BRPI0613690A2 - processos para preparação de derivados de pirazol-o-glicosìdeo e intermediários dos ditos processos - Google Patents

Abstract

PROCESSOS PARA PREPARAçãO DE DERIVADOS DE PIRAZOL-O-GLICOSìDEO E INTERMEDIáRIOS DOS DITOSPROCESSOS. A presente invenção refere-se aos processos para preparação dos compostos da fórmula geral I, em que os gruposa e R^1 ^ a R ^6^ e R^7^a, R^7^C são como definidos na reivindicação 1. Adicionaímente, a presente invenção se refere aos processos para preparação de extratos e intermediários nos processos acima e com relação aos intermediários.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOSPARA PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRAZOL-O-GLICOSÍDEO EINTERMEDIÁRIOS DOS DITOS PROCESSOS".

A presente invenção refere-se aos processos para preparaçãode derivados de pirazol-O-glicosídeo da fórmula geral (I),onde os substituintes R1 a R6 e R7a, R7b, R7c são definidos comodoravante.

Adicionalmente, a presente invenção se refere aos processospara preparação dos compostos da fórmula (III):

<formula>formula see original document page 2</formula>

onde R a R são definidos como doravante.

Adicionalmente, a presente invenção se refere a um processopara preparação dos compostos da fórmula (IV):

onde R1 a R5 e Q são definidos como doravante.Adicionalmente, a presente invenção se refere a um processopara preparação de um derivado de pirazol da fórmula (XI):

<formula>formula see original document page 2</formula>onde R2 a R5 são definidos como doravante.Adicionalmente, a presente invenção se refere novos intermediá-rios e materiais de partida úteis nos processos de acordo com essa invenção.

OBJETIVO DA INVENÇÃO

O objetivo da presente invenção é encontrar novos processospara preparação de derivados de pirazol-O-glicosídeo da fórmula (I); especi-ficamente processos com os quais o produto possa ser obtido com altosrendimentos e/ou pureza química e diastereomérica altas e que permita afabricação do produto em uma escala comercial com um baixo custo técnicoe com rendimento espacial/tempo alto.

Outro objetivo da presente invenção é prover processos parapreparação dos materiais de partida dos processos mencionados anteriormente.

Objetivos adicionais da presente invenção se refereM aos novosintermediários e materiais de partida no processo de acordo com a presenteinvenção.

Outros objetivos da presente invenção ficarão claros ao versadona técnica diretamente da descrição precedente e da que se segue.

OBJETIVO DA INVENÇÃO

Em um primeiro aspecto a presente invenção se refere a umprocesso para preparação dos compostos da fórmula geral (I):

<formula>formula see original document page 3</formula>

onde:

R1 indica C1-^alquila, um grupo C1.4 alquila substituído com umou mais átomos de flúor, ou C3-6-cicloalquila; e

R2 indica C^-alquila, um grupo C1.4 alquila substituído com umou mais átomos de flúor, ou C3.6-cicloalquila; eR3 indica flúor, cloro, bromo, Ci-4-alquila, C3-6-cicloalquila, C1-4-alcóxi, ou C3-6-cicloalquil-óxi; e

R4, R5 independentemente indicam hidrogênio, flúor, cloro, bro-mo, Ci-4-alquila, ou Ci-4-alcóxi; eR6, R7a,

R7b, R7c independentemente possuem um significado seleciona-do do grupo hidrogênio, (C1^aIquiI)CarboniIa, fenilcarbonila e fenil-(Ci-3-alquil)-carbonila; incluindo os tautômeros, estereoisômeros, misturas e saisdos mesmos;

caracterizado pelo fato de que a aglicona da fórmula (III):

<formula>formula see original document page 4</formula>

onde R1 a R5 são como definidos aqui anteriormente;é obtida por uma hidrogenação cataiítica do composto da fórmu-la (IV):

<formula>formula see original document page 4</formula>

onde R1 a R5 são como definidos aqui anteriormente, eQ é Cl, Br, I, C1-^alcoxi, C1-^alquiltio, feniltio, C3-6-cicloalquil-óxi,C^-alquilcarbonilóxi, -NRaRb, onde Ra, Rb independentemente indicam Cv4-alquila, ou -NRaRb indica pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila ouN-C^-alquil-piperazinila;

em um solvente ou mistura de solventes.Em um segundo aspecto, a presente invenção se refere a umprocesso para preparação dos compostos da fórmula geral fornecida acima(I), onde R1 a R5, R6, R7a1 R7b, R7c são como definidos aqui anteriormente,incluindo os tautômeros, estereoisômeros, misturas e sais dos mesmos;

caracterizado pelo fato de que uma aglicona da fórmula (III):<formula>formula see original document page 5</formula>

onde R1 a R5 são como definidos aqui anteriormente;é reagido com um derivado de glicose da fórmula (II):

<formula>formula see original document page 5</formula>

onde:

X indica bromo ou cloro;

R6, R7a, R7b e R7c independentemente possuem um significadoselecionado do grupo (Ci.6-alquil)carbonila, fenilcarbonila e fenil-(Ci-3-alquil)-carbonila;

em um solvente ou mistura de solventes; e opcionalmente o pro-duto da fórmula (I)1 onde substituintes R61 R7a1 R7b1 R7c não são hidrogênio, édesprotegido, específica e preferivelmente pelo processo de acordo com oterceiro aspecto dessa invenção.

Em um terceiro aspecto a presente invenção se refere a um pro-cesso para preparação dos compostos da fórmula (IH):

<formula>formula see original document page 5</formula>

onde R1 a R5 são como definidos aqui anteriormente e doravan-te, incluindo os tautômeros, estereoisômeros, misturas e sais dos mesmos;compreendendo a etapa de desproteção do composto da fórmula (I):

<formula>formula see original document page 5</formula>

onde R1 a R5 são como definidos aqui anteriormente e R6, R7a,R7b e R7c são como definidos aqui anteriormente e doravante, porém um oumais deles não sendo hidrogênio, por clivagem dos substituintes R6, R7a1 R7be R7c não sendo hidrogênio em um solvente ou uma mistura de solventes.

Em um quarto aspecto, a presente invenção se refere a um pro-cesso para preparação dos compostos da fórmula (III):

<formula>formula see original document page 6</formula>

onde:

R1 indica Ci-4-alquila, um grupo C1.4 alquila substituído com 1 a 3átomos de flúor, ou C3-6-cicloalquila; e

R2 indica Ci-4-alquila, um grupo C1.4 alquila substituído com umou mais átomos de flúor, ou C3-6-cicloalquila; e

R3 indica flúor, cloro, bromo, Ci-4-alquila, C3-6-cicloalquila, CWalcóxi, ou C3-6-cicloalquil-óxi; e

R4, R5 independentemente indicam hidrogênio, flúor, cloro, bro-mo, Ci-4-alquila, ou Ci-4-alcóxi;

incluindo os tautômeros, estereoisômeros, misturas e sais dosmesmos;

compreendendo a etapa de hidrogenação catalítica de um deri-vado de pirazol da fórmula (IV):

onde R1 a R5 são como definidos aqui anteriormente; eQ é Cl, Br, I, Ci-4-alcóxi, C1-^alquiltio, feniltio, C3-6-cicloalquil-óxi,Ci-4-alquilcarbonilóxi, -NRaRb, onde Ra, Rb independentemente indicam Ch-alquila, ou -NRaRb indica pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila ouN-Ci-4-alquil-piperazinila,

em um solvente ou uma mistura de solventes.

Em um quinto aspecto a presente invenção se refere a um pro-cesso para preparação dos compostos da fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 7</formula>

onde:

R1 indica CWalquila, um grupo C1-4 alquila substituído com umou mais átomos de flúor, ou C3-6-cicloalquila; e

R2 indica Ci-4-alquila, um grupo Ci_4 alquila substituído com umou mais átomos de flúor, ou C3.6-cicloalquila; e

R3 indica flúor, cloro, bromo, Ci-4-alquila, C3-6-cicloalquila, CWalcóxi, ou C3-6-cicloalquil-óxi; e

R4, R5 independentemente indicam hidrogênio, flúor, cloro, bro-mo, Ci-4-alquila, ou Ci.4-alcóxi; e

Q é C-4-alcóxi, Ci.4-alquiltio, C3-6-cicloalquil-óxi, feniltio, -NRaRb,onde Ra, Rb independentemente indicam Ci-4-alquila, ou -NRaRb indica pirro-lidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila ou N-Ci-4-alquil-piperazinila;

incluindo os tautômeros, estereoisômeros, misturas e sais dosmesmos;

compreendendo a etapa de reação de um derivado de pirazol dafórmula (VI):

<formula>formula see original document page 7</formula>

onde R1 e R2 são como definidos aqui anteriormente;com um derivado de benzaldeído da fórmula (V):

<formula>formula see original document page 7</formula>

onde R3, R4 e R5 são como definidos aqui anteriormente,na presença de tanto:

a) uma amina secundária H-Q, onde Q indica -NRaRb, onde Ra1Rb independentemente indicam Ci-4-alquila, ou -NRaRb indica pirrolidinila,piperidinila, morfolinila, piperazinila ou N-Ci-4-alquil-piperazinila; ou

b) um álcool ou tiol H-Q, onde Q indica Ci-4-alcóxi, Ci-4-alquiltio,feniltio ou C3-6-cicloalquil-óxi, e uma amina secundária.

Em um sexto aspecto, a presente invenção se refere a um pro-cesso para preparação de um derivado de pirazol da fórmula (III):

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde R1 a R5 são como definidos aqui anteriormente;incluindo os tautômeros, estereoisômeros, misturas e sais dosmesmos;

compreendendo reação de um derivado de pirazol da fórmula(XI):

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde R2 a R5 são conforme definidos anteriormente;com um agente alquilante R1-X' onde R1 é conforme definidoacima e X indica cloro, bromo, iodo ou Ci-3-alquil-S02-0-, na presença dabase em um solvente ou mistura de solventes rendendo um intermediário dafórmula (Xl')

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde R1 a R5 são como definidos aqui anteriormente; e clivagemsubseqüente do grupo R1-O- na posição 3 do anel pirazol na presença deum ácido rendendo a aglicona da fórmula (III).

Em um sétimo aspecto, a presente invenção se refere a um pro-cesso para preparação de um derivado de pirazol da fórmula (XI):

<formula>formula see original document page 9</formula>

onde R2 a R5 são como definidos aqui anteriormente;

incluindo os tautômeros, estereoisômeros, misturas e sais dosmesmos;

compreendendo as etapas:

(i) reação de um derivado de benzaldeído da fórmula (V):

<formula>formula see original document page 9</formula>

onde R3, R4 e R5 são como definidos aqui anteriormente,com um derivado de β-cetoéster da fórmula (XII):

<formula>formula see original document page 9</formula>

onde R2 é como definido aqui anteriormente; eRc é metila, etila, n-propila ou i-propila;

na presença de um ácido e uma amina secundária e hidrogena-ção catalítica subseqüente ou concomitante; e

(ii) reação do produto da etapa (i) com hidrazina em um solventeou mistura de solventes.

Em um oitavo aspecto, a presente invenção se refere a um pro-cesso para preparação dos compostos da fórmula geral (I) conforme definidoaqui anteriormente caracterizado pelo fato de que o processo compreende aetapa de processo de acordo com o quinto aspecto da presente invenção.

Em um nono aspecto, a presente invenção se refere a um pro-cesso para preparação dos compostos da fórmula geral (I) conforme definidoaqui anteriormente caracterizado pelo fato de que o processo compreendeuma ou mais etapas de processo de acordo com o sexto e/ou sétimo aspec-tos da presente invenção.

Em um décimo aspecto, a presente invenção se refere a umcomposto da fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 10</formula>

onde R1 a R5 são como definidos aqui anteriormente, eQ é Cl, Br, I, Ci-4-alcóxi, Ci-4-alquiltio, feniltio, C3-6-cicloalquil-óxi,Ci-4-alquilcarbonilóxi, -NRaRb1 onde Ra, Rb independentemente indicam Cv4-alquila, ou -NRaRb indica pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila ouN-Ci.4-alquil-piperazinila, incluindo os tautômeros, os estereoisômeros, asmisturas e sais dos mesmos.

Em um décimo primeiro aspecto, a presente invenção se referea um composto da fórmula (III):

<formula>formula see original document page 10</formula>

onde R1 a R5 são definidos conforme descrito aqui anteriormenteou doravante, incluindo os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas esais dos mesmos. Outro aspecto da presente invenção se refere a um com-posto da fórmula (VI):

<formula>formula see original document page 10</formula>

onde R1 e R2 são definidos como na reivindicação 1, 21 ou 22,incluindo os tautômeros, as misturas e sais dos mesmos.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A menos que de outra forma declarado, os grupos, resíduos esubstituintes, especificamente R1, R2, R3, R4, R51 R6, R7a, R7b, R7c, R7d, R11,R12, Rc, Q, X e X', são conforme definidos anteriormente ou doravante.

Se resíduos, substituintes ou grupos ocorrerem várias vezes emum composto, eles podem ter os mesmos significados ou diferentes. Por e-xemplo, o significado de di-(Ci-4-alquil)amina engloba aminas secundáriascom dois grupos alquila idênticos ou diferentes, tais como, etil-isopropil-amina.

Nos processos e compostos, intermediários e materiais de parti-da de acordo com essa invenção os significados que se seguem dos grupose substituintes são preferidos:

R1 indica, preferivelmente, um grupo da fórmula;

<formula>formula see original document page 11</formula>

onde R11 indica C1-3 -alquila ou Ci-3-alquila substituída com umou mais átomos de flúor; e

R12 indica H, ou no caso R11 indica metila, R12 também pode in-dicar um grupo metila, ou etila ou metila ou etila substituído com um ou maisátomos de flúor;

ou R11 e R12 são listados e formam com o grupo CH ao qual es-tão anexados um grupo C3-6Cicloalquila.

Mesmo mais preferivelmente, R1 indica etila, n-propila, i-propila,ciclobutila ou ciclopentila; mais preferivelmente i-propila ou ciclobutila.

R2 indica, preferivelmente, metila, etila, n-propila ou i-propila;mais preferivelmente metila.

R3 indica, preferivelmente, flúor, cloro, metila, metóxi, etóxi, n-propóxi ou i-propóxi; mais preferivelmente metila, metóxi, etóxi ou i-propóxi.

R4 indica, preferivelmente, flúor, cloro, metila, metóxi, etóxi, n-propóxi ou i-propóxi; especificamente flúor. Adicionalmente, o substituinte R4é preferivelmente um substituinte na posição 2 do anel fenila. Mais preferi-velmente R4 é um substituinte na posição 2 do anel fenila e indica flúor.R5 indica, preferivelmente, hidrogênio, flúor, cloro, metila ou me-tóxi; mais preferivelmente hidrogênio ou flúor.

Nos compostos da fórmula (I), os substituintes R61 R7a, R7b, R7cpossuem preferível e independentemente um significado selecionado dogrupo hidrogênio, (Ci-4-alquil)carbonila, fenilcarbonila e benzilcarbonila.Mesmo mais preferivelmente nos compostos da fórmula (I) os substituintesR61 R7a, R7b1 R7c independentemente possuem um significado selecionado dogrupo hidrogênio, metilcarbonila e etilcarbonila, especificamente hidrogênio.

Nos compostos da fórmula (II) os substituintes R6, R7a1 R7b, R7cpossuem preferível e independentemente um significado selecionado dogrupo (Ci-4-alquil)carbonila, fenilcarbonila e benzilcarbonila. Mesmo maispreferivelmente nos compostos da fórmula (II) os substituintes R6, R7a, R7b,R7c independentemente possuem um significado selecionado do grupo me-tilcarbonila e etilcarbonila, especificamente metilcarbonila.

Nos compostos da fórmula (ΙΓ) os substituintes R6, R7a, R7b, R7c1R7d possuem preferível e independentemente um significado selecionado dogrupo (Ci-4-alquil)carbonila, fenilcarbonila e benzilcarbonila. Mesmo maispreferivelmente nos compostos da fórmula (II) os substituintes R6 , R7a, R7b,R7c, R7d independentemente possuem um significado selecionado do grupometilcarbonila e etilcarbonila, especificamente metilcarbonila.

Deve ser entendido que os tautômeros correspondentes doscompostos, conforme especificados anteriormente e doravante, pelas fórmu-las gerais ou específicas estão incluídos no escopo de qualquer processo oudefinição de composto de acordo com essa invenção. Especificamente, comrelação aos derivados de pirazol, os tautômeros que se seguem podem exis-tir, dependendo da reação e condições de preparação:<formula>formula see original document page 13</formula>

onde o sinal: é usado para indicar a ligação na direção de umgrupo químico ou substituinte, incluindo hidrogênio.

Os processos que se seguem de acordo com a invenção sãodescritos em detalhes.

De acordo com o primeiro aspecto da presente invenção a agli-cona da fórmula (III) é obtida através de uma hidrogenação catalítica docomposto da fórmula (IV) de acordo com o esquema de reação I:

ESQUEMA I:

<formula>formula see original document page 13</formula>

O grupo Q indica, preferivelmente, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, -NRaRb1 onde Ra1 Rb independentemente indicam metila, etila, n-propila ou i-propila, ou -NRaRb indica pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, pi-perazinila ou N-Ci-3-alquil-piperazinila. Mesmo mais preferivelmente Q indicametóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, pipe-razinila ou N-Ci-3-alquil-piperazinila; mais preferivelmente etóxi, pirrolidinila,piperidinila ou morfolinila.

Na etapa de síntese acima solventes apropriados são hidrocar-bonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, álcoois, éteres alifáticos, éte-res cíclicos, ésteres, solventes do tipo amida, ácido acético, misturas dosmesmos e misturas dos mesmos com água. Exemplos de solventes apropri-ados são pentano, hexano, benzeno, tolueno, metanol, etanol, i-propanol, n-propanol, éter dietílico, tetraidrofurano, tetraidropirano, acetato de etila, ace-tato de isopropila, acetato de butila, NMP, DMF, ácido acético glacial, mistu-ras dos mesmos e misturas dos mesmos com água. Solventes preferidossão metanol, etanol, i-propanol, n-propanol, tetraidrofurano, misturas dosmesmos e misturas dos mesmos com água.

Preferivelmente a hidrogenação catalítica é realizada na presen-ça de um ou mais ácidos, especificamente ácido clorídrico, um ácido carbo-xílico ou um ácido alcanossulfônico. Exemplos de ácidos apropriados sãoácido clorídrico, ácido acético e ácido trifluoracético. O ácido é preferivel-mente tomado em uma quantidade equivalente a cerca de 1 a 150 em mol%relação ao extrato da fórmula (IV).

No caso de H-Q ser um álcool ou um tiol, o ácido é preferivel-mente tomado em uma quantidade equivalente a cerca de 1 a 50 em mol%,relação ao extrato da fórmula (IV); mesmo mais preferivelmente cerca de 1 aem mol%, por exemplo, cerca de 10 em mol%. No caso do ácido acético,a quantidade pode mesmo ser de até 100 em mol %.

No caso de Q ser selecionado de -NRaRb de acordo com umaconcretização preferida a hidrogenação catalítica pode ser realizada sem aadição de um ácido. De acordo com outra concretização preferida no casode Q ser selecionado de -NRaRb um ácido é preferivelmente tomada em umaquantidade equivalente a cerca de 1 a 120 em mol%, tal como por exemploem uma quantidade de cerca da equimolar com base no extrato da fórmula(IV).

A hidrogenação catalítica é preferivelmente realizada na presen-ça do catalisador de metal de transição tal como catalisadores à base de Pd1por exemplo como Pd finamente disperso, Pd em carvão ou Pd(OH)2, oucatalisadores à base de Ni, por exemplo como Ni finamente disperso tal co-mo níquel Raney. A quantidade apropriada de catalisador pode variar deacordo com as condições de reação e repousa por exemplo na faixa de cer-ca de 0,1 a cerca de 50% em peso, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de10% em peso em relação ao extrato da fórmula (IV). A hidrogenação é van-tajosamente realizada em temperaturas na faixa de-30 a 150°C, preferivel-mente de 20 a 100°C, mais preferivelmente de 20 a 70°C, mais preferivel-mente de 40 a 60°C. Pressões de hidrogênio apropriadas são geralmenteiguais a ou acima da pressão atmosférica normal, preferivelmente na faixade cerca de 100 a 2.000 kPa (1 a 20 bar), mesmo mais preferivelmente de200 a 800 kPa (2 a 8 bar). Durante a hidrogenação a mistura de reação épreferivelmente agitada ou girada. O período de tempo necessário paracompletar a hidrogenação pode ser otimizado por experimentação. De modogeral a hidrogenação é realizada em um período de tempo de cerca de 30minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente de cerca de 1 a 12 horas. Apósa hidrogenação o catalisador é preferivelmente removido da mistura de rea-ção, por exemplo por filtração. A próxima etapa de reação, isto é síntese docomposto da fórmula (I), pode ser realizada com a solução de reação con-tendo o produto da fórmula (III) ou com o produto isolado da fórmula (III). Oproduto da fórmula (III) pode ser isolado da reação de solução por exemplopor remoção do solvente a vácuo e/ou em temperatura elevada. O produtoda fórmula (III) também pode ser obtido por precipitação fora da solução dereação concentrada, por exemplo por adição de um anti-solvente, tal comoágua, e isolamento da suspensão, por exemplo por filtração.

O extrato da fórmula (IV) onde Q indica C1-4-alcóxi, C1-4alquiltio,feniltio, C3-6-cicloalquil-óxi, ou -NRaRb, onde Ra, Rb independentemente indi-cam C1-4-alquila ou -NRaRb indica pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, pipera-zinila ou N-Ci-4-alquil-piperazinila, é preferivelmente obtido de acordo com oquinto aspecto da presente invenção, isto é por reação de um derivado depirazol da fórmula (VI) com um derivado de benzaldeído da fórmula (V) napresença tanto de:

a) uma amina secundária H-Q1 onde Q indica -NRaRb, onde Ra1Rb independentemente indicam C1-^alquilaj ou -NRaRb indica pirrolidinila,piperidinila, morfolinila, piperazinila ou N-Ci-4-alquil-piperazinila; ou

b) um álcool ou tiol H-Q1 onde Q indica Ci-4-alcóxi, Ci-4-alquiltio,feniltio ou C3-6-cicloalquil-óxi, e uma amina secundária; de acordo com o es-quema de reação II:

ESQUEMA II:

<formula>formula see original document page 16</formula>

A reação é realizada na presença de uma amina secundária.

No caso do composto H-Q é empregado onde Q é -NRaRb con-forme definido, então, nenhuma amina secundária adicional é necessária.

Preferivelmente H-Q é selecionado dentre pirrolidina, piperidina, morfolina,piperazina e N-Ci-3-alquil-piperazina; mais preferivelmente dentre pirrolidina,piperidina e morfolina. O derivado de amina H-Q é preferivelmente empre-gado em uma quantidade equimolar ou em um excesso molar em compara-ção ao derivado de pirazol da fórmula (IV). Uma razão molar preferida daamina H-Q ao derivado de pirazol está na faixa de cerca de 1 : 1 a 10 : 1,mesmo mais preferivelmente na faixa de 1 :1 a 5 : 1.

No caso de um álcool ou tiol H-Q ser empregado onde Q indicaCi-4-alcóxi, Ci-4-alquiltio, feniltio ou C3-6-cicloalquil-óxi, então a reação é van-tajosamente realizada na presença de uma amina secundária. Preferivel-mente Q é selecionado dentre metóxi, etóxi, n-propóxi e i-propóxi; mais pre-ferivelmente etóxi. Aminas secundárias preferidas são selecionadas dentredi-(Ci-4-alquil)amina ou aminas cíclicas secundárias, tais como, por exemplopirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, N-Ci-3-alquil-piperazina. Mesmomais preferivelmente, a amina secundária é selecionada dentre pirrolidina,piperidina, morfolina, piperazina e N-C1.3 -alquil-piperazina; mais preferivel-mente dentre pirrolidina, piperidina e morfolina. A amina secundária pode serusada em uma quantidade catalítica, em uma quantidade de cerca da equi-molar ou mesmo em um excesso molar. Uma razão molar preferida da ami-na secundária para o derivado de pirazol está na faixa de cerca de 0,05 : 1 a2:1, mesmo mais preferivelmente de cerca de 0,1 : 1 a 1,5 : 1, mais preferi-velmente de cerca de 1,0 : 1,0 a 1,5 : 1,0. O álcool ou tiol H-Q é preferivel-mente empregado em uma quantidade equimolar ou em um excesso molarem comparação ao derivado de pirazol da fórmula (VI). Em adição a suafunção como um parceiro de reação, o álcool H-Q pode servir como um sol-vente, de modo que nesse caso, os excessos molares de H-Q podem ser usados.

Adicionalmente, essa reação de acordo com a presente inven-ção é preferivelmente realizada em condições ácidas. Ácidos apropriadossão, por exemplo, ácidos Ci-6-alquilcarboxílicos, que podem ser substituídosou não com um ou mais substituintes flúor ou cloro, ácidos Ci-6 alquilsulfôni-cos, que podem ser substituídos ou não substituídos com um ou mais substi-tuintes flúor ou cloro, ácidos dicarboxílicos, ácidos tricarboxílicos, metilclo-rossilanos, ácidos minerais não aquosos. Exemplos de ácidos preferidos sãoácido acético glacial, trimetilclorossilano, ácido clorídrico (aquoso ou por e-xemplo.como_uma solução em álcool, tal como etanol), ácido trifluorometa-nossulfônico. O ácido é preferivelmente empregado em uma quantidade e-quimolar ou em um excesso molar em relação ao derivado de pirazol dafórmula (IV). Uma razão molar preferida do ácido para o derivado de pirazolestá na faixa de cerca de 0,05 : 1 a 1 : 1, mesmo mais preferivelmente decerca de 0,1 : 1 para 0,5 : 1.

No caso do composto H-Q ser um álcool ou derivado tiol con-forme definido acima, então o ácido é preferivelmente usado, pelo menos naquantidade molar da amina secundária. No caso do grupo Q ser selecionadode -NRaRb, a reação pode ser realizada com ou sem a adição de um ácido;pelo que, ácidos e razões molares preferidas são fornecidos acima.Na etapa de síntese acima, solventes apropriados são hidrocar-bonetos alifáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetosaromáticos, álcoois, éteres alifáticos, éteres cíclicos, acetonitrila, solventesdo tipo amida, ácido acético e misturas dos mesmos. Exemplos de solventesapropriados são diclorometano, 1,2-dicloroetano, metanol, etanol, i-propanol,n-propanol, éter dietílico, tetraidrofurano, tetraidropirano, acetonitrila, NMP,DMF, ácido acético glacial e misturas dos mesmos. Solventes preferidos sãometanol, etanol, i-propanol, n-propanol, tetraidrofurano, acetonitrila e mistu-ras dos mesmos. No caso do composto H-Q ser um álcool, ele pode serviradicionalmente como um solvente e assim pode ser usado em um excessoestequiométrico. No caso do grupo Q ser selecionado de -NRaRb1 um solven-te especificamente preferido é acetonitrila.

Os extratos das fórmulas (V) e (VI) são preferivelmente reagidosem uma razão molar de cerca de 2 :1 a 1 : 2, preferivelmente em uma razãoa cerca da equimolar. A etapa de síntese é vantajosamente realizada emtemperaturas na faixa de-30 a 150°C, preferivelmente de 10 a 100°C, maispreferivelmente de 20 a 80°C, mais preferivelmente de 30 a 70°C. O temponecessário para completar a reação está, de modo geral, na faixa de cercade 1 hora a 96 horas. Dependendo da escolha do solvente, o produto dafórmula (IV) é apenas esparsamente solúvel na mistura de reação, formandoassim a suspensão. A próxima etapa de reação, isto é a síntese do compos-to da fórmula (III), pode ser realizada empregando o produto bruto ou isoladoda fórmula (IV). O produto da fórmula (IV) pode ser isolado da solução dereação por exemplo por remoção do solvente a vácuo e/ou em temperaturaelevada. O produto da fórmula (IV) também pode ser obtido por precipitaçãofora da solução de reação concentrada ou suspensão, por exemplo por adi-ção de um anti-solvente, tal como água, e/ou resfriamento da solução oususpensão e isolamento da suspensão, por exemplo por filtração.

Os procedimentos de síntese do derivado de benzaldeídos dafórmula (V) são conhecidos na literatura ou podem ser realizados em analo-gia aos métodos bem-conhecidos da química orgânica.

O derivado pirazol da fórmula (VI) é preferivelmente obtido pordesidrogenação do derivado de pirazol da fórmula (VII) de acordo com o es-quema de reação III:

ESQUEMA III:

<formula>formula see original document page 19</formula>

Preferivelmente1 a desidrogenação é realizada empregando umagente de oxidação, tal como, por exemplo H2O2, peróxidos inorgânicos, á-cido peroxomonossulfúrico ou sais dos mesmos, ácido peroxodissulfúrico ousais dos mesmos, perácidos carboxílicos, peroxoboratos e similares. Umagente de oxidação preferido é H2O2 ou ácido peracético. H2O2 é preferivel-mente empregado como uma solução aquosa, por exemplo, com um teor de3 a 90% em peso, preferivelmente 10 a 70% em peso de H2O2. A quantidadepreferida do agente de oxidação está em torno da equimolar ou em um ex-cesso molar, por exemplo em uma razão molar na faixa de 1 : 1 a 2 : 1, maispreferivelmente de 1,0 : 1,0 a 1,3 : 1,0, em relação ao extrato da fórmula(VIII).

De acordo com a etapa de síntese acima, o extrato da fórmula(VII) é dissolvido ou suspenso em um solvente apropriado ou mistura de sol-ventes. Exemplos de solventes apropriados são ácidos carboxílicos tais co-mo, por exemplo, ácido acético ou misturas aquosas dos mesmos. Devido àreação exotérmica, o agente de oxidação é adicionado à solução ou suspen-são preferível e continuamente ou em porções por um período de tempo, porexemplo na faixa de 30 minutos a 24 horas. Caso necessário, a mistura dereação pode ser resfriada. A reação é realizada preferivelmente em tempera-turas na faixa de O0C a 130°C, mais preferivelmente na faixa de 10°C a90°C, mesmo mais preferivelmente na faixa de 20°C a 80°C. A reação estácompleta, de modo geral, dentro de 1 a 24 horas. O produto final da fórmula(VI) pode ser obtido em uma forma sólida, por exemplo por adição à misturade reação água ou derramando a mistura de reação na água, preferivelmen-te em uma faixa de temperatura de 0 a 20°C, e opcionalmente neutralizandoa mistura de reação para um pH na faixa de 5 a 9, preferivelmente para umpH de cerca de 7, empregando uma base apropriada, tal como, por exemplo,um hidróxido de sódio aquoso, hidróxido de potássio ou solução de hidróxidode amônio e por reação do produto sólido da mistura de reação aquosa, porexemplo por filtração. Se a mistura de reação não for neutralizada, o produtopoderá ser obtido em uma forma de sal, por exemplo, como o acetato.

Alternativamente, a desidrogenação é realizada cataliticamente,preferivelmente na presença do catalisador de metal de transição, tal comocatalisadores à base de Pd, por exemplo como Pd finamente disperso ou Pdem carvão. A desidrogenação catalítica é preferivelmente realizada em tem-peratura elevadas, por exemplo na faixa de cerca de 80°C a 240°C, preferi-velmente de cerca de 100°C a 200°C em um solvente quimicamente inerteou mistura de solvente, tal como hidrocarboneto alifático ou aromático, porexemplo tolueno. O produto pode ser isolado da reação, preferivelmente a-pós remoção do catalisador, por exemplo, por filtração, empregando méto-dos bem-conhecidos na técnica.

Nos casos onde R indica um grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 20</formula>

onde R11 indica Ci-3-alquila ou Ci-3-alquila substituída com umou mais átomos de flúor; e R12 indica H, ou no caso de R11 indicar metila, R12também pode indicar um grupo metila ou etila ou um grupo metila ou etilasubstituído com um ou mais átomos de flúor; ou R11 e R12 são ligados e for-mam em conjunto com o grupo CH ao qual estão anexados um grupo C3 6-cicloalquila;

o derivado pirazol da fórmula (VII) é preferivelmente obtido porreação do derivado pirazol da fórmula (VIII) com um aldeído ou cetona dafórmula (IX) e redução subseqüente ou concomitante, de acordo com o es-quema de reação IV:

ESQUEMA IV:

<formula>formula see original document page 20</formula>O substituinte R11 indica, preferivelmente, metila, etila, n-propilaou i-propila; e o substituinte R12 indica H; e no caso de R11 indicar metila ouetila, R12 também pode indicar metila ou etila. R11 e R12 podem ser ligados eformam em conjunto com o átomo de C ao qual estão anexados um anel aciclobutila ou ciclopentila. Mais preferivelmente, ambos os substituintes R11 eR12 indicam metila ou eles são ligados para formar um anel ciclobutila.

No caso da forma de sal do extrato da fórmula (VIII) ser empre-gada, a forma neutra da fórmula (VIII) pode ser obtida por adição de umabase, tal como por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio hidró-xido de amônio, preferivelmente como uma solução em álcool ou água, ouum alcoolato, especificamente alcoolato de metal álcali, tal como por exem-plo etanolato de sódio em etanol. A etapa de neutralização e a etapa de sín-tese podem ser realizadas in situ ou a forma neutra do extrato da fórmula(VIII) pode ser obtida antecipadamente.

A reação acima, de acordo com o esquema IV é apropriadamen-te realizada em condições de aminações redutivas que são conhecidas dosversados na técnica.

De acordo com essa etapa de síntese, os reagentes da fórmula(VIII) e (IX) são dissolvidos ou suspensos em um solvente apropriado oumistura de solventes. Solventes preferidos são álcoois, éteres ou misturasdos mesmos com água, tal como por exemplo metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, misturas dos mesmos ou misturas dos mesmos com água. O ex-trato da fórmula (IX), tal como por exemplo acetona, pode servir como umsolvente e assim pode ser empregado em um excesso estequiométrico.

Uma razão molar preferida do extrato da fórmula (VIII) e o extra-to da fórmula (IX) está na faixa de 1 : 1 a 1 : 5, mais preferivelmente na faixade 1 : 1 a 1 : 3, mesmo mais preferivelmente na faixa de 1,0 : 1,5 a 1,0 : 2,5.

A redução é preferivelmente realizada como uma hidrogenaçãocatalítica ou alternativamente como uma redução empregando hidretos, es-pecificamente boroidretos, tal como, por exemplo, triacetoxiboroidreto desódio ou cianoboroidreto de sódio.

A solução de reação ou suspensão é cataliticamente hidrogena-da preferivelmente na presença do catalisador de metal de transição, tal co-mo, catalisadores à base de Pd, por exemplo como Pd finamente dispersoou Pd em carvão. A quantidade apropriada de catalisador pode variar deacordo com as condições de reação e repousa por exemplo na faixa de 0,1 a50% em peso, preferivelmente de 1 a 20% em peso em relação ao extratoda fórmula (IV). A hidrogenação é vantajosamente realizada em temperatu-ras na faixa de-30 a 150°C, preferivelmente de 20 a 100°C, mais preferivel-mente de 20 a 80°C, mais preferivelmente de 40 a 70°C. Pressões de hidro-gênio apropriadas são geralmente iguais a ou acima da pressão atmosféricanormal, preferivelmente na faixa de cerca de 100 a 2.000 kPa (1 a 20 bar),mesmo mais preferivelmente de 200 a 800 kPa (2 a 8 bar). Durante a hidro-genação as misturas de reação são preferivelmente agitadas ou giradas.Após a hidrogenação o catalisador é preferivelmente removido da mistura dereação, por exemplo por filtração. A próxima etapa de reação, isto é síntesedo composto da fórmula (VI), pode ser realizada empregando a solução dereação contendo o produto da fórmula (VII) ou o produto isolado da fórmula(VII). O produto da fórmula (VII) pode ser isolado da reação de solução, porexemplo, por remoção do solvente a vácuo e/ou em temperatura elevada.Além disso, o produto pode ser purificado através de uma forma de sal, porexemplo como seu cloreto, por adição de um ácido, tal como por exemploácido clorídrico em etanol, a uma solução do produto, seguido por cristaliza-ção, por exemplo suportada por resfriamento e/ou inoculação com cristaisem semente, e finalmente isolamento do precipitado.

O derivado pirazol da fórmula (VIII) é preferivelmente obtido porreação de um derivado de éster do ácido acrílico da fórmula (X) com umahidrazina em um solvente ou mistura de solventes de acordo com o esque-ma de reação V:

ESQUEMA V:

<formula>formula see original document page 22</formula>

O substituinte Rc indica opcionalmente Ci.6-alquila substituída,preferivelmente metila, etila, n-propila ou i-propila; preferivelmente metila ouetila.

Em princípio, essa reação é conhecida de um versado na técni-ca. Por exemplo, a condensação do crotonacidetiléster com hidrazina é des-crita por Holan, George e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6; 1; 1996; 77-80.

Preferivelmente, o derivado do éster acrílico da fórmula (X) édissolvido em um solvente apropriado ou mistura de solventes, tais como,álcoois, éteres alifáticos, éteres cíclicos, e misturas dos mesmos. Exemplosde solventes apropriados são metanol, etanol, i-propanol, n-propanol, éterdietílico, éter t-butilmetílico, tetraidrofurano, tetraidropirano, dioxano e mistu-ras dos mesmos ou uma solução de um ou mais desses solventes com á-gua. Solventes preferidos são etanol, i- propanol, misturas dos mesmos oumisturas aquosas dos mesmos.

A hidrazina é vantajosamente empregada como uma solução emágua, por exemplo como monoidrato de hidrazina, ou um álcool, tal como,metanol, etanol, i-propanol, misturas dos mesmos ou misturas de um oumais de tais álcoois com água.

Uma razão molar preferida do derivado do éster acrílico da fór-mula (X) e da hidrazina está na faixa de 1 : 1 a 1 : 2, mais preferivelmente de1,0 : 1,0 a 1,0 : 1,5, mesmo mais preferivelmente na faixa de 1,0 : 1,0 a 1,0 : 1,2.

Devido à reação exotérmica, a hidrazina é adicionada à soluçãodo derivado do éster do ácido acrílico preferível e continuamente ou em por-ções por um período de tempo, por exemplo na faixa de 15 minutos a 24horas. Caso necessário, a mistura de reação pode ser resfriada. A reação érealizada preferivelmente em temperaturas na faixa de 0°C a 130°C, maispreferivelmente na faixa de 20°C a 100°C, mesmo mais preferivelmente nafaixa de 40°C a 90°C.

O produto final da fórmula (VIII) pode ser obtido por remoçãodos solventes, por exemplo por evaporação a vácuo e/ou em temperaturaelevada. Além disso ou alternativamente o produto final pode ser purificadoatravés de cristalização na forma de sal, por exemplo na forma de seu hidro-aleto, tal como cloridrato. Para essa finalidade, um ácido, tal como por e-xemplo ácido clorídrico em etanol ou i-propanol, é adicionado a uma soluçãodo produto. Cristalização pode ser suportada por exemplo, por resfriamentoe/ou inoculação com cristais em sementes e finalmente, o precipitado é iso-lado.

De acordo com uma concretização preferida essa etapa da rea-ção é realizada em um álcool, especificamente em i-propanol, e uma soluçãoaquosa de hidrazina, especificamente sendo usado hidrato de hidrazina. A-pós ou durante a reação, água é preferivelmente removida da mistura dereação por destilação azeotrópica. O produto é vantajosamente obtido con-forme descrito acima, especificamente por precipitação da forma de sal, pre-ferivelmente o cloreto, por exemplo por adição de uma solução de ácido clo-rídrico em etanol.

O composto da fórmula (I) é preferivelmente obtido por reaçãoda aglicona da fórmula (III) conforme descrito aqui anteriormente, com umderivado de glicose da fórmula (II) de acordo com o esquema de reação Via:

ESQUEMA VIA:

<formula>formula see original document page 24</formula>

Preferivelmente nos compostos da fórmula (II) e (1) os substituin-tes R6, R7a, R7b, R7c são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em (Ci-4-alquil)carbonila,rfenilcarbonila e benzilcarbonila. Mesmo maispreferivelmente, os substituintes R61 R7a, R7b, R7c independentemente pos-suem um significado selecionado do grupo metilcarbonila e etilcarbonila, es-pecificamente metilcarbonila.

O substituinte X indica, preferivelmente, um átomo de bromo. Ossubstituintes R1 a R5 são como definidos aqui anteriormente.

De acordo com uma primeira concretização, essa etapa de pro-cesso pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de solventes queexibe propriedades de solubilidade suficientes em vista dos materiais de par-tida das fórmulas (II) e (III) e na presença de uma base apropriada. Solven-tes orgânicos preferidos com tais propriedades são cetonas, éteres, éterescíclicos, acetonitrila e misturas dos mesmos. Exemplos de solventes orgâni-cos preferidos são acetona, metil etil cetona, dietil cetona, cicloexanona, ci-clopentanona, acetonitrila, THF, NMP, DMF, e misturas dos mesmos. Basesapropriadas são especificamente carbonatos, tais como, por exemplo carbo-nato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de prata ou carbonato decádmio.

De acordo com uma segunda concretização preferida, essa eta-pa de processo é realizada em uma mistura de reação compreendendo duasfases líquidas, preferivelmente sob condições de transferência de fase. Van-tajosamente, um sistema de solvente bifásico e um ou mais catalisadores detransferência de fase são usados. Solventes preferidos da primeira fase sãosolventes orgânicos apróticos, especificamente hidrocarbonetos aromáticos(por exemplo benzeno, clorobenzeno, trifluorometilbenzeno, tolueno, xile-nos), alcanos (por exemplo, pentano, hexano, heptano, octano), alcanos ha-Iogenados (por exemplo CH2CI2, CHCI3, CICH2CH2CI), éteres (por exemplo2-metil-tetraidrofurano), ésteres (por exemplo acetato de isopropila), e mistu-ras dos mesmos. Um solvente especificamente preferido da primeira fasecompreende um Ci-3.alcano clorado, que adicionalmente pode ter um oumais substituintes flúor, mais preferivelmente CH2CI2.

A segunda fase é preferivelmente água ou uma mistura aquosade um solvente aprótico. O solvente mais preferido da segunda fase é água.

Uma razão preferida de volume da primeira fase do solvente pa-ra o volume da segunda fase do solvente está na faixa de 1 : 10 a 10 : 1,mesmo mais preferivelmente na faixa de 1 : 5 a 5 : 1, mais preferivelmentena faixa de 1 : 5 a 2 :1.

Catalisadores de transferência de fase preferidos possuem umcátion de amônio quaternário, como por exemplo, compostos tetraalquilamô-nio, N-aril-N-trialquilamônio, N-arilalquil-N-trialquil-amônio, onde os resíduosalquila podem ser idênticos ou diferentes. Exemplos são compostos tetrame-tilamônio, compostos tetraetilamônio, compostos tetrabutilamônio ou com-postos benzil trimetil amônio. Os catalisadores de transferência de fase maispreferidos são os compostos tetrabutilamônio, especificamente sais de tetra-butilamônio com ácidos inorgânicos, tais como, cloreto de tetrabutilamônio,brometo de tetrabutilamônio ou hidrogêniossulfato de tetrabutilamônio, etc.

A quantidade preferida do catalisador de transferência de fasedepende do tipo de solventes usados e suas quantidades e pode ser deter-minada por experimentação padrão. Geralmente, por 1 mol do material departida da fórmula (III), pode ser usada uma quantidade de 0,01 a 1,0 mol,mesmo mais preferivelmente de 0,02 a 0,5, tal como por exemplo, cerca de0,05 mol de um catalisador de transferência de fase.

Vantajosamente, a segunda fase do solvente é basifiçada outamponada. Durante e após a reação, valores de pH preferidos de uma fasede solvente aquosa são maiores ou iguais a cerca de 10, especificamentemaiores ou iguais a cerca de 11, mesmo mais preferivelmente maiores ouiguais a cerca de 12, mais preferivelmente na faixa de cerca de 11 a cercade 15, mais preferivelmente na faixa de cerca de 12 a cerca de 14.

O valor do pH é vantajosamente mantido na faixa de pH básicodesejada por adição de pelo menos um reagente de basificação, preferivel-mente selecionado do grupo consistindo em hidróxidos, carbonatos, fosfatose/ou boratos. Os sais álcali correspondentes são preferidos, por exemplo,carbonato de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, hidróxido depotássio e/ou borato de sódio. Vantajosamente, o agente de basificação éadicionado na forma de uma solução aquosa; por exemplo uma solução desódio ou hidróxido de potássio aquosa.

Uma razão molar preferida do extrato da fórmula (II) e o extratoda fórmula (III) está na faixa de 5 : 1 a 1 : 2, mais preferivelmente na faixa de3 : 1 a 1 : 1, mesmo mais preferivelmente na faixa de 2,0 :1,0 a 1,0 : 1,0.

Uma faixa de temperatura preferida para a reação do composto(II) com o composto da fórmula (III) é de cerca de 0°C a 50°C, mesmo maispreferivelmente na faixa de cerca de 5°C a 45°C, mais preferivelmente nafaixa de cerca de 15°C a 40°C. Como a reação é exotérmica, o resfriamentoda mistura de reação pode ser necessário.

Dependendo das condições de reação, a reação é realizada demodo geral em um período de tempo de 30 minutos a 48 horas, preferivel-mente de 2 a 24 horas.

Um ponto final da reação pode ser detectado pela quantidade docomposto da fórmula (III) que permanece, por exemplo, por HPLC.

O composto da fórmula (I) pode ser isolado da mistura de reaçãopor métodos bem-conhecidos de um versado na técnica. Por exemplo, se areação foi realizada em condições de transferência de fase, envolvendo umafase aquosa e uma orgânica, a fase aquosa é separada e extraída com umsolvente orgânico ou uma mistura de solventes orgânicos; as fases orgâni-cas são combinadas e lavadas com água ou uma solução aquosa, preferi-velmente com uma solução aquosa ácida e finalmente seca e os solventessão removidos por evaporação em pressão reduzida e/ou em temperaturaelevada para render o composto da fórmula (I).

Na etapa de reação que se segue, de acordo com o terceiro as-pecto da presente invenção, o composto da fórmula (I), onde um ou maisdos substituintes R6, R7a, R7b1 R7c não são hidrogênio, é desprotegido pararender o produto final da fórmula (IH) de acordo com o esquema de reaçãoVlb:ESQUEMA VIB:

<formula>formula see original document page 28</formula>

Preferivelmente1 essa etapa de reação é realizada empregandoo produto bruto ou uma mistura de reação da etapa de reação anterior. Al-ternativamente, é empregado o produto isolado e opcionalmente purificadoda fórmula (I).

Métodos apropriados para desproteção são bem-conhecidos deum versado na técnica. Por exemplo, grupos de proteção acila podem serclivados hidroliticamente em um solvente aquoso, por exemplo, em água,isopropanol/água, ácido acético/água, tetraidrofurano/água ou dioxano/água,na presença de um ácido, tal como, ácido trifluoroácido acético, ácido clorí-drico ou ácido sulfúrico.

Preferivelmente, grupos de proteção acila são clivados empre-gando um alcoolato, especificamente CW alcoolato, por exemplo etanolatode sódio ou potássio-t-butóxido em etanol, pelo que, a ausência de água épreferida. Solventes apropriados são álcoois, tal como metanol, etanol ou n-propanol. Uma vez que essa desproteção é preferivelmente realizada comouma transesterificação, vantajosamente, apenas quantidades catalíticas dealcoolato, preferivelmente de cerca de 0,1 a 50 em mol%, mesmo mais pre-ferivelmente de cerca de 1 a 20 em mol%, em relação ao extrato da fórmula(I) são necessárias. Temperaturas apropriadas estão entre 0°C e o ponto deebulição da mistura de reação, preferivelmente entre 5 e 40°C. A reação demodo geral é completada em 1 a 48 horas. Após término da reação, a mistu-ra de reação é preferivelmente neutralizada ou ligeiramente acidificada, porexemplo, empregando ácido acético, e os solventes podem ser removidospor destilação sob pressão reduzida e/ou em temperaturas elevadas. O pro-duto da fórmula (IH) é obtido como um sólido resinoso.

O derivado de glicose da fórmula (II) onde X indica um átomo decloro ou bromo pode ser obtido por métodos conhecidos de um versado natécnica e descritos na literatura. Preferivelmente, o derivado de glicose dafórmula (II) é obtido por reação de um derivado de glicose desprotegido dafórmula (ΙΓ) com HBr em um solvente ou mistura de solventes de acordo como esquema de reação VII.

ESQUEMA VII:

<formula>formula see original document page 29</formula>

Preferivelmente, nos compostos da fórmula (II) e (I) os substitu-intes R61 R7a, R7b, R7c e R7d1 quando aplicáveis, são independentemente se-lecionados do grupo consistindo em (Ci-4-alquil)carbonila. Mesmo mais pre-ferivelmente os substituintes R6, R7a, R7b1 R7c e R7d1 quando aplicável, pos-suem independentemente um significado selecionado do grupo metilcarboni-la e etilcarbonila, especificamente metilcarbonila.

O substituinte X indica, preferivelmente, bromo.

Essa etapa de reação é preferivelmente realizada em um solven-te ou uma mistura de solventes. Solventes apropriados são preferivelmentehidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocar-bonetos aromáticos e misturas dos mesmos. Exemplos de solventes apro-priados são pentano, hexano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, benzeno, to-lueno, xilenos, e misturas dos mesmos. Solventes preferidos são diclorome-tano, benzeno, tolueno, xilenos ou misturas dos mesmos, especificamentediclorometano ou tolueno.

De acordo com uma concretização preferida dessa etapa de re-ação, o material de partida da fórmula (ΙΓ) é dissolvido ou suspenso no sol-vente ou mistura de solventes e HX ou uma solução de HX é adicionada. Nocaso de HX ser HBr uma solução preferida é HBr em ácido acético, por e-xemplo uma solução a 30% de HBr em ácido acético. Uma quantidade apro-priada de HX está em torno da equimolar ou em um excesso molar em rela-ção à glicose protegida da fórmula (ΙΓ). Preferivelmente a razão molar de HXpara o derivado de glicose da fórmula (Il') está na faixa de cerca de 1 : 1 a10:1; mesmo mais preferivelmente na faixa de cerca de 2 : 1 a 6 : 1.

De modo a remover quaisquer quantidades de água na misturade reação, como por exemplo, um teor de água da solução higroscópica deHX, é vantajoso adicionar um composto que se ligue quimicamente ou re-mova água, tal como, anidrido acético.

A reação é preferivelmente realizada em temperaturas em umafaixa de O0C a 40°C, mais preferivelmente de 10°C a 30°C. De modo geral, areação é completada em um período de tempo de 10 minutos a 12 horas.

O produto da fórmula (II) pode ser isolado da mistura de reaçãopor métodos bem-conhecidos na técnica. Por exemplo no caso de um sol-vente ou mistura de solventes não ser ou ser apenas ligeiramente miscívelem água, a mistura de reação pode ser lavada com água e/ou uma soluçãode cloreto de sódio saturada; qualquer excesso de ácidos pode ser neutrali-zado, especificamente por lavagem das fases orgânicas com uma soluçãoaquosa básica, tal como, por exemplo, uma solução de hidrogencarbonatode sódio aquosa, saturada, e finalmente os solventes podem ser evaporadosem vácuo. O produto pode ser isolado e purificado por cristalização, preferi-velmente por emprego de um solvente apropriado, por exemplo, por dissolu-ção do produto em éter t-butilmetílico e adição de metilcicloexano.

Alternativamente, a etapa de reação que se segue, de acordocom o esquema Vla é realizada empregando o produto bruto da fórmula (II),que é vantajosamente neutralizado anteriormente. Por exemplo, a mistura dereação é lavada com uma solução básica aquosa e a fase orgânica neutrali-zada é seca.

Em uma concretização alternativa correspondendo ao sexto as-pecto da presente invenção, o derivado pirazol da fórmula (III) pode ser obti-do por reação de um derivado de pirazol da fórmula (XI) com um agente al-quilante R1-X' onde R1 é como definido aqui anteriormente e X1 indica cloro,bromo, iodo ou Ci^aIquiI-SO2-O-, na presença da base em um solvente oumistura de solventes rendendo um intermediário da fórmula (XI1) e clivagemsubseqüente do grupo R1-O na posição 3 do anel pirazol, especificamentena presença de um ácido, rendendo uma aglicona da fórmula (III) de acordocom o esquema de reação VIII:

ESQUEMA VIII:

<formula>formula see original document page 31</formula>

Nas fórmulas do Esquema Vlll os substituintes R1 a R5 são comodefinidos aqui anteriormente. Preferivelmente R1 indica metila, etila, n-propila, i-propila, ciclobutila ou ciclopentila; mais preferivelmente i-propila ouciclobutila.

O grupo X1 é preferivelmente bromo.

O derivado pirazol da fórmula (XI) é reagido com um agente al-quilante R1-X' na presença da base, preferivelmente uma base forte. Basesfortes apropriadas são selecionadas do grupo consistindo em hidróxidos ál-cali, alcoolatos, hidretos. Exemplos de bases fortes preferidas são hidróxidode sódio e hidróxido de potássio.

Como o átomo O do grupo pirazolona é também pelo menosparcialmente alquilado, é empregado, vantajosamente, um excesso molar doagente de alquilação. Uma razão molar preferida do agente de alquilaçãocom o extrato da fórmula (XI) está acima de 2 : 1, mesmo mais preferivel-mente na faixa de 2 : 1 a 8 : 1; por exemplo na faixa de 3 : 1 a 5 : 1.

A razão molar da base empregada vantajosamente é em tornoda mesma quantidade de agente alquilante. Portanto, é tomado, vantajosa-mente, um excesso molar da base. Uma razão molar preferida da base emcomparação ao extrato da fórmula (XI) está acima de 2 : 1, mesmo mais pre-ferivelmente na faixa de 2 : 1 a 8 :1; por exemplo na faixa de 3 :1 a 5:1.

De acordo com a etapa de alquilação acima, o extrato da fórmu-la (XI) e a base forte são dissolvidos ou suspensos em um solvente apropri-ado ou mistura de solventes. Solventes apropriados são solventes polaresou misturas dos mesmos que exibem propriedades de solubilidade suficien-tes, em vista do material de partida (XI), o agente de alquilação R1-X' e abase. Os solventes apropriados podem ser selecionados do grupo consistin-do em éteres alifáticos, éteres cíclicos, solventes do tipo amida, e misturasdos mesmos. Exemplos de solventes preferidos são NMP, DMF1 DMA, emisturas dos mesmos.

Então, o solvente de alquilação ou uma solução do mesmo épreferivelmente adicionado à mistura de reação de uma vez ou vantajosa-mente por um período de tempo, por exemplo em um período de 5 minutos a4 horas. A reação é preferivelmente realizada em temperaturas na faixa de -20°C a 50°C, mesmo mais preferivelmente de -10°C a 40°C, mais preferi-velmente de 5°C a 35°C. Um ponto final da reação pode ser detectado, porexemplo, por cromatografia de camada fina ou HPLC. Dependendo das con-dições de reação, a reação, de modo geral, é realizada em um período detempo de 30 minutos a 48 horas, preferivelmente de 2 a 24 horas.

O produto da fórmula (ΧΓ) pode ser obtido da mistura de reação,por métodos bem-conhecidos de um versado na técnica. A purificação adi-cional de modo geral não é necessária. Especificamente, no caso da reaçãorender qualquer subproduto, tal como, por exemplo, derivados que são alqui-lados na posição 2 do anel pirazol, tais subprodutos necessariamente nãoprecisam ser removidos ao final dessa etapa de reação. De acordo com umexemplo de como obter o produto de reação, a mistura de reação é derra-mada sobre água fria e o solvente orgânico é adicionado, tal como, hidrocar-boneto alifático ou aromático, por exemplo, tolueno. A fase aquosa é neutra-lizada ou ligeiramente acidificada por emprego de um ácido, tal como, ácidoclorídrico concentrado. A fase orgânica é separada e opcionalmente a faseaquosa é extraída novamente com solventes orgânicos. As fases orgânicascombinadas podem ser lavadas com água e/ou cloreto de sódio aquoso, sa-turado, solução e secas. O produto da fórmula (ΧΓ) pode ser obtido por re-moção dos solventes orgânicos, preferivelmente a vácuo e/ou em temperatu-ra elevadas.

A fim de obter a aglicona da fórmula (III) o substituinte R1-O- de-ve ser clivado na posição 3 do anel pirazol do composto (ΧΓ). Preferivelmen-te a clivagem é realizada na presença de um ácido, mais preferivelmente napresença de um ácido forte, tal como HCI, HBr, Hl, H2SO4, ou ácidos alquil-sulfônicos, tal como por exemplo, ácido metanossulfônico, que é adicionadopor exemplo, como solução aquosa.

Vantajosamente, um excesso molar do ácido é empregado. Umarazão molar preferida do ácido em comparação ao extrato da fórmula (ΧΓ)está acima de cerca de 2 : 1, mesmo mais preferivelmente na faixa de 2 : 1 a40 : 1 ; por exemplo na faixa de 4 : 1 a 20 : 1.

O extrato da fórmula (XI1) e o ácido são dissolvidos ou suspen-sos em um solvente apropriado ou mistura de solventes. Solventes apropria-dos são por exemplo água, álcoois, ácidos carboxílicos e misturas dos mes-mos; especificamente água, etanol, ácido acético. Preferivelmente o ácido éusado na forma da solução em água, uma álcool ou uma mistura do mesmo;nesse caso a solução ácida pode servir como um solvente, de modo quemenos ou nenhum solvente adicional pode ser necessário.

A reação é preferivelmente realizada em temperaturas em umafaixa de 40°C a 180°C, mesmo mais preferivelmente de 60°C a 160°C, maispreferivelmente de 80°C a 160°C. A reação é preferivelmente realizada emum reator fechado ou autoclave.

Um ponto final da reação pode ser detectado, por exemplo, porcromatografia de camada fina ou HPLC. Dependendo das condições de rea-ção a reação é realizada, de modo geral, em um período de tempo de 15minutos a 24 horas, preferivelmente de 1 a 12 horas.

O produto pode ser obtido através de cristalização da mistura dereação. Preferivelmente, o tipo e a quantidade do solvente são escolhidos,tal que, os reagentes sejam dissolvidos em temperaturas de reação. Então,após resfriamento da mistura de reação, o produto pode precipitar, pelo que,medidas adicionais para iniciar a cristalização, tais como, inoculação comcristais em semente e/ou adição de um anti-solvente podem ser emprega-das. Os cristais podem ser isolados, por exemplo, por filtração e lavados emum solvente apropriado, tal como álcool, por exemplo, isopropanol, e opcio-nalmente secos após isso.

De acordo com o sétimo aspecto da presente invenção, o deri-vado pirazol da fórmula (XI) pode ser obtido por:

(i) reação de um derivado de benzaldeído da fórmula (V) comum derivado de β-cetoéster da fórmula (XII), na presença de um ácido e umaamina secundária e hidrogenação catalítica subseqüente ou concomitante; e

(ii) reação do produto da etapa (i) com hidrazina em um solventeou mistura de solventes:

ESQUEMA IX:

O grupo Rc indica metila, etila, n-propila ou i-propila; preferivel-mente metila ou etila.

O grupo R2 indica, preferivelmente, metila, etila, n-propila ou i-propila; mais preferivelmente metila.

Um composto preferido da fórmula Xll é acetoacetato de metila.

Na primeira etapa de reação, de acordo com o esquema acima,o derivado de benzaldeído da fórmula (V) é reagido com um derivado de β-cetoéster da fórmula (XII) na presença de um ácido e uma amina secundá-ria.

Essa etapa de reação apropriadamente realizada em condiçõesde reação de Knoevenagel, que são conhecidas de um versado na técnica.

A razão molar do benzaldeído da fórmula (V) para o β-cetoésterda fórmula (XII) está preferivelmente na faixa de cerca de 2 : 1 a 1 : 2, maispreferivelmente de cerca de 1,3 : 1 a 1 :1,3, especificamente equimolar.

Ácidos apropriados são ácidos carboxílicos, e misturas dosmesmos, tal como por exemplo ácido acético.

A razão molar do ácido para o derivado de benzaldeído da fór-mula (V) é preferivelmente de cerca de 2 : 1 a cerca de 0,8 : 1, mais preferi-velmente de cerca de 1,5 : 1 a cerca de 1 : 1. Mais preferivelmente são to-madas quantidades em torno das equimolares do ácido e do derivado debenzaldeído.

Aminas secundárias apropriadas são di(Ci-4-alquil)aminas, hete-rociclos saturados ou insaturados com pelo menos um grupo amina secun-dária, tal como, por exemplo, dimetilamina, etilmetilamina, dietilamina,di(isopropil)amina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, N-(Ci-3-alquil)piperazina, e misturas das mesmas. Aminas preferidas são piperidinae pirrolidina.

A razão molar da amina secundária para o derivado de benzal-deído da fórmula (V) é preferivelmente de cerca de 0,05 : 1 a cerca de 1 : 1,mais preferivelmente de cerca de 0,1 : 1 a cerca de 0,7 : 1, mais preferivel-mente de cerca de 0,15 : 1 a cerca de 0,5 : 1.

A reação pode ser realizada sem um solvente adicional ou emum solvente ou uma mistura de solventes. Solventes apropriados são sol-ventes aromáticos, éteres, alcanos, cicloalcanos, álcoois, ou misturas dosmesmos. De acordo com uma concretização preferida, nenhum solvente a-dicional é empregado.

De acordo com uma concretização preferida dessa etapa de re-ação, o derivado de benzaldeído da fórmula (V), o derivado β-cetoéster dafórmula (XII) e o ácido são misturados; opcionalmente com um ou mais sol-ventes. A amina secundária é adicionada a uma mistura de reação, peloque, caso necessário, a mistura de reação pode ser resfriada.

Preferivelmente a reação é realizada em temperaturas na faixade-10°C a 80°C, mais preferivelmente de 0°C a 60°C, mesmo mais preferi-velmente de 10°C a 40°C.De modo a completar a reação, é necessário, de modo geral, umperíodo de tempo de 30 minutos a 48 horas, especificamente de 2 a 24 ho-ras.

O intermediário da fórmula (ΧΙΓ) pode ser isolado e, caso neces-sário, purificado empregando métodos bem-conhecidos na técnica.

Na etapa de reação que se segue, o intermediário da fórmula(XIC) é hidrogenado cataliticamente. Preferivelmente a hidrogenação é reali-zada com o produto bruto da etapa de reação prévia, por exemplo empre-gando a mistura de reação da etapa de reação prévia. A hidrogenação cata-lítica pode ser realizada após o término da primeira etapa de reação ou con-comitantemente com a primeira etapa de reação, isto é, quando a reação deacordo com a primeira etapa de reação não é completada, uma vez que,durante a hidronagenação, ainda pode acontecer uma reação de acordocom a primeira etapa de reação.

Com relação à etapa de hidrogenação catalítica, os solventes oumisturas dos mesmos, conforme descritos como apropriados ou preferidosde acordo com a etapa de síntese anterior podem ser empregados. Em ge-ral, os solventes apropriados são hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetosaromáticos, álcoois, éteres alifáticos, éteres cíclicos, e misturas dos mes-mos. Exemplos de solventes apropriados são pentano, hexano, benzeno,tolueno, metanol, etanol, i-propanol, n-propanol, éter dietílico, tetraidrofura-no, tetraidropirano e misturas dos mesmos. Solventes preferidos são meta-nol, etanol, i-propanol, n-propanol, tetraidrofurano e misturas dos mesmos.No caso da etapa de reação prévia, nenhum solvente adicional foi emprega-do, preferivelmente um ou mais solventes são adicionados antes da hidro-genação catalítica ser realizada.

A hidrogenação catalítica é preferivelmente realizada na presen-ça do catalisador de metal de transição, tal como, catalisadores à base dePd, por exemplo como Pd finamente disperso ou Pd em carvão, ou catalisa-dores à base de Ni, por exemplo como Ni finamente disperso, tal como ní-quel Raney. A quantidade apropriada de catalisador pode variar de acordocom as condições de reação e repousa por exemplo na faixa de cerca de 0,1a cerca de 50% em peso, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 10% empeso em relação ao extrato da fórmula (V) ou com o intermediário da fórmula(ΧΙΓ).

Portanto, ao final da etapa de síntese anterior, ou se a hidroge-nação for realizada concomitantemente com a primeira etapa de reação, du-rante ou no começo da etapa de síntese anterior, a quantidade apropriadado catalisador e opcionalmente do solvente adicional ou mistura de solven-tes é adicionada à mistura de reação. Alternativamente, o intermediário iso-lado da fórmula (XIΓ) é dissolvido no solvente ou mistura de solventes e ocatalisador é adicionado.

A hidrogenação é vantajosamente realizada em temperaturas nafaixa de-10 a 150°C, preferivelmente de 20 a 100°C, mais preferivelmente de20 a 80°C, mais preferivelmente de 40 a 70°C. Pressões de hidrogênio a-propriadas são geralmente iguais a ou superiores a pressão atmosféricanormal, preferivelmente na faixa de cerca de 100 a 2.000 kPa (1 a 20 bar),mesmo mais preferivelmente de 200 a 800 kPa (2 a 8 bar). Durante a hidro-genação, as misturas de reação são preferivelmente agitadas ou giradas. Operíodo de tempo necessário para completar a hidrogenação pode ser otimi-zado por experimentação. De modo geral, a hidrogenação é realizada emum período de tempo de cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas, preferi-velmente de cerca de 1 a 12 horas. Após a hidrogenação o catalisador é pre-ferivelmente removido da mistura de reação, por exemplo por filtração.

O produto da hidrogenação da fórmula (ΧΙΓ) pode ser isolado e,se necessário, purificado empregando métodos bem-conhecidos na técnica.

Na etapa de reação final que se segue, o intermediário da fórmu-la (ΧΙΓ) é reagido com hidrazina para render o produto da fórmula (XI). Prefe-rivelmente essa etapa de reação é realizada com o produto bruto, por exem-plo empregando a mistura de reação da etapa de reação prévia; preferivel-mente após o catalisador ter sido removido da mistura de reação. Alternati-vãmente, o produto isolado da fórmula (ΧΙΓ) é empregado.

O solvente apropriado ou mistura de solventes dessa etapa dereação são álcoois, éteres alifáticos, éteres cíclicos, misturas dos mesmos emisturas de um ou mais desses solventes com água. Exemplos de solventesapropriados são metanol, etanol, i-propanol, n-propanol, éter dietílico, éter t-butilmetílico, tetraidrofurano, tetraidropirano, misturas dos mesmos ou umasolução de um ou mais desses solventes com água. Um solvente preferido éo solvente conforme empregado na reação anterior, especificamente isopro-panol. No caso da mistura de reação da etapa de reação prévia, isto é, não oproduto isolado da fórmula (XII1) ser tomada, nenhum solvente adicional seránecessário.

A hidrazina é vantajosamente empregada como uma solução emágua, por exemplo, como monoidrato de hidrazina ou em um álcool, tal co-mo, metanol, etanol, i-propanol, misturas dos mesmos ou misturas de um oumais de tais álcoois com água.

Uma razão molar preferida do intermediário da fórmula (ΧΙΓ) ouem relação ao extrato da fórmula (V) e da hidrazina está na faixa de 1 : 1 a 1: 2, mais preferivelmente de 1,0 : 1,0 a 1,0 : 1,5, mesmo mais preferivelmen-te na faixa de 1,0 : 1,0 a 1,0 : 1,2.

Portanto, ao final da etapa de síntese anterior, a quantidade a-propriada de hidrazina e opcionalmente do solvente adicional ou mistura desolventes é adicionada à mistura de reação. Alternativamente, o intermediá-rio isolado da fórmula (XII') é dissolvido no solvente ou mistura de solventese a hidrazina é adicionada ao mesmo.

Devido à reação exotérmica, a adição de hidrazina é preferivel-mente realizada continuamente ou em porções por um período de tempo,por exemplo na faixa de 30 minutos a 24 horas. Caso necessário, a misturade reação pode ser resfriada. A reação é realizada preferivelmente em tem-peraturas na faixa de 0°C a 140°C, mais preferivelmente na faixa de 20°C a110°C, mesmo mais preferivelmente na faixa de 40°C a 90°C. Pode ser van-tajoso completar a reação em temperaturas inferiores, por exemplo na faixade 15°C a 40°C, por um período de tempo adicional, por exemplo de 1 a 24horas.

O produto final da fórmula (XI) é vantajosamente obtido comoum sólido ou precipitado fora da mistura de reação ou suspensão por isola-mento da fase líquida, por exemplo por filtração. O sólido pode ser purifica-do, por exemplo por lavagem em um solvente apropriado, tal como aquelesdescritos no começo dessa etapa de reação. Alternativamente o produto po-de ser obtido por remoção dos solventes, por exemplo por evaporação a vá-cuo e/ou em temperatura elevada. Em adição ou alternativamente, o produtofinal pode ser purificado através de cristalização.

Todas reações, de acordo com essa invenção, porém não aque-las envolvendo hidrogenação, são preferivelmente realizadas em pressãoatmosférica normal. Como essas etapas de processo não são sensíveis àpressão, elas podem ser realizadas em pressão levemente reduzida ou empressão elevada também.

Adicional e preferivelmente, todas as etapas de reação de acor-do com essa invenção são realizadas sob uma atmosfera inerte, por exem-plo, um nitrogênio ou argônio.

Os compostos preferidos da fórmula Vl são selecionados dasfórmulas VI.1 e VI.2:

<formula>formula see original document page 39</formula>

incluindo os tautômeros e misturas dos mesmos.

A presente invenção também se refere a um composto da fórmu-la (IV):

<formula>formula see original document page 39</formula>

onde R1 a R5 e Q são como definidos aqui anteriormente.

R1 indica, preferivelmente, metila, etila, n-propila, i-propila, ciclo-butila ou ciclopentila; mais preferivelmente i-propila ou ciclobutila.

R2 indica, preferivelmente, metila, etila, n-propila ou i-propila;mais preferivelmente metila.

R3 indica, preferivelmente, flúor, cloro, metila, metóxi, etóxi, n-propóxi ou i-propóxi; mais preferivelmente metila, metóxi, etóxi ou i-propóxi;

R4 indica, preferivelmente, flúor, cloro, metila, metóxi, etóxi, n-propóxi ou i-propóxi; mais preferivelmente flúor. Adicionalmente, R4 é prefe-rivelmente um substituinte na posição 2 do anel fenila, isto é na posição me-ta em relação a R3.

R5 indica, preferivelmente, hidrogênio, flúor, cloro, metila ou me-tóxi; mais preferivelmente hidrogênio ou flúor.

O grupo Q indica, preferivelmente, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, -NRaRb, onde Ra1 Rb independentemente indicam metila, etila, n-propila ou i-propila, ou -NRaRb indica pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, pi-perazinila ou N-Ci-3-alquil-piperazinila. Mesmo mais preferivelmente Q indicametóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, pipe-razinila ou N-Ci-3-alquil-piperazinila; mais preferivelmente etóxi, pirrolidinila,piperidinila ou morfolinila.

Portanto, de acordo com essa invenção, os compostos da fórmu-la (IV.1) a (IV.11) são listados na tabela que se segue são preferidos:<table>table see original document page 41</column></row><table>

onde Q é como definido aqui anteriormente e doravante.

Especificamente são preferidos os compostos das fórmulas(IV. 1) a (IV. 11), nos quais Q é selecionado de metóxi, etóxi, isopropóxi, pirro-lidinila, piperidinila, morfolinila ou metilcarbonilóxi. Mais preferivelmente, noscompostos acima das fórmulas (IV.1) a (IV.11) Q indica etóxi.

Adicionalmente, de acordo com essa invenção, são preferidos oscompostos da fórmula (III.1) a (111.11) listados na tabela que se segue:<table>table see original document page 42</column></row><table>

Além disso são preferidos compostos das fórmulas (1.1), (1.2),(1.3), (1.4), (1,5), (1.6), (1.7), (1,8), (1,9), (1.10) e (1.11) conforme ilustrados naseção experimental, incluindo os tautômeros, os estereoisômeros, as mistu-ras e sais dos mesmos.

Os compostos da fórmula (I), especificamente da fórmula (IH),incluindo promedicamentos dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitá-veis, mostram atividade como indutores da excreção do açúcar pela urina eassim podem ser usados na fabricação de medicamentos para o tratamentoda diabetes.

No texto precedente e no que se segue, os átomos H dos gruposhidroxila não são explicitamente mostrados em cada caso nas fórmulas es-truturais. Os Exemplos que se seguem se destinam a ilustrar a invençãosem restringir a mesma. No caso da presente ser indica na unidade "bar", osvalores correspondentes podem ser convertidos em unidades Sl por empre-go de 1 bar = 0,1 MPa. No caso da pressão ser indicada na unidade "psi", osvalores correspondentes podem ser convertidos em unidades Sl por empre-go de 1 psi = 6,894,757 Pa. As abreviações que se seguem foram usadasanteriormente e a seguir:

DMA = dimetilacetamida

DMF = dimetilformamida,

NMP = /V-metil-2-pirrolidona,

THF = tetraidrofurano.

PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS:

EXEMPLO 1: SÍNTESE DA PREPARAÇÃO DE 1.2-DIIDRO-1-(1-METILETIÜ-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (VI.1):

<formula>formula see original document page 43</formula>

EXEMPLO 1.1 :

PREPARAÇÃO DE MONOCLORIDRATO DE 5-METIL-3-PIRAZOLIDINONA(VIII.1)

<formula>formula see original document page 43</formula>

Crotonato de etila (500 mL; 3,94 mois) é dissolvido em isopropa-nol (1,85 L) e aquecido a 50°C. Hidrato de hidrazina (215 mL; 4,34 mois) éadicionado dentro de 30 minutos e a mistura de reação é aquecida ao reflu-xo por 2 horas. O solvente é então destilado (cerca de 1 L) sob pressão re-duzida. Isopropanol (400 mL) é então adicionado e a mistura de reação res-friada a 22°C. Ácido clorídrico 11,7 N em etanol (375 mL, 3,94 rnols) é adi-cionado e a mistura de reação é agitada a cerca de 20 a 25°C 15 h. A mistu-ra de reação é então resfriada para 0°C, filtrada e o produto é lavado comisopropanol (3 vezes cada com 200 mL); então seco para peso constante a45°C para render cristais incolores. Espectros de massa e 1H-RMN estão deacordo com a estrutura designada.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 101 [M+H]+

EXEMPLO 1.2:

PREPARAÇÃO DE MONOCLORIDRATO DE 1-(1-METILETIL)-5-METIL-3-PIRAZOLIDINONA (VII.1A)

<formula>formula see original document page 44</formula>

Monocloridrato de 5-metil-3-pirazolidinona (692 g; 5,07 mois) foisuspenso em isopropanol (4,9 L). Hidróxido de sódio aquoso a 50% (270mL; 5,07 mois) e paládio (10% em peso) sobre carvão (70 g) em conjuntocom acetona (744 mL, 10 mois) são adicionados. A mistura é então hidroge-nada sob uma atmosfera de hidrogênio a 50°C 300 Kpa (3 bar) até absorçãode hidrogênio cessar. A mistura de reação é filtrada e solvente é destiladosob pressão reduzida.

O resíduo é tratado duas vezes com 1 L de isopropanol que ésubseqüentemente destilado sob pressão reduzida. O restante é dissolvidoem isopropanol (3,5 L) e filtrado. Ao filtrado é adicionado cloreto de hidrogê-nio a 10,5 N em etanol (482 mL; 5,06 mois) que causa a precipitação do salcloridrato que é isolado por filtração. O mesmo é lavado duas vezes comisopropanol (2 χ 500 mL) e seco a 45°C para render o produto como cristaisincolores. Espectros de massa e 1H-RMN estão de acordo com a estruturadesignada.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 143 [M+H]+EXEMPLO 1.3:

PREPARAÇÃO DE 1-(1-METlLETIL)-5-METIL-3-PIRAZOLIPINONA (VII.1)

<formula>formula see original document page 45</formula>

Monocloridrato de 1-(1-metiletil)-5-metil-3-pirazolidinona (150 g;0,84 mol) é tratado com carbonato de potássio aquoso, saturado (1,2 L) eacetato de etila (1,0 L). A mistura é filtrada e as fases são separadas. A faseorgânica é seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada em vácuopara render 1-(1-metiletil)-5-metil-3- pirazolidinona como um sólido.

Espectros de massa e 1H-RMN estão de acordo com a estruturadesignada.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 143 [M+H]+

EXEMPLO 1.4:

PREPARAÇÃO DE 1.2-DIIDRO-1-(1-METILETIL)-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (VI.1)

<formula>formula see original document page 45</formula>

Variante 1:

1-(1-metiletil)-5-metil-3-pirazolidinona (390 g; 2,74 mois) é dis-solvido em ácido acético (170 mL) com aquecimento. Peróxido de hidrogênioaquoso a 35% (260 mL; 3,0 mois) é adicionado dentro de 3 horas enquantomantendo a temperatura a cerca de 65°C. A mistura de reação é então agi-tada a cerca de 20 a 25°C por 15 horas. Água (1,2 L) é então adicionada e opH da mistura é ajustado a cerca de 7 por meio de adição de cerca de 1 L,50% em peso, solução de hidróxido de sódio aquosa. Mediante resfriamentopara 5°C a mistura de reação é filtrada. O produto é lavado com água e secoa cerca de 50°C. Os cristais coloridos são obtidos.Variante 2:

A uma solução de 77 g carbonato de potássio em 150 mL deágua são adicionados 50 g (279,86 mmols) de monocloridrato de 1-(1-metiletil)-5-metil-3-pirazolidinona (VII.1a) seguido por 250 mL de acetato deisopropila. A mistura é aquecida a 50°C com agitação por 5 minutos após oque a fase aquosa é separada. A partir da fase orgânica, são destilados emvácuo 175 mL de solvente. A solução restante é filtrada e o filtro é lavadocom 50 mL de acetato de isopropila. As fases orgânicas combinadas sãoconcentradas em vácuo em um óleo. Ao último são adicionados 50 mL deácido acético e a mistura é resfriada para cerca de 3°C. 66,9 g de ácido pe-racético são adicionados em conjunto com 12,5 mL de ácido acético. A mis-tura é agitada a 30C por cerca de 1 hora. 325 mL de água são então adicio-nados e o pH da solução é ajustado a 6,6-7,0 por meio da adição de hidróxi-do de sódio aquoso a 50%. A suspensão resultante é agitada por 30 minutosa 10°C após o que é filtrada. O produto é lavado com água e seco a 45°C.

Espectros de massa e 1H-RMN estão de acordo com a estruturadesignada.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 141 [M+Hf

EXEMPLO 2: SÍNTESE DE 1,2-DIIDRO-1-CICLOBUTIL-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (VI.2)

<formula>formula see original document page 46</formula>

A síntese do intermediário VIII.1 é descrita no exemplo 1.1. Ointermediário Vll.2a pode ser obtido por emprego do exemplo 1.2 onde aoinvés de propanona, é tomada a quantidade apropriada de ciclobutanona(IX.2). Partindo do intermediário Vll.2a os compostos VII.2 e VI.2 podem serobtidos por emprego do procedimento conforme descrito no exemplos 1.3 e1.4 de modo análogo.EXEMPLO 3A:

SÍNTESE DE 1.2-DIIDRO-1-(1-METILETIU-4-[(2-FLÚOR-4-METOXIFENIL)-(1- PIRROLIDINO)METIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (IV.1A)

<formula>formula see original document page 47</formula>

A uma mistura de 70 g de (0,50 mol) de 1,2-diidro-1 -(1 -metiletil)-5-metil-3H-pirazol-3-ona e 350 mL de acetonitrila é adicionada uma soluçãode 77 g (0,50 mol) de 2-flúor-4-metoxibenzaldeído em 280 mL de acetonitri-la. Ácido acético 6 g e pirrolidina 53,3 g (0,75 mol) são adicionados seqüen-cialmente a 20°C a mistura de reação em conjunto com 70 mL de acetonitri-la. A mistura de reação aquecida a 75°C por 1 hora após o que é resfriada a3°C. A mistura de reação resfriada é agitada por mais 30 minutos, após oque o produto é isolado por filtração. Ele é lavado duas vezes com 140 mLde acetonitrila fria e é subseqüentemente seco sob atmosfera inerte a 40°C.

EXEMPLO 3B:

SÍNTESE DE 1,2-DIIDRO-1 -(1 -METILETIL)-4-[(2-FLÚOR-4-METOXIFENIL)-(ETÓXI)METIU-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (IV. 1B)

<formula>formula see original document page 47</formula>

Variante 1:

Pirrolidina (21 mL; 0,257 mol) e ácido acético (22 mL; 0,385 mol)são adicionados a uma mistura de 1,2-diidro-1-(1-metiletil)-5-metil-3H-pirazol-3-ona (180 g; 1,28 mol) e 2-flúor-4-metoxibenzaldeído (198 g; 1,28mol) em etanol (2,7 L). A suspensão foi aquecida a cerca de 50°C por cercade 67 horas. A mistura de reação é então resfriada para cerca de 17°C efiltrada. O produto é lavado com éter diisopropílico (500 mL) e subseqüen-temente refluxado com THF (2,5 L). A solução obtida é filtrada sobre umaalmofada de Celite e carvão. O filtrado é concentrado em vácuo e água (2 L)é adicionada a suspensão que é resfriada e filtrada. Os cristais coloridos sãosecos a 50°C.

Variante 2:

A uma suspensão de 1,2-diidro-1-(1-metiletil)-5-metil-3H-pirazol-3-ona 7 g (50 rnols) em 50 mL de etanol é adicionado 2-flúor-4-metoxibenzaldeído 7,7 g (50 mois) em 20 mL etanol. Ácido acético 0,6 g (10mois) é adicionado seguido por adição de pirrolidina 5,33 g (75 mols). A mis-tura de reação é então aquecida a 70°C por 1 -2 horas após o que é resfriadapara cerca de 20°C. Ácido clorídrico aquoso a 30% (65 mols) é então adicio-nado e a mistura de reação é aquecida a 50°C por 3 horas. Água é entãoadicionada e a mistura é resfriada. O produto é filtrado e lavado com etanolaquoso a 50%. Ele é seco a 45°C sob atmosfera de gás inerte.

Variante 3:

A uma mistura de 50 g (0,144 mol) de 1,2-diidro-1-(1-metiletil)-4-[(2-flúor-4-metóxifenil)-(1-pirrolidino)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona e 500 mLde etanol é adicionado ácido clorídrico aquoso a 30%. A mistura de reação éaquecida a 50°C por 2-3 horas. 175 mL de água são então adicionados e amistura é resfriada. O produto é isolado por filtração e lavado com etanol.Ele é seco sob atmosfera de gás inerte a 45°C.

Espectros de massa e 1H-RMN estão de acordo com a estruturadesignada.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 323 [M+H]+

EXEMPLO 4:

SÍNTESE DE 1.2-DIIDRO-1 -(1 -METILETIL)-4-f(2.3-DIFLÚOR-4-METOXIFENIL)-(ETÓXI)METIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (IV.2)

<formula>formula see original document page 48</formula>

O intermediário da fórmula IV.2 pode ser obtido empregando oprocedimento conforme descrito no exemplo 3b de modo análogo.EXEMPLO 5:

SÍNTESE DE 1,2-DIIDRO-1-(1-METILETIL)-4-[(2,6-DIFLÚOR-4-METOXI FENILHETÓXI)METIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (IV.3)

<formula>formula see original document page 49</formula>

O intermediário da fórmula IV.3 pode ser obtido empregando oprocedimento conforme descrito no exemplo 3b de modo análogo.

EXEMPLO 6:

SÍNTESE DE 1.2-DIIDR0-1 -CICLOBUTIL-4-[(3-FLÚOR-4-METILFENIL)-(ETÓXDMETIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (IV.4)

<formula>formula see original document page 49</formula>

O intermediário da fórmula IV.4 pode ser obtido empregando oprocedimento conforme descrito no exemplo 3b de modo análogo.

EXEMPLO 7:

SÍNTESE DE 1,2-DIIDR0-1 -CICLOBUTIL-4-[(2-FLÚOR-4-METOXIFENIL)-(ETÓXPMETIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (IV.5)

<formula>formula see original document page 49</formula>

O intermediário da fórmula IV.5 pode ser obtido empregando oprocedimento conforme descrito no exemplo 3b de modo análogo.

EXEMPLO 8:

SÍNTESE DE 1,2-DIIDRO-1-(1-METILETIL)-4-[(2.3-DIFLÚOR-4-METILFENILHETÓXDMETIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (IV.6)<formula>formula see original document page 50</formula>

O intermediário da fórmula IV.6 pode ser obtido empregando oprocedimento conforme descrito no exemplo 3b de modo análogo.

EXEMPLO 9:

SÍNTESE DE 1,2-DIIDRO-1 -(1 -METILETIL)-4-r(2-FLÚOR-4-METILFENIL)-(ETÓXDMETIÜ-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (IV.7)

<formula>formula see original document page 50</formula>

O intermediário da fórmula IV.7 pode ser obtido empregando oprocedimento conforme descrito no exemplo 3b de modo análogo.

EXEMPLO 10:

SÍNTESE DE 1,2-DIIPRO-1 -(1 -METILETIL)-4-r(3-FLÚOR-4-ETÓXIFENIL)-(ETÓXDMETIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (IV.8)

<formula>formula see original document page 50</formula>

O intermediário da fórmula IV.8 pode ser obtido empregando oprocedimento conforme descrito no exemplo 3b de modo análogo.

EXEMPLO 11:

SÍNTESE DE_1.2-dll DRO-1 -(1 -METILETIL)-4-f(3-FLÚOR-4-( 1 -METILETÓXI)FENIL)-(ETÓXI)METILl-5-METIL-3h-PIRAZOL-3-ONA (iv.9)

<formula>formula see original document page 50</formula>

O intermediário da fórmula IV.9 pode ser obtido empregando oprocedimento conforme descrito no exemplo 3b de modo análogo.

EXEMPLO 12:

SÍNTESE DE 1.2-DIIDRO-1 -(1 -METILETIL)-4-[(2-FLÚOR-4-(1 -METILETÓXI)FENIL)-(ETÓXI)METIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (IV. 10)

<formula>formula see original document page 51</formula>

O intermediário da fórmula IV. 10 pode ser obtido empregando oprocedimento conforme descrito no exemplo 3b de modo análogo.

EXEMPLO 13:

SÍNTESE DE 1,2-DIIDRO-1 -(1 -METILETIL)-4-[(2-FLÚOR-4-ETÓXIFENIL)-(ETÓXDMETIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (IV.11)

<formula>formula see original document page 51</formula>

O intermediário da fórmula IV. 11 pode ser obtido empregando oprocedimento conforme descrito no exemplo 3b de modo análogo.

EXEMPLO 14:

SÍNTESE_DE_1,2-DIIDRO-1 -(1 -METILETIL)-4-[(2-FLÚOR-4-METÓXIFENIDMETIÜ-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (III.1)

<formula>formula see original document page 51</formula>

Uma mistura de 1,2-diidro-1-(1-metiletil)-4-[(2-flúor-4-metoxifenil)-(etóxi)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona (294 g; 1,28 mol), metanol(4,5 L), ácido clorídrico aquoso (30%; 11 g) e água (80 ml) é hidrogenadacom paládio sobre carvão (10% em peso) (65 g) a 50°C e pressão de hidro-gênio de 300 Kpa (3 bar) até cessar a absorção de hidrogênio. THF (2,3 L) éadicionado a mistura de reação que é então filtrada. O catalisador é lavadocom THF (1 L) e o solvente é destilado sob pressão reduzida a um volumeresidual de cerca de 700 a 800 mL. A suspensão resultante é derramada emágua (1 L) com agitação. O precipitado é isolado por filtração, lavado comágua (400 mL) e seco a 55°C para render cristais (bege claro). Espectros demassa e 1H-RMN estão de acordo com a estrutura designada.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 279 [M+H]+

EXEMPLO 15:

SÍNTESE DE 1,2-DIIDRO-1 -(1 -METILETIL)-4-f(2,3-DIFLÚOR-4-METOX1FENIUMETIU-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (HI.2)

<formula>formula see original document page 52</formula>

O composto da fórmula III.2 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 14 de modo análogo.

EXEMPLO 16:

SÍNTESE DE 1,2-DIIDRO-1-(1-METILETIL)-4-[(2.6-DIFLÚOR-4-METOXIFENIL)METILl-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA flll.3)

<formula>formula see original document page 52</formula>

O composto da fórmula III.3 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 14 de modo análogo.

EXEMPLO 17:

SÍNTESE_DE_1,2-DIIDRO-1 -(1 -CICLOBUTIL)-4í(3-FLÚOR-4-METILFENIDMETIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (III.4)

<formula>formula see original document page 52</formula>

O composto da fórmula III.4 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 14 de modo análo-go.

EXEMPLO 18:

SÍNTESE DE 1.2-DIIDRO-1-(1-CICLOBUTIL)-4-[(2-FLÚOR-4-METOXIFENIL)METIU-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (IΙΙ.5)

<formula>formula see original document page 53</formula>

O composto da fórmula III.5 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 14 de modo análogo.

EXEMPLO 19:

SÍNTESE DE 1,2-DIIDRO-1-(1-METILETILM-[(2.3-DIFLÚOR-4-METILFENIDMETIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (III.6)

<formula>formula see original document page 53</formula>

O composto da fórmula 111.6 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 14 de modo análogo.

EXEMPLO 20:

SÍNTESE DE 1,2-DIIDRO-1 -(1 -METILETIL)-4-[(2-FLÚOR-4-METILFENIDMETIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (III.7)

<formula>formula see original document page 53</formula>

O composto da fórmula III.7 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 14 de modo análogo.EXEMPLO 21:

SÍNTESE DE 1.2-DIIDRO-1 -M -METILETIL)-4-[(3-FLÚOR-4-ETOXIFENIÜMETIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (111.8)

<formula>formula see original document page 54</formula>

O composto da fórmula III.8 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 14 de modo análogo.

EXEMPLO 22:

SÍNTESE DE 1,2-DIIDRO-1 -(1 -METILETIL)-4-[(3-FLÚOR-4-(1 -METILETÓXD- FENIDMETIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (III.9)

<formula>formula see original document page 54</formula>

O composto da fórmula III.9 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 14 de modo análogo.

EXEMPLO 23:

SÍNTESE DE 1.2-DIIDRO-1 -M -METILETIL)-4-[(2-FLÚOR-4-M -METILETÓXD- FENIL)METILl-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (111.10)

<formula>formula see original document page 54</formula>

O composto da fórmula 111.10 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 14 de modo análogo.

EXEMPLO 24:SÍNTESE_DE_1.2-DIIDR0-1 -(1 -METILETIÜ-4-f(2-FLÚOR-4-ETOXIFENIÜMETIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (111.11)

<formula>formula see original document page 55</formula>

O composto da fórmula 111.11 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 14 de modo análogo.

EXEMPLO 25:

SÍNTESE DE BROMETO DE 2.3.4,6-TETRA-O-ACETIL-g-D-GLICOPIRANOSILA (11.1)

<formula>formula see original document page 55</formula>

1,2,3,4,6-Penta-0-acetil-p-D-glicopiranose (100 g, 0,251 mol) foisuspensa em tolueno (210 mL). Anidrido acético (9,5 mL; 0,1 mol) é adicio-nado seguido por ácido bromídrico a 30% em ácido acético (200 mL, 1 mol).

A mistura é agitada a 18°C por 30 minutos. Uma mistura de gelo/água (300mL) e salmoura (100 mL) é então adicionado com agitação. As fases sãoseparadas e a fase aquosa é extraída com tolueno (100 mL). As fases orgâ-nicas são combinadas e lavadas com hidrogenocarbonato de sódio (100 mL)e salmoura (100 mL). A secagem e evaporação do solvente sob pressãoreduzida rende um óleo que é cristalizado por adição de éter metil-t-butílico(150 mL) e metilcicloexano (300 mL). O produto é isolado por filtração, lava-do com metilcicloexano e seco sob vácuo a 45°C.

EXEMPLO 26:

SÍNTESE DE r-d-METILETIL)- 4-í(2-FLÚOR-4-METOXIFENIL)METILl-5'-METIL-1H-PIRAZ0L-3'-Q-(2,3.4,6-0-TETRACETIL)-B-D-

<formula>formula see original document page 55</formula>GLICOPIRANOSÍDEO (1.1)

<formula>formula see original document page 56</formula>

Hidróxido de potássio aquoso (1 M; 870 mL) é adicionado a umamistura de brometo de (2,3,4,6-0-tetracetil)-a-D-glicopiranosila (485 g; 1,169mol), 1,2-diidro-1 -(1 -metiletil)-4-[(2-flúor-4-metoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona (161 g; 0,58 mol) e cloreto de tetrabutilamônio (9,4 g; 0,029mol) em diclorometano (780 L). A mistura de duas fases é vigorosamenteagitada a 25 a 27°C, enquanto o pH da camada aquosa é mantido constantea cerca de 13 por adição de mais hidróxido de potássio aquoso (4N; cercade 870 mL) até o consumo da base cessar (cerca de 5 horas). O progressoda reação pode ser monitorado HPLC. As fases são então separadas e afase aquosa é extraída com diclorometano (800 mL). As fases orgânicascombinadas são secas (Na2SO4)1 filtradas e evaporadas sob pressão reduzi-da para render um óleo (amarelo). Esse é usado em uma próxima etapa dereação sem purificação adicional.

Espectros de massa e 1H-RMN-Spectra estão de acordo com aestrutura designada.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 609 [M+H]+

EXEMPLO 27:

SÍNTESE DE 1 '-(1 -METILETIL)-4-[(2.3-DIFLÚOR-4-METOXIFENIL)METILl-5'-METIL-1 H-PIRAZ0L-3'-0-(2.3,4,6-Q-TETRACETIL)-B-D-GLICOPIRANOSÍDEO (1.2)

<formula>formula see original document page 56</formula>

O composto da fórmula 1.2 pode ser obtido por emprego do pro-cedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 26 de modo análogo.

EXEMPLO 28:

SÍNTESE DE 1 '-(1 -METILETIL)-4-[(2.6-DIFLÚOR-4-METOXIFENIL)METILl-5'-METIL-1H-PIRAZ0L-3'-Q-(2,3,4.6-0-TETRACETlL)-B-D-GLICOPIRANOSÍDEO (I.3)

<formula>formula see original document page 57</formula>

O composto da fórmula 1.3 pode ser obtido por emprego do pro-cedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 26 de modo análogo.

EXEMPLO 29:

SÍNTESE DE 1'-n-CICLOBUTIL)-4-f(3-FLÚOR-4-METILFENIL)METIÜ-5'-METIL-1H-PIRAZ0L-3'-0-(2,3,4.6-Q-TETRACETIL)-B-D-GLICOPIRANOSÍDEO (I.4)

<formula>formula see original document page 57</formula>

O composto da fórmula I.4 pode ser obtido por emprego do pro-cedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 26 de modo análogo.

EXEMPLO 30:

SÍNTESE DE 1 '-(1 -CICLOBUTIL)-4-f(2-FLÚOR-4-METOXIFENIL)METIL1-5'-METIL-1H-PIRAZ0L-3'-Q-(2.3,4.6-0-TETRACETIL)-B-D-GLICOPIRANOSÍDEO (I.5)

<formula>formula see original document page 57</formula>

O composto da fórmula 1.5 pode ser obtido por emprego do pro-cedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 26 de modo análogo.

EXEMPLO 31:

SÍNTESE DE 1 '-(1 -METILETIL)-4-r(2.3-DIFLÚOR-4-METILFENIL)METIL1-5'-METIL-1 H-Pl RAZ0L-3'-0-(2,3,4.6-Q-TETRACETIL)-B-D-GLICOPIRANOSÍDEO (I.6)<formula>formula see original document page 58</formula>

O composto da fórmula 1.6 pode ser obtido por emprego do pro-cedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 26 de modo análogo.

EXEMPLO 32:

SÍNTESE DE 1 '-(1 -METILETIÜ-4-r(2-FLÚOR-4-METILFENIL)METIU-5'-METIL-1 H-PIRAZQL-3'-0-(2,3.4,6-0-TETRACETIL)-B-D-GLICOPIRANOSÍDEO (I.7)

<formula>formula see original document page 58</formula>

O composto da fórmula I.7 pode ser obtido por emprego do pro-cedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 26 de modo análogo.

EXEMPLO 33:

SÍNTESE DE 1 '-(1 -METILETIL)-4-f(3-FLÚOR-4-ETÓXIFENIL)METIÜ-5'-M ETIL-1H-PIRAZQL-3'-0-(2,3.4,6-0-TETRACETIL)-B-D-GLICOPIRANOSÍDEO (I.8)

<formula>formula see original document page 58</formula>

O composto da fórmula 1.8 pode ser obtido por emprego do pro-cedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 26 de modo análogo.

EXEMPLO 34:

SÍNTESE_DE_1 '-(1 -METILETIL)-4-f(3-FLÚOR-4-(1 -METILETOXI)FENIL)METIL1-5-METIL-1H-PIRAZOL-3'-Q-(2,3.4.6-0-TETRACETID-B-D-GLICOPIRANOSÍDEO (I.9)<formula>formula see original document page 59</formula>

0 composto da fórmula 1.9 pode ser obtido por emprego do pro-cedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 26 de modo análogo.

EXEMPLO 35:

SÍNTESE_DE_1 '-(1 -METILETIL)-4-í(2-FLÚOR-4-(1 -METILET0XI)FENIL)METIL1-5-METIL-1H-PIRAZ0L-3'-0-(2.3,4.6-0-TETRACETIU-B-D-GLICOPIRANOSÍDEQ (1.10)

<formula>formula see original document page 59</formula>

O composto da fórmula 1.10 pode ser obtido por emprego do pro-cedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 26 de modo análogo.

EXEMPLO 36:

SÍNTESE DE 1 '-(1 -METILETIL)-4-f(2-FLÚOR-4-ETÓXIFENIL)METIL1-5'-METIL-1H-PIRAZ0L-3'-0-(2.3.4.6-0-TETRACETIL)-B-D-GLICOPIRANOSÍDEO (1.11)

<formula>formula see original document page 59</formula>

O composto da fórmula 1.11 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 26 de modo análogo.

EXEMPLO 37:

SÍNTESE DE 1 '-(1 -METILETILM-K2-FLÚOR-4-METOXIFENIL)METILl-5'-METIL-1 H-PIRAZOL-3'-Q-B-D-GLICOPIRANOSÍDEO (IH.1)<formula>formula see original document page 60</formula>

1 '-(1 -metiletil)-4'-[(2-flúor-4-metoxifenil)metil]-5,-metil-1 H-pirazol-3'-0-(2,3,4,6-0-tetracetil)-p-D-glicopiranosídeo bruto (413 g; cerca de 0,58mol) da reação de acordo com exemplo 26 é dissolvido em etanol seco (1 L).T-butóxido de potássio (6,6 g; 0,058 mol) é então adicionado e a mistura dereação é agitada a cerca de 20 a 25°C por cerca de 15 horas. Ácido acético(3,3 mL; 0,058 mol) é então adicionado e o solvente é destilado sob pressãoreduzida. O resíduo resultante é então dissolvido em acetato de etila (2 L) elavado com salmoura (800 mL). A fase orgânica é separada, seca sobreNa2S04, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para render um sólidoresinoso. Espectros de massa e 1H-RMN estão de acordo com a estruturadesignada.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 441 [M+H]+

EXEMPLO 38:

SÍNTESE DE 1 '-(1 -METILETIL)-4-r(2.3-DIFLÚOR-4-METOXIFENIL)METILl-5'-METIL-1 H-PIRAZOL-3'-Q-p-D-GLICOPIRANOSÍDEO (IH.2)

<formula>formula see original document page 60</formula>

O composto da fórmula IH.2 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 37 de modo análogo.

EXEMPLO 39:

SÍNTESE DE 1 '-(1 -METILETIL)-4-r(2.6-DIFLÚOR-4-METÓXIFENIL)METILl-5'-METIL-1 H-PIRAZOL-3'-Q-B-D-GLICOPIRANOSÍDEO (IH.3)<formula>formula see original document page 61</formula>

O composto da fórmula IH.3 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 37 de modo análogo.

EXEMPLO 40:

SÍNTESE DE 1-CICLOBUTIL-4-f(3-FLÚOR-4-METILFENIL)METIL1-5'-METIL-1H-PIRAZOL-3-Q-3-D-GLICOPIRANOSÍDEO (IH.4)

<formula>formula see original document page 61</formula>

O composto da fórmula IH.4 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 37 de modo análogo.

EXEMPLO 41:

SÍNTESE DE 1'-CICLOBUTIL-4-f(2-FLÚOR-4-METOXIFENIL)METIL1-5'-METIL-1 H-PIRAZOL-3'-Q-B-D-GLICOPIRANOSÍDEO (IH.5)

<formula>formula see original document page 61</formula>

O composto da fórmula IH.5 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 37 de modo análogo.

EXEMPLO 42:

SÍNTESE DE 1 '-(1 -METILETIL)-4-r(2,3-DIFLÚOR-4-METILFENIL)METILl-5'-METIL-I H-PIRAZOL-3'-Q-e-D-GLICOPIRANOSÍDEO (IH.6)<formula>formula see original document page 62</formula>

0 composto da fórmula IΗ.6 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 37 de modo análogo.

EXEMPLO 43:

SÍNTESE DE 1 '-(1 -METILETIL)-4-f(2-FLÚOR-4-METILFENIÜMETIU-5'-METIL-1 H-PIRAZ0L-3'-0-3-D-GLIC0PIRAN0SÍDE0 (IH.7)

<formula>formula see original document page 62</formula>

O composto da fórmula IH.7 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 37 de modo análogo.

EXEMPLO 44:

SÍNTESE DE 1 '-(1 -METILETIL)-4-í(3-FLÚOR-4-ETOXIFENIL)METIU-5'-METIL-1 H-PIRAZ0L-3'-0-B-D-GLIC0PIRAN0SÍDE0 (IH.8)

<formula>formula see original document page 62</formula>

O composto da fórmula IH.8 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 37 de modo análogo.

EXEMPLO 45:

SÍNTESE_DE_1'-(1-METILETIL)-4-f(3-FLÚ0R-4-(1-METILETOXI)FENIL)METIU-5-METIL-1H-PIRAZOL-3'-Q-B-D-GLICOPIRANOSÍDEO (IH.9)

<formula>formula see original document page 63</formula>

O composto da fórmula IH.9 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 37 de modo análogo.

EXEMPLO 46:

SÍNTESE_DE_1 '-M -METILETIL)-4-K2-FLÚOR-4-(1 -METILETOXI)FENIL)METIL1-5-METIL-1H-PIRAZOL-3'-Q-B-D-GLICOPIRANOSÍDEO (IH.10)

<formula>formula see original document page 63</formula>

O composto da fórmula IH. 10 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 37 de modo análogo.

EXEMPLO 47:

SÍNTESE DE 1 '-(1 -METILETIL)-4-f(2-FLÚOR-4-ETOXIFENIL)METIU-5'-METIL-1H-PIRAZ0L-3-0-B-D-GLIC0PIRANQSÍDE0 (IH.11)

<formula>formula see original document page 63</formula>

O composto da fórmula IH.11 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 37 de modo análogo.

EXEMPLOS DE SÍNTESE ALTERNATIVA DA AGLICONA.EXEMPLO 48:

SÍNTESE DE 1.2-DIIDRO 4-R2-FLÚOR-4-METOXIFENIÜMETIÜ-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (XI.1)

<formula>formula see original document page 64</formula>

Piperidina (19,3 mL; 0,195 mol) é adicionada a uma mistura deacetoacetato de metila (71 mL; 0,65 mol), benzaldeído de 2-flúor-4-metóxi(100 g; 0,65 mol) e ácido acético (37 mL; 0,65 mol) e a mistura de reação éagitada por 24 horas a cerca de 20 a 25°C. Isopropanol (500 mL) em conjun-to com paládio (10% em peso) sobre carvão (5 g) são então adicionados e asolução é hidrogenada até absorção de hidrogênio cessar. Após remoção docatalisador por filtração, hidrato de hidrazina (43 mL; 0,7 mol) é adicionadoao filtrado com agitação. A mistura de reação é aquecida ao refluxo por 3horas, após o que é deixada resfriar a cerca de 20 a 25°C. A suspensão re-sultante é então filtrada, o produto sendo lavado com éter metil-t-butílico eseco a 50°C para render os cristais coloridos. Espectros de massa e 1H-RMN estão de acordo com a estrutura designada.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 237 [M+H]+

EXEMPLO 49:

SÍNTESE DE 1,2-DIIDRO 4-r(2,3-DIFLÚOR-4-METÓXIFENIL)METIU-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (XI.2)

<formula>formula see original document page 64</formula>

O composto da fórmula XI.2 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 48 de modo análogo.

EXEMPLO 50:

SÍNTESE DE 1,2-DIIDRO 4-f(2,6-DIFLÚOR-4-METÓXIFENIL)METILl-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (XI.3)<formula>formula see original document page 65</formula>

O composto da fórmula XI.3 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 48 de modo análogo.

EXEMPLO 51:

SÍNTESE PE 1.2-PIIDRO 4-r(3-FLÚOR-4-METILFENIL)METIU-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (XI.4)

<formula>formula see original document page 65</formula>

O composto da fórmula XI.4 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 48 de modo análogo.

EXEMPLO 52:

SÍNTESE DE 1,2-DIIDRO 4-r(2.3-DIFLÚOR-4-METILFENIL)METILl-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (XI.6)

<formula>formula see original document page 65</formula>

O composto da fórmula XI.6 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 48 de modo análogo.

EXEMPLO 53:

SÍNTESE DE 1,2-DIIDRO 4-r(2-FLÚOR-4-METILFENIL)METILl-5-METIL-3H-PIRAZ0L-3-0NA (XI.7)

<formula>formula see original document page 65</formula>

O composto da fórmula XI.7 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 48 de modo análogo.

EXEMPLO 54:

SÍNTESE DE 1.2-DIIDRO 4-r(3-FLÚOR-4-ETOXIFENIL)METIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (XI.8)

<formula>formula see original document page 66</formula>

O composto da fórmula XI.8 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 48 de modo análogo.

EXEMPLO 55:

SÍNTESE DE 1.2-DIIDRO 4-r(3-FLÚOR-4-(1-METILETÓXI)FENIL)METIU-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (XI.9)

<formula>formula see original document page 66</formula>

O composto da fórmula XI.9 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 48 de modo análogo.

EXEMPLO 56:

SÍNTESE DE 1.2-DIIDRO 4-r(2-FLÚOR-4-(1-METlLETÓXI)FENIL)METIU-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (XI. 10)

<formula>formula see original document page 66</formula>

O composto da fórmula XI. 10 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 48 de modo análogo.

EXEMPLO 57:

SÍNTESE DE 1.2-DIIDRO 4-f(2-FLÚOR-4-ETÓXIFENIL)METIL1-5-METIL-3H-XI.10PIRAZOL-3-ONA (Xl.11)

<formula>formula see original document page 67</formula>

O composto da fórmula XI.11 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 48 de modo análogo.

EXEMPLO 58:

1.2-DIIDRO-1 -(1 -METILETIÜ-4-r(2-FLÚOR-4-METOXIFENIÜMETILl-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (III.1)

<formula>formula see original document page 67</formula>

ETAPA 1 :

2-Bromopropana (144,5 mL; 1,52 mol) é adicionado a uma mis-tura de 1,2-diidro 4-[(2-flúor-4-metóxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona (90g; 0,38 mol), hidróxido de potássio em pó (88 g; 1,33 mol) e N-metilpirrolidona (540 mL) a 5°C em cerca de 10 minutos. A mistura de rea-ção é deixada aquecer a cerca de 20 a 25°C e a agitação continua por 15horas. Ela é então derramada em uma mistura de gelo/água (1,5 L) e tolue-no (450 mL). Um pH de cerca de 3 é mantido por adição de ácido clorídricoaquoso, concentrado (16,5 mL). As fases são separadas e a fase aquosa éextraída duas vezes com tolueno. As fases de tolueno combinadas são lava-das com água e salmoura, secas e evaporadas sob pressão reduzida pararender um óleo (laranja). O mesmo é empregado na próxima reação sempurificação adicional. Espectros de massa e 1H-RMN estão de acordo com aestrutura designada de Xl'.1.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 321 [M+H]+

ETAPA 2:

Uma mistura de 1-(1-metiletil)-3-(1-metiletóxi)-4-[(2-flúor-4-metoxifenil)-metil]-5-metil-pirazol (132 g; 0,33 mol) e ácido metanossulfônicoaquoso (20%; 925 mL) é aquecida em um reator fechado a cerca de 140°Cpor cerca de 5 horas. Ela é então deixada resfriar a cerca de 20 a 25°C. Oproduto é isolado por filtração, lavado seqüencialmente com água e isopro-panol e seco a 50° para render o produto como cristais pálidos (amarelos).Espectros de massa e 1H-RMN estão de acordo com a estrutura designadade 111.1a.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 279 [M+H]+

ETAPA 3:

Sal do ácido 1,2-Diidro-1-(1-metiletil)-4-[(2-flúor-4-metóxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona metanossulfônico (85 g; 0,23 mol)é tratado com uma mistura de diclorometano (600 mL) e hidróxido de sódioaquoso a 4N (57 mL). As fases são separadas. A fase orgânica é lavadacom salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduoresultante é tratado com etanol em ebulição, filtrado e seco a 50°C. Cristaisbege claro.

Espectros de massa e 1H-RMN estão de acordo com a estruturadesignada do produto III. 1.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 279 [M+H]+

EXEMPLO 59:

1.2-DIIDRO-1 -(1 -METILETIL)-4-r(2,3-DIFLÚOR-4-METOXIFENIL)METILl-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (III.2)

<formula>formula see original document page 68</formula>

O composto da fórmula III.2 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 58 de modo análogo.

EXEMPLO 60:

1,2-dllDRO-1-(1 -METILETIL)-4-r(2,6-DIFLÚOR-4-METÓXIFENIL)METIU-5-METIL-3h-PIRAZOL-3-ONA (iii.3)

O composto da fórmula 111.3 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 58 de modo análogo.

EXEMPLO 61:

1.2-DIIDRO-1-CICLOBUTIL-4[(3-FLÚOR-4-METILFENIL)METIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (III.4)

<formula>formula see original document page 69</formula>

O composto da fórmula 111.4 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 58 de modo análogo.

EXEMPLO 62:

1.2-DIIDRO-1-CICLOBUTIL-4r(2-FLÚOR-4-METOXIFENIL)METIU-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (III.5)

<formula>formula see original document page 69</formula>

O composto da fórmula III.5 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 58 de modo análogo.EXEMPLO 63:

1.2-DIIPRO-1 -(1 -METILETIL)-4-r(2,3-DIFLÚOR-4-METILFENIÜMETIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (111.6)

<formula>formula see original document page 70</formula>

O composto da fórmula 111.6 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 58 de modo análogo.

EXEMPLO 64:

1.2-DIIDRO-1-(1-METILETIL)-4-f(2-FLÚOR-4-METILFENIL)METILl-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (III.7)

<formula>formula see original document page 70</formula>

O composto da fórmula III.7 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 58 de modo análogo.

EXEMPLO 65:

1.2-DIIDRO-1 -(1 -METILETIL)-4-r(3-FLÚOR-4-ETOXIFENIL)METILl-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (III.8)

<formula>formula see original document page 70</formula>

O composto da fórmula III.8 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 58 de modo análogo.EXEMPLO 66:

1.2-DIIDRO-1-(1-METILETIU-4-í(3-FLÚOR-4-(1-METILETÓXI)FENIL)METIU-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (III.9)

<formula>formula see original document page 71</formula>

O composto da fórmula III.9 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 58 de modo análogo.

EXEMPLO 67:

1.2-DIIDRO-1-(1-METILETIL)-4-í(2-FLÚOR-4-(1-METILETÓXnFENIL)METIU-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (111.10)

<formula>formula see original document page 71</formula>

O composto da fórmula 111.10 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 58 de modo análogo.

EXEMPLO 68:

1.2-DIIDRO-1 -(1 -METILETIL)-4-f(2-FLÚOR-4-ETOXIFENIL)METIL1-5-METIL-3H-PIRAZOL-3-ONA (111.11)

<formula>formula see original document page 71</formula>

O composto da fórmula 111.11 pode ser obtido por emprego doprocedimento sintético conforme ressaltado no exemplo 58 de modo análogo.

Claims (26)

1. Processo para preparação dos compostos da fórmula geral (I),<formula>formula see original document page 71</formula> em que:R1 indica Ci-4-alquila, um grupo C1-4- alquila substituído com umou mais átomos de flúor, ou C3-6-cicloalquila; eR2 indica C1^alquila, um grupo C1-4- alquila substituído com umou mais átomos de flúor, ou C3-6-cicloalquila; eR3 indica flúor, cloro, bromo, C1-^alquila, C3.6-cicloalquila, C1-4-alcóxi, ou C3-6-cicloalquil-óxi; eR4, R5 independentemente indicam hidrogênio, flúor, cloro, bro-mo, Ci-4-alquila, ou C^-alcóxi; eR6, R7a,R7b, R7c independentemente possuem um significado seleciona-do do grupo hidrogênio, (C1^aIquiI)CarboniIa, fenilcarbonila e fenil-(Ci-3-alquil)-carbonila;incluindo os tautômeros, estereoisômeros, misturas e sais dosmesmos;caracterizado pelo fato de que a aglicona da fórmula (III):<formula>formula see original document page 72</formula> em que R1 a R5 são como definidos aqui anteriormente;é obtida por uma hidrogenação catalítica do composto da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 72</formula> em que R1 a R5 são como definidos aqui anteriormente, eQ é Cl, Br, I, Ci.4-alcóxi, C1-4-alquiltio, feniltio, C3-6-cicloalquil-óxi,Ci-4-alquilcarbonilóxi, -NRaRb, onde Ra, Rb independentemente indicam C1-4-alquila, ou -NRaRb indica pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila ouN-C1-4-alquil-piperazinila;em um solvente ou uma mistura de solventes.

2. Processo de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto da fórmula (IV), em que Q indica C-M-alcóxi, C1-4-alquiltio, feniltio, C3-6-cicloalquil-óxi ou -NRaRb, em que Ra, Rb independen-temente indicam CWalquila, ou -NRaRb indica pirrolidinila, piperidinila, mor-folinila, piperazinila ou N-Ci-4-alquil-piperazinila; é obtido por reação de umderivado de pirazol da fórmula (VI):<formula>formula see original document page 73</formula>em que R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1,com um derivado de benzaldeído da fórmula (V):<formula>formula see original document page 73</formula>em que R3, R4 e R5 são como definidos na reivindicação 1,na presença tanto de:a) uma amina secundária H-Q, em que Q indica -NRaRb, em queRa, Rb independentemente indicam CWalquila, ou -NRaRb indica pirrolidinila,piperidinila, morfolinila, piperazinila ou N-Ci-4-alquil-piperazinila; oub) um álcool ou tiol H-Q, em que Q indica Ci-4-alcóxi, C1-4-alquiltio, feniltio ou C3.6-cicloalquil-óxi, e uma amina secundária.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que a reação é realizada na presença de um álcool H-Q, em que Q éselecionado dentre metóxi, etóxi, n-propóxi e i-propóxi, e uma amina cíclicasecundária.

4. Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizadopelo fato de que o derivado pirazol da fórmula (VI) é obtido por desidrogena-ção do derivado pirazol da fórmula (VII):<formula>formula see original document page 74</formula>em que R1 e R2 são como definidos na reivindicação 2 ou 3.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que o derivado pirazol da fórmula (VII):<formula>formula see original document page 74</formula>em que R1 indica um grupo da fórmula; N.T.em que R11 indica Ci.3-alquila ou Ci-3-alquila substituída com umou mais átomos de flúor; e R12 indica H, ou no caso de R11 indicar metila, R12também pode indicar um grupo metila ou etila ou um grupo metila ou etilasubstituído com um ou mais átomos de flúor; ou R11 e R12 são ligados e for-mam em conjunto com o grupo CH ao qual estão anexados um grupo C3.6-cicloalquila;R2 é como definido na reivindicação 4;sendo obtido por reação o derivado pirazol da fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 74</formula>em que R2 é como definido aqui anteriormente;com um aldeído ou cetona da fórmula (IX):<formula>formula see original document page 74</formula>em que R11 e R12 são como definidos aqui anteriormente;e redução subseqüente ou concomitante.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que o derivado pirazol da fórmula (VIII) é obtido por reação de umderivado do éster do ácido acrílico da fórmula (X):<formula>formula see original document page 75</formula>em que R2 é como definido na reivindicação 5; eRc é metila, etila, n-propila ou i-propila;com a hidrazina em um solvente ou mistura de solventes.

7. Processo de acordo com um ou mais das reivindicações pre-cedentes, caracterizado pelo fato de que a aglicona da fórmula (III) comodefinida na reivindicação 1 é reagida com um derivado de glicose da fórmula(II):<formula>formula see original document page 75</formula>em que:X indica bromo ou cloro;R6, R7a,R7b, R7c independentemente possuem um significado seleciona-do do grupo (Ci-6-alquil)carbonila, fenilcarbonila e fenil-(Ci-3-alquil)-carbonila;em um solvente ou mistura de solventes para render o compostoda fórmula geral (I).

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que o produto da fórmula (I), em que um ou mais substituintes R6,R7a, R7b, R7c não são hidrogênio, é desprotegido, especifica e preferivelmen-te pelo processo como definido na reivindicação 9.

9. Processo para preparação dos compostos da fórmula (IH):<formula>formula see original document page 76</formula>em que R1 a R5 são como definidos na reivindicação 1,incluindo os tautômeros, estereoisômeros, misturas e sais dos mesmos;compreendendo a etapa de desproteção do composto da fórmu-la (I):<formula>formula see original document page 76</formula>em que R1 a R5 são como definidos aqui anteriormente e R6, R7a,R7b e R7c são como definidos na reivindicação 1, porém um ou mais delesnão sendo hidrogênio, por clivagem dos substituintes R6, R7a1 R7b e R7c nãosendo hidrogênio em um solvente ou uma mistura de solventes.

10. Processo para preparação dos compostos da fórmula (III):<formula>formula see original document page 76</formula>em que R1 indica C1-4-alquila, um grupo C1-4 alquila substituídocom um ou mais átomos de flúor, ou C3-6-cicloalquila; eR2 indica C1-4-alquila, um grupo C1-4 alquila substituído com umou mais átomos de flúor, ou C3-6-cicloalquila; eR3 indica flúor, cloro, bromo, Ci-4-alquila, C3-6-cicloalquila, C1^-alcóxi, ou C3-6-cicloalquil-óxi; eR41 R5 independentemente indicam hidrogênio, flúor, cloro, bro-mo, C-M-alquila, ou Ci-4-alcóxi;incluindo os tautômeros, estereoisômeros, misturas e sais dosmesmos;compreendendo a etapa de hidrogenação catalítica de um deri-vado de pirazol da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 77</formula>em que R1 a R5 são como definidos aqui anteriormente; eQ é Cl, Br, I, C1-4-alcóxi, C1-4-alquiltio, feniltio, C3-6-cicloalquil-óxi,C1-4-alquilcarbonilóxi, -NRaRb, em que Ra, Rb independentemente indicamC1-4-alquila, ou -NRaRb indica pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinilaou N-Ci-4-alquil-piperazinila,em um solvente ou uma mistura de solventes.

11. Processo para preparação dos compostos da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 77</formula>em que:R1 indica C1-4-alquila, um grupo C1-4. alquila substituído com 1 a 3 átomos de flúor, ou C3-6-cicloalquila; eR2 indica C1-4-alquila, um grupo C1-4. alquila substituído com umou mais átomos de flúor, ou C3-6-cicloalquila; eR3 indica flúor, cloro, bromo, Ci-4.alquila, C3-6-cicloalquila, C1-4-alcóxi, ou C3-6-cicloalquil-óxi; eR4, R5 independentemente indicam hidrogênio, flúor, cloro, bro-mo, C1-4-alquila, ou C1-4-alcóxi; eQ é C1-4-alcóxi, Ci-4-alquiltio, feniltio, C3-6-cicloalquil-óxi,-NRaRb,em que Ra, Rb independentemente indicam Ci-4-alquila, ou -NRaRb indicapirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila ou N-C1-4-alquil-piperazinila;incluindo os tautômeros, estereoisômeros, misturas e sais dosmesmos;compreendendo a etapa de reação de um derivado de pirazol dafórmula (VI):<formula>formula see original document page 78</formula>em que R1 e R2 são como definidos aqui anteriormente;com um derivado de benzaldeído da fórmula (V):em que R1 R e R são como definidos aqui anteriormente,na presença tanto de:a) uma amina secundária H-Q1 em que Q indica -NRaRb1 em queRa1 Rb independentemente indicam CWaIquiIa ou -NRaRb indica pirrolidinila,piperidinila, morfolinila, piperazinila ou N-C-M-alquil-piperazinila; oub) um álcool ou tiol H-Q1 em que Q indica C1-4-alcóxi, C1-4-alquiltio, feniltio ou C3-6-cicloalquil-óxi, e uma amina secundária.

12. Processo para preparação dos compostos da fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 78</formula>em que R1 a R51 R61 R7a1 R7b, R7c são como definidos na reivindi-cação 1 ;incluindo os tautômeros, estereoisômeros, misturas e sais dosmesmos;caracterizado pelo fato de que uma aglicona da fórmula (III):<formula>formula see original document page 78</formula>em que R1 a R5 são como definidos aqui anteriormente;é reagida com um derivado de glicose da fórmula (II):<formula>formula see original document page 79</formula>em que:X indica bromo ou cloro;R6, R7a,R7b1 R7c independentemente possuem um significado seleciona-do do grupo (Ci-6-alquil)carbonila, fenilcarbonila e fenil-(C1-3-alquil)-carbonila;em um solvente ou mistura de solventes.

13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que o produto da fórmula (I), em que um ou mais dos substituin-tes R6, R7a, R7b, R7c não são hidrogênio, é desprotegido, específica e preferi-velmente pelo processo como definido na reivindicação 9.

14. Processo de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracteri-zado pelo fato de que a aglicona da fórmula (III) é obtida por um processoiniciando em um derivado de pirazol da fórmula (IV) como definido na reivin-dicação 10.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que o derivado pirazol da fórmula (IV) é obtido por um processocomo definido na reivindicação 11.

16. Processo de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracteri-zado pelo fato de que a aglicona da fórmula (III) é obtida por reação um deri-vado de pirazol da fórmula (XI):<formula>formula see original document page 79</formula>em que R2 a R5 são como definidos na reivindicação 12;com um agente alquilante R1-X' em que R1 é como definido nareivindicação 12 e X' indica cloro, bromo, iodo ou C1-S-BlquiI-SO2-O-, na pre-sença da base em um solvente ou mistura de solventes rendendo um inter-mediário da fórmula (ΧΓ)<formula>formula see original document page 80</formula>em que R1 a R5 são como definidos aqui anteriormente;e clivagem subseqüente do grupo R1-O- na posição 3 do anelpirazol, especificamente na presença de um ácido, rende a aglicona da fór-mula (III).

17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que o derivado pirazol da fórmula (XI) é obtido por:(i) reação de um derivado de benzaldeído da fórmula (V):<formula>formula see original document page 80</formula>em que R3, R4 e R5 são como definidos na reivindicação 16,com um derivado de β-cetoéster da fórmula (XII):<formula>formula see original document page 80</formula>em que R2 é como definido na reivindicação 16; eRc é metila, etila, n-propila ou i-propila;na presença de um ácido e uma amina secundária e hidrogena-ção catalítica subseqüente ou concomitante; e(ii) reação do produto da etapa (i) com hidrazina em um solventeou mistura de solventes.

18. Processo para preparação de um derivado de pirazol da fór-mula (III):<formula>formula see original document page 80</formula>em que R1 a R5 são como definidos na reivindicação 1 ;incluindo os tautômeros, estereoisômeros, misturas e sais dosmesmos;compreendendo reação de um derivado de pirazol da fórmula(XI):<formula>formula see original document page 81</formula>em que R2 a R5 são como definidos anteriormente;com um agente alquilante R1-X' em que R1 é como definido nareivindicação 1 e X' indica cloro, bromo, iodo ou Ci-3-alquil-S02-0-, na pre-sença da base em um solvente ou mistura de solventes rendendo um inter-mediário da fórmula (XI'):<formula>formula see original document page 81</formula>em que R1 a R5 são como definidos aqui anteriormente;e clivagem subseqüente o grupo R1-O- na posição 3 do anel pi-razol, especificamente na presença de um ácido rendendo a aglicona dafórmula (III).

19. Processo para preparação de um derivado de pirazol da fór-mula (XI):<formula>formula see original document page 81</formula>em que R2 a R5 são como definidos na reivindicação 1;incluindo os tautômeros, estereoisômeros, misturas e sais dosmesmos;compreendendo as etapas:(i) reação de um derivado de benzaldeído da fórmula (V):<formula>formula see original document page 82</formula>em que R3, R4 e R5 são como definidos aqui anteriormente,com um derivado de β-cetoéster da fórmula (XII):<formula>formula see original document page 82</formula>em que R2 é como definido aqui anteriormente; eRc é metila, etila, n-propila ou i-propila;na presença de um ácido e uma amina secundária e hidrogena-ção catalítica subseqüente ou concomitante; e(ii) reação do produto da etapa (i) com hidrazina em um solventeou mistura de solventes.

20. Processo para preparação dos compostos da fórmula geral(I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o proces-so compreende a etapa de processo como definido na reivindicação 11, ouuma ou mais etapas de processos como definidos na reivindicação 18 e/oureivindicação 19.

21. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que os substituintes, quando aplicáveis, sãodefinidos como se segue:R1 indica metila, etila, n-propila, i-propila, ciclobutila ou ciclopen-tila; eR2 indica metila, etila, n-propila ou i-propila; eR3 indica flúor, cloro, metila, metóxi, etóxi, n-propóxi ou i-propóxi; eR4 indica flúor, cloro, metila, metóxi, etóxi, n-propóxi ou i-propóxi; eR5 indica hidrogênio, flúor, cloro, metila ou metóxi.

22. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que os substituintes, quando aplicável, são definidos como sesegue:R1 indica i-propila ou ciclobutila; eR2 indica metila; eR3 indica metila, metóxi, etóxi ou i-propóxi; eR4 indica flúor; eR5 indica hidrogênio ou flúor.

23. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 22,caracterizado pelo fato de que os substituintes, quando aplicáveis, sãodefinidos como se segue:na fórmula (I) os substituintes R6, R7a, R7b, R7c indicam hidrogê-nio; ena fórmula (II) os substituintes R6, R7a, R7b1 R7c indicam (C1-4-alquil)carbonila, especificamente metilcarbonila; ena fórmula (II) os substituintes R61 R7a, R7b, R70, R7d indicam (C1-4-alquil)carbonila, especificamente metilcarbonila.

24. Composto da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 83</formula>em que R1 a R5 são como definidos na reivindicação 1, 21 ou 22, eQ é Cl, Br, I, C1-4-alcóxi, C1-4alquiltio, feniltio, C3-6-cicloalquil-óxi,C1-4-alquilcarbonilóxi, -NRaRb, em que Ra, Rb independentemente indicamC1-4-alquila, ou -NRaRb indica pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinilaou N-C1-4-alquil-piperazinila,incluindo os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas e saisdos mesmos.

25. Composto da fórmula (III):<formula>formula see original document page 83</formula>em que R1 a R5 são como definidos na reivindicação 1, 21 ou 22,incluindo os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas e sais dos mes-mos.

26. Composto da fórmula (VI):<formula>formula see original document page 84</formula>em que R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1,21 ou 22,incluindo os tautômeros, as misturas dos mesmos e os sais dos mesmos.