NO115660B

NO115660B -

Info

Publication number: NO115660B
Application number: NO154352A
Authority: NO
Inventors: J Hellerbach
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1963-08-12
Filing date: 1964-08-11
Publication date: 1968-11-11
Also published as: CH470396A; DE1445904A1; FR3769M; SE327204B; ES303009A1; BE651670A; NL6409088A; CH449029A; IL21827A; FR1413943A; US3428646A; GB1036280A; CH465621A; BR6461671D0

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 4-imidazolidon-forbindelser.

Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 4-imidazolidon-forbindelser med den generelle formel

hvor Rj betyr en lavere alkylgruppe eller en eventuelt halogen-, alkyl-, alkoxy-, hydroxy-, amino-, alkanoylamino-, nitro-, sulfamyl- eller benzoyl-substituert fenylgruppe, idet benzoyl-substituenten på sin side kan være substituert

med halogen, hvor Rt videre betyr en fenyllaverealkylrest som kan være substituert med lavere alkyl, alkoxy, alkylendioxy eller en eventuelt N-laverealkyl-substituert aminocarbonyl-lavereal-kylgruppe, R2hydrogen, en lavere alkylgruppe, en lavere alkanoylrest eller nicotinoylresten, en eventuelt halogen- eller benzoyl-substituert fenylgruppe, hvor benzoylgruppen kan være substituert med halogen, en fenyllaveralkylrest som kan være substituert med en alkoxygruppe i fenylresten og en hydroxygruppe i alkylresten og R3hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en fenyllaverealkylgruppe, såvel som av syreaddisjonssalter og kvaternære salter herav.

Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I kan la seg avlede av de vanlige mineral-syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, svovel-syre, eller av organiske syrer som oxalsyre, fumarsyre, maleinsyre, osv. Et eksempel på et kvaternært salt av en forbindelse med ovenfor nevnte formel I er l-methyl-3-(3',4'-dimethoxy-fenyl)-4-imidazolidonbrommethylatet.

Fremgangsmåten etter oppfinnelsen hvilken angir en ny vei til 4-imidazolidoner og som fører til nye substituerte 4-imidazolidoner karakteri-seres i det vesentlige ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor Rx, R2og R3har foran angitte betydning, med formaldehyd ved samtidig eller senere behandling med en sur reagens og at man substi-tuerer det erholdte produkt, ifall R2er hydrogen, eventuelt med en substiuent R2, henholdsvis, ifall R2er forskjellig fra hydrogen, eventuelt avspalter eller modifiserer R2, modifiserer eventuelt substituenten Rlog overfører en således er-holdt forbindelse eventuelt til et syreaddisjons-salt eller til et kvaternært salt.

Som sur reagens kan herved anvendes maursyre eller en annen syre eller et surt salt. Ved anvendelse av maursyre som sur reagens og en forbindelse med formel II, hvor R2betyr hydrogen, oppnår man en forbindelse med formel I, i hvor R2betyr methylgruppen, mens man ved anvendelse av en fra maursyre forskjellig sur reagens og en utgangsforbindelse, hvor R2betyr hydrogen, oppnår produkter med formel I, hvor R2likeså betyr hydrogen.

Omsetningen av en utgangsforbindelse med formel II med formaldehyd kan enten gjennom-føres i nærvær av maursyre eller man kan gå frem således at man behandler den etter omsetningen erholdte reaksjonsblanding eller et derav isolert mellomprodukt med maursyre. Ved anvendelse av en fra maursyre forskjellig sur reagens tilsettes dette hensiktsmessig til den etter omsetningen erholdte reaksjonsblanding eller et derav isolert mellomprodukt. Når man altså gjennomfører omsetningen av en utgangsforbindelse med formel II med formaldehyd i fravær av en sur reagens er det mulig å isolere et mellomprodukt, hvilket er en methylen-N,N'-bis-imidazolidonforbindelse, som deretter spal-tes ved behandling med en sur reagens.

Som en fra maursyre forskjellig sur reagens, kan anvendes en mineralsyre som saltsyre, svo-velsyre, fosforsyre, salpetersyre, eller en organisk syre som oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, rav-syre, sitronsyre, vinsyre, eller et surt salt. For-trinnsvis anvendes saltsyre.

Omsetningen kan finne sted ved temperaturer mellom værelsetemperatur og tilbakeløps-temperatur for reaksjonsblandingen. For å sikre et raskt reaksjonsforløp arbeides det fortrinns-vis ved temperaturer over 30° C.

Eksempler på senere substitusjoner av Nt-nitrogenet er alkyleringer eller omsetninger med

et acylhalogenid, f. eks. med acethylklorid, benzoylklorid, nicotinoylklorid og lignende, hvorved ved Nj-nitrogenet en alkylgruppe f. eks. methyi eller ethylgruppen, henholdsvis en acylgruppe f. eks. acetylgruppen, benzoylgruppen, nicoti-noylgruppen, og lignende innføres. Et ytterligere eksempel på en senere Nj-substitusjon er en kvarternisering av ^-nitrogenet på vanlig måte, f. eks. ved anvendelse av methylbromid som kva-terniseringsmiddel.

Et eksempel på en senere overføring av en fra hydrogen forskjellig substituent R2til hydrogen er den hydrogenolytiske debenzylering av en forbindelse med formel I, hvor R2er benzyl-gruppen, hvorved man kommer frem til tilsvarende ved N, ikkesubstituert 4-imidazolidon-forbindelse.

De ved fremgangsmåten etter oppfinnelsen som utgangsmaterialer anvendte forbindelser med formel II tilhører en kjent gruppe av forbindelser. De kan f. eks. fremstilles etter N,N'-dicyclohexyl-carbodiimid-metoden [J. Am. Chem. Soc. 77, 1067 (1955); J. Org. Chern. 27, 4675 og 3788 (1962)].

De etter fremgangsmåten etter oppfinnelsen erholdte forbindelser med formel I oppviser far-makologisk og da i særdeleshet muskelrelakse-rende, diuretisk, analgetisk, sederende, antireumatisk blodtrykksenkende og blodsukkerspeil-senkende virkning. De kan derfor finne anvendelse som legemiddel f. eks. i form av farma-søytiske preparater, som inneholder de eller deres salter i blanding med et for enteral eller paren-teral administrasjon egnet farmasøytisk organisk eller uorganisk inert bærematerial.

Etter en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten etter oppfinnelsen anvendes 5-klor-2-glycylamino-benzofenon som utgangsmaterial og som sur reagens en fra maursyre forskjellig syre f. eks. saltsyre. Man oppnår herved 3- (2'-benzoyl-4'-klorf enyl) -4-imidazolidonet, hvilket utmerker seg ved en særlig god muskel-relakserende virkning.

Til en forbindelse med sterk muskelrelakse-rende virkning, nemlig 3-(3',4'-dimethoxy-fenyl) -4-imidazolidonet, når man også, når man etter en annen foretrukken utførelsesform anvender som utgangsforbindelse N-glycyl-3,4-dimethoxy-anilin og omsetter dette med formaldehyd ifølge ovenfor angitte angivelser (f. eks. ved anvendelse av saltsyre som sur reagens).

En forbindelse med utpreget antireumatisk virkning, nemlig 3-(3'-klor-fenyl)-4-imidazoli-donet, oppnår man når man ifølge en ytterligere foretrukken utførelsesform anvender glycin-3-anilid som utgangsmaterial og omsetter med formaldehyd under anvendelse av en fra maursyre forskjellig sur reagens.

De følgende eksempler A-E anskueliggjør fremstillingfremgangsmåten for typiske repre-sentanter av, som utgangsmaterial for fremgangsmåten etter oppfinnelsen, anvendbare forbindelser.

A. Til en blanding av 50 g rå aminoveratrol og 75 g N-carbobenzoxy-glycin i 200 ml dioxan tildryppes ved 20—30° C en oppløsning av 87 g N,N'-dicyclohexyl-carbodiimid i dioxan under røring, hvorpå man lar blandingen stå 3 timer ved værelsetemperatur. Etter adskillelse av ut-skilt krystallint dicyclohexylcarbamid, inndampes dioxanoppløsningen i vakuum til tørrhet og resten kokes 3 ganger etter hverandre med aceton. Etter avdampning av aceton-oppløsningen utkrystalliseres N-(N'-carbobenzoxy-glycyl)-3,4-dimethoxy-anilin med smp. 123—126° C.

B. 50 g carbobenzoxy-glycyl-3,4-dimethoxy-anilin står natten over ved værelsetemperatur med 200 ml 33 %'ig bromhydrogenoppløsning i iseddik. Det utskilte hydrobromid nutsjes fra og vaskes etter fullstendig adskillelse fra moder-niten på nutsjen først med ether og deretter med litt kald aceton. Man oppnår således 35,5 g N-glycyl-3,4-dimethoxy-anilinhydrobromid, som smelter ved 229—231°C.

For å overføre saltet til den frie base løses det i den femdobbelte mengde vann og rystes først med litt avfarvningskull. Etter adskillelse av kullet innstilles filtratet fenolfthaleint-alkalisk med konsentrert natronlut og den i vann relativt godt oppløselige base ekstraheres med kloroform. Etter avdampning av kloroformen i vakuum røres resten ut til deig med ether og rystes kort. Den derved i form av krystaller utskilte base nutsjes fra og vaskes med litt ether på nutsjen. Man oppnår således 21,7 g N-glycyl-3,4-dimethoxyanilin med smeltepunkt 141—143°

C.

C. Det ovenfor beskrevne N-glycyl-3,4-dimethoxy-anilin oppnår man også når man hydro-genolytisk fjerner carbobenzoxygruppen i den etter eksempel A erholdte forbindelse. Til dette formål mettes en oppløsning av 92 g N-(N'-carbobenzoxy-glycyl)-3,4-dimethoxy-anilin i 800 ml methanol i nærvær av 30 g 5 %'ig palladiumkull under røring med hydrogen. Etter opphørin-gen av C02-utviklingen og etter adskillelse av katalysator ansyres filtratet med alkoholisk saltsyre og konsentreres i vakuum, hvorved 60 g av hydrokloridet utskiller seg krystallint. Etter om-krystallisasjonen fra methanol stiger smelte-punktet til 241° C. Dette saltsure salt av N-glycyl-3,4-dimethoxy-anilin kan overføres analogt eksempel 2 til den der beskrevne base. D. Til en oppløsning av 9,2 g 3,4-dimethoxy-anilin i 35 ml dioxan og 10 g N-benzyl-glycin i 130 ml dioxan tildryppes ved værelsetemperatur og under røring 20 g N,N'-dicyclohexylcarbodiimid i 35 ml dioxan og står natten over ved 0° C. Etter adskillelse av det dannede dicyclohexylcarbamid og avdampning av dioxanet i vakuum tilsettes resten petrolether, hvorved 12 g N-(N'-benzyl-glycyl)-3,4-dimethoxy-anilin utskiller seg krystallint. Smeltepunkt 90° C.

E. 10,5 g N-glycyl-3,4-dimethoxy-anilin (fremstilt etter eksempel B eller C) overføres med 5,3 g benzaldehyd i 100 ml xylol ved kok-ning og azeotrop adskillelse av det derved dannede vann til det tilsvarende benzyliden-derivat, som uten isolering og rensning med NaBH4i methanol reduseres til N-(N'-benzyl-glycyl)-3,4-dimethoxy-anilin.

I de følgende eksempler belyses nærmere fremgangsmåten etter oppfinnelsen.

Eksempel 1:

30 g N-glycyl-3,4-dimethoxy-anilin oppvarmes sammen med 250 ml 38%'ig vandig formal-dehydoppløsning og den samme mengde 100 %'ig maursyre i 4 timer ved 75° C. Reaksjonsoppløs-ningen inndampes i vakuum til tørrhet og resten innstilles fenolfthaleint-alkalisk etter tilsetning av vann med konsentrert ammoniakk. Den utskilte base ekstraheres 3 ganger med kloroform, klorform-oppløsningen vaskes med lite vann og inndampes og resten i aceton overføres med alkoholisk saltsyreoppløsning til hydrokloridet. Det fra aceton spontant krystalliserende 1-me-thyl-3- (3',4'-dimethoxy-f enyl) -4-imidazolidon smelter ved 197° C.

Eksempel 2:

21 g N-glycyl-3,4-dimethoxy-anilin tilsettes 11 ml 38%'ig vandig formaldehyd-oppløsning,

hvorved temperaturen for reaksjonsblandingen stiger til 36° C. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen i 30 minutter på vannbad og etter avkjølning tilsettes 120 ml vandig saltsyre (2:1). Etter inndampning av denne oppløsning i vakuum omkrystalliseres resten fra alkohol/ether. Man oppnår 17 g av hydrokloridet av 3-(3',4'-dimethoxy-fenyl)-4-imidazolidon med smeltepunkt 163—164° C. Som mellomprodukt kan herved, etter omsetningen med formaldehyd, N, N'-methylen-bis-3-(3',4'-dimethoxy-fenyl)-4-imidazolidon isoleres, hvilket smelter ved 186— 187° C.

Eksempel 3:

Ved oppvarmning av rå, ikke krystallint, etter eksempel E fremstilt N-(N'-benzyl-glycyl)-3,4-dimethoxy-anilin med formaldehyd og maursyre analogt eksempel 1 oppnås l-benzyl-3(3',4'-dimethoxy-fenyl) -4-imidazolidon. Smeltepunkt for hydrokloridet: 187° C.

Eksempel 4:

1 g av det etter eksempel 3 erholdte 1-benzyl-3- (3',4'-dimethoxy-fenyl) -imidazolidon-hydroklorid hydreres i methanol i nærvær av palladiumkull. Etter vanlig opparbeidelse oppnås 3-(3',4'-dimethoxy-fenyl)-4-imidazolidon-hydroklorid med smeltepunkt 163—164° C, som er identisk med den i eksempel 2 beskrevne forbindelse.

Eksempel 5:

Ved behandling av det etter eksempel 1 erholdte l-methyl-3-(3',4'-dimethoxy-fenyl)-4-imidazolidon med methylbromid i aceton kry-stalliserer det kvarternære salt, l-methyl-3-(3',4'-dimethoxy-fenyl)-4-imidazolidon-brom-methylat med smeltepunkt 215° C.

Eksempel 6:

Ved koking av 13,8 g 3-(3',4'-dimethoxy-fenyl)-4-imidazolidon (oppnådd etter eksempel 2) i 2 timer med acetanhydrid oppnås etter vanlig opparbeidelse 12 g av 1-acetylderivatet med smeltepunkt 157—158° C.

Eksempel 7:

11 g 3-(3',4'-dimethoxy-fenyl)-4-imidazolidon (fremstilt etter eksempel 2) suspenderes i 60 ml dimethylformamid og oppvarmes med 7,8 g ethyljodid i nærvær av 7,0 g pottaske i 20 timer under røring ved 100°. Etter vanlig opparbeidelse oppnås 7 g l-ethyl-3-(3',4'-dimethoxy-fenyl)-4-imidazolidonhydroklorid med smeltepunkt 197—198° C.

Eksempel 8:

Ved omsetning av 3-(3',4'-dimethoxy-fenyl)-4-imidazolidon med nikotinsyreklorid oppnår man l-nikotinoyl-3- (3',4'-dimethoxy-f enyl) -4-imidazolidon i form av farveløse krystaller med et smeltepunkt på 188—189° C. Det tilsvarende hydroklorid-hydrat smelter ved 230° C.

Eksempel 9:

15,6 g 3-(3',4'-dimethoxy-fenyl) -4-imidazolidon kokes sammen med 26,5 g 3,4-diklor-fenyl-ethylenoxyd i 70 ml ethanol i 20 timer under til-bakeløp. Etter avdampning av alkoholen i vakuum krystalliseres resten fra alkohol-ether. Det oppnås<v>12,8 g l-[2-(3',4'-diklor-fenyl)-2-hydroxy-ethyl] -3- (3",4"-dimethoxy-f enyl) -4-imidazolidon med smeltepunkt 135—136° C. Smeltepunkt for hydrokloridet: 179—180° C.

Eksempel 10:

Analogt eksempel 9 oppnås fra 3-(3',4'-di-methoxyfenyl)-4-imidazolidon og o-toluyloxy-1,2-epoxy-propan 1- (3'-o-toluyloxy-2'-hydroxy-propyl)-3-(3",4"-dimethoxy-f en<y>l)-4-imidazoli-donet med smeltepunkt 93—94° C. Smeltepunkt for hydrokloridet: 149—150° C.

Eksempel 11:

Ved hydrogenolyse av d,l-N-(N'-carbobenzoxy-|3-fenylalanyl)-3,4-dimethoxy-anllin (smeltepunkt 155—156° C) ifølge eksempel C utvinnes (|3-fenyl-alanyl)-3,4-dimethoxy-anilin i form av en olje. Av denne forbindelse oppnås ved omsetning med formaldehyd og senere behandling med saltsyre analogt eksempel 2 3-(3',4'-dimethoxy-fenyl)-5-benzyl-4-imidazolidon. Smeltepunkt for hydrokloridet: 202° C.

Eksempel 12:

Ved omsetning av det oljeaktige, rå, etter eksempel 11 som mellomprodukt erholdte (|3-fenyl-alanyl)-3,4-dimethoxy-anilin med formal dehyd og maursyre analogt eksempel 1 oppnås l-methyl-3-(3',4'-dimethoxy-fenyl)-5-benzyl-4-imidazolidon, hvis hydrobromid smelter ved 185° C.

Deri samme forbindelse oppnås ved omsetning av 3-(3',4'-dimethoxy-fenyl)-5-benzyl-4-imidazolidon (fremstilt ifølge eksempel 11) med formaldehyd og maursyre.

Eksempel 13:

Til en oppløsning av 46 g aminoveratrol i 100 ml kloroform og 73 g carbobenzoxy-norleu-cin i 200 ml kloroform tilsettes langsomt slik at reaksjonstemperaturen ikke stiger over 30°, en oppløsning av 55 g N,N'-dicyclohexyl-carbodi-imid. Etter videre opparbeidelse ifølge eksempel A utkrystalliserer fra alkohol 75 g av N-(N'-carbobenzoxy-nor-leucyl) -3,4-dimethoxyanilin med smeltepunkt 147° C. Ved hydrogenolyse ifølge eksempel C oppnås 50 g av det ikke-krystalline nor-leucyl-3,4-dimethoxyanilin.

Ved behandling, med formaldehyd og maursyre analogt eksempel 1 oppnår man 25 g av en l-methyl-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-5-n-butyl-4-imidazolidon-hydrobromid med smeltepunkt 155—156° C.

Eksempel 14:

21 g N-glycyl-3,4-dimethoxy-anilin (fremstilt etter eksempel B eller C) kokes i 200 ml aceton i nærvær av 500 mg p-toluol-sulfosyre i 2 timer under tilbakeløp. Etter inndampning i

vakuum oppløses resten i methanol og hydreres i nærvær av 5 g 5 %'ig palladiumkull. Etter opp-tagelse av den beregnede hydrogenmengde skil-les katalysatoren fra og filtratet innstilles surt med alkoholisk saltsyre. Ved inndampning i vakuum utkrystalliseres N-(N'-isopropyl-glycyl)-3,4-dimethoxyanilin-hydrokloridet med smeltepunkt 214—215° C.

Ved omsetningen av den fra dette hydroklorid utvundene base med formaldehyd og maursyre etter eksempel 1 oppnås 1-isopropyl-3- (3',4'-dimethoxy-fenyl) -4-imidazolidon. Smeltepunkt for hydrokloridet: 193—194° C.

Eksempel 15:

Analogt eksempel 14 omsettes det etter eksempel B eller C fremstilte N-glycyl-3,4-dimethoxy-anilin med methylethylketon og den fra denne omsetning resulterende Schiffske base hydreres til N-(N'-sek. butyl-glycyl)-3,4-dimethoxy-anilin (hydroklorid, smeltepunkt 194— 195° C). Cycliseringen med formaldehyd og maursyre etter eksempel 1 fører til 1-sek. butyl-3-(3',4'-dimethoxy-fenyl) -4-imidåzolidon. Smeltepunkt for oxalatet: 156—157° C.

Ytterligere etter fremgangsmåten etter oppfinnelsen fra tilsvarende substituerte aminoace-tylforbindelser med formel II oppnådde forbindelser med formel 1 er sammenstilt i den følg-ende tabell:

Fra det i ovenfor nevnte tabell under nr. 20 nevnte 3-(p-nitro-fenyl) -4-imidazolidon ble videre ved katalytisk hydrering ved hjelp av 55 %'ig palladiumkull 3-(p-aminofenyl)-4-imi-dazolidonet oppnådd, hvis hydroklorid smelter ved 272° C.

Fra 3-(p-nitro-fenyl)-4-imidazolidonet ble videre ved omsetning med p-klor-benzoylklorid i dioxan i nærvær av pottaske l-(p-klor-benzoyl)-3-(p-intro-f enyl)-4-imidazolidonet oppnådd, hvilket etter omkrystallisasjon fra aceto-nitril/kloroform smelter ved 248—249° C.

Eksempel 16:

193 g 5-klor-2-glycylaminobenzofenon [fremstilt etter angivelsen i J. Org. Chem 27, 4675

(1962)] suspenderes i 940 ml methanol og tilsettes 200 ml av en 38 %'ig formaldehydoppløsning. Man koker reaksjonsblandingen i 2 timer under tilbakeløp, hvorved meget rask oppløsning av det suspenderte faste stoff inntrer. Etter avkjølning nutsjes det utskilte krystalline reaksjonsprodukt av og vaskes på nutsjen med methanol.

Det således erholdte N,N'-methylen-bis-3-(2'-benzoyl-4'-klor-f enyl)-4-imidazolidon med formel

hvilket smelter ved 213—215° C, suspenderes i en blanding av methanol og ethanol (5 : 1) og innstilles kongosur med alkoholisk saltsyre, hvor-

ved en klar oppløsning oppstår som konsentreres ved 30° badtemperatur i vakuum. Det herved ut-skillende hydroklorid av 3-(2'-benzoyl-4'-klor-

f enyl)-4-imidazolidon nutsjes fra og vaskes på

nutsjen med aceton. Smeltepunkt: 162—183° C.

Smeltepunkt for basen: 125—126° C. Utbytte

193 g.

Eksempel 17:

3 g 5-klor-2-glycylamino-2'-fluor-benzo-fenon [fremstilt etter angivelsen i J. Org Chem.

27, 3788 (1967)] kokes i 100 ml methanol sammen med 3 ml av en 38 %'ig vandig formaldehyd

oppløsning i 3 timer under tilbakeløp. Etter

konsentrering i vakuum tilsettes resten ether,

hvorved N,N'-methylen-bis-3-[2'-(2"-fluor-ben-zoylj-4'-klor]-fenyl-4-imidazolidon skiller seg

raskt ut, hvilket smelter ved 199—200° C. Dette

oppløses nå i lite 3-n vandig saltsyre og alkohol

og inndampes til tørrhet. Resten (smeltepunkt

147°) smelter etter omkrystallisasjon fra alkohol-ether ved 151—152° C. Det således erholdte

produkt er 3-[2'-(2"-fluor-benzoyl)-4'-klor-fenyl] -4-imidazolidon.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 4-imidazolidon-forbindelser med den generelle formel

hvor Rj betyr en lavere alkylgruppe eller en eventuelt halogen-, alkyl-, alkoxy-, hydroxy-, amino-, alkanoylamino-, nitro-, sulfamyl- eller benzoyl-substituert fenylgruppe, idet benzoylsubstituen-ten på sin side kan være substituert med halogen, hvor Rj videre betyr en fenyllaverealkylrest som kan være substituert med lavere alkyl, alkoxy, alkylendioxy, eller en eventuelt N-lavere- alkyl-substituert aminocarbonyl-laverealkyl- gruppe, R2hydrogen, en lavere alkylgruppe, en lavere alkanoylrest eller nicotinoylresten, en eventuelt halogen- eller benzoyl-substituert fenylgruppe, hvor benzoylgruppen kan være substituert med halogen, en fenyllaverealkylrest som kan være substituert med en alkoxygruppe i fenylresten og en hydroxygruppe i alkylresten og R» hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en fenyllaverealkylgruppe, såvel som syreaddisjonssalter og kavternære salter herav,karakterisert vedat man omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor Rj, R2 og R„ har foran angitte betydning, med formaldehyd ved samtidig eller senere behandling med et surt reagens og at man substi-tuerer det erholdte produkt, ifall R2er hydrogen, eventuelt med en substituent R2henholdsvis, ifall R2er forskjellig fra hydrogen, eventuelt avspalter eller modifiserer R2, eventuelt modifiserer substituenten R, og overfører en således er-holdt forbindelse eventuelt til et syreaddisjons-salt eller til et kvaternært salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat man som surt reagens anvender maursyre.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat man som surt reagens anvender en fra maursyre forskjellig syre, for-trinnsvis saltsyre.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1—3,karakterisert vedat som utgangsmaterial anvendes 5-klor-2-glycylamino-benzofenon, N-glycyl-3,4-dimethoxy-anilin eller glycin-3-klor-anilid.