酸鹽的特殊實例包括磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉及磷酸氫二鈉。金屬氟化物的特殊實例包括氟化鈉、氟化鉀、氟化銫及這些與載體(如氧化鋁)之混合物。
除了那些上述所列者之外，無機鹼性化合物包括醯胺鈉。
有機鹼性化合物的實例包括金屬醇酸鹽及醋酸鹽。金 屬醇酸鹽的特殊實例包括甲醇鈉、乙醇鈉、特丁醇鉀、特丁醇鈉、特戊醇鉀及特戊醇鈉。醋酸鹽的特殊實例包括醋酸鈉及醋酸鉀。
單獨使用鹼性化合物或使用二或多種其混合物。
鹼性化合物量經常觸媒量，以1莫耳之式(1a)化合物為基準計0.1至3莫耳較佳，以0.1至2莫耳更佳。
可以廣泛地使用已知的溶劑作為溶劑，只要不會抑制反應即可。這些溶劑的實例包括醯胺類(如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯啶酮)、質子惰性極性溶劑(如二甲基亞碸(DMSO)和乙腈)、酮類溶劑(如丙酮和甲乙酮)、烴類溶劑(如苯、甲苯、二甲苯、萘滿和液態石蠟)、醇類溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇和特丁醇)、醚類溶劑(如四氫呋喃(THF)、二噁烷、二丙醚、二乙醚、單乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚)、酯類溶劑(如醋酸乙酯、醋酸甲酯、醋酸丙酯、醋酸正丁酯、醋酸特丁酯、醋酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸正丁酯和丙酸特丁酯)及這些溶劑的混合溶劑。這些溶劑可以包括水。
可以使用化合物(1a)之鹽代替化合物(1a)及鹼性化合物的使用。這些鹽的實例包括化合物(1a)之鹼金屬鹽類，如鈉鹽或鉀鹽。
經常在室溫至150℃下進行式(7)化合物與式(1a)化合物的反應，以在室溫至120℃較佳。反應時間經常係10分鐘至48小時，以10分鐘至24小時較佳，以10分鐘 至10小時更佳。
將式(8)代表的化合物進行環化反應，以製造根據本發明以式(9)代表的化合物。例如，將上述所獲得的以式(8)代表的化合物溶解在反應溶劑中，將鹼性化合物加入其中及將混合物在預定的溫度下攪拌，以進行環化反應。
可以使用與式(7)化合物與式(1a)化合物反應時所使用的相同的反應溶劑及鹼性化合物作為反應溶劑及鹼性化合物。
鹼性化合物量經常係以1莫耳之式(8)化合物為基準計等莫耳至過量莫耳數，以等莫耳至5莫耳較佳。
環化反應的反應溫度經常係-20至約150℃，以-10至120℃較佳，以-10至100℃更佳。反應時間經常係10分鐘至48小時，以10分鐘至24小時較佳，以20分鐘至4小時更佳。
可將在本發明的反應混合物進行後續的環化作用，不將以式(7)化合物與式(1a)化合物的反應所製造的式(8)化合物分離，藉此可以製造以式(9)代表的本發明化合物。
當使用以1莫耳之化合物(1a)為基準計等莫耳至過量莫耳數的鹼性化合物量在50至100℃下進行反應時，則可以立即製造式(9)化合物，不分離中間物(8)。同樣適用於使用化合物(1a)之鹼金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽)的例子中。
以本發明上述的反應流程所獲得的以式(1)代表的化合物(最終產物)及中間物包括立體異構物及旋光異構物。
根據本發明的化合物包括其在醫藥上可接受之鹽類。這些鹽類的實例包括無機酸鹽類(如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽)及有機酸鹽類(如甲烷磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽和乳酸鹽)。
可將以本發明的方法所獲得的本發明化合物以常見的分離方法與反應系統分離，並可以進一步純化。可以採用例如蒸餾法、再結晶法、管柱色層分離法、離子交換色層分離法、凝膠色層分離法、親和性色層分離法、製備性薄層色層分離法及溶劑萃取法作為分離法及純化法。
根據本發明的方法，可以製造高產量及高純度的本發明的式(1)胺基酚化合物，不使用貴的觸媒(如鹼和金屬)及另外只以沒有任何複雜步驟的單一步驟。
因此，本發明的方法係在產業上非常有利的方法。
實例
在以下以參考實例更詳細揭露本發明。
參考實例1 1-特丁氧基羰基-4-甲磺醯氧基六氫吡啶的製造法
將17.3毫升甲磺醯氯在-10℃下經10分鐘逐滴加入包 括30.00公克N-特丁氧基羰基-4-羥基六氫吡啶及41.6毫升三乙胺之300毫升醋酸乙酯溶液中。溫度增加至5℃，由於所產生的熱。在冰浴中以冷卻攪拌10分鐘之後，將90毫升水小心地逐滴加入反應混合物中。溫度從0℃增加至6℃，由於所產生的熱。在攪拌10分鐘之後，將混合物分開，並將有機相依序以水(90毫升x2)、飽和食鹽水(90毫升)、水(90毫升)及飽和食鹽水(90毫升)淸洗。在以無水硫酸鈉乾燥之後，在減壓下進行濃縮，並獲得40.74公克1-特丁氧基羰基-4-甲磺醯氧基六氫吡啶。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm：1.46(9H,s),1.48-1.90(2H,m),1.90-2.04(2H,m),3.04(3H,s),3.32-3.40(2H,m),3.61-3.81(2H,m),4.88(1H,dd,J=11.5Hz,J=7.7Hz,J=3.7Hz)。
參考實例2 4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶的製造法
將上述參考實例1所獲得的40.74公克1-特丁氧基羰基-4-甲磺醯氧基六氫吡啶、14.43公克4-三氟甲氧基酚及4.50公克四正丁基氯化銨懸浮在72毫升水中。接著在將33.59公克碳酸鉀加入懸浮液中之後，使懸浮液進行回流8小時(內溫度：101℃)。在將懸浮液室溫下留置隔夜之後，將216毫升正己烷加入其中及持續攪拌5分鐘。將72毫升10%氫氧化鈉水溶液加入其中，並在攪拌之後，將混合物分開，在以水(72毫升x2)淸洗之後，將有機相經 無水硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮，並獲得1-特丁氧基羰基-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶與1-特丁氧基羰基-3,4-脫氫六氫吡啶之39.02公克混合物。
自1H-NMR(CDCl3)分析認為混合物包括28.48公克1-特丁氧基羰基-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶及10.54公克1-特丁氧基羰基-3,4-脫氫六氫吡啶。
將上述混合物溶解在117毫升醋酸乙酯中，並將51毫升4N-氫氯酸-醋酸乙酯溶液在室溫下經10分鐘逐滴加入其中。在將混合物在室溫下攪拌1小時之後，以薄層色層分離法顯示原料未完全消耗，所以再將51毫升4N-氫氯酸-醋酸乙酯溶液加入其中。將混合物在室溫下再攪拌3小時及在室溫下留置隔夜。將反應溶液以冰冷卻及將163毫升10%氫氧化鈉水溶液小心倒入其中。溫度增加至23℃，由於所產生的熱。將混合物分開，並將醋酸乙酯相以飽和食鹽水(80毫升)及水(80毫升)淸洗，並將其經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下濃縮，並獲得淡黃色固體的19.45公克4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm：1.54(1H,br.s),1.58-1.73(2H,m),1.94-2.06(2H,m),2.72(2H,ddd,J=12.5Hz,J=9.4Hz,J=3.1Hz),3.14(2H,ddd,J=12.5Hz,J=4.8Hz,J=4.8Hz),4.33(1H,ddd,J=12.3Hz,J=8.4Hz,J=4.0Hz),6.89(2H,d,J=9.1Hz),7.12(2H,d,J=9.1Hz)。
參考數據
1-特丁氧基羰基-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm：1.47(9H,s),1.68-1.82(2H,m),1.82-2.00(2H,m),3.29-3.40(2H,m),3.63-3.78(2H,m),4.39-4.49(1H,m),6.90(2H,d,J=8.6Hz),713(2H,d,J=8.6Hz)。
1-特丁氧基羰基-3,4-脫氫六氫吡啶：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm：1.46(9H,s),2.13(2H,br.s),3.49(2H,t,J=5.7Hz),3.88(2H,br,t,J=2.5Hz),5.58-5.74(1H,m),5.74-5.91(1H,m)。
參考實例3 (2R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-〔4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶-1-基〕苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑並〔2,1-b〕噁唑的製造法
將1-(4-羥苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶(2034公克)及2-氯基-1-〔(2R)-2-甲基-2,3-環氧丙基〕-4-硝基咪唑(1388公克)在約100℃下以攪拌加熱8小時，並獲得1-{4-〔(2R)-3-(2-氯基-4-硝基咪唑-1-基)-2-羥基-2-甲基丙氧基〕苯基}-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶。在此時將其冷卻至88℃，加入二甲基甲 醯胺(2.5公升)使其溶解在其中。在將混合物在室溫下留置13小時之後，再加入二甲基甲醯胺(15.8公升)及將混合物冷卻至-9℃。將特丁醇鉀(715公克)在不超過0℃下經3.5小時逐漸加入其中。在再攪拌15分鐘之後，將反應混合物倒入在室溫下的水(41.2公克)與醋酸乙酯(2.1公升)之混合物中。在30℃下攪拌1小時之後，將沉澱物過濾。將晶體在回流下以水(9.2公升)及接著以醋酸乙酯(8.2公升)淸洗。冷卻至5℃，將沉澱物過濾。將沉澱物以醋酸乙酯(2.2公升)淸洗及在60℃下以吹入的空氣經18小時乾燥，獲得(2R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-〔4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶-1-基〕苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑並〔2,1-b〕噁唑(1548公克，產率50%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm：1.76(3H,s),1.88-2.04(2H,m),2.04-2.21(2H,m),2.93-3.08(2H,m),3.30-3.45(2H,m),4.03(1H,d,J=10.2Hz),4.04(1H,d,J=10.2Hz),4.18(1H,d,J=10.2Hz),4.35-4.47(1H,m),4.50(1H,d,J=10.2Hz),6.78(2H,d,J=8.6Hz),6.86-6.97(4H,m),7.14(2H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,s)。
1-{4-〔(2R)-3-(2-氯基-4-硝基咪唑-1-基)-2-羥基-2-甲基丙氧基〕苯基}-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶的NMR光譜數據如下。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm： 1.33(3H,s),1.88-2.02(2H,m),2.03-2.19(2H,m),295-3.08(2H,m),3.30-3.44(2H,m),3.81(1H,d,J=9.4Hz),3.85(1H,d,J=9.4Hz),4.15(1H,d,J=14.3Hz),4.28(1H,d,J=14.3Hz),4.37-4.48(1H,m),6.81(2H,d,J=8.6Hz),6.87-6.97(4H,m),7.14(2H,d,J=8.6Hz),8.01(1H,s)。
實例1 1-(4-羥苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶的製造法
(1)將261毫克4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶及224毫克1,4-環己烷二酮在5毫升乙醇中回流加熱及反應7小時。在將反應混合物在減壓下濃縮之後，將生成物以矽膠管柱色層分離法(正己烷：醋酸乙酯=3：1)分開，並獲得154.9毫克1-(4-羥苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶(產率43.8%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm：1.92-2.01(2H,m),2.07-2.15(2H,m),2.94-3.02(m,2H),3.32-3.39(2H,m),4.37-4.45(1H,m),4.7(1H,br),6.74-6.79(2H,m),6.87-6.94(4H,m),7.11-7.17(2H,m)。
(2)將261毫克4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶、224毫克1,4-環己烷二酮及4毫克10%鈀-碳在乙醇中加熱及在70℃至80℃下反應9小時。在反應完成之後， 將生成物以矽膠管柱色層分離法(正己烷：醋酸乙酯=3：1)分開，並獲得315毫克1-(4-羥苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶(產率89%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm：1.91-2.01(2H,m),2.07-2.15(2H,m),2.94-3.02(m,2H),3.32-3.39(2H,m),4.37-4.45(1H,m),4.7(1H,br),6.74-6.79(2H,m),6.87-6.94(4H,m),7.11-7.17(2H,m)。
(3)將100毫克4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶、64毫克1,4-環己烷二酮及0.02毫升三乙胺在15毫升乙醇中加熱及在50℃至60℃下反應6小時。在反應完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮，並將醋酸乙酯加入其中，製備醋酸乙酯溶液，加入對-甲苯磺酸。在室溫下留置30分鐘之後，將沉澱物過濾及以醋酸乙酯淸洗。將所獲得的晶體經空氣乾燥，並獲得139毫克1-(4-羥苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶對-甲苯磺酸鹽。
熔點：218.9-219.6℃
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm：1.9-2.2(2H,br),2.27(3H,s),2.2-2.4(2H,br),3.62(2H,br),4.77(1H,br),6.90(2H,d,J=8.9Hz),7.11(2H,d,J=7.8Hz),7.1-72(2H,m),7.32(2H,d,J=8.9Hz),7.45-7.55(2H,m),7.49(2H,d,J=7.9Hz)。
(4)將4.00公克4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡 啶、2.575公克1,4-環己烷-二酮及2.16毫升三乙胺在60毫升乙醇中加熱及在50℃至60℃下反應6小時。在反應完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮，並將醋酸乙酯加入其中，製備醋酸乙酯溶液，加入4.37公克對-甲苯磺酸單水合物。在室溫下留置30分鐘之後，將沉澱物過濾，以醋酸乙酯淸洗及經空氣乾燥，並獲得5.116公克1-(4-羥苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶對-甲苯磺酸鹽(產率63.75%)。
熔點：218.9-219.6℃
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm：1.9-2.2(2H,br),2.27(3H,s),2.2-2.4(2H,br),3.62(2H,br),4.77(1H,br),6.90(2H,d,J=8.9Hz),7.11(2H,d,J=7.8Hz),7.1-7.2(2H,m),7.32(2H,d,J=8.9Hz),7.45-7.55(2H,m),7.49(2H,d,J=7.9Hz)。
(5)將1.00公克1-(4-羥甲基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶對-甲苯磺酸鹽在4.2毫升乙醇與2.8毫升水之混合物中再結晶。將沉澱物過濾及以60%乙醇淸洗。將所獲得的晶體經空氣乾燥，並獲得0.7626公克1-(4-羥苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶對-甲苯磺酸鹽(產率76.3%)。
熔點：218.9-219.6℃
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm：1.9-2.2(2H,br),2.27(3H,s),2.2-2.4(2H,br), 3.62(2H,br),4.77(1H,br),6.90(2H,d,J=8.9Hz),7.11(2H,d,J=7.8Hz),7.1-7.2(2H,m),7.32(2H,d,J=8.9Hz),7.45-7.55(2H,m),7.49(2H,d,J=7.9Hz)。
實例2 1-(4-羥苯基)-4-羥基六氫吡啶的製造法
將202毫克4-羥基六氫吡啶及448毫克1,4-環己烷二酮在10毫升乙醇中以回流加熱及以幫浦引入空氣反應9小時。在反應期間，若必要時，加入乙醇。在反應完成之後，將生成物以矽膠管柱色層分離法(正己烷：醋酸乙酯=2：1)分開，並獲得0.218公克1-(4-羥苯基)-4-羥基六氫吡啶(產率56.48%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm：1.66-1.78(2H,m),1.98-2.05(2H,m),2.77-2.86(2H,m),3.35-3.42(2H,m),3.78-3.85(1H,m),4.5(1H,br),6.73-6.78(2H,m),6.84-6.90(2H,m)。
實例3 1-(4-羥苯基)六氫吡啶的製造法
將0.85公克六氫吡啶及2.24公克1,4-環己烷二酮在10毫升乙醇中在50至60℃下以攪拌加熱及在空氣中反應8小時。在反應期間，若必要時，加入乙醇。在反應完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮及將生成物以矽膠管柱 色層分離法(正己烷：醋酸乙酯=2：1)分開，並獲得0.95公克1-(4-羥苯基)六氫吡啶(產率53.7%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm：1.45-1.58(2H,m),1.68-1.76(4H,m),3.01(4H,似t,J=5.3Hz,J=5.4Hz),6.74(2H,d,J=8.9Hz),6.87(2H,d,J=8.9Hz)。
實例4 1-(4-羥苯基)六氫吡啶的製造法
將0.85公克六氫吡啶、1.68公克1,4-環己烷二酮及40毫克10%鈀-碳在40毫升乙醇中在50℃至60℃下以攪拌加熱及在起泡空氣下反應8小時。在反應期間，若必要時，加入乙醇。在反應完成之後，以過濾移除觸媒及將過濾物在減壓下濃縮。將生成物以矽膠管柱色層分離法(正己烷：醋酸乙酯=4：1)純化及再以矽膠管柱色層分離法純化，並獲得0.668公克1-(4-羥苯基)六氫吡啶(產率43.4%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm：1.50-1.58(2H,m),1.67-1.76(4H,m),3.01(4H,似t,J=5.3Hz,J=5.6Hz),6.74(2H,d,J=9.0Hz),6.87(2H,d,J=9.0Hz)。
實例5 1-(4-羥苯基)-4-甲基六氫吡啶的製造法
將1.00公克1-甲基六氫吡啶及2.24公克1,4-環己烷二酮在15毫升乙醇中在50℃至60℃下以攪拌加熱及在空氣中反應8小時。在反應期間，若必要時，加入乙醇。在反應完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮，並將生成物以矽膠管柱色層分離法(醋酸乙酯：甲醇=3：1)純化，並獲得0.65公克1-(4-羥苯基)-4-甲基六氫吡啶(產率33.9%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm：2.37(3H,s),2.63(4H,似t,J=5.1Hz,J=4.9Hz),3.10(4H,似t,J=5.1Hz,J=4.9Hz),6.74(2H,d,J=8.9Hz),6.84(2H,d,J=9.0Hz)。
實例6 1-(4-羥苯基)-4-甲基六氫吡啶的製造法
將1.00公克1-甲基六氫吡啶、1.68公克1,4-環己烷二酮及40毫克10%鈀-碳在40毫升乙醇中在50℃至60℃下以攪拌加熱及在起泡空氣下反應8小時。在反應期間，若必要時，加入乙醇。在反應完成之後，以過濾移除觸媒及將過濾物在減壓下濃縮。將生成物以矽膠管柱色層分離法(醋酸乙酯：甲醇=3：1)純化，並獲得1.26公克1-(4-羥苯基)-4-甲基六氫吡啶(產率65.5%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm：2.37(3H,s),2.63(4H，似t,J=5.1Hz,J=4.8Hz),3.10(4H，似t,J=5.1Hz,J=4.9Hz),6.78(2H,d, J=9.0Hz),6.84(2H,d,J=9.0Hz)。
實例7 N-(4-羥苯基)-N-甲基苯胺的製造法
將1.07公克N-甲基苯胺、2.24公克1,4-環己烷二酮及1.4毫升三乙胺在15毫升乙醇中在50℃至60℃下以攪拌加熱及在空氣中反應8小時。在反應期間，若必要時，加入乙醇。在反應完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮，並將生成物以矽膠管柱色層分離法(正己烷：醋酸乙酯=3：1)分開，並獲得0.64公克N-(4-羥苯基)-N-甲基苯胺(產率32.1%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm：3.25(3H,s),5.1(1H,br),6.76-6.85(3H,m),6.83(2H,d,J=8.9Hz),7.04(2H,d,J=8.9Hz),7.16-7.23(2H,m)。
實例8 N-(4-羥苯基)苯胺的製造法
將0.93公克苯胺、2.24公克1,4-環己烷二酮及1.4毫升三乙胺在15毫升乙醇中在50℃至60℃下以攪拌加熱及在空氣中反應8小時。在反應期間，若必要時，加入乙醇。在將反應混合物在減壓下濃縮之後，將生成物以矽膠管柱色層分離法(正己烷：醋酸乙酯=3：1)純化，並獲得0.50公克N-(4-羥苯基)苯胺(產率27.4%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm：4.70(1H,br),5.48(1H,br),6.76-6.87(1H,m),6.79(2H,d,J=9.0Hz),6.88-692(2H,m),7.00-7.06(1H,m),7.03(2H,d,J=8.7Hz),7.18-7.28(3H,m)。
實例9 N-(4-羥苯基)二苯甲胺的製造法
將1.97公克二苯甲胺、1.68公克1,4-環己烷二酮及40毫克鈀-碳在40毫升乙醇中在50℃至60℃下以攪拌加熱及在起泡空氣下反應8小時。在反應期間，若必要時，加入乙醇。在反應完成之後，以過濾移除觸媒及將過濾物在減壓下濃縮。將生成物以矽膠管柱色層分離法(正己烷：醋酸乙酯=30：1)純化及進一步以矽膠管柱色層分離法(正己烷：醋酸乙酯=10：1)分開，並獲得1.67公克N-(4-羥苯基)二苯甲胺(產率57%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm：1.5-2.5(1H,br),3.83(4H,s),6.84-6.90(10H,m)。
實例10 1-(4-羥苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶的製造法
將在4毫升90%乙醇中包括100毫克4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶、86毫克1,4-環己烷二酮及100毫克 5%鈀-碳(包括54%水)之懸浮液在70至80℃之氬氣下攪拌10小時。在將反應混合物冷卻至室溫之後，以過濾移除觸媒。將201毫克對-甲苯磺酸單水合物加入母液中及將混合物在減壓下濃縮。將8毫升醋酸乙酯加入殘餘物中及將混合物在減壓下濃縮。再將8毫升醋酸乙酯加入殘餘物中及在70℃下進行分散淸洗。在以冰冷卻之後，將沉澱之晶體過濾，在室溫下以真空乾燥，並獲得123毫克1-(4-羥苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶(產率61.2%)。
熔點：218.9-219.6℃
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm：1.9-2.2(2H,br),2.27(3H,s),2.2-2.4(2H,br),3.62(2H,br),4.77(1H,br),6.90(2H,d,J=8.9Hz),7.11(2H,d,J=7.8Hz),7.1-7.2(2H,m),7.32(2H,d,J=8.9Hz),7.45-7.55(2H,m),7.49(2H,d,J=7.9Hz)。

Claims (9)

  1. 一種製造以式(1)代表的胺基酚化合物之方法， (其中R1及R2與鄰接的氮原子一起形成選自六氫吡啶基與六氫吡基之5-或6-員雜環基；且該雜環基可經1至3個選自下列的取代基取代：羥基；低碳烷基(其可以具有1至3個選自鹵素原子、羥基、與芳基之取代基)；芳基(其可以具有1至3個選自低碳烷基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)、低碳烷氧基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)及鹵素原子之取代基)；以及芳氧基(其可以具有1至3個選自低碳烷基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)、低碳烷氧基(其可以具有1至3個選自鹵素原子及羥基之取代基)及鹵素原子之取代基)該方法包括令以式(2)代表的環己烷二酮化合物： 與以式(3)代表的胺化合物： (其中R1及R2係如上述之定義)在中性或鹼性條件下反應。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中芳基係苯基或萘基；芳氧基係苯氧基或萘氧基。
  3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中胺基酚化合物係1-(4-羥苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)六氫吡啶、1-(4-羥苯基)-4-羥基六氫吡啶、1-(4-羥苯基)六氫吡啶、1-(4-羥苯基)-4-甲基六氫吡、N-(4-羥苯基)-N-甲基苯胺、N-(4-羥苯基)苯胺或N-(4-羥苯基)二苯甲胺。
  4. 根據申請專利範圍第1項之方法，其係在脫水劑的存在下進行，其中使用以式(3)胺化合物量為基準劑至少1重量%之脫水劑量。
  5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其係在沒有脫水劑下進行。
  6. 根據申請專利範圍第1項之方法，其係在中性條件下進行。
  7. 根據申請專利範圍第1項之方法，其係在鹼性化合物的存在下進行，其中使用以1莫耳之式(3)胺化合物為基準計0.5至5莫耳之鹼性化合物量。
  8. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中反應係在室溫至150℃之反應溫度下進行。
  9. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中使用以1莫耳之式(3)胺化合物為基準計等莫耳至10莫耳之式(2)環己烷二酮量。
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