BRPI0509095B1 - Método para produzir um composto aminofenol - Google Patents

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Hiroshi Kiyokawa
Shinji Aki
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

“MÉTODO PARA PRODUZIR UM COMPOSTO AMINOFENOL” CAMPO TÉCNICO A presente invenção está relacionada a método para produzir compostos aminofenol.
FUNDAMENTOS DA TECNOLOGIA
Os compostos aminofenol são representados pela fórmula (1) e sais dos mesmos: (1) 1 2 (onde cada um de R e R, que podem ser iguais ou diferentes, é um átomo de hidrogênio, um grupo alquil inferior substituído ou não substituído, um grupo aril substituído ou não substituído ou um grupo heterociclo substituído ou não substituído; R e R , tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, podem formar um heterociclo com 5 ou 6 membros, com ou sem outros átomos intervenientes; o heterociclo pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroxila, um grupo alquil inferior substituído ou não substituído, um grupo aril substituído ou não substituído, um grupo arilóxi substituído ou não substituído, um grupo heterociclo substituído ou não substituído e um grupo oxí substituído ou não substituído por grupo heterociclo; e o grupo hidroxila na fórmula (1) é substituído na segunda ou na quarta posição do anel fenil) são úteis como um intermediário sintetizado para diversos agentes farmacêuticos (de preferência agentes anti-tuberculose) e agroquímicos.
Até o presente, são conhecidos como métodos para a produção de compostos aminofenol, por exemplo, os métodos mostrados nos seguintes Esquema de Reação 1 e Esquema de Reação 2 (Stephen L. Buchwald et al., Organic Letters, vol. 4,2885 (2002)).
Esquema de Reação 1 Nos esquemas acima mencionados, o grupo -NR’R” é um grupo dibutil amino, um grupo N-metilanilino, um grupo morfolino, um grupo 4-metilpiperidinil, um grupo 4-hidroxipiperidinil, um grupo 4- metilanilino, um grupo 4-metóxianilino ou um grupo 3,4-dimetóxianilino, e R é um grupo protetor de um grupo hidroxila.
Esses métodos, no entanto, possuem diversos defeitos e não são portanto apropriados como métodos para produção industrial, Por exemplo, o método mostrado no Esquema de Reação 1 requer onerosos catalisadores básicos ou de metal, tal como um catalisador de paládio, aromático triflato e um catalisador de cobre. O método mostrado no Esquema de Reação 2 requer uma etapa complicada de proteção do grupo hidroxila do fenol, e em seguida a remoção desse grupo protetor.
Kazuo Haga et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn., 57, 1586 (1984) e Bull, Chem. Soc. Jpn., 59, 803-807 (1986) divulga que a reação de 1,4- ciclohexanodiona e uma amina secundária, na presença de um catalisador ácido, não proporciona um composto aminofenol e, caso o faça, a produção é somente de 4 a 12 %, e o principal produto da reação é um composto anilina. A. Reiker et al. (Tetrahedron, 23, 3723 (1967)), J. Figueras et al. (J. Org. Chem., 36, 3497 (1971) e a JP-A 62-29557 divulgam que a reação de 1,4-benzoquinona e uma amina primária, na presença de um catalisador ácido, proporciona um composto quinona monoimina, e o composto quinona monoimina gerado precisa ser ainda reduzido com a finalidade de produzir o composto aminofenol objetivado.
DIVULGAçãO DA INVENçãO
Um objeto da presente invenção é proporcionar um método industrialmente vantajoso para produzir compostos aminofenol, representados pela fórmula (1), por meio de procedimentos fáceis e com alta produção e alta pureza.
Para resolver os problemas acima mencionados, os presentes inventores conduziram intensivos estudos em relação ao método para produzir compostos aminofenol representados pela fórmula (1) e, como resultado, descobriram que os problemas acima mencionados podem ser resolvidos permitindo que um composto ciclohexanodiona com a fórmula (2) venha a reagir com um composto amina com a fórmula (3), em uma condição neutra ou básica. A presente invenção foi completada com base nessas descobertas. A presente invenção proporciona um método para produzir um composto aminofenol representado pela fórmula (1) (1) 1 2 (onde cada um de R e R , que podem ser iguais ou diferentes, é um átomo de hidrogênio, um grupo alquil inferior substituído ou não substituído, um grupo aríl substituído ou não substituído ou um grupo heterociclo substituído ou não substituído; R e R, tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, podem formar um heterociclo com 5 ou 6 membros, com ou sem outros átomos intervenientes; o heterociclo pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroxila, um grupo alquil inferior substituído ou não substituído, um grupo aril substituído ou não substituído, um grupo arilóxi substituído ou não substituído, um grupo heterociclo substituído ou não substituído e um grupo oxi substituído ou não substituído por gmpo heterociclo; e o grupo hidroxila na fórmula (1) é substituído na posição 2 ou 4 para o grupo amino no anel fenil), o qual compreende permitir a um composto ciclohexanodiona representado pela fórmula (2) (2) reagir com um composto amina representado pela fórmula (3) (3) (onde R1 e R2 são conforme acima definidos), em uma condição neutra ou básica. A presente invenção proporciona também um método de i τ acordo com o método acima mencionado, onde cada um de R e R, que podem ser iguais ou diferentes, é um átomo de hidrogênio, um grupo alquil inferior, grupo esse que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo aril substituído ou não substituído e um grupo heterociclo substituído ou não substituído; um grupo aril que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a.3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e átomos de halogênio; ou um gmpo heterociclo que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e átomos de halogênio; R1 e R2, tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, podem formar um heterociclo com 5 ou 6 membros, com ou sem outros heteroátomos intervenientes; e o heterociclo poderá ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroxila; um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo adi substituído ou não substituído e um grupo heterociclo substituído ou não substituído; um grupo aril que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e átomos de halogênio; um grupo arilóxi que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e átomos de halogênio; um grupo heterociclo que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e átomos de halogênio e um grupo oxi substituído com grupo heterociclo que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e átomos de halogênio. A presente invenção proporciona um método de acordo com o método acima mencionado, onde cada um de R e R, que podem ser iguais ou diferentes, é um átomo de hidrogênio; um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo aril substituído ou não substituído e um grupo heterociclo substituído ou não substituído; um grupo aril que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e átomos de halogênio; ou um grupo heterociclo que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um gmpo hidroxila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um gmpo hidroxila, e átomos de halogênio. A presente invenção proporciona um método de acordo com o método acima mencionado, onde R e R', tomados juntos com o atomo de nitrogênio adjacente, podem formar um heterociclo com 5 ou 6 membros, com ou sem outros átomos intervenientes, e o heterociclo pode ser substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroxila; um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um gmpo hidroxila, um grupo aril substituído ou não substituído e um grupo heterociclo substituído ou não substituído; um grupo aril que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um gmpo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um átomo de halogênio e um gmpo hidroxila, um gmpo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um átomo de halogênio e um gmpo hidroxila, e átomos de halogênio; um gmpo arilóxi que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um gmpo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um átomo de halogênio e um gmpo hidroxila, um gmpo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um átomo de halogênio e um gmpo hidroxila, e átomos de halogênio; um gmpo heterociclo que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um gmpo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um átomo de halogênio e um gmpo hidroxila, um gmpo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um átomo de halogênio e um gmpo hidroxila, e átomos de halogênio; e um gmpo oxí substituído com gmpo heterociclo que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um gmpo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um átomo de halogênio e um gmpo hidroxila, um gmpo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um átomo de halogênio e um gmpo hidroxila, e átomos de halogênio. A presente invenção proporciona um método de acordo com os métodos acima mencionados, onde o grupo aril é um grupo feníl ou um grupo naftil; o grupo arilóxi é um grupo fenóxi ou um grupo naftilóxi; o grupo heterociclo é um grupo heterociclo saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros; e o grupo oxi substituído com grupo heterociclo é um grupo oxi substituído com um grupo heterociclo saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros. A presente invenção proporciona um método de acordo com o método acima mencionado onde o composto aminofenol é 1 -(4-hidroxifenil)- 4-(4-trifluorometóxifenóxi)piperidina, 1 -(4-hi droxi fenil)-4-hi droxipiperidina, 1 -(4-hidroxifenil)piperidina, 1 -(4-hidroxifenil-4-metilpiperazina, N-(4- hidroxifenil)-N-metilalanina, N-(4-hidroxifenil) anilina ou N-(4-hidroxifenil) dibenzilamina. A presente invenção proporciona um método de acordo com os métodos acima mencionados, o qual é conduzido na presença de um agente de desidrogenação, onde o agente de desidrogenação é usado em uma quantidade de pelo menos 1 % em peso, com base na quantidade do composto amina com a fórmula (3). A presente invenção proporciona um método de acordo com os métodos acima mencionados, o qual é conduzido sem um agente de desidrogenação. A presente invenção proporciona um método de acordo com os métodos acima mencionados, o qual é conduzido na presença de um composto básico, onde o composto básico é usado em uma quantidade de 0,5 a 5 moles, com base em 1 mol do composto amina com a fórmula (3). A presente invenção proporciona um método de acordo com os métodos acima mencionados, no qual a reação é conduzida a uma temperatura de reação desde a temperatura ambiente até 150°C. A presente invenção proporciona um método de acordo com os métodos acima mencionados no qual o composto ciclohexanodiona com a fórmula (2) é usado em uma quantidade de quantidade equimolar de 10 moles, com base em 1 mol do composto amina com a fórmula (3).
Os grupos descritos na fórmula (1) são mais especificamente como se segue.
Os exemplos de substituído ou não substituído grupo alquil incluem os grupos alquil lineares ou ramificados possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, os quais podem possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo aril substituído ou não substituído e um grupo heterociclo substituído ou não substituído, tal como metil, etil, propíl, n-butil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, n-hexil, hidroximetil, 2-hidroxietil, 1 -hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2,3- diidroxipropil, 4-hidroxibutil, l,l-dimetil-2-hidroxietil, 5,5,4-trihidroxipentil, 5-hidroxipentil, 6-hidroxihexil, 1-hidroxiisopropil, 2-metil-3-hidroxipropil, trifluorometil, triclorometil, clorometil, bromometil, fluorometil, iodometil, difluorometil, dibromometil, 2-cloroetil, 2,2,2-triíluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, 3-cloropropil, 2,3-dicloropropil, 4,4,4-triclorobutil, 4-fluorobutil, 5- cloropentil, 3-cloro-2-metilpropil, 5-bromohexil, 5,6-diclorohexil, 3-hidroxi- 2-cloropropil, benzil, 2-feniletil, 1-feniletil, 3-fenilpropil, 4-fenilbutil, 5- fenilpentil, 6-fenilhexil, l,l-dimetil-2-feniletil, 2-metil-3-fenilpropil, a- naftilmetil, β-naftilmetil, 2-(a-naftil)etil, l-(/3-naftil)etil, 3-(a-naftil)propil, 4- (jS-naftil)butil, 5-(a-naftil)pentil, 6-(j3-naftil)hexil, l,l-dimetil-2-(a-naftil)etil, 2-metil-3-(/3-naftil)pr opil, 3-furilmetil, (4-morfolino)metil, (1- piperazinil)metil, (l-pirrolidinil)metil, (l-piperidinil)metil, 3-piridil)metil, 2- (2-tienil)etil, l-(3-pirrolil)etil, 3-(2-oxazolil)propil, 4-(2-tiazolil)butil, 5-(2- imidazolil)pentil, 6-(2-piridil)hexil, l,l-dimetil-2-(2-pirimidil)etil e 2-metil-3- (3-piridazil)propil.
Os exemplos de substituído ou não substituído grupo aril incluem grupos fenil que podem possuir de 1 a 3 substituintes, e grupos naftil que podem possuir de 1 a 3 substituintes. Os exemplos de substituintes do grupo aril incluem grupos alquil lineares ou ramificados possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, que podem possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e tais como metil, etil, propil, n-butil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, n-hexil, hidroximetil, 2-hidroxietil, 1-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2,3-diidroxipropil, 4-hídroxibutil, l,l-dimetil-2-hidroxietil, 5,5,4-trihidroxipentil, 5- hidroxipentil, 6-hidroxihexil, 1-hidroxiisopropil, 2-metil-3-hidroxipropil, trifluorometil, triclorometil, clorometil, bromometil, fluorometil, iodometil, difluorometil, dibromometil, 2-cloroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, 3-cloropropil, 2,3-dicloropropil, 4,4,4-triclorobutil, 4-fluorobutil, 5- cloropentil, 3-cloro-2-metilpropil, 5-bromohexil, 5,6-diclorohexil, 3-hidroxi- 2-cloropropil e similares; lineares ou ramificados grupos alcóxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, que podem possuir 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e tais como metóxi, etóxi, propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentilóxí, n- hexilóxi, hidroximetóxi, 2-hidroxietóxi, 1-hidroxietóxi, 3-hidroxipropóxi, 2,3- diidroxipropóxi, 4-hidroxibutóxi, l,l-dimetil-2-hidroxietóxi, 5,5,4- trihidroxipentilóxi, 5-hidroxipentilóxi, 6-hidroxihexilóxi, 1-hídroxiisopropóxi, 2-metil-3-hidroxipropóxi, trifluorometóxi, triclorometóxi, clorometóxi, bromometóxi, fluorometóxi, iodometóxi, difluorometóxi, dibromometóxi, 2- cloroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, 3-cloropropóxi, 2,3- dicloropropóxi, 4,4,4-triclorobutóxi, 4-fluorobutóxi, 5-cloropentilóxi, 3-cloro- 2-metilpropóxi, 5-bromohexilóxi, 5,6-diclorohexilóxi, 3-hidroxi-2- cloropropóxi e similares; ou átomos de halogênio tais como átomo de flúor, átomo de bromo, átomo de cloro e átomo de iodo. Quando dois ou mais substituintes se encontram presentes, estes substituintes podem ser iguais ou diferentes.
Os exemplos do grupo heterociclo substituído ou não substituído incluem grupos heterociclos que podem possuir de 1 a 3 substituintes. Os exemplos de grupo heterociclo incluem grupos heterociclos saturados ou insaturados com 5 ou 6 membros, tais como furil, tienil, pirrolil, 2H-pirrolil, oxazolil, isooxazolil, tiazolil, isotiazolil, imidazolil, pirazolil, furazanil, piranil, piridil, piridazil, pirimidil, pirazil, piperidil, piperazil, pirrolidinil, morfolino, e similares. Os exemplos de substituintes no grupo heterociclo incluem grupos alquil lineares ou ramificados possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, que podem possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e tais como metil, etil, propil, n-butil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, n-hexil, hidroximetil, 2-hidroxietil, 1-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2,3-diidroxipropil, 4-hidroxibutil, 1,1 -dimetil-2-hidroxietü, 5,5,4-trihidroxipentil, 5- hidroxipentil, 6-hidroxihexiI, 1-hidroxiisopropil, 2-metil-3-hidroxipropil, trifluorometil, triclorometil, clorometil, bromometil, fluorometil, iodometil, difluorometil, dibromometil, 2-cloroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, 3-cloropropil, 2,3-dicloropropil, 4,4,4-triclor obutil, 4-fluorobutil, 5- cloropentil, 3-cloro-2-metilpropil, 5-bromohexil, 5,6-diclorohexil, 3-hidroxi- 2-cloropropil e similares; lineares ou ramificados grupos alcóxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, que podem possuir 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e tais como metóxi, etóxi, propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentilóxi, n- hexilóxi, hidroximetóxi, 2-hidroxietóxi, 1-hidroxietóxi, 3-hidroxipropóxi, 2,3- diidroxipropóxi, 4-hidroxibutóxi, 1,1 -dimetil-2-hidroxietóxi, 5,5,4- trihidroxipentilóxi, 5-hidroxipentilóxi, 6-hidroxihexilóxi, 1-hidroxiisopropóxi, 2-metil-3-hidroxipropóxi, trifluorometóxi, triclorometóxi, clorometóxi, bromometóxi, fluorometóxi, iodometóxi, difluorometóxi, dibromometóxi, 2- cloroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, 3-cloropropóxi, 2,3- dicloropropóxi, 4,4,4-triclorobutóxi, 4-fluorobutóxi, 5-cloropentilóxi, 3-cloro- 2-metilpropóxi, 5-bromohexilóxi, 5,6-diclorohexilóxi, 3-hidroxi-2- cloropropóxi e similares; ou átomos de halogênio tais como átomo de flúor, átomo de broroo, átomo de cloro e átomo de iodo Quando dois ou mais substituintes se encontram presentes, estes substituintes podem ser iguais ou diferentes, Os exemplos de grupo arilóxi substituído ou não-substituído incluem grupos fenóxi que podem possuir de 1 a 3 substituintes e grupos naftilóxi que podem possuir de 1 a 3 substituintes. Os exemplos de substituintes de grupo aril incluem grupos alquil lineares e ramificados possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, que podem possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e tais como metil, etil, propil, n-butil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, n-bexil, hidroximetil, 2-hidroxietil, 1-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2,3-diidroxipropil, 4-hidroxibutil, l,l-dimetil-2-hidroxietil, 5,5,4- trihidroxipentil, 5-hidroxipentil, 6-hidroxihexü, 1-hidroxiisopropil, 2-metil-3- hidroxipropil, trifluorometil, triclorometil, clorometil, bromometil, fluorometil, iodometil, difluorometil, dibromometil, 2-cloroetil, 2,2,2- trifluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, 3-cloropropil, 2,3-dicloropropil, 4,4,4- triclorobutil, 4-fluorobutil, 5-cloropentil, 3-cloro-2-metilpropil, 5-bromohexil, 5,6-diclorohexil, 3-hidroxi-2-cloropropil e similares; lineares ou ramificados grupos alcóxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, que podem possuir 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um gmpo hidroxila, e tais como metóxi, etóxi, propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentilóxi, n-hexilóxi, hidroximetóxi, 2-hidroxietóxi, 1- hidroxietóxi, 3-hidroxipropóxi, 2,3-diidroxipropóxi, 4-hidroxibutóxi, 1,1- dimetil-2-hidroxietóxi, 5,5,4-trihidroxipentilóxí, 5-hidroxipentilóxi, 6- hidroxihexilóxi, 1-hidroxiisopropóxi, 2-metil-3-hidroxípropóxi, trifluorometóxi, triclorometóxi, clorometóxi, bromometóxi, fluorometóxi, iodometóxi, difluorometóxi, dibromometóxi, 2-cloroetóxi, 2,2,2- trifluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, 3-cloropropóxi, 2,3-dicloropropóxi, 4,4,4- triclorobutóxi, 4-fluorobutóxi, 5-cloropentilóxi, 3-cloro-2-metilpropóxi, 5- bromohexilóxi, 5,6-diclorohexilóxi, 3-hidroxi-2-cloropropóxi e similares; ou átomos de halogênio tais como átomo de flúor, átomo de bromo, átomo de cloro e átomo de iodo, Quando dois ou mais substituintes se encontram presentes, estes substituintes podem ser iguais ou diferentes. O grupo oxi substituído ou não-substituído com grupo heterociclo significa, por exemplo, grupos oxi substituídos com grupo heterociclo que podem possuir de 1 a 3 substituintes. Os exemplos de grupo oxi substituído com grupo heterociclo incluem grupos oxi substituídos por grupo heterociclo saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros, tais como furilóxi, tienilóxi, pirrolilóxi, 2H-pirrolilóxi, oxazolilóxi, isooxazolioxi, tiazolilóxi, isotiazolilóxi, imidazolilóxi, pirazolioxi, fiirazanilóxi, piranilóxi, piridilóxi, piridaziíóxi, pirimidilóxi, pirazilóxi, piperidilóxi, piperazilóxi, pirrolidinilóxi, morfolinilóxi e similares. Os exemplos de substituintes do grupo heterociclo incluem lineares ou ramificados grupo alquil possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, que podem possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, tais como metil, etil, propil, n-butil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, n- hexil, hidroximetil, 2-hidroxietil, 1-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2,3- diidroxipropil, 4-hidroxibutil, 1,1 -dimetil-2-hidroxietil, 5,5,4-trihidroxipentil, 5-hidroxipentil, 6-hidroxihexil, 1-hidroxiisopropil, 2-metil-3-hidroxipropil, trifluorometil, triclorometil, clorometil, bromometil, fluorometil, iodometil, difluorometil, dibromometíl, 2-cloroetil, 2,2,2-trifluoroetii, 2,2,2-tricloroetil, 3-cloropropil, 2,3-dicloropropil, 4,4,4-triclorobutil, 4-fluorobutil, 5- cloropentil, 3-cloro-2-metilpropil, 5-bromohexil, 5,6-diclorohexil, 3-hidroxi- 2-cloropropil e similares; lineares ou ramificados grupos alcóxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, que podem possuir 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e tais como metóxi, etóxi, propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentilóxi, n- hexilóxi, hidroximetóxi, 2-hidroxietóxi, 1-hidroxietóxi, 3-hidroxipropóxi, 2,3- diidroxipropóxi, 4-hidroxibutóxi, l,l-dimetil-2-hidroxietóxi, 5,5,4- trihidroxipentilóxi, 5-hidroxipentilóxi, 6-hidroxihexilóxi, 1-hidroxiisopropóxi, 2-metil-3-hidroxipropóxi, trifluorometóxi, triclorometóxi, clorometóxi, bromometóxi, fluorometóxi, iodometóxi, difluorometóxi, dibromometóxi, 2- cloroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, 3-cloropropóxi, 2,3- dicloropropóxi, 4,4,4-triclorobutóxi, 4-fluorobutóxi, 5-cloropentilóxi, 3-cloro- 2-metilpropóxi, 5-bromohexilóxi, 5,6-diclorohexilóxi, 3-hidroxi-2- cloropropóxi e similares; ou átomos de halogênio tais como átomo de flúor, átomo de bromo, átomo de cloro e átomo de iodo. Quando dois ou mais substituintes se encontram presentes, estes substituintes podem ser iguais ou diferentes.
Os exemplos do grupo heterociclo com 5 ou 6 membros 1 f\ formado por R e R tomados juntamente com um átomo de nitrogênio adjacente, com ou sem outros heteroátomos intervenientes, incluem grupos pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolino e tiomorfolino. O grupo heterociclo poderá ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um gmpo hidroxila, do acima mencionado grupo alquil inferior substituído ou não-substituído, do acima mencionado gmpo aríl substituído ou não-substituído, do acima mencionado gmpo arilóxi substituído ou não-substituído, do acima mencionado gmpo heterociclo substituído ou não-substituído e do acima mencionado gmpo oxi substituído ou não-substituído com grupo heterociclo. Quando dois ou mais substituintes se encontram presentes, esses substituintes podem ser iguais ou diferentes. O método para produzir um composto aminofenol com a fórmula (1) da presente invenção se acha descrito abaixo. O composto aminofenol com a fórmula (1) de acordo com a presente invenção é produzido permitindo um composto ciclohexanodiona, representado pela fórmula (2), reagir com um composto amina representado pela fórmula (3), em uma condição neutra ou básica. A reação do composto ciclohexanodiona representado pela fórmula (2) e o composto amina representado pela fórmula (3) é conduzida em um solvente apropriado, na presença ou ausência de um agente de desidrogenação, com ou sem um composto básico.
Os exemplos do solvente a ser usado incluem hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio e carbono tetracloreto, álcoois inferiores tais como metanol, etanol e isopropanol, cetonas tais como acetona e metil etil cetona, éteres tais como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, etileno glicol monometil éter e etileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, ésteres tais como etil acetato e metil acetato, acetonitrila, piridina, 2,4,6-colidina, dimetil sulfóxido, dimetilformamida, hexametilfosfórica triamida e um solvente misturado destes.
Os exemplos de agente de desidrogenação incluem catalisadores de metais tais como paládio, platina, irídio, ródio, manganês, rutênio e níquel. O catalisador de metal pode ser um no qual o metal acima mencionado é mantido por um veículo inerte tal como carvão ativo, alumina, sulfato de bário e carbonato de cálcio, tal como no paládio-carbono. O agente de desidrogenação é usado sozinho ou como uma mistura de dois ou mais tipos. A quantidade de agente de desidrogenação é usualmente de pelo menos 1 % em peso, sendo de preferência de cerca de 1 a 200 % em peso, com base na quantidade do composto amina com a fórmula (3).
Como o composto básico, uma ampla variedade de conhecidas bases orgânicas e de bases inorgânicas pode ser usada.
Os exemplos de base orgânica incluem trietil amina, trimetil amina, piridina, dimetilanilina, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopirídina, N-metilmorfolina, l,5-diazabiciclo[4.3.0] noneno-5 (DBN), 1,8- diazabiciclo[5.4.0] undeceno-7 (DBU), l,4-diazabiciclo[2.2.2] octano (DABCO) e l,8-bis(dimetilamino) naftaleno.
Os exemplos de base inorgânica incluem carbonaíos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogênio carbonato de sódio e hidrogênio carbonato de potássio; hidróxidos de metais tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de césio; fosfatos tais como fosfato de tripotássio, hidrogeno fosfato de dipotássio, fosfato de trissódio e hidrogeno fosfato de dissódio; hidreto de potássio, hidreto de sódio, potássio, sódio e amidas de sódio. O composto básico é usado sozinho ou como uma mistura de dois ou mais tipos. A quantidade do composto básico é usualmente de 0,5 a 5 moles, sendo de preferência de 0,5 a 2 moles, com base em 1 mol do composto amina com a fórmula (3). A quantidade do composto ciclohexanodiona com a fórmula (2) é usualmente de equimolar a cerca de 10 moles, de preferência de equimolar a cerca de 2 moles, com base em 1 mol do composto amina com a fórmula (3). A reação se processa favoravelmente, usualmente, a desde a temperatura ambiente até cerca de 150° C, e de preferência de cerca da temperatura ambiente até cerca de 100° C. A reação está completa geralmente em cerca de 1 a 15 horas. A reação pode ser conduzida na presença ou na ausência de um agente de desidrogenação, embora a reação se processe até mesmo em um sistema aberto (com o ar estando em contato) ou pelo borbulhamento de ar ou oxigênio no sistema. O composto ciclohexanodiona representado pela fórmula (2), o qual é usado como um material de partida, é um composto conhecido, prontamente disponível.
Alguns dos compostos amina com a fórmula (3) são compostos novos e podem ser produzidos, por exemplo, pelo método com o seguinte Esquema de Reação 3.
Esquema de Reação 3 ■j Nas fórmulas, R é um grupo aril substituído ou não substituído; Rla e R2a, tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um heterociclo com 5 ou 6 membros, com ou sem outros heteroátomos intervenientes (onde o heterociclo é substituído por pelo menos um grupo X, e pode ser ainda substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroxila, um grupo alquil inferior substituído ou não substituído, um grupo aril substituído ou não substituído, um grupo arilóxi substituído ou não substituído, um gmpo heterociclo substituído ou não substituído e um grupo oxi substituído ou não substituído substituído com grupo heterociclo); Rlb e R2b, tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um heterociclo com 5 ou 6 membros, com ou sem outros heteroátomos intervenientes (onde o heterociclo é substituído por pelo menos um grupo -OR, ou pode ser ainda substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um gmpo hidroxila, um gmpo alquil inferior substituído ou não substituído, um grupo aril substituído ou não substituído, um gmpo arilóxi substituído ou não substituído, um gmpo heterociclo substituído ou não substituído e um gmpo oxi substituído ou não substituído com gmpo heterociclo); R4 é um gmpo protetor de um gmpo amino; e X é um gmpo alquilsulfonilóxi, um gmpo fenilsulfonilóxi do qual o anel fenil pode ser substituído por um gmpo alquil inferior ou um átomo de halogênio.
Os exemplos de grupos protetores de um grupo amino incluem um grupo alcóxicarbonil inferior, um grupo arilóxicarbonil e um grupo alquil inferior substituído com aril.
Os exemplos de grupo alcóxicarbonil inferior incluem lineares ou ramificados grupos alcóxicarbonil possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como os grupos metóxicarbonil, etóxicarbonil, propóxicarbonil, butóxicarbonil, terc-butóxicarbonil, pentilóxicarbonil e hexilóxicarbonil.
Os exemplos do grupo arilóxicarbonil incluem os grupos fenóxicarbonil que podem possuir de 1 a 3 substituintes e grupos naftilóxicarbonil que podem possuir de 1 a 3 substituintes. Os exemplos de substituinte do grupo aril incluem grupos alquil lineares ou ramificados possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, que podem possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e tais como metil, etil, propil, n-butil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, n-hexil, hidroximetil, 2-hidroxietil, 1-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2,3-díidroxipropil, 4-hidroxibutil, 1,1 -dimetil-2-hidroxietil, 5,5,4- trihidroxipentil, 5-hidroxipentil, 6-hidroxihexil, 1-hidroxiisopropil, 2-metil-3- hidroxipropil, trifluorometil, triclorometil, clorometil, bromometil, fluorometil, iodometil, difluorometil, dibromometil, 2-cloroetil, 2,2,2- trifluoroetil, 2,2,2-tncloroetil, 3-cloropropil, 2,3-dicloropropil, 4,4,4- triclorobutil, 4-fluorobutil, 5-cloropentil, 3-cloro-2-metilpropil, 5-bromohexil, 5,6-diclorohexil, 3-hidroxi-2-cloropropil e similares; lineares ou ramificados grupos alcóxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, que podem possuir 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um átomo de halogênio e um gmpo hidroxila, e tais como metóxi, etóxi, propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentilóxi, n-hexilóxi, hidroximetóxi, 2-hidroxietóxi, 1- hidroxietóxi, 3-hidroxipropóxi, 2,3-diidroxipropóxi, 4-hidroxibutóxi, 1,1- dimetil-2-hidroxietóxi, 5,5,4-trihidroxipentilóxi, 5-hidroxipentilóxi, 6- hidroxihexilóxi, 1-hidroxiisopropóxi, 2-metil-3-hidroxipropóxi, trifluorometóxi, triclorometóxi, clorometóxi, bromometoxi, fluorometóxi, iodometóxi, difluorometóxi, dibromometóxi, 2-cloroetóxi, 2,2,2- trifluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, 3-cloropropóxi, 2,3-dicloropropóxi, 4,4,4- triclorobutóxi, 4-fluorobutóxi, 5-cloropentilóxi, 3-cloro-2-metilpropóxi, 5- bromohexilóxi, 5,6-diclorohexilóxi, 3-hidroxi-2-cloropropóxi e similares; ou átomos de halogênio tais como átomo de flúor, átomo de bromo, átomo de cloro e átomo de iodo. Quando dois ou mais substituintes se encontram presentes, estes substituintes podem ser iguais ou diferentes.
Os exemplos do grupo alquil inferior substituído com aril incluem grupos alquil lineares ou ramificados substituídos com fenil possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, que podem possuir de 1 a 3 substituintes, e grupos alquil lineares ou ramificados substituídos com naftil possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, que podem possuir de 1 a 3 substituintes, tais como benzil, 2-feniletil, 1-feniletil, 3-fenilpropil, 4- fenilbutil, 5-fenilpentil, 6-fenilhexil, l,l-dimetil-2-feniletil, 2-metil-3- fenilpropil, a-naftilmetil, β-naftilmetil, 2-(cü-naftil)eti], l-(/3-naftil)etil, 3-(a- naftil)propil, 4-(fi-naftil)butil, 5-(a-naftil)pentil, 6-(/3-naftil)hexil, 1,1-dimetil- 2-(a-naftil)etil, 2-metil-3-(/3-naftil)propil. Os exemplos do substituinte do grupo aril incluem os gmpos alquil lineares ou ramificados possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, que podem possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, tais como metil, etil, propil, n-butil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, n-hexil, hidroximetil, 2-hidroxietil, l-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2,3-diidroxipropil, 4-hidroxibutil, l,l-dimetil-2-hidroxietil, 5,5,4-trihidroxipentil, 5-hidroxipentil, 6- hidroxihexil, 1-hidroxiisopropil, 2-meti 1 - 3 -hi dro x ipr opil, trifluorometil, triclorometil, clorometil, bromometil, fluorometil, iodometil, difluorometil, dibromometil, 2-cloroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, 3-cloropropil, 2,3-dicloropropil, 4,4,4-triclorobutil, 4-fluorobutil, 5-cloropentil, 3-cloro-2- metilpropil, 5-bromohexil, 5,6-diclorohexil, 3-hidroxi-2-cloropropil e similares; lineares ou ramificados gmpos alcóxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, que podem possuir 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e tais como metóxi, etóxi, propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentilóxi, n-hexilóxi, hidroximetóxi, 2-hidroxietóxi, 1-hidroxietóxi, 3-hidroxipropóxi, 2,3- diidroxipropóxi, 4-hidroxibutóxi, l,l-dimetil-2-hidroxietóxi, 5,5,4- trihidroxipentilóxi, 5-hidroxipentilóxi, 6-hidroxihexilóxi, 1-hidroxiisopropóxi, 2-metil-3-hidroxipropóxi, trifluorometóxi, triclorometóxi, clorometóxi, bromometóxí, fluorometóxí, iodometóxi, difluorometóxi, dibromometóxi, 2- cloroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, 3-cloropropóxi, 2,3- dicloropropóxi, 4,4,4-triclorobutóxi, 4-fluorobutóxi, 5-cloropentilóxi, 3-cloro- 2-metilpropóxi, 5-bromohexilóxi, 5,6-diclorohexilóxi, 3-hidroxi-2- cloropropóxi e similares; ou átomos de halogênio tais como átomo de flúor, átomo de bromo, átomo de cloro e átomo de iodo. Quando dois ou mais substituintes se encontram presentes, estes substituintes podem ser iguais ou diferentes. O grupo alquilsulfonilóxi inferior é constituído por um grupo alquil possuindo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo sulfonilóxi, e os exemplos dos mesmos incluem um grupo metanosulfonilóxi, um gmpo etanosulfonilóxi, um grupo propanosulfonilóxi, um gmpo butanosulfonilóxi, um gmpo pentanosulfonilóxi e um gmpo hexanosulfonilóxi.
Os exemplos do gmpo fenilsulfonilóxi, do qual o anel fenil pode ser substituído com gmpos alquil inferiores, incluem gmpos benzenosulfonilóxi que podem ser substituídos por 1 a 3 gmpos alquil lineares ou ramificados possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como gmpo benzenosulfonilóxi, gmpo o-toluenosulfonilóxi, gmpo m- toluenosulfonilóxi, gmpo p-toluenosulfonílóxí, gmpo 2- etilbenzenosulfonilóxi, gmpo 3-etilbenzenosulfonilóxi, gmpo 4- etilbenzenosulfonilóxi, gmpo 2-propilbenzenosulfonilóxi, gmpo 3- propilbenzenosulfonilóxi, grupo 4-propílbenzenosulfonilóxi, grupo 2,3- dimetilbenzenosulfonilóxi, grupo 2,4-dimetilbenzenosulfonilóxi e grupo 2,4,6-trimetilbenzenosulfonilóxi. A reação do composto com a fórmula (4) com o composto com a fórmula (5) é levada a efeito, em geral, em um solvente inerte apropriado, na presença de um catalisador de transferência de fase, com ou sem um composto básico.
Os exemplos do solvente inerte a ser usado incluem água, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres tais como dietil éter, tetrahidrofiirano, dioxano, monoglima e diglima; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e carbono tetracloreto; álcoois inferiores tais como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol e etilenoglicol; ésteres tais como etil acetato e metil acetato; cetonas tais como acetona e metil etil cetona; piridinas tais como piridina e 2,6-lutidine; acetonitrila; amidas tais como N,N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetoamida e N-metilpirrolidona; dimetilsulfóxido, hexametilfosfórica triamida e uma mistura destes solventes.
Os exemplos de catalisadores de transferência de fase incluem sais de amônio quaternário, sais fosfônio e sais piridínio.
Os exemplos de sais de amônio quaternário incluem sais de amônio quaternários substituídos por um grupo selecionado do grupo que consiste de um linear ou ramificado grupo alquil possuindo de 1 a 18 átomos de carbono, um linear ou ramificado grupo alquil substituído com fenil possuindo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo fenil, tais como cloreto de tetrabutil amônio, brometo de tetrabutil amônio, fluoreto de tetrabutil amônio, iodeto de tetrabutil amônio, hidróxido de tetrabutil amônio, bissulfeto de tetrabutil amônio, cloreto de tributilmetil amônio, cloreto de tributilbenzil amônio, cloreto de tetrapentil amônio, brometo de tetrapentil amônio, cloreto de tetrahexil amônio, cloreto de benzildimetiloctil amônio, cloreto de metiltrihexil amônio, cloreto de benzildimetiloctadecanil amônio, cloreto de metiltridecanil amônio, cloreto de benziltripropil amônio, cloreto de feniltrietil amônio, cloreto de tetraetil amônio e cloreto de tetrametil amônio.
Os exemplos de sal fosfônio incluem sais fosfônio substituídos com linear ou ramificado gmpo alquil possuindo de 1 a 18 átomos de carbono ou um grupo amino substituído, tais como cloreto de tetrabutil fosfônio e cloreto de tetracis(tris(dimetilamino)fosforanilidenoammo)fosfônio.
Os exemplos de sal piridínio incluem sais piridínio substituídos com um grupo alquil linear ou ramificado possuindo de 1 a 18 átomos de carbono, tal como cloreto de 1-dodecanil piridínio. O catalisador de transferência de fase é usado sozinho ou como uma mistura de dois ou mais tipos. A quantidade do catalisador é usualmente de 0,1 a 1 mol, sendo de preferência de 0,1 a 0,5 mol, com base em 1 mol do composto (4).
Como o composto básico uma ampla variedade de bases orgânicas e inorgânicas conhecidas pode ser usada.
Os exemplos de bases orgânicas incluem alcoolatos de metais tais como sódio metilato, sódio etilato e sódio n-butóxido, piridina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1.5-diazabiciclo[4.3.0] noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undeceno-7 (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e l,8-bis(dimetilamino) naftaleno.
Os exemplos de bases inorgânicas incluem carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogênio carbonato de sódio, hidrogênio carbonato de potássio, e carbonato de césio; hidróxidos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e hidróxido de cálcio; hidretos tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; fosfatos tais fosfato de tripotássio, hidrogeno fosfato de dipotássio, fosfato de trissódio e hidrogeno fosfato de dissódio; e metais alcalinos tais como potássio e sódio. As bases inorgânicas incluem ainda sódio amidas. O composto básico é usado sozinho ou como uma mistura de dois ou mais tipos. A quantidade do composto básico é usualmente pelo menos equimolar, sendo de preferência de equimolar a 5 moles, com base em 1 mol do composto (4). A quantidade do composto (5) é usualmente pelo menos equimolar, sendo de preferência de equimolar a 3 moles, com base em 1 mol do composto (4). A reação do composto com a fórmula (4) com o composto com a fórmula (5) se processa, de forma favorável, usualmente de cerca de 0o C a cerca de 200° C, sendo de preferência de cerca de 0o C a cerca de 150° C. A reação esta completa em geral em cerca de 5 minutos a 10 horas. A reação para obtenção de um composto (3 a) a partir de um composto (6) é conduzida em um solvente apropriado ou sem um solvente na presença de um composto ácido ou básico.
Os exemplos do solvente a ser usado incluem água, álcoois inferiores tais como metanol, etanol, isopropanol e terc-butanol, cetonas tais como acetona e metil etil cetona, éteres tais como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima e diglima, ácidos alifáticos tais como ácido acético e ácido fórmico, ésteres tais como metil acetato e etil acetato, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano e carbono tetracloreto, amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e N-metil pirrolidona, dimetilsulfóxido, hexametilfosfórica triamida e um solvente de uma mistura destes.
Os exemplos do ácido incluem ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido bromídrico, e ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido tri fluor o ac étic o e ácidos sulfônicos tal como ácido p-tolueno sulfônico. Os exemplos dos compostos básicos incluem carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidrogênio carbonato de sódio e hidrogênio carbonato de potássio, e hidróxidos de metais tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de césio e hidróxido de lítio.
As quantidades do composto ácido ou do composto básico são usualmente de pelo menos 1 mol, sendo de preferência de 1 a 10 moles, com base em 1 mol do composto (6). A reação se processa, de forma favorável, usualmente de cerca de 0o C a cerca de 200° C, sendo de preferência de cerca de 0o C a cerca de 150° C, e se encontra completa, em geral, em cerca de 10 minutos a 30 horas.
Quando R4 é um grupo alquil inferior substituído com aril, o composto (3 a) pode ser obtido também pela redução do composto (6). A reação de redução pode ser conduzida, por exemplo, por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador e em um solvente apropriado. Os exemplos do solvente a ser usado incluem água, ácido acético, álcoois tais como metanol, etanol e isopropanol, hidrocarbonetos tais como n- hexano e ciclohexano, éteres tais como dioxano, tetrahidrofurano, dietiléter e etilenoglicol dimetil éter, ésteres tais como etil acetato e metil acetato, solventes polares apróticos tal como dimetilformamida e um solvente de uma mistura destes. Os exemplos do catalisador a ser usado incluem paládio, negro de paládio, paládio-carbono, platina, óxido de platina, cromita de cobre, níquel Raney e uma mistura destes. A quantidade do catalisador é usualmente de cerca de 0,02 a uma vez, em peso, com base na quantidade do composto (6). A temperatura da reação é usualmente de cerca de -20° C a cerca de 100° C, sendo de preferência de cerca de 0o C a cerca de 80° C, e a pressão do hidrogênio é usualmente de 101,32 kPa a 1013,20 kPa. A reação se encontra completa, em geral, em cerca de 0,5 a 20 horas.
Um composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,l-b]oxazol, representado pela fórmula (9), que é útil como um agente antituberculose, pode ser obtido do composto aminofenol com a fórrnula (1), de acordo com a presente invenção, pelo método descrito no Esquema de Reação 4 a seguir, Esquema de Reação 4 Nas fórmulas, X1 é um átomo de halogênio ou um grupo nitro; R5 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C[.6 alquil; cada um de Rlc e R2c, os quais podem ser iguais ou diferentes, é um átomo de hidrogênio, um gmpo alquil inferior, um gmpo alquil inferior fenil (dos quais o anel fenil pode ser substituído com pelo menos um gmpo selecionado do gmpo que consiste de um átomo de halogênio, um gmpo alquil inferior substituído com halogênio, ou não substituído, e um gmpo alcóxi inferior substituído com halogênio, ou não substituído), um gmpo fenil (do qual o anel fenil pode ser substituído por pelo menos um gmpo selecionado do gmpo que consiste de um átomo de halogênio, um gmpo alquil substituído com halogênio, ou não substituído, e um gmpo alcóxi inferior substituído com halogênio, ou não substituído) ou um gmpo piridil (do qual o anel piridina pode ser substituído por pelo menos um átomo de halogênio); Rlc e R2c podem ser também tomados juntos para formar um gmpo piperidinil com um átomo de nitrogênio adjacente, com ou sem outro heteroátomo; a posição quatro do gmpo piperidinil pode ser substituída com pelo menos 1 a 2 gmpos selecionados do gmpo que consiste de um grupo hidroxila, um grupo fenóxi (do qual o anel fenil pode ser substituído por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquil substituído com halogênio, ou não substituído, e um grupo alcóxi inferior substituído com halogênio, ou não substituído), um grupo alquil inferior fenil (do qual o anel fenil pode ser substituído por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior substituído com halogênio, ou não substituído, e um grupo alcóxi inferior substituído com halogênio, ou não substituído), um grupo fenil (do qual o anel fenil pode ser substituído por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior substituído com halogênio, ou não substituído, e um grupo alcóxi inferior substituído com halogênio, ou não substituído), um grupo naftilóxi (do qual o anel naftaleno pode ser substituído por pelo menos um grupo alquil inferior) e um grupo piridilóxi; ou Rlc e R2c podem ser também tomados juntos para formar um grupo piperazinil com um átomo de nitrogênio adjacente, com ou sem outro heteroátomo; a posição quatro do grupo piperazinil poderá ser substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquil inferior, um grupo alquil inferior fenil (do qual o anel fenil poderá ser substituído por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior substituído com halogênio, ou não substituído, e um grupo alcóxi inferior substituído com halogênio, ou não substituído), um gmpo alquil inferior substituído com naftil, um gmpo alquil substituído com piridil (do qual o anel piridina poderá ser substituído por pelo menos um átomo de halogênio), um gmpo alquil inferior substituído por furil, um gmpo alquil substituído por tienil (do qual o anel tiofeno pode ser substituído por pelo menos um átomo de halogênio), um gmpo alquil inferior substituído por tiazolil (do qual o anel tiazol poderá ser substituído por pelo menos um gmpo alquil inferior, um gmpo Cu6 alquil substituído por isooxazolil (do qual o anel isooxazol pode ser substituído por pelo menos um grupo alquil inferior) e um grupo fenil (do qual o anel fenil pode ser substituído por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior substituído com halogênio, ou não substituído, e um grupo alcóxi inferior substituído com halogênio, ou não substituído).
De acordo com o Esquema de Reação 4, o composto com a fórmula (9) é produzido permitindo a um composto representado pela fórmula (7) reagir com um composto representado pela fórmula (la), ou um sal do mesmo, na presença ou na ausência de um composto básico, para produzir um composto representado pela fórmula (8), e em seguida por ciclização do composto obtido representado pela fórmula (8), na presença de um composto básico.
No que se refere às proporções do composto (la) e do composto (7), a proporção deste último para o primeiro é usualmente de 0,5 a 5 vezes em moles, sendo de preferência de 0,5 a 2 vezes em moles. A reação do composto (7) com o composto (la) é conduzida na presença ou na ausência de um composto ácido ou de um composto básico, em um solvente apropriado, ou sem solvente.
Os exemplos de composto ácido incluem ácidos sólidos e ácidos Lewis. Os exemplos específicos de ácidos sólidos incluem sílica gel e zeólitos. Os exemplos de ácidos Lewis incluem metal triflatos tais como escândio triflato, ítrio triflato, complexo boro trifluoreto-éter e titânio tetracloreto.
No que se refere ao composto básico, uma ampla variedade de compostos básicos inorgânicos conhecidos pode ser usada.
Os exemplos de compostos básicos inorgânicos incluem, de metais, hidretos, hidróxidos, carbonatos, hidrogênio carbonatos, fosfatos, e ainda fluoretos de metal.
Os exemplos específicos de hidretos de metais incluem hidreto de sódio e hidreío de potássio. Os exemplos específicos de hidróxidos incluem hidróxido de sódio, hidróxido de césio e hidróxido de potássio. Os exemplos específicos de carbonatos incluem carbonato de sódio, carbonato de césio e carbonato de potássio. Os exemplos específicos de hidrogênio carbonato incluem hidrogênio carbonato de sódio e hidrogênio carbonato de potássio. Os exemplos específicos de fosfatos incluem fosfato de tripotássio, hidrogeno fosfato de dipotássio, fosfato de trissódio e hidrogeno fosfato de dissódio. Os exemplos específicos de fluoreto de metais incluem fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio e uma mistura destes com um veículo, tal como alumina.
Em adição à aqueles acima listados, os compostos básicos inorgânicos incluem sódio amida.
Os exemplos de compostos básicos orgânicos incluem alcoolatos e acetatos de metais. Os exemplos específicos de alcoolatos de metais incluem metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, terc-pentóxido de potássio e terc-pentóxido de sódio. Os exemplos específicos de acetatos incluem acetato de sódio e acetato de potássio. O composto básico é usado sozinho ou como uma mistura de dois ou mais tipos. A quantidade do composto básico é usualmente uma quantidade catalítica, sendo de preferência de 0,1 a 3 moles, sendo mais preferido de 0,1 a 2 moles, com base em 1 mol do composto com a fórmula iie;· No que diz respeito ao solvente, os solventes conhecidos podem ser usados de forma ampla, desde que a reação não seja inibida. Os exemplos desses solventes incluem amidas tais como N,N-dimetilformamida (DMF), Ν,Ν-dimetilacetoamida e N-metil pirrolidona, solventes polares apróticos tais como dimetilsulfóxido (DMSO) e acetonitrila, solventes cetona tais como aceíona e metil etil cetona, solventes hidrocarboneto tais como benzeno, tolueno, xileno, tetralina e parafina líquida, solventes álcool tais como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol, solventes éter tais como tetrahidrofurano (THF), dioxano, dipropiléter, dietiléter, monoglima e diglima, solventes éster tais como etil acetato, metil acetato, propil acetato, n-butil acetato, terc-butil acetato, pentil acetato, metil propionato, etil propionato, propil propionato, n-butil propionato e terc-butil propionato, e as misturas desses solventes. Esses solventes poderão conter água.
Em vez do uso do composto (la) e do composto básico, um sal do composto (la) poderá ser usado. Os exemplos desse sal incluem sais de metais alcalinos do composto (la), tais como um sal de sódio e um sal de potássio. A reação do composto de fórmula (7) com o composto de fórmula (la) é conduzida usualmente desde a temperatura ambiente até 150° C, sendo de preferência desde a temperatura ambiente até 120° C. O tempo de reação é usualmente de 10 minutos a 48 horas, sendo de preferência de 10 minutos a 24 horas, e mais preferido de 10 minutos a 10 horas. O composto representado pela fórmula (9), de acordo com a presente invenção, é produzido submetendo o composto representado pela fórmula (8) a uma reação de ciclização. A reação de ciclização é levada a efeito, por exemplo, dissolvendo o composto representado pela fórmula (8), obtido acima, em um solvente de reação, adicionando a esta solução um composto básico, e agitando a mistura a uma temperatura pré-determinada.
No que se refere ao solvente de reação e ao composto básico, os mesmos solventes de reação e compostos básicos usados na reação do composto de fórmula (7) com o composto de fórmula (la), podem ser usados. A quantidade do composto básico é usualmente de equimolar a um excesso em moles, sendo de preferência de equimolar a 5 moles, e mais preferido de eqnimolar a 2 moles, com base em 1 mol do composto com a fórmula (8). A temperatura de reação da reação de ciclização é usualmente de -20 a 150° C, sendo de preferência de -10 a 120° C, e mais preferido de -10 a 100° C. O tempo de reação é usualmente de 10 minutos a 48 horas, sendo de preferência de 10 minutos a 24 horas, e mais preferido de 20 minutos a 4 horas.
Na presente invenção, a mistura de reação pode ser submetida a uma ciclização subseqüente sem isolar o composto com a fórmula (8) produzido pela reação do composto de fórmula (7) com o composto de fórmula (la), pelo que o composto visado representado pela fórmula (9) pode ser produzido.
Quando a reação é conduzida com o uso de um composto básico em uma quantidade de equimolar a um excesso molar, com base em 1 mol do composto (la), a de 50 a 100° C, um composto com a fórmula (9) pode ser produzido de uma só vez, sem ser necessário isolar o intermediário (8). O mesmo se aplica no caso do uso de um sal de metal alcalino (e.g., sal de sódio, sal de potássio) do composto (la).
Os compostos representados pela fórmula (1) (produtos finais) e os intermediários obtidos pela fórmulas de reação acima mencionadas na presente invenção, incluem os estereoisômeros e os isômeros óticos.
Os compostos de acordo com a presente invenção incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os exemplos desses sais incluem os sais de ácidos inorgânicos tais como hidrocloreto, hidrobromato, nitrato, sulfato e fosfato, e sais de ácidos orgânicos tais como metanosulfonato, p-toluenosulfonato, acetato, citrato, tartarato, maleato, fumarato, malato e lactato.
Os compostos objetivados obtidos pelo método da presente invenção podem ser isolados do sistema da reação por meio dos processos usuais de isolamento e podem ser adicionalmente purificados. Como processos de isolamento e purificação, por exemplo, destilação, recristalização, cromatografia em coluna, cromatografia por troca de íons, cromatografia em gel, cromatografia de afinidade, cromatografia preparativa de camada fina, e extração por solvente, podem ser adotados.
De acordo com o método da presente invenção, o composto aminofenol objetivado, com a fórmula (1), pode ser produzido com uma alta produção e uma elevada pureza sem o uso de catalisadores caros tais como bases e matais e, em adição, somente em uma etapa, sem quaisquer etapas complicadas.
Em conseqüência, o método da presente invenção é extremamente vantajoso do ponto de vista industrial.
EXEMPLOS
No que se segue, a presente invenção é revelada em maiores detalhes tendo como referência os Exemplos.
Exemplo de Referência 1 Produção de l-t-butóxicarbonil-4-mesiloxipiperidina A 300 ml de uma solução de etil acetato contendo 30,00 g de N-t-butóxicarbonil-4-hidroxipiperidina e 41,6 ml de trietilamina, foram adicionados gota a gota 17,3 ml de mesil cloreto a -10° C ao longo de 10 minutos. A temperatura subiu para 5o C devido à geração de calor. Após agitar com resfriamento em um banho de gelo por 10 minutos, 90 ml de água foram cuidadosamente adicionados gota a gota à mistura de reação. A temperatura aumentou de 0o C para 6o C devido à geração de calor.
Após agitar por 10 minutos, a mistura foi separada e a fase orgânica lavada com água (90 ml x 2), solução salina saturada (90 ml), água (90 ml) e solução salina saturada (90 ml), nessa ordem. Após secagem com sulfato de magnésio anidro, a concentração foi conduzida sob pressão reduzida sendo obtidos 40,74 g do 1 -t-butóxicarbonil-4- mesilóxipiperidina. ‘H-RMN (300 MHz, CDC13) òppm: 1.46 (SEf s), 1.48-1.90 (2H, m), 1,90-2.04 (2H, m), 3,04 Í3H, s), 3.32-3,40 (2H, m), 3,61-3,81 (2Ά, m), 4.88 (1H, ddd, J * 11.5 Hz, J - 7.7 Hz, J « 3.7 Hz).
Exemplo de Referência 2 Produção de 4-(4-trifhiorometóxifenóxi)piperidina 40,74 g do l-t-butóxicarbonü-4-mesilóxipiperidina obtido no Exemplo de Referência 1 acima, 14,43 g de 4-trifIuorometóxifenol e 4,50 g de tetra-n-butil amônio cloreto foram postos em suspensão em 72 ml de água. A seguir, após a adição de 33,59 g de carbonato de potássio à suspensão, a suspensão foi submetida a refluxo por 8 horas (temperatura interna: 101° C).
Após deixar a suspensão na temperatura ambiente de um dia para o outro, 216 ml de n-hexano foram adicionados à mesma e a agitação conduzida por 5 minutos. A isto foram adicionados 72 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 % e, após agitação, a mistura foi separada. Após lavar com água (72 ml x 2), a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida, sendo obtidos 39,02 g de uma mistura de 1- t-butóxicarbonil-4-(4-trifluorometóxífenóxi)piperidina e 1 -t-butóxicarbonil- 3,4'desidropiperidina.
Da análise 'H-RMNÍCDCE), a mistura foi considerada contendo 28,48 g de l-t-butóxicarbonil-4-(4-trifluorometóxifenóxi)piperidina e 10,54 g de l-t-butóxicarboníl-3,4-desidropiperidina. A mistura acima foi dissolvida em 117 ml de etil acetato, e 51 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N - etil acetato foram adicionados à mesma, gota a gota e na temperatura ambiente, ao longo de 10 minutos. Após agitar a mistura na temperatura ambiente durante uma hora, a análise por cromatografia em camada fina revelou que as matérias primas não se achavam completamente consumidas e, assim sendo, mais 51 ml da solução de ácido clorídrico 4N - etil acetato foram adicionados A mistura foi agitada ainda mais na temperatura ambiente por 3 horas e deixada de um dia para o outro nessa temperatura ambiente. A solução de reação foi resfriada com gelo e 163 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 % foram cuidadosamente vertidos na mesma. A temperatura aumentou para 23° C devido à geração de calor. A mistura foi separada e a fase com etil acetato foi lavada com solução salina saturada (80 ml) e água (80 ml), e em seguida seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e 19,45 g de um sólido amarelo pálido de 4-(4-trifluorometóxifenóxi)piperídina foram obtidos. 'H-RMN (300 MHz, CDC13) Ôppm: 1.54 (1H, br. 3), 1.58-1.73 (2H, m), 1.94-2.06 (2H, m), 2.72 (2H, ddd, J = 12.5 Hz, J = 9.4 Hz, J = 3.1 Hz), 3.14 (2H, ddd, J = 12.5 Hz, J = 4.8 Hz, J = 4.8 Hz), 4.33 (1H, ddd, J » 12.3 Hz, J - 8.4 Hz, J - 4.0 Hz), 6.89 (2.H, d, J * 9.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz) , Dados de Referência l-t-butóxicarbonil-4-(4-trifluorometóxifenóxi)piperidma: 'H-RMN (300 MHz, CDC13) óppm: 1.47 (9H, 3}, 1.68-1.82 (2H, m], 1.82-2.00 (2H, m), 3.29-3.40 (2H, ra), 3.63-3.78 {2fí, m), 4.39-4.49 (1H, ni), 6.90 (2H, d, J - 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz) . 1 -t-butóxicarbonil-3,4-desidropiperidina: 'H-RMN (300 MHz, CDC13) <5ppm: 1.46 (9H, s), 2.13 (2H, br.s), 3.49 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.88 (2H, br, t, J « 2.5 Hz), 5,58-5.74 (1H, ra), 5.74-5.91 (1H, m), Exemplo de Referência 3 Produção de (2R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4- trifluorometóxifenóxi)piperidina-l -il]fenóximetil} -2,3-diidroimidazo[2,1 - bjoxazol 1 -(4-hidroxifenil)-4-(4-trifluorometóxifenóxi)piperidina (2034 g) e 2-cloro-l-[(2R)-2-metil-2J3-epóxipropil]-4-nitroimidazol (1388 g) foram aquecidos com agitação, por 8 horas, a cerca de 100° C, sendo obtido l-{4- [(2R)-3-(2-cloro-4-mtroimidazol-l-il)-2-hidroxi-2-meti]propóxi]feml}-4-(4- trifluorometóxifenóxi)piperidina. No ponto em que este foi resfriado para 88° C, dimetilformamida (2,5 1) foi adicionada a ali dissolvida. Após deixar a mistura na temperatura ambiente por 13 horas, dimetilformamida (15,8 1) foi ainda mais adicionada e a mistura resfriada para -9o C. Sódio terc-butóxido (715 g) foi adicionado gradualmente a não acima de 0o C, ao longo de 3,5 horas. Após agitar por mais 15 minutos, a mistura de reação foi vertida em uma mistura de água (41,2 1) e etil acetato (2,1 1) na temperatura ambiente.
Após agitar por uma hora a 30° C, o precipitado foi filtrado. Os cristais foram lavados com água (9,2 1) e em seguida com etil acetato (8,2 1) sob refluxo.
Quando do resfriamento para 5o C, o precipitado foi filtrado. O precipitado foi lavado com etil acetato (2,21), e seco por jato de ar a 60° C, por 18 horas, para obter (2R)-2-metiI-6-nitro-2- (4- [4-(4-trifluorometóxifenóxi)piperidina-1 - í 1] fenóxi meti 1} - 2,3 -dí i droimi dazo [2,1 -bjoxazol (1584 g; produção 50 %). Ή-RMN (300 MHz, CDC13) Ôppm: 1.7β (3H, s), 1.88-2.04 {2H, m), 2.04-2.21 (2H, m), 2.93-3.08 (2H, m>, 3.30-3.45 (2H, m}, 4.03 (1H, d, J = 10.2 Hz) , 4.04 (lfí, d, J = 10.2 Hz), 4.18 (lHr d, J = 10.2 Hz), 4, 35-4.47 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.86-6.97 (4H, m), 7.14 {2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, s).
Os dados de espectro de RMN do l-(4-[(2R)-3-(2-cloro-4- nitroimidazol-1 -il)-2-hidroxi-2-metilpropóxí]feníl} -4-(4- trifluorometóxifenóxi)piperidina são como se segue. 'H-RMN (300 MHz, CDCh) óppm; 1.33 (3H, s)/ 1.88-2.02 (2H, m), 2.03-2.19 (2H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 3.30-3.44 (2H, ra), 3.81 (1H, d, J- 9-4 Hz), 3.85 {1H, d, J = 9.4 Hz), 4.15 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.28 {1H, d, J = 14.3 Hz), 4.37-4.48 {1H, m), δ.81 (2H, d, J ~ 8.6 Hz), 6.87-6.97 (4H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, s).
Exemplo 1 Produção de l-(4-(hidroxifeníl)-4-(4- trifluorometóxifenóxi)piperidína (1) 261 mg de 4-(4-trifluorometóxifenóxi)piperidina e 224 mg de 1,4-ciclohexanodiona foram aquecidos sob refluxo em 5 ml de etanol e reagidos por 7 horas. Após concentrar a mistura de reação sob pressão reduzida, o resultante foi separado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano:etil acetato = 3:1), sendo obtidos 154,9 mg do l-(4-hidroxifenil)-4- (4-triíluorometóxifenóxi)piperidina (produção 43,8 %). lH-RMN (300 MHz, CDC13) óppm: 1.91-2.01 (2H, m), 2.07-2.15 (2H, m), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.32-3.39 (2H, m], 4.37-4.45 (1H, nt), 4.7 (1H, br), 6.74-6.79 (2H, m), 6.87-6.94 (4H, m), 7.11-7.17 {2H, ra). (2) 261 mg de 4-(4-trifluorometóxifenóxi)piperidina, 224 mg de 1,4-ciclohexanodiona e 4 mg de paládio-carbono a 10 % foram aquecidos em etanol e reagidos de 70° C a 80° C por 9 horas. Após terminada a reação, o resultante foi separado por cromatografia em coluna de sílica gel (n- hexano:etil acetato = 3:1) sendo obtidos 315 mg do l-(4-hidroxifenil)-4-(4- trifluorometóxifenóxi)piperidina (produção 89 %). 'H-RMN (300 MHz. CDC13) òppm: 1.91-2.01 (2H, m), 2.07-2.15 (2H, m), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.32-3.39 (2H, m), 4.37-4.45 (1H, m), 4.7 (1H, br), 6.74-6.79 (2H, m), 6.87-6.94 (4H, m), 7.11-7.17 {2Hy m) . (3) 10 mg de 4~(4-trifhiorometóxifenóxi)piperidina, 64 mg de 1.4- ciclohexanodiona e 0,02 ml de trietilamina foram aquecidos em 15 ml de etanol e reagidos de 50° C a 60° C, por 6 horas. Após 0 término da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida sendo adicionado a ela etil acetato para preparar uma solução de etil acetato, à qual ácido p- toluenosulfônico foi adicionado. Após deixar na temperatura ambiente por 30 minutos, a precipitado foi filtrado e lavado com etil acetato. Os cristais obtidos foram secos ao ar sendo obtidos 139 mg de 1 -(4-hidroxifenil)-4-(4- trifluorometóxifenóxi)piperidina p-toluenosulfonato.
p.f.: 218,9-219,6° C LH-RMN (300 MHz, DMSO-dô) òppm: 1.9-2.2 (2H, br), 2.27 (3H, s), 2.2-2.4 (2K, br), 3.62 (2H, br),- 4.77 {1H, br}, 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.11 <2H, d, J = 7.8 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 7.49 (2K, d, J*7.9Hz). (4) 4;00 g de 4-(4-trifluorometóxifenóxi)piperidina, 2,575 g de 1.4- ciclohexanodiona e 2,16 ml de trietilamina foram aquecidos em 60 ml de etanol e reagidos de 50° C a 60° C, por 6 horas. Após 0 término da reação, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e etil acetato adicionado à mesma para preparar uma solução de etil acetato, à qual 4,37 g de ácido p-toluenosulfônico mono-hidrato foram adicionados. Após deixar na temperatura ambiente por 30 minutos, 0 precipitado foi filtrado, lavado com etil acetato e seco ao ar, sendo obtido 5,116 g de l-(4-hidroxifenil)-4-(4- trifluorometóxÍfenóxi)piperidina p-toluenosulfonato (produção 63,75 %).
p.f.: 218,9- 219,6° C !H-RMN (300 MHz, DMSO-d5) Ôppm: 1.9- 2.2 (2H, br), 2.27 (3H, s), 2.2-2.4 (2H, br), 3.62 Í2H, for), 4.77 (1H, br), 6.90 (2H, d, J, 8.9 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.32 (2H, d, J a 8.9 Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 7.49 {2H, d, J = 7.9 Hz). (5) 1,00 g de l-(4-hidroxifenil)-4-(4- trifluorometóxifenóxi)piperidina p-toluenosulfonato foi recristalizado em uma mistura de 4,2 ml de etanol e 2,8 ml de água. O precipitado foi filtrado e lavado com etanol a 60 %. O cristal obtido foi seco ao ar e 0,7636 g de l-(4- hidroxifenil)4-(4-trifluorometóxifenóxi)piperidina p-toluenosulfonato foram obtidos (produção 76,3 %).
p.f.: 218,9-219,6° C 'H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) ôppm: 1.9- 2.2 (2H, br), 2.27 (3H, s), 2.2-24 (2H, br), 3.62 (2H, br), 4.77 {1I-Í, br), 6.90 (2H, d, tf = 8.9 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 7.1-7.2 (2H, m), 7.32 (2H, d, J * . 8.9 Hz), 7.45-7.55 (2H, m) 7.49 (2H, d, J = 7.9 Hz).
Exemplo 2 Produção de l-(4-hidroxifenil)4-hidroxipiperidina 202 mg de 4-hidroxipiperidina e 448 mg de 1,4- ciclohexanodiona foram aquecidos em refluxo em 10 ml de etanol e reagidos por 9 horas com a introdução de ar por meio de uma bomba. Durante a reação, foi adicionado etanol conforme necessário. Após o término da reação, o resultante foi separado por cromatografia em coluna de sílica gel (n- hexano:etil acetato = 2:1) e 0,218 g de 1 -(4-hidroxifenil)-4-hidroxipiperidina foram obtidos (produção 56,48 %). 'H-RMN (300 MHz, CDC13) Ôppm: 1-66-1.78 (2H, m) , 1.98-2.05 (2H, m), 2.77-2.86 {2H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.78-3.85 (1H, m), 4.5 (1H, br), 5.73-6.78 (2H, m), 6.84-6.90 (2H, m).
Exemplo 3 Produção de l-(4-hidroxifenil)piperidina 0,85 g de piperidina e 2,24 g de 1,4-ciclohexanodiona foram aquecidos, com agitação, em 15 ml de etanol, de 50° C a 60° C e reagidos ao ar por 8 horas. Durante a reação foi adicionado etanol conforme necessário.
Após o término da reação, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida sendo o resultante separado por cromatografia em coluna de silica gel (n-hexano:etil acetato = 2:1) e obtidos 0,95 g de l-(4- hidroxifenil)piperidina (produção 53,7 %). 'H-RMN (300 MHz, CDC13) ôppm: 1.45-1.58 (2H, m), 1.68-1.76 (4H, m), 3.01 (4H, semelhante a t, J * 5.3 Hz, J = 5.4 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.9 Hz) , Exemplo 4 Produção de l-(4-hidroxifeml)piperidina 0,85 g de piperidina, 1,68 g de 1,4-ciclohexanodiona e 40 mg de paládio-carbono a 10 % foram aquecidos, com agitação, em 40 ml de etanol, de 50° C a 60° C, e reagidos por 8 horas sob um borbulhamento de ar.
Durante a reação, foi adicionado etanol conforme necessário. Após o término da reação, o catalisador foi removido por filtração sendo o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (n-hexano:etil acetato = 4:1) e novamente purificado por cromatografia em coluna de silica gel, sendo obtidos 0,668 g de 1 -(4-hidroxifenil)piperidina (produção 43,4 %). 'H-RMN (300 MHz, CDC13) ôppm: 1.50-1.58 {2H, m), 1.67-1.76 (4H, ra), 3.01 (4H, semelhante a t, J = 5.3 Hz, J = 5.6 Hz), 6.74 (2H, d, J = S.O Hz), 6.87 Í2H, d, J = 9.0 Hz).
Exemplo 5 Produção de l-(4-hidroxifenil)-4-metilpiperadina 1.00 g de 1-metilpiperadina e 2,24 g de 1,4-ciclohexanodiona foram aquecidos, com agitação, em 15 ml de etanol, de 50° C a 60° C, e reagidos ao ar por 8 horas. Durante a reação, foi adicionado etanol conforme necessário. Após o término da reação, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida sendo o resultante purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato.metanol = 3:1) sendo obtidos 0,65 g de l-(4- hidroxifenil)-4-metilpiperadina (produção 33,9 %). ‘H-RMN (300 MHz, CDC13) óppm: 2.37 (3H, s), 2.63 (4H, semelhante a t, J = 5.1 Hz, J = 4.9 Hz), 3.10 (4H, t-like, J * 5.1 Hzr J * 4.9 Hz), 6.74 (2Hr d, J = 8.9 Hz), 6.84 (2H, d, J - 9.0 Hz).
Exemplo 6 Produção de l-(4-hidroxifenil)-4-metilpiperadina 1.00 g de 1-metilpiperadina, 1,68 g de 1,4-ciclohexanodiona e 40 mg de paládio-carbono a 10 % foram aquecidos com agitação em 40 ml de etanol, de 50° C a 60° C, e reagidos por 8 horas sob um borbulhamento de ar. Durante a reação foi adicionado etanol conforme necessário. Após 0 término da reação, 0 catalisador foi removido por filtração sendo 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etil acetato:metanol = 3:1) sendo obtido 1,26 g de l-(4-hidroxifenil)-4- metilpiperadina (produção 65,5 %). 'H-RMN (300 MHz, CDCI3) ôppm: 2,37 (3H, s), 2.64 (4H, semelhante a t, J = 5.1 Hz, J - 4.8 ■Hz), 3.10 (4H, t-like, J = 5.1 Hz, J = 4.9 Hz), 6.78 (2H, d, J == 9.0 Kz), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz) .
Exemplo 7 Produção de N-(4-hidroxifenil)-N-metilanilina 1,07 g de N-metilanilina, 2,24 g de 1,4-ciclohexanodiona e 1,4 ml de trietilamina foram aquecidos, com agitação, em 15 ml de etanol, de 50° C a 60° C, e reagidos ao ar por 8 horas. Durante a reação, foi adicionado etanol conforme necessário. Após 0 término da reação, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida sendo 0 resultante separado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano:etil acetato = 3:1) sendo obtidos 0,64 g de N-(4-hidroxifenil)-N-metilanilina (produção 32,1 %). 'H-RMN (300 MHz, CDCI3) oppm: 3.25 (3H, s), 5.1 (1H, br), 6.76-6.85 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.04 (2K, d, J = 8.9 Hz), 7.16- 7.23 (2H, is) .
Exemplo 8 Produção de N-(4-hidroxifenil)anilina 0,93 g de anilina, 2,24 g de 1,4-ciclohexanodiona e 1,4 ml de trietilamina foram aquecidos, com agitação, em 15 ml de etanol, de 50° C a 60° C, e reagidos ao ar por 8 horas. Durante a reação, foi adicionado etanol conforme necessário. Após concentrar a mistura da reação sob pressão reduzida, 0 resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano:etil acetato = 3:1) sendo obtido 0,50 g de N-(4-hidroxifeml)anilÍna (produção 27,4 %). 'H-RMN (300 MHz, CDC13) ôppm: 4.70 (1H, br), 5.48 (1H, br), 6,76-6.87 (1H, m), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88-6.92 (2H, m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.18-7.28 (3H, m) .
Exemplo 9 Produção de N-(4-hidroxifenil)dibenzilamina 1,97 g de dibenzilamina, 1,68 g de 1,4-ciclohexanodiona e 40 mg de paládio-carbono a 10 % foram aquecidos, com agitação, em 40 ml de etanol, de 50° C a 60° C, e reagidos por 8 horas sob borbulhamento de ar.
Durante a reação, foi adicionado etanol conforme necessário. Após o término da reação, o catalisador foi removido por fíltração sendo o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano:etil acetato = 30:1) e em seguida separado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano:etil acetato = 10:1), sendo obtido 1,67 g de N-(4-hidroxifeníl)dibenzilamina (produção 57 %). 'H-RMN (300 MHz, CDC13) Ôppm: 1.5-2.5 (1H, br) , 3.83 (4fí, s), 6.84-6.90 (10H, m) .
Exemplo 10 Produção de l-(4-hidroxifenil-4-(4- trifluorometóxifenóxi)piperidina Uma suspensão em 4 ml de etanol a 90 % contendo 100 mg de 4-(4-trifluorometóxifenóxi)piperidina, 86 mg de 1,4-ciclohexanodiona e 100 mg de paládio-carbono a 5 % (contendo 54 % de água) foi agitada sob uma corrente de argônio, de 70 a 80° C, por 10 horas. Após resfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente, 0 catalisador foi removido por fíltração.
Ao líquido mãe foram adicionados 201 mg de ácido p-toluenosulfônico mono-hidrato e a mistura concentrada sob pressão reduzida. 8 ml de etil acetato foram adicionados ao resíduo e a mistura concentrada sob pressão reduzida. 8 ml de etil acetato foram ainda adicionados ao resíduo e uma lavagem por dispersão foi conduzida a 70° C. Após resfriamento por gelo, 0 cristal precipitado foi filtrado e seco sob vácuo na temperatura ambiente, sendo obtidos 123 mg de l-(4-hidroxifenil)-4-(4- trifluorometóxifenóxi)piperidina p-toluenosulfonato (produção 61,2 %) p.f.: 218,9-219,6° C 'H-RMN (300 MHz, DMSO-e) δρριη: 1.9-2.2 (2H, br), 2.27 (3H, s), 2.2-2.4 (2H, br), 3.62 {2Ή, br), 4.77 (1B, br), 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.11 (2H, d, J - 7.8 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.45-7.55 {2H, m), 7.49 (2H, d, J = 7.9 Hz) .

Claims (12)

1. Método para produzir um composto aminofenol representado pela fórmula (1): (1) I 1 (onde cada um de R e R , que podem ser iguais ou diferentes, é um átomo de hidrogênio, um grupo alquil inferior substituído ou não substituído, um grupo aril substituído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substituído; R e R, tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, podem formar um heterociclo com 5 ou 6 membros, com ou sem outros átomos intervenientes; o heterociclo pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroxüa, um grupo alquil inferior substituído ou não substituído, um grupo aril substituído ou não substituído, um grupo arilóxi substituído ou não substituído, um grupo heterociclo substituído ou não substituído e um grupo oxi substituído ou não substituído com grupo heterociclo; e o grupo hidroxila na fórmula (1) é substituído na posição 2 ou 4 para o grupo amino no anel fenil), o qual compreende permitir a um composto ciclohexanodiona representado pela fórmula (2): (2) reagir com um composto amina representado pela fórmula (3) (3) 1 9 (onde R e R são conforme acima definidos), em uma condição neutra ou básica.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de R e R, que podem ser iguais ou diferentes, é um átomo de hidrogênio, um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo aril substituído ou não substituído e um grupo heterocíclo substituído ou não substituído; um grupo aril que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e átomos de halogênio; ou um grupo heterocíclo que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e átomos de halogênio; R1 e R2, tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, podem formar um heterocíclo com 5 ou 6 membros com ou sem outros heteroátomos intervenientes; e o heterocíclo poderá ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroxila; um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo aril substituído ou não substituído e um grupo heterocíclo substituído ou não substituído; um grupo aril que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um gmpo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e átomos de halogênio; um grupo arilóxi que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um gmpo hidroxila, e átomos de halogênio; um gmpo heterociclo que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um gmpo alquil inferior que poderá possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um átomo de halogênio e um gmpo hidroxila, um gmpo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um átomo de halogênio e um gmpo hidroxila, e átomos de halogênio; e um gmpo oxi substituído com gmpo heterociclo que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um gmpo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um átomo de halogênio e um gmpo hidroxila, um gmpo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um átomo de halogênio e um gmpo hidroxila, e átomos de halogênio.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que cada um de R e R , que podem ser iguais ou diferentes, é um átomo de hidrogênio; um gmpo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um átomo de halogênio, um gmpo hidroxila, um grupo aril substituído ou não substituído e um gmpo heterociclo substituído ou não substituído; um gmpo aril que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um gmpo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um gmpo hidroxila, um gmpo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do gmpo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e átomos de halogênio; ou um grupo heterociclo que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e átomos de halogênio.
4. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R e R , tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, podem formar um heterociclo com 5 ou 6 membros com ou sem outros heteroátomos intervenientes, e o heterociclo pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroxila; um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo aril substituído ou não substituído e um grupo heterociclo substituído ou não substituído; um grupo aril que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e átomos de halogênio; um grupo arilóxi que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e átomos de halogênio; um grupo heterociclo que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e átomos de halogênio; e um grupo oxi substituído com grupo heterociclo que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquil inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior que pode possuir de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, e átomos de halogênio.
5. Método de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o grupo aril é um grupo fenil ou um grupo naftil; o grupo arilóxi é um grupo fenóxi ou um grupo naftilóxi; o grupo heterociclo é um grupo heterociclo saturado ou insaturado, com 5 ou 6 membros; e o grupo oxi substituído com grupo heterociclo é um grupo oxi substituído por um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 5 ou ó membros.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto aminofenol é l-(4-hídroxífeníl)-4-(4- trifluorometóxifenóxi)piperidina, 1 - (4 -hí dr oxi feni 1)-4-hi dr ox ipiperidina, 1 -(4- hidroxifenÍl)piperidina, 1 -(4-hidroxifenil)-4-metilpiperazina, N-(4- hidroxifenil)-N-metilanilina, N-(4-hidroxifenil) anilina ou N-(4-hidroxifeníl) dibenzilamina.
7. Método de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é conduzido na presença de um agente de desidrogenação, onde o agente de desidrogenação é usado em uma quantidade de pelo menos 1 % em peso, com base na quantidade do composto amina com a fórmula (3).
8. Método de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é conduzido sem um agente de desidrogenação.
9. Método de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é conduzido em uma condição neutra.
10. Método de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é conduzido na presença de um composto básico, onde o composto básico é usado em uma quantidade de 0,5 a 5 moles, com base em 1 mol do composto amina com a fórmula (3).
11. Método de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida a uma temperatura de reação da temperatura ambiente até 150°C.
12. Método de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto ciclohexanodiona com a fórmula (2) é usado em uma quantidade de equimolar a 10 moles, com base em 1 moldo composto amina com a fórmula (3).
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