NO783239L - Nye 7-azabenzimidazoler med basiske sidekjeder - Google Patents
Nye 7-azabenzimidazoler med basiske sidekjederInfo
- Publication number
- NO783239L NO783239L NO783239A NO783239A NO783239L NO 783239 L NO783239 L NO 783239L NO 783239 A NO783239 A NO 783239A NO 783239 A NO783239 A NO 783239A NO 783239 L NO783239 L NO 783239L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- compound
- hydroxy
- alkyl
- alkylamino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- -1 piperidino- Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical class C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 13
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- QALHZMRNCSSHPJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-chloro-2-oxo-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=C(Cl)N=C2N(CCNC(=O)C)C(O)=NC2=C1 QALHZMRNCSSHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICCBKVVRBNIFNK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(diethylamino)ethyl]-5-methoxy-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(OC)N=C2N(CCN(CC)CC)C(O)=NC2=C1 ICCBKVVRBNIFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLCOAAXVRBIYEM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[2-(diethylamino)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)N=C2N(CCN(CC)CC)C(O)=NC2=C1 YLCOAAXVRBIYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical class OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- OEUFDHQBTVDNAN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethyl-n-(6-methoxy-3-nitropyridin-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCNC1=NC(OC)=CC=C1[N+]([O-])=O OEUFDHQBTVDNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBIIWRNHKBNLDC-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-3-nitropyridin-2-yl)-n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCNC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O QBIIWRNHKBNLDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- OPIPOVICJAKBHX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3-hexachloropropane Chemical compound ClCC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl OPIPOVICJAKBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPDGJAVWKTTJW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitropyridine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1[N+]([O-])=O RUPDGJAVWKTTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical class NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWIJQNZDDDQSH-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-(diethylamino)ethyl]-6-n-methyl-3-nitropyridine-2,6-diamine Chemical compound CCN(CC)CCNC1=NC(NC)=CC=C1[N+]([O-])=O LBWIJQNZDDDQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTTQOPVHWMSVKL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-5-chloro-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)N=C2N(CCN)C(O)=NC2=C1 WTTQOPVHWMSVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNPWJNIMOJANEB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(diethylamino)ethyl]-1,4-dihydroimidazo[4,5-b]pyridine-2,5-dione Chemical compound C1=C(O)N=C2N(CCN(CC)CC)C(O)=NC2=C1 NNPWJNIMOJANEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZVJLGPQWZWBLF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(diethylamino)ethyl]-5-(dimethylamino)-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(N(C)C)N=C2N(CCN(CC)CC)C(O)=NC2=C1 PZVJLGPQWZWBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDXMOUFSYCNARA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(diethylamino)ethyl]-5-(methylamino)-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(NC)N=C2N(CCN(CC)CC)C(O)=NC2=C1 CDXMOUFSYCNARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVKYABMLSOFCO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(diethylamino)ethyl]-5-ethoxy-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound CCOC1=CC=C2N=C(O)N(CCN(CC)CC)C2=N1 BBVKYABMLSOFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJFXYICKOBDAPS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(diethylamino)ethyl]-5-methoxyimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(OC)N=C2N(CCN(CC)CC)C(N)=NC2=C1 LJFXYICKOBDAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSSFDUPYHQWRG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(diethylamino)ethyl]-5-methylsulfanyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(SC)N=C2N(CCN(CC)CC)C(O)=NC2=C1 PYSSFDUPYHQWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRHVZSBXDZFZOY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(diethylamino)ethyl]-5-propoxy-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound CCCOC1=CC=C2N=C(O)N(CCN(CC)CC)C2=N1 BRHVZSBXDZFZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOWGWNMOYJVXFD-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-3-[2-(diethylamino)ethyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=C(Cl)N=C2N(CCN(CC)CC)C(O)=NC2=C1 SOWGWNMOYJVXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAGSKPEKRGXHW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[3-(diethylamino)propyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)N=C2N(CCCN(CC)CC)C(O)=NC2=C1 HVAGSKPEKRGXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBDDCILAYDYLC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-(2-morpholin-4-ylethyl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C12=NC(OC)=CC=C2N=C(O)N1CCN1CCOCC1 HOBDDCILAYDYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXHTWVRDXXNWHB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n-[2-(diethylamino)ethyl]pyridine-2,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCNC1=NC(Cl)=CC=C1N VXHTWVRDXXNWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHLIEKZSXHOFFB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n-[3-(diethylamino)propyl]pyridine-2,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCNC1=NC(Cl)=CC=C1N PHLIEKZSXHOFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKJOJYIHRKPIMW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCCN2CCOCC2)=N1 NKJOJYIHRKPIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100400378 Mus musculus Marveld2 gene Proteins 0.000 description 1
- QFOFTZMRMYGBDW-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-2-(3-nitro-6-propan-2-yloxypyridin-2-yl)ethanamine Chemical compound C(C)N(CC)CCC1=NC(=CC=C1[N+](=O)[O-])OC(C)C QFOFTZMRMYGBDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N dichloro(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HYLSALMVHDCSLG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-3,4-dihydro-2h-quinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CC)C(C(=O)OCC)CCC2=C1 HYLSALMVHDCSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XQJJFZPBZOWQBU-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethyl-n-(3-nitro-6-propoxypyridin-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CCCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCCN(CC)CC)=N1 XQJJFZPBZOWQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRSVQQVNPHZHOC-UHFFFAOYSA-N n-(6-ethoxy-3-nitropyridin-2-yl)-n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCCN(CC)CC)=N1 HRSVQQVNPHZHOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TULKLHQHDLMLKG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(6-chloro-3-nitropyridin-2-yl)amino]ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCNC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O TULKLHQHDLMLKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C(C)C ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- VKJKEPKFPUWCAS-UHFFFAOYSA-M potassium chlorate Chemical compound [K+].[O-]Cl(=O)=O VKJKEPKFPUWCAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- LHUSTWDEPSFQSL-UHFFFAOYSA-N trichloro(diethoxy)-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCOP(Cl)(Cl)(Cl)OCC LHUSTWDEPSFQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002408 ulcerprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Nye 7-azabenzimidazoler med basiske sidekjeder.
Fra fransk patent nr.1.290.128 er det kjent forbindelser med formel
hvori pyridinringen inneholder en nitrogruppe, R^betyr hydrogen, halogen, en alkyl-, alkoksy-, alkylmerkapto-, hydroksy- eller . merkaptogruppe, A betyr en C^-C^-alkylengruppe og R betyr en dialkylaminogruppe eller en piperidino-, pyrrolidino-, piperazino-eller morfolinogruppe. Forbindelsene har en energiserende virkning på det sentrale nervesystem, spesielt en analeptisk virkning. Videre er det fra fransk patent 1. 273. 371 .kjent forbindelser med formel
hvori A og R har den tidligere angitte betydning, R_^betyr en fenylrest eller en ved halogenatomer, alkyl-, alkoksy- eller alkylmerkaptogrupper substituert fenylrest og R2betyr hydrogen,
et halogenatom, en alkyl- eller alkoksygruppe, en aminogruppe eller en nitrogruppe. For disse forbindelser angis en analgetisk virkning.
Oppfinnelsens gjenstand fremgår av kravene. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har følgende overraskende virkninger: De viser eksempelvis en sekretolytisk, slimflytende-gjørende, mavesekresjonshemmende og ulcusprotektiv virkning. Videre befordrer de dannelsen av NANA (N-acetylneuramin-syre) i maveslimhuden og har en protektiv virkning på maveslimhuden. Videre befordrer de heling av lesjoner og ulcera. Til grunn for oppfinnelsen ligger altså den oppgave å tilveiebringe forbindelser med gunstig farmakodynamiske egenskaper, som er anvendbare som legemidler.
De som betydning for restene R, til R,- aktuelle alkylgrupper, alkanoylgrupper, alkoksygrupper, alkylmerkaptogrupper, monoalkyl- og dialkylaminogrupper kan være rettlinjede eller forgrenede. Likeledes kan alkylengruppen A være rettlinjet eller forgrenet. Spesielt består alkylrestehe i de ovenfor nevnte grupper av 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis 1, 2 eller 3, respektiv 1 eller 2 karbonatomer. Alkanoylgruppen (betydning av R^, R-eller i resten R^) består eksempelvis av 2-5, fortrinnsvis 2-4 karbonatomer. Alkylengruppen A består spesielt av 2,3 eller 4, fortrinnsvis 2 eller 3 karbonatomer. Hvis restene R^ og R,, betyr halogenatomer dreier det seg eksempelvis om fluor, klor eller brom, spesielt fluor eller klor. Hvis gruppen -NR^R£danner den.5-
til 7-leddede heterocykliske ring, dreier det seg eksempelvis om pyrrolidino-, piperidino-, piperazino-, homopiperazino-, homopiperidino- eller morfolinoringen.
Ad fremgangsmåte a):
Fremgangsmåten kan gjennomføres med eller uten oppløsningsmiddel (eksempelvis i smelte) ved temperaturer mellom 0 og 250°C. Som oppløsnings- res.p. suspensjonsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning: vann, mettede alifatiske alkoholer (spesielt lavere alkoholer), aromatiske hydrokarboner (toluen, xylen), halogenerte aromatiske hydrokarboner (1,2,3-triklorbenzen, 1,2,4-triklorbenzen), alifatiske klorerte hydrokarboner (tetra-kloretylen, metylenklorid), dioksan, amider av alifatiske karboksylsyrer (dimetylformamid), dimetylsulfoksyd, pyridin, alifatiske glykoler (etylenglykol), fosforsyrehexametyltriamid. Forbindelsen med formel III kan likeledes tjene som oppløsnings- eller suspensjonsmiddel og anvendes i dette tilfelle eventuelt i overskudd. Eventuelt gjennomføres reaksjonen i nærvær av kondensa
sjonsmiddel. Slike kondensasjonsmidler er f.eks.: mineralsyrer (svovelsyre, fosforsyre), uorganiske syrehalogenider (PCl^, SOC^/ fosforoksyklorid), metallklorider (sinkklorid), lavere alkyl-ester av fosforsyre, pyridin resp. salter av pyridin (eksempelvis med halogenhydrogensyrer som HC1), tertiære aminer, alkalialkoholater. Hvis forbindelsen med formel III betyr en syre, kan denne også anvendes i form av deres alkalisalt. Eventuelt gjennom-føres fremgangsmåten således, at det ved kondensasjonen dannede vann avdestilleres samtidig eller senere i nærvær av et med vann ikké-blandbart oppløsningsmiddel (xylen, triklorbenzen, tetra-kloretylen eller metylenklorid).
Hvis i reaksjonskomponentene III Y er gruppen -O-COR^, betyr Y . spesielt en C-^-Cg-alkanoyloksygruppe. Eksempelvis er forbindelsen III syreanhydridet av en alifatisk C^-Cg-karboksylsyre. Som halogencyaner kommer det eksempelvis i betraktning bromcyan, klorcyan eller jodcyan.
Fremgangsmåten kan eventuelt også gjennomføres således at^en mellomforbindelse med formel:
isoleres og deretter cykliseres.
Utgangsforbindelsen med formel II kan eksempelvis
fåes som følger: et 2-halogen-3-nitro-pyridin (2-klor-3-nitro-pyridin eller 2,5-resp. 2,6-diklor-3-nitro-pyridin) omsettes med et amin H2N-A-NR-^R2i et polart oppløsningsmiddel (alifatiske alkoholer, alkohol-vannblandinger, dimetylformamid, dioksan eller også overskudd av forbindelsen R^R2N-A-NH2) med eller uten tilsetning av vanlige syrebindende tilsetninger ved temperaturer mellom 0 og 150°C, idet kloratomet i 2-stilling utveksles. Den således dannede forbindelse (formel II med en nitrogruppe i stedet for -NH2i 3-stilling) kan enten reduseres direkte til amin med formel II eller kan eventuelt utveksles et kloratom i 6-stilling mot resten R^. Deretter foregår reduksjon av nitrogruppen.
Til fremstilling av tilsvarende utgangsforbindelser som i 6-stilling har et fluor- eller bromatom, oppvarmes eksempelvis den tilsvarende 3-nitro-6-klor-pyridin, som i 2-stilling inneholder resten -NH-A-NR-j^med en mettet vandig alkoholisk ammoniakk-
oppløsning i autoklav ved 100 til 120°C noen timer (2 til 4)
og det derved dannede 6-aminopyridin-derivat diazoteres deretter på kjent måte og omsettes etter betingelsene for Sandmeyer-reaksjon resp. modifisert Sandmeyer-reaksjon i nærvær av fluorid-eller bromidioner og/eller tilsvarende kobber(1)-salter (CuBr, CuCl) eller også fluorborationer under oppvarmning. Som oppløs-ningsmiddel egner det seg hertil vann-alkohol-blandinger eller blandinger av vann, dimetylformamid og dimetylsulfoksyd. Til fremstilling av fluor-derivatene kan man også spalte de tørre diazoniumfluorboratene termisk. Utveksling av klor eller brom (spesielt i 6-stilling) mot andre betydninger av kan foregå
ved omsetning av lavere alkalialkoholater, alkalihydroksyder, alkalisulfhydrider, ammoniakk eller lavere monoalkyl- resp. dialkylaminer, idet fåes de tilsvarende forbindelser hvori R^ betyr en C^-Cg-alkoksygruppe, hydroksygruppe, merkaptogruppe, aminogruppe,- mono-C-^-Cg- alkylamino- resp. di-C-^-Cg-alkylaminogruppe. Disse omsetninger gjennomføres vanligvis i alkoholer (metanol, etanol, tetrahydrofuran), eventuelt med et overskudd av de basiske komponenter ved temperaturer mellom 0 til 250°C. Slike forbindelser hvor R^er en alkylmerkaptogruppe, fåes fra de tilsvarende merkapto-forbindelser ved vanlig alkylering. Utgangsforbindelser hvori R^eller R,, betyr et bromatom, kan også bromeres av tilsvarende forbindelser hvori R^eller R^= OH, ved bromerings-middel som POBr^, PBr,- eller SOB^/ eventuelt i et inert middel mellom 20 og 200°C. Fremstillingen av utgangsforbindelsene, hvori R4 eller R^betyr F, kan også foregå på modifisert måte ved at man til en oppløsning av tilsvarende forbindelse, hvori R^eller R<-betyr en aminogruppe, ■ i konsentrert vandig fluorhydrogensyre ved temperaturer mellom 0 og 50°C etterhvert tilsetter NaN02eller innfører en langsom strøm av nitrøse gasser.
Reduksjonen av den treplasserte nitrogruppe foregår etter kjente metoder, eksempelvis katalytisk med Raney-nikkel, platina- eller palladiumkatalysatorer i oppløsningsmidler som alkohol, dioksan, dimetylformamid osv. ved hydrogentrykk mellom 1 og 100 bar eller med reduksjonsmidler som jern/saltsyre, tinn (II)-klorid, titantriklorid, LiAlH^eller dets modifikasjoner (partielle alkoholyseprodukter), i oppløsningsmidler som vann, alifatiske alkoholer, toluen, dioksan, tetrahydrofuran eller etylenglykoletere ved temperaturer mellom 0 og 100°C.
Forbindelse med formel II, hvori R 4 er en aminogruppe kan også fåes ved den på forhånd angitte reduksjon av tilsvarende dinitro-pyridin- f orbindelser (med resten -NH-A-NR-j^
i 2-stilling).
Utgangsforbindelse med formel II, hvori R^og/eller
R^er et halogenatom, kan eksempelvis også fåes fra forbindelser med formel II, hvori R^og/eller R^er hydrogen, ved at man inn-fører et klor- eller bromatom ved nukleofil reaksjon. Dette foregår eksempelvis med alkalisalter av klorsyre eller bromsyre i nærvær -av sterke mineralsyrer (HC1, HBr) ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Ad fremgangsmåte b):
Hvis R^betyr et halogenatom, eksempelvis klor eller brom, da kan et slikt halogenatom utveksles med en hydroksy-
eller merkapto- eller alkoksy- eller alkylmerkapto- eller enamino-resp. substituert aminogrup.pe innen rammen av den på formel I angitte definisjon. Herved omsettes en forbindelse med formel I, hvori R^betyr et halogenatom med ammoniakk eller en ammoniakk-leverende forbindelse (urotropin, ammoniumkarbonat, alkaliamider eller ammoniumsalter av svake syrer) eller et alkylamin med 1-6 C-atomer eller et dialkylamin med alkylrester av 1-6 C-atomer. Denne omsetning kan eksempelvis gjennomføres i et inert oppløs-nings- eller suspensjonsmiddel som tetrahydrofuran, dioksan, etanol, n-propanol, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid eller også i nærvær av et overskudd av den basiske reaksjonsdeltager ved temperaturer mellom 0 til 200°C, fortrinnsvis 40 til 130°C. Derved kan det tilsettes syreakseptorer som pottaske, natriumbikarbo-nat, kalsiumkarbonat, ikke-kvarterniserende tertiære aminer som diisopropylmetylamin eller også basiske ioneutvekslere.
Utvekslingen av halogen mot hydroksygruppen foregår eksempelvis i.alkoholisk eller vandig-alkoholisk miljø mellom 20 til 150°C under tilsetning av metallhydroksyder som NaOH, KOH,
AgOH (resp. Ag20) eller andre alkaliske reagerende salter som pottaske eller natriumkarbonat. I tilfelle utveksling mot en merkaptogruppe omsettes med sulfider, spesielt alkalisulfider eller jord-alkalisulfider som nevnt ovenfor.
I tilfelle utveksling mot alkoksy- eller alkylmerkaptogrupper gjennomføres reaksjonen ved omsetning med de tilsvarende alkoholer resp. alkylmerkaptaner i eksempelvis polare oppløs-ningsmidler som alkoholer, aceton under tilsetning av syrebindende midler som alkali, tert.-aminer eller også sølvoksyd. Alkoholene anvendes fortrinnsvis i overskudd. Fortrinnsvis ligger temperaturen mellom 20 og 150°C. I tilfelle utveksling av = halogen mot de ovennevnte rester, ligger temperaturen fortrinnsvis mellom 0 og 50°C. Prinsipielt . kan for de . her angitte utvekslingsreaksjoner også anvendes alle av de ved omsetning med aminer angitte syrebindende midler.
Hvis R^betyr en aminogruppe, kan en slik aminogruppe utveksles med en hydroksygruppe eller et halogenatom. Denne reaksjon foregår eksempelvis i vandig, alkoholisk eller vandig/alkoholisk miljø ved temperaturer mellom 0 og 100°C i nærvær av syrer og under tilsetning av alkalinitriter, alkylestere av salpeter-syrling eller (resp. nitrøse gasser) . I tilfelle utveksling mot Hal anvender man et overskudd av den angjeldende syre resp. konsentrert fluorhydrogensyre eller innvirkningen av halogene-ringsmidlet foregår eksempelvis i forbindelse med diazotering (Sandmeyer-reaksjon resp. modifisert Sandmeyer-fremgangsmåte) i nærvær av de tilsvarende halogenioner og/eller tilsvarende kobber-(I)-salter eller også fluorborationer. . Hvis R^betyr en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe, kan en slik gruppe utveksles mot et halogenatom.
Denne reaksjon gjennomføres i inerte oppløsningsmidler som
dioksan, kloroform, hydrokarboner som benzen, toluen eller også nitrobenzen, dietyleter, aceton, dimetylformamid;etylendiklorid med halogeneringsmidler som fosforpentaklorid, fosforoksyklorid, tionylklorid, titantetraklorid, trifenylfosfindiklorid eller også halogenfosforsyreestere som dietoksyfosfortriklorid ved temperaturer mellom 20 og 150°C.
Videre er det mulig i forbindelse med formel I, hvori R^ betyr et halogenatom (spesielt Cl eller Br) og erstatte disse halogenatomer med hydrogen. Denne reduksjon foregår eksempelvis i et oppløsnings- eller suspensjonsmiddel (lavere alkoholer, vann, dioksan, eddiksyre) med hydrogen i nærvær av edelmetallkatalysa-torer ved temperaturer mellom 0 og lOO^C og trykk mellom 1 og 100 bar.
I forbindelse med formel I, hvori R^betyr hydrogen
og de øvrige symboler har de angitte betydninger, kan det innføres
klor eller brom. Denne reaksjon foregår eksempelvis med alkalisalter med klorsyre eller bromsyre i nærvær av sterke mineralsyrer (HC1, HBr) ved temperaturer mellom 0 og 5 0°C.
Reduksjonen av forbindelser med formel II, hvori R^
er en nitrogruppe, foregår eksempelvis katalytisk med Raney-nikkel, platina- eller.palladiumkatalysatorer i oppløsningsmidler som alkoholer, dioksan, dimetylformamid osv. ved hydrogentrykk mellom 1
og 100 bar eller med reduksjonsmidler som jern/saltsyre, tinn(II)-klorid, titantriklorid, LiAlH^eller dets modifikasjoner (partielle alkoholyseprodukter), i oppløsningsmidler som vann, alifatiske alkoholer, toluen, dioksan, tetrahydrofuran eller etylenglykoletere, ved temperaturer mellom 0 og 100°C. Den således dannede aminogruppe kan da videreomdannes som angitt ovenfor.
Spesielt består fremgangsmåte b) i at man omsetter
en forbindelse med formel II, hvori R^betyr klor eller brom, øvrige symboler har de angitte betydninger med en forbindelse med formel H-T eller dens alkalisalt, idet T betyr en hydroksy-eller merkaptogruppe, en C^-Cg-alkylmerkaptogruppe, en cj~ c^~ alkoksygruppe, en aminogruppe, en mono-C^-Cg-alkylaminogruppe eller en di-C^-Cg-alkylaminogruppe eller at man i en forbindelse med formel I reduktivt avspalter et halogenatom (R^=halogen) av pyridinringen eller man i en forbindelse med formel I, hvori R^betyr hydrogen innfører klor eller brom.
Fremgangmåteproduktene kan eventuelt alkyleres, eksempelvis forbindelser med formel I, hvori R^ betyr en aminogruppe. Likeledes kan forbindelser, hvori R^ og/eller R2betyr hydrogen, overføres ved alkylering i de tilsvarende mono- resp. dialkylamino-forbindelser. Videre kan forbindelser med formel I hvori R^er en ami'nogruppe, en hydroksy- eller en merkaptogruppe, alkyleres til forbindelse hvori R^nu betyr en mono- eller dialkylaminogruppe eller en alkoksy- resp. alkylmerkaptogruppe. Disse alkyleringer foregår på i og for seg kjent måte. Som alkyle-ringsmidler kommer det eksempelvis på tale: estere med formelen alkylHal, ArS02Oalkyl og S02(Oalkyl)2, idet Hal betyr et halogenatom (spesielt klor, brom eller jod) og Ar betyr en aromatisk rest som eksempelvis en eventuelt ved en eller flere lavere alkylrester substituert fenyl- eller naftylrést og alkyl er en alkyl-gruppe med 1-6 C-atomer. Eksempler er p-toluensulfonsyre-C^-Cg-alkylestere/ lavere C^-Cg-dialkylsulfater og lignende. Alkylerings- reaksjonen foretas eventuelt under tilsetning av vanlige syrebindende midler som alkalikarbonater, pyridin eller andre vanlige tertiære aminer, ved temperaturer mellom 0 og 15 0°C i .inerte opp - løsningsmidler som alkoholer, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller aceton.
Eventuelt kan man ved alkyleringen også gå frem således at man i første rekke av forbindelsen som skal alkyleres fremstiller en alkaliforbindelse, idet man omsetter den i et inert oppløsningsmiddel som dioksan, dimetylformamid, benzen eller toluen med et alkalimetall, alkalihydrid eller alkaliamid (spesielt natrium- eller natriumforbindelser) ved temperaturer mellom 0 og 150°C og deretter tilsetter det alkylerende stoff (eksempelvis hvis man går ut fra en forbindelse, hvori R3er hydrogen).
Fremgangsmåteprodukter med formel I, hvori R., betyr en aminogruppe og/eller R^betyr hydrogen, R2 hydrogen eller en C^-Cg-alkylgruppe, kan acylere ved NH-^-gruppen eller gruppen
-NR^R2 ved alkanoylgruppen av 2-6 C-atomer.
Denne acylering kån foregå i inert oppløsning-
resp. suspensjonsmidler som dioksan, dimetylformamid, benzen, toluén, ved temperaturer mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis 20 til 150°C. Som acyleringsmiddel kommer det i betraktning: ketener som syrehalogenider (klorider, bromider, jodider), syreanhydrider eller syreestere av alifatiske karboksylsyrer med 2-6 C-atomer, eventuelt under tilsetning av et syrebindende middel som alkalikarbonater, alkalihydroksyder, alkalialkoholater eller et tertiært amin, eksempelvis trietylamin. Ved estrene dreier det seg spesielt om slike med lavere alifatiske alkoholer. Ved acyleringen kan man også gå frem således at man først fra forbindelsen som skal omsettes fremstiller en alkaliforbindelse, idet man omsetter den i et inert oppløsningsmiddel som dioksan, dimetylformamid, benzen eller toluen med et alkalimetall, alkalihydrider eller alkaliamider (spesielt natrium eller natriumforbindelser) ved temperaturer mellom 0 og 150°C og deretter tilsettes det acylerende stoff.
Eventuelt kan acyleringsmidlet også anvendes i overskudd. Det er også mulig i mange tilfeller å acylere direkte med .en alifatisk karboksylsyre av 2-6 C-atomer under tilsetning av tilsvarende kondensasjonsmiddel som eksempelvis dicyklohexylkarbo-diimid eller eksempelvis l-etyl-2-etoksykarbonyldihydrokinolin.
I stedet for de anførte alkylerings- og acylerings- midler kan det også anvendes andre i kjemien vanlige kjemiske ekvivalente midler (se eksempelvis også L.F. og Mary Fieser "Reagents for Organic Syntheses/', John Wiley and Sons, Inc.,
New York, 1967, vol. 1, side 1303-4 og vol. 2, side 471). Selv-sagt kan i forbindelser med formel I tilstedeværende acylgrupper på kjent måte også igjen avspaltes.
Det er også mulig ved alkylering av enkelte funk-sjonelle acylerbare grupper, som ikke skal alkyleres å beskytte ved forbigående acylering ved vanlige syrederivater, det beskyttes altså slike grupper ved vanlige beskyttelsesgrupper. Slike beskyttelsesgrupper kan deretter på kjent måte igjen avspaltes. Denne avspaltning foregår, eksempelvis i vandige, vandige-alkoho-liske medier eller også,i blandinger av aceton med vann og/eller alkoholer eller også i rene alkoholer i nærvær av alkali som kaliumhydroksyd, natriumetylat, pottaske eller også tertiære aminer eller også sekundære, resp. primære aminer, idet disse stoffer fortrinnsvis er tilstedet i ekvivalente mengder.
Avspaltningen kan også foregå i lavmolekylære alkoholer under tilsetning av mindre mengder sterke syrer (saltsyre, svovelsyre, toluensulfonsyre). Temperaturen for avspaltning av acylgruppene ligger vanligvis mellom 0 og 150°C.
Basiske forbindelser med den generelle formel I kan etter kjente metoder overføres i saltene. Som anioner for disse salter kommer det på tale de kjente og terapeutisk anvendbare syrerester. Eksempler for slike syrer er: I^SO^, fosforsyre, halogenhydrogensyre, etylendiamintetraeddiksyre, sulfaminsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, metan-sulfonsyre, guajazulensulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, melkesyre, ascorbinsyre, glykolsyre, salicylsyre, eddiksyre, propionsyre, gluconsyre, benzosyre, sitronsyre, acetamino-eddiksyre, oksyetansulfonsyre.
Av saltene av forbindelsen kan det på vanlig måte igjen fremstilles til frie baser eksempelvis ved behandling av en oppløsning i et organisk middel som■alkoholer (metanol) med soda eller•natronlut.
Forbindelser med formel I kan også foreligge i tautomere former, idet de da helt eller delvis kan foreligge i en av de mulige tautomere former. Vanligvis foreligger en likevekt under normale arbeids- og oppbevaringsbetinge Iser.
De forbindelser med formel I som inneholder asymme-
triske karbonatomer og vanligvis fremkommer som racemater, kån på
i og for seg kjent måte, eksempelvis ved hjelp av en optisk aktiv syre spaltes i de optisk aktive isomere. Det er imidlertid også mulig fra begynnelsen å anvende et optisk aktivt utgangsstoff, idet da som sluttprodukt fåes en tilsvarende optisk aktiv resp. diastereomer form.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er egnet til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger.. De farmasøytiske sammensetninger resp. medikamentene kan inneholde ett eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller også blandinger av disse med andre farmasøytisk virksomme stoffer. Til fremstilling av de farmasøytiske tilberedninger kan det anvendes de vanlige farmasøytiske bære- og hjelpestoffer. Legemidlene kan anvendes enteralt, parenteralt, oralt eller perlingualt. Eksempelvis kan administreringen foregå i form av tabletter , kapsler, piller, dragéer,' tapper, salver, geleer, kremer, pudder, liquida, støv-pulver eller aerosoler. Som liquida kommer det eksempelvis på tale oljeaktige eller vandige oppløsninger eller suspensjoner, emul-sjoner, injiserbare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner.
Eksempel 1
1-(2-dietylaminoetyl)-2-hydroksy-6-klor-7-aza-benz-imidazol.
Oppløsningen av 80 g 2-(2-dietylaminoetylamino)-3-amino-6-klorpyridin i 900 ml dioksan blandes under omrøring med 32 ml pyridin og 36,6 ml klormaursyreetylester og omrøres i en time.
Det derved utfelte produkt vaskes med vann og tørkes (2-(2-dietyl-aminoetylamino) -3-karbetoksyamino-6-klorpyridih, smp. 205-206°C)
og smeltes deretter under omrøring av og til og holdes tre timer ved 190-210°C. Etter avkjøling omkrystalliseres den stivnede smelte fra metanol under tilsetning av aktivkull og isopropanolisk HC1. Hydrokloridets smeltepunkt 252-254°C, utbytte: 52,8 g.
Fremstilling av utgangsmaterialet:
Til en blanding av 250 g 2,6-diklor-3-nitropyridin, . 100 g kaliumkarbonat og 1,5 liter etanol dryppes under omrøring ved værelsetemperatur 180 g N,N-dietyl-etylendiamin. Derved øker temperaturen forbigående til 40°C. Det omrøres tilsammen to timer, deretter frasuges det utfelte gule 2-(2-dietylaminoetylamino)-3-nitro-6-klorpyridin, vanskes grundig med vann og omkrystalliseres fra etanol, smp. 52-53°C (utbytte: 234 g).
90 g av denne nitroforbindelse hydrogeneres deretter under tilsetning av 40 g Raney-nikkel og 100 g magnesiumsulfat i 900 ml dioksan ved 80 bar og 50°C. Etter avslutning av reduksjonen befris hydrogeneringsoppløsningen. under nitrogen for katalysatoren. Det-således dannede filtrat kan anvendes direkte for omsetning under dannelse av benzimidazolringen.
Eksempel 2
1-(2-acetylaminoetyl)-2-hydroksy-6-klor-7-aza-benzimidazol
Fremstillingen foregår analogt eksempel 1 under reaksjon av 9,9 ml klormaursyreetylester med hydrogeneringsopp-løsningen av 25,8 g 2-(2-acetylaminoetylamino)-3-nitro-6-klor-pyridin. Det utfelte produkt cykliseres analogt eksempel 1 ved smeltning ved 200-220°C og reaksjonsproduktet omkrystalliseres fra metanol under tilsetning av aktiv-kull.
Utbytte: 5,5 g, Smp. 221-222°C.
Eksempel 3
1-(2-dietylaminoetyl)-2-hydroksy-6-metylamino-7-aza-benzimidazol 27 g 2-(dietylaminoetylamino)-3-nitro-6-metylamino-pyridin hydrogeneres analogt eksempel 1 i dioksan og hydrogene-ringsoppløsningen omsettes med.9,9 ml klormaursyreetylester, idet det tilsettes 13,8 ml trietylamin. Fra reaksjonsblandingen frasuges etter to timer trietylamin-hydroklori.d, vaskes med dioksan og filtratet inndampes i vakuum. Residuet oppvarmes under nitrogen til 180°C. Etter 8 timer er det cyklisert 90% av stoffet (tynnsjiktkromatogram). Det således dannede reaksjonsprodukt kromatograferes på kiselgel (løpemiddel 95% kloroform, 4% metanol, 1% vandig ammoniakk). Sonen av søylen som inneholder det ønskede stoff utskjæres, elueres med metanol og eluatene inndampes. Fra residuet fåes ved digerering med etylacetat 4 g.rent, krystallinsk stoff, Smp. 116-118°C.
Eksempel 4
1-(2-dietylaminoetyl)-2-hydroksy-6-isopropoksy-7-aza-benzimidazol.
42,5 g (0,144 mol) 2-(dietylaminoetyl)-3-nitro-6-isopropoksypyridin hydrogeneres i 450 ml dioksan på 20 g Ranéy-nikkel som i eksempel 1, katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes i vakuum og det sirupøse residu blandes i porsjoner under omrøring med 3 0,4 g 1,1'-karbonyldiimidazol. Temperaturen øker derved etterhvert fra 38 til 74°C. Deretter oppvarmes ennu 20 minutter på vannbad. Blandingen blandes med vann, utrystes deretter en gang med 400 og en gang med 200 ml kloroform, de organiske sjikt vaskes med vann og tørkes. Kloroformoppløsningen inndampes deretter, i vakuum, residuet oppløses i 250 ml aceton, etanolisk HCl-oppløsning tilsettes i overskudd, derpå tilsettes 250 ml eter. Den utfelte olje krystalliserer etterhvert. Den krystalliserer fra 100 ml isopropanol. Utbytte: 16 g,
smp. 206-207°C.
Eksempel 5
1- (2-dietylaminoetyl)-2-hydroksy-6-metoksy-7-aza-benzimidazol.
Den filtrerte hydrogeneringsoppløsning av 28 g 2- (dietylaminoetylamino)-3-nitro-6-metoksypyridin i 450 ml dioksan (10 g Raney-nikkel, 50 bar og 65°C) blandes under omrøring med 11,25 g klormaursyreetylester. Etter tre timers omrøring frasuges den åpne karbetoksy-forbindelse og oppvarmes under om-røring ved 180°C og holdes én time på denne temperatur. Den av-kjølte smelte omkrystalliseres fra isopropanol.
Utbytte: 7,6 g, smp. 216-217°C.
Eksempel 6
1-(2-dietylaminoetyl)-2-hydroksy-6-etoksy-7-aza-benzimidazol.
Forbindelsen fremstilles analogt eksempel 5, idet det gåes ut- fra 20,g 2- (dietylaminoetylamino)-3-nitro-6-.etoksypyridin og 8 g klormaursyreetylester. Basen oppløses i aceton og hydrokloridet fremstilles ved tilsetning av 30%-ig etanolisk HC1 som utkrystalliserer rent.
Utbytte: 10 g, smp. for hydrokloridet 184-186<6>C.
E ksempel 7
1-(2-dietylaminoetyl)-2-hydroksy-6-n-propoksy-7-aza-benzimidazol.
Forbindelsen fremstilles analogt eksempel. 5 resp. eksempel 6, idet det gåes ut fra 36 g 2-(dietylaminoetylamino)-3-nitro-6-n-propoksypyridin og 13,5 g klormaursyreetylester. Utbytte: 24 g., smp. av hydrokloridet 210-212°C.
Eksempel 8
1-(3-dietylaminopropyl)-2-hydroksy-6-klor-7-aza-benzimidazol.
Fremstillingen foregår analogt eksempel 1, av
20 g 2-(3-dietylaminopropylamino)-3-amino-6-klorpyridin og 9 ml klormaursyreetylester.
Hydrokloridets smp. 203-205°C, utbytte: 14 g.
Eksempel 9
1-(2-dietylaminoetyl)-2-hydroksy-6-dimetylamino-7-aza-benzimidazol.
En oppløsning av 59 g 2-(2-dietylaminoetylamino)-3-amino-6-dimetylaminopyridin i 90 0 ml dioksan blandes under om-røring med 22 ml pyridin og 27 ml klormaursyreetylester, omrøres i en time, inndampes i vakuum og residuet oppvarmes to timer ved 190°C. Etter avkjøling omk-rystalliseres fra isopropanol under tilsetning av aktivkull. Man får reaksjonsprodukter som hydroklorid av smp. 166-169°C, utbytte 10,5 g.
Fremstilling av utgangsstoffet:
I en oppløsning av 70 g 2-(2-dietylaminoetylamino)-3-nitro-6-klorpyridin i 350 ml n-propanol innføres 67 g gass-formet dimetylamin. Etter 2 timer inndampes oppløsningen i vakuum og avdampningsresiduet reduseres som angitt i eksempel 1 i nærvær av Raney-nikkel. Eksempel, 10 1-(2-dietylaminoetyl)-2-hydroksy-6-metylmerkapto-7-aza-benzimidazol. 29 g 2-(2-dietylaminoetylamino)-3-amino-6-metyl-merkapto-pyridin (råprodukt) blandes med 25 g 1,1<1->karbonyldiimidazol og blandingen oppvarmes under omrøring ved 130°C. Etter
15 minutter avkjøles,den varme smelte utrøres med vann.
Den utkrystalliserte base frasuges. Fra en oppløs-ning, av basen i isopropanol feller man basen ved tilsetning av 30 %-ig isopropanolisk HCl. Hydrokloridet omkrystalliseres fra etanol. Utbytte: 12 g. Hydrokloridets smeltepunkt: 206-208°C.
Utgangsstoffets fremstilling:
30 g 2-(2-dietylaminoetylamino)-3-nitro-6-metyl-merkapto-pyridin i 300 ml tetrahydrofuran blandes under omrøring med 2 3 g aktivert aluminiumspon, idet temperaturen øker til 6 0°C. Etter avkjøling omrøres enda 30 minutter ved værelsetemperatur, aluminiumhydroksydet frasuges og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Det således dannede produkt videreforarbeides direkte.
Eksempel 11
1-(2-morfolinoetyl)-2-hydroksy-6-metoksy-7-aza-benzimidazol.
18 g 2-(morfolinoetylamino)-3-nitro-6-metoksypyridin blir analogt eksempel 1 katalytisk hydrogenert, hydrogenerings-oppløsningen inndampes etter frasuging av katalysatoren i vakuum og det sirupøse residu omrøres med 17 g 1,1'-karbonyldiimidazol, idet temperaturen heves til 120-130°C. Etter en time blir smeiten tilsatt vann og etylacetat, den organiske fase vaskes med vann, tørkes, inndampes, og residuet oppløses i isopropanol. Basen krystalliseres og omkrystalliseres fra etanol. Derav fremstilles i aceton ved tilsetning av 20%-ig etanolisk HCl hydrokloridet. Utbytte: 5 g, hydrokloridets smeltepunkt 242-244°C.
Eksempel 12
1-(2-dietylaminoetyl)-2-amino-6-metoksy-7-aza-benzimidazol.
Den ved hydrogenering av 60 g 2-(2-dietylaminoetyl-amino) -3-nitro-6-metoksypyridin i 450 ml etanol med 20 g Raney-nikkel ved 50 bar og 40-50°C dannede reaksjonsoppløsning frafiltreres fra katalysatoren og filtratet blandes under omrøring med 26 g bromcyan. Temperaturenøker til 40°C. Deretter videre-omrøres enda 3 timer ved denne temperaturen. Man lar det henstå natten over, frasuger det utfelte produkt og vasker det med metanol. Råproduktet oppløses i vann, gjøres alkalisk med ammoniakk, den oljeaktige base krystalliseres etter noen tid. Den frasuges, vaskes, oppløses i isopropanol og blandes med 20%-ig isopropanolisk saltsyre. Det utfelte hydroklorid omkrystalliseres enda en gang
o fra etanol. Utbytte: 18 g, hydrokloridets smeltepunkt 265-270 C.
Eksempel 13
1-(2-dietylaminoetyl)-2,6-dihydroksy-7-aza-benzimidazol.
10 g 1-(2-dietylaminoetyl)-2-hydroksy-6-metoksy-7-aza-benzimidazol kokes fem timer i 100 ml 48 %-ig bromhydrogen-
syre under tilbakeløp og oppløsningen inndampes i vakuum. Residuet utrøres med isopropanol, frasuges og omkrystalliseres deretter enda to ganger fra etanol under tilsetning av aktivkull.
Utbytte: 5 g, smp. 208-210°C.
E ksempel 14
1-(2-aminoetyl)-2-hydroksy-6-klor-7-aza-benzimidazol.
11 g 1-(2-acetylaminoetyl)-2-hydroksy-6-klor-7-aza-benzimidazol omrøres 4 timer med 40 ml konsentrert saltsyre ved 80°C, hensettes deretter natten over ved 0 C. Det utkrystalliserte stoff omkrystalliserer fra metanol.
Utbytte: 5 g, hydrokloridets smp. 310-312°C.
E ksempel 15
1-(2-N-metylamino-etyl)-2-hydroksy-6-klor-7-aza-benz imidazol.
5,2 g 1-(2-N-acetyl-N-metylamino-etyl)-2-hydroksy-6-klor-7-aza-benzimidazol oppvarmes i 20 ml konsentrert saltsyre i 90 minutter ved 90°C. Etter avkjøling frasuges det utfelte stoff og vaskes med metanol.
Utbytte: 2,4 g, hydrokloridets smp. 344-346°C.
Eksempel 16
1-(2-N-acetyl-N-metylamino-etyl)-2-hydroksy-6-klor-7-aza-benzimidazol.
21 g 1-(2-acetylamino-etyl)-2-hydroksy-6-klor-7-aza-benzimidazol oppløses i 150 ml dimetylformamid, deretter tilsettes ved værelsetemperatur under omrøring 2,64 g natriumhydrid (80%, i hvitolje) i porsjoner, etteromrøres en halvtime, og deretter tildryppes 11,4 g metyljodid. Etter 3 timer frasuges det utfelte natriumjodid, filtratet inndampes i vakuum, residuet blandes med vann. Det utfelte stoff vaskes med vann.
Utbytte: 8 g, smp. 166-167°C.
Eksempel 17
1-(2-dietylaminoetyl)-2-hydroksy-5,6-diklor-7-aza-benzimidazol. 15 g 1-(2-dietylaminoetyl)-2-hydroksy-6-klor-7-aza-benzimidazol oppløses i 200 ml konsentrert saltsyre, og under om-røring tilsettes porsjonsvis 24,5 g kaliumklorat ved værelsetemperatur. Temperaturenøker forbigående til 33°C. Det etteromrøres en time, gjøres alkalisk med natriumhydroksyd, blandingen utrystes med n-butanol, ekstraktet inndampes i vakuum, og residuet kromatograferes over kiselgel. Reaksjonsproduktet omkrystalliseres fra eddikester.
Smp. 137-139°C, utbytte: 3 g.
Claims (9)
1. 7-azabenzimidazoler med den generelle formel:
hvori
restene
R^ og R2 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, C-^-Cg-alkylgrupper eller C2 -Cg~alkanoylgrupper og hvori gruppen -NR^ R2 betyr en 5-7-leddet mettet hetero-cyklisk ring, som også kan inneholde et ytterligere oksygen- eller nitrogenatom,
R^ betyr en hydroksygruppe, en aminogruppe, en mono-C-^ -Cg-alkylaminogruppe, en di-C-^-Cg-alkylaminogruppe eller en C2 -Cg-alkanoylaminogruppe,
R betyr et halogenatom, en aminogruppe, en mono-C-^ -Cg-
alkylaminogruppe, en di-C 1C,-alkylaminogruppe, en merkaptogruppe, en C-^ -Cg-alkylmerkaptogruppe, en hydroksygruppe eller en C-^ -Cg-alkoksygruppe,
R5_ betyr hydrogen eller et halogenatom og A betyr en C2 -Cg-alkylengruppe og deres salter.
2. 7-azabenzimidazoler med den generelle formel:I ifølge krav 1, hvori R^^ og R2 betyr to like C^-Cg-alkylgrupper eller hvori gruppen -NR^R2 betyr en piperidino-, pyrrolidino-, morfolino-, homo.piperidino-, piperazino- eller homopiperazinogruppe, R3 betyr hydroksygruppe og R4 betyr et halogenatom, en aminogruppe, en mono-C-j^-Cg-alkylaminogruppe, en di-C^-Cg-alkylaminogruppe, en merkaptogruppe, en C^-Cg-alkylmerkaptogruppe, en hydroksygruppe, eller en C^-Cg-alkoksygruppe og A betyr en C2 -Cg-alkylengruppe, og Rj. betyr hydrogen og deres salter.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av 7-azabenzimidazoler med den generelle formel:
hvori
restene
R1 og R2 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, C-^ -Cg-
alkylgrupper eller C2 -Cg-alkanoylgrupper, eller hvori gruppen -NR^ R2 betyr en 5-7-leddet mettet hetero-cyklisk ring som også kan inneholde et ytterligere oksygen- eller nitrogenatom,
R^ betyr en hydroksygruppe, en aminogruppe, en mono-C-^-Cg-alkylaminogruppe, en di-C^-Cg-alkylaminogruppe eller en C2 -Cg-alkanoylaminogruppe,
R^' betyr et halogenatom, en aminogruppe, en mono-C-^ -Cg-alkylamino-gruppe, en di-C^ -Cg-alkylaminogruppe,
en merkaptogruppe, en C^ -Cg-alkylmerkaptogruppe, en hydroksygruppe eller en C^-Cg-alkoksygruppe,
Rc betyr hydrogen, eller et halogenatom og A betyr en C^-Cg-alkylengruppe samt deres salter, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel II
hvori A og R^ , R2 , R. og R,, har ovennevnte betydning, konden-seres til imidazolringen med en forbindelse med formel:
hvori X betyr oksygen, svovel (ORg)2 resp. (SRg)2 og Rg betyr en C^ -Cg-alkylrest eller hvori X betyr gruppen >NR^ og R^ betyr hydrogen eller en C-^ -Cg-alkylrest og Y betyr et halogenatom, en hydroksygruppe, merkaptogruppe, C-^ -Cg-alkylmerkaptogruppe, aminogruppe, en mono- eller dialkylaminogruppe med C^ -Cg-alkylrester eller gruppen -O-COR^ , og idet forbindelsen X=CYR3 også kan være karbonyldiimidazol, C0C12 , eller et halogencyan, eller b) i en forbindelse med den generelle formel I, hvori restene R^ , R2 , R^ , R^ og A har de angitte betydninger og R^ betyr en nitrogruppe, reduseres denne nitrogruppe til aminogruppen og/eller restene R^ , R2 , R^ , R4 og R,, overføres" i andre grupper med aktuelle betydninger
og de dannede forbindelser alkyleres eventuelt og/eller acyleres og eventuelt overføres i saltene.
4.. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at først isoleres en mellomforbindelse med formel
som er dannet ved reaksjoner av en forbindelse III med den 3-plasserte aminogruppe av forbindelsen med formel II, og denne over-føres deretter i forbindelsen I.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3 eller 4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R, og R2 betyr to like C-^ -Cg-alkylgrupper eller hvori gruppen -NR^ R2 betyr en piperidino-, pyrrolidino, morfolino-, homopiperidino-, piperazino- eller homopiperazinogruppe, R^ betyr en hydroksygruppe og R^ betyr et halogenatom,: en aminogruppe, en mono-C^ -Cg-alkylaminogruppe, en di-C-^ -Cg-alkylamino-gruppe, en merkaptogruppe, en C^ -Cg-alkylmerkaptogruppe, en hydroksygruppe eller en C^ -Cg-alkoksygruppe og A betyr en C2~ Cg-alkylengruppe og R,, betyr hydrogen.
6. Legemiddel inneholdende minst en forbindelse ifølge ett eller flere av de foregående krav.
7. Legemiddel med et innhold av en forbindelse ifølge krav 1 eller dens farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter ved siden av vanlige-inerte bærestoffer.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel, karakterisert ved at minst en forbindelse ifølge
ett eller flere av de foregående krav forarbeidet med vanlige farmasøytiske bærestoffer resp. fortynningsmidler til farmasøy-tiske tilberedninger.
9. Anvendelse av forbindelser ifølge ett eller flere av de foregående krav til fremstilling av legemidler.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3991977 | 1977-09-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO783239L true NO783239L (no) | 1979-03-27 |
Family
ID=10412196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO783239A NO783239L (no) | 1977-09-26 | 1978-09-25 | Nye 7-azabenzimidazoler med basiske sidekjeder |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4247556A (no) |
| JP (1) | JPS5455595A (no) |
| AR (1) | AR219948A1 (no) |
| AT (1) | AT365188B (no) |
| BE (1) | BE870709A (no) |
| CA (1) | CA1103673A (no) |
| DD (1) | DD139579A5 (no) |
| DE (1) | DE2841209A1 (no) |
| DK (1) | DK424678A (no) |
| EG (1) | EG13604A (no) |
| ES (1) | ES473201A1 (no) |
| FI (1) | FI782909A (no) |
| FR (1) | FR2404009A1 (no) |
| IT (1) | IT7851230A0 (no) |
| NL (1) | NL7809713A (no) |
| NO (1) | NO783239L (no) |
| PT (1) | PT68584A (no) |
| SE (1) | SE7810050L (no) |
| SU (1) | SU795478A3 (no) |
| ZA (1) | ZA785430B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR950001015B1 (ko) * | 1986-01-10 | 1995-02-07 | 닛뽕 케미화 가부시끼가이샤 | 술폭시드 유도체의 제조방법 |
| US4772600A (en) * | 1986-06-09 | 1988-09-20 | A. H. Robins Company, Inc. | Fused imidazoheterocyclic compounds and pharmaceutical compositions |
| AU748849B2 (en) | 1997-09-26 | 2002-06-13 | Zentaris Gmbh | Azabenzimidazole-based compounds for modulating serine/threonine protein kinase function |
| FR2832148B1 (fr) * | 2001-11-14 | 2004-05-21 | Oreal | Nouvelles bases d'oxydation 2,5-diaminopyridine utiles pour la teinture des fibres keratiniques |
| US20090281075A1 (en) * | 2006-02-17 | 2009-11-12 | Pharmacopeia, Inc. | Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors |
| US7989459B2 (en) | 2006-02-17 | 2011-08-02 | Pharmacopeia, Llc | Purinones and 1H-imidazopyridinones as PKC-theta inhibitors |
| AR063141A1 (es) | 2006-10-04 | 2008-12-30 | Pharmacopeia Inc | Derivados de 2- ( benzimidazolil ) purina 8- sustituida para inmunosupresion |
| US7902187B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-03-08 | Wyeth Llc | 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression |
| TW200831104A (en) | 2006-10-04 | 2008-08-01 | Pharmacopeia Inc | 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression |
| EP2970277B1 (en) * | 2013-03-15 | 2021-07-28 | Knopp Biosciences LLC | Imidazo(4,5-b) pyridin-2-yl amides as kv7 channel activators |
| HUE064331T2 (hu) | 2014-09-12 | 2024-03-28 | Biohaven Therapeutics Ltd | Benzoimidazol-1,2-il amidok mint KV7 csatorna aktivátorok |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3004978A (en) * | 1961-10-17 | Certain i-tert-amino lower alkyl | ||
| US2987518A (en) * | 1958-12-10 | 1961-06-06 | Ciba Pharmacentical Products I | Certain 1h [4, 5-c]-imidazopyridines |
| CH386438A (de) * | 1959-03-18 | 1965-01-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer 7-Aza-benzimidazole |
| US3719683A (en) * | 1970-11-20 | 1973-03-06 | Ciba Geigy Corp | Imidazo(4,5-b)pyridines |
| US4002623A (en) * | 1974-08-07 | 1977-01-11 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 1-[3-(dialkylamino)propyl]-2-acylaminobenzimidazoles and 2-acylamino-3-[3-(dialkylamino)-propyl]imidazo[4,5-b]pyridines |
| US4059584A (en) * | 1974-08-07 | 1977-11-22 | Pfizer | 2-Acylamino-3-[3-(dialkylamino)propyl]imidazo[4,5-b]pyridines |
| SE422799B (sv) * | 1975-05-28 | 1982-03-29 | Merck & Co Inc | Analogiforfarande for framstellning av 1,3-dihydroimidazo (4,5-b)pyridin-2-oner |
-
1978
- 1978-09-08 ES ES473201A patent/ES473201A1/es not_active Expired
- 1978-09-13 FR FR7826249A patent/FR2404009A1/fr active Granted
- 1978-09-19 SU SU782664732A patent/SU795478A3/ru active
- 1978-09-20 DD DD78207957A patent/DD139579A5/de unknown
- 1978-09-22 DE DE19782841209 patent/DE2841209A1/de not_active Withdrawn
- 1978-09-22 BE BE6046611A patent/BE870709A/xx unknown
- 1978-09-22 PT PT68584A patent/PT68584A/pt unknown
- 1978-09-25 AT AT0690278A patent/AT365188B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-25 NL NL7809713A patent/NL7809713A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-25 NO NO783239A patent/NO783239L/no unknown
- 1978-09-25 CA CA312,055A patent/CA1103673A/en not_active Expired
- 1978-09-25 ZA ZA00785430A patent/ZA785430B/xx unknown
- 1978-09-25 FI FI782909A patent/FI782909A/fi unknown
- 1978-09-25 AR AR273835A patent/AR219948A1/es active
- 1978-09-25 SE SE7810050A patent/SE7810050L/xx unknown
- 1978-09-25 IT IT7851230A patent/IT7851230A0/it unknown
- 1978-09-25 DK DK424678A patent/DK424678A/da unknown
- 1978-09-26 JP JP11753778A patent/JPS5455595A/ja active Pending
- 1978-09-26 EG EG576/78A patent/EG13604A/xx active
-
1979
- 1979-01-15 US US06/003,385 patent/US4247556A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA785430B (en) | 1979-09-26 |
| PT68584A (de) | 1978-10-01 |
| ES473201A1 (es) | 1979-03-16 |
| SE7810050L (sv) | 1979-03-27 |
| DK424678A (da) | 1979-03-27 |
| DE2841209A1 (de) | 1979-04-05 |
| US4247556A (en) | 1981-01-27 |
| FR2404009A1 (fr) | 1979-04-20 |
| BE870709A (fr) | 1979-03-22 |
| JPS5455595A (en) | 1979-05-02 |
| ATA690278A (de) | 1981-05-15 |
| FR2404009B1 (no) | 1981-09-18 |
| NL7809713A (nl) | 1979-03-28 |
| AR219948A1 (es) | 1980-09-30 |
| IT7851230A0 (it) | 1978-09-25 |
| CA1103673A (en) | 1981-06-23 |
| SU795478A3 (ru) | 1981-01-07 |
| FI782909A (fi) | 1979-03-27 |
| DD139579A5 (de) | 1980-01-09 |
| AT365188B (de) | 1981-12-28 |
| EG13604A (en) | 1982-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900003496B1 (ko) | 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법 | |
| EP0179383B1 (en) | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4880810A (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
| US3853915A (en) | 9-or 10-halo-4h-benzo{8 4,5{9 cyclo-hepta{8 1,2-b{9 thiophen-4-ones | |
| NO851862L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler | |
| NO145382B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-indazolkarboksylsyrederivater | |
| NO871879L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser. | |
| NZ272516A (en) | Pyrrolopyridine and oxazolopyridine derivatives and medicaments thereof | |
| NO783239L (no) | Nye 7-azabenzimidazoler med basiske sidekjeder | |
| EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| EP1590335A2 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
| NO840557L (no) | Kinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling samt antibakterielle midler som inneholder disse | |
| NO160995B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis -(4-aminofenyl)-sulfoner. | |
| RU2621725C2 (ru) | Способ получения 1-([1,3]диоксолан-4-илметил)-1н-пиразол-3-иламина | |
| US4183932A (en) | Fused quinazolinones and preparation thereof | |
| NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
| US4797403A (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
| Gray et al. | Aminopyridines. I. β-Hydroxyalkylaminopyridines via Glycolamidopyridines1 | |
| NO158185B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser. | |
| KR100656636B1 (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| CA2642452A1 (en) | Process for preparing 1-halo-2,7-naphthyridinyl derivatives | |
| JPH0524158B2 (no) | ||
| NO138250B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylaminer | |
| CN113105386A (zh) | 一种盐酸罗哌卡因一水合物工业化的制备方法 | |
| WO2007069050A2 (en) | Processes for the preparation of alfuzosin |