NO132201B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO132201B NO132201B NO1510/71A NO151071A NO132201B NO 132201 B NO132201 B NO 132201B NO 1510/71 A NO1510/71 A NO 1510/71A NO 151071 A NO151071 A NO 151071A NO 132201 B NO132201 B NO 132201B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- triazole
- parts
- dimethylcarbamyl
- mixture
- amino
- Prior art date
Links
- -1 lower alkylpiperidyl Chemical group 0.000 claims description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 94
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 34
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 13
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 10
- HRLBYGXIPOEAPK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-N,N-dimethyl-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C(=O)N1N=C(N=C1)N)C HRLBYGXIPOEAPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- ASGJEMPQQVNTGO-UHFFFAOYSA-N benzene chloroform Chemical compound C(Cl)(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1 ASGJEMPQQVNTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- REGWOMUKTJWBAW-UHFFFAOYSA-N n-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC=NN1 REGWOMUKTJWBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 5
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- MZYMMGYRDKEQQI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)methanimine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=NC1=NC=NN1 MZYMMGYRDKEQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJSLKKKDXDNDLN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-n-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)methanimine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C=NC1=NC=NN1 VJSLKKKDXDNDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- VDGRGVXOXODPKW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-(1h-1,2,4-triazol-5-yliminomethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C=NC1=NC=NN1 VDGRGVXOXODPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGLLDHTXWOIYCZ-UHFFFAOYSA-N n-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=NC=NN1 XGLLDHTXWOIYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- JFNQRZQLFJSYLO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1h-1,2,4-triazol-5-amine Chemical compound CN(C)C1=NC=NN1 JFNQRZQLFJSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLUHQQAUBBMISP-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-N-(2H-triazol-4-yl)methanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=NC1=CNN=N1 QLUHQQAUBBMISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHFNJRVFKOQALR-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylpyrrole Chemical compound C=CCN1C=CC=C1 JHFNJRVFKOQALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVVWGMYRAAPXGZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methylideneamino]-N,N-dimethyl-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C(=O)N1N=C(N=C1)N=CC1=CC=C(C=C1)OC)C CVVWGMYRAAPXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQSCYIVCSCSES-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane Chemical compound CCC(Cl)CC CXQSCYIVCSCSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-DYCDLGHISA-N Deuterium chloride Chemical compound [2H]Cl VEXZGXHMUGYJMC-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- GWESVXSMPKAFAS-UHFFFAOYSA-N Isopropylcyclohexane Natural products CC(C)C1CCCCC1 GWESVXSMPKAFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PFADHNZAIFSXCK-UHFFFAOYSA-N benzene;1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl.C1=CC=CC=C1 PFADHNZAIFSXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N benzene;ethanol Chemical compound CCO.C1=CC=CC=C1 WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002837 defoliant Substances 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZTSQZQUWBFTAT-UHFFFAOYSA-N diethylcyanamide Chemical compound CCN(CC)C#N ZZTSQZQUWBFTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N dimethylcyanamide Chemical compound CN(C)C#N OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LGZAGJSUEAJPDB-UHFFFAOYSA-N ethyl(methyl)cyanamide Chemical compound CCN(C)C#N LGZAGJSUEAJPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKWIYNIDEDLDCJ-UHFFFAOYSA-N guanazole Chemical compound NC1=NNC(N)=N1 PKWIYNIDEDLDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- UQZKBTNSPMSIPH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1C=NC=N1 UQZKBTNSPMSIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXEHROVAQPFVKV-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dimethyl-1,2,4-triazol-4-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NN1C(C)=NN=C1C QXEHROVAQPFVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGVIQWWXDOWRN-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CCCCN(C)C(Cl)=O CHGVIQWWXDOWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCC1 XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
- C08K3/01—Use of inorganic substances as compounding ingredients characterized by their specific function
- C08K3/013—Fillers, pigments or reinforcing additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L67/06—Unsaturated polyesters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye tertiære carbamyl-1,2,4-tria-
zoler, hvor triazolene har en carbamylgruppe på
et ringnitrogenatom og en amino-substituent på
et ringcarbonatom.
Heterocykliske forbindelser er en viktig klas-
se organiske produkter. Av disse har triazolene vist seg å ha forskjellig anvendbarhet, Potts, Chem. Revs. 61, 87—127 (1961) viser f. eks. at for-skjellige 1,2,4-triazoler har funnet kommersiell anvendelse som herbicider, bladfjerningsmidler, fotografiske reagenser, gummikjemikalier og i polymerer.
Det er nu fremstilt nye og nyttige triazoler
som har en tertiær carbamylgruppe på et ringnitrogenatom, hvori carbamylnitrogenatomet er bundet til to mettede alifatiske carbonatomer,
og har en aminogruppe, en substituert aminogruppe eller en gruppe som er hydrolyserbar til en av disse, på et ringcarbonatom.
De nye terapeutisk virksomme substituerte 1,2,4-triazoler som fremstilles ved foreliggende oppfinnelse har formelen:
hvor Ri og R2 er lavere alkyl eller R1 og R2 kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, danne en piperidyl-, lavere alkylpipe-
ridyl-, pyrrolidyl- eller lavere alkyl-pyrrolidyl-
gruppe, og hvor minst én av substituentene R<4 >og R5 er en amino-, lavere alkylamino-, dilavere alkylamino-, lavere acylamido-, N-lavere alkyl-N-lavere acylamido-, di-lavere acylamido-, car-boxy-lavere acylamido-, mono-, di- eller trihalo-gen-lavere acylamido-, benzalamino-, halogen-benzalamino-, nitrobenzalamino-, di-lavere al-kylaminobenzalamino-, lavere alkoxybenzala-mino-, lavere alkylendioxybenzalamino-, oar-boxybenzalamino-, nafthalamino-, ureido- eller kvartær ammoniumgruppe, eller syreaddisjonssalter derav, og den annen substituent er en av de nevnte grupper eller hydrogen, halogen, eller en hydrocarbonrest med 0—2 oxygen- eller svovelatomer i kjeden.
Disse nye substituerte 1,2,4-triazoler kan fremstilles ved at
(1) en 1,2,4-triazol av formelen:
hvor R<4> og R5 er som ovenfor angitt, og R<G> er hydrogen eller alkalimetall, omsettes med et N-substituert carbamyl-halogenid av formelen: hvor R<1> og R<2> er som ovenfor angitt og Hal be-tegner halogen, eller (2) en 1,2,4-triazol er formel II hvor R<4> og R<r>> er som angitt ovenfor, og R<c> er hydrogen, omsettes med fosgen til det tilsvarende triazolcar-bonylhalogenid som så omsettes med et over-skudd av et sekundært amin av formelen:
hvor R1 og R2 er som angitt ovenfor.
Ved de ovenfor beskrevne reaksjoner fåes noen ganger blandinger av isomerer. Bevis på nærværet av isomerer fremgår særlig av etter-følgende eksempler I, IV og V. Grunnlaget for den spesielle struktur angivelse avhenger av det forhold at den lille aminogruppe i 3-amino-l,2,4-triazol utøver liten sterisk kontroll over car-bamyleringen og en blanding av l-N,N-dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol og l-N,N-dimethylcarbamyl-5-amino-l,2,4-triazol ville væ-re uventet ved omsetning med dimethylcarbamylklorid. Den store aldehydgruppe i 3-p-dime-thylaminobenzalamino-l,2,4-triazol ville imidlertid lede en innkommende dimethylcarbamyl-gruppe bort fra det tilstøtende ringnitrogenatom og derfor bevirke at reaksjonen finner sted på det ringnitrogenatom som er lengre borte, hvorved der dannes et derivat av 3-aminotriazol. Som bekreftelse på dette argument viser n-m-r-spektret at den høytsmeltende isomer (l-N,N-dimethylcarbamyl-5-amino-l,2,4-triazol) har en enkelt C-H resonans ved 2,50 -c mens den lavere-smeltende isomer (l-N,N-dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol) har en lignende resonans ved 1,45 t. Ved analogi med et stort antall pyr-azolderivater, skulle et proton på 5-stillingen komme til et lavere felt (lavere t) enn et proton ved 3-stillingen. De observerte resonnanser i triazolisomerene beskrefter således de tildelte strukturer på stereokjemiske grunnlag.
Triazolene som har amino- eller substituerte aminogrupper på et ringcarbonatom som anvendes i de prosesser som gir de nye tertiære car-bamylderivater på et ringnitrogenatom, er til-gjengelige ved alminnelige fremgangsmåter beskrevet i den kjemiske litteratur. Omsetning av et slikt triazol med hydrogen på ringnitrogen med et N,N-mettet dialifatisk substituert carbamylhalogenid (også kalt carbamoylhalogenid) finner også lett sted. Skjønt halogenidet kan være bromidet, foretrekkes det å anvende klor-idet da dette derivat er billigere og lettere tilgjengelig. Denne reaksjon fører til fremstillingen av hydrogenhalogenid, og en syreakseptor, for-trinnsvis et tertiært amin, bør være tilstede for å fjerne dette produkt. En alternativ fremgangsmåte som belyst i de følgende eksempler innbe-fatter anvendelsen av et alkalimetallhydrid på det hydrogenbærende triazol for å danne det tilsvarende alkalimetallsalt, som derpå omsettes med carbamylhalogenidet, hvilket gir det ønske-de N,N-disubstituert carbamyltriazol.
Reaksjonene for fremstilling av de nye forbindelser foregår under normale betingelser, f. eks. ved temperaturer på 0—100° C og i løpet av tider fra noen minutter til 2 eller 3 dager. Trykk-apparatur kan være nyttig når reaksjonen ut-føres over kokepunktet av en av bestanddelene av reaksjonsblandingen. Reaksjonene utføres i alminnelighet i et inert medium, som er et opp-løsningsmiddel for reaktantene og/eller reak-sjonsproduktet.
Ved anvendelse av den alternative fremgangsmåte er flere 1-disubstituerte carbamyl-aminotriazoler lett tilgjengelig. Således gir omsetning av 3-acetamido-1,2,4-triazol med fosgen 3-acetamido-l,2,4-triazolyl-l-carbonylklorid, som med methylethylamin i nærvær av triethylamin fører til dannelse av l-(N-methyl-N-ethyl) -carbamyl-3-acetamido-l,2,4-triazol (sm.p. 99° C).
Forbindelsene fremstilt ved foreliggende fremgangsmåte har fremragende aktivitet som analgetica som bestemt ved standardprøver. Fak-tisk er noen av forbindelsene mere virksomme enn morfin. Forbindelsene oppviser ikke narko-tiske virkninger i dyr. Forbindelsene er relativt ugiftige, idet de i alminnelighet har ganske stor kvotient mellom den terapeutiske virkning og giftvirkningen.
Den smertestillende virkning fremgår av en standard fenylkinonprøve beskrevet av Siegmund et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729—31
(1957). En annen prøve på smertestillende virkning er «Hot Plate»-prøven beskrevet av Eddy, J.P.E.T., 98, 121—137 (1950). Anvendelse av strå-levarme på forsøksdyr har vært anvendt ifølge Bass and Brook, J. Amer. Pharmaceut. Assoc, 41 (10), 569 (1952).
Foruten å ha smertestillende virkning er forbindelsene aktive som an ti-inf lammas jonsmid-ler. Bestemt ved «Cotton Pellet Granuloma»-prøven generelt beskrevet av Dulin i Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 90, 115 (1955), er denne aktivitet større ved noen av disse nye triazoler enn den er for adrenocorticalsteroidene, dvs. l-N,N-dimethylcarbamyl-3-acetamido-l,2,4-triazol når det gis intramuskulært har en minimums virksom dose på 1/4 av den for cortison og nesten 1/10 av den for butylbutazon. l-N,N-dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol er ganske aktivt i denne prøve når den gis oralt, intramuskulært eller intraperitonealt. Denne virkning er bemerkelses-verdig for en ikkesteroid ring.
Ved farmasøytisk anvendelse vil en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen bli tilført til legemet oralt, parenteralt eller ved andre meto-der. Dosen vil variere og vil avhenge av slike fak-torer som det tilfellet som behandles, alder og vekt av pasienten, pasientens reaksjon, foregående, samtidig eller påtenkt etterfølgende medi-sintilførsel og behandling, pasientens generelle helbred, hyppigheten av behandlingen og selv-sagt typen av virkning som ønskes.
En enkeltdose vil sjelden overstige ca. 400 eller 500 mg aktiv forbindelse fremstilt ved foreliggende fremgangsmåte, skjønt større mengder kan anvendes om nødvendig i enhvert gitt situasjon. Meget små doser vil ha noen gunstig virkning, men av praktiske grunner vil en enkeltdose på mindre enn ca. 1 eller 2 mg sjelden bli anvendt. Ved behandling av små dyr med høy fysiologisk reaksjon og under anvendelse av meget aktive forbindelser kan imidlertid rutine-bruken være i form av meget mindre doser. Dos-ene kan gjentas i samme eller større eller mindre mengder i løpet av en tidsperiode så lenge som der iakttas en bedring hos pasienten eller så lenge som nødvendig under forholdene.
Eksempel 1. l- N, N- dimethylcarT) amyll3( 5)- amino
triazol. En suspensjon av 21 deler krystallisert 3-amino-l,2,4-triazol og 500 volumdeler tetrahydrofuran ble omrørt ved værelsetemperatur mens der ble tilsatt 11,2 deler 53,5 pst.-ig natriumhydrid i små porsjoner. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter, derpå kokt under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble så avkjølt til værelsetemperatur og 26,9 deler dimethylcarbamylklorid tilsatt i løpet av 40 minutter. Om-røring ved væreLsestemperatur ble fortsatt i nok 30 minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt og kokt under tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og filtrert hvorved man fikk bare en liten mengde fast stoff. Filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet omkrystallisert fra benzen hvorved man fikk 27 deler av et materiale som smeltet ved 99 —100° C. Omkrystallisasjon av en liten del fra benzen hevet smeltepunktet til 103—104° C.
Analyse beregnet for C5HqN50:
C 38,7, H 5,9, N 45,1
Funnet: C 38,9, H 5,7, N 46,9
Omkrystallisasjon av hoveddelen av materialet fra filtratet ga et stoff med smeltepunkt 97—98° C. Undersøkelse av materialet ved kjer-nemagnetisk resonnans i deuterokloroform-opp-løsning med tetramethylsilan som intern standard viste at materialet besto av en blanding av to isomerer, l-dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol i omtrent forholdet 2:1. N-m-f-spektret hadde topper ved t-verdier på 6,78 for methyl-grupper, to aminotopper ved t 4,75 og 3,05 og to CH-topper ved t-verdier på 2,55 og 1,45. 6 deler av en blanding som ovenfor fremstilt før omkrystallisasjon ble oppløst i benzen og anbragt på en kolonne av 180 deler kromatograf-isk aluminiumoxyd av aktivitetsgrad n. Elutrer-ingen ble utført med 1.000 volumdeler benzen, 500 volumdeler 98 : 2 benzenkloroform, 500 deler 95 : 5 benzen-kloroform, 500 deler 90.10 benzen-kloroform, 500 deler 75 : 25 benzen-kloroform og 1.500 deler 50:50 benzen-kloroform og eluatet samlet i prøver på 100 volumdeler. Fraksjonene 25 til 41 hadde smeltepunkter i området 137—
145° C. Disse fraksjoner ble forenet og omkrystallisert fra benzen hvorved man fikk 0,7 deler av et hvitt fast stoff som smeltet ved 143,8— 144,6° C. N-m-r-spektret i deuterokloroform (tetramethylsilan intern standard) hadde t-verdier på 6,75, 3,27, 2,5 ved flateforhold av 3 : 2 : 1.
Analyse beregnet for 05H9N5O:
C 38,7, H 5,9, IST 45,1
Funnet: C 39,2, H 6,0, N 44,5
Bekreftelse på den generelle struktur fikk man også fra infrarødt spektrum av et urent reaksjonsprodukt fremstilt ved den generelle fremgangsmåte angitt ovenfor. Når reaksjons-produktet ble oppløst i alkohol viste infrarødt absorpsjonsbånd ved 3.400 og 1.640 cm—i, car-bonylabsorpsjon ved 1.680 cm-1 og et bånd som er karakteristisk for 1,2,4-triazolringen ved 1.565 cm-i.
Gjentagelse av ovenstående fremgangsmåte med den forandring at 3(5),amino-5(3)-methyl, 1,2,4-triazol anvendes som utgangsmateriale, gir l-N,N-dimethylcarbamyl-3 (5) -amino-5 (3) -methyl-1,2,4-triazol.
Når 3-amino-l,2,4-triazol omsettes med p-. toluensulfonylklorid, fåes det tilsvarende 3-p-toluen-sulfonamid. Dette gir, etter omsetning med dimethylcarbamylklorid ved den generelle fremgangsmåte i eksempel 1, l-N,N-dimethylcarbamyl-3-p-toluensulfonamido-l,2,4-trlazol.
Eksempel 2.
1 - N, N- dimethylcarbamyl- 3 ( 5) - p- klorbenzal-amino- 1, 2, 4- ( 1H)- triazol
En blanding av 12,2 deler 3(5)-p-klorbenzal-amino-l,2,4-(lH)-triazol og 300 volumdeler vannfri peroxydfri tetrahydrofuran ble omrørt ved værelsetemperatur under dråpevis tilsetning (i løpet av 15 minutter) av 5,35 deler 53,5 pst.-ig natriumhydrid i mineralolje. Blandingen ble så kokt under tilbakeløp i 1 time. Deretter ble blandingen avkjølt til værelsetemperatur og 12,8 deler dimethylcarbamylklorid tildryppet i løpet av 13 minutter. Blandingen ble tilslutt kokt under tilbakeløp i 6 timer. Produktet ble isolert ved avdampning av oppløsningsmidlet etterfulgt av krystallisasjon fra alkohol. Utbyttet var 4,8 deler l-N,N-dimethylcarbamyl-3 (5) -p-klorbenzal-amino-1.2,4-(lH)-triazol som smeltet ved 155,5— 156,5° C.
Analyse beregnet for C12H12CIN50:
C 51,9, H 4,4, Cl 12,8, N 25,2 Funnet: C 51,6, H 4,2, Cl 13,1, N 25,8 3 (5) -p-klorbenzalamino-1,2,4- (1H) -triazolet som ble anvendt ovenfor var fremstilt ved å oppvarme følgende blanding på dampbad i 1 time:
21 deler 3(5)-amino-l,2,4-(lH)-triazol
35 » p-klorbenzaldehyd
300 » absolutt alkohol
0.1 del eddiksyre.
Produktet, krystallisert fra 95 pst.-ig alkohol, utgjorde 43,1 deler og hadde et smeltepunkt på 211,5—213° C.
Analyse beregnet for C9H7CIN4:
C 53,4, H 3,5, Cl 17,0
Funnet: C 51,6, H 3,2, Cl 17,2
Eksempel 3.
1- N , N- dimethylcarbamyl- 3- p- nitrobenzalamino- 1, 2, 4- triazol.
En blanding av 200 volumdeler tetrahydrofuran og 8,5 deler 3-p-nitrobenzalamino-l,2,4-triazol ble omrørt ved værelsetemperatur og behandlet med 1,7 deler 53,5 pst.-ig natriumhydrid i mineralolje. Blandingen ble kokt under tilba-keløp i 1 time, avkjølt til værelsetemperatur og derpå ble 4,2 deler dimethylcarbamylklorid tilsatt hvoretter blandingen ble kokt under tilba-keløp i 7 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum og produktet krystallisert fra n-butyl-alkohol. Dette ga 2,5 deler 1-dimethylcarbamyl-3-p-nitrobenzalamino-l,2,4-triazol, et gult krystallinsk materiale som smeltet ved 192—193° C. Analyse beregnet for CjoH^^O.,: C 50,0, H 4,2, N 29,2
Funnet: C 51,0, H 4,5, N 27,8 27,9 3-p-nitrobenzalamino-l,2,4-triazolet ble fremstilt som følger: En blanding av 11 deler p-nitrobenzaldehyd og 6,1 deler 3-amino-1,2,4-triazol ble oppløst i alkohol inneholdende 1 dråpe eddiksyre og oppvarmet på dampbad i 30 minutter. Produktet ble filtrert og tørret. Dette ga 8,5 deler 3-p-nitrobenzalamino-l,2,4-triazol som smeltet ved 265—266° C.
Denne forbindelse ble også fremstilt ved å omsette l-dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol med p-nitrobenzaldehyd.
Eksempel 4. l- N, N- dimethylcarbamyl- 3- p- dimethyl
aminobensalamino- 1, 2, 4- triazol.
En suspensjon av 32,5 deler p-dimethyl-aminobenzalamino-l,2,4-triazol i 500 deler tetrahydrofuran ble behandlet med 6,7 deler 53,5 pst.-ig natriumhydrid i mineralolje. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 40 minutter og derpå av-kjølt til værelsetemperatur. Dernest ble 16,2 deler dimethylcarbamylklorid tilsatt i løpet av 25 minutter, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 6,5 timer. Oppløsningsmidlet ble så fjernet i vakuum og residuet krystallisert fra ethanol. Dette ga 25,4 deler 1-dimethylcarbamyl-3-p-dimethylaminobenzalamino-1,2,4-triazol
som smeltet ved 156—157° C.
Analyse beregnet for C,4H18N,.0:
C 58,7, H 6,3, N 29,4
Funnet: C 58,9, H 6,2, N 30,1
Ved å anvende 3,5-bis-(a-nafbhalamino)-1,2,4-triazol og diethylcarbanylklorid istedenfor p-dimethylammobenzalamino-l,2,4-triazol og dimethylcarbamylklorid i ovenstående forsøk fåes l-diethylcarbamyl-3,5-bis-(a-nafcfhalamino)-1,2,4-triazol.
p-dimethylaminobenzalamino-1,2,4-triazolet ble fremstilt som følger: En blanding av 37,2 deler p-dimethylaminobenzaldehyd og 21 deler 3-amino-l,2,4-triazol i alkoholisk oppløsning inneholdende 1 dråpe eddiksyre ble oppvarmet på dampbad i 30 minutter. Dette ga 32,5 deler p-di-methylaminobenzalamino-l,2,4-triazol som smeltet ved 233—235° C.
Ved å gå ut fra a-nafthaldehyd og 3,5- di-amino-l,2,4-triazol istedenfor p-dimethylamino-benzaldehyd og 3-amino-l,2,4-triazol ved denne fremgangsmåte fåes 3,5-bis-(a-nafthalamino)-1,2,4-triazol.
Fjernelse av benzalgruppen ga den tilsvarende 3-aminoisomer i motsetning til 5-aminoi-
someren som ble isolert ved kromatografi i eksempel 1. Fremgangsmåten var som følger: En blanding av 2,86 deler l-dimethylcarbamyl-3-p-dimethylaminobenzalamino-l,2,4-triazol, 1,98 deler 2,4-dinitrofenylhydrazin, 20 deler absolutt alkohol og 0,05 deler konsentrert saltsyre ble kokt forsiktig på kokeplate i 20 minutter. Blandingen ble avkjølt og filtrert hvorved man fikk et kas-tanjebrunt mikrokrystallinsk fast stoff. Dette ble vasket med 25 deler absolutt alkohol. Det tørrede faste stoff utgjorde 3,5 deler (97 pst.) 2,4-dinitrofenylhydrazonet av p-dimethylaminobenzaldehyd. Filtratet tole inndampet og den gjenværende olje omkrystallisert fra benzen. 1-dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol smeltet ved 115 —116° C. To videre omkrystallisasjoner fra benzen ga 0,88 deler (57 pst.) rent materiale som smeltet ved 116—116,4° C. N-m-r-spektret i deu-ter oklor of orm (tertramethylsilan intern standard) ga tre topper ved t-verdier av 6,76, 6,22 og 1,45 som hadde arealer i forholdet 3:2:1. Det infrarøde spektrum hadde absorpsjonsbånd ved 3.410, 3.370, 3.230, 1.720, 1.650 og 1.570 cm-i. Alle disse bånd er tilstede i det infrarøde spektrum av produktet i eksempel 1, hvor spektret også viser spor etter noen bånd som kan tilskrives til-stedeværelsen av den isomere 1-dimethylcarbamyl-5-amino-l,2,4-triazol.
Ved å gå ut fra l-dimethylcarbamyl-3,5-bis-(p-dimethylaminobenzalamino)-1,2,4-triazol istedenfor 1-dimethylcarbamyl) -3-p-dimethyl-aminobenzalamino-1,2,4-triazol.
Eksempel 5. l- N, N- dimethylcarbamyl- 3( og 5)- p- dimethyl-
aminobenzalamino- 1, 2, 4- triazol.
1,5 deler l-dimethylcarbamyl-3(5)-amino-1,2,4-triazol og p-dimethylaminobenzaldehyd ble blandet i 50 deler alkohol inneholdende 1 dråpe iseddik. Blandingen ble opphetet på dampbad i ca. 1 time og fikk derpå stå over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og produktet tørret i en ekssikator. Dette ga 3 deler av et produkt med smeltepunkt 150—151° C og et infrarødt spektrum med samme absorpsjonsbånd som vist av spektret av produktet i eksempel 4. Forskjel-len i spektrene ligger i intensistene av båndene og tilskrives at dette produkt er en blanding av l-dimethylcarbamyl-3-p-dimethylaminoben-,
zalamino-l,2,4-triazol og l-dimethylcarbamyl-5-dimethylaminobenzalamino-l,2,4-triazol mens produktet i eksempel 4 er den rene 3-isomer.
Eksempel 6. l- N, N- dimethylearbamyl- 3- p- methoxy-
benzalamino- 1, 2, 4- triazol.
En suspensjon av 68,8 deler p-methoxyben-zalamino-l,2,4-triazol i 1.000 volumdeler tetrahydrofuran ble omrørt ved værelsetemperatur under tilsetning av 15,3 deler 53,5 pst.-ig natriumhydrid i mineralolje. Blandingen ble så kokt under tilbakeløp i 1 time hvoretter den ble av-kjølt til værelsetemperatur og 36,6 deler rime-thylcarbamylklorid ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Blandingen ble kokt under tilbakeløp og omrøring i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet på dampbadog 48,9 deler 1-dimethylcarbamyl-3-p-methoxybenzalamino-l,2,4-triazol krystallisert fra alkohol. Produktet smeltet ved 118—120° C.
Analyse beregnet for ClsHlfiN502:
C 57,1 H 5,5, N 25,6
Funnet: C 58,0, H 6,0, N 25,7 p-methoxybenzalamino-l,2,4-triazol ble fremstilt som følger: En alkoholisk oppløsning av 41 deler 3-amino-l,2,4-triazol ble filtrert for å fjerne litt forurensninger og tilsatt til en opp-løsning av 78 deler anisaldehyd. En dråpe eddiksyre ble tilsatt til blandingen som derpå ble oppvarmet på dampbad i 30 minutter. Etter avkjø-ling ble 3-p-methoxybenzalamino-l,2,4-triazolet frafiltrert og tørret. Det smeltet ved 206—207°C. Omkrystallisasjon fra alkohol forandret ikke smeltepunktet.
Analyse beregnet for C10H10<N>4:
C 59,4 H 5,0, N 27,7
Funnet: C 59,3 H 4,7, N 27,3
3-benzalamino-derivatene av l-N,N-dimethyl-carbamyl-l,2,4-triazol ble hydrolysert i vann. Dette vises videre av følgende fremgangsmåte: En alkoholisk oppløsning av 0,0909 g 1,1-dimethylcarbamyl-3-p-methoxy-benzalamino-1,2,4,-triazol hadde s315 = 15.800 og e228 = 10.660. En prøve av ovenstående oppløsning ble fortynnet med samme volum og omrørt ved værelsetemperatur i 35 timer. Prøvene ble tatt med for-skjellige tidsintervaller og analysert ved UV-spektroskopi.
Hydrolysen av l,l-dimethylcarbamyl-3-p-methoxybenzalamino-l,2,4-triazolet til p-anisaldehyd og l-dimethylcarbamyl-l,2,4-triazol ble ledsaget av forsvinning av 315 imi-båndet fra benzalaminoforbindelsen. Forsvinningen av dette bånd ble fulgt av tilsynekomsten av absorpsjons-båndet for p-anisaldehyd ved 175 mn.
Av disse data fremgår det at halveringstiden av benzalforbindelsen overfor hydrolyse er ca. 22 timer.
At benzalgruppen kan fjernes, ble videre vist ved fremstilling av et derivat. 10 deler 1-dimethyl-carbamyl-3-p-methoxybenzalamino-
1,2,4-triazol ble oppløst i varm 95 pst.ig alkohol (ca. 300 volumdeler) og tilsatt til en oppløsning av 9,8 deler 2,4-dinitrofenylhydrazin i 300 deler alkohol inneholdende ca. 0,01 del p-toluensul-fonsyre. Felning av et skarpt orangerødt produkt begynte med én gang og fortsatte hurtig. Blandingen ble holdt ved kokepunktet på dampbad i ca. 10 minutter. Oppløsningen ble avkjølt i et isbad og filtrert. Det faste produkt ble vasket med alkohol hvorved man fikke 12,5 deler (80,2 pst.) av 2,4-dinitrofenylhydrazonet av p-anisaldehyd. Omkrystallisasjon fra alkohol ga krystaller som smeltet ved 252,5—253,5°C (ifølge litteraturen 454°). Filtratet ble konsentrert til lite volum, hvorved man fikk nok to porsjoner hydrazon hvorved utbyttet gikk opp til 84 pst. Den konsentrerte filtratoppløsning, ca. 20 volumdeler, fikk krystallisere og det faste produkt ble omkrystallisert fra benzen hvorved man fikk 3,24 deler (43 pst.) rent l-dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol som smeltet ved 116°C.
En hydrolyseundersøkelse av produktet fra eksempel IV viste en halveringstid av dette materiale på ca. 10 timer og ved hydrolysen ble der dannet p-dimethylamino-benzaldehyd og 1-dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol.
Eksempel 7. l- N, N- dimethylcarbamyl- 3-( 2', 4'- dime-
thoxybenzalamino)- 1, 2, 4- triazol. En blanding av 29,5 deler 3(5)-(2',4'-dime-thoxybenzalamino)-1,2,4-triazol og 500 volumdeler tetrahydrofuran ble omrørt ved værelsetemperatur under tilsetning av 5,7 deler 53,5 pst.-ig natriumhydrid i mineralolje. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 40 minutter og derpå oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt og 13,6 deler dimethylcarbamylklorid tilsatt i løpet av 40 minutter. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur 1 40 minutter og derpå oppvarmet under tilbake-løp i 16 timer. Produktet ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet hvorved man gikk 10 deler urent produkt, et gult fast stoff som krystalliserte lett fra ethylalkohol. Dette smeltet ved 173 —175° C. Det faste materiale synes å inneholde meget av produktet i tillegg til natriumklorid. Ekstraksjon med kokende alkohol ga 2 deler rent materiale som smeltet ved 185—186° C. Videre ekstraksjoner med kokende n-propylalkohol øket utbyttet til 27 deler l-dimethylcarbamyl-3-(2',4'-dimethoxybenzalamino)-1,2,4-triazol. Det rene produkt smeltet ved 185—186° C.
Analyse beregnet for C14H17N503:
C 55,4, H 5,7, N 23,1
Funnet: C 54,7, H 5,5, N 23,4
Dimethoxybenzalaminotriazolet anvendt
ovenfor ble fremstilt som følger: En blanding av 33,2 deler 2,4-dimethoxybenzaldehyd, 16,8 deler 3-amino-l,2,4-triazol og en dråpe eddiksyre i alkoholisk oppløsning ble oppvarmet på dampbad i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til værelsetemperatur, filtrert og det faste 3-(2',4-dime-thoxybenzalamino)-1,2,4-triazol tørret. Dette utgjorde 33,4 deler. En omkrystallisert analytisk prøve smeltet ved 233—234° C.
Analyse beregnet for CuHj2N402 : N 24,1
Funnet: N 24,0
Eksempel 8. l- N, N- dimethylcarbamyl- 3-( 3', 4'- methylen-
dioxybenzalamino)- 1, 2, 4- triazol.
En blanding av 61 deler 3(5)-(3',4'-methylen-dioxybenzalamino)-1,2,4-triazol i 500 volumdeler tetrahydrofuran ble omrørt ved værelsetemperatur under tilsetning av 12,7 deler 53,5 pst.-ig natriumhydrid i mineralolje. Etter omrøring ved værelsetemperatur i 40 minutter ble blandingen kokt under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble så avkjølt til værelsetemperatur og 30,4 deler dimethylcarbamylklorid tildryppet i løpet av 40 minutter. Omrøring ved værelsetemperatur ble fortsatt i nok 40 minutter og derpå ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og filtrert hvorved man fikk et filtrat og et fast produkt. Inndamping av filtratet ga en del produkt som smeltet ved 162—164° C. Det meste av produktet var blandet med natriumklorid i det faste materiale fr'a filtreringen. Dette ble ekstrahert med kokende n-propylalkohol og produktet omkrystallisert. Dette ga 38 deler 1-dimethylcarbamyl-3-(3',4'-methylendioxybenzal-amino),1,2,4-triazol med smeltepunkt 167,5— 169° C.
Analyse beregnet for C13H13<N>403:
C 54,4, H 4,6, N 24,4
Funnet: C 54,2, H 5,1, N 25,0
Det benzalaminotriazol som ble anvendt som utgangsmateriale ovenfor ble fremstilt som føl-ger: En oppløsning av 42 deler 3-amino-l,2,4-triazol i 500 volumdeler absolutt alkohol ble filtrert for å fjerne en liten mengde forurensninger.
Til denne ble tilsatt tre dråper iseddik og en al-koholoppløsning av 75 deler piperonal i 55 deler
alkohol. Blandingen ble oppvarmet på dampbad i 1 time og fikk stå over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og det faste stoff tørret, hvorved man fikk 69,8 deler 3-(3',4'-methylendioxyben-zalamino)-1,2,4-triazol. Det urene produkt smeltet ved 171—173° C. Krystallisasjon for analyse
hevet smeltepunktet til 173,5—174,5° C. Analyse beregnet for C10H8N4O2: C 55,6, H 3,7, N 25,9
Funnet: C 54,9, H 3,7, N 25,4
Eksempel 9.
1 - N, N- dimethylcarbamyl- 3 ( 5) - methyl-mercapto- 5 ( 3)- amino- l, 2, 4- triazol.
En oppløsning av 21,4 deler 3(5)-methylmer-capto-5(3)-amino-l,2,4-triazol (Arndt og Milde, Ber. 54B, 2089 (1921)) i 300 volumdeler tetrahydrofuran ble behandlet med 7,4 deler 53,5 pst-ig natriumhydrid i mineralolje. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, avkjølt og 17,7 deler dimethylcarbamylklorid ble tildryppet i løpet av 30 minutter. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer, oppløsningsmidlet fordampet i vakuum, det urene residuum ble malt med petrolether for å fjerne mineralolje og det faste residuum krystallisert fra acetonitril. Dette ga 10,2 deler l-dimethylcarbamyl-3(5)-methylmercapto-5(3)-amino-l,2,4-triazol som smeltet ved 190—191° C.
Analyse beregnet for C8HnN3OS:
N 34,8, S 15,9
Funnet: N 34,1, S 15,7
Eksempel 10.
l- NJf- dimethylcarbamyl- 3- acetamido-1. 2. 4- triazol.
En blanding av 84 deler 3-amino-l,2,4-triazol og 117 deler eddiksyreanhydrid ble kokt under tilbakeløp i 20 minutter. Blandingen ble avkjølt til ca. 40° C og helt i 100 deler av en blanding av is og vann. Den vandige blanding ble oppvarmet på dampbad i 2 timer. Det faste 3-acetamido-1,2,4-triazol ble filtrert og tørret i vakuum ved 90° C. Dette ga 96 deler av et materiale som smeltet ved 292—293° C. Omkrystallisasjon hevet smeltepunktet til 295° C. Carbonylgruppen ab-sorberer i infrarødt ved 1.690 cm—<1>.
En blanding av 25 deler 3-acetamido-l,2,4-triazol i 500 deler tertrahydrofuran ble omrørt ved værelsetemperatur under utelukkelse av fuktighet under tilsetning av 8,9 deler 53,5 pst.-ig natriumhydrid i mineralolje i porsjoner i løpet av 20 minutter. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 40 minutter, derpå oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt og 23,5 deler dimethylcarbamylklorid tildryppet i løpet av 40 minutter. Etter omrøring ved værelsetemperatur i 40 minutter ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Oppløsnings-midlet ble fordampet og det faste residuum krystallisert fra xylen hvorved man fikk 25,4 deler l-dimethylcarbamyl-3-acetamido-l,2,4-triazol som smeltet ved 140,6—141,8° C og hadde n-m-r-spektret.
Forekomsten av den cycliske protonreson-nans ved x 1,29 viser at dimethylcarbamylgrup-pen er gått inn på N<1> som gir 3-acetamido-iso-meren istedenfor på N<2> som gir 5-acetatamido-isomeren.
Det infrarøde spektrum viser acetylabsorp-sjon ved 1.690 cm—1 og carbamyl CO ved 1.730 cm<1>—.
En oppløsning av 10 deler 1-dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol fremstilt i eksempel 4 i 300 deler benzen med 5,2 deler pyridin ble behandlet med 5,1 deler acetylklorid. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter, derpå oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Den varme blanding ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Det faste residuum ble krystallisert fra toluen. Dette ga 1,9 deler 1-dimethylcarbamyl-3-acetamino-l,2,4-triazol med smeltepunkt 140,6—142° C (uforandret smeltepunkt ved blanding med produktet fremstilt ovenfor). Det faste stoff fra filtreringen ble ekstrahert med toluen og krystallisert hvorved man fikk nok en del produkt med samme smeltepunkt. Dette produkt hadde n-m-r- og infrarødt spektrum iden-tisk med dem ovenfor og dette bekrefter den tildelte struktur.
Eksempel 11.
1 - N, N- dimethylcarbamyl- 3- n- butyramido-1, 2, 4- triazol.
A. En oppløsning av 9,7 deler 3-butyramido-1,2,4-triazol i 200 deler tetrahydrofuran ble om-rørt ved værelsetemperatur under tilsetning av 2,9 deler natriumhydrid (53,5 pst. i mineralolje) i porsjoner. Omrøring ved værelsetemperatur ble fortsatt i 20 minuter, derpå ble blandingen kokt under tilbakeløp i 17 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og produktet krystallisert fra ethylacetat hvorved man fikk 3,8 deler 1-dimethylcarbamyl-3-butyramido-l,2,4-triazol som smeltet ved 226—228° C.
Analyse beregnet for C9H15N502 : N 31,1
Funnet: N 31,5 Butyramidotriazolet ble fremstilt ved til-lempning av fremgangsmåten ifølge Birkhofer, Ber. 76B, 679 (1943). En blanding av 100 deler n-smørsyreanhydrid og 26 deler 3-amino-l,2,4-triazol ble oppvarmet på kokeplate i 10 minutter. Triazolet oppløste seg og oppløsningen kokte under den siste del av oppvarmningsperioden. Blandingen fikk stå over natten og det faste produkt som krystalliserte, ble vasket med ether og omkrystallisert fra alkohol. Dette ga 16,5 deler 3-butyramido-1,2,4-triazol som smeltet ved 230— 231° C. Carbonylabsorpsjonen i det infrarøde spektrum var ved 1,690 cm<1>— hvilket viste at 1-butyryl-gruppen ikke var hydrolysert under iso-leringen.
Analyse beregnet for C6H10N4O:
C 46,7, H 6,5, N 36,3
Funnet: C 46,8, H 7,1, N 36,7
Ved fremgangsmåten i eksempel 10 og 11 kan man ved anvendelse av det passende syreanhyd-rid fremstille f. eks. l-dimethylcarbamyl-3-a-nafthoylamido-l,2,4-triazol, 1-dimethylcarbamyl-3-cyclohexanolamido-l,2,4-triazol og 1-dimethylcarbamyl-3-lauroylamido-l,2,4-triazol.
Eksempel 12.
l- N, N- dimethylcarbamyl- 3- benzamido-1, 2, 4- triazol.
En blanding av 20,4 deler 3-benzamido-l,2,4-triazol i 500 volumdeler tetrahydrofuran ble om-rørt ved værelsetemperatur under utelukkelse av fuktighet. Porsjonsvis tilsetning av 9,4 deler 53,5 pst.-ig natriumhydrid i mineralolje ble utført i løpet av en20 minutters periode etterfulgt av om-røring i 30 minutter. Deretter ble blandingen kokt under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble så avkjølt og 24,6 deler dimethylcarbamylklorid tildryppet i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter, derpå kokt under tilbakeløp i 8 timer. Det utfelte salt ble filtrert fra og filtratet inndampet til tørr-het. Det faste residuum ble krystallisert fra ethylacetat hvorved man fikk 10,3 deler 1-dimethylcarbamyl-3-benzamido-l,2,4-triazol som smeltet ved 145—146° C og hadde en carbamyl-carbonyl-infrarød absorpsjon ved 1.720 cm—<i>. Benzamido-carbonylet viste seg som en skulder nær 1.690 cm—i.
Analyse beregnet for C12H10N502:
C 55,6, H 5,1, N27,0
Funnet: C 55,1, H 5,0, N 26,4
3-benzamido-l,2,4-triazol ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåte i det foregående eksempel under anvendelse av. 108 deler benzoe-syreanhydrid og 18,5 deler 3-amlno-l,2,4-triazol. Dette ga 31,8 deler 3-benzamido-l,2,4-triazol som smeltet ved 285—285,5° C.
Analyse beregnet for C0HsN4O:
C 57,4, H 4,3, N 29,7
Funnet: C 57,5, H 4,5, N 28,9
Det infrarøde spektrum hadde et enkelt carbonyl ved 1.670 cm—<1> hvilket viser at benzolgrup-pen var bundet til aminogruppen.
Eksempel 13.
1-( 1- pyrroUdincarbonyl) - 3- amlno-1, 2, 4- triazol.
En blanding av 20 deler 3-p-dimecfhylamino-benzalamino-l,2,4-triazol (se eksempel 4) i 500 deler tetrahydrofuran ble omrørt ved værelsetemperatur under tilsetning av 4,2 deler natriumhydrid (53,5 pst. i mineralolje) i porsjoner i løpet av 20 minutter. Omrøringen ved værelsetemperatur ble fortsatt i 20 minuter, derpå ble blandingen kokt under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt og 12,6 deler pyrrolidin-l-carbonylklorid ble dryppet til i løpet av 25 minutter. Omrøringen ved værelsetemperatur ble fortsatt i
20 minutter, derpå ble blandingen kokt under
tilbakeløp i 7 timer. Oppløsningen ble inndampet
til tørrhet hvorved man fikk 38 deler av urent
l-(l-pyrrolidincarbonyl)-3-p-dimethylamino-benzalamino-l,2,4-triazol som ble oppløst i 10.000 deler denaturert alkohol og behandlet med en
oppløsning av 18,4 deler 2,4-dinitrofenylhydrazin oppløst i alkohol. Blandingen ble oppvarmet på dampbad i 1 time. Det utfelte 2,4-dinitrofenyl-hydrazon av p-dimethylaminobenzaldehyd ble
filtrert fra den avkjølte blanding og filtratet inndampet til lite volum. Det konsentrerte filtrat krystalliseres til en blanding av gjenværende spor av hydrozon (rødt) og triazolet (farveløst). Produktet ble filtrert og omkrystallisert fra toluen hvorved man fikk 5,3 deler l-(l-pyrrolidincarbonyl)-3-amino-l,2,4-triazol som smeltet ved
144—146° C.
Analyse beregnet for C7Ht1N-0:
C 46,4, H 6,1, N 38,7^
Funnet: C 46,5, H 6,2, N 38,0
Eksempel 14.
l-( l- pyrrolldincarl>onyl)- 3- acetamtdo-1, 2, 4- trlazol.
En blanding av 24 deler 3-acetamido-l,2,4-triazol (se eksempel 10) i 500 deler tetrahydrofuran ble behandlet med 8,6 deler natriumhydrid, (53,5 pst. i mineralolje) i porsjoner i løpet av 20 minutter. Blandingen ble så kokt under tilbake-løp i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt og 26,8 deler pyrrolidyl-l-carbonylklorid ble dryppet til i løpet av 20 minutter. Omrøringen ved værelsetemperatur fortsatte i 40 minutter, hvoretter blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble dampet av og det faste residuum krystalliserte fra xylen hvorved man fikk 29,9 deler l-(l-pyrrolidincarbonyl)-3-acetamido-l,2,4-triazol som smeltet ved 162,5— 163,5° C.
Analyse beregnet for C9H13N502:
C 48,4, H 5,9, N 31,4
Funnet: C 48,5, H 6,7, N 30,8
Eksempel 15.
N- ( l- dimethylcarbamyl- 3-( 1, 2, 4- triazol) -
yl) - succinamidsyre.
En blanding av 15,5 deler 1-dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol (se eksempel 1), 11 deler ravsyreanhydrid og 117,5 deler acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Opp-løsningsmidlet ble avdampet og det krystalline residuum ble omkrystallisert fra absolutt ethanol hvorved man fikk 19,5 deler N-(l-dimethylcarbamyl-3-(l,2,4-triazol)yl)-succinamidsyre med smeltepunkt 181—182°C. En prøve fremstilt for analyse ved nok to omkrystallisasjoner fra absolutt ethanol smeltet ved 186—187°C. Analyse beregnet for C9H13N504: C 42,3, H 5,13, N 27,4
Funnet: C 42,8, H 5,23, N 27,4
Eksempel 16. l-N,N-dimethylcarbamyl-3-succimimido-
1,2,4-triazol.
Til én suspensjon av 5 deler 56 pst.-ig natriumhydrid-dispersjon i 280 deler tetrahydrofuran ble tilsatt 16,6 deler 3(5)-succinimido-1,2,4-triazol med smeltepunkt 302—302,5°C, som var fremstilt ved oppvarming 3(5)-amino-l,2,4-triazol med ravsyreanhydrid i decalin. Blandingen" ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. En oppløsning av 11 deler dimethylcarbonylklo-rid i 70 deler tetrahydrofuran ble tilsatt og kokingen under tilbakeløp fortsatte i nok 5 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet befridd for oppløsningsmiddei yéd destillasjon. Den gjenværende olje krystalliserte når den ble revet med ca. 70 deler petrolether. Dette faste materiale ble oppsamlet og omkrystallisert to ganger fra absolutt alkohol hvorved man fikk 10,8 deler 1-dimethylcarbamyl-3-succinimido-l,2,4-triazol med smeltepunkt 137,6—138,0 °C.
En prøve med smeltepunkt 137,8—138°C ble fremstilt for analyse ved supplimering ved 120°C ved 0,1 mm trykk.
Analyse beregnet for CgH^NjOg:
C 45,6, H 4,67
Funnet: C 45,9, H 4,78 -'
Eksempel 17. l-N,N-dimethylcarbamyl-3-dimethylamino-
1,2,4-triazol.
En blanding av 49 deler 3-dimethylamino-1,2,4-triazol, 50,5 deler triethylamin, 64 deler dimethylcarbamylklorid og 420 deler tetrahydrofuran ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble filtrert og det faste salt kastet. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved destillering og det avkjølte residuum filtrert. Filtratet ble fortynnet med benzen og benzen-oppløsningen ble filtrert. Filtratet ble destillert hvorved man fikk 41,5 deler 1-dimethylcarbamyl-3-dimethylamino-l,2,4-triazol med koke-punkt 155—159°C ved 10 mm som fremdeles in-neholdt litt fast stoff. Dette destillat ble fortynnet med 140 deler ether og filtrert. Filtratet ble destillert hvorved man fikk 31,7 deler av et materiale som kokte ved 146—148°C ved 10 mm, men som fremdeles var litt blakket. Destillatet ble oppløst i 43 deler ether og avkjølt til —80°C. Det faste stoff som krystalliserte ble oppsamlet hvorved man fikk 22,£Tdeler rent 1-dimethylcarbamyl-3-dimethylamino-l,2,4-triazol som smeltet til en klar væske nær 20°.
En liten prøve ble destillert gjennom en kort kjøler for å befri det for oppløsningsmiddel for analyse.
Når der ved ovenstående forsøk istedenfor 3-dimethylamino-l,2,4-triazol anvendes 3-di-ethylamino-l,2,4-triazol, 3-methylethylamino-1,2,4-triazol eller 3-N-pyrrolidino-l,2,4-triazol
(som fåes ved omsetning av formhydrazin med henholdsvis diethylcyanamid, methylethylcyan-amid og N-tetramethylencyanamid), fåes henholdsvis l-dimethylcarbamyl-3-diethylamino-1,2,4-triazol, l-dimethylcarbamyl-3-methylethyl-amino-1,2,4-triazol og l-dimethylcarbamyl-3-N-pyrrolidyl-l,2,4-triazol.
Når der ved ovenstående forsøk istedenfor 3-dimethylamino-l,2,4-triazol anvendes 3(5)-dimethylamino-5(3)-ethyl-l,2,4-triazol og 3(5)-dimethylamino-5 (3) -methoxy-l,2,4-triazol, fåes henholdsvis l-N,N-dimethylcarbamyl-3(5)-dimethylamino-5(3)-ethyl-l,2,4-triazol og l-N,N-dimethylcarbamyl-3(5)-dimethylamino-5(3)-methoxy-1,2,4-triazol.
Analyse beregnet for C7H13N30:
C 45,9, H 7,16, N 38,2
Funnet: C 46,1, H 7,21, N 38,5
3(5)-dimethylamino-l,2,4-triazolet som ble anvendt som utgangsmateriale ovenfor ble fremstilt ved oppvarming av dimethylcyanamid med formhydrazid ved 140°C. Produktet smeltet ved 124—125°C.
Det ovenfor anvendte 3(5)-dimethylamino-5(3)-ethyl-l,2,4-triazol og 3(5)-dimethylamino-5(3)-methoxy-l,2,4-triazol fåes på tilsvarende måte ved istedenfor formhydrazid å anvende hy-drazidet av ethylformiat eller methylcarbonat.
Eksempel 18.
1- (N-methyl-N-n-butyl) -carbamyl-3-acetamido-1,2,4-triazol.
Til en suspensjon av 4,3 deler 56 pst.-ig natriumhydrid-dispersjon i 288 deler tetrahydrofuran ble tilsatt 12,6 deler 3-acetamido-l,2,4-triazol. Blandingen ble oppvarmet under tilbake-løp i 18 timer. En oppløsning av 15 deler methyl-n-butylcarbamylklorid i 72 deler tetrahydrofuran ble tilsatt og kokingen under tilbake-løp fortsatt i nok 5,5 timer. Blandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet fjernet fra filtratet ved destillasjon. Den gjenværende olje krystalliserte når den ble revet med petrolether. Det faste materiale ble krystallisert fra en benzen-cyclohexanblanding hvorved man fikk 15,5 deler 1- (N-methyl-N-n-butyl) -carbamyl-3-acet-amido-l,2,4-triazol med smeltepunkt 109,2— 109,5°C. En prøve ble fremstilt for analyse ved nok en omkrystallisasjon fra benzen-cyclohexan-blanding etterfulgt av sublimasjon ved 100°C ved 0,1 mm hvoretter det smeltet ved 111,4— 112,0°C.
Analyse beregnet for C]0H17N.-O2: C 50,2, H 7,16, N 29,3 Funnet: C 50,1, H 7,23, N 29,9
Eksempel 19. l-N,N-dimethylcarbamyl-3 (5) - (o-carboxy
benzalamino)-1,2,4-triazol.
Ved den generelle fremgangsmåte i eksempel 2 med den forandring at der ble anvendt 3 (5) -o-carboxybenzalamino-l,2,4-triazol, fikk man l-dimethylcarbamyl-3 (5) -o-carboxybenzalamino-l,2,4-triazol som smeltet ved 189,5— 190,3°.
Analyse beregnet for C13H13N-03:
C 54,35, H 4,57, N 24,38
Funnet: C 54,67, H 4,89, N 24,93.
o-carboxybenzalaminotriazolet anvendt ovenfor ble fremstilt ved omsetning av 3-amino-1,2,4-triazol med fthalaldehydsyre i nærvær av eddiksyre. Etter krystallisasjon fra alkohol smeltet det ved 274—275°C.
Analyse beregnet for C10H8N4O2:
C 55,6, H 3,7, N 25,9
Funnet: C 55,2, H 3,5, N 25,8.
Eksempel 20.
1-N,N- dimethylcarbamyl-3 (5) -propion-amido-l,2,4-triazol.
Til en oppslemning av 22 deler 56 pst.-ig natriumhydrid-dispersjon i ca. 700 deler tetrahydrofuran ble tilsatt 70 deler 3(5)-propion-amido-l,2,4-triazol. Blandingen utviklet sakte hydrogen når den ble kokt under tilbakeløp i 2,5 timer. Til den varme suspensjon ble tilsatt 55 deler dimethylcarbamylklorid. Mere hydrogen ble utviklet og blandingen ble omrørt uten oppvarming over natten. Blandingen ble igjen oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og filtrert varmt. Det faste stoff ble vasket med 420 deler varm tetrahydrofuran på filteret. Det forenede filtrat og vaskevæske ble befridd for tetrahydrofuran ved destillasjon. Det gjenværende faste stoff ble vasket med petrolether og krystallisert fra en ethanol-benzenblanding (1:3) hvorved man fikk 48,7 deler l-dimethylcarbamyl-3-pro-pionamido-l,2,4-triazol med smeltepunkt 146,2 —147,0°C. En liten prøve ble fremstilt for analyse ved sublimasjon ved 120°C og 0,1 mm og hadde smeltepunkt 147,0—147,6°C.
Analyse beregnet for C8H13N50.,:
C 45,6, H 6,21"
Funnet: C 45,7, H 6,57.
Proton-n-m-r-spekteret av en 0,5 molaloppløs-ning i CDC13 ga følgende topper: -0,1-r (areal 1), l,20t (areal 1), 6,68t (areal 6) kvadruplett med senter ved 7,35t (areal 2), triplett med senter ved
8,72t (areal 3). Koblingskonstanten mellom mul-tiplettene av ethylgruppen var 8 c.p.s.
3(5)-propionamido-l,2,4-triazolet som ble anvendt var fremstilt ved omsetning av 3-aminotriazol med propionsyreanhydrid. Det smeltet ved 272,5—274,0°C.
Analyse beregnet for C5H8N40:
C 42,9, H 5,76, N 40,0
Funnet: C 43,2, H 5,84, N 39,6
Eksempel 21. l-N,N-dimethylcarbamyl-3-trifluoracet-
amido-l,2,4-triazol.
Til en blanding av 23,2 g 1-dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol, 300 ml tetrahydrofuran og 16,2 g triethylamin ble tilsatt en oppløs-ning av 28,8 g trifluoreddiksyreanhydrid i 150 ml tetrahydrofuran i løpet av 15 minutter mens reaksjonsblandingen ble omrørt og avkjølt i et isbad. Blandingen ble omrørt uten kjøling i 18 timer etter at tilsetningen var avsluttet. Blandingen ble så filtrert for å fjerne triethylamin-hydrokloridet. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved destillasjon og den gjenværende olje stivnet ved avkjøling. Dette faste stoff ble blandet med 75 ml isvann og det uoppløste materiale ble oppsamlet ved filtrering. Dette faste stoff ble krystallisert fra ethylenklorid og derpå fra absolutt ethylalkohol hvorved man fikk 26,7 g l-dimethylcarbamyl-3-trifluoracetamido-l,2,4-triazol med smeltepunkt 157—158°C En prøve fremstilt for analyse ved sublimasjon ved 140°C og 0,1 mm smeltet ved 157—158°C.
Analyse beregnet for C7H8F3N0O2:
C 33,5, H 3,21, N 27,9
Funnet: C 33,8, H 3,20, N 28,1.
Eksempel 22. l-N,N-dimethylcarbamyl-3-kloracetamid-
1,2,4-triazol.
Til en blanding av 23,2 g 1-dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol, 300 ml tetrahydrofuran og 16,2 g triethylamin ble tilsatt en oppløs-ning av 18,1 g kloracetylklorid i 100 ml tetrahydrofuran i løpet av 15 minutter. Under denne tilsetning ble reaksjonsblandingen avkjølt i et isbad. Da tilsetningen var avsluttet, ble isbadet fjernet og blandingen ble omrørt i nok 1 time. Det faste materiale ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved filtrering, og filtratet befridd for oppløsningsmiddel på et dampbad. Den mør-ke olje som var igjen krystalliserte ved avkjøling. Dette råprodukt ble krystallisert to ganger fra ethylenklorid og én gang fra ethylenklorid-benzen-blanding hvorved man fikk 8,0 g 1-dimethylcarbamyl-3-kloracetamido-l,2,4-triazol med smeltepunkt 140,8—141,6°C. En prøve ble fremstilt for analyse ved to krystallisasjoner fra absolutt ethylalkohol og hadde da smeltepunkt 141,2—141,8°C.
Analyse beregnet for C7H,0N-O,Cl:
C 36,2, H 4,35^, N 30,2
Funnet: C 36,7, H 4,24, N 29,9.
Eksempel 23. l-N,N-dimethylcarbamyl-3-dikloracet-
amido-l,2,4-triazol.
Til en blanding av 15,5 g 1-dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol, 6 g kalsiumoxyd og 200 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 15 g diklor-acetylklorid. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 minutter og så filtrert ved avsug-ning. Det blakkede filtrat ble omfiltrert gjennom foldefilter hvorved man fikk et klart filtrat hvorfra oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon slik at man fikk et krystallinsk residuum. Dette faste materiale ble krystallisert to ganger fra absolutt ethylalkohol hvorved man fikk 10,2 g l-dimethylcarbamyl-3-dikloracet-amido-l,2,4-triazol med smeltepunkt 165—165,8° C. En prøve fremstilt for analyse ved sublimasjon ved 150°C og 0,1 mm hadde et smeltepunkt på 165,2—166,2°C.
Analyse beregnet for C7H9N,-02Cl2:
C 31,6, H 3,4i; N 26,3
Funnet: C 31,8, H 3,43, N 26,1.
Eksempel 24. l-N,N-dimethylcarbamyl-3-trifluoracet-
amido-l,2,4-triazol. Til en blanding av 31,0 g 1-dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol, 400 ml tetrahydrofuran og 37 g trikloracetylklorid ble der i løpet av 10 minutter tilsatt en oppløsning av 21 g triethylamin i 75 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble så omrørt i 1 time. Triethylaminhydroklorid som var utfelt ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble befridd for oppløsningsmiddel ved destillasjon og residuet ble krystallisert to ganger fra absolutt ethylalkohol hvorved man fikk 49,9 g l-dimethylcarbamyl-3-trikloracetamido-l,2,4-triazol med smeltepunkt 170,8—171,8°C. En prøve fremstilt for analyse ved nok én omkrystallisasjon fra ethylalkohol smeltet ved 170,2—171 °C. Analyse beregnet for C7H8N_02C13: C 28,0, H 2,68, 1^23,3
Funnet: C 28,4,.. H 2,68, N 23,5.
Eksempel 25.
1-dimethylcarbamyl-3- (cyclopropancarb-oxamido)-1,2,4-triazol.
Til en blanding av 31,0 g 1-dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol, 300 ml tetrahydrofuran og 21 g triethylamin ble tilsatt en oppløs-ning av 21,5 g cyclopropancarbonylklorid i 75 ml tetrahydrofuran i løpet av 10 minutter. Blandingen ble så omrørt i nok 2 timer og fikk stå i
20 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble
befridd for oppløsningsmiddel. Residuet ble krystallisert to ganger fra benzen hvorved man
fikk 15,3 g l-dimethylcarbamyl-3-(cyclopropan-carboxamido)-1,2,4-triazol med smeltepunkt 135,6—136,4°C. En prøve ble fremstilt for analyse ved nok én omkrystallisasjon fra benzen og
hadde da smeltepunkt 136,4—137,2°C.
Analyse beregnet for CnH18Ns02:
C 48,4, H 5,87, N"31,4
Funnet: C 49,1, H 5,82, N 31,8.
Eksempel 26. l-N,N-dimethylcarbamyl-3-(N-methyl-
acetamido) -1,2,4-triazol.
Til en oppløsning av 11,3 g 53 pst.-ig natriumhydrid-dispersjon i 400 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 49,3 g l-dimethylcarbamyl-3-acet-amido- 1,2,4-triazol. Blandingen ble oppvarmet
under tilbakeløp i 3 kvarter. Oppvarmingen ble
avbrutt og 37 g methyljodid ble tilsatt i løpet av
5 minutter. Blandingen ble så oppvarmet under
tilbakeløp i 16,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet befridd for oppløsningsmid-del ved destillasjon. Den ravfarvede olje som var igjen krystalliserte til et hygroskopisk fast stoff
når det ble malt med petrolether. Dette faste stoff ble anbragt i en sublimator og 1-dimethylcarbamyl-3-(N-methylacetamido)-1,2,4-triazol ble oppsamlet som et sublimat ved 150°C ved 0,5 mm. Det ble krystallisert én gang fra isopropylalkohol og derpå to ganger fra en blan-
ding av isopropylalkohol og cyclohexan hvorved
man fikk 3,7 g av et materiale med smeltepunkt
80,0—80,7°C.
En prøve som ble fremstilt for analyse ved
destillasjon i et sublimasjonsrør ved 110°C og
0,1 mm smeltet ved 80,8—81,5°C.
Analyse beregnet for C8H13N502:
C 45,5, H 6,21, N 33,2
Funnet: C 45,5, H 6,11, N 33,2.
N-m-r-spekteret (1,0 M i deuterokloroform)
viste methylresonnans med relative intensiteter
på 3:6:3 ved x6,52, 6,63 og 7,57 deler pr. million
og en resonnans med relative intensiteter på 1
ved tl,06 deler pr. million fullstendig i overens-stemmelse med ovenstående struktur.
Ved foreliggende fremgangsmåte er også
fremstilt de terapeutisk virksomme forbindelser:
l-N,N-dimethylcarbamyl-3-formamido-l,2,4-
triazol med sm.p. 124°C, 1- (N-ethyl-N-methyl) -carbamyl-3-f ormamido-1,2,4-triazol med sm.p. 92°C, 1- (N-methyl-N-isopropyl) -carbamyl-3-f orm-amido-l,2,4-triazol med sm.p. 121°C, 1- (N-methyl-N-isopropyl) -carbamyl-3-acet-amido-l,2,4-triazol med sm.p. 129—130,4°C, 1- (N-sek-butyl-N-methyl) -carbamyl-3-form-amido-1,2,4-triazol med sm.p. 118,3—188,9°C, 1- (1-pyrrolidincarbonyl) -3- (N-methylacet-
amido)-1,2,4-triazol med sm.p. 40°C, l-(l-piperidinocarbonyl)-3-acetamido-l,2,4-
triazol med sm.p. 129°C, 1- (1-piperidinocarbonyl) -3- (N-methylacet-
amido)-1,2,4-triazol med sm.p. 71°C, l-N,N-dimethylcarbamyl-3-ureido-l,2,4-triazol
med sm.p. 114°C, 1 - (1 -piperidinocarbonyl) -3-f ormamido-1,2,4-triazol med sm.p. 127°C,
1- [1- (4-propylpiperidin) -carbonyl] -3-form-amido-l,2,4-triazol med sm.p. 153,6—
154°C, og
1- (N-sek-butyl-N-methyl) -carbamyl-3-amino-1,2,4-triazol med sm.p. 186—188°C.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte 1,2,4-triazoler av formelen:hvor R<1> og R<2> er lavere alkyl eller R<1> og R<2> kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, danne en piperidyl-, lavere alkylpiperi-dyl-, pyrrolidyl- eller lavere alkylpyrrolidyl-gruppe, og hvor minst én av substituentene R<4 >og R5 er en amino-, lavere alkylamino-, dilavere alkylamino-, lavere acylamido, N-lavere alkyl-N-lavere acylamido-, di-lavere acylamido-, car-boxy-lavere acylamido-, mono-, di- eller trihalo-gen-lavere acylamido-, benzalamino-, halogen-benzalamino-, nitrobenzalamino-, di-lavere al-kylaminobenzalamino-, lavere alkoxybenzalami-no-, di-lavere alkoxy-benzalamino, lavere alkylendioxybenzalamino-, carboxybenzalamino-, nafthalamino-, ureido- eller kvartser ammoniumgruppe, eller syreaddisjonssalter derav, og den annen substituent er en av de nevnte grupper eller hydrogen, halogen eller en hydrocarbonrest med 0—2 oxygen- eller svovelatomer i kjeden, karakterisert ved at (1) en 1,2,4-triazol av formelen II hvor R4 og R<5> er som angitt ovenfor, og R6 er hydrogen eller alkalimetall, omsettes med et N-di-substituert carbamylhalogenid av formelen: hvor R1 og R2 er som ovenfor angitt, og hal be-tegner halogen, eller (2) en 1,2,4-triazol av formel II, hvor R4 og R5 er som angitt ovenfor, og Rfi er hydrogen, omsettes med fosgen til det tilsvarende triazolcar-bonylhalogenid som så omsettes med et over-skudd av et sekundært amin av formelen: hvor R1 og R2 er som angitt ovenfor.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19702019673 DE2019673A1 (de) | 1970-04-23 | 1970-04-23 | Verfahren zum Herstellen von gehaerteten ungesaettigten Polyesterharzen mit geringerSchwingneigung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO132201B true NO132201B (no) | 1975-06-23 |
NO132201C NO132201C (no) | 1975-10-01 |
Family
ID=5768990
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO1510/71A NO132201C (no) | 1970-04-23 | 1971-04-22 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3729528A (no) |
AT (1) | AT316143B (no) |
BE (1) | BE766047A (no) |
BR (1) | BR7102335D0 (no) |
CH (1) | CH547331A (no) |
DE (1) | DE2019673A1 (no) |
ES (2) | ES390316A1 (no) |
FR (1) | FR2090566A5 (no) |
GB (1) | GB1349891A (no) |
LU (1) | LU63030A1 (no) |
NL (1) | NL7105140A (no) |
NO (1) | NO132201C (no) |
SE (1) | SE7405273L (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3956421A (en) * | 1974-12-12 | 1976-05-11 | Owens-Corning Fiberglas Corporation | Polar thermoplastic additive for molding compounds and molding compound containing same |
US4245068A (en) * | 1977-12-27 | 1981-01-13 | The Dow Chemical Company | Low profile additives for unsaturated polyester resins |
US4160759A (en) * | 1978-01-30 | 1979-07-10 | Exxon Research & Engineering Co. | Elastomer modified polyester molding compound |
DE3728786A1 (de) * | 1987-08-28 | 1989-03-09 | Sandoz Ag | Polymere verbindungen, deren herstellung und verwendung |
US4980414A (en) * | 1989-04-06 | 1990-12-25 | Oatey Company | Plastic body filler |
US5028456A (en) * | 1989-04-06 | 1991-07-02 | Oatey Company | Plastic body filler |
US20080295429A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Alex Martynyuk | Polymeric-arenaceous tile |
-
1970
- 1970-04-23 DE DE19702019673 patent/DE2019673A1/de active Pending
-
1971
- 1971-04-16 NL NL7105140A patent/NL7105140A/xx unknown
- 1971-04-17 ES ES390316A patent/ES390316A1/es not_active Expired
- 1971-04-20 BR BR2335/71A patent/BR7102335D0/pt unknown
- 1971-04-20 CH CH572571A patent/CH547331A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-04-21 LU LU63030D patent/LU63030A1/xx unknown
- 1971-04-21 BE BE766047A patent/BE766047A/xx unknown
- 1971-04-21 AT AT339371A patent/AT316143B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-04-21 US US00136216A patent/US3729528A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-04-22 NO NO1510/71A patent/NO132201C/no unknown
- 1971-04-22 GB GB1080871*[A patent/GB1349891A/en not_active Expired
- 1971-04-22 FR FR7114354A patent/FR2090566A5/fr not_active Expired
-
1973
- 1973-07-31 ES ES417445A patent/ES417445A1/es not_active Expired
-
1974
- 1974-04-19 SE SE7405273A patent/SE7405273L/sv unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR7102335D0 (pt) | 1973-03-08 |
NO132201C (no) | 1975-10-01 |
CH547331A (de) | 1974-03-29 |
AT316143B (de) | 1974-06-25 |
FR2090566A5 (no) | 1972-01-14 |
GB1349891A (en) | 1974-04-10 |
US3729528A (en) | 1973-04-24 |
SE7405273L (no) | 1974-04-19 |
ES390316A1 (es) | 1974-10-16 |
BE766047A (fr) | 1971-10-21 |
LU63030A1 (no) | 1972-12-11 |
NL7105140A (no) | 1971-10-26 |
ES417445A1 (es) | 1976-06-16 |
DE2019673A1 (de) | 1971-11-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4855298A (en) | 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications | |
SK404391A3 (en) | 3-imidazolymethyl-1,2,3,9-tetrahydro-4h-carbazole-4-on derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing this agents | |
NO136793B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte 1,2,4-triazolderivater. | |
JPH08510455A (ja) | 17,20―リアーゼ阻害活性を有するカルバゾール誘導体 | |
NO173652B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt indazol-3-karboksylsyrederivat | |
JPS63146874A (ja) | インドール誘導体 | |
NO156087B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive alkylurinstoff-derivater. | |
US4870095A (en) | 1H-pyrazole-1-alkanamides, antiarrhythmic compositions and use | |
NO132201B (no) | ||
DE69208490T2 (de) | 1,2,4-Oxadiazolderivate mit einer Monoamino-Oxidase-B-Enzymhemmenden Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
JPH04261157A (ja) | 置換−4−アミノ−3−ピリジノール、その製造法および医薬としてのその使用 | |
NO115111B (no) | ||
CA1266665A (en) | Aromatase inhibiting derivatives of substituted 3- or 4-pyrazoles | |
FR2466461A1 (fr) | Composes heterocycliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
DE68906617T2 (de) | Substituierte 5,6,7,8-tetrahydroimidazo(1,5-a)pyridine und verfahren zu ihrer herstellung. | |
CZ15997A3 (en) | 3-substituted derivatives of 3h-2-3-benzodiazepine, process of their preparation, their use in medicaments and pharmaceutical composition containing thereof | |
US3092660A (en) | 1-acyl-2-alkyl-hydrazine derivatives | |
BG61186B1 (bg) | Цис-2,3,3а,4,5,9в-хексахидро-1н-бензо(е)- индолови производни | |
US3833589A (en) | Substituted sydnonimine nitrate esters | |
US2951849A (en) | Hydrazine derivatives | |
US4898880A (en) | N-(heterocycle)alkyl)-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents, compositions and use | |
US4397850A (en) | Isoxazolyl indolamines | |
US3376306A (en) | 1-carboxamido-3-amino-1, 2, 4-triazoles and a process for their preparation | |
US4316022A (en) | Benzo-as-triazine derivatives | |
JPS6136754B2 (no) |