NO145382B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-indazolkarboksylsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-indazolkarboksylsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO145382B
NO145382B NO754024A NO754024A NO145382B NO 145382 B NO145382 B NO 145382B NO 754024 A NO754024 A NO 754024A NO 754024 A NO754024 A NO 754024A NO 145382 B NO145382 B NO 145382B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
indazole
mol
carboxylic acid
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
NO754024A
Other languages
English (en)
Other versions
NO754024L (no
NO145382C (no
Inventor
Karl Heinrich Mayer
Siegfried Petersen
Erich Klauke
Friedrich Hoffmeister
Wolfgang Wuttke
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO754024L publication Critical patent/NO754024L/no
Publication of NO145382B publication Critical patent/NO145382B/no
Publication of NO145382C publication Critical patent/NO145382C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstillingen, av nye 3-amino-indazolkarboksylsyrederivater som fortrinnsvis virker på sentralnervesystemet, spesielt som analgetika.
Det er allerede kjent at 3-amino-indazoler har en virkning på sentralnervesystemet og kan anvendes som analgetika og antipyretika (sammenlign DAS 1.280.878). I dette ut-legningsskrift fremheves 3-amino-5-trifluormetyl-indazol, som en forbindelse med spesielt fordelaktige terapeutiske egenskaper. Dette er den kjemisk nærmestliggende forbindelse av tilsvarende virkningsretning.
3-amino-indazoler finner deres hovedanvendelse i farvestoffkjemien og er blant annet kjent som utgangsstoffer ved fremstilling av farvestoffer (sammenlign DAS 1.149.839). Det er funnet at de nye 3-amino-indazolkarboksylsyrederivater med de isomere formler
hvori.
Y betyr alkoksy, CC-^-C^) alkylamino eller di(C1~Cli)
i. alkylamino,
R betyr hydrogen eller metyl
R1 betyr hydrogen, metyl eller formyl og
2
R betyr 1, 2 eller 3 substituenter fra gruppen hydrogen, C^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy, nitro, amino, (C1~Cij-alkyl )-amino, di (C^-C^-alkyl )-amino, C-^-C^ -acylamino,( C-^- C^-alkjoksykarbonylamino, halogen, trifluormetyl, cyan og (C^-C^-alk)oksykarbonyl
har sterke virkninger på sentralnervesystemet, spesielt meget gode analgetiske, aritipyretiske og antiflogistiske egenskaper.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling, av 3-amino-indazolkarboksylsyrederivater med.formel Ia og Ib, er karakterisert ved.at 3-amino-indazoler med de tautomeré formler
hvori
R 2 har ovennevnte betydning,
omsettes med karbonsyrederivater med formel
hvori
Y betyr resten OR"^ eller resten
3 4 idet R-', R
5
og R betyr C-j-C^-alkyl og
X betyr halogen og for det tilfellet at Y betyr OR<3> betyr X O-COOR<3>, idet R<3> har den under Y angitte betydning, eller
X+Y sammen betyr en imidgruppe med formel =NR^, idet R<6> betyr C^-C^-alkyl,
i nærvær av inerte organiske oppløsnings formidlere og eventuelt i nærvær av syrebindere ved temperaturer mellom -20 og +250°C og deretter eventuelt et ytterligere reaksjonstrinn formuleres aminogruppen i 3-stilling med maursyre, eller metyleres med formaldehyd i nærvær av maursyre.
Overraskende viser de nye 3-amino-indazolkarboksylsyrederivater ifølge oppfinnelsen ved en bedre tålbarhet en betraktelig høyere analgetisk og antipyretisk samt antiflogistisk (antiødematøs) virkning enn de fra teknikkens stand kjente amino-indazoler, spesielt som 3~amino-5-trifluormetyl-indazol, som er det kjemisk nærmestliggende virksomme stoff av samme virkningsretning. Stoffene ifølge oppfinnelsen betyr således en berikelse av farmasien.
I følgende reaksjonsskjema vises eksempelvis omsetningen av de enkelte ifølge oppfinnelsen anvendbare reak-sj onsdeltagere:
Reaksjonsforløpet av en eventuelt etterfølgende bismetylering av NHg-gruppen:
Dannelsen av de to isomere former Ia og Ib av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan påvirkes ved valg av reaksjonstemperatur. Ved lavere temperaturer oppstår fortrinnsvis den isomere form Ib med substituenten i 2-stilling, mens
Ved høyere temperaturer oppstår fortrinnsvis forbindelser med den isomere form Ia med substituentene i 1-stilling. Ved etter-følgende oppvarming kan lb-isomere også omleires i la-isomere (se formelskjema reaksjon a) og c)).
De som utgangsstoffer anvendbare 3-amino-indazoler med den tautomere formel II er kjent eller lar seg fremstille etter kjente metoder (sammenlign J. Amer. Chem. Soc. 65 (1943)» 1804, J. Chem. Soc. (London) 1959, 2363, Liebigs Ann. Chem 716
(1968), 47).
De som utgangsstoffer anvendbare karbonsyreredi-vater med formel III er kjent og lar seg fremstille på kjent måte.
Som fortynningsmidler kommer det på tale alle organiske oppløsningsmidler som er inerte overfor de eventu-elle reaksjonstemperaturer. Hertil hører fortrinnsvis alifatiske alkoholer som metanol, etanol, isopropanol eller butanol, hydrokarboner som bensin, toluen, xylen, halogenhydrokarboner som kloroform, karbontetraklorid, klorbenzen, diklorbenzener, karboksylsyreestere som eddiksyreetylester, nitriler som aceto-nitril, propionitril, ketoner som aceton, metylisobutylketon, etere som tetrahydrofuran eller dioksan, karboksylsyreamid som dimetylformamid eller dimetylacetamid, heterocykliske baser som pyridin, pikoliner, lutidiner, kollodiner, kinolin eller isokindlin, videre handelsvanlige tekniske blandinger av disse oppløsningsmidler. Ved omsetningen med pyrokarbonsyreestere er det også mulig å arbeide med et overskudd av disse pyrokarbonsyreestere, som samtidig tjener som oppløsningsmiddel.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man på 1 mol av 3-amino-indazoler med formel II hensiktsmessig 100 til 1000 ml av fortynningsmidlet.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk,
men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man ved normaltrykk.
I løpet av omsetningen ifølge oppfinnelsen går utgangsstoffene vanligvis helt eller delvis i oppløsning, mens sluttproduktet utkrystalliseres. Utskilling av sluttproduktene kan aksellereres ved avkjøling og/eller ved tilsetning av fellingsmidler som lavere alifatiske etere, eksempelvis dietyleter, dibutyleter eller lavere alifatiske hydrokarboner, eksempelvis peteroleter, lettbensin, ligroin eller halogenhydrokarboner i karbontetraklorid.-
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et
stort område. Vanligvis arbeider man ved temperaturer mellom
-20 og +250°C, fortrinnsvis mellom -10 og 100°C, spesielt ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Den termiske omleiring av de i 2-stilling substituerte Ib-forbindelser til de i 1-stilling substituerte Ia-forbindelser kan foregå ved oppvarming av Ib-forbindelsene ved fravær av oppløsningsmidler ved temperaturer over deres smeltepunkt eller i nærvær av oppløsningsmidler. Som oppløs-ningsmidler for omleiringen er det egnet alle inerte, høyere-kokende organiske oppløsningsmidler, spesielt etere som dietylenglykol-dimetyleter, dietylenglykol, dietyleter, dietylenglykol-dibutyleter, karboksylsyreamider som dimetylformamid, dimetylacetamid, aromatiske hydrokarboner resp. aromatiske hydrokarbonderivater som xylen, tetralin, klorbenzen, diklorbenzener, nitrobenzen eller anisol. Spesielt egnet er heterocykliske baser som pyridin, pikoliner, lutidiner, kollodiner, kinolin og isokinolin.
Reaksjonstemperaturene for denne omleiring kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man ved
temperaturer mellom 20 og 250°C, fortrinnsvis mellom 50 og 200°C, spesielt mellom 100 og 170°C.
Formyleringen eller metyleringen av N^-gruppen
i 3-stilling i formel I foregår på kjent måte ved oppvarmning med maursyre resp. en blanding av formaldehyd og maursyre ved temperaturer rundt ca. 100°C.
Som syrebindemidler kan det anvendes alle vanlige syrebindere. Hertil hører uorganiske baser som jordalkali-hydroksyder, f.eks. kalsium- eller bariumhydroksyd, alkali-eller jordalkalikarbonater som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat samt amider som natriumamid og organiske baser som tertiære aminer f.eks. tri-etylamin, N,N-dimetylanilin, pyridiner, kinoliner og isokino-liner. Spesielt hensiktsmessig er anvendelsen av pyridiner, lutidiner og kollidiner eller kinolin som syrebindere, da disse baser samtidig også kommer på tale som spesielt egnede fortynningsmidler.
De nye virksomme forbindelser viser en sterk virkning på sentralnervesystemet, spesielt viser de en analgetisk virkning,- en antiflogistisk (antiødematøs) virkning og en antipyretisk virkning.
De nye virksomme forbindelser kan på kjent måte over-føres i de vanlige formuleringer som tabletter, kapsler, drasjeer, piller, granulater, siruper, emulsjoner, suspensjoner, oppløs-ninger. Under anvendelse av inerte ikke-toksiske farmasøytisk egnede bærestoffer eller oppløsningsmidler. Her skal den terapeutisk virksomme forbindelse hver gang være tilstede i en kon-sentrasjon fra ca. 0,5 til 90 vekt-# av den samlede blanding, dvs. i mengder som er tilstrekkelig til å oppnå det angitte doseringsspillerom.
Disse angivelser gjelder såvel for anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i veterinær- som også i humanmedisin.
Den analgetiske virkning ble fastslått i varme-stråleprøve på rottehale og i fenylkinon-writhing-prøven på rotte. Ved varmestråleprøven bestråles halen av hanrotter med en fokusert varmestråle. Ubehandlede dyr reagerer herved etter en bestrålingstid gjennomsnittlig etter 5,1 ± 0,8 sekunder (reaksjonstid) ved å trekke bort halen. Under innvirk-ning av analgetisk virksomme stoffer forlenges reaksjonstiden. Virksomme stoffer etter hvis applikasjon dyrenes reaksjonstid utgjør minst 20 sekunder betraktes som analgetisk virksomme.
Pr. dose anvendes 5 dyr. ED^q er den dose som gjennomsnittlig ved 50$ av de anvendte dyr forlenger reaksjonstiden til minst 20 sekunder (litteratur: Wolff, H.G., J.D. Hardy og H. Goodell: Studies on pain. Measurement of the effect of Morphine, Codeine and other opiates an the pain treshold and an analysis of their relation to the pain experience. J. Clin. Invest., 19, 659-
680 (1940)).
Ved f enylkinon-writhing-prøven injiseres 100 ^,ug
av stoffet oppløst i 0,5 ml 5#-ig alkohol på rotter. Få minutter etter applikasjonen viser dyrene den karakteristiske writhing-reaksjon, som består i at dyrene strekker bakpoten ekstremt bakover, bøyer ryggen og hever halen. Derved forløper ofte bølgeformede kontraksjoner over mavemuskulaturen. Hem-mingen av writhing-symdromet vurderes som analgetisk effekt. Stoffer som skal undersøkes tilføres 30 minutter (ved subku-
tan applikasjon) eller 60 minutter (ved oral applikasjon) før injeksjonen av fenylkinonet. Pr. stoff og dose anvendes 5 dyr. DE^q er den dose som ved de angitte dyr nedsetter antallet writhing-reaksjoner gjennomsnittlig til halvparten av kontroll-kollektivet (litteratur: Siegmung, E., R. Cadmus og G. Lu: A Method for Evaluation both Non-Narcotic and Narcotic Analge-sics. Proe, Soc. exp. Biol. Med. 95, 729-731 (1957)).
Den antiflogistiske resp. antiødematøse virkning
av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved hemming av Carrageeninødem på rottepote. Herved gjennomføres en halv
time før og etter oral applikasjon av forbindelsen som skal undersøkes ved hjelp av antiflogmeter hver gang en referansemåling på den normale rottepote. En time etter stoffinngivning utløses ved injeksjon av en carrageninoppløsning i planta pedis av en bakpote ødemet. 2\ time og 3 timer etter carragéenin-injeksjonen måles effekten på den ødematøst endrede pote. Det relative potevolum uttrykkes i prosent av referansemåling (= 100$). ED^q er den dose hvor ved 50$ av de anvendte dyr pr. dose differansen mellom det relative potevolum av de behandlede dyr og det relative potevolum av 10 kontrollkollektiv utgjør 100.
Den antipyretiske virkning bestemmes på rotter, hvortil subkutant ble applisert en ølgjærsuspensjon. Før og 16 timer etter administreringen av ølgjæren måles kroppstempera-turen rektalt. Stoffet som skal undersøkes appliseres oralt hver gang på 5 rotter, hvis legemstemperatur er øket med minst 1°C. Deretter undersøkes temperatursenkningen rektalt. Som antipyretisk effekt anses en senkning av kroppstempera-turen rundt minst 1°C. ED^q er den dose> hvor ved 50$ av de anvendte dyr den økede kroppstemperatur senkes rundt 1%
ved applikasjon av det virksomme stoff ifølge oppfinnelsen.
I følgende tabell fremgår de enkelte virkninger av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Til sammenligning ble det anvendt det fra teknikkens stand kjente kjemisk nærmeststående 3-amino-trifluormetyl-indazol.
Fremstillingseksempler.
Eks empel 1.
0,3 mol 3-amino-6-klor-indazol oppvarmes under omrøring i 250 ml pyrokarbonsyre-dietylester til avslutning av C02-utviklingen i ca. 5 timer ved 50°C. Etter avkjøling tilsetter man 250 ml dietyleter og isolerer ved frasugning 90$ av det teoretiske av 3-amino-6-klor-indazol-2-karboksyl-syreetylester i form av gule krystaller. Smeltepunkt 163 - 165°C.
a) Reaksjonsproduktet ifølge eksempel 1 får man ogoi ved
1 omsetning av 0,1 mol 3-amino-6-klor-indazol og 0,15 mol pyrokarbonayre-dietylester i 50 ml etanol i 2 timer ved
50°C i 80$-ig utbytte.
b) Reaksjonsproduktet ifølge eksempel 1 får man også ved omsetning av 0,2 mol 3-amino-6-klor-indazol, 0,22 mol klorkarbonsyre-etylester og 0,22 mol natriumhydrogenkarbonat i
løpet av 3 timer ved 20 - 30°C i 65$-ig utbytte. Eksempel 2.
Analogt eksempel 1 får man av 0,01 mol 3-amino-indazol og 0,01 mol pyrokarbonsyredietylester i 20 ml dimetylformamid i løpet av 15 minutter ved 5 - 10°C 3-amino-indazol-2-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 182 - l83°C; 78$ av det teoretiske).
Eksempel 3.
Analogt eksempel 1 får man av 0,2 mol 3-amino-)4-klor-indazol i 100 ml pyrokarbonsyre-dietylester i løpet av 3 timer ved 20 - 30°C 3-amino-4-klor-indazol-2-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 109-111°C; 63$ av' det teoretiske).
Eksempel 4.
Analogt eksempel 1 får man av 0,1 mol 3-amino-6-klor-indazol i 50 ml pyrokarbonsyre-dimetylester i løpet av 30 minutter ved 30 - 50°C 3-amino-6-klor-indazol-2-karbok-sylsyre-metylester (smeltepunkt: 198 - 200°C; 90$ av det teoretiske).
Eksempel 5-
Analogt eksempel 1 får man av 0,05 mol 3-amino-6-klor-indazol og 0,075.mol pyrokarbonsyre-di-n-butylester i løpet av 5 timer ved 50°c 3-amino-6-klor-indazol-2-karboksyl-syre-n-butylester (smeltepunkt: 169 - 170°C; 81% av det
teoretiske).
Eksempel 6.
Analogt eksempel 1 får man av 0,06 mol 3-amino-4-trifluormetyl-indazol i 50 ml pyrokarbonsyre-dietylester i løpet av 10 minutter ved 20°C 3~amino-4-trifluormety1-indazol-2-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 100 - 101°C; 85$ av det teoretiske).
Eksem pel 7-
Analogt eksempel 1 får man av 0,1 mol 3-amino-5-trifluormetyl-indazol i 50 ml pyrokarbonsyre-dimetylester i løpet av 2 timer ved 50°C 3-amino-5~trifluormetyl-indazol-2-karboksylsyre-metylester (smeltepunkt: 164 - l65°C; 64$ av det teoretiske).
Eksempel 8.
Analogt eksempel 1 får man av 0,1 mol 3-amino-5_ trifluormetyl-indazol og 0,125 mol pyrokarbonsyre-dietylester i 100 ml etanol i løpet av 1 time ved 80°C 3-amino-5-trifluor-mety l-indazol-2-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 182 - 184°C; 82% av det teoretiske).
Eksempel 9.
Analogt eksempel 1 får man av 0,05 mol 3-amino-5-trifluormetyl-indazol og 0,055 mol pyrokarbonsyre-di-iso-propylester i løpet av 5 minutter ved 20 - 30°C 3~amino-5-trifluormety1-indazol-2-karboksylsyre-isopropylester (smeltepunkt 184 - 186°C; 82% av det teoretiske).
Eksempel 10.
Analogt eksempel 1 får man av 0,05 mol 3-amino-5-trifluormetyl-indazol og 0,055 mol pyrokarbonsyre-di-n-butylester i løpet av 5 minutter ved 20 - 30°C 3-amino-5-trifluormetyl-indazol-2-karboksylsyre-n-butylester (smeltepunkt; 147 - 149°C; 73% av det teoretiske).
Eksempel 11.
Analogt eksempel 1 får man av 0,04 mol 3~amino-6-trifluormetyl-indazol og 50 ml pyrokarbonsyre-dietylester i 25 ml etanol i løpet av 1 time ved 20°C 3_amino-6-trifluormetyl-indazol-2-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 153-155°C;
77$ av det teoretiske).
Eksempel 12.
Analogt eksempel 1 får man av 0,05 mol 3-amino-6-trifluormetyl-indazol og 0,055 mol pyrokarbonsyre-di-n-butylester i løpet av 1 time ved 50°C 3-amino-6-trifluormetyl-indazol-2-karboksylsyre-n-butylester (smeltepunkt: 139-l40°C; 93$ av det teoretiske).
Eksempel 13.
Analogt eksempel 1 får man av 0,05 mol 3-amino-7-trifluormetyl-indazol og 0,055 mol pyrokarbonsyre-dietylester i løpet av 5 minutter ved 20 - 25°C 3-amino-7~trifluormety1-indazol-2-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 174 - 175°C; 93$ av det teoretiske).
Eksempel 14.
Analogt eksempel 1 får man av 0,2 mol 3~amino-5-nitro-indazol og 0,22 mol pyrokarbonsyre-dietylester i 100 ml dimetylformamid i løpet av 8 timer ved 10 - 20°C 3-amino-5-nitro-indazol-2-karboksylsyreetylester (smeltepunkt: 226 - 227°C; 76$ av det teoretiske).
Eksempel 15.
Analogt eksempel 1 får man av 0,15 mol 3-amino-4,7-diklor-indazol i ,100 ml pyrokarbonsyre-dietylester i løpet av 5 timer ved 50°C 3-amino-4,7_diklor-indazol-2-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 14'3 - l45°C; 69% av det teoretiske). Eksempel 16.
Analogt eksempel 1 får man av 0,1 mol 3-amino-5-trifluormety1-7-nitro-indazol og 150 ml pyrokarbonsyre-dietylester i 100 ml etanol i løpet av 30 minutter ved 80°C 3-amino-5-trifluormetyl-7-nitro-indazol-2-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 186 - 187°C, 7^% av det teoretiske).
Eksempel 17.
Analogt eksempel 1 får man av 0,1 mol 3,7-diamino-5-trifluor-metyl-indazol i 70 ml pyrokarbonsyre-dietylester i løpet av 1 time ved 20 - 30°C 3,7-diamino-5-trifluormety1-indazol-2-karboksylsyreetylester (smeltepunkt: 193 - 19M°C; 90$ av det teoretiske). Eksempel 18.
Analogt eksempel 1 får man av 0,1 mol 3,7-diamino-5-trifluormetyl-indazol i 70 ml pyrokarbonsyre-dietylester i løpet av 20 minutter ved 70°C 3-amino-5-trifluormety1-7-etoksy-karbonylamino-indazol-2-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 229 - 230°C; 89% av det teoretiske).
Eksempel 19.
0,1 moi 3-amino-6-klor-indazol oppvarmes under omrøring i 100 ml pyrokarbonsyre-dietylester i 5 timer ved
100°C. Etter avkjøling tilsetter man 100 ml dietyleter og isolerer ved frasugning 3-amino-6-klorpindazol-l-karboksyl-syre-etylester i form av farveløse krystaller (smeltepunkt 190 - 192°C; 60$ av det teoretiske).
a) Reaksjonsproduktet ifølge eksempel 19 får man også ved omsetning av 0,2 mol. 3_amino-6-klor-indazol og 0,5 mol
pyrokarbonsyre-dietylester i 500 ml etanol i løpet av
10 timer ved 80°C i 70$-ig utbytte.
b) Reaksjonsproduktet ifølge eksempel 19 får man også ved omsetning av 0,2 mol 3_amino-6-klor-indazol og 0,22 mol
klorkarbonsyre-etylester i 150 ml pyridin i løpet av
1 time ved 20 - 30°C i 35$-ig utbytte.
c) Reaksjonsproduktet ifølge eksempel 19 får man også ved omsetning av 0,2 mol 3-amino-6-klor-indazol-2-karboksyl-syreetylester i 80 ml 2,4,6-trimetylpyridin i løpet av
15 minutter ved 170°C i 9058-ig utbytte.
d) Reaksjonsproduktet ifølge eksempel 19 får man også ved omsetning av 0,1 mol 3-amino-6-klor-indazol og 0,12 mol
pyrokarbonsyre-dietylester i 50 ml kinolin i løpet av 1 time ved 20 - 30°C og deretter 30 minutter ved l60°C
i 65%- ig utbytte.
Eksempel 20.
Analogt eksempel 19 får man av 0,07 mol 3-amino-indazol-2-karboksylsyre-etylester i 50 ml nitrobenzen i løpet av 10 minutter ved 210°C 3-amino-indazol-l-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 163 - 165°C, 83$ av det teoretiske).
Eksempel 21.
Analogt eksempel 19 får man av 0,05 mol 3-amino-4-klor-indazol og 0,055 mol klorkarbonsyre-metylester i 50 ml pyridin i løpet av 1 time ved 20 - 30°C 3-amino-4-klor-indazol-1-karboksylsyre-metylester (smeltepunkt: 190-191°C; 58$ av
det teoretiske).
Eksempel 22.
Analogt eksempel 19 får man av 0,1 mol 3-amino-4-klor-indazol og 0,105 mol klorkarbonsyre-etylester i 80 ml pyridin i løpet av 1 time ved 50°C 3-amino-4-klor-indazol-l-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 167 - 169°C; 62$ av det teoretiske).
Eksempel 23.
Analogt eksempel 19 får man av 0,05 mol 3-amino-6-klor-indazol-2-karboksylsyre-metylester i 50 ml 2-metyl-pyridin i løpet av 15 minutter ved 125°C 3-amino-6-klor-indazol-l-karboksylsyre-metylester (smeltepunkt: 210-211°C; 55$ av det teoretiske).
Eksem pel 2H .
Analogt eksempel 19 får man av 0,04 mol 3-amino-6-klor-indazol-2-karboksylsyre-n-butylester i 25 ml pyridin i løpet av 15 minutter ved 100°C 3-amino-6-klor-indazol-l-karbok-sylsyre-n-butylester (smeltepunkt: 139-l40°C, 6l$ av det teoretiske).
Eksempel 25.
Analogt eksempel 19 får man av 0,06 mol 3-amino-4-trifluor-metyl-indazol i 50 ml pyrokarbonsyre-dietylester i løpet av 2 timer ved 75°C 3-amino-A-trifluormetyl-indazol-1-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 185 - 186°C, 68$ av det teoretiske).
Eksempel 26.
Analogt eksempel 19 får man av 0,065 mol 3-amino-5-trifluor-metyl-indazol-2-karboksylsyre-metylester i 70 ml 4-metyl-pyridin i løpet av 5- minutter ved l40°C 3-amino-5-trifluormetyl-indazol-l-karboksylsyre-metylester (smeltepunkt:
177 - 178°C; 55$ av det teoretiske).
Eksempel 27.
Analogt eksempel 19 får man av 0,175 mol 3-amino-5-trifluor-metyl-indazol-2-karboksylsyre-etylester i 80 ml. 2,4,6-trimetylpyridin i løpet av 30 minutter ved 170°C 3-amino-5-trifluormety1-indazol-l-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 181 - 183°C; 87$ av det teoretiske).
Eksempel 28.
Analogt eksempel 19 får man av 0, 0h mol 3-amino-5-trifluormetyl-indazol-2-karboksylsyre-isopropylester i 25 ml nitrobenzen i løpet av 15 minutter ved 210°C 3-amino-5~trifluor-mety 1-indazol-l-karboksy lsyre-isopropy les te r (smeltepunkt:
162 - 163°C; 57$ av det -teoretiske).
Eksempel 29-
Analogt eksempel 19 får man av 0,02 mol 3-amino-5-trifluormetyl-indazol-2-karboksylsyre-n-butylester i 15 ml 1,2-diklor-benzen i løpet av 15 minutter ved 175°C 3-amino-5~ trifluormety1-indazol-l-karboksylsyre-n-butylester (smeltepunkt:
125 - 127°Cj 80$ av det teoretiske).
Eksempel 30»
Analogt eksempel 19 får man av 0,04 mol 3-amino-6-trifluor-metyl-indazol og 50 ml pyrokarbonsyre-dietylester i 25 ml etanol i løpet av 2 timer ved 80°C 3-amino-6-trifluormetyl-indazol-l-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 168 - 169°C; 64$ av det teoretiske).
Eksempel 31»
Analogt eksempel 19 får man av 0,03 mol 3-amino-6-trifluormetyl-indazol-2-karboksylsyre-n-butylester i 20 ml nitrobenzen i løpet av 10 minutter ved 200°C 3-amino-6-trifluormetyl-indazol-l-karboksylsyre-n-butylester (smeltepunkt: 133 - 134°C; 80$ av det teoretiske).
Eksempel 32.
Analogt eksempel 19 får man av 0,05 mol 3-amino-5-nitro-indazol-2-karboksylsyre-etylester i 50 ml nitrobenzen i løpet av 5 minutter ved 210°C 3-amino-5-nitro-indazol-l-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 236 - 237°C, 93$ av det teoretiske).
Eksempel 33.
Analogt eksempel 19 får man av 0,15 mol 3-amino-5-nitro-indazol etter katalytisk hydrogenering med Ranéy-nikkel i tetrahydrofuran ved 75°C og etterfølgende omsetning av den fra katalysator befridde oppløsning med 0,6 mol pyrokarbonsyre-dietylester i løpet av 2 timer ved 50°C 3_amino-5-etoksykarbo-nylamino-indazol-l-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 173 - 174°C; 42$ av det teoretiske).
Eksempel 34.
Analogt eksempel 19 får man av 0,07 mol 3-amino-5-cyan-indazol og 0,08 mol pyrokarbonsyre-dietylester i 50 ml 3-metyl-pyridin i løpet av 15 minutter ved 20°C og deretter 10 minutter ved 100°C 3-amino-5-cyan-indazol-l-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 252°C; 57$ av det teoretiske). Eksempel 35.
Analogt eksempel 19 får man av 0,1 mol 3»7-diamino-5-trifluor-metyl-indazol-2-karboksylsyre-etylester i 30 ml nitrobenzen i løpet av 1 time ved 210°C 3,7-diamino-5-trifluormety1-indazol-l-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 217 - 218°C; 60$ av det teoretiske).
Eksempel 36.
Analogt eksempel 19 får man av 0,025 mol 3-amino-5-trifluormety1-7-etoksykarbonylamino-indazol-2-karboksyl-syre-etylester i 30 ml dimetylf ormamid i løpet av 1 time ved 155°C 3-amino-5-trifluormety1-7-etoksykarbonylamino-indazol-1-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 236-237°C, 65$ av det teoretiske).
Eksempel 37-
Til 0,1 mol 3-amino-6-klor-indazol i 50 ml pyridin drypper man under omrøring 0,15 mol dimetylkarbamidsyreklorid, idet temperaturen øker til 45°C. Etter 1\ time lar man det renne til 250 ml vann og isolerer reaksjonsproduktet ved frasugning. Ved oppløsning i kloroform, frafiltrering av et bi-produkt av smeltepunkt 237 - 238°C og inndampning av oppløsning-en får man 3-amino-6-klor-indazol-2-karboksylsyre-dimetylamid (smeltepunkt 178-l80°C; 58$ av det teoretiske).
Ekse mpel 38.
Til 0,025 mol 3-amino-6-trifluormetyl-indazol i 25 ml kloroform drypper man 0,0275 mol n-butylisocyanat, idet temperaturen øker til 30°C. Man omrører i 3 timer ved 20°C og til slutt ennu 15 minutter ved 60°C og får etter inndampning 3-amino-6-trifluormetyl-indazol-2-karboksylsyre-n-butyl-amid (smeltepunkt: 8l - 83°C), som ved kort oppvarmning ved 200°C i nitrobenzen omleires til 3-amino-6-trifluormetyl-indazol-l-karboksylsyre-n-butylamid. (Smeltepunkt l4Q-l42°C; 86$ av det teoretiske).
Eksempel 39.-
Analogt eksempel 38 får man av 0,1 mol 3-amino-6-klor-indazol og 0,1 mol metylisocyanat i 100 ml pyridin i løpet av 30 minutter ved 10-15°C 3-amino-6-klor-indazol-l-karboksyl-syre-metylamid (smeltepunkt: l48-150°C; 50$ av det teoretiske). Eksem pe l 40.
Analogt eksempel 38 får man av 0,05 mol 3-amino-5-trifluormetyl-indazol og 0,05 mol etylisocyanat i 100 ml pyridin i løpet av 1 time ved 10 - 15°C 3-amino-5~trifluormetyl-indazol-l-karboksylsyre-etylamid (smeltepunkt: 131 - 132°C, 47$ av det teoretiske).
Eksempel 4l.
0,05 mol 3-amino-4-klor-indazol-l-karboksylsyre-etylester og 0,125 mol 40$-ig formalinoppløsning oppvarmes i 50 ml maursyre i 5 timer ved 100°C. Etter inndampning.i vakuum og destillering av residuet får man 3-dimetylamino-4-klor-indazol-l-karboksylsyrepetylester (kokepunkt 0,4 mm Hg l60°C; smeltepunkt 60 - 62°C; 70$ av det teoretiske).
Eksempel 1} ?.
Analogt eksempel 41 får man av 0,1 mol 3_amino-6-klor-indazol-l-karboksylsyre-etylester og.0,25 mol 40$-ig for— malinoppløsning i 150 ml maursyre i 5 timer ved 100°C 3-dimetyl-amino-6-klor-indazol-l-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt:
98 - 100°C; 69% av det teoretiske).
Eksempel 43.
0,04 mol 3-dimetylamino-6-klor-indazol og 0,04 mol natriumamid oppvarmes i 50 ml toluen 1 time til kokning. Ved 60°C tildrypper man 0,04 mol dimetylkarbamidsyreklorid og opp-rettholder denne temperatur under omrøring i 7 timer. Etter avkjøling filtreres oppløsningen og inndampes i vakuum. Fra residuet får man ved destillering 3-dimetylamino-6-klor-indazol-l-karboksylsyre-dimetylamid (kokepunkt 0,35 mm Hg 170°C, smeltepunkt: 65 - 66°C; 75$ av det teoretiske). Eksempel 44
Analogt eksempel 43 får man av 0,01 mol 3-dimety1-amino-6-klor-indazol og 0,0125 mol pyrokarbonsyre-di-n-butylester i løpet av 5 timer ved 20°C 3-dimetylamino-6-klor-indazol-1-karboksylsyre-n-butylester (smeltepunkt: 80 - 8l°C; 71$ av det teoretiske).
Eksempel 4S
Analogt eksempel 43 får man av 0,025 mol 3-dimetyl-amino-5-trifluormetyl-indazol og 0,0275 mol pyrokarbonsyre-dietylester i løpet av 1\ time ved 70-80°C 3-dimetylamino-5-trifluormety1-indazol-l-karboksylsyre-etylester (kokepunkt 0,1 mm Hg, 110°C, smeltepunkt: 84 - 86°C; 93$ av det teoretiske). Ek' sempel 46, .
0,2 mol 3~formylamino-5-trifluormetyl-indazol og 0,05 mol dimetylkarbamidsyreklorid oppvarmes i 20 ml pyridin 4 timer ved 50°C. Etter avkjøling lar man det renne til 150 ml vann og isolerer det utkrystalliserte reaksjonsprodukt ved frasugning. Ved gjenoppløsning fra etanol får man 3-formylamino-5-trifluormety1-indazol-l-karboksylsyre-dimetylamid (smeltepunkt 198 - 200°Cj 97$ av det teoretiske).
Eksempel 47.
Analogt eksempel 46 får man av 0,05 mol 3-formyl-amino-5-trifluormetyl-indazol og 0,1 mol klorkarbonsyre-etylester i 100 ml pyridin i løpet av 3 timer ved 30°C 3-formyl-amino-5-trifluormety1-indazol-l-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt 185 - 187°C; 65$ av det teoretiske). a) Reaksjonsproduktet fra eksempel 47 får man også ved omsetning av 0,1 mol 3-amino-5-trifluormetyl-indazol-l-karboksylsyre-etylester og 50 ml maursyre i løpet av 5 timer ved 100°C i 78$-ig utbytte.
Reaksjonsproduktenes konstitusjon ble sikret ved elementæranalyse, delvis også ved massespektrometrisk moelkyl-vektsbestemmelse. Ved isomere forbindelser ble enhetligheten samt stillingen av substituentene fremfor alt fastslått ved 1 19 fysikalsk-kjemiske undersøkelsesmetoder, spesielt H - og F kjerne-resonans-, IR- og UV-spektroskopi.
Eksempler for fremstilling av i litteraturen hittil ikke omtalte utgangsmaterialer:
3-amino-4-trifluormetyl-indazol (smeltepunkt:
129 - 130°C) av 2,6-dimetylbenzonitril ved klorering til 2-klor-6-triklormetyl-benzonitril (smeltepunkt: 121 - 122°C)
og etterfølgende fluorering til 2-klor-6-trifluormety1-benzonitril (smeltepunkt: 45 - 47°C) og reaksjon med hydrazinhydrat i dioksan ved 150°C i autoklav.
3-amino-7-trifluormetyl-indazol (smeltepunkt:
101 - 102°C) av 2,3-dimetyl-benzonitril ved klorering til 2-klor-3~triklormety1-benzonitril (smeltepunkt: 106 - 107°C) og fluorering til 2-klor-3~trifluormetyl-benzonitril (smeltepunkt 37 39°C) og reaksjon med hydrazinhydrat i dioksan ved 150OC i autoklav.
3~amino-5-trifluormetyl-7-nitro-indazol (smeltepunkt 227 - 228°C) av 2-metoksy-3-nitro-5-trifluormetyl-benzonitril og hydrazinhydrat analogt J. Chem. Soc. (London) 1959, 2363.
3,7-diamino-5-trifluormetyl-indazol (smeltepunkt 198 - 199°C) av 3~amino-5-trifluormetyl-7-nitro-indazol ved katalytisk hydrogenering med Raney-nikkel i dimetylformamid ved 50°C.
3-amino-5-cyan-indazol (smeltepunkt: 224 - 225°C) fra 4-klor-isoftalsyre-dinitril og hydrazinhydrat analogt J. Chem. Soc. (London) 1959, 2363.
3-dimetylamino-6-klor-indazol (smeltepunkt: 131 - 132°C) av -3-dimetylamino-6-klor-indazol-l-karboksylsyre-ety1-ester og 10%- ig natronlut i metanol ved pH 10 og 20°C.
3-dimetylamino-5-trifluormetyl-indazol (smeltepunkt: 193 - 1"96°C) av 3-dimetylamino-5-trifluormetyl-indazol-1-karboksylsyre-etylester og 10%- ig natronlut i metanol ved pH 10 og 20°C.
3-amino-4,6-dimetyl-5-cyan-indazol (smeltepunkt: 260-262°C) av 2-amino-4,6-dimetyl-5_cyan-benzonitril ved diazo-tering og etterfølgende reduksjon med svovelsyrling.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk
    aktive 3-amino-indazolkarboksylsyrederivater med formel
    hvori Y betyr alkoksy, (C^-C^) alkylamino eller diCC^-C^)
    alkylamino, R betyr hydrogen eller metyl R betyr hydrogen, metyl eller formyl, og R 2 betyr 1, 2 eller 3 substituenter fra gruppen
    hydrogen, C-^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy, nitro, amino, (C^-C^-alkyl)amino, di(C-^-C^-alkyl)amino, C^-C^-acylamino, ( C-L-C^-alk)oksykarbonylamino, halogen, trif luormetyl, cyan og (C-^-C^-alk)oksy-karbonyl,
    karakterisert ved at 3-amino-indazoler med de tautomere formler
    hvori R 2 har ovennevnte betydning omsettes med karbonsyrederivater med formel
    hvori Y betyr resten OR eller resten
    idet R , 4 5
    R og R hver betyr C1~Ci( alkyl og
    X betyr halogen eller i det tilfellet at Y betyr OR<5>, betyr X 0-COOR<5>, idet R<5> har den under Y angitte betydning, eller
    X + Y betyr sammen en imidgruppe med formel =NR^,
    c
    idet R° betyr C^-C^ alkyl,
    i nærvær av inerte organiske oppløsningsformidlere og eventuelt i nærvær av syrebindere ved temperaturer mellom -20 og +250°C, og deretter formyleres eventuelt aminogruppen i 3-stilling med maursyre eller metyleres med formaldehyd i nærvær av maursyre.
NO754024A 1974-12-13 1975-11-28 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-indazolkarboksylsyrederivater. NO145382C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2458965A DE2458965C3 (de) 1974-12-13 1974-12-13 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO754024L NO754024L (no) 1976-06-15
NO145382B true NO145382B (no) 1981-11-30
NO145382C NO145382C (no) 1982-03-10

Family

ID=5933305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO754024A NO145382C (no) 1974-12-13 1975-11-28 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-indazolkarboksylsyrederivater.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4051252A (no)
JP (1) JPS5182266A (no)
AT (1) AT343653B (no)
BE (1) BE836528A (no)
CA (1) CA1059523A (no)
CH (1) CH622250A5 (no)
CS (1) CS189731B2 (no)
DD (1) DD125484A5 (no)
DE (1) DE2458965C3 (no)
DK (1) DK137082C (no)
ES (1) ES443429A1 (no)
FI (1) FI753493A (no)
FR (1) FR2293928A1 (no)
GB (1) GB1490306A (no)
HK (1) HK52580A (no)
HU (1) HU173557B (no)
IE (1) IE42208B1 (no)
IL (1) IL48642A (no)
KE (1) KE3078A (no)
LU (1) LU73993A1 (no)
NL (1) NL7514521A (no)
NO (1) NO145382C (no)
PL (1) PL99858B1 (no)
SE (1) SE419645B (no)
SU (1) SU604487A3 (no)
YU (1) YU315275A (no)
ZA (1) ZA757777B (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4431657A (en) * 1982-05-24 1984-02-14 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives
KR20010086657A (ko) * 2000-03-02 2001-09-15 성재갑 아미노인다졸 유도체 및 이를 함유하는 싸이클린 의존키나아제 저해제 조성물
ATE326458T1 (de) * 2000-09-15 2006-06-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ZA200301701B (en) * 2000-09-15 2004-03-01 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors.
EP1698627A1 (en) * 2000-09-15 2006-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
DK1353916T3 (da) * 2000-12-21 2007-01-29 Vertex Pharma Pyrazolforbindelser der er egnede som proteinkinaseinhibitorer
KR100406634B1 (ko) * 2001-03-12 2003-11-20 주식회사 엘지생명과학 3,5-디아미노인다졸 유도체, 그의 제조방법 및 사이클린의존성 키나아제 저해제로서의 그의 용도
EA007430B1 (ru) 2001-09-26 2006-10-27 Фармация Италия С.П.А. Производные аминоиндазола, активные в качестве ингибиторов киназ, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция
SG159380A1 (en) * 2002-02-06 2010-03-30 Vertex Pharma Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
FR2836915B1 (fr) 2002-03-11 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US20040009981A1 (en) 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
CA2486101C (en) 2002-05-17 2009-07-07 Pharmacia Italia S.P.A. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
CN101037438A (zh) 2002-08-02 2007-09-19 沃泰克斯药物股份有限公司 用作gsk－3的抑制剂的吡唑组合物
CA2502429A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Amgen Inc. Antiinflammation agents
US7601718B2 (en) 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005056547A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
DE102004005172A1 (de) * 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
AU2006279376B2 (en) 2005-08-18 2011-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Pyrazine kinase inhibitors
NZ594385A (en) * 2005-11-03 2013-02-22 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2007121339A2 (en) * 2006-04-14 2007-10-25 Abbott Laboratories Process for the preparation of indazolyl ureas that inhibit vanilloid subtype 1 (vr1) receptors
MX2009004807A (es) 2006-11-02 2009-06-15 Vertex Pharma Aminopiridinas y aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteina cinasa.
DE602007007985D1 (de) 2006-12-19 2010-09-02 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
EP2134709A1 (en) 2007-03-09 2009-12-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
AU2008226466B2 (en) 2007-03-09 2013-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
JP5520057B2 (ja) 2007-03-09 2014-06-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
CN101679386A (zh) 2007-04-13 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
AU2008247594A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2152694A2 (en) * 2007-05-02 2010-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
JP5572087B2 (ja) * 2007-05-02 2014-08-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害として有用なアミノピリミジン
AU2008257044A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
EP2176261B1 (en) * 2007-07-31 2012-12-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
JP2012501971A (ja) * 2008-09-03 2012-01-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶および共結晶を含む薬学的処方物
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
DK2890684T3 (en) 2012-07-24 2018-05-07 Bial Portela & Ca Sa URINARY COMPOUNDS AND THEIR USE AS ENZYMINE INHIBITORS
BR112015001769A2 (pt) * 2012-07-27 2017-08-22 Bial Portela & Ca Sa Processo para a síntese de compostos de ureia substituída
JP6449277B2 (ja) 2013-07-24 2019-01-09 ビアル−ポルテラ エ コンパニア，ソシエダッド アノニマ イミダゾールカルボキサミドおよびｆａａｈ阻害剤としてのそれらの使用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133081A (en) * 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
CH397698A (de) * 1961-09-08 1965-08-31 Siegfried Ag Verfahren zur Herstellung neuer 1-Carbamyl-indazole
US3277100A (en) * 1963-05-31 1966-10-04 Du Pont Novel substituted pyrazoles
NL6707299A (no) * 1966-07-16 1968-01-17
DE1770649A1 (de) * 1968-06-15 1971-11-11 Bayer Ag Substituierte 3-Amino-indazole

Also Published As

Publication number Publication date
FR2293928A1 (fr) 1976-07-09
DE2458965B2 (de) 1979-02-22
AT343653B (de) 1978-06-12
ZA757777B (en) 1976-11-24
PL99858B1 (pl) 1978-08-31
IL48642A0 (en) 1976-02-29
FR2293928B1 (no) 1979-09-21
SU604487A3 (ru) 1978-04-25
US4051252A (en) 1977-09-27
IE42208B1 (en) 1980-06-18
LU73993A1 (no) 1976-11-11
CS189731B2 (en) 1979-04-30
BE836528A (fr) 1976-06-11
HU173557B (hu) 1979-06-28
DD125484A5 (no) 1977-04-20
DK137082C (da) 1978-06-19
GB1490306A (en) 1977-11-02
CH622250A5 (no) 1981-03-31
ATA939775A (de) 1977-10-15
KE3078A (en) 1980-10-03
DK137082B (da) 1978-01-16
JPS5182266A (en) 1976-07-19
IE42208L (en) 1976-06-13
ES443429A1 (es) 1977-04-16
NO754024L (no) 1976-06-15
AU8717075A (en) 1977-06-09
DK567275A (da) 1976-06-14
NL7514521A (nl) 1976-06-15
SE419645B (sv) 1981-08-17
SE7513990L (sv) 1976-06-14
HK52580A (en) 1980-09-26
NO145382C (no) 1982-03-10
YU315275A (en) 1982-02-28
FI753493A (no) 1976-06-14
CA1059523A (en) 1979-07-31
DE2458965C3 (de) 1979-10-11
IL48642A (en) 1979-12-30
DE2458965A1 (de) 1976-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO145382B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-indazolkarboksylsyrederivater
US4880810A (en) Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
DK1797037T3 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide
KR860001876B1 (ko) 헤테로고리 카르복사미드의 제조방법
US3303199A (en) Certain imidazolone derivatives and process for making same
US3586694A (en) 1-benzoylbenzimidazol-2-ylacetic acids
US4612318A (en) CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DE2334266A1 (de) Pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidin-2,4 (1h, 3h)-dione
NO832016L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazinon-derivater
NO115660B (no)
EP0526529A1 (en) AN IMPROVED METHOD FOR PRODUCING SUBSTITUTED INDOLONE DERIVATIVES.
Elderfield et al. Synthesis of 5-Substituted Derivatives of 6-Methoxy-8-aminoquinoline and of 5-Chloro-6-methoxyquinoline1
US4187306A (en) Benzodiazepine-diones, a process for their production and their use as medicaments
FI73673C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1,5-difenylpyrazolin-3-on-foereningar.
NO783239L (no) Nye 7-azabenzimidazoler med basiske sidekjeder
Roth et al. 5-Arylthiopyrimidines. III. Cyclization of 4-hydroxy derivatives to 10H-pyrimido [5, 4-b][1, 4] benzothiazines (1, 3-diazaphenothiazines)
US4797403A (en) Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
NO151387B (no) Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator
Webb et al. Some 3, 4-Disubstituted Pyridines1
US3963727A (en) 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives
JPS60120865A (ja) 新規カルボスチリル誘導体
Cattanach et al. Studies in the indole series. Part IV. Tetrahydro-1 H-pyrido [4, 3-b]-indoles as serotonin antagonists
US4167638A (en) Process for production of 8-NHR quinolines
LEONARD et al. SOME NOVEL REACTIONS OF 4-QUINAZOLONE1, 2
US2987518A (en) Certain 1h [4, 5-c]-imidazopyridines