BG61186B1 - Цис-2,3,3а,4,5,9в-хексахидро-1н-бензо(е)- индолови производни - Google Patents
Цис-2,3,3а,4,5,9в-хексахидро-1н-бензо(е)- индолови производни Download PDFInfo
- Publication number
- BG61186B1 BG61186B1 BG97201A BG9720192A BG61186B1 BG 61186 B1 BG61186 B1 BG 61186B1 BG 97201 A BG97201 A BG 97201A BG 9720192 A BG9720192 A BG 9720192A BG 61186 B1 BG61186 B1 BG 61186B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- cis
- benzo
- hexahydro
- indol
- racemic
- Prior art date
Links
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 1-oxoisoindolin-2-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 284
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 215
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 18
- JEYXDYNMDRWXJC-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(=O)OC1=CC=C2C=CNC2=C1 Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C2C=CNC2=C1 JEYXDYNMDRWXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C([O-])=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 8
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- GWYZNBPESTULJZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1h-benzo[e]indole Chemical class C1=CC=C2C3CCNC3CCC2=C1 GWYZNBPESTULJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- YUJCWMGBRDBPDL-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)NC(=O)C1 YUJCWMGBRDBPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- ZFRRYMKUWNBSPT-MJGOQNOKSA-N [(3aS,9bR)-3-(2-morpholin-4-ylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl] N,N-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C(OC1=CC=CC=2[C@H]3CCN([C@H]3CCC21)CCN2CCOCC2)=O)C ZFRRYMKUWNBSPT-MJGOQNOKSA-N 0.000 claims 1
- JBGYYUFGDQQMKX-QUCCMNQESA-N [(3aS,9bR)-3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl] N,N-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C(OC1=CC=CC=2[C@H]3CCN([C@H]3CCC21)CC2CCCCC2)=O)C JBGYYUFGDQQMKX-QUCCMNQESA-N 0.000 claims 1
- KTYICEXUPNKGIA-XXBNENTESA-N [(3aS,9bR)-3-[4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)butyl]-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl] N,N-dimethylcarbamate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN1CC[C@@H]2C(C=CC=C3OC(=O)N(C)C)=C3CC[C@@H]21 KTYICEXUPNKGIA-XXBNENTESA-N 0.000 claims 1
- GXMHAHSLRYIDHI-CTNGQTDRSA-N [(3as,9br)-3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl] n,n-dimethylcarbamate Chemical compound C([C@@H]1C=2C=CC=C(C=2CC[C@@H]11)OC(=O)N(C)C)CN1CCC1CCCCC1 GXMHAHSLRYIDHI-CTNGQTDRSA-N 0.000 claims 1
- GVUHTASBVQCMBI-CTNGQTDRSA-N [(3as,9br)-3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl] n-ethylcarbamate Chemical compound C([C@@H]1C=2C=CC=C(C=2CC[C@@H]11)OC(=O)NCC)CN1CCC1CCCCC1 GVUHTASBVQCMBI-CTNGQTDRSA-N 0.000 claims 1
- HUGQDDJXYKRDAL-QUCCMNQESA-N [(3as,9br)-3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl] n-methylcarbamate Chemical compound C([C@@H]1C=2C=CC=C(C=2CC[C@@H]11)OC(=O)NC)CN1CCC1CCCCC1 HUGQDDJXYKRDAL-QUCCMNQESA-N 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 431
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 425
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 299
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 234
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 119
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 119
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 110
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 108
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 108
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 100
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 100
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 92
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 92
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 92
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 66
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 65
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 61
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 59
- 239000002585 base Substances 0.000 description 58
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 54
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 53
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 53
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 45
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 41
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 41
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 40
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 36
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 32
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 23
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 21
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 19
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 15
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 13
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- ZGBUJKAZQOPWGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-methoxy-2-oxo-3,4-dihydro-1h-naphthalen-1-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OCC)C(=O)CCC2=C1OC ZGBUJKAZQOPWGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 11
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 4
- QXNCRJVBIMSYRT-UHFFFAOYSA-N isoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 QXNCRJVBIMSYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- TXVLRUUCFLXUPI-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e]indol-2-one Chemical compound N1C(=O)CC2=C1CCC1=C2C=CC=C1OC TXVLRUUCFLXUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 3
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJTNQTHDJSXZBM-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benzo[e]indol-6-yl N,N-dimethylcarbamate Chemical compound C1CNC2CCC3=C(C12)C=CC=C3OC(N(C)C)=O LJTNQTHDJSXZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NILLIUYSJFTTRH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CCCC1 NILLIUYSJFTTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUKTUEOOOXEFML-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC)CCC2=C1 ZUKTUEOOOXEFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTBWBGSIRBQWHC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(3,4-dimethoxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CCCCCBr)C=C1OC FTBWBGSIRBQWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPDFJIGNWBBNHV-UHFFFAOYSA-N C1C=NC=2C=CC3=C(C12)C=CC=C3O Chemical compound C1C=NC=2C=CC3=C(C12)C=CC=C3O LPDFJIGNWBBNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GICPQDXTOXLAFH-CTNGQTDRSA-N [(3aS,9bR)-3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]-methylcarbamic acid Chemical compound CN(C1=CC=CC2=C1CC[C@H]3[C@@H]2CCN3CCC4CCCCC4)C(=O)O GICPQDXTOXLAFH-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 2
- BNOSWDNBZTXLQH-RPWUZVMVSA-N [(3aS,9bR)-3-(4-cyclohexylbutyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCCC4CCCCC4)C(=O)O BNOSWDNBZTXLQH-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 2
- MUMTYKHVSRRDKY-PKTZIBPZSA-N [(3aS,9bR)-3-(4-oxo-4-phenylbutyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCC(=O)C4=CC=CC=C4)C(=O)O MUMTYKHVSRRDKY-PKTZIBPZSA-N 0.000 description 2
- FTRUHFLMWGBDPL-RTWAWAEBSA-N [(3aS,9bR)-3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CC4CCCCC4)C(=O)O FTRUHFLMWGBDPL-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N butan-1-one Chemical compound CCC[C]=O PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- OFBLAAHAENUFKV-ZFNKBKEPSA-N (3aS,9bR)-3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1C=2C=CC=C(C=2CC[C@@H]11)O)CN1CCC1CCCCC1 OFBLAAHAENUFKV-ZFNKBKEPSA-N 0.000 description 1
- BRPJAXPTSWGJPU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-piperidin-1-ylethyl)benzo[e]indol-2-one Chemical compound N1(CCCCC1)CCC=1C(N=C2C=CC3=C(C=12)C=CC=C3)=O BRPJAXPTSWGJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQCSGYBVHXFEFG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutyl)-4,4-dimethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)N(CCCCBr)C(=O)C1 QQCSGYBVHXFEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOGQFDKGPZUREJ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopentyl)-4,4-dimethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)N(CCCCCBr)C(=O)C1 DOGQFDKGPZUREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXMSERABFMBJIC-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-6-yl N-ethylcarbamate Chemical compound C(C)NC(OC1=CC=C2C=CNC2=C1)=O NXMSERABFMBJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLRKLNTODQYQC-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[e]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C3CC=NC3=CC=C21 PQLRKLNTODQYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARHLPAHITBIHRC-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1h-benzo[e]indol-6-ol Chemical compound C12CCNC2CCC2=C1C=CC=C2O ARHLPAHITBIHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKVHAKICMNABGB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopentyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCCBr)C(=O)C2=C1 QKVHAKICMNABGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQFMNXQYSTQPE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-phenylpentan-1-one Chemical compound CCCC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 XOQFMNXQYSTQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQAAYVLPPGEHT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethylcyclohexane Chemical compound BrCCC1CCCCC1 JRQAAYVLPPGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUVZJIFNOYFYNS-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC)CC2=C1 TUVZJIFNOYFYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWAKBGVDMQRDNA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound CCC(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 RWAKBGVDMQRDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFSLCDNYNJTYDO-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C1CCCC1 PFSLCDNYNJTYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOJVFLWKSRVPH-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-ol Chemical compound C1=CC=C2C3CCN(CCC)C3CCC2=C1O SHOJVFLWKSRVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCCl)C=C1 HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AJBWNNKDUMXZLM-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AJBWNNKDUMXZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MDAIAXRTLTVEOU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OC MDAIAXRTLTVEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ATBGWANMMRTMLX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-2-one Chemical compound C12CC(=O)NC2CCC2=C1C=CC=C2OC ATBGWANMMRTMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLYIUHOUXKYDNT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1h-benzo[e]indole Chemical compound C12CCNC2CCC2=C1C=CC=C2OC MLYIUHOUXKYDNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INXBNRUOTLRZHH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-(2-morpholin-4-ylethyl)-3a,4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo[e]indol-2-one Chemical compound C12CCC=3C(OC)=CC=CC=3C2CC(=O)N1CCN1CCOCC1 INXBNRUOTLRZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKJBNUKLLGULS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-propyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole Chemical compound C1=CC=C2C3CCN(CCC)C3CCC2=C1OC VUKJBNUKLLGULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFPQPZZKJLRNHU-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-propyl-3a,4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo[e]indol-2-one Chemical compound C1CC2=C(OC)C=CC=C2C2C1N(CCC)C(=O)C2 RFPQPZZKJLRNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTYBORAHYUCUMH-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1C=CC=C2OC BTYBORAHYUCUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPUKPOAWHHZLIX-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-3-propyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole Chemical compound C1=CC(OC)=C2C3CCN(CCC)C3CCC2=C1 HPUKPOAWHHZLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPJUHLQEIGCEOI-UHFFFAOYSA-N Br.N1C=CC2=CC=C(C=C12)O Chemical compound Br.N1C=CC2=CC=C(C=C12)O NPJUHLQEIGCEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIFJERMTSUPXSB-YADHBBJMSA-N CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCN4CCCCC4)C(=O)O Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCN4CCCCC4)C(=O)O DIFJERMTSUPXSB-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDPXRRBHNJGDJG-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(C(=O)OC1=CC=C2C=CNC2=C1)C Chemical compound Cl.CN(C(=O)OC1=CC=C2C=CNC2=C1)C HDPXRRBHNJGDJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFJMNZVENWTQNI-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(C(OC1=CC=CC=2C3CCNC3CCC21)=O)C Chemical compound Cl.CN(C(OC1=CC=CC=2C3CCNC3CCC21)=O)C BFJMNZVENWTQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100114416 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) con-10 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100432028 Rattus norvegicus Yes1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LWTIMMGSHYBSGP-RTWAWAEBSA-N [(3aS,9bR)-3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]-ethylcarbamic acid Chemical compound CCN(C1=CC=CC2=C1CC[C@H]3[C@@H]2CCN3CCC4CCCCC4)C(=O)O LWTIMMGSHYBSGP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- UYNNADWEGNDTRN-RTWAWAEBSA-N [(3aS,9bR)-3-(2-cyclopentylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCC4CCCC4)C(=O)O UYNNADWEGNDTRN-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- NOGUVXJKMUBGDR-MOPGFXCFSA-N [(3aS,9bR)-3-(3-methylbutyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CC(C)CCN1CC[C@H]2[C@@H]1CCC3=C(C=CC=C23)CN(C)C(=O)O NOGUVXJKMUBGDR-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- PDJHWFQCWFWSCW-RDGATRHJSA-N [(3aS,9bR)-3-[5-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pentyl]-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCCCN4C(=O)C5=CC=CC=C5C4=O)C(=O)O PDJHWFQCWFWSCW-RDGATRHJSA-N 0.000 description 1
- RBXUHGKZXQXKAJ-RPWUZVMVSA-N [(3aS,9bR)-3-[5-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-oxopentyl]-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCCC(=O)C4=CC(=C(C=C4)OC)OC)C(=O)O RBXUHGKZXQXKAJ-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- XPEJVRXHEKKHDG-FTJBHMTQSA-N [(3aS,9bR)-3-[5-(3-oxo-1H-isoindol-2-yl)pentyl]-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCCCN4CC5=CC=CC=C5C4=O)C(=O)O XPEJVRXHEKKHDG-FTJBHMTQSA-N 0.000 description 1
- VUACLKOOGWOJCL-SXOMAYOGSA-N [(3aS,9bR)-3-[6-(3-oxo-1H-isoindol-2-yl)hexyl]-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl]methyl-methylcarbamic acid Chemical compound CN(CC1=C2CC[C@H]3[C@@H](C2=CC=C1)CCN3CCCCCCN4CC5=CC=CC=C5C4=O)C(=O)O VUACLKOOGWOJCL-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- GIJYWCFZRQURNP-LBPAWUGGSA-N [(3as,9br)-3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indol-6-yl] n-ethyl-n-methylcarbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1C=2C=CC=C(C=2CC[C@@H]11)OC(=O)N(C)CC)CN1CCC1CCCCC1 GIJYWCFZRQURNP-LBPAWUGGSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N bromocyclohexane Chemical compound BrC1CCCCC1 AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- UTZVRFPLSSHYGF-UHFFFAOYSA-N carboxy(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C(O)=O UTZVRFPLSSHYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCC1 AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UWRZJQUXJAOASA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(8-methoxy-2-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalen-1-yl)acetate Chemical compound COC=1C=CC=C2CCC(C(C=12)CC(=O)OCC)=O UWRZJQUXJAOASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPYAHQUNMYHNDY-MHECFPHRSA-N n-[(1r,2s)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-6-propan-2-yloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-n-methylformamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](N(C)C=O)C2=CC(OC)=C(OC(C)C)C=C2CC1 JPYAHQUNMYHNDY-MHECFPHRSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XZVYDRLPXWFRIS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(C)C(Cl)=O XZVYDRLPXWFRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Цис-2,3,3а,4,5,9в-хексахидро-1н-бензо[е]индолови производни с обща формула i, в която r1 означава остатък с формула-осо-nr4r5, r2 означава нисш алкил, нисш циклоалкил или нисш алкил, субституиран с: нисш циклоалкил, арил, ароил, ароиламино, аминоили с пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, 1-оксаизоиндолин-2-ил, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил, 1,3-диоксо-октахидро-цис-изоиндолин-2-ил и 4,4-диметил-2,6-диоксопиперидин-1-ил, r3 е водород или нисш алкил, r4е нисш алкил и r5 е водород или нисш алкил и съответните им транс-изомери или цис-трансизомерни смеси и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.
Description
Изобретението се отнася до индолови производни, по-специално то се отнася до цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо[е] -индолови производни с обща формула I
в която означава остатък с формула OCO-NR4R5, R2 - нисш алкил, нисш циклоалкил или нисш алкил, субституиран с нисш циклоалкил, арил, ароил, ароиламино, амино или с пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, 1-оксаизоиндолин-2-ил, 1,3-диоксоизоиндолин-2ил, 1,3-диоксо-октахидро-цис-изоиндолин-2-ил и 4,4-диметил-2,6-диоксопиперидин-1-ил, R3 е водород или нисш алкил, R4 е нисш алкил и Rs е водород или нисш алкил до съответните транс-изомери или цис-транс-изомерни смеси и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.
Тези съединения и соли са нови и се отличават с ценни терапевтични свойства. Те са подходящи по-специално за лечение и профилактика на когнитивни смущения и сенилна деменция /по-специално болест на Алцхаймер/ и за подобряване на силата на паметта.
Предмет на предлаганото изобретение са съединенията с обща формула I, както и съответни транс-изомери или цис-транс-изомерни смеси и техните фармацевтично приложими соли като такива и като терапевтични активни вещества, тяхното получаване, лекарствени средства, които ги съдържат, както и тяхното приложение за лечение или профилактика на когнитивни смущения и на сенилна деменция /по-специално болест на Алцхаймер/ и за подобряване на силата на паметта, респективно за получаване на лекарствени средства за посочените индикации.
Изразът “нисш алкил” обхваща нормални или разклонени наситени въглеводородни остатъци с до 7 въглеродни атома като метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, сек.бутил, изобутил, н-пентил, н-хексил и други подобни.
Изразът “нисш циклоалкил” обхваща циклични наситени въглеводородни остатъци с до 7 въглеродни атома като циклопентил, циклохексил и други подобни.
Изразите “арил” и “ароил” обхващат в даден случай заместени фенилов, респективно бензоилов остатък, при което като заместители се имат предвид на първо място нисши алкокси групи /като метокси/, нисши алкилсулфонилни групи /като метансулфонил/, халогени /като флуор/, и други подобни, при което като налични могат да бъдат 1 до 3 от тези заместители; примери за посоченото заместване са 4-метокси, 3,4-диметокси-, 4-флуор-, 4-метансулфонил и т.н.
Изразите “циклични аминогрупи”, “циклични амидни групи” и “циклични имидогрупи” обхващат свързан през азотния атом 5или 6-членен хетероцикличен остатък, който може да съдържа допълнително хетероатом и/ или да бъде заместен, и/или анулиран. Като допълнителен хетероатом се имат предвид в това отношение кислород и като заместители по-специално една или две нисши алкилни групи като метил; анулираните остатъци съдържат допълнително към хетероцикличния остатък в частност един бензенов пръстен, който може да бъде хидриран и/или заместен, поспециално чрез халоген /за предпочитане един или два хлорни атома/, нитро, хидрокси или също пиридил.
Примери за циклични амино, амидо- и имидогрупи са пиперидин-1-ил, морфолин-4ил, 1-оксоизоиндолин-2-ил, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил, 1,3-диоксо-октахидро-цис-изоиндолин-2-ил, 4,4-диметил-2,6-диоксопиперидин1 -ил и други подобни.
В случай, че в съединенията с обща формула I, респективно в съответните транс-изомери R3, означава водород и нитро R1, нито R2 нямат асиметричен център, съединенията съгласно изобретението могат да се намират и като енантиомери, с други думи възможни са различни диастереомерни енантиомерни двойки. Изобретението обхваща всички възможни стереоизомери, както и смесите от тях, по-специално цис-транс-смеси и/или рацемати.
R1 се намира например в 6-та или 9-та позиция на трицикличния пръстенен скелет. В представения чрез формулата -O-CO-NR4R5 остатък R1, заместителят R4 може да означава метил, етил, пропил или бутил, а заместителят R5 може да означава водород или R4 означава метил и R5 означава етил или R4 и R5 означават едновременно метил.
R2 може да означава например н-пропил,
3- метилбутил, циклопентил, циклохексилметил, 2-циклохексилетил, 3-циклохексилпропил,4-циклохексилбутил, 2-циклопентилетил, бензил, 2-фенилетил, 3-фенилпропил, 4бензоилбутил, 3-/4-метоксибензоил/пропил,
4- /3,4-диметоксибензоил/бутил, 5-/3,4-диметоксибензоил/пентил, 3-/4-флуорбензоил/пропил, 4-бензоиламинобутил, 5-бензоиламинопентил, 6-бензоиламинохексил, 4-/4-метансулфонилбензоиламино/бутил, 5-/4-метансулфонилбензоиламино/-пентил, 6-/4-метансулфонилбензоиламоно/хексил, 4-аминобутил, 5аминопентил, 6-аминохексил, 2-морфолин-4илетил, З-морфолин-4-илпропил, 2-пиперидин-1-илетил, З-пиперидин-1-илпропил, 4-/ 1,3-диоксоизоиндолин-1-ил/-бутил, 5-/1,3-диоксоизоиндолин-1 -ил/пентил, 6-/1,3-диоксоизоиндолин-1 -ил/хексил, 5-/1,3-диоксо-октахидро-цис-изоиндолин-2-ил/пентил, 4-/4,4диметил-2,6-диоксопиперидин-1 -ил/бутил, 5/ 4,4-диметил-2,6-диоксопиперидин-1 -ил/ хексил, 4-/1-оксоизоиндолин-2-ил/бутил, 5/1-оксоизоиндолин-2-ил/пентил, или 6-/1-оксоизоиндолин-2-ил/пентил.
R3 може да означава например водород или метил.
Предпочитани съединения с обща формула I се следните:
/+/-цис-3-/2-циклохексилетил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6ил-диметилкарбамат;
/-/-цис-3-/2-циклохексилетил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е]индол-6ил-диметилкарбамат;
рацемичен цис-3-/2-циклохексилетил/ -2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-
6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-3- / 4-фталимидобутил / -1 Н-бензо [е] индол6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-3-/6-фталимидохексил/-1 Н-бензо [е] индол6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-3-/2-морфолиноетил/-1Н-бензо [е] индол-6ил-диметилкарбамат;
рацемичен 2,3,3а a ,4,5,9b а -хекса хидро- Ια-метил-З-пропил-1 Н-бензо [е] индол6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-
3-пропил-1 Н-бензо[е]индол-9-ил5 диметилкарбамат;
/+/-3-/2-циклохексилетил/-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6ил-метилкарбамат;
/+/-3-/2-циклохексилетил/-цис10 2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6ил-пропилкарбамат;
/+/-3-/2-циклохексилетил/-цис2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6ил-етилметилкарбамат;
рацемичен 3-циклохексилметил-цис2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6ил-диметилкарбамат;
рацемичен 3-/3-циклохексилпропил/цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] ин20 дол-6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен 3-/4-циклохексилбутил/-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6ил-диметилкарбамат и рацемичен 3-/2-циклопентилетил/-цис25 2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6ил-диметилкарбамат.
Други примери за съединения с обща формула I са следните:
/+/-3-/2-циклохексилетил/-цис30 2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е]-индол-6ил-етилкарбамат;
рацемичен 3-/2-циклохексилетил/-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6ил-бутилкарбамат;
рацемичен 3-/3-метилбутил/-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6ил-диметилкарбамат;
рацемичен 3-фенетил-цис-2,3,За,4,5,9Ьхексахидро -1 Н-бензо[е]индол-6-ил40 диметилкарбамат;
рацемичен З-пропил-цис-2,3,3а,4,5,9Ьхексахидро-1 Н-бензо[е]индол-6-илдиметилкарбамат;
рацемичен 3-/3-фенилпропил/-цис45 2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6ил-диметил карбамат;
рацемичен 3-/3-морфолин-4-ил-пропил/ -цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6-ил-диметил карбамат;
рацемичен 3-/2-пиперидин-1-ил-етил/цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е]индол-6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен 3-/3-пиперидин-1 -ил-пропил/-цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен 3-/5-/1,3-диоксо-изоиндолин2-ил/-пентил/-цис-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро1 Н-бензо [е] индол-6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен 3-/4-/1-оксо-изоиндолин-2ил/-бутил/-цис-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-1 Нбензо [е] индол-6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен 3-/5-/1-оксо-изоиндолин-2ил/-пентил/-цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Нбензо [е] индол-6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен 3-/6-/1 -оксо-изоиндолин-2ил/-хексил/-цис-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-1Нбензо [е] индол-6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен 3-/3-бензоил-пропил/-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6ил-диметилкарбамат;
рацемичен 3/4-бензоил-бутил/-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6ил-диметилкарбамат;
рацемичен 3-/3-/4-метокси-бензоил/пропил/-цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен 3-/4-/3,4-диметокси-бензоил/ -бутил/-цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен 3-/5-/3,4-диметокси-бензоил/ -пентил/-цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е] индол-6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен 3-/4-/4,4-диметил-2,6-диоксо-пиперидин-1-ил/-бутил/-цис-2,3,3а,4,5,9Ьхексахидро-1 Н-бензо[е]индол-6-илдиметилкарбамат;
рацемичен 3-/5-/4,4-диметил-2,6-диоксо-пиперидин-1-ил/-пентил/-цис-2,3,3а,4,5,9Ьхексахидро-1 Н-бензо[е] индол-6-илдиметилкарбамат;
рацемичен 3-/6-/4,4-диметил-2,6-диоксо-пиперидин-1-ил/-хексил/-цис-2,3,3а,4,5,9Ьхексахидро-1 Н-бензо[е]индол-6-илдиметилкарбамат;
рацемичен 3-/3-/4-флуорбензоил/-пропил/-цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен N- [4-/6-диметилкарбамоилокси/-цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е} индол-3-ил/-бутил] -4-метансулфонилбензамид;
рацемичен N-/5-/6-диметилкарбамоилокси/-цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е] индол-3-ил/-пентил] -4-метансулфонил бензамид;
рацемичен N-/6-/6-диметилкарбамоилокси/-цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е] индол-3-ил/-хексил] -4-метансулфонилбензамид;
рацемичен N-/4-/6-диметилкарбамоилокси/-цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-3-ил/-бутил] -бензамид;
рацемичен Т4-/5-/6-диметилкарбамоилокси/-цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-3-ил/-пентил] -бензамид;
рацемичен М-/6-/6-диметилкарбамоилокси/-цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-3-ил/-хексил] -бензамид;
рацемичен цис-/3-циклопентилпропил/ -2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен цис-3-циклопентил2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6ил-диметилкарбамат;
рацемичен 3-/4-аминобутил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-цис-бензо[е] индол-6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен 3-/5-аминопентил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-цис-бензо[е]индол-6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен 3-/6-аминохексил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-цис-бензо[е]индол-6-ил-диметилкарбамат;
рацемичен З-бензил-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-цис-бензо[е]индол-6-илдиметилкарбамат;
рацемичен 3-/5-/1,3-диоксо-октахидроцис-изоиндол-2-ил/-пентил/-2,3,3а,4,5,9Ьхексахидро-1 Н-цис-бензо[е] индол-6-илдиметилкарбамат;
рацемичен 3-/5-/1,3-диоксоизоиндолин2-ил/-пентил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Нцис-бензо [е] индол-6-ил-етилкарбамат и;
/+/-транс-3-/2-циклохексилетил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6ил-диметилкарбамат.
Съединенията с обща формула I или съответните транс-изомери или цис-транс-изомерни смеси и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли могат да се получат съгласно изобретението, като: а/ съединение с обща формула II
в която R3 има посочените по-горе значения и R21 има по принцип посочените за R2 значения, но не може да означава заместен с аминогрупа нисш алкилов радикал, или съответните транс-изомери или цистранс-изомерни смеси се ацилира със средство, съдържащо остатък с формулата -CO-NR4R5, при което R4 и RJ имат посочените значения, или б/ съединение с обща формула III
в която R1 и R3 имат посоченото значение и R6 означава нисш алкилов радикал, заместен с превръщащ се в аминогрупа радикал, или съответният транс-изомер или цис-трансизомерна смес преминава в съответно съединение с формула I или съответния транс-изомер или цис-транс-изомерна смес, където R2 означава заместен с аминогрупа нисш алкилов радикал; или в/ в съединение с обща формула I, в която R2 означава заместен с аминогрупа нисш алкилов радикал, или в съответен транс-изомер или цис-транс-изомерна смес, аминогрупата се ацилира съответно;
г/ при желание получената цис-трансизомерна смес и/или смес от диастереомерни форми се разделя; и/или д/ при желание полученият рацемат се разделя, и/или е/ при желание получено съединение с формула I или съответен транс-изомер или цистранс-изомерна смес преминава във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
За ацилирането на фенолната хидроксилна група в съединението с формула II или в съответния транс-изомер или цис-транс-изо мерна смес е целесъобразно използването на съответни карбамоилхлориди, като например диметилкарбамоилхлорид, етилметилкарбамоилхлорид и т.н., респективно съответни изоцианати като метилизоцианат, етилизоцианат, пропилизоцианат, бутилизоцианат и други подобни. При използването на средство за ацилиране от този вид ацилирането се провежда целесъобразно в присъствие на инертен при условията на реакцията органичен разтворител, например в присъствие на ароматен въглеводород, като толуен, или в присъствие на халогениран въглеводород, като например
1,1,2-трихлоретан и т.н.
Освен това ацилирането се провежда целесъобразно в присъствие на 4-диметиламинопиридин и на база/и/, при което като бази се имат предвид на първо място органични бази като триалкиламини, пиридин и други подобни. Температурата за осъществяването на реакцията и времетраенето за нейното провеждане се определят в зависимост от участващите в реакцията вещества и обичайните за нея параметри; най-често при нагряване /кипене/ под обратен хладник в продължение на около 1 до 30 h.
Освен карбамоилхлориди, респективно изоцианати, като средства за ацилиране са подходящи също и смеси от бис-/трихлорметил/карбонат и съответни моно-, респективно диалкиламини.
Обозначеният във формула III чрез символа R6 заместител съдържа остатък, който може да се превърне в аминогрупа. Като остатък от такъв вид се има предвид на първо място защитени аминогрупи, например ацилирани аминогрупи, като фталимидогрупа и други подобни.
Методите, по които групите от описания по-горе тип могат да бъдат превърнати в аминогрупа, са познати за всеки специалист. Освен това за всеки специалист е ясно, че става дума само за такива групи, които от една страна чрез тези методи могат да преминат в аминогрупа, другите групировки в молекулата остават непроменени, и които от друга страна при условията на взаимодействието, използвани при синтезата на съединенията с формула III или съответните транс-изомери или цис-транс-изомерни смеси, остават незасегнати.
Фталимидогрупата се превръща чрез
взаимодействие с хидразин в етанолна среда в аминогрупа.
Ацилирането на наличната в заместителя R2 аминогрупа се осъществява по достъпни за всеки специалист методи, например чрез взаимодействие с реакционноспособно функционално производно на съответната на въвеждания ацилов остатък карбоксилна киселина, като например бензоилхлорид, в присъствието на база, като триетиламин и други такива, или със съответната свободна карбоксилна киселина като 4-/метилсулфонил/бензоена киселина, в присъствието на подходящо средство за кондензиране, като 2-/1Н-бензотриазол-1-ил/ -1,1,3,3-тетраметилурониев хексафлуорофосфат и други подобни, и база, като триетиламин.
Разделянето на цис-транс-смесите и на диастереомерни смеси, както и разделянето на рацемати може да се осъществи по обичайните методи, при което може да бъде целесъобразно това да не се провежда при съединенията с обща формула I, респективно съответните транс-изомери или цис-транс-изомерни смеси, а в един по-ранен етап на реакцията, например в етапа на съединенията с формула II, респективно на съответни транс-изомери или цистранс-изомерни смеси.
Също и получаването на фармацевтично приемливите присъединителни с киселини соли на съединенията с обща формула I, респективно на съответни транс-изомери или цистранс-изомерни смеси може да се проведе съгласно най-общи и достъпни за всеки специалист методи. Имат се предвид както соли с неорганични киселини, така също и соли с органични киселини, например хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, метансулфонати, ртолуенсулфонати, оксалати, тартрати, цитрати, малеинати, аскорбати, ацетати и други такива.
Получаването на изходните продукти с обща формула II, респективно на съответни транс-изомери или цис-транс-изомерни смеси /които принадлежат към познат по прин5 цип от WO 91/00856 клас съединения/ се обяснява с помощта на принципна реакционна схема; освен това представените по-долу примери съдържат подробни данни за получаването на някои специфични съединения с обща 10 формула II, респективно на съответни трансизомери или цис-транс-изомерни смеси. При това навсякъде става дума за използване на достъпни за всеки специалист методи.
IV ---> у
Метокситетралонът с обща формула IV се превръща най-напред посредством пиролидин, пиперидин, морфолин или някой друг вторичен амин, като диметиламин или диетиламин в енамин, и последният след това взаимодейства с йодацетамид.
V —> VI
Редукцията на двойната връзка се осъществява целесъобразно посредством триетилсилан и трифлуороцетна киселина в инертен при условията на реакцията органичен разтворител, например в хлориран въглеводород, като метиленхлорид; при това наред със съединението с обща формула VI може да се получи също и съответният трансизомер, разбира се само в сравнително малки количества /около 5 - 10 %/. Редукцията на двойната връзка може да се осъществи например и чрез каталитично хидриране, например в присъствие на Раней-никел; тогава се получава изключително цис-формата на съединението с формула VI.
VI ----> VII
Редукцията на оксогрупата до метиленова група се осъществява
целесъобразно с комплексен метален хидрид в инертен при условията на реакцията органичен разтворител, например с литиевоалуминиев хидрид в тетрахидрофуран.
VII ---» VIII 5
N-заместването се осъществява с хлорид или бромид с обща формула R2I-C1, респективно R21-Br в присъствие на база като калиев карбонат и йодид на алкален метал като натриев йодид, например в кетон като ацетон, ме- 10 тилетилкетон и други подобни. Взаимодействието може да се осъществи също и в толуен и други подобни в присъствие на органична база като триетиламин.
N-заместването може да се проведе и ка- 15 то азотният атом се ацилира най-напред, например с хлорид на циклопентилоцетна киселина, хлорид на циклопентилпропионова киселина, хлорид на пропионова киселина и други подобни, и след това продуктът от аци- 20 лирането се редуцира посредством литиевоалуминиев хидрид.
Ако въвежданият заместител R21 съдържа фталимидна група, то същата може да се отцепи и след това свободната аминогрупа да 25 се ацилира, аналогично на описания по-горе начин във връзка с вариантите “б” и “в” на метода. Може също да се редуцира и наличната във въвеждания остатък R21 фталимидна група. Редукция с цинк в оцетна киселина во- 30 ди до 1-оксоизоиндол-2-ил-съединение и каталитично хидриране, например с Pd/C в ледена оцетна киселина води до смес от 1-оксоизоиндолиново съединение и съответното 1,3-диоксо-октахидро-цис-изоиндол-2-ил-съединение. 35
Ако в крайния продукт R2 трябва да съдържа моно- или дизаместен чрез метоксигрупа фенилов остатък, какъвто е случая при 4-/ 3,4-диметоксибензоил/бутил или 5-/3,4-диметоксибензоил/пентил, то тогава се провежда 40 съответно N-заместване една след отцепването на етера, т.е. вместо последователността VII —> VIII —> II се използва последователността VII —» XIII —> II.
VII -> XIII 45
Отцепването на етера се провежда с бромоводородна киселина във вода или с бортрибромид в метиленхлорид или пиридинхидрохлорид.
XIII —> II 50
N-заместването се провежда със съответен бромид, като 5-бром-3,4-димето ксивалерофенон, 6-бром-/3,4-диметоксифенил/хексан-1-он и други подобни, в присъствие на база като триетиламин и други такива, в инертен органичен разтворител като толуен.
IV-> IX
Метокситетралонът с формула IV се превръща, аналогично по описания в етапа IV V начин, в енамин, и той след това взаимодейства с алкилов естер на бромоцетна киселина.
IX -> X
Съединението с формула X реагира с амин с формулата R21-NH2, след което полученият продукт се редуцира, целесъобразно чрез хидриране в присъствие на Раней-никел. Редукцията може да се проведе обаче също и с триетилсилан и трифлуороцетна киселина, при което наред със съединението с обща формула X може да се получи в малка степен също съответният транс-изомер.
X -> VIII
Редукцията на оксогрупата до метиленова група се провежда аналогично на описания в етапа VI —» VII начин.
X XI
Алкилирането в 1-ва позиция се провежда целесъобразно със съответен алкилхалогенид като метилйодид след депротонизиране със силна база като литиев диизопропиламид.
XI —>ХП
Редукцията на оксогрупата до метиленова група се осъществява аналогично по начина, описан при етап VI---> VII.
VIII, респективно XII---> II
Отцепването на етера се осъществява целесъобразно с бромоводородна киселина във вода или с бромтрибромид в метиленхлорид или с пиридинхидрохлорид.
Получаването на съединенията с обща формула III или на съответни транс-изомери или цис-транс-изомерни смеси се осъществява аналогично на онези от съединенията с обща формула I или на съответни транс-изомери или цис-транс-изомерна смес, т.е. по аналогия с описаната преди това реакционна схема и с описания преди това вариант “а” на метода.
Както бе споменато в началото, съединенията с обща формула I, както и съответните трансизомери или цис-транс-изомерни смеси и техните фармацевтично приложими присъединителни с киселини соли имат ценни фармакологични свойства. Те са в състояние да блокират ензима ацетилхолин-естераза и по този начин да повишат нивото на ацетилхолина в главния мозък. Поради тази причина те са подходящи за лечение или профилактика на когнитивни смущения и на сенилна деменция /специално болест на Алцхаймер/ и за подобряване на силата на паметта.
Определяне потискането на ацетилхолин-естеразата се осъществява съгласно метода на Ellmann et al., Biochem. Pharmacol.7(1961)88, и/или метода на Johnson et al., Analytical Biochemistry 64(1975), 229. Следната таблица съдържа за опитни съединения с формула I, както и за стандартен препарат “физостигмин” данни за ЬС50-стойности за блокирането на ацетилхолин-естераза в нМ/литър, както и данни за токсичността им /най-ниска летална доза LLD=lowest lethal dose/ в mg/kg, при което също са посочени пътят за приемане и вида на опитното животно.
| Съединение | LC 50 | LLD |
| Физостигмин | 18 | 1 sc плъх |
| А | 22 | 30sc плъх |
| В | 30 | 30 sc плъх |
| Г | 16 | 30 ip плъх |
| Д | 1,4 | 3 ip плъх |
| Е | 0,4 | 10 sc плъх |
| Ж | 108 | 30 sc плъх |
| 3 | 350 | 125 ро мишка |
| и | 488 | 100 sc плъх |
А - /+/-цис-3-/-циклохексилетил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е] -индол-6ил диметилкарбамат хидрохлорид;
В - /-/-цис-3-/-циклохексилметил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо[е] -индол-6ил диметилкарбамат хидрохлорид;
Г - рацемичен цис-3-/циклохексилетил/ -2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол6-ил диметилкарбамат хидрохлорид;
Д - рацемичен цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-/4-фталимидобутил/-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил диметилкарбамат хидрохлорид;
Е - рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-3-/6-фталимидохексил/-1 Н-бензо [е] индол-6-ил диметилкарбамат хидрохлорид;
Ж - рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хекса хидро-3-/2-морфолиноетил/-1 Н-бензо[е] -индол-6-ил диметилкарбамат хидрохлорид;
- рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-3-пропил-1 Н-бензо [е] -индол-9-ил диметилкарбамат хидрохлорид;
И - 2,3,3а а ,4,5,9Ь а -хексахидро-1 а-метил-З-пропил-1 Н-бензо [е] индол-6-ил диметилкарбамат хидрохлорид.
За други съединения съгласно изобретението са намерени следните LC 50-стойности:
/+/-3-/2-циклохексилетил/-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е] -индол-6ил-метилкарбамат: 18 /+/-3-/2-циклохексилетил/-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е] -индол-6ил-етилкарбамат: 2460 /+/-3-/2-циклохексилетил/-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо[е] -индол-6ил-пропилкарбамат: 2,6 рацемичен 3-/2-циклохексилетил/-цис2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е] -индол-6ил-бутилкарбамат: 793 /+/-3-/2-циклохексилетил/-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6ил-етилметилкарбамат: 3,5 рацемичен 3-циклохексилметил-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо[е] -индол-6ил-диметилкарбамат: 36 рацемичен 3-/3-циклохексилпропил/цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат: 19 рацемичен 3-/4-циклохексилбутил/-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо[е] -индол-6ил-диметилкарбамат: 35 рацемичен 3-/2-циклопентилетил/-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо[е] -индол-6ил-диметилкарбамат: 30 рацемичен 3-/3-метилбутил/-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6ил-диметил карбамат: 67 рацемичен 3-фенил-цис-2,3,За,4,5,9Ьхексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6-илдиметилкарбамат: 47 рацемичен З-пропил-цис-2,3,3а,4,5,9Ьхексахидро-1 Н-бензо [е]- индол-6-илдиметилкарбамат: 40 рацемичен 3-/3-фенилпропил/-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо[е] -индол-6ил-диметилкарбамат: 36 рацемичен 3-/3-морфолин-4-ил-пропил/
-цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат: 63
AJMSeei&u-i.····?'·.··. ·; '.т8х»ж«*.™ияа1Ш>И»!.л:
рацемичен 3-/2-пиперидин-1-ил-етил/цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат: 31 рацемичен 3-/5-/1,3-диоксо-изоиндолин2-ил/-пентил/-цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро- 5
Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат: 2,7 рацемичен 3-/4-/1-оксо-изоиндолин-2ил / -бутил / - цис- 2,3,3a,4,5,9b-xe ксахидро-1Н бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат: 8,6 рацемичен 3-/5-/1-оксо-изоиндолин-2- 10 ил/-пентил/-цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Нбензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат: 4,5 рацемичен 3-/6-/1 -оксо-изоиндолин-2ил/-хексил/-цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Нбензо[е] -индол-6-ил-диметилкарбамат: 2,9 15 рацемичен 3-/3-бензоил-пропил/-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6ил-диметилкарбамат: 8,3 рацемичен 3-/4-бензоил-бутил/-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6- 20 ил-диметилкарбамат: 612 рацемичен 3-/4-/3,4-диметокси-бензоил/ -бутил/-цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат: 1,4 рацемичен 3-/5-/3,4-диметокси-бензоил/ 25 -пентил/-цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат: 1,2 рацемичен 3-/4-/4,4-диметил-2,6-диоксо-пиперидин-1-ил/-бутил/-цис-2,3,За,4,5,9Ьхексахидро-1Н-бензо[е]-индол-6-ил- 30 диметилкарбамат: 13 рацемичен 3-/5-/4,4-диметил-2,6-диоксо-пиперидин-1-ил/-пентил/-цис-2,3,3а,4,5,9Ьхексахидро-1 Н-бензо[е]-индол-6-илдиметилкарбамат: 11 35 рацемичен 3-/6-/4,4-диметил-2,6-диоксо-пиперидин- 1-ил/-хексил/-цис-2,3,3а, 4,5,9Ьхексахидро- 1 Н-бензо[е]-индол-6-илдиметилкарбамат: 8 рацемичен 3-/3-/4-флуор-бензоил/-про- 40 пил/-цис-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат: 6,8 рацемичен >1-/4-/6-диметилкарбамоилокси/-цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е] -индол-3-ил/-бутил/-4-метансулфонил- 45 бензамид: 6,7 рацемичен И-/5-/6-диметилкарбамоилокси/-цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-3-ил/-пентил/-4-метансулфонилбензамид: 5,1 50 рацемичен N-/6-/6-диметилкарбамо илокси/-цис-2,3, За, 4,5,9Ь-хексахидро-1Н -бензо [е] -индол-3-ил/-хексил/-4-метансулфонилбензамид: 5,6 рацемичен 1Ч-/4-/6-диметилкарбамоилокси/-цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е] -индол-3-ил/-бутил/-бензамид: 16 рацемичен N-/5-/6-диметилкарбамоилокси/-цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е] -индол-3-ил/-пентил/-бензамид: 15,2 рацемичен N-/6-/6-диметилкарбамоилокси/-цис-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-3-ил/-хексил/-бензамид: 11 рацемичен цис-/3-циклопентилпропил/ -2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е]-индол6-ил-диметилкарбамат: 14 рацемичен цис-3-циклопентил2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол6-ил-диметилкарбамат: 95 рацемичен 3-/4-аминобутил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат: 267 рацемичен 3-/5-аминопентил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат: 111 рацемичен 3-/6-аминохексил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат: 8 рацемичен З-бензил-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро -1 Н-цис-бензо[е]-индол-6-илдиметилкарбамат: 49 рацемичен 3-/5-/1,3-диоксо-октахидроцис-изоиндол-2-ил/-пентил/-2,3,3а,4,5,9Ьхексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-илдиметилкарбамат: 7,8 /+/-транс-3-/2-циклохексилетил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол6-ил-диметилкарбамат: 22.
Съединенията съгласно изобретението имат освен това афинитети към сигма-рецептори /определен съгласно Weber et al., Proc. Natl. Acad. Sci, USA 83/1986/, 8784/ и частично към мускаринови рецептори /определен съгласно Watson et al., Pharmacol. Exp. Ther. 237 (1986), 419 и съгласно Eberlein et al., Trends Pharmacol, Science 10 (1989), 50.
От приложената по-долу таблица следва, че съединение А показва от една страна афинитет към сигма-рецептори и от друга страна преференциално към мускаринови рецептори от типа M2.
| Рецеп- Радио- | Процентно потискане при концентрации | ||
| тор | лиганд | ||
| 107М | 10 5М | ||
| Сигма | [3HJ-DTG | 62,1 | 100,7 |
| Ml | [ЗН]-пирензепин | 2,2 | 87,9 |
| M2 | [ЗН] -AFDX 384 | 31,3 | 94,8 |
Освен това съединението А има антагонистични свойства в мускариновия рецептор, тъй като то антагонизира в микромоларни концентрации индуцирана чрез мускаринови агонисти контракция при проба от Plexus Myentericus на морско свинче, /съгласно Kilbinger et al., Eur. J. Pharmacol. 103 (1984) 313/.
Съединенията съгласно изобретението и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли могат да се прилагат като лекарствени средства, например във форма на фармацевтични препарати; фармацевтичните препарати могат да се приемат орално, например във форма на таблети, таблети с покриващ слой, дражета, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или супозитории. Приемането може обаче да се осъществи също ректално, например във форма на супозитории, или парентерално, например във форма на инжекционни разтвори.
Както преди това бе споменато лекарствени средства, които съдържат съединения съгласно изобретението или фармацевтично приложими присъединителни с киселини соли на тези съединения, са също предмет на настоящото изобретение, освен това изобретението обхваща и метод за получаване на такива средства, който се характеризира с това, че едно или повече съединения съгласно изобретението и/или фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли от тези съединения и при желание едно или повече други терапевтично активни вещества се въвеждат заедно с един или повече инертни пълнители в галенова форма за приемане.
За получаването на таблети, таблетки с покривен слой, дражета или твърди желатинови капсули могат да се използват като инертни пълнители например лактоза, царевично нишесте или негови производни, талк, стеаринова киселина или нейни соли и други подобни.
За меки желатинови капсули като инертни пълнители са подходящи например растителни масла, восъци, мазнини, полутвърди или течни полиоли.
За получаването на разтвори и сиропи като инертни пълнители са подходящи например вода, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и други подобни.
За инжекционни разтвори като инертни пълнители са подходящи например вода, полиоли, глицерин, растителни масла и други подобни.
Като инертни пълнители за супозитории са подходящи например природни или втвърдени масла, восъци, мазнини, полутечни и течни полиоли и други подобни.
Фармацевтичните препарати могат да съдържат наред с това още средства за консервиране, разтворители, стабилизатори, омокрители, емулгатори, подслаждащи средства, средства за оцветяване, средства за ароматизиране, соли за промяна на осмотичното налягане, буфери, средства за покривен слой или антиоксиданти. Те могат да съдържат също още и други терапевтично ценни вещества.
Съединенията съгласно изобретението и фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли от тези съединения могат да се използват за лечение или профилактика на когнитивни смущения и на сенилна деменция / специално болест на Алцхаймер/ и за подобряване на силата на паметта. Дозировката може да варира в широки граници и естествено във всеки отделен случай зависи от индивидуалните дадености. Най-общо при орално приемане дневната доза възлиза на около 1 до 200 mg, при което обаче горната граница може да бъде надвишена, ако това се окаже препоръчително.
Предмет на изобретението е също използването на съединенията съгласно изобретението и на фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли от тези съединения за получаването на лекарствени средства за лечение и профилактика на когнитивни смущения и на сенилна деменция /специално болест на Алцхаймер/ и за подобряване на силата на паметта.
В следващите примери, които илюстрират изобретението, които обаче в никакъв случай не трябва да ограничават неговия обхват, температурите са посочени в °C.
Пример 1.
а/ 439 g /2,49 mol/ 5-метокси-2-тетралон и 227 ml /3,67 mol/ пиролидин се разтварят в 3 I толуен. След добавяне на 16,4 g /0,09 mol/ монохидрат на р-толуенсулфонова киселина сместа се нагрява в продължение на 4 h, при което образувалата се вода се отвежда непрекъснато посредством водоотделител. След това толуолът се отстранява чрез дестилация във вакуум. Остатъкът се разтваря в 1 1 тетрахидрофуран, след което при стайна температура се прибавят на капки разтвор от 500 g /2,70 mol/ йодацетамид в 2,5 1 тетрахидрофуран. Сместа се нагрява в продължение на 30 min с обратен хладник, след това се охлажда до стайна температура и разбъркването продължава 12 h. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване и се промива с тетрахидрофуран. Получават се 475 g /89 % от теорет. добив/ 1,3,4,5-тетрахидро-6-метокси-2Н-бензо[е]-индол-2-он като бели кристали с точка на топене: 220 - 222°С.
б/ 313 g /1,45 mol/ 1,3,4,5-тетрахидро6-метокси-2Н-бензо[е] -индол-2-он се суспендират в 3 1 метиленхлорид. След добавяне на 690 ml /4,33 mol/ триетилсилан се прибавят бавно на капки при 0°С 500 ml /6,53 mol/ трифлуороцетна киселина, при което сместа се бърка в продължение на 3 h при стайна температура, след това се охлажда в лед-етанолна баня, алкализира се с около 830 ml 28 %-на натриева основа, излива се във вода, и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се промива е наситен разтвор от готварска сол и се суши с натриев сулфат. След отстраняване на разтворителя чрез дестилация във вакуум остатъкът се суспендира в леденостуден етер. Твърдото вещество се отделя чрез филтриране, промива се с етер и се суши. Получават се 210 g /67 %/ рацемичен цис-1,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-6метокси-2Н-бензо[е]-индол-2-он като бели кристали с точка на топене: 192 - 194°С.
в/ Суспензия от 25 g /0,66 mol/ литиевоалуминиев хидрид в 2 1 тетрахидрофуран се смесва на порции със 71,5 g /0,33 mol/ рацемичен цис-1,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-2Н-бензо[е]-индол-2-он. Сместа се вари през нощта на обратен хладник, охлажда се до около -10°С и след това се хидролизира, като се прибавят последователно на капки 25 ml вода, 25 ml 15 %-на натриева основа и 75 ml вода. Твърдият остатък се отделя чрез филтриране и се промива след това с метиленхлорид. Органичните фази се концентрират. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид и разтворът се суши с натриев сулфат. След отстраняване на разтворителя чрез дестилиране във вакуум и кристализиране в хладилник се получават 64 g /96 %/ рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1Н-бензо[е] -индол като сиви кристали.
Малка проба се разтваря в етанол и се смесва с етанолна солна киселина. След концентриране и прекристализация из етанол се получава рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1 Н-бензо [е] -индол-хидрохлорид с точка на тепене: 226 - 231°С.
г/ Суспензия от 24, lg /0,12 mol/ рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1 Н-бензо [е]-индол, 28,3 g /0,15 mol/ 2циклохексилетилбромид, 26,3 g /0,19 mol/ калиев карбонат и 6,22 g /0,04 mol/ натриев йодид в 550 ml етилметилкетон се нагряват в продължение на 3 дни под обратен хладник. Твърдото вещество се отделя чрез филтриране, разтворителят се отстранява чрез дестилация във вакуум. Остатъкът се разтваря в етилов ацетат, след което разтворът се промива с вода и воден разтвор от готварска сол и се концентрира. След хроматография със силикагел /етилов ацетат и метиленхлорид в съотношение 1 : 2/ се получават 16,1 g /43 %/ рацемичен цис-3-/2-циклохексилетил/2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1 Н-бензо [е] -индол във вид на бежово масло.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 313 /М+, 11/, 217 /21/, 216 / 100/, 108 /13/, 44 /13/.
д/ 16,1 g /0,05 mol/ рацемичен цис-3-/ 2-циклохексилетил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро6-метокси-1Н-бензо[е]-индол се нагряват с 270 ml 48 %-на водна бромоводородна киселина в продължение на 3 h при 120°С. След отстраняването на бромоводородната киселина чрез дестилация във вакуум остатъкът се разтваря в метиленхлорид/вода. След екстракция с метиленхлорид при pH 8 разтворителят се отстранява чрез дестилация във вакуум. След хроматографиране на силикагел /метиленхлорид и метанол в съотношение 10 : 1/ се получават 10,3 g /67 %/ рацемичен цис-3-/2-циклохексилетил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е]-индол-6-ол във вид на бежово масло.
Малка проба се разтваря в етанол и се смесва с етанолна НС1. След концентриране и прекристализация из етанол се получава рацемичен цис-3-/2-циклохексилетил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6ол-хидрохлорид с точка на топене 223 - 224°С.
е/ Суспензия от 2,00 g /0,006 mol/ рацемичен цис-3-/2-циклохексилетил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е]-индол-6ол в 160 ml толуол се смесват с 2 ml /0,014 mol/ триетиламин, 0,88 g /0,007 mol/ 4-диметиламинопиридин и 0,7 ml /0,007 mol/ диметилкарбамоилхлорид и след това се нагрява в продължение на 4 h под обратен хладник. След охлаждане сместа се излива в наситен воден разтвор от натриев бикарбонат. След екстракция с метиленхлорид и хроматография на силикагел с етилацетат/хексан в съотношение 1 : 2 се получават 2,40 g рацемичен цис-3-/2циклохексилетил/-2,3,За,4,5,9Ь- хексахидро1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат във вид на масло.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 370 /М+, 7/, 274 /18/, 273 / 100/, 72 /60/.
Полученото масло се разтваря в етанол и се смесва с етанолна солна киселина. След дестилиране се получават 2,34 g /94 %/ рацемичен цис-3-/2-циклохексилетил/2,3,За,4,5,9Ь-хексехидро-1Н-бензо [е] -индол-6ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като бежова пяна.
Пример 2.
а/ Разтвор от 6,98 g /0,023 mol/ рацемичен цис-3-/2-циклохексил/-2,3,За,4,5,9Ьхексахидро-1 Н-бензо [е]-индол-6-ол в 70 ml метиленхлорид се смесва с разтвор от 5,80 g / 0,017 mol/ /-/-2,2'-/Ι,Γ-бинафтил/фосфорна киселина в 70 ml етанол и 70 ml метиленхлорид. След отстраняване на разтворителя чрез дестилация във вакуум остатъкът се прекристализира пет пъти из етанол и след това се суспендира във воден разтвор от амоняк. Екстракция с етер дава 2,53 g /36 %/ /+/цис-3-/2-циклохексилетил/-2,3,За,4,5,9Ь-тетрахидро-1 Н-бензо [е]-индол-6-ол като бели кристали с точка на топене 130 - 1330C,a/D 2tt= +65,9° /МеОН, С = 1 %/.
Малка проба се разтваря в етанол и се смесва с етанолна солна киселина. След концентриране и прекристализация из етанол се получават /+/-цис-3-/2-циклохексилетил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6ол-хидрохлорид като бели кристали с точка на топене 199 - 200°С,а/с 20= +35,7 /МеОН, С = 1 %/· б/ Суспензия от 2,53 g /0,008 mol/ /+/ -3-/2-циклохексилетил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е]-индол-6-ол в 100 ml толуол се смесва с 1,4 ml /0,01 mol/ триетиламин, 1,24 g /0,01 mol/ 4-диметиламинопиридин и 0,93 ml /0,01 mol/ диметилкарбамоилхлорид. Сместа се вари в продължение на 4 h под обратен хладник. След отстраняване на разтворителя чрез дестилация във вакуум остатъкът се разтваря в метиленхлорид. Разтворът се екстрахира с вода и наситен воден разтвор от готварска сол. Екстрактите се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Хроматография на силикагел с етилацетат/н-хексан/метиленхлорид в съотношение 1:1:1 дава 2,49 g от масло, което се разтваря в етанол и се смесва с 2,3 ml 8,8-моларен етанолов разтвор на солна киселина. След концентриране остатъкът се смесва с метиленхлорид и се разтваря в него. След филтриране разтворителят се подлага на дестилация във вакуум. Остатъкът се суспендира в етилацетат. След филтриране и сушене при 60°С във вакуум се получават 2,37 g / 69 %/ /+/-цис-3-/2-циклохексилетил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо[е] -индол-6ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като безцветни кристали с точка на топене 207°С.
Пример 3.
а/ Разтвор от 14,1 g /0,047 mol/ рацемичен цис-3-/2-цикло-циклохексилетил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6ол в 150 ml метиленхлорид се смесва с разтвор от 9,81 g/0,028 mol/ /+/-2,2'-/Ι,Γ-бинафтил/ фосфорна киселина в 150 ml етанол и 150 ml метиленхлорид. След отстраняване на разтворителя чрез дестилация във вакуум остатъкът се прекристализира петкратно из етанол и след това се суспендира във воден разтвор от амоняк. Екстракция с етер дава 2,09 g /14 %/ /-/-цис-3-/2-циклохексилетил/-2,3,3а,4,5,9Ьхексахидро-1 Н-бензо [е]-индол-6-ол като бели кристали с точка на топене 130 - 133°С, а/™ = -63,4° /МеОН, С = 1 %/.
Малка проба се разтваря в етанол и се разрежда с етанолна солна киселина. След концентриране на разтвора и прекристализация из етанол на остатъка се получава /-/-цис-/
2-циклохексилетил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро1 Н-бензо [е] -индол-6-ол-хидрохлорид като бели кристали с точка на топене 199 - 200°С, a/D 2-33,7° /МеОН, С = 1 %/.
б/ Суспензия от 1,78 g /0,006 mol/ /-/- 5 цис-3-/2-циклохексилетил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е]-индол-6-ол в 100 ml толуол се смесва с 1 ml /0,007 mol/ триетиламин, 0,87 g /0,007 mol/ 4-диметиламинопиридин и 0,66 ml /0,007 mol/ диметилкарбамоилхлорид 10 и се загряват при кипене под обратен хладник в продължение на 24 h. След отстраняване на разтворителя чрез дестилация във вакуум остатъкът се разтваря в метиленхлорид, след което разтворът се екстрахира с вода и разтвор 15 от готварска сол. Екстрактите се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Хроматография на силикагел с метиленхлорид и метанол в съотношение 20 : 1 дава 1,12 g от масло, което се разтваря в етанол и се смесва с етанолна сол- 20 на киселина. След концентриране и прекристализация из етилацетат се получават 0,70 g / 29 %/ /-/-цис-3-/2-циклохексилетил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като безц- 25 ветни кристали с точка на топене 206°С.
Пример 4.
а/ Разтвор от 1,00 g /0,005 mol/ рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси1 Н-бензо [е]-индол в 60 ml етилметилкетон се 30 смесва с 0,86 g /0,006 mol/ калиев карбонат, 0,29 g /0,002 mol/ натриев йодид и 1,40 g / 0,005 mol/ И-/4-бромбутил/фталимид. Сместа се нагрява при врене под обратен хладник в продължение на 24 h и след охлаждане се раз- 35 режда с вода. Провежда се екстракция с етилацетат, екстрактите се сушат с натриев сулфат и разтворителят се отстранява чрез дестилация във вакуум. Хроматография на силикагел с метиленхлорид и метанол в съотношение 40 20 : 1 дава 2,10 g /количествен/ суров рацемичен цис-N-/4-/1,2,За,4,5,9Ь-хексахидро-6метокси-ЗН-бензо [е] -индол-3-ил/бутил/фталимид като светложълти кристали. Малка проба се прекристализира из етилацетат/етер и след 45 това показва точка на топене 103 - 105°С.
б/ Разтвор от 2,00 g /0,005 mol/ рацемичен цис-N-/4-1,2,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-ЗН-бензо [е] -индол-3-ил/бутил/-фталимид в 100 ml метиленхлорид се разрежда на 50 капки с разтвор от 2,4 ml /0,025 mol/ бортрибромид в 10 ml метиленхлорид, след което се разбърква в продължение на час и половина при стайна температура. При охлаждане с ледена баня се прибавят на капки 32 ml /0,065 mol/ 2-н натриева основа. Сместа се излива във вода, след което се добавя воден разтвор от натриев бикарбонат до достигане на pH 8. Провежда се екстракция с метиленхлорид, сушене на екстрактите с натриев сулфат и дестилация на разтворителя във вакуум. Хроматография върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 20 : 1 дава масло, което се разтваря в етанол и се смесва с етанолна солна киселина. След отстраняване на разтворителя чрез дестилация и прекристализация из метанол се получават 0,3 g / 14 %/ рацемичен N-/4-/4HC-l,2,3a,4,5,9b-xekсахидро-6-хидрокси-ЗН-бензо [е] -индол-3-ил/ бутил/фталимид-хидрохлорид като бели кристали с точка на топене 258 - 260°С /с разлагане/.
в/ Смес от 0,12 g /0,28 mmol/ рацемичен цис-N-/1,2,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-хидрокси-ЗН-бензо [е] -индол-3-ил/бутил/фталимид-хидрохлорид, 0,03 ml /0,34 mmol/ диметилкарбамоилхлорид, 0,05 ml /0,34 mmol/ триетиламин и 0,042 g /0,34 mmol/ 4-диметиламинопиридин в 10 ml толуен се загрява при кипене под обратен хладник в продължение на 4 h и след това се излива във вода. Екстрахира се с толуен, екстрактите се сушат с натриев сулфат и разтворителят се отстранява чрез дестилация във вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 20 : 1 и след това се разтваря в етанол. Разтворът се смесва с етанолна солна киселина и се концентрира чрез загряване. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид, добавя се етер, разтворителят се отделя чрез дестилация и се получават 0,11 g /79 %/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-/4-фталимидобутил/-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като пяна.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 461 /М+, 8/, 457 /2/, 274 /19/ , 273 /100/, 216 /4/, 200 /3/, 160 /10/, 130 / 2/, 72 /57/.
Пример 5.
а/ Разтвор от 1,00 g /0,005 mol/ рацемичен цис- 2,3, За, 4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1 Н-бензо [е]-индол в 60 ml етилметилкетон се смесва с 0,85 g /0,006 mol/ калиев карбонат, 0,28 g /0,002 mol/ натриев йодид и 1,60 g /0,005 mol/ Ь1-/6-бромхексил/фталимид. Сместа се загрява при кипене в продължение на 24 h под обратен хладник, охлажда се, смесва се с вода и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се сушат с натриев сулфат, след което разтворителят се отделя чрез дестилация във вакуум. След хроматография на остатъка върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 20 : 1 се получават 1,90 g масло, което се разтваря в метиленхлорид. След добавяне на етанолна солна киселина и отстраняване на разтворителя чрез дестилация се получават 2,00 g /87 %/ рацемичен цис-N-/ 6-/1,2,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-ЗНбензо [е] -индол-3-ил/хексил/фталимидхидрохлорид.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 432 /М+, 6/, 217 /15/, 216 / 100/, 185 /4/, 160 /7/.
б/ Разтвор от 1,80 g /0,004 mol/ рацемичен цис-М-/6-/1,2,За,4,5,9Ь-хексахидро-6метокси-ЗН-бензо [е] -индол-3-ил/хексил/фталимид-хидрохлорид в 100 ml метиленхлорид се смесва с прибавян на капки разтвор от 1,8 ml /0,019 mol/ бортрибромид в 10 ml метиленхлорид. Сместа се разбърква в продължение на час и половина при стайна температура, след това при охлаждане с ледена баня се смесва с прибавяна на капки 25 ml /0,05 mol/ 2-нормална натриева основа, след което сместа се излива във вода, добавя се воден разтвор от натриев бикарбонат, докато се получи pH 8. Провежда се екстракция с хлороформ, екстрактите се сушат с натриев сулфат и разтворителят се отделя чрез дестилация във вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 20 : 1. Полученото масло се разтваря в етанол и се смесва с етанолна солна киселина. След отстраняване на разтворителя чрез дестилация и прекристализиране из метанол се получава 0,93 g /53 %/ рацемичен hhc-N-/6-/1 ,2,3,4,5,9Ь-хексахидро-6хидрокси-ЗН-бензо [е] -индол-3-ил/хексил/ фталимид-хидрохлорид като бели кристали с точка на топене 218°С.
в/ Смес от 0,30 g /0,66 mmol/ рацемичен цис-N-/6-/1,2,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-хидрокси-ЗН-бензо [е] -индол-3-ил/хексил / фталимид-хидрохлорид, 0,06 ml /0,66 mmol/ диметилкарбамоилхлорид, 0,19 ml /1,32 mmol/ триетиламин и 0,08 g /0,66 mmol/ 4-диметиламинопиридин в 10 ml толуен се загрява при кипене под обратен хладник в продължение на 24 h и след това се излива в наситен воден 5 разтвор на натриев бикарбонат. Провежда се екстракция с метиленхлорид, екстрактите се сушат с натриев сулфат и разтворителят се отстранява чрез дестилация във вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел с 10 метиленхлорид/метанол в съотношение 20 : 1 и се разтваря в метиленхлорид. Разтворът се смесва с етанолна солна киселина и се концентрира чрез изпаряване. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид, добавя се етер и разт15 ворителят се отстранява чрез дестилация.
Получават се 0,12 g /32 %/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-/6-фталимидохексил/-1Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като пяна.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 489 /М+, 7/, 396 /2/, 274 /19/ , 273 /100/, 201 /2/, 160 /8/, 72 /64/.
Пример 6.
а/ 28 g /0,16 mol/ 5-метокси-2-тетра25 лон и 12,5 g /14,5 ml, 0,175 mol/ пиролидин се разтварят в 150 ml толуен. Сместа се загрява при кипене с водоотделител в продължение на 2 h, охлажда се, смесва се с 31,7 g /0,19 mol/ етилов естер на бром оцетна киселина и се 30 загрява още 2 h при кипене под обратен хладник. След това сместа се изпарява, остатъкът се разтваря в 150 ml етанол/вода в съотношение 5 : 1 и отново се загрява в продължение на 2 h под обратен хладник.
Разтворителят се отделя чрез дестилация във вакуум, остатъкът се разтваря в етилацетат. Разтворът се промива с вода и наситен разтвор от готварска сол, суши се с магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира чрез 40 изпаряване. Остатъкът се разтваря в етер, третира се с активен въглен и се прекристализира. Получават се 18,4 g рацемичен 1,2,3,4-тетрахидро-5-метокси-2-оксо-1 -нафтилоцетнокиселинен етилов естер като бели кристали. От матерния разтвор чрез хроматография върху силикагел с циклохексан/етилацетат в съотношение 4 : 1 могат да се получат други 10,3 g бели кристали. Общият добив е 28,7 g /68 % / бели кристали с точка на топене 36 - 40°С.
б/ Разтвор от 6,30 g /0,024 mol/ етилов естер на 1,2,3,4-тетрахидро-5-метокси-2-оксо1-нафтилоцетна киселина в 100 ml толуен се
-•S '? * ЛИвЯИЧ:*ЛМ*1ГЛ^ЗЯигтЛГ.*-М1^^-ЛйММЙ^.Ж**,<*^’Я*ЯЬ**«И*4ЯйаГЖаг?.«, \?£’>А*е «..
смесва с 3,1 ml /0,024 mol/ 4-/2-аминоетил/ морфолин, след което сместа се кипи в продължение на 20 h с водоотделител. След концентриране сместа се хидрира cig Ранейникел в 100 ml етанол при 120°С и 180 бара. 5 Продуктът се хроматографира върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 9:1. Получават се 6,80 g /86 %/ масловиден рацемичен цис-1,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-/2-морфолиноетил/-2Н-бензо[е]-ин- 10 дол-2-он.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 330 /М+, 3/, 299 /1/, 160 /3/, 149 /4/, 113 /23/, 100 /100/.
в/ 1,0 g /27,2 mmol/ литиевоалуминиев 15 хидрид се суспендира в 20 ml тетрахидрофуран под атмосфера от аргон. След прибавяне на разтвор от 6,8 g /0,021 mol/ рацемичен цис1,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-/2-морфолиноетил/-2Н-бензо [е] -индол-2-он на кап- 20 ки в 20 ml тетрахидрофуран, сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 1 h и след това се смесва чрез добавяне във вид на капки внимателно най-напред 5 ml етилацетат, а след това с наситен воден разтвор от натриев 25 сулфат, докато се получи напълно бяла утайка. След филтриране и концентриране на филтрата, остатъкът се разтваря в 100 ml етанол. Към разтвора се прибавя на капки 7 ml /0,041 mol/ 21 %-на етанолна солна киселина 30 и сместа се разбърква в продължение на 4 h при стайна температура, при което се утаяват кристали. Прекристализация на тези кристали из етанол води до 6,35 g /79 %/ рацемичен цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-/2- 35 морфолиноетил/-1 Н-бензо [е] -индол-хидрохлорид като бели кристали с точка на топене 125 - 155°С /с разлагане/.
г/ 6,28 g /0,016 mol/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-/2-мор- 40 фолиноетил/-1 Н-бензо [е] -индол-хидрохлорид се разтварят в 0,5 1 48 %-ен воден НВг, загряват се в продължение на 4 h под обратен хладник и след това се концентрират, след което остатъкът се разтваря във вода. Разтворът се 45 неутрализира, като най-напред се добавя твърд натриев карбонат и след това наситен воден разтвор от натриев бикарбонат. Сместа се разклаща три пъти с СН2С12, органичната фаза се промива с наситени водни разтвори от натри- 50 ев бикарбонат, след това от натриев хлорид, суши се с натриев сулфат, филтрира се, фил тратът се концентрира и се хроматографира остатъка с 0,27 kg силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 4:1. Продуктът /4,8 g/ се разтваря в 150 ml етанол. Прибавят се на капки 6 ml /0,035 mol/ 21 %-на етанолна солна киселина и сместа се бърка в продължение на 4 h при стайна температура, при което се отделят кристали. Прекристализация из етанол води до 4,97 g /82 %/ рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-3-/2-морфолиноетил/-1 Н-бензо [е] -индол-6-ол-дихидрохлорид като бели кристали с точка на топене 230 275°С /с разлагане/.
д/ 1,00 g /0,03 mol/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-/2-морфолиноетил / -1 Н-бензо[е]-индол-6-олдихидрохлорид, разтворен в 50 ml вода, се неутрализира с 5,6 ml 1-нормална натриева основа /5,6 mmol, 2,1 eqv/. Провежда се екстракция с етер, органичната фаза се промива с наситени водни разтвори от натриев бикарбонат, съответно натриев хлорид, суши се с натриев сулфат, филтрира се и филтратът се концентрира. Масловидният остатък се разтваря в 50 ml толуен. Добавят се последователно един след друг 0,30 g /0,41 ml, 0,003 mol/ триетиламин, 32,5 mg /266 /zmol, 0,1 eqv./ 4-диметиламинопиридин и 0,27 ml /0,003 mol/ диметилкарбамоилхлорид. Сместа се загрява в продължение на 2 h под обратен хладник и се екстрахира с СН2С12. Органичната фаза се промива с наситени водни разтвори от натриев бикарбонат, съответно натриев хлорид, суши се с натриев сулфат, филтрира се, филтратът се концентрира и остатъкът се хроматографира върху 220 g силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 9:1. Полученото масло /0,8 g/ се разтваря в 10 ml етанол. Прибавят се на капки 0,92 ml /0,0045 mol/ 4,89-нормален етанолен HCl-разтвор и се провежда утаяване с етилацетат. Кристалите се отделят чрез филтриране, разтварят се в горещ етанол и се обработват с активен въглен. След филтриране, концентриране и прекристализация из етанол и етилацетат се получават 0,57 g /48 %/ рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-3-/2-морфолиноетил/-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-дихидрохлорид като бели кристали с точка на топене 170 - 220°С /с разлагане/.
Пример 7.
а/ Разтвор от 15,0 g /0,057 mol/ етилов естер на 1,2,3,4-тетрахидро-5-метокси-2-оксо1 -нафтилоцетна киселина в 250 ml толуен се смесва с 9,45 ml /0,114 mol/ пропиламин, след което сместа се нагрява при кипене в продължение на 17 h с водоотделител. След сгъстяване и трикратна прекристализация се получават 4,4 g бели кристали. Хроматография на матерния разтвор на силикагел с етер/хексан в съотношение 2 : 1 и прекристализация води до 2,45 g допълнителен продукт. Общият добив е 6,85 g, точка на топене: 81 - 83°С.
6,80 g от получения продукт се хидрират с 1,5 g Раней-никел в 400 ml етанол при 120°С и при 14,000 kN/m2 в продължение на 15 h. Продуктът се хроматографира върху силикагел с хексан/етер в съотношение 1:1. Получават се 5,20 g масловиден рацемичен цис-1,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-пропил-2Н-бензо [е] -индол-2-он.
б/ 2,73 g /0,027 mol/ диизопропиламин се разтварят под атмосфера от аргон в 150 ml сух тетрахидрофуран. При -78°С се добавят на капки 16,7 ml /1,61 mol/ бутиллитий в хексан /0,027 mol/, след което сместа се бърка в продължение на 15 min при 0°С, отново се охлажда до -78°С и се прибавя на капки разтвор от 6,40 g /0,025 mol/ рацемичен цис1,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-пропил2Н-бензо [е]-индол-2-он в 100 ml тетрахидрофуран. Оставя се температурата на жълтия разтвор да се повиши до 0°С, след което сместа се охлажда отново до -78°С и след това се прибавя на капки разтвор от 3,83 g / 0,027 mol/ метилйодид в 30 ml тетрахидрофуран. Оставя се температурата на сместа да се повиши до 0°С и тя се бърка в продължение на 3 h при тази температура. Внимателно се прибавя на капки след това 10 ml наситен воден МН4С1-разтвор. Сместа се разклаща с етилацетат, след което органичната фаза се промива с вода, суши се с магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на 150 g силикагел с хексан/етер в съотношение 1 : 1 и се получават 4,8 g /71 %/ рацемичен l,3,3a,4,5,9b а -хексахидро-6-метокси-1 а метил-3-пропил-2Н-бензо[е] -индол-2-он като светложълто масло.
в/ 1,33 g /0,0035 mol/ литиевоалуминиев хидрид се прибавят към разтвор от 4,8 g / 0,018 mol/ рацемичен 1,3,3а a ,4,5,9b а метил-3-пропил-2Н-бензо [е]-индол-2-он в 100 ml тетрахидрофуран под атмосфера от аргон. Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 2 h и след това при 5 - 10°С се добавя внимателно най-напред 10 ml наситен воден NH4Cl-pa3TBop и след това 50 ml вода и сместа се разклаща с етилацетат. Органичната фаза се суши с магнезиев сулфат, филтрира се и се сгъстява, след което остатъкът се хроматографира върху 130 g силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 49 : 1. Получават се 4,35 g /95 %/ рацемичен 2,3,3а ,4,5,9b а -хексахидро-6-метокси-1 а -метил-3-пропил-1Н-бензо[е]-индол като светложълто масло.
г/ 4,35 g /0,017 mol/ рацемичен 2,3,3а a,4,5,9b а -хексахидро-6-метокси-1 а -метил-3-пропил-1 Н-бензо [е]-индол се загряват в продължение на час и половина под обратен хладник в 150 ml 48 %-ен воден НВг, след което сместа се концентрира. Остатъкът се неутрализира с 50 ml вода, 5 ml 2-н воден разтвор от натриева основа и 50 ml наситен воден разтвор от натриев бикарбонат и се екстрахира три пъти с по 100 ml СН2С12. Събраните органични фази се сушат с магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират. Кафявият остатък /4,8 g/ се разтваря в 10 ml етанол и 30 ml етилацетат, след което се добавя на капки
3,7 ml /21,5 mmol/ 5,8-нормален етанолен НС1разтвор. Сместа се разбърква в продължение на 4 h при стайна температура, при което се утаяват кристали. Кристалите се филтрират с вакуумпомпа, промиват се с етилацетат и етер и се сушат във вакуум /2,7 g/. От матерния разтвор могат да се добият допълнително още 1,1 g. Цялото количество се разтваря в метанол, след което разтворът се третира с активен въглен, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се прекристализира двукратно из метанол/етилацетат и се получават 2,65 g /56 %/рацемичен 2,3,3аa ,4,5,9ba -хексахидро-1 а -метил-3-пропил-1 Н-бензо [е] -индол6-ол-хидрохлорид с точка на топене 201 203°С.
д/ 1 g /0,0035 mol/ рацемичен 2,3,3а а,4,5,9Ь а -хексахидро-1 а -метил-3-пропил-1 Н-бензо [е] -индол-6-ол-хидрохлорид, разтворени в 50 ml вода, се неутрализира с
3,7 ml 1-нормална натриева основа, след което се екстрахира с етер. Органичната фаза се промива с наситени водни разтвори от натриев бикарбонат, съответно натриев хлорид, су17
ши се с натриев сулфат, филтрира се и се сгъстява. Масловидният остатък се разрежда с 50 ml толуен, след което последователно се добавят 0,38 g /0,52 ml, 0,004 mol/ триетиламин и 43,3 mg /355 μ mol, 0,1 eqv./ 4-диметиламинопиридин и след това на капки 0,34 ml /0,004 mol/ диметилкарбамоилхлорид. Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 2 h, след това се охлажда и се излива във вода и след това се разклаща с СН2С12. Органичната фаза се промива с наситени водни разтвори от натриев бикарбонат, съответно натриев хлорид, суши се с натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на 220 g силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 9:1. Полученото масло /1,1 g/ се разтваря в 10 ml етанол, след което се прибавят на капки 0,75 ml /3,7 mmol/ 4,89-нормален HCl-разтвор, а след това етилацетат до помътняване на разтвора. Така получената смес се бърка в продължение на 4 h при стайна температура и в продължение на 1 h при 0°С. Отделените кристали се отделят чрез филтриране с нутчфилтър, промиват се с етилацетат и се сушат в продължение на 3 h при 150°С/ 2,66 N/m2. Получават се 1,14 g /91 %/ рацемичен 2,3,3а а ,4,5,9Ь а -хексахидро-1 а метил-3-пропил-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като бели кристали с точка на топене 240 - 247°С.
Пример 8.
а/ 8,81 g /0,05 mol/ 8-метокси-2-тетралон и 3,91 g /4,55 ml, 0,055 mol/ пиролидин се разтварят в 50 ml толуен. Сместа се загрява в продължение на 2 h при кипене с водоотделител, след охлаждане се смесва с 10,2 g /0,06 mol/ етилов естер на бромоцетна киселина, след това отново се загрява при кипене в продължение на 2 h под обратен хладник и накрая се концентрира. Остатъкът се разтваря в 60 ml етанол/вода в съотношение 5 : 1 и разтворът отново в продължение на 2 h се загрява под обратен хладник. След това разтворителят се отстранява чрез дестилация във вакуум. Разтворът на остатъка в етилацетат се промива с вода и наситен разтвор от готварска сол, суши се с магнезиев сулфат, филтрира се и се сгъстява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с циклохексан/етилацетат в съотношение 4:1. Получават се 12,0 g /92 %/ масловиден рацемичен 1,2,3,4-тетрахидро8-метокси-2-оксо-1-нафтилоцетнокиселинен етилов естер.
б/ Разтвор от 11,8 g /0,045 mol/ рацемичен етилов естер на 1,2,3,4-тетрахидро-8метокси-2-оксо-1-нафтилоцетна киселина в 5 100 ml толуен се смесва с 7,4 ml /0,09 mol/ пропиламин. Сместа се загрява при кипене в продължение на 20 h с водоотделител и след това се концентрира. Остатъкът се хидрира с 4 g Раней-никел в 200 ml етанол при 120°С и 10 140 бара. Продуктът се хроматографира на силикагел с циклохексан/етилацетат в съотношение 1:1. Получават се 10,1 g /87 %/ масловиден рацемичен цис-1,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-9-метокси-3-пропил-2Н-бензо [е] -ин15 дол-2-он. Мостра кристализира из хексан и дава бели кристали с точка на топене 74 76°С.
в/ 1,44 g /0,038 mol/ литиевоалуминиев хидрид се суспендират в 20 ml тетрахидрофуран под атмосфера от аргон, след което се добавя на капки разтвор от 9,83 g /0,038 mol/ рацемичен цис-1,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-9-метокси-3-пропил-2Н-бензо[е]-индол-2-он в 50 ml тетрахидрофуран. Сместа се нагрява при кипене в продължение на 1 h под обратен хладник и след охлаждане внимателно се добавят на капки 10 ml етилацетат и след това наситен воден разтвор от натриев сулфат, докато се получи напълно бяла утайка. След филтриране и концентриране на филтрата се получава рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-9-метокси-З-пропил-1 Н-бензо [е] -индол като масло, което без последващо пречистване се използва направо в следващия етап.
г/ 8,58 g /0,035 mol/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-9-метокси-3-пропил1 Н-бензо [е]-индол се загряват при кипене в 0,5 1 48 %-ен воден НВг в продължение на 4 h под обратен хладник. Сместа се излива в леденостуден воден разтвор от 200 g /5 mol/ натриева основа. Добавя се твърд натриев бикарбонат и сместа се разклаща три пъти с СН2С12. Събраните органични фази се промиват с наситени водни разтвори от натриев бикарбонат, съответно натриев хлорид, сушат се с натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат. Продуктът кристализира в хексан. Получават се 6,4 g /80 %/ рацемичен цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидроЗ-пропил-1 Н-бензо [е]-индол-9-ол като бели кристали с точка на топене 130 - 132°С.
6,22 g /0,025 mol/ от него се разтварят в 220 ml етилацетат/етанол в съотношение 10 : 1, след което се добавят на капки 6 ml /0,035 mol/ 5,87-моларен етанолен HCI-разтвор и сместа се бърка в продължение на 4 h при 0°С. Получават се 6,18 g /82 %/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-пропил-1Н-бензо [е] -индол-9-ол-хидрохлорид като бели кристали с точка на топене 207 - 213°С.
д/ Смес от 1,10 g /0,004 mol/ рацемичен цис-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-3-пропил1Н-бензо[е]-индол-9-ол-хидрохлорид, 0,61 g /0,005 mol/ диметилкарбамоилхлорид, 1,4 ml /0,01 mol/ триетиламин и 0,61 g /0,005 mol/
4-диметиламинопиридин в 40 ml толуен се нагрява при кипене в продължение на 4 h под обратен хладник и след това се излива в наситен воден разтвор от натриев бикарбонат, след което се провежда екстракция с метиленхлорид. Екстрактът се суши с натриев сулфат, филтрира се и се концентрира чрез изпаряване във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография на силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 99 : 1 и на алуминиев оксид с метиленхлорид и се разтваря в етанол. След добавяне на етанолна солна киселина разтворителят се отделя чрез дестилация. Получават се 1,20 g /86 %/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-пропил-1Н-бензо [е] -индол-9-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид във вид на пяна.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 302 /М+, 9/, 273 /51/, 72 /100/, 42 /18/.
Пример 9.
а/ Разтварят се 4,0 g /0,01525 mol/ етилов естер на 1,2,3,4-тетрахидро-5-метокси-2оксо-1-нафтилоцетна киселина в 80 ml толуен, добавят се 1,98 ml /0,01525 mol/ аминометилциклохексан и сместа се нагрява при кипене с водоотделител в продължение на 23 h. След сгъстяване остатъкът се хидрира с 1,5 g Ранейникел в 150 ml етанол при 120°С и 14,000 kN/ m2 в продължение на 10 h. След хроматография върху силикагел с циклохексан/етилацетат в съотношение 3 : 1 продуктът се разтваря в горещ изопропилетер и кристализира при стайна температура. Получават се 3,82 g /80 %/ рацемичен цис-3-циклохексилметил1,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-2Н-бензо [е]-индол-2-он като бели кристали с точка на топене: 136 - 137°С.
б/ 0,92 g /0,02412 mol/ литиевоалуминиев хидрид се суспендират в 40 ml тетрахидрофуран под атмосфера от аргон. Прибавя се на капки разтвор от 3,78 g /0,01206 mol/ рацемичен цис-3-циклохексилметил1,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-2Н-бензо [е]-индол-2-он в 40 ml тетрахидрофуран и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h. Внимателно се прибавят на капки последователно един след друг 0,9 ml вода, 0,9 ml 4-нормална натриева основа и 2,7 ml вода, след което сместа се нагрява под обратен хладник до получаването на напълно бяла утайка. След добавяне на сух натриев сулфат, филтриране и концентриране се получава масло, което се хроматографира върху силикагел с циклохексан/етилацетат в съотношение 4:1. Получават се 3,53 g /89 %/ маслоподобен рацемичен цис-3-циклохексилметил-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1Нбензо [е] -индол.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 299 /C20H29NO+, 5/, 216 /100/, 185 /8/, 150 /10/, 144 /7/, 115 /14/.
в/ 3,46 g /0,01155 mol/ рацемичен цис-
3-циклохексилметил-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро6-метокси-1Н-бензо[е]-индол се разтварят в 0,13 1 48 %-ен воден НВг и се нагряват под обратен хладник в продължение на 5 h. Сместа се излива в леденостуден воден разтвор на 46,3 g /1,16 mol/ натриева основа, при което след добавяне на твърд натриев бикарбонат сместа се разклаща трикратно с СН2С12. Органичната фаза се промива с наситени водни разтвори на натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се с натриев сулфат и след това се филтрира, след което филтратът се концентрира. Чрез хроматография на остатъка върху силикагел с циклохексан/етилацетат в съотношение 4 : 1 се получават 3,38 g /100 %/ масловиден рацемичен цис-3-циклохексилметил-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е] индол-6-ол.
0,49 g /0,00171 mol/ от полученото масло се разтварят в 15 ml метанол. Добавят се на капки 0,35 ml /0,00173 mol/ 4,93-нормален етанолен HCl-разтвор и сместа се концентрира. Полученият като остатък хидрохлорид кристализира из етанол/етер. Добив: 0,47 g /85 %/ като бели кристали с точка на топене: 195 - 197°С.
г/ 2,78 g /0,00973 mol/ рацемичен цис19
З-циклохексилметил-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро1Н-бензо[е]-индол-6-ол се разтварят в 50 ml толуен. Последователно се добавят 1,97 g /2,71 ml, 0,01948 mol/ триетиламин и 120 mg /980/z mol, 0,1 eqv./ 4-диметиламинопиридин и след 5 това се прибавя на капки 1,79 ml /0,01948 mol/ диметиламид на хлормравчена киселина. Сместа се нагрява в продължение на два часа под обратен хладник, след това се охлажда, излива се във вода и се разклаща с толуен. 10 Органичната фаза се промива с вода, суши се с натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Чрез хроматография на остатъка с 220 g силикагел и циклохексан/етилацетат в съотношение 1 : 1 като елуент се получават 15 3,3 g /95 %/ масловиден рацемичен цис-3циклохексилметил-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат.
3,24 g /0,00909 mol/ от полученото масло се разтварят в 30 ml етанол. Прибавят се на 20 капки 1,83 ml /9,12 mmol/ 4,93-нормален етанолен HCl-разтвор и сместа се концентрира. Полученият като остатък хидрохлорид кристализира из ацетонитрил/етер. Добив: 2,99 g / 82 %/ бели кристали с точка на топене: 192 - 25 194°С.
Пример 10.
а/ Разтварят се 4,0 g /0,01525 mol/ етилов естер на 1,2,3,4-тетрахидро-5-метокси-2оксо-1 -нафтилоцетна киселина в 80 ml толуен, 30 добавят се 2,29 ml /0,016 mol/ 3-фенилпропиламин и сместа се нагрява при кипене с водоотделител в продължение на 20 h. След концентриране остатъкът се хидрира с 1,5 g Ранейникел в 150 ml етанол при 120°С и 14,000 kN/ 35 m2 в продължение на 10 h. Продуктът се хроматографира върху силикагел с циклохексан/ етилацетат в съотношение 2:1. Получават се 3,13 g /61 %/ масловиден рацемичен цис-3-/ 3-циклохексилпропил/-1,3,За,4,5,9Ь-хексахид- 40 ро-6-метокси-2Н-бензо[е] -индол-2-он.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 341 /C22H31NO/, 92/, 258 /52/, 245 /26/, 230 /100/, 173 /72/, 158 /52/, 144 /23/,128 /19/,115 /31/. 45 б/ 0,38 g /0,010 mol/ литиевоалуминиев хидрид се суспендират в 40 ml тетрахидрофуран под атмосфера от аргон. Добавя се на капки разтвор от 3,26 g /0,00955 mol/ рацемичен цис-3-/3-циклохексилпропил/-1,3,За,4,5,9Ь- 50 хексахидро-6-метокси-2Н-бензо [е] -индол-2-он в 30 ml тетрахидрофуран и сместа се нагрява в продължение на 2 h под обратен хладник. Внимателно след това се добавят на капки последователно 10 ml етилацетат и наситен воден разтвор на натриев сулфат до получаването на напълно бяла утайка. След филтриране и концентриране се получава масло, което се хроматографира върху силикагел с циклохексан/етилацетат в съотношение 1:1. Получават се 2,64 g /84 %/ масловиден рацемичен цис-3-/3-циклохексил-пропил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1 Н-бензо [е] -индол.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 327 /C22H33NO+, 10/, 216 /100/ , 185 /5,5/, 159 /7/, 144 /4,5/.
в/ 2,62 g /0,008 mol/ рацемичен цис-3/3-циклохексил-пропил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1 Н-бензо [е] -индол се разтварят в 0,09 1 48 %-ен воден НВг и се нагряват под обратен хладник в продължение на 5 h. Сместа се излива в леденостуден воден разтвор от 32 g /0,8 mol/ натриева основа, при което след добавяне на твърд натриев бикарбонат тя се разклаща три пъти с СН2С12. Органичната фаза се промива с наситени водни разтвори от натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се с натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Чрез хроматография на остатъка върху силикагел с циклохексан и етилацетат в съотношение 1 : 1 се получават 0,92 g /37 %/ масловиден рацемичен цис-3-/3-циклохексил-пропил/-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро1 Н-бензо [е] -индол-6-ол.
0,201 g от полученото масло се разтварят в 1 ml етанол. Добавят се на капки 0,135 ml /0,673 mol/ 5-нормален етанолен НС1-разтвор и след това етилацетат, до помътняването на разтвора. След това сместа се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура и 1 h при 0°С. Отделените кристали се филтрират с нутчфилтър, промиват се с етилацетат и се сушат при 150°С /0,02 Тогг/ в продължение на 2 h. Получават се 0,20 g /89 % / хидрохлорид, като бели кристали с точка на топене 216 - 221 °C.
г/ 0,67 g /0,00214 mol/ рацемичен цис3-/3-циклохексилпропил/-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6-ол се разтварят в ml толуен. Добавят се последователно 0,277 g /0,31 ml, 0,00224 mol/ триетиламин, и 26 mg /214 μ mol, 0,1 eqv./ 4-диметиламинопиридин и след това се прибавят на капки 0,21 ml /0,00224 mol/ диметиламид на хлормравчена киселина. Сместа се нагрява под обратен обратен хладник в продължение на 5 h, след това се охлажда, излива се във вода и се разклаща с СН2С12. Органичната фаза се промива с наситени водни разтвори на натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се с натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Чрез хроматография на остатъка върху 220 g силикагел с СН2С12/МеОН 9 : 1 се получават 0,787 g масло, което се разтваря в 5 ml етанол. Прибавят се на капки 0,42 ml /2,1 mmol/ 5нормален етанолен HCl-разтвор и след това етилацетат, до помътняването на разтвора, след което сместа се бърка в продължение на 16 h при стайна температура. Отделените кристали се филтрират с нутчфилтър, прекристализират и се сушат при 100°С /2,66 N/m2/ в продължение на 3 h. Получават се 0,55 g /61 %/ рацемичен цис-3-/3-циклохексил-пропил/ -2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като бели кристали с точка на топене 158 - 163°С.
Пример 11.
а/ Разтварят се 5,0 g /0,0191 mol/ етилов естер на 1,2,3,4-тетрахидро-5-метокси-2оксо-1-нафтилоцетна киселина в 100 ml толуен, добавят се 3,0 ml /0,0191 mol/ 4-фенил-бутиламин и сместа се нагрява при кипене в продължение на 16 h с водоотделител. След концентриране остатъкът се хидрира с 2,0 g Ранейникел в 200 ml етанол при 120°С и 14,000 kN/ m2 в продължение на 10 h. Продуктът се хроматографира върху силикагел с н-хексан/етилацетат в съотношение 3:1. Получават се
5,60 g /82,5 %/ маслоподобен рацемичен цис3-/4-циклохексил-бутил/-1,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-2Н-бензо [е] -индол-2-он.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 355 /C23H33NO2 +, 60/, 272 /16/ , 258 /11/, 244 /12/, 230 /60/, 173 /40/, 159 /30/, 115 /25/, 83 /18/, 55 /100/, 41 /83/.
б/ 0,79 g /0,0208 mol/ литиевоалуминиев хидрид се суспендират в 20 ml тетрахидрофуран под атмосфера от аргон. Прибавят се на капки 5,60 g /0,01575 mol/ рацемичен цис3-/4-циклохексил-бутил/-1,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-2Н-бензо [е] -индол-2-он, разтворен в 60 ml тетрахидрофуран и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на половин час. Внимателно се прибавят на капки последователно 10 ml тетрахидрофуран/ вода в съотношение 4 : 1, 4 ml 15 %-на водна натриева основа и 2 ml вода, след което сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 15 min до получаването на напълно бяла утайка. След филтриране, концентриране и хроматография на остатъка върху силикагел с н-хексан/етилацетат в съотношение 1 : 1 се получават 5,0 g /93 %/ масловиден рацемичен цис-3-/4-циклохексил-бутил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1 Н-бензо [е] -индол.
в/ 5,0 g /0,0146 mol/ рацемичен цис-3/4-циклохексил-бутил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1 Н-бензо [е] -индол-6-ол се разтварят в 0,17 1 48 %-ен воден НВг и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h. След това тя се излива върху 200 g лед и се смесва с 200 ml 28 % -ен воден разтвор от натриева основа. Сместа се разклаща 3 пъти с етилацетат, след което органичната фаза се промива с наситен разтвор от готварска сол, суши се с магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Чрез хроматография на остатъка през силикагел с н-хексан/етилацетат 1 : 1 се получават 4,3 g /90 %/ маслоподобен рацемичен цис-3-/4-циклохексил-бутил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6ол.
1,0 g /0,00305 mol/ от полученото масло се разтваря в 50 ml етанол. Добавят се на капки 0,74 ml /3,36 mmol/ 4,56-нормален етанолен HCl-разтвор, сместа се охлажда до 0°С и се смесва със 100 ml етер. Отделените кристали се филтрират с нутчфилтър, промиват се със студен етер и се сушат в продължение на 1 h при 150°С /6,65 N/m2.
Получават се 0,98 g /88 %/ хидрохлорид във вид на бели кристали с точка на топене 228 - 230°С.
г/ 3,30 g /0,1008 mol/ рацемичен цис3-/4-циклохексил-бутил/-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6-ол се разтварят в 70 ml 1,2-дихлоретан. Добавят се последователно 3,05 g /4,2 ml, 0,0301 mol/ триетиламин и 330 mg /2,70 μ mol, 0,27 eqv./ 4-диметиламинопиридин и след това се прибавят на капки 2,8 ml /0,03024 mol/ диметиламид на хлормравчена киселина. Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 h, след това се охлажда, излива се върху вода и се разклаща с СН2С12. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на готварска сол, . <’ -/ ?^<«ΒβίΙ»^ρ«^«·4<«Μί»·5Μ8ΒΙΚβε>ΜΚ«^·5 суши се с магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира, след което остатъкът се хроматографира върху силикагел с н-хексан/етилацетат в съотношение 1:1. Полученото масло /3,2 g/ се разтваря в 100 ml етер. Прибавят се на капки 1,85 ml /8,83 mmol/ 4,78-нормална етанолна НС1 и маслената суспензия се облъчва с ултразвук в ултразвукова баня. След това сместа се бърка в продължение на 1 h при стайна температура и отделените кристали се филтрират с нутчфилтър. След прекристализация из 120 ml горещ етилацетат и сушене при 100°С /0,02 Тогг/ в продължение на 3 h се получават 2,90 g /83 %/ рацемичен цис-3-/4-циклохексил-бутил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Нбензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид във вид на бели кристали с точка на топене 145 - 147°С.
Пример 12.
а/ Разтварят се 5,0 g /0,0246 mol/ рацемичен цис-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси1 Н-бензо [е]-индол в 100 ml СН2С12, добавят се 4,1 ml /0,0295 mol/ триетиламин и след това се прибавят на капки при 15°С и атмосфера от аргон 4,3 ml /0,0295 mol/ хлорид на 3-циклопентилоцетна киселина, разтворени в 40 ml СН2С12. Сместа се разбърква в продължение на половин час при стайна температура, след това се излива във вода и се разклаща с СН2С12. Органичната фаза се промива с наситени водни разтвори от натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се с магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Чрез хроматография на остатъка върху силикагел с н-хексан/етилацетат 3 : 1 се получават 6,50 g /84 %/ светложълт рацемичен цис-3-/циклопентил-ацетил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1Нбензо [е] -индол във вид на масло.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 313 /C20H27NO2\ 28/, 245 /26/, 186 /34/, 173 /16/, 160 /17/, 115 /13/, 87 / 100/.
б/ 1,02 g /0,0269 mol/ литийалуминиев хидрид се суспендират в 30 ml тетрахидрофуран под атмосфера от аргон. Прибавя се на капки разтвор от 6,5 g /0,0207 mol/ рацемичен цис-3-/циклопентил-ацетил/-2,3,3a,4,5,9bхексахидро-6-метокси-1 Н-бензо [е]-индол в 80 ml тетрахидрофуран и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 h. Внимателно се прибавят на капки последователно 10 ml тетрахидрофуран/вода 9 : 1, 2 ml
4-нормален воден разтвор на натриева основа и 2 ml вода, след което сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 15 min до получаването на напълно бяла утайка. След 5 филтриране и концентрация се получава масло, което се разтваря в 100 ml етанол. Прибавят се на капки 5,1 ml /0,0245 mol/ 4,78 нормален етанолен HCl-разтвор, сместа се разбърква допълнително 15 min и след това се 10 концентрира. Остатъкът кристализира из 100 ml горещ етилацетат. Получават се 5,87 g /86 %/ рацемичен цис-3-/2-циклопентил-етил/6-метокси-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е]-индол-хидрохлорид във вид на бели 15 кристали с точка на топене 185 - 187°С /с разлагане/.
в/ 5,80 g /0,0173 mol/ рацемичен цис3 -/2-циклопентил-етил/-6-метокси2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [el-индолхидрохлорид се разтварят в 0,18 1 48 %-ен воден НВг и се нагряват под обратен хладник в продължение на 5 h. Сместа се излива в около 200 g лед и се смесва с 200 ml 28 %-ен воден разтвор от натриева основа. Сместа се разклаща 3 пъти с етилацетат, след което органичната фаза се промива с наситен разтвор от готварска сол, суши се с магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Чрез хроматография на остатъка върху силикагел с етилацетат се получават 4,20 g /85 %/ рацемичен цис-3-/2-циклопентил-етил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол6-ол във вид на масло.
1,2 g /0,0042 mol/ от полученото масло се разтварят в 25 ml етанол. Добавят се на капки 1,05 ml /0,00505 mol/ 4,80-нормален етанолен HCl-разтвор и бялата суспензия се смесва с 50 ml етер. Сместа се разбърква 1 h при 0°С. Получените кристали се отстраняват чрез нутчфилтър, промиват се с вода и се сушат при 150°С /2,66 N/m2/ в продължение на 2 h. Получават се 1,20 g /89 %/ хидрохлорид във вид на бели кристали с точка на топене: 205 - 207°С /с разлагане/.
г/ 3,0 g /0,0105 mol/ рацемичен цис-3/2-циклопентил-етил/-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6-ол се разтварят в 100 ml 1,2-дихлоретан. Прибавят се последователно 3,2 g /4,4 ml, 0,0315 mol/ триетиламин и 300 mg /0,00446 mol, 0,25 eqv./ 4-диметиламинопиридин и след това се прибавят на капки 3,1 ml /0,0315 mol/ диметиламид на хлор20 мравчена киселина. Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на час и половина, след това се охлажда, излива се във вода и се разклаща с СН2С12. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на готварска сол, суши се с магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Чрез хроматография на остатъка върху силикагел с етилацетат/н-хексан 1 : 1 се получават 3,2 g масло, което се разтваря в 60 ml етилацетат. Прибавят се на капки 2,1 ml /0,010 mol/ 4,78-нормален етанолен HCl-разтвор, след което при охлаждане до 0°С се отделят кристали. Кристалите се филтрират с нутчфилтър и се сушат при 130°С /2,66 N/m2/ в продължение на час и половина. Получават се 2,93 g /83 %/ рацемичен цис-3-/2-циклопентил-етил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е]-индол-6ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като бели кристали с точка на топене: 178 - 180°С /с разлагане/.
Пример 13.
а/ Разтварят се 4,06 g /0,020 mol/ рацемичен цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1 Н-бензо [е]-индол в 80 ml СН2С12, прибавят се 3,35 ml /0,024 mol/ триетиламин и след това на капки при 20°С под атмосфера от аргон разтвор от 3,7 ml /0,024 mol/ хлорид на 3циклопентилпропионова киселина в 40 ml СН2С12. Сместа се бърка в продължение на 1 h при стайна температура, след това се излива във вода и се разклаща с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с наситени водни разтвори от натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се с магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Чрез хроматография на остатъка върху силикагел с н-хексан/етилацетат 1 : 1 се получават 4,75 g /72,5 %/ рацемичен цис-3-/3-циклопентил-пропионил/ -2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол като светложълто масло.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 327 /C21H29NO2 +, 32/, 258 /20/ , 245 /43/, 186 /42/, 159 /23/, 115 /21/, 100 /41/, 87 /100/.
б/ 0,71 g /0,0187 mol/ литийалуминиев хидрид се суспендират в 20 ml тетрахидрофуран под атмосфера от аргон. Добавя се на капки разтвор от 4,7 g /0,01435 mol/ рацемичен цис3-/3-циклопентил-пропионил/-2,3,3а,4,5,9Ьхексахидро-6-метокси-1 Н-бензо [е] -индол в 50 ml тетрахидрофуран и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на половин час. Внимателно се прибавят на капки последователно 10 ml тетрахидрофуран/вода 4:1, 4 ml 15 %-ен воден разтвор от натриева основа и 2 ml вода, след което сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 10 min до получаването на напълно бяла утайка. След филтриране и концентриране се получава масло, което се хроматографира върху силикагел с н-хексан/етилацетат 1:1.Получават се 4,40 g /98 %/ рацемичен цис-3-/3-циклопентил-пропил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6метокси-1 Н-бензо [е]-индол като жълтеникаво масло.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 313 /C2|H3]NO+, 6,8/, 216 / 100/, 185 /7/, 159 /6/, 144 /3/, 128 /3/, 115 /4/, 101 /5/.
в/ 4,40 g /0,014 mol/ рацемичен цис-3/3-циклопентил-пропил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1Н-бензо[е]-индол се разтварят в 0,16 1 48 %-ен воден НВг и се загряват в продължение на 17 h под обратен хладник. Сместа се излива в около 200 g лед и се смесва със 180 ml 28 %-ен воден разтвор от натриева основа. Сместа се разклаща 3 пъти с СН2С12, след което органичната фаза се промива с вода, суши се с магнезиев сулфат и се концентрира. Чрез хроматография на остатъка върху силикагел с н-хексан/етилацетат 1 : 1 се получават 3,1 g /74 %/ рацемичен цис3-/3-циклопентил-пропил/-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо[е]-индол-6-ол като масло.
3,0 g от образуваното масло се разтварят в 40 ml етанол. Прибавят се на капки 2,4 ml /11,0 mmol/ 4,56-нормален етанолен НС1разтвор, бялата суспензия се смесва със 100 ml етер и сместа се бърка в продължение на 1 h при 0°С. Отделените кристали се филтрират с нутчфилтър, промиват се с етер и се сушат при 150°С /6,65 N/m2/ в продължение на 1 h. Получават се 2,95 g /88 % / от хидрохлорида като бели кристали с точка на топене 206 209°С /с разлагане/.
г/ 2,0 g /0,00668 mol/ рацемичен цис3-/3-циклопентил-пропил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е]-индол-6-ол се разтварят в 40 ml 1,2-дихлоретан. Добавят се последователно 2,03 g /2,8 ml, 0,020 mol/ триетиламин и 200 mg /1,64 μ mol, 0,25 eqv./ 4-диметиламинопиридин и след това на капки 1,8 ml / 0,020 mol/ диметиламид на хлормравчена
5~-irWi1WWil>iT11lirinjir *'~'->**'***'4,w*,*,‘ *' киселина. Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на час и половина и след това се охлажда, излива се във вода и се разклаща с СН2С12. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор от готварска сол, су- 5 ши се с магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Чрез хроматография на остатъка върху силикагел с н-хексан/етилацетат 1 : 1 се получават 1,9 g масло, което се разтваря в 80 ml етер. Прибавят се на капки 1,2 ml /5,64 10 mmol/ 4,78-нормален етанолен HCl-разтвор и маслената суспензия се обработва с ултразвук в продължение на 20 min. Отделените кристали се филтрират с нутчфилтър и се прекристализират из 100 ml горещ етилацетат. След су- 15 шене при 100°С /1,33 N/m2/ в продължение на 2 h се получават 1,90 g /91 %/ рацемичен цис-3-/3-циклопентил-пропил/-2,3,3а, 4,5,9Ьхексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като бели кристали с 20 точка на топене 127 - 130°С /с разлагане/.
Пример 14.
а/ Разтварят се 4,6 g /0,01755 mol/ етилов естер на 1,2,3,4-тетрахидро-5-метокси-2оксо-1 -нафтилоцетна киселина в 80 ml толуен, 25 добавят се 2,04 ml /0,01755 mol/ 3-метил-бутиламин и цялата система се нагрява при кипене в продължение на 24 h с водоотделител. След сгъстяване остатъкът се хидрира с 1,8 g Раней-никел в 200 ml етанол при 120°С и 140 30 бара в продължение на 10 h. Полученият продукт се хроматографира върху силикагел с циклохексан/етилацетат 3:1. Продуктът се разтваря в горещ изопропилетер и кристализира при стайна температура. Получават се 2,84 g 35 /56 %/рацемичен цис-1,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-/3-метил-бутил/-2Н-бензо [е] индол-2-он като бели кристали с точка на топене 81 - 82°С и 0,79 g /16 %/ масло от матерния разтвор. 40 б/ 0,98 g /0,02593 mol/ литийалуминиев хидрид се суспендират в 50 ml тетрахидрофуран под атмосфера от аргон. Прибавят се на капки 3,61 g /0,01297 mol/ рацемичен цис1,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-/3-ме- 45 тил-бутил/-2Н-бензо [е] -индол-2-он разтворен в 50 ml тетрахидрофуран и сместа се нагрява в продължение на 2 h под обратен хладник. Внимателно се прибавят на капки последователно 1,0 ml вода, 1,0 ml 4-нормален воден раз- 50 твор от натриева основа и 3,0 ml вода, след което сместа се нагрява под обратен хладник, докато се получи напълно бяла утайка. След добавяне на сух натриев сулфат, филтриране и концентриране се получава масло, което се хроматографира върху силикагел с циклохексан/етилацетат 1:1. Получават се 3,23 g /94 %/ рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро6-метокси-3-/3-метил-бутил/-1 Н-бензо [е] индол.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 273 /ClgH27NO+, 10/, 216 /100/, 185 /9/, 159 /8/, 144 /3/, 128 /3/, 101 /6/.
в/ 3,19 g /0,01167 mol/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-/3-метил-бутил/-1 Н-бензо [е]-индол се разтварят в 0,13 1 48 %-ен воден НВг и се нагряват под обратен хладник в продължение на 5 h. Сместа се излива в леденостуден воден разтвор от 46,3 g /1,16 mol/ натриева основа. Към нея се добавя твърд натриев бикарбонат и се разклаща три пъти с СН2С12. Органичната фаза се промива с наситени водни разтвори на натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се с натриев сулфат, филтрира се и се сгъстява. Чрез хроматография на остатъка върху силикагел с циклохексан/етилацетат 2 : 1 се получава продукт, който се разтваря в горещ н-хексан и кристализира при стайна температура. Получават се 2,52 g /75 %/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-/3-метил-бутил/1 Н-бензо [е] -индол-6-ол като бели кристали с точка на топене 70 - 72°С и 0,59 g /16 %/ масло от матерния разтвор.
0,40 g /0,00154 mol/ от получените кристали се разтварят в 40 ml етанол. Прибавят се на капки 0,32 ml /0,0158 mol/ 4,93-нормален етанолен HCl-разтвор и сместа се концентрира. Хидрохлоридът кристализира из горещ етанол. Добив: 0,37 g /81 %/, бели кристали с точка на топене 215 - 217°С.
г/ 2,71 g /0,01045 mol/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-/3-метил-бутил/1 Н-бензо [е]-индол-6-ол се разтварят в 60 ml толуол. Последователно се добавят 2,1 g /2,90 ml, 0,0208 mol/ триетиламин и 128 mg /1045 μ mol, 0,1 eqv./ 4-диметиламинопиридин и след това на капки 1,92 ml /0,02088 mol/ диметиламид на хлормравчена киселина. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 2 h, след това се охлажда, излива във вода и се разклаща с толуен. Органичната фаза се промива с вода, суши се с натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Чрез хроматография на остатъка върху силикагел с етилацетат се получават 2,91 g /84 %/ рацемичен цис-2,3,За,4,5,9Ьхексахидро-3-/3-метил-бутил/-1 Н-бензо [е] индол-6-ил-диметилкарбамат във вид на масло.
2,60 g /0,00786 mol/ от полученото масло се разтварят в 30 ml етанол. Прибавят се на капки 1,60 ml /7,89 mmol/ 4,93-нормален етанолен HCl-разтвор и сместа се концентрира. Хидрохлоридът кристализира из ацетонитрил/ етер. Добив: 2,62 g /91 %/, бели кристали с точка на топене 206 - 209°С.
Пример 15.
а/ Разтварят се 4,0 g /0,01525 mol/ етилов естер на 1,2,3,4-тетрахидро-5-метокси-2оксо-1-нафтилоцетна киселина в 80 ml толуен, добавят се 2,02 ml /0,016 mol/ 2-фенилетиламин и сместа се нагрява при кипене в продължение на 20 h с водоотделител. След концентриране, остатъкът се хидрира с 1,5 g Раней-никел в 150 ml етанол при 70°С и 80 bar в продължение на 10 h. Продуктът се хроматографира върху силикагел с циклохексан/ етилацетат 1:1. Продуктът кристализира в хексан/етилацетат. Получават се 3,13 g /64 %/ рацемичен цис-1,3,За,4,5,9Ь-хексахидро6-метокси-3-фенетил-2Н-бензо [е] -индол-2-он като бели кристали с точка на топене 89 - 90°С.
б/ 0,3557 g /0,00936 mol/ литийалуминиев хидрид се суспендират в 40 ml тетрахидрофуран под аргонов защитен слой. Прибавя се на капки разтвор от 3,01 g /0,00936 mol/ рацемичен цис-1,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-фенетил-2Н-бензо[е] -индол-2-он в 40 ml тетрахидрофуран и сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 2 h. Внимателно се прибавят на капки последователно 10 ml етилацетат и наситен воден разтвор на натриев сулфат до получаването на напълно бяла утайка. След филтриране и концентриране се получават 2,9 g /100 %/ рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-фенетил-1 Н-бензо [е] -индол.
в/ 2,88 g /0,00936 mol/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-фенетил-1 Н-бензо [е]-индол се разтварят в 0,106 1 48 %-ен воден НВг и сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 5 h. Сместа се излива в леденостуден разтвор във вода от 37,4 g /0,936 mol/ натриева основа. След това се прибавя твърд натриев бикарбонат и сместа се разклаща три пъти с
СН2С12. Органичната фаза се промива с наситени водни разтвори от натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се с натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Чрез хроматография на остатъка върху силикагел с циклохексан/етилацетат 1 : 1 се получават 2,69 g /98 %/ рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-З-фенетил-1 Н-бензо [е]-индол-6-ол във вид на масло.
Порция от полученото масло се разтваря в 1 ml етанол и 10 ml етилацетат. Прибавя се на капки 5-нормален етанолен HCl-разтвор и сместа се бърка в продължение на 1 h при стайна температура и в продължение на 1 h при 0°С. Отделените кристали се филтрират с нутчфилтър и се промиват с етилацетат. След прекристализация кристалите се сушат при 150°С /2,66 N/m2/ в продължение на 2 h. Получава се хидрохлорида като бели кристали с точка на топене 270 - 271 °C.
г/ 2,69 g /0,00917 mol/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-фенетил-1Н-бензо [е] -индол-6-ол се разтварят в 90 ml толуен. Добавят се последователно 0,974 g /1,34 ml, 0,00963 mol/ триетиламин и 112 mg /917 μ mol, 0,1 eqv./ 4-диметиламинопиридин и на капки след това 0,88 ml /0,00963 mol/ диметиламид на хлормравчена киселина. В продължение на 5 h сместа се нагрява при кипене под обратен хладник, след това се охлажда, излива се във вода и се разклаща с СН2С12. Органичната фаза се промива с наситени водни разтвори на натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се с натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Чрез хроматография на остатък върху силикагел с дихлорметан/изопропилалкохол и кристализация на продукта из хексан/етилацетат се получават 3,08 g /92 %/ рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-3-фенетил-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат като жълтеникави кристали с точка на топене 98 - 102°С.
2,59 g /0,00711 mol/ от тези кристали се разтварят в 10 ml етанол и 40 ml етилацетат. Добавят се на капки 1,64 ml /0,00746 mol/ 4,56-нормален етанолен HCl-разтвор. След това сместа се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура и 1 h при 0°С. Получените кристали се разделят чрез филтриране, прекристализират се и се сушат при 120°С /2,66 N/m2/ в продължение на 3 h. Получават се 2,32 g /81 %/ от хидрохлорида като бели кристали с точка на топене 222 226°С.
Пример 16.
а/ Разтварят се 2,35 g /0,0116 mol/ рацемичен цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-меток- 5 си-1 Н-бензо [е]-индол в 40 ml СН2С12, добавят се 2,80 ml /0,0201 mol/ триетиламин и се прибавят на капки при 25°С и под защитен слой от аргон разтвор от 1,1 ml /0,0127 mol/ хлорид на пропионова киселина в 10 ml СН2С12.Сместа 10 се бърка в продължение на 1 h при стайна температура, след това се излива във вода и се разклаща с СН2С12. Органичната фаза се суши с магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Чрез хроматография на остатъка 15 върху силикагел с етер/етилацетат 1 : 1 се получават 3,0 g /99,7 %/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-пропионил-1 Н-бензо [е]-индол като светложълто масло, което кристализира през нощта, точка 20 на топене 81 °C.
б/ 0,90 g /0,0232 mol/ литийалуминиев хидрид се суспендират в 40 ml тетрахидрофуран под слой от аргон. Добавя се на капки разтвор от 3,0 g /0,0116 mol/ рацемичен цис- 25 2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-пропионил-1Н-бензо[е]-индол в 50 ml тетрахидрофуран и сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 1 h. След това внимателно се прибавят на капки 25 ml от 30 наситен воден МН4С1-разтвор, филтрира се и филтратът се разклаща с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се с магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Чрез хроматография на остатъка 35 върху силикагел с СН2СН12/МеОН 49 : 1 се получават 2,65 g /93 %/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-пропил1 Н-бензо [е] -индол като безцветен маслоподобен материал. 40 в/ 2,65 g /0,0108 mol/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-пропил1 Н-бензо [е]-индол се разтварят в 0,15 1 48 %ен воден НВг и се бъркат при кипене под обратен хладник в продължение на 1 h. Сместа се 45 концентрира, остатъкът се поема в СН2С12, след което се разклаща със смес от наситен разтвор от натриев бикарбонат /100 ml/ и разтвор от натриева основа /двунормален/ - 20 ml. Леко розовото масло /2,5 g/ се разтваря в 40 ml 50 метанол. Добавят се на капки 2,05 ml /11,89 mmol/ 5,8-нормален етанолен HCl-разтвор и сместа се бърка 1 h при стайна температура и 1 h при 0°С. Получените кристали се отделят чрез филтриране и се промиват с етилацетат. След преработката на матерния разтвор се получават общо 2,4 g /83 %/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-пропил-1 Н-бензо [е] -индол-6-ол-хидрохлорид като бели кристали с точка на топене 242 - 244°С.
г/ 0,68 g /0,00293 mol/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-пропил-1Н-бензо[е]-индол-6-ол се разтварят в 40 ml тетрахидрофуран. Последователно се добавят 0,31 g /0,43 ml, 0,00308 mol/ триетиламин и 40 ml /0,3 mmol, 0,1 eqv./ 4-диметиламинопиридин и след това на капки 0,28 ml /0,00308 mol/ диметиламид на хлормравчена киселина. В продължение на 2 h сместа се нагрява при кипене под обратен хладник, след това се охлажда, излива се във вода и се разклаща с толуен. Органичната фаза се промива с вода, суши се с натриев сулфат, филтрира се и се сгъстява чрез изпарение. Чрез хроматография на остатъка върху силикагел с етилацетат/ етанол 9 : 1 се получават 0,72 g /0,00238 mol, 81 %/ масло, което се поема в 30 ml етанол. Прибавят се на капки 0,48 ml /2,37 mmol/ 4,93нормален етанолен HCl-разтвор и сместа се концентрира. Остатъкът прекристализира из етанол/етер и рацемичният цис-2,3,3а,4,5,9Ьхексахидро-3-пропил-1 Н-бензо [е] -индол-6ил-диметилкарбамат-хидрохлорид се суши при 120°С/0,02 тора в продължение на 1 h. Добив: 0,69 g /85 %/, бели кристали с точка на топене 168 - 170°С.
Пример 17.
а/ Разтварят се 4,0 g /0,01525 mol/ етилов естер на 1,2,3,4-тетрахидро-5-метокси-2оксо-1-нафтилоцетна киселина в 80 ml толуол, добавят се 2,29 ml /0,016 mol/ 3-фенилпропиламин и сместа се нагрява при кипене в продължение на 20 h с водоотделител. След концентриране остатъкът се хидрира с помощта на 1,5 g Раней-никел в 150 ml етанол при 70°С и 80 bar в продължение на 10 h. Продуктът се хроматографира върху силикагел с циклохексан/етилетер 1:1. Получават се 4,02 g /76 %/ масловиден рацемичен цис1,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-/3-фенил-пропил/-2Н-бензо [е] -индол-2-он.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 335 /CjjH^NO/, 52/, 231 /100/ , 230 /49/, 183 /31/, 159 /32/, 158 /42/, 144 /16/, 115 /25/, 91 /55/.
б/ 0,457 g /0,01204 mol/ литийалуминиев хидрид се суспендират в 40 ml тетрахидрофуран под атмосфера от аргон. Добавя се на капки разтвор от 4,04 g /0,01204 mol/ рацемичен цис-1,3,3а,4,5,9b-хексахидро-6-метокси-3-/3-фенил-пропил/-2Н-бензо [е] -индол-2он в 40 ml тетрахидрофуран и се нагряват при кипене под обратен хладник в продължение на 2 h. Внимателно се добавят на капки последователно 10 ml етилацетат и наситен воден разтвор от натриев сулфат, докато се получи напълно бяла утайка. След филтриране и концентриране се получава масло, което се хроматографира върху силикагел с циклохексан и етилацетат в съотношение 3:1. Получават се 3,46 g /89 %/ рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ьхексахидро-6-метокси-3-/3-фенил-пропил/1 Н-бензо [е]-индол във вид на масло.
Масова спектроскопия: m/e /% от основния пик/ : 321 /C22H27NO+, 10 /, 216 /100/ , 185 /7/, 159 /7/, 144 /3/, 115 /5,5/, 91 / 16/.
в/ 3,45 g /0,0107 mol/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-/3-фенил-пропил/-1 Н-бензо [е] -индол се разтварят в 0,121 1 48 %-ен воден НВг и се нагряват при кипене под обратен хладник в продължение на 5 h. След това сместа се излива в леденостуден воден разтвор от 42,8 g /1,07 mol/ натриева основа. След добавяне на твърд натриев бикарбонат тя се разклаща три пъти с СН2С12. Органичната фаза се промива с наситени водни разтвори от натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се с натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Чрез хроматография върху силикагел с циклохексан/етилацетат 1 : 1 и кристализация из хексан/етилацетат се получават 2,53 g /77 %/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-/3-фенил-пропил/ -1 Н-бензо[е]-индол-6-ол като бели кристали с точка на топене 98 - 100°С. Матерният разтвор се концентрира и остатъкът се хроматографира върху силикагел с циклохексан/етилацетат 1:1. Получават се допълнително 0,62 g маслоподобен материал /2,12 mmol, 19 %/; общ добив: 96 %.
Полученото масло /0,62 g, 2,12 mmol/ се разтваря в 1 ml етанол и 10 ml етилацетат. Добавят се на капки 0,42 ml /2,12 mmol/ 5нормален етанолен HCl-разтвор и сместа се бърка в продължение на 1 h при стайна тем пература и 1 h при 0°С. Получените кристали се разделят чрез филтриране и се промиват с етилацетат. След прекристализация кристалите се сушат при 150°С/2,66 N/m2 в продължение на 2 h. Получават се 0,38 g /55 %/ от хидрохлорида като бели кристали с точка на топене 180 - 183°С.
г/ 2,5 g /0,00813 mol/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-/3-фенил-пропил/ -1 Н-бензо [е]-индол се разтварят в 50 ml 1,2дихлоретан. Добавят се последователно 2,46 g /3,4 ml, 0,0244 mol/ триетиламин и 250 mg / 2,05 mmol, 0,25 eqv./ 4-диметиламинопиридин и след това на капки 2,2 ml /0,0244 mol/ диметиламид на хлормравчена киселина. Сместа се нагрява 1 h при кипене под обратен хладник, след това се охлажда, излива се във вода и се разклаща с СН2С12. Органичната фаза се промива с наситени водни разтвори от натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се с натриев сулфат, филтрира се и се концентрира, след което се хроматографира остатъкът с етилацетат върху силикагел.
Полученото масло /3,0 g/ се поема в 60 ml етилацетат. Добавят се на капки 1,90 ml /
8,66 mmol/, 4,56-нормален етанолен HClразтвор. След това сместа се бърка в продължение на 2 h при стайна температура и 1 h при 0°С. Отделените кристали се филтрират с нутчфилтър, промиват се с етер и се сушат при 120°С/2,66 N/m2 в продължение на 1 h. Получават се 2,80 g /85 %/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-/3-фенил-пропил/ -1 Н-бензо [е]-индол-6-ил-диметилкарбаматхидрохлорид като бели кристали с точка на топене 173 - 176°С.
Пример 18.
а/ Разтварят се 4,0 g /0,01525 mol/ етилов естер на 1,2,3,4-тетрахидро-5-метокси-2оксо-1-нафтилоцетна киселина в 80 ml толуен, добавят се 2,22 ml /0,01525 mol/ N-/3-aMHнопропил/-морфолин и се нагряват при кипене в продължение на 43 h с водоотделител. След концентриране остатъкът се хидрира с 1,5 g Раней-никел в 150 ml етанол при 120°С и 140 bar в продължение на 10 h. Продуктът се хроматографира върху силикагел с етилацетат/метанол 5:1, разтваря се в горещ изопропилетер и кристализира при стайна температура. Получават се 3,58 g /68 %/ рацемичен цис-1,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-/3-морфолин-4-ил-пропил /-2Н-бензо [е] 27 индол-2-он като бели кристали с точка на топене 65 - 67°С и 0,93 g /18 %/ маслоподобен материал от матерния разтвор.
б/ 0,99 g /0,02595 mol/ литийалуминиев хидрид се суспендират в 50 ml тетрахидрофуран под атмосфера от аргон. Добавят се на капки 4,47 g /0,01298 mol/ рацемичен цис1,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-/3-морфолин-4-ил-пропил/-2Н-бензо [е] -индол-2-он в 50 ml тетрахидрофуран и се нагряват при кипене в продължение на 2 h при обратен хладник. Внимателно се добавят последователно 1,0 ml вода, 1,0 ml 4-нормален воден разтвор от натриева основа и 3 ml вода, след което сместа се нагрява при кипене до получаването на напълно бяла утайка. След добавяне на сух натриев сулфат, филтриране и сгъстяване се получава масло, което се хроматографира върху силикагел с етилацетат/метанол 1:1. Получават се 3,79 g /88 %/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-/3-морфолин-4-ил-пропил/-1 Н-бензо [е] -индол.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 330 /C20HJ0N2O2 +, 18/, 243 / 33/, 228 /46/, 216 /95/, 202 /51/, 160 /19/, 159 /19/, 127 /52/, 112 /35/, 100 /100/.
в/ 3,75 g /0,01135 mol/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-/3-морфолин-4-ил-пропил/-1 Н-бензо [е] -индол се разтварят в 0,13 1 48 %-ен воден НВг и се нагряват при кипене в продължение на 5 h под обратен хладник. Сместа се излива в леденостуден воден разтвор от 46,3 g /1,16 mol/ натриева основа. След добавяне на твърд натриев бикарбонат сместа се разклаща 3 пъти с СН2С12. Органичната фаза се промива с наситени водни разтвори от натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се с натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Чрез хроматография върху силикагел с метанол се получават 3,20 g / 89 %/ маслоподобен рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-/3-морфолин-4-илпропил/-1 Н-бензо [е] -индол-6-ол.
0,39 g /0,00123 mol/ от полученото масло се разтварят в 50 ml етанол. Прибавят се на капки 0,50 ml /0,002475 mol/ 4,93-нормален етанолен HCl-разтвор и се концентрират. Дихидрохлоридът кристализира из етанол/етер. Добив: 0,37 g /77 %/, бели кристали с точка на топене: 219 - 221°С.
г/ 3,37 g /0,01065 mol/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-/3-морфолин-4-ил пропил/-1 Н-бензо [е] -индол-6-ол се разтварят в 60 ml толуен. Последователно се прибавят 2,155 g /2,97 ml, 0,0214 mol/ триетиламин и 130 mg /1065 μ mol, 0,1 eqv./ 4-диметиламинопиридин и се прибавят на капки след това 1,96 ml /0,0213 mol/ диметиламид на хлормравчена киселина. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 2 h, след това се охлажда, излива се във вода и се разклаща с толуен. Органичната фаза се промива с вода, суши се с натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Чрез хроматография на остатъка върху силикагел с метанол се получават 3,66 g /89 %/ масловиден рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-3-/3морфолин-4-ил-пропил/-1 Н-бензо [е] -индол6-ил-диметилкарбамат.
3,61 g от полученото масло /0,01017 mol/ се разтварят в 40 ml етанол. Прибавят се на капки 4,17 ml /20,56 mmol/ 4,93-нормален етанолен HCl-разтвор и се концентрират. Дихидрохлоридът кристализира из етанол/ етер. Добив: 3,90 g /91 %/, бели кристали с точка на топене 233 - 235°С.
Пример 19.
а/ Разтварят се 4,0 g /0,01525 mol/ етилов естер на 1,2,3,4-тетрахидро-5-метокси-2оксо-1-нафтилоцетна киселина в 250 ml толуен, добавят се 4,05 ml /0,0305 mol/ 2пиперидиноетиламин и 0,13 g монохидрат на р-толуенсулфонова киселина и сместа се нагрява при кипене в продължение на 4 h с водоотделител. След концентриране остатъкът се хидрира с 1,3 g Раней-никел в 500 ml етанол при 120°С и 14,000 kN/m2 в продължение на 10 h. Продуктът се хроматографира върху силикагел с СН2С12/МеОН в съотношение 49 : 1. Получават се 4,45 g /89 %/ маслоподобен рацемичен цис-1,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро6-метокси-3-/2-пиперидиноетил/-2Н-бензо[е] -индол-2-он.
б/ 1,0 g /0,0268 mol/ литиево-алуминиев хидрид се суспендират в 50 ml тетрахидрофуран под защитен аргонов слой. Прибавят се на капки 4,4 g /0,0134 mol/ рацемичен цис1,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-/2-пиперидиноетил/-2Н-бензо [е] -индол-2-он в 100 ml тетрахидрофуран и се нагряват при кипене под обратен хладник в продължение на 1 h. Внимателно се добавят на капки 25 ml наситен воден разтвор от NH4C1, сместа се филтрира и филтратът се разклаща с етилацетат.
Органичната фаза се промива с вода, суши се с магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Получават се 3,8 g /90 %/ рацемичен цис-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-/2-пиперидиноетил/-1 Н-бензо [е] -индол като безцветно масло.
в/ 3,8 g /0,0121 mol/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-3-/2-пиперидиноетил/-1 Н-бензо [е]-индол се разтварят в 0,35 1 48 %-ен воден НВг и се нагряват в продължение на 5 h при кипене под обратен хладник. Сместа се концентрира, остатъкът се поема в метиленхлорид, след което се разклаща със смес от 100 ml наситен разтвор от натриев бикарбонат и 20 ml 2-нормална натриева основа. Екстрактите се сушат с магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират. Оставащата като остатък пяна /3,8 g/ се разтваря в 50 ml етанол. Сместа се филтрира, прибавят се на капки 4,8 ml /27,84 mmol/ 5,8нормален етанолен HCl-разтвор и се бърка 1 h при стайна температура и 1 h при 0°С. Получените кристали се филтруват с нутчфилтър и се промиват с етилацетат. Получават се 4,3 g /95 %/ рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-3-/2-пиперидиноетил/-1 Н-бензо [е] индол-6-ол-дихидрохлорид като бели кристали с точка на топене 265 - 267°С.
г/ 1,0 g /0,00268 mol/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-/2-пиперидиноетил/-1 Н-бензо [е] -индол-6-ол-дихидрохлорид се разтваря в разреден воден разтвор на натриева основа и се разклаща с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се с натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се разтваря в 40 ml толуол, след което се добавят последователно 0,28 g /0,39 ml, 0,0279 mol/ триетиламин, и 35 mg /0,28 mmol, 0,1 eqv./ 4-диметиламинопиридин и след това се прибавят на капки 0,26 ml /0,0279 mol/ диметиламид на хлормравчена киселина. Сместа се нагрява при кипене в продължение на 2 h под обратен хладник, след това се охлажда, излива се във вода и се разклаща с толуен. Органичната фаза се промива с вода, суши се с натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Чрез хроматография на остатъка върху силикагел с етилацетат/етанол в съотношение 1 : 1 се получават 0,82 g / 82 %/ маслоподобен рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-/2-пиперидиноетил/- 1Н-бензо[е]-индол-6-илдиметилкарбамат.
0,76 g /0,00205 mol/ от полученото масло се разтварят в 30 ml етанол. Добавят се на капки 0,83 ml /4,09 mmol/ 4,93-нормален етанолен HCl-разтвор, сместа се концентрира и прекристализира из етанол/етер. Кристалите се отделят чрез нутчфилтър и се промиват с етер, след което се сушат при 120°С/2,66 N/ т2 в продължение на 1 h. Получават се 0,84 g /92 % / от дихидрохлорида като бели кристали с точка на топене 183 - 185°С.
Пример 20.
а/ 10,67 g /52,5 mmol/ рацемичен цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1 Н-бензо [е] -индол се смесват с 250 ml толуен, 14,5 g /63 mmol/ М-/4-бромбутил/-3,3-диметилглутаримид и 6,9 g /9,5 ml, 68,2 mmol/ триетиламин и се разбъркват на маслена баня една нощ при температура на маслената баня 115°С. След охлаждането получената утайка се филтрира с вакуумпомпа и се промива с толуен, след което филтратът се концентрира чрез изпаряване. Полученото кафяво масло /20,7 g/ се хроматографира върху 20-кратно количество силикагел с етилацетат. Получената база /1 2,6 g кафеникаво масло/ по същия начин се превръща в хидрохлорид и по този начин се получават 11,9 g /23 %/ рацемичен цис-1/4-/6-метокси-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Нбензо [е] -индол-3-ил/-бутил/-4,4-диметил-пиперидин-2,6-дион-хидрохлорид във форма на жълти кристали с точка на топене 115-116°С.
б/ 8,8 g /22,1 mmol/рацемичен цис-1-/
4-/6-метокси-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Нбензо [е] -индол-3-ил/-бутил/-4,4-диметил-пиперидин-2,6-дион се смесват добре със 100 g пиридин-хидрохлорид и се разбъркват на маслена баня с температура 180°С в продължение на 4 h под атмосфера от аргон. След охлаждане към сместа се прибавя ледена вода, след което кафявият разтвор се алкализира с разтвор на амониев хидроксид и след това се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с вода, суши се с магнезиев сулфат и се концентрира чрез изпаряване. Полученият кафяв маслен продукт /9,8 g/ се хроматографира с 30-кратно количество силикагел. Получените в тънкослойната хроматограма посредством метиленхлорид/етилацетат 1 : 1 елуати се събират и се концентрират чрез изпаряване. Полученото масло кристализира след разреждане с хексан. Получават се 5,5 g /65 %/ рацемичен цис-1-/4-/6-хидрокси-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-3-ил/-бутил/-4,4-диметилпиперидин2,6-дион във форма на жълтеникави кристали с точка на топене 131 - 132°С.
в/ 5,0 g /13,0 mmol/ рацемичен цис-1-/
4-/6-хидрокси-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Нбензо [е] -индол-3-ил/-бутил/-4,4-диметил-пиперидин-2,6-дион се разтварят в 250 ml толуол. Разтворът се смесва с 2,76 g /3,8 ml, 27 mmol/ триетиламин и 1,68 g /1,43 ml, 16 mmol/ диметилкарбамоилхлорид и 250 mg 4диметиламинопиридин. Сместа се разбърква на маслена баня с температура 110°С под атмосфера от аргон през нощта. След охлаждането органичната фаза се промива последователно с вода, разтвор от натриев бикарбонат и вода, суши се с магнезиев сулфат и се концентрира чрез изпаряване. Полученото кафяво масло / 6,5 g/ се хроматографира върху 30-кратно количество силикагел. Получените в тънкослойната хроматограма посредством метиленхлорид и етилацетат в съотношение 1 : 1 елуати се събират и се концентрират чрез изпарение. Получената жълта маслена база /4,0 g/ се превръща по обичаен начин в хидрохлорид, при което се получават 4,0 g /62 %/ рацемичен цис-3-/4-/4,4-диметил-2,6-диоксо-пиперидин-
1-ил/-бутил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като жълти кристали с точка на топене 190 - 192°С /с разлагане/.
Пример 21.
а/ Аналогично, както е описано в пример 20 а, чрез взаимодействие на рацемичен цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1Нбензо[е] -индол с М-/5-бромпентил/-3,3-диметилглутаримид се получава рацемичен цис-1 / 5-/6-метокси-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Нбензо [е] -индол-3-ил/пентил/-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион и във форма на хидрохлорида като жълтеникави кристали с точка на топене 112 - 114°С /с разлагане/ изолиран, добив: 59 %.
б/ Аналогично, както е описано в пример 20 б, от 9,2 g /21,6 mmol/ рацемичен цис1-/5-/6-метокси-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Нбензо [е] -индол-3-ил/пентил/-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион посредством пиридин-хидрохлорид се получават 7,9 g рацемичен цис-1/5-/6-хидрокси-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Нбензо [е] -индол-3-ил/пентил/-4,4-диметилпи перидин-2,6-дион, жълти кристали с точка на топене 133 - 134°С след прекристализация из т-бутилметилетер/хексан.
в/ 5,0 g/12,54 mmol/ рацемичен цис-1 /5-/6-хидрокси-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Нбензо [е] -индол-3-ил/пентил/-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион се Разтварят в 250 ml толуен, смесват се с 2,67 g /3,7 ml, 26,4 mmol/ триетиламин, 1,62 g /1,4 ml, 15,4 mmol/ диметилкарбамоилхлорид и 250 mg 4-диметиламинопиридин и се разбъркват на маслена баня една нощ, при което температурата на маслената баня възлиза на 110°С. След охлаждането органичната фаза се промива последователно с вода, разтвор от натриев бикарбонат и вода, суши се с магнезиев сулфат и се концентрира чрез изпаряване. Полученото кафяво масло /6,3 g/ се хроматографира с 30-кратно количество силикагел и метиленхлорид/етилацетат в съотношение 1 : 1 като елуент, пречистената база /5,9 g светложълто масло/ се превръща по обичаен начин в хидрохлорид. След кристализация из етилацетат/естер се получават 5,1 g /80 %/ рацемичен цис-3-/5/4,4-диметил-2,6-диоксопиперидин-1-ил/пентил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид във вид на жълтеникави кристали с точка на топене 133 - 135°С /с разлагане/.
Пример 22.
а/ Аналогично, както е описано в пример 20 а от рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1 Н-бензо [е] -индол чрез взаимодействие с М-/6-бром-хексил/-3,3-диметилглутаримид се получава рацемичен цис1-/6-/6-метокси-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е] -индол-3-ил/-хексил/-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион; т.т. на хидрохлорида 99 - 101°С, жълтеникави кристали, добив 72 %.
б/ Аналогично, както е описано в пример 20 б от 9,2 g /21,56 mmol/ рацемичен цис-1-/6-/6-метокси-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро1 Н-бензо [е] -индол-3-ил/-хексил/-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион посредством пиридинхидрохлорид се получават 7,9 g /89 %/ рацемичен цис-1-/6-/6-хидрокси-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1Н -бензо [е] -индол-3-ил/хексил/-4,4диметилпиперидин-2,6-дион, жълтеникави кристали с т.т. 98,5 - 99°С след прекристализация из етер/хексан.
в/ 5,0 g/12,12 mmol/ рацемичен цис-1 /6-/6-хидрокси-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н30 бензо [е] -индол-3-ил/хексил/-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион се разтварят в 200 ml толуен, след което разтворът се смесва с 2,57 g /3,55 ml, 25,45 mmol/ триетиламин, 1,56 g /1,33 ml, 14,53 mmol/ диметилкарбамоилхлорид и 250 mg 4-диметиламинопиридин и се бъркат в маслена баня една нощ под атмосфера от аргон, при което температурата на маслената баня възлиза на 110°С. След охлаждането органичната фаза се промива последователно с вода, разтвор от натриев бикарбонат и вода, суши се с магнезиев сулфат и се концентрира чрез изпаряване. Полученото кафяво масло /6,0 g/ се хроматографира върху 30-кратно количество силикагел. След концентриране на получения посредством метиленхлорид/етилацетат 1 : 1 елуат се получават 3,0 g жълтеникав рацемичен цис-3-/6-/4,4-диметил-2,6-диоксо-пиперидин-1-ил/хексил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат, който по обичаен начин се превръща в хидрохлорид. Получават се 3,0 g /48 %/ хидрохлорид във форма на жълтеникави кристали с точка на топене 144,5 - 146°С.
Пример 23.
Суспензия от 2,00 g /0,0067 mol/ /+/цис-3-/2-циклохексилетил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е]-индол-6-ол в 100 ml ацетонитрил се смесва с 1,9 ml /0,013 mol/ триетиламин и 1,6 ml /0,027 mol/ метилизоцианат. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 5 h и след това се излива във воден разтвор от натриев бикарбонат, след което се провежда екстракция с метиленхлорид. След сушене на органичната фаза с натриев сулфат и отстраняване на разтворителя чрез дестилация остатъкът се хроматографира върху силикагел с метиленхлорид/ метанол 20:1. Полученото масло се разтваря в етанол и се смесва с еквивалентно количество етанолна солна киселина. След концентриране остатъкът се разтваря в метиленхлорид, обработва се с активен въглен и натриев сулфат и разтворителят се отстранява чрез дестилация. Остатъкът се суспендира в етилацетат, отделя се чрез филтриране и се суши във вакуум. Получават се 1,58 g /60 % / /+/-цис-3-/2-циклохексилетил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6ил-метилкарбамат, хидрохлорид с т.т. 209 212°С.
Масова спектроскопия: m/е /% от ос новния пик/ : 356 /М+, 9/, 299 /4/, 259 /100/ , 202 /66/, 171 /6/.
Пример 24.
Суспензия от 2,00 g /0,0067 mol/ /+/цис-3-/2-циклохексилетил/-2,3,3а,4,5,9b-xekсахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6-ол в 100 ml ацетонитрил се смесва с 1,9 ml /0,013 mol/ триетиламин и 2,1 ml /0,027 mol/ етилизоцианат. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 20 h и след това се излива във воден разтвор на натриев бикарбонат, след което се провежда екстракция с метиленхлорид. След сушене на органичната фаза с натриев сулфат и отстраняване на разтворителя чрез дестилация остатъкът се хроматографира върху силикагел с метиленхлорид/ метанол 20:1. Полученото масло се разтваря в етанол и се смесва с еквимоларно количество етанолен НС1. След концентриране остатъкът се разтваря в метиленхлорид, обработва се с активен въглен и натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се подлага на дестилация във вакуум. Остатъкът се суспендира в етилацетат, филтрира се и се суши във вакуум. Получават се 1,39 g/51 %/ /+/-цис-3-/2-циклохексилетил/ -2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е]-индол6-ил-етилкарбамат, хидрохлорид с точка на топене 133 - 136°С.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 370 /М+, 4/, 299 /4/, 273 /71/ , 202 /100/, 171 /9/, 145 /8/.
Пример 25.
Суспензия от 2,00 g /0,0067 mol/ /+/цис-3-/2-циклохексилетил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е]-индол-6-ол в 100 ml ацетонитрил се смесва с 1,9 ml /0,013 mol/ триетиламин и 2,6 ml /0,027 mol/ пропилизоцианат. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 20 h и след това се излива във воден разтвор от натриев кисел карбонат, след което се провежда екстракция с метиленхлорид. След сушене на органичната фаза с натриев сулфат и отделяне на разтворителя чрез дестилация остатъкът се хроматографира върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 20:1. Полученото масло се разтваря в етилацетат и се смесва с еквимоларно количество етанолна НС1. След сушене с натриев сулфат и концентриране до обем около 30 ml, чрез филтриране могат да се получат 1,78 g /63 %/ /+/-цис-331 /2-циклохексилетил/-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-пропилкарбамат, хидрохлорид с точка на топене 125 - 131°С.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 384 /М+, 6/, 287 /64/, 202 / 100/, 171 /7/.
Пример 26.
Суспензия от 2,00 g /0,0067 mol/ рацемичен цис-3-/2-циклохексилетил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е]-индол-6ол в 100 ml ацетонитрил се смесва с 1,9 ml / 0,013 mol/ триетиламин и 3,0 ml /0,027 mol/ бутилизоцианат. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 20 h и след това се излива във воден разтвор от натриев кисел карбонат, след което се провежда екстракция с метиленхлорид. След сушене на органичната фаза с натриев сулфат и отстраняване на разтворителя чрез дестилация остатъкът се хроматографира върху силикагел с метиленхлорид/метанол 20 : 1. Полученото масло се разтваря с еквимоларно количество етанолна НС1. След сушене с натриев сулфат, концентриране до обем около 30 ml и филтриране се получават 1,11 g /38 %/ рацемичен цис-3-/2-циклохексил етил/-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е]-индол-6-илбутилкарбамат, хидрохлорид с точка на топене 192 - 194°С.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 398 /М+, 5/, 301 /69/, 202 / 100/.
Пример 27.
Суспензия от 2,00 g /0,0067 mol/ /+/цис-3-/2-циклохексилетил/-2,3,3а,4,5,9b-xekсахидро-1Н-бензо1е]-индол-6-ол в 100 ml толуол се смесва с 1,1 ml /0,008 mol/ триетиламин, 1,00 g /0,008 mol/ 4-диметиламинопиридин и 1,00 g /0,008 mol/ етилметиламид на хлормравчена киселина. Сместа се нагрява под обратен хладник до кипене в продължение на 4 h и след това се излива във воден разтвор на кисел натриев карбонат, след което се провежда екстракция с метиленхлорид. След сушене на органичната фаза с натриев сулфат и отделяне на разтворителя чрез дестилация остатъкът се хроматографира върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 20 : 1. Полученото масло се разтваря в етилацетат и се смесва с еквимоларно количество етанолна НС1. След сушене с натриев сулфат, концентриране до обем около 25 ml и филтриране се получават 24,9 g /88 %/ /+/цис-3-/2-циклохексилетил/-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-етилметилкарбамат-хидрохлорид с точка на топене 181 - 184°С.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 384 /М+, 9/, 287 /100/, 200 /3/ , 86 /24/.
Пример 28.
а/ Разтвор от 1,00 g /0,005 mol/ рацемичен цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1 Н-бензо [е]-индол в 60 ml етилметилкетон се смесва с 0,86 g /0,006 mol/ калиев карбонат, 0,29 g /0,002 mol/ натриев йодид и 1,50 g /0,005 mol/ И-/5-бромпентил/ фталимид. Сместа се нагрява в продължение на 24 h под обратен хладник и след охлаждане се смесва с вода. Провежда се екстракция с етилацетат, сушене на екстрактите с натриев сулфат и отстраняване на разтворителя чрез дестилация във вакуум. Хроматография върху силикагел с метиленхлорид и метанол в съотношение 20 : 1 води до 1,97 g /95 %/ рацемичен М-/5-/цис-1,2,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-ЗН-бензо [е] -индол-3-ил/пентил/фталимид.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 418 /М+, 7/, 216 /100/, 185 /7/ . Точка на топене на хидрохлорида 158 - 160°С.
б/ Разтвор от 15,0 g /0,0036 mol/ рацемичен Ь1-/5-/-цис-1,2,За,4,5,9Ь-хексахидро-6метокси-ЗН-бензо [е] -индол-3-ил/пентил/фталимид в 120 ml метиленхлорид се смесва с прибавяне на капки на разтвор от 17,3 ml / 0,179 mol/ бортрибромид в 60 ml метиленхлорид, като се разбърква след това в продължение на 2 h при 0°С. При охлаждане с ледена баня се прибавя на капки разтвор от
20,4 g /0,51 mol/ натриев хидроксид в 70 ml вода. Сместа се излива във вода, след което се добавя воден разтвор от натриев бикарбонат, докато pH достигне стойност 8. Провежда се екстракция с метиленхлорид, сушене на екстрактите с натриев сулфат и отделяне на разтворителя чрез дестилация във вакуум. Хроматография върху силикагел с етилацетат дава 3,1 g /21 %/ рацемичен И-/5/-цис1,2,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-хидрокси-ЗН-бензо [е] -индол-3-ил/пентил/фталимид като кафяво масло. Малка проба се превръща с етанолна НС1 в хидрохлорида, точка на топене 246 - 248°С.
Масова спектроскопия: ш/е /% от основния пик/ : 404 /М+, 7/, 202 /100/, 160 /6/ , 145 /5/.
в/ Смес от 2,50 g /0,006 mol/ рацемичен 1Ч-/5/-цис-1,2,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-хидрокси-3Н-бензо [е] -индол-3-ил/пентил/ фталимид, 0,68 g /0,007 mol/ диметилкарбамоилхлорид, 1,0 ml /0,007 mol/ триетиламин и 0,91 g /0,007 mol/ 4-диметиламинопиридин в 100 ml толуол се нагрява под обратен хладник при кипене в продължение на 4 h и след това се излива във воден разтвор от натриев бикарбонат. Провежда се екстракция с толуен, екстрактите се сушат с натриев сулфат и разтворителят се отделя чрез дестилация във вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат и се получават 2,39 g /81 %/ рацемичен 3-/5-/1,3-диоксо-изоиндолин-2-ил/пентил/-2,3,3а, 4,5,9Ьхексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат като жълто масло. 0,6 g от това масло се превръщат с етанолна НС1 в съответен хидрохлорид.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 475 /М+, 7/, 273 /100/, 160 /7/ , 72 /50/.
Пример 29.
а/ Разтвор от 8,55 g /0,02 mol/ рацемичен uhc-N-/4-/ 1,2,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-ЗН-бензо [е] -индол-3-ил/бутил/фталимид в 250 ml оцетна киселина се смесва с 3,88 g /0,06 mol/ цинков прах. Сместа се нагрява под обратен хладник при кипене в продължение на 1,25 h и оцетната киселина се отстранява след това чрез дестилация. Остатъкът се поема в етилацетат, след което се екстрахира с вода и наситен разтвор от готварска сол. Органичната фаза се суши с натриев сулфат и се концентрира, след което остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат/ метанол в съотношение 9:1. Получават се 1,19 g /14 %/ рацемичен 2-/4-/6-метокси2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-З-ил/бутил/изоиндолин-1-он като жълта пяна.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ : 390 /М+, 12/, 216 /100/, 202 / 19/, 146 /14/, 91 /10/.
б/ Разтвор от 1,14 g /0,003 mol/ рацемичен 2-/4-/6-метокси-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-3-ил/ бутил/ изоиндолин-1-он в 30 ml метиленхлорид се смесва чрез прибавяне на капки от разтвор на 1,4 ml /0,0015 mol/ бортрибромид в 10 ml метиленхлорид при 0°С, след което сместа се бърка в продължение на час и половина при тази температура. При охлаждане с ледена баня се добавя на капки разтвор от 1,65 g /0,04 mol/ натриев хидроксид в 20 ml вода, след което разбъркването на сместа продължава още 30 min. След това сместа се излива във воден разтвор от натриев бикарбонат и се провежда екстракция с метиленхлорид. Органичната фаза се суши с натриев сулфат и се концентрира. Хроматография на остатъка върху силикагел с СН2С12/МеОН в съотношение 9 : 1 дава 0,61 g /55 %/ рацемичен-3-/4-/1-оксо-изоиндолин-
2-ил/бутил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цисбензо [е] -индол-6-ол като бяла пяна. След това 0,10 g от нея се смесват с 0,5 ml 8,6 моларна етанолна солна киселина и се концентрират. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид. След сушене с натриев сулфат и концентриране се получават 0,08 g хидрохлорид като бяла пяна.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/: 376 /М+, 8/, 202 /100/, 188 / 18/, 171 /6/, 146 /12/.
в/ Смес от 0,50 g /0,0013 mol/ рацемичен 3-/4-/1-оксо-изоиндолин-2-ил/бутил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-цис-бензо[е] -индол-6-ол, 0,15 ml /0,0016 mol/ диметилкарбамоилхлорид, 0,49 ml /0,0035 mol/ триетиламин и 0,20 g /0,0016 mol/ 4-диметиламинопиридин в 30 ml толуен се загряват под обратен хладник при кипене в продължение на 2 h. Разтворителят се отстранява чрез дестилация във вакуум, остатъкът се разтваря в метиленхлорид и се екстрахира с вода и наситен воден разтвор на готварска сол. След сушене с натриев сулфат, концентриране и хроматография върху силикагел с метиленхлорид/ метанол в съотношение 9 : 1 се получават 560 mg жълто масло, което се смесва с 2 ml 8,6моларна солна киселина /етанолна/. Сместа се концентрира, остатъкът се разтваря в метиленхлорид, суши се с натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отделя чрез дестилация. Получават се 455 mg /71 %/ рацемичен 3-/4-/ 1-оксо-индолин-2-ил/бутил/2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като бяла пяна.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 447 /М+, 16/, 273 /100/, 259 /
14/, 146 /15/, 72 /75/.
Пример 30.
а/ Разтвор от 3,10 g /0,007 mol/ рацемичен М-/5-/-цис-1,2,За,4,5,9Ь-хексахидроЗН-бензо [е] -индол-3-ил/пентил/фталимид в 100 ml ледена оцетна киселина се смесва с 1,0 g 10 % паладий/въглен и се хидрира при 60’С в продължение на 6 h при 20 bar налягане на водорода. Оцетната киселина се отделя чрез дестилация, остатъкът се поема в метиленхлорид. Разтворът се промива с 2-нормална натриева основа, суши се с натриев сулфат и се концентрира. Хроматография на силикагел с етилацетат/метанол в съотношение 19:1 води до 0,80 g /27 %/ рацемичен цис-2/5-/6-метокси-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Нбензо [е] -индол-3-ил/-пентил/изоиндолин-1-он като жълто масло /Масова спектрометрия: т/ е /% от основния пик/ = 404 /М+, 6/, 216 / 100/, 202 /8/, 185 /6/, 146 /7//, както и 1,64 g /55 %/ рацемичен 2-/5-/6-метокси2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил / пентил/октахидро-цис-изоиндол-1,3дион като жълто масло /Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 424 /М+, 7/, 216 / 100/, 185 /5/.
б/ Смес от 0,8 g /0,002 mol/ рацемичен цис-2-/5-/6-метокси-2,3,3а,4,5,9,Ь-хексахидро1 Н-бензо [ej -индол-3-ил/пентил/изоиндолин1-он и 8,0 g /0,07 mol/ пиридинхидрохлорид се добавя с 3 капки диметилформамид и се разбърква в продължение на 2 h при 180°С. След охлаждането сместа се излива във воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат, като към нея се добавя 1 % метанол. След сушене с натриев сулфат, концентриране и хроматография върху силикагел с метиленхлорид/метанол/амонячна вода в съотношение 110 : 8 : 1 се получават 0,5 g /65 %/ рацемичен 2-/5-/6-хидрокси-2,3,3а,4,5,9Ьхексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-3-ил/пентил/изоиндолин-1-он. От него 120 mg се превръщат в хидрохлорид.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 390 /М+, 7/, 202 /100/, 188 /9/ , 146 /19/.
в/ Смес от 0,33 g /0,0008 mol/ рацемичен 2-/5-/6-хидрокси-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-3-ил/пентил/изоиндолин-1-он, 0,09 ml /0,001 mol/ диметилкарбамоилхлорид, 0,14 ml /0,001 mol/ триетиламин и 0,12 g /0,001 mol/ 4-диметила минопиридин в 10 ml толуен се нагрява под обратен хладник при кипене в продължение на 3 h и след това се излива във воден разтвор от натриев бикарбонат, след което се екстрахира с метиленхлорид. След сушене с натриев сулфат и концентриране остатъкът се хроматографира върху силикагел с метиленхлорид/метанол/амонячна вода в съотношение 110 : 8 : 1. Полученото в резултат на това безцветно масло се смесва с етанолна солна киселина, след което разтворът се суши с натриев сулфат и се концентрира. Получават се 0,3 g /71 %/ рацемичен 3-/5-/1-оксо-изоиндолин-2-ил/-пентил/-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е]-индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като бяла пяна.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 461 /М+, 3/, 389 /2/, 273 /54/ , 146 /19/, 72 /100/.
Пример 31.
а/ Смес от 1,50 g /0,0035 mol/ рацемичен 2-/5-/6-метокси-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил/пентил/октахидро-цис-изоиндол-1,3-дион и 15,0 g /0,13 mol/ пиридинхидрохлорид се добавя с 6 капки диметилформамид и се разбърква в продължение на 2 h при 180°С. След охлаждането сместа се излива във воден разтвор от натриев бикарбонат и се екстрахира с метиленхлорид. След сушене с натриев сулфат, концентриране и хроматография върху силикагел с метиленхлорид/метанол/амонячна вода в съотношение 110 : 8 : 1 се получават 0,66 g /69 %/ рацемичен 2-/5-/6-хидрокси-2,3,3а,4,5,9Ьхексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-3-ол/пентил/октахидро-цис-изоиндол-1,3-дион. Малка проба се превръща в хидрохлорид.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 410 /М+, 8/, 202 /100/, 171 / 6/, 81 /10/.
б/ Смес от 0,50 g /0,001 mol/ рацемичен 2-/5-/6-хидрокси-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-3-ил/пентил/октахидро-цис-изоиндол-1,3-дион, 0,14 ml /0,0015 mol/ диметилкарбамоилхлорид, 0,2 ml /0,0015 mol/ триетиламин и 0,18 g /0,0015 mol/ 4диметиламинопиридин в 20 ml толуен се нагрява под обратен хладник при кипене в продължение на 3 h и след това се излива във воден разтвор от натриев бикарбонат, след което се екстрахира с метиленхлорид. След сушене и концентриране, остатъкът се хрома34 тографира върху силикагел с етилацетат/метанол в съотношение 9:1. Полученото безцветно масло се смесва с етанолна солна киселина, разтворът се суши с натриев сулфат и се концентрира. Получават се 0,5 g /85 %/ рацемичен 3-/5-/1,3-диоксо-октахидроцис-изоиндол-2-ил/пент ил/-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като бяла пяна. Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 481 /М+, 8/, 273 /100/, 200 /5/, 72 /90/.
Пример 32.
а/ Разтвор от 9,72 g /0,024 mol/ рацемичен цис-М-/6-/1,2,За,4,5,9Ь-хексахидро-6метокси-ЗН-бензо [е] -индол-3-ил/хексил/фталимид в 200 ml оцетна киселина се смесва с 4,70 g /0,072 mol/ цинков прах. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 1,25 h и оцетната киселина се отстранява чрез дестилация. Остатъкът се поема в етилацетат и се екстрахира с вода и наситен разтвор от готварска сол. Органичната фаза се суши с натриев сулфат и се концентрира, след което остатъкът се хроматографира със силикагел и етилацетат/метанол в съотношение 9 : 1 като елюент. Получават се 0,98 g /10 %/ рацемичен 2-/6/6-метокси-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цисбензо [е] -индол-З-ил/хексил/изоиндолин-1-он като жълто масло.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 418 /М+, 10/, 216 /100/, 146 / 20/.
б/ Разтвор от 0,92 g /0,002 mol/ рацемичен 2-/6-/6-метокси-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-3-ил/хексил/изоиндолин-1-он в 30 ml метиленхлорид се смесва при 0°С чрез прибавяне на капки от разтвор на 1,06 ml /0,012 mol/ бортрибромид в 10 ml метиленхлорид, след което се бъркат в продължение на 2 h при 0“С. При охлаждане в ледена баня се прибавя на капки разтвор от
1,23 g /0,03 mol/ натриев хидроксид в 20 ml вода, след което бъркането продължава още 30 min. След това сместа се излива във воден разтвор от натриев кисел карбонат и се екстрахира с метиленхлорид. Сушене с натриев сулфат, концентриране и хроматография върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 14:1 дават 0,41 g /46 %/ рацемичен 3-/6-/1 -оксо-изоиндолин-2-ил/хексил/2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -ин дол-6-ол като бяла пяна.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 404 /М+, 7/, 202 /100/, 121 / 41/.
в/ Смес от 0,41 g /0,001 mol/ рацемичен 3-/6-/1 -оксо-изоиндолин-2-ил/хексил/2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е]-индол-6-ол, 0,11 ml /0,0012 mol/ диметилкарбамоилхлорид, 0,31 ml /0,0022 mol/ триетиламин и 0,15 g /0,0012 mol/ 4-диметиламинопиридин в 50 ml толуол се загрява при кипене под обратен хладник в продължение на 1,5 h. Разтворителят се отделя чрез дестилация във вакуум, остатъкът се разтваря в метиленхлорид и се екстрахира с вода и наситен воден разтвор от готварска сол. След сушене с натриев сулфат, концентриране и хроматография върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 19 : 1 се получават 0,39 g суров продукт, който се смесва с 0,18 ml 8,6 моларна етанолна солна киселина. Разтворът се концентрира, остатъкът се разтваря в метиленхлорид, обработва се с натриев сулфат и активен въглен, филтрира се и разтворителят се отделя чрез дестилация. Така се получават 0,3 g /58 %/ рацемичен 3-/6-/1оксо-изоиндолин-2-ил/хексил/-2,3,3а,4,5,9Ьхексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като бежова пяна.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 475 /М+, 7/, 274 /18/, 273 / 100/, 146 /10/, 72 /54/.
Пример 33.
а/ Разтвор от 5,00 g /0,025 mol/ рацемичен цис-2,3, За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси1 Н-бензо [е]-индол, 4,5 g /0,025 mol/ у хлорбутирофенон и 6,9 ml /0,05 mol/ триетиламин в 150 ml толуол се нагрява под обратен хладник при кипене в продължение на 2 дни. Филтриране, концентриране и хроматография върху силикагел с етилацетат/хексан 1 : 1 дават 3,18 g /37 %/ рацемичен-4-/6-метокси2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-3-ил/-1-фенилбутан-1-он като кафяво масло. Проба от него се превръща с етанолна солна киселина в хидрохлорид. Точка на топене на хидрохлорида 178 - 182°С.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ - 349 /М+, 8/ 229 /34/, 216 /
100/, 214 /19/, 185 /8/, 159 /8/, 147 /8/, 105 /19/, 77 /17/, 71 /14/.
б/ Разтвор от 2,41 g /0,007 mol/ раце35 мичен 4-/6-метокси-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро1 Н-цис-бензо [е] -индол-3-ил/-2-фенилбутан-1он в 100 ml 48 %-на бромоводородна киселина се нагрява под обратен хладник при кипене в продължение на 2 h. След концентриране остатъкът се поема в метиленхлорид и вода. Водната фаза се смесва с 2-нормална натриева основа, докато pH достигне стойност 14. След това сместа се екстрахира един път с наситен воден разтвор на амониев хлорид и един път с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. След сушене на органичната фаза с натриев сулфат и концентриране остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат. Полученото твърдо вещество се разтваря в смес от етанол и метиленхлорид, смесва се с 0,8 ml 8,8 моларна водна бромводородна киселина и разтворителят се отделя чрез дестилация. Получават се 21 g /73 %/ рацемичен 4-/6хидрокси-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-3-ил/- 1-фенилбутанонхидробромид като кафяви кристали. Проба от него прекристализира из етанол/етер и показва точка на топене 217 - 220°С.
Масова спектроскопия: m/e /% от основния пик/ = 335 /М+, 7/, 215 /41/, 202 / 100/, 171 /8/, 145 /9/, 105 /16/.
в/ Смес от 1,00 g /0,003 mol/ рацемичен 4-/6-хидрокси-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Нцис-бензо[е]-индол-3-ил/-1фенилбутанонхидробромид, 0,33 ml /0,0036 mol/ диметилкарбамоилхлорид, 1,0 ml /0,007 mol/ триетиламин и 0,44 g /0,0036 mol/ 4-диметиламинопиридин в 30 ml толуол се нагрява под обратен хладник при кипене в продължение на 3 h. Разтворителят се отстранява чрез дестилация във вакуум, остатъкът се разтваря в метиленхлорид и се екстрахира с вода и наситен воден разтвор на готварска сол. След сушене на органичната фаза, концентриране и хроматография върху силикагел с етилацетат/ метанол в съотношение 19 : 1 се получават 0,92 g жълто масло, което се разтваря в етанол. Разтворът се смесва с 0,36 ml 8,8 моларна водна бромводородна киселина и се концентрира. Остатъкът се разтваря в горещ етанол и се обработва с активен въглен. След филтриране “на горещо” разтворителят се отделя чрез дестилация и остатъкът се суспендира в етилацетат. След филтриране се получават 0,87 g /87 %/ рацемичен 3-/ 4-оксо-4-фенилбутил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-хидробромид като бежови кристали с точка на топене 183 - 186°С.
Масова спектроскопия: m/e /% от основния пик/ = 406 /М+, 4/, 286 /33/, 273 / 5 100/, 147 /14/, 105 /21/, 72 /91/.
Пример 34.
а/ Разтвор от 8,00 g /0,039 mol/ рацемичен цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1 Н-бензо [е] -индол, 9,49 g /0,039 mol/ 510 бром-1-фенилпентан-1-он и 10,9 ml /0,079 mol/ триетиламин в 240 ml толуол се нагряват при кипене под обратен хладник в продължение на 2 дни. Разтворителят се отстранява чрез дестилация във вакуум, остатъкът се по15 ема в метиленхлорид и разтворът се екстрахира с вода и наситен разтвор от готварска сол. Сушене на органичната фаза с натриев сулфат, концентриране и хроматографиране върху силикагел с етилацетат дават 9,7 g /68 20 %/ рацемичен 5-/6-метокси-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-3-ил / -1 -фенилпентан-1-он като кафяво масло. Пробата се превръща с етанолна солна киселина в хидрохлорид. Т.т. на хидрохлорида 145 150°С.
Масова спектроскопия /хидрохлорид/: m/e /% от основния пик/ = 363 /М+, 12/, 216 /100/, 185 /7/, 159 /5/, 105 /9/.
б/ Суспензия от 9,50 g /0,026 mol/ рацемичен 5-/6-метокси-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-3-ил/-1 -фенилпентан-1-он в 200 ml 48 %-на бромводородна киселина се нагряват при кипене под обратен хладник в продължение на 2 h. След концентриране остатъкът се поема в метиленхлорид и вода. Водната фаза се смесва с 2-нормална натриева основа до достигането на pH 14. След това се провежда екстракция с наситен воден разтвор от амониев хлорид. Сушене на органичната фаза с натриев сулфат, концентриране и хроматография върху силикагел с етилацетат водят до 8,43 g /92 %/ рацемичен 3/5-оксо-5-фенилпентил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ол като кафяви кристали. Пробата се превръща с 8,8-нормална водна бромводородна киселина в хидробромид. Т.т. на хидробромида: 261 264°С.
Масова спектроскопия /хидробромид/:
m/e /% от основния пик/ = 349 /М+,9/, 202 /
100/, 171 /5/, 145 /7/, 105 /13/, 77 /8/.
в/ Смес от 4,0 g /0,011 mol/ рацемичен
3- /5-оксо-5-фенилпентил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е]-индол-6-ол, 1,3 ml I 0,014 mol/ диметилкарбамоилхлорид, 1,9 ml / 0,014 mol/ триетиламин и 1,68 g /0,014 mol/
4- диметиламинопиридин в 120 ml толуен се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 3 h. Разтворителят се отстранява чрез дестилация във вакуум, остатъкът се разтваря в метиленхлорид и разтворът се екстрахира с вода и наситен воден разтвор от готварска сол. След сушене на органичната фаза с натриев сулфат, концентриране и хроматография върху силикагел с етилацетат/метанол в съотношение 19 : 1 се получават 3,9 g жълто масло, което се разтваря в етанол. Разтворът се смесва с 1,8 ml 8,6 моларен етанолен НС1, обработва се с активен въглен и се концентрира. Остатъкът се суспендира в етилацетат и се филтрира. Получават се 3,64 g / 70 %/ рацемичен 3-/5-оксо-5-фенилпентил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-цис-бензо [е]-индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като аморфен прах.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 420 /М+, 8/, 273 /100/, 200 / 3/, 105 /17/, 77 /11/, 72 /70/.
Пример 35.
а/ Разтвор от 10,0 g /0,049 mol/ рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси1 Н-бензо [е]-индол в 250 ml 48 %-на бромоводородна киселина се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 2 h. Бромоводородната киселина се отделя чрез дестилация, остатъкът се разтваря в смес от 30 ml метанол, 500 ml метиленхлорид и около 200 ml вода и разтворът се смесва с 2-нормална натриева основа до достигането на рНстойност 10-11. След това се добавя наситен воден разтвор от амониев хлорид и солна киселина, докато се постигне рН-стойност 7,5. Провежда се екстракция два пъти с по 200 ml 20 %-ен разтвор от метанол в метиленхлорид и 4 пъти с по 150 ml хлороформ. След сушене на екстрактите с натриев сулфат и концентриране остатъкът се разтваря в 200 ml метанол и продуктът се утаява чрез добавяне на етер. Филтрирането води до 9,57 g рацемичен 2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-цис-бензо [е] -индол-6-ол /частично като хидрохлорид/.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 189 /М+, 100/, 172 /16/, 145 / 35/, 131 /15/, 68 /15/, 56 /48/.
б/ Суспензия от 3,0 g /0,016 mol/ рацемичен 2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-цис-бензо [е] -индол-6-ол, 5,2 g /0,017 mol/ 5-бром3',4'-диметоксивалерофенон /получен по аналогия с описания в ЕР-А2-310126 метод/ и
2,4 ml /0,017 mol/ триетиламин в 150 ml толуол се загрява под обратен хладник при кипене в продължение на 22 h. След охлаждане сместа се излива във воден разтвор от натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Хроматография върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 20 : 1 води до 0,94 g /15 %/ рацемичен 5-/6-хидрокси2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-3-ил/-1-/3,4-диметоксифенил/-пентан-1он като твърдо вещество. Малка проба се превръща с етанолна НС1 в хидрохлорид, т.т. на хидрохлорида 230 - 232°С.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 409 /М+, 12/, 202 /100/, 188 / 5/, 165 /5/, 145 /5/.
в/ Смес от 0,70 g /0,0017 mol/ рацемичен 5-/6-хидрокси-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро1 Н-цис-бензо [е] -индол-3-ил/-1 -/3,4-диметоксифенил/-пентан-1-он, 0,19 ml /0,002 mol/ диметилкарбамоилхлорид, 0,28 ml /0,002 mol/ триетиламин и 0,25 g /0,002 mol/ 4-диметилкарбамоилхлорид в 40 ml толуол се нагрява под обратен хладник при кипене в продължение на 21 h и след това се излива във воден разтвор от натриев бикарбонат. Провежда се екстракция с етилацетат и се хроматографира върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 20 : 1. Полученото масло се разтваря в малко метанол. След добавяне на еквимоларно количество етанолна солна киселина следва сушене с натриев сулфат и концентриране на сместа. Получават се 0,84 g / 95 %/ рацемичен 3-/5-/3,4-диметоксифенил/ -5-оксо-пентил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Нцис-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбаматхидрохлорид като аморфен прах.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 480 /М*, 8/, 273 /100/, 259 / 5/, 221 /5/, 200 /5/, 165 /11/, 72 /70/.
Пример 36.
а/ Суспензия от 3,10 g /0,014 mol/ рацемичен 2,3, За, 4,5,9Ь-хексахидро- 1Н -цис-бензо [е]-индол-6-ол, 4,80 g /0,015 mol/ 6-бром-/ 3,4-диметоксифенил/хексан-1-он /получен съгласно описания в ЕР-А2-319126 метод/ и
3,8 ml /0,027 mol/ триетиламин в 150 ml толу37 ол се нагрява под обратен хладник при кипене в продължение на 16 h и след охлаждане се излива във воден разтвор от натриев бикарбонат, след което се екстрахира с етилацетат, Хроматография на получения при концентрирането на екстракта остатък върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 20 : 1 дава 1,6 g /17 %/ рацемичен 6-/ 6-хидрокси-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цисбензо [е] -индол-3-ил/-1 -/3,4-диметоксифенил/ хексан-1-он като кафяво твърдо вещество. Малка проба се превръща с етанолна солна киселина в хидрохлорид, т.т. 165 - 168°С.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 423 /М+, 17/, 202 /100/, 165 / 8/, 145 /5/.
б/ Смес от 1,30 g /0,003 mol/ рацемичен 6-/6-хидрокси-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Нцис-бензо [е] -индол-3-ил/-1 -/3,4-диметоксифенил/-хексан-1-он, 0,34 ml /0,0037 mol/ диметилкарбамоилхлорид, 0,52 ml /0,0037 mol/ триетиламин и 0,45 g /0,0037 mol/ 4-диметиламинопиридин в 80 ml толуол се нагрява под обратен хладник при кипене в продължение на 21 h и след това се излива във воден разтвор от натриев бикарбонат, след което се провежда екстракция с етилацетат. Хроматография на получения при изпаряването на екстракта остатък върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 20 : 1 дава масло, което се разтваря в 20 ml етанол и се смесва с еквимоларно количество етанолна солна киселина. След концентриране остатъкът се разтваря в метиленхлорид. Разтворът се обработва с натриев сулфат и активен въглен, филтрира се и филтратът се концентрира. Остатъкът се суспендира в етер, след което суспензията се филтрира. Получават се 0,92 g /56 %/ рацемичен 3-/6-/3,4-диметоксифенил/-6-оксохексил/-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като аморфен прах.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 494 /М+, 10/, 273 /100/, 165 / 12/, 72 /72/.
Пример 37.
а/ Суспензия от 2,03 g /0,01 mol/ рацемичен цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси1 Н-бензо [е]-индол, 2,76 g /0,02 mol/ калиев карбонат, 0,2 g /0,001 mol/ натриев йодид и 4,00 g /0,02 mol/ γ -хлор-р-флуорбутирофенон в 40 ml етилметилкетон се нагрява под об ратен хладник при кипене в продължение на 18 h и след това се излива във вода, след което се екстрахира при pH 8 - 9 с етилацетат. Хроматография на получения при концентриране на екстракта остатък върху силикагел с етилацетат/хексан в съотношение 2 : 1 дава 3,35 g /91 %/ рацемичен 1-/4-флуорфенил/4-/6-метокси-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Нцис-бензо[е] -индол-З-ил/бутан-1-он като безцветно масло.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 367 /М*, 9/, 229 /32/, 216 / 100/, 185 /7/, 165 /7/, 159 /7/, 123 /18/.
б/ 3,3 g /0,009 mol/ рацемичен-1-/4флуорфенил/-4-/6-метокси-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-3-ил/бутан1 -он в 200 ml 48 % -на водна бромоводородна киселина се нагряват под обратен хладник при кипене в продължение на 1 h. След концентриране сместа се излива във вода и при pH 8 - 9 се екстрахира с метиленхлорид. Хроматография на получения при сгъстяване на екстрактите остатък върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 20 : 1 дава 2,45 g /77 %/ рацемичен 1-/4-флуорфенил/-4-/6-хидрокси-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-З-ил/бутан-1 -он като сиво твърдо вещество. Малка проба се превръща с еквимоларно количество етанолна солна киселина в хидрохлорид, т.т. 232 234°С.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 353 /М+, 8/, 215 /37/, 202 / 100/, 165 /8/, 145 /11/, 123 /27/, 95 /17/.
в/ Смес от 2,00 g /0,006 mol/ рацемичен 1 -/4-флуорфенил/-4-/6-хидрокси2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е]-индол-З-ил/бутан-1-он, 0,64 ml /0,007 mol/ диметилкарбамоилхлорид, 1,0 ml /0,007 mol/ триетиламин и 0,85 g /0,007 mol/ 4-диметиламинопиридин в 100 ml толуол се нагряват под обратен хладник при кипене в продължение на 5 h и след това се изливат във воден разтвор от натриев бикарбонат, след което се провежда екстракция с етилацетат. Хроматография на получения при сгъстяването на екстрактите остатък върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 40 : 1 дава 2,14 g твърдо вещество. То се разтваря в 15 ml етилацетат, смесва се с 35 ml н-хексан и се охлажда в хладилник. След разделяне чрез филтриране и сушене се получават 1,59 g /66 %/ рацемичен 3-/4-/4-флуорфенил/4-оксобутил-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цисбензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат като бежови кристали с точка на топене 95 - 97°С.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 424 /М+, 1/, 286 /9/, 273 /41/ , 165 /5/, 123 /23/, 95 /16/, 72 /100/.
Пример 38.
Разтвор от 6,40 g /0,014 mol/ рацемичен цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-/4-фталимидобутил / -1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат и 7,7 ml /0,037 mol/ хидразинхидрат в 200 ml етанол се нагряват при кипене под обратен хладник в продължение на 2 h и след това се разбъркват през нощта при стайна температура. След филтриране разтворителят се отделя чрез дестилация и остатъкът се разтваря в метиленхлорид. След екстракция с вода и с наситен воден разтвор от готварска сол органичната фаза се суши с натриев сулфат и се концентрира. Получават се 3,66 g /80 %/ рацемичен 3-/4-аминобутил/-2,3,3а,4,5,9Ьхексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат като тъмно масло. От него 0,2 g се разтварят в етанол, смесват се с 0,1 ml 8,6моларен разтвор от етанолна НС1 и се концентрират. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид и се обработва с активен въглен и натриев сулфат. След филтриране и концентриране остатъкът се разтваря отново в 2 ml метиленхлорид и се добавят при бъркане 20 ml етер и след това 30 ml хексан. След разбъркване в продължение на 1 h твърдата фаза се отделя чрез филтриране и се суши. Получават се 0,17 g рацемичен 3-/4-аминобутил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като хигроскопично твърдо вещество.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 331 /М+, 6/, 273 /74/, 259 / 12/, 216 /11/, 72 /100/.
Пример 39.
Разтвор от 3,46 g /0,01 mol/ рацемичен 3-/4-аминобутил/-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро1 Н-цис-бензо[е] - индол-6-илдиметилкарбамат, 2,10 g /0,01 mol/ 4-/бетилсулфонил/бензоена киселина, 4,00 g /0,01 mol/ 2-/1 Н-бензотриазол-1 -ил/-1,1,3,3-тетраметилурониев хексафлуорфосфат и 2,9 ml /0,021 mol/ триетиламин в 80 ml диметилформамид се разбъркват в продължение на 22 h при стайна температура и след това се изливат във воден разтвор от натриев бикарбонат, след което се провежда екстракция с метиленхлорид. След сушене на екстракта с натриев сулфат и концентриране на същия остатъкът се хроматографира три пъти върху силикагел, а именно най-напред с метиленхлорид/метанол в съотношение 4 : 1 и след това с етилацетат/ метанол в съотношение 4 : 1 и накрая с метиленхлорид/метанол в съотношение 20 : 1. Полученото твърдо вещество се разтваря в етилацетат/метанол и се смесва с еквимоларно количество етанолна солна киселина. Полученият разтвор се суши с натриев сулфат и се филтрира. Отделянето на разтворителя чрез дестилация води до 2,10 g /37 %/ рацемичен цис-3-/4-/4-метилсулфонил-бензоиламино/-бутил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Нбензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като бежова пяна.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 513 /М+, 7/, 273 /100/, 259 / 5/, 216 /7/, 183 /12/, 121 /5/, 107 /5/, 72 / 65/.
Пример 40.
Разтвор от 1,79 g /0,004 mol/ рацемичен 3-/5-/1,3-диоксоизоиндолин-2-ил/пентил/ -2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-цис-бензо[е] -индол-6-ил-диметилкарбамат и 0,48 ml /0,01 mol/ хидразинхидрат в 35 ml етанол се нагряват при кипене под обратен хладник в продължение на 2 h и след това през нощта се разбъркват при стайна температура. След филтриране разтворителят се отделя чрез дестилация и остатъкът се разтваря в метиленхлорид. След екстракция с вода органичната фаза се суши с натриев сулфат и се концентрира. Хроматография на остатъка върху силикагел с метиленхлорид/метанол/амонячна вода в съотношение 90 : 10 : 1 дава 0,9 g /69 %/ рацемичен 3-/5-аминопентил/-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат като светложълто масло. Малка проба се превръща с еквимоларно количество етанолна солна киселина в бис-хидрохлорид.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 345 /М+, 6/, 273 /100/, 259 / 14/, 84 /12/, 72 /73/.
Пример 41.
Разтвор от 0,60 g /0,002 mol/ рацемичен 3-/5-аминопентил/-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо[е] - индол-6-илдиметилкарбамат, 0,35 g /0,002 mol/ 4-метил39 сулфонил/-бснзоена киселина, 0,66 g /0,002 mol/ 2-/1 Н-бензотриазол-1-ил/-1,1,3,3-тетраметилурониев хексафлуорфосфат и 0,48 ml / 0,003 mol/ триетиламин в 10 ml диметилформамид се разбърква през нощта при стайна температура и след това се излива във воден разтвор от натриев бикарбонат, след което се екстрахира с метиленхлорид. След сушене на органичната фаза с натриев сулфат и концентриране на същата остатъкът се хроматографира два пъти върху силикагел, а именно найнапред с метиленхлорид/метанол/амонячна вода в съотношение 105 : 8 : 1 и след това с етилацетат/метанол в съотношение 4:1. Полученото масло /0,6 g/ се превръща с еквимоларно количество етанолна солна киселина в хидрохлорид. Получават се 0,57 g /58 %/ рацемичен цис-3-/5-/4-метансулфонилбензоиламино/пентил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Нбензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид във вид на бял аморфен прах.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 527 /М+, 1/, 273 /44/, 200 /7/ , 183 /12/, 121 /9/, 104 /5/, 72 /100/.
Пример 42.
Разтвор от 6,60 g /0,014 mol/ рацемичен цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-/6-фталимидохексил/-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат и 7 ml /0,035 mol/ хидразинхидрат в 200 ml етанол се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 4 h и до края на седмицата се разбърква при стайна температура. След филтриране разтворителят се отделя чрез дестилация и остатъкът се разтваря в метиленхлорид. Провежда се екстракция с вода, сушене на органичната фаза с натриев сулфат, филтриране и концентриране на филтрата. От получените 4,57 g масло, 0,5 g се хроматографират върху силикагел с метиленхлорид/метанол/амонячна вода в съотношение 90 : 10: 1. Полученото масло се разтваря в етанол и се смесва с етанолна солна киселина. След отстраняването на разтворителя чрез дестилация се получават 0,4 g рацемичен 3-/6-аминохексил/-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-бисхидрохлорид като бежово аморфно твърдо вещество.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 359 /М+, 4/, 273 /100/, 259 /8/ , 72 /82/.
Пример 43.
Разтвор от 2,5 g /0,007 mol/ рацемичен 3-/6-аминохексил/-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат /суров продукт/, 1,40 g /0,007 mol/ 4-метилсулфонил/бензоена киселина 2,65 g /0,007 mol/ 2-/1 Н-бензотриазол-1 -ил/-1,1,3,3-тетраметилурониев хексафлуорфосфат и 1,40 g / 0,014 mol/ триетиламин в 50 ml диметилформамид се разбъркват в продължение на 20 h при стайна температура и след това се изливат във воден разтвор от натриев бикарбонат, след което се провежда екстракция с метиленхлорид. След сушене с натриев сулфат и концентриране следва двукратно хроматографиране върху силикагел, а именно найнапред с метиленхлорид/метанол в съотношение 20 : 1 и след това с етилацетат/метанол в съотношение 4:1. получените в резултат на това 1,8 g твърдо вещество се разтварят в метиленхлорид, след което се добавят 0,5 ml
8,2-нормална етанолна НС1. След сушене с натриев сулфат, филтриране и концентриране се получават 1,96 g /49 % / рацемичен 3-/ 6-/4-метилсулфонил-бензоиламино/-хексил/2,3, За, 4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат като аморфно твърдо вещество.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 541 /М+, 3/, 448 /100/, 273 / 100/, 183 /13/, 121 /6/, 107 /8/, 72 /90/.
Пример 44.
а/ Смес от 30,0 g /0,07 mol/ рацемичен цис-М-/4-/1,2,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-ЗН-бензо [е] -индол-3-ил/бутил/фталимид и 120 g /1,0 mol/ пиридинхлорид се смесват с 10 капки диметилформамид и се разбъркват в продължение на 18 h при 180°С. След охлаждане сместа се суспендира във воден разтвор от натриев бикарбонат и се екстрахира с метиленхлорид. Неразтвореният остатък във водната фаза се отделя чрез филтриране и се суспендира в метанол, към който са прибавени 4 капки 6-нормална солна киселина. Неразтворената част се отделя чрез филтриране и се поема в смес от метиленхлорид/ метанол в приблизително съотношение 1:1. След това сместа се филтрира и филтратът се концентрира. Така полученото черно масло / 11,2 g/ се разтваря в 100 ml диметилформамид и се добавят 36,3 ml /0,26 mol/ триетиламин и 15,1 ml /0,13 mol/ бензоилхлорид. След разбъркване през нощта при стайна темпера40 тура се добавя 2-нормална натриева основа, сместа се разбърква 30 min, добавя се 6-нормална солна киселина до получаването на рНстойност 1, която след това с натриев бикарбонат се регулира на около 8. Екстракция с метиленхлорид дава 4,0 g черно масло, което се хроматографира върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 9:1. Получават се 1,38 g рацемичен 1Ч-/4-/6-хидрокси-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-цис-бензо [е] -индол-3-ил/бутил/-бензамид като кафяво масло. Малка проба от него се превръща с еквимоларно количество етанолна НС1 в хидрохлорид.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 364 /М+, 7/, 202 /100/, 188 / 8/, 171 /7/, 145 /5/, 105 /19/.
б/ Смес от 1,18 g /0,001 mol/ рацемичен N-/4-/6-xHflpokcH-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-3-ил/бутил/ бензамид, 0,36 ml /0,004 mol/ диметилкарбамоилхлорид, 0,54 ml /0,004 mol/ триетиламин и 0,48 g /0,004 mol/ 4-диметиламинопиридин в 60 ml толуол се нагряват при кипене под обратен хладник в продължение на 17 h и след това се излива във воден разтвор от натриев бикарбонат, след което се провежда екстракция с етилацетат. Хроматография върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 20 : 1 дава твърдо вещество, което се разтваря в 30 ml метиленхлорид и се смесва с еквимоларно количество етанолна солна киселина. След обработка с активен въглен и натриев сулфат сместа се филтрира и разтворителят се отделя чрез дестилация. Получават се 0,83 g /54 %/ рацемичен цис-3/ 4-бензоиламинобутил/-2,3,3a,4,5,9b-xekcaхидро-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като бежово аморфно твърдо тяло.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 435 /М+, 7/, 273 /100/, 259 / 8/, 105 /27/, 72 /61/.
Пример 45.
Към разтвор от 0,15 g /0,36 mmol/ рацемичен 3-/5-аминопентил/-2,3,3a,4,5,9b-xekсахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-бисхидрохлорид и 0,06 ml /0,43 mmol/триетиламин в 10 ml метиленхлорид се прибавят на капки 0,05 ml /0,43 mmol/ бензоилхлорид, разтворен в 2 ml метиленхлорид и сместа се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура. След това разтворителят се отстранява чрез дестилация и остатъкът се хроматографира върху силикагел с метиленхлорид/метанол/амонячна вода в съотношение 110 : 8 : 1. Полученото масло се разтваря в етанол и се смесва с етанолна солна киселина. След концентриране остатъкът се разтваря в метиленхлорид, суши се с натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отделя чрез дестилация. Получават се 0,11 g / 63 %/ рацемичен 3-/5-бензоиламинопентил/ -2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като бежово аморфно вещество.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 449 /М+, 3/, 273 /66/, 200 /8/ , 105 /44/, 77 /32/, 72 /100/.
Пример 46.
Към разтвор от 1,50 g /0,004 mol/ рацемичен 3-/6-аминохексил/-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат и 0,7 ml /0,005 mol/ триетиламин в 70 ml метиленхлорид се прибавят на капки 0,6 ml бензоилхлорид, разтворен в 5 ml метиленхлорид, след което сместа се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура. След това тя се излива във воден разтвор от натриев бикарбонат, екстрахира се с метиленхлорид и се хроматографира върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 20 : 1. Получените 1,24 g твърдо вещество се разтварят в метиленхлорид и се смесват с еквимоларно количество етанолна солна киселина. След сушене с натриев сулфат, филтриране и отделяне на разтворителя чрез дестилация във вакуум се получават 1,14 g / 55 %/ рацемичен 3-/6-бензоиламинохексил/ -2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е]-индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид като аморфна пяна.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 463 /М+, 7/, 273 /100/, 105 / 20/, 72 /48/.
Пример 47.
а/ Смес от 10,0 g /0,049 mol/ рацемичен цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси1 Н-бензо [е]-индол, 7,44 g /0,054 mol/ калиев карбонат, 2,46 g /0,016 mol/ натриев йодид и 6,1 ml /0,054 mol/ бензилхлорид в 20 ml етилметилкетон се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 24 h, след което се излива във воден разтвор от натриев бикарбонат и след това се екстрахира с етилацетат. Хроматография върху силикагел с метиленхлорид/метанол в съотношение 98 : 2 води до 8,77 g /60 %/ рацемичен З-бензил-6метокси-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-цис-бензо [е] -индол като безцветно масло. Малка проба от него се превръща с етанолна НС1 в хидрохлорид, точка на топене: 203 - 204°С.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 293 /М*, 82/, 264 /4/, 216 /15/ , 202 /26/, 173 /15/, 159 /15/, 91 /100/.
б/ 8,55 g /0,029 mol/ рацемичен 3-бензил-6-метокси-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Нцис-бензо [е] -индол се нагряват при кипене под обратен хладник в 100 ml 48 %-на водна бромоводородна киселина в продължение на 1 h и след това бромоводородната киселина се отделя чрез дестилация във вакуум. Остатъкът се суспендира в 30 ml леденостудена вода, след което се филтрира. След сушене на филтрата се получават 9,89 g /94 %/ рацемичен 3-бензил-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] индол-6-ол-хидробромид като бежови кристали с точка на топене 237 - 239°С.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 279 /М+, 79/, 202 /17/, 188 / 28/, 159 /19/, 120 /13/, 91 /100/.
в/ Смес от 5,25 g /0,015 mol/ рацемичен 3-бензил-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-цис-бензо[е]-индол-6-ол-хидробромид, 1,65 ml /0,018 mol/ диметилкарбамоилхлорид, 6,3 ml /0,045 mol/ триетиламин и 2,20 g /0,018 mol/ 4-диметиламинопиридин в 250 ml толуол се нагряват при кипене под обратен хладник в продължение на 17 h и след това се изливат във воден разтвор от натриев бикарбонат, след което се провежда екстракция с етилацетат. Хроматография върху силикагел с етилацетат/ хексан в съотношение 1 : 2 дава масло /4,5 g/ , което се разтваря в 50 ml метиленхлорид. След добавяне на 1,6 ml 8,6-моларен етанолен разтвор от HCI, обработка с активен въглен и натриев сулфат и филтриране се добавят 100 ml етилацетат и сместа се концентрира до обем около 40 ml. Кристализират 4,43 g /76 %/, рацемичен З-бензил-2,3,3а,4,5,9Ь-хсксахидро1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-диметилкарбаматхидрохлорид с точка на топене 177 - 180°С.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ - 350 /М\ 40/, 273 /7/, 259 /9/ , 132 /16/, 120 /7/, 91 /76/, 72 /100/.
Пример 48.
Разтвор от 0,60 g /0,0015 mol/ рацемичен N-/5-/uhc-1 ,2,За,4,5,9Ь-хексахидро-6хидрокси-ЗН-бензо [е] -индол-3-ил/пентил/ фталимид, 0,31 ml /0,002 mol/ триетиламин и 0,23 ml /0,003 mol/ етилизоцианат се загряват под обратен хладник в продължение на 4 h, след това реакционната смес се концентрира и се излива във вода и след това се екстрахира с метиленхлорид. Полученото при изпаряването на екстракта масло се хроматографира върху алуминиев оксид /неутрален/ с метиленхлорид. Получават се 0,45 g безцветно масло, което се превръща с еквимоларно количество етанолна солна киселина в хидрохлорид. Получават се 0,35 g /46 %/ рацемичен 3-/5-/1,3-диоксоизоиндолин-2-ил/пентил/-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-цис-бензо [е] -индол-6-ил-етилкарбамат-хидро хлорид като бял аморфен прах.
Масова спектроскопия: m/е /% от основния пик/ = 475 /М+, 2/, 404 /8/, 273 /28/ , 202 /100/, 160 /9/.
Пример 49.
а/ Разтварят се 4,0 g /0,01525 mol/ етилов естер на 1,2,3,4-тетрахидро-5-метокси-2оксо-1-нафтилоцетна киселина в 80 ml толуол, добавят се 3,0 ml /0,0305 mol/ циклопентиламин и сместа се нагрява при кипене в продължение на 40 h с водоотделител. След концентриране остатъкът се хидрира с 1,2 g Ранейникел в 500 ml етанол при 120°С и 140 bar в продължение на 10 h. Продуктът се хроматографира върху силикагел с циклохексан/ етер в съотношение 1:1. Получават се 2,0 g /46 %/ рацемичен цис-3-циклопентил1,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-2Н-бензо [е] -индол-2-он като бели кристали с т.т. 84 - 88°С.
б/ 0,53 g /0,014 mol/ литийалуминиев хидрид се суспендират в 25 ml тетрахидрофуран под защитен слой от аргон. Прибавя се на капки разтвор от 2,0 g /0,007 mol/ рацемичен цис-З-циклопентил-1,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро6-метокси-2Н-бензо [е] -индол-2-он в 50 ml тетрахидрофуран и сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 1 h. Внимателно се добавят на капки 10 ml наситен воден разтвор от амониев хлорид и се филтрират. Филтратът се разклаща с етилацетат, органичната фаза се промива с вода, суши се с магнезиев сулфат, филтрира се и филтратът се концентрира. Получават се
1,8 g /95 %/ маслоподобен рацемичен цис-3циклопентил-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1 Н-бензо [е] -индол.
в/ 1,8 g /0,0066 mol/ рацемичен цис-Зциклопентил-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-1 Н-бензо [е]-индол се разтварят в 0,2 1 48 %-ен воден НВг и се нагряват при кипене под обратен хладник в продължение на 1 h. Сместа се охлажда и се концентрира. След това се добавят 100 ml воден разтвор от натриев бикарбонат и малко 2-нормален разтвор от натриева основа, разклаща се три пъти с СН2С12 и екстрактите се сушат с магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират. Кафявите кристали /1,7 g/ се разтварят в етанол /30 ml/. Добавят се на капки 1,3 ml /0,0075 mol/ 5,8-нормален етанолов HCl-разтвор и сместа се бърка в продължение на 1 h при стайна температура и 1 h при 0°С. Отделените кристали се филтрират с нутчфилтър и се промиват с етилацетат. Получават се 1,65 g /85 %/ рацемичен цис-З-циклопентил-2,3,3а,4,5,9Ьхексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6-ол-хидрохлорид като светлорозови кристали с точка на топене 256 - 258°С.
г/ 0,5 g /0,0017 mol/ рацемичен цис-Зциклопентил-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6-ол-хидрохлорид, разтворен в 30 ml вода, се неутрализира с 0,6 ml 2-нормална натриева основа и се екстрахира с етер. Органичната фаза се промива с вода, суши се с натриев сулфат, филтрира се и филтратът се концентрира. Твърдият остатък се разтваря в 5 ml горещ тетрахидрофуран, след което се разрежда с 45 ml толуол. След това се добавят последователно 0,18 g /0,25 ml, 0,0018 mol/ триетиламин, 21 mg /170 μ mol, 0,1 eqv./ 4диметиламинопиридин и след това на капки 0,16 ml /0,0018 mol/ диметиламид на хлормравчена киселина. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 5 h, след това се охлажда, излива се във вода и се разклаща с толуол. Органичната фаза се промива с вода, суши се с натриев сулфат, филтрира се и филтратът се концентрира, и остатъкът се хроматографира върху силикагел /220 g/ с метанол/етилацетат в съотношение 9:1. Полученото масло /0,49 g/ се разтваря в 10 ml етанол. Добавят се на капки 0,3 ml /0,0015 mol/ 4,93-нормален етанолен HCl-разтвор и сместа се концентрира. Рацемичният цис-З-циклопентил-2,3,3а,4,5,9Ь хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид прекристализира из етанол/етер. Добив: 0,47 g /84 %/, бели кристали с точка на топене 215 - 217°С.
Пример 50.
а/ Суспензия от 150 g /0,7 mol/ 1,3,4,5тетрахидро-6-метокси-2Н-бензо [е] -индол-2-он в 1,5 1 метиленхлорид се смесва с 333 ml /2,1 mol/ триетилсилан и след това при 0°С се прибавят на капки бавно при разбъркване 240 ml трифлуороцетна киселина. След разбъркване в продължение на 3 h при охлаждане се добавят бавно 400 ml 20 %-на натриева основа до достигането на рН-стойност 14. След това сместа се излива във вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с разтвор от готварска сол, суши се с натриев сулфат, филтрира се и се концентрира чрез изпарение. Остатъкът се смесва с 500 ml етер, след което твърдата фаза се отделя чрез филтриране и се суши при 50°С/20 Тогг. Получават се 123 g /81 %/ рацемичен цис1,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6-метокси-2Н-бензо [е] -индол-2-он с точка на топене 192 - 194°С. В тънкослойна хроматограма /силикагел, етилацетат/ материалът показва rf-стойност 0,14.
От 1 g от този материал могат да се изолират чрез хроматография върху силикагел с етилацетат/хексан в съотношение 1 : 2 15 mg рацемичен транс-1-3,За,4,5,9Ь-хексахидро-6метокси-2Н-бензо[е] -индол-2-он с точка на топене 265 - 270°С, който в тънкослойна хроматограма /силикагел, етилацетат/ показва rfстойност 0,27.
б/ От 64,1 g от горния материал се получава аналогично, както е описано в пример 1в, посредством 22,4 g литиевоалуминиев хидрид 58,8 g /98 %/ сиво масло, което кристализира в хладилник, точка на топене на хидрохлорида 226 - 231 °C.
в/ От общо 337 g от горния материал и общо 394 g 2-циклохексилбромид се получава аналогично, както е описано в пример 1 г, общо 626 g кафяво масло, което съдържа твърди частици, от което чрез обработка с етанолен НС1 се получават общо 413 g /71 %/ безцветни кристали на съответния хидрохлорид.
г/ От 155 g от горния материал се получават аналогично, както е описано в пример 1д, 144 g кафяво масло.
д/ Разтвор от 234 g /-/-2,2'-/1,1-бинафтил/фосфорна киселина в 2,35 1 етанол и 1,55 хлороформ се загрява и се смесва с разтвор от 336 g, получен съгласно пример 50г, материал в 500 ml етанол. След това чрез дестилация се отделя разтворител в количество 2,4 1, предимно хлороформ, след което разтворът се охлажда и се подлага на кристализация. Суспензията се съхранява до края на седмицата в хладилник и след това се филтрира. Остатъкът от филтрирането се промива с етилацетат и етер и се суши при 50°С/20 Torr, при което се получават 463 g безцветни кристали, при които съотношението на енантиомерите /съгласно газова хроматография след екстракция на проба от 300 mg с воден амоняк-етер/ възлиза на 63 % от /+/-енантиомера и 37 % от /-/-енантиомера.
Полученият материал при загряване се разтваря в 3 1 етанол и 4,2 1 хлороформ. След това чрез дестилация се отделят 1,3 1 хлороформ, след което при разбъркване при стайна температура през нощта започва кристализация. Суспензията се охлажда до 0°С и след това се филтрира. Остатъкът от филтрирането се промива с етилацетат и етер и се суши при 50°С/20 Torr. Получават се 253 g безцветни кристали, съотношение на енантиомерите 89 : 11. Матерният разтвор се концентрира до обем около 2 1 и се получават други 200 g безцветни кристали. Двете кристални фракции се обединяват и допълнително бе констатирано, че съотношението на енантиомерите от тези две кристализации възлиза на 48 : 52.
Трета кристализация /2,5 I етанол и 3,5 1 хлороформ/ дава 288 g кристали, съотношение на енантиомерите 89 : 11.
Четвърта кристализация /2,3 1 етанол и 3,5 1 хлороформ/ дава 239 g кристали, съотношение на енантиомерите 97 : 3.
Пета кристализация /2 1 етанол и 4 1 хлороформ/ дава 229 g кристали, съотношение на енантиомерите 98,8 : 1,2.
Шеста кристализация /1,8 1 етанол и 4,5 1 хлороформ/ дава 222 g кристали, съотношение на енантиомерите 99,4 : 0,6.
Седма кристализация /1,7 1 етанол и 4,5 1 хлороформ/ дава 217 g кристали, съотношение на енантиомерите 99,6 : 0,4.
Осма кристализация /1,71 етанол и 4,5 1 хлороформ/ дава 212 g кристали, съотношение на енантиомерите 99,85 : 9,15.
Полученият материал се суспендира в 5 етилацетат и се екстрахира със смес, състояща се от 4 1 вода и 4 1 25 %-ен разтвор от амониев хидроксид. Органичната фаза се екстрахира 6 пъти с 2,5 %-ен разтвор от амониев хидроксид и всички водни фази се екстрахират три пъти с етилацетат. Събраните органични фази се сушат с натриев сулфат и се концентрират чрез изпаряване, получава се 86,4 g /51 %/ кристален материал.
е/ Суспензия от 70 g /0,23 mol/ от получения материал в 2 1 толуол се смесва с 39 ml /0,28 mol/ триетиламин и 34,3 g /0,28 mol/ 4-диметиламинопиридин. Към получената хомогенна смес се прибавят 25,3 ml /0,28 mol/ диметилкарбамоилхлорид. След това сместа се загрява при кипене под обратен хладник в продължение на 4 h, след което разтворителят се отделя чрез изпаряване, остатъкът се поема в етилацетат и разтворът се екстрахира най-напред два пъти с вода и след това с разтвор от натриев хлорид. Водните фази се екстрахират три пъти с етилацетат, след което органичните фази се обединяват, сушат се с натриев сулфат, филтрират се и се концентрират чрез изпарение. Полученото като остатък масло / 103 g/ се хроматографира върху силикагел с етилацетат/хексан в съотношение 1:1.
Като първи продукт се получават 80,8 g /85 %/ безцветно масло, което се поема в 200 ml етанол и при охлаждане в ледена баня се смесва с 30 ml 8,6-моларна етанолна НС1. Слабочервеният разтвор се концентрира чрез изпарение, остатъкът се поема отново в 600 ml етанол, след което разтворът се обработва с активен въглен /8 g/ и се филтрира. Чрез изпарение той се концентрира. Остатъкът се поема в 600 ml етилацетат, след което твърдата фаза се отделя чрез филтриране и се суши при 50°С/20 Torr. Получават се 75 g /79 % / /+/-цис-3-/2-циклохексилетил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е]-индол6-ил-диметилкарбамат-хидрохлорид във форма на безцветни кристали с точка на топене 205 - 207°С/а/в 20 = + 28,97°С, /с = 0,7 % в метанол/.
като втори продукт се получава 5,5 g / +/-транс-3-/2-циклохексилетил/2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е] -индол6-ил-диметилкарбамат с точка на топене 110 - 112°С/а/в 20= + 7,6°С /с = 0,8 % в метанол/
Пример A.
Съединения съгласно изобретението и/ или техни фармацевтично приложими присъединителни с киселини соли могат да се използват, както се описва по-нататък, като активни вещества за получаване на галенови форми за приемане.
а/ меки желатинови капсули от 5 mg
| Състав: | За капсула |
| Активно вещество | 5,0 mg |
| Жълт восък | 8,0 mg |
| Хидрирано соево масло | 8,0 mg |
| Частично хидрирано | |
| растително масло | 34,0 mg |
| Соево масло | 110,0 mg |
| Тегло на съдържанието | 165,0 mg |
Активното вещество се разтваря при подходящи предпазни мероприятия в топла стопилка от останалите вещества. Разтворът се пълни машинно в меки желатинови капсули с подходяща големина.
б/ Твърди желатинови капсули по 20 mg
| Състав: | За капсула |
| Активно вещество | 20,0 mg |
| Млечна захар-кристална | 37,0 mg |
| Микрокристална целулоза | 20,0 mg |
| Кросповидон | 8,5 mg |
| Модифицирано нишесте | 8,5 mg |
| Талк ‘ | 4,5 mg |
| Магнезиев стеарат | 1,5 mg |
| Тегло на съдържанието | 100,0 mg |
| Пресятите и смесени | съставки се пъл- |
| нят в капсули с подходяща големина. | |
| в/ Таблетки с филмово покритие 200 mg | |
| Състав: За таблетка в mg | |
| Активно вещество | 200,0 |
| Микрокристална целулоза | 23,5 |
| Поливинилпиролидон | 12,5 |
| Модифицирано нишесте | 12,5 |
| Магнезиев стеарат | 1.5 |
| Тегло на сърцевината | 250,0 mg |
| Филмово покритие в mg | |
| Хидроксипропилметилцелулоза 3,5 | |
| Полиетиленгликол 6000 | 0,8 |
| Талк | 1,3 |
| Железен оксид-жълт | 0,8 |
| Титанов диоксид | 0,8 |
Тегло на филмовото покритие 7,4 mg
Пресятото активно вещество се смесва с микрокристалната целулоза. Сместа се гранулира с разтвор от поливинилпиролидон във вода. Гранулатът се смесва с модифицирано нишесте и магнезиев стеарат. Сместа се пресова до сърцевини с тегло от 250 mg. Сърцевините се покриват с разтвор/суспензия с посочения по-горе състав.
г/ Пакетче по 50 mg
| Състав: За пакетче в mg | |
| Активно вещество | 50,0 |
| Лактоза, фино пулверизирана | 1015,0 |
| Микрокристална целулоза | 1400,0 |
| Натриева карбоксиметилцелулоза | 14,0 |
| Поливинилпиролидон | 10,0 |
| Магнезиев стеарат | 10,0 |
| Ароматизиращи вещества | 1.0 |
| Тегло за напълване | 2500,0 mg |
Активното вещество се смесва с лактоза, микрокристална целулоза и натриева карбоксиметилцелулоза. Сместа се гранулира с разтвор от поливинилпиролидон във вода. Гранулатът се смесва с магнезиев стеарат и ароматизиращи вещества. Сместа се пълни в пакетчета /торбички/ с подходяща големина.
Claims (33)
- Патентни претенции1. Цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индолови производни с обща формула I в която R, е остатък с формула OCONR4R5, R2 означава нисш алкил, нисш циклоалкил или нисш алкил, субституиран с нисш циклоалкил, арил, ароил, ароиламино, амино или с пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, 1 -оксаизоиндолин-2-ил, 1,3-диоксоизоиндолин2-ил, 1,3-диоксо-октахидро-цис-изоиндолин-2ил и 4,4-диметил-2,6-диоксопиперидин-1-ил, R3 е водород или нисш алкил, R4 е нисш алкил и R5 е водород или нисш алкил, и съответните им трансизомери или цис-транс-изомерни смеси и фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли на тези съединения.
- 2. Цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е]-индолово производно съгласно претенция 1, в която R2 означава нисш алкил или нисш алкил, субституиран с нисш циклоалкил, арил, ароил, ароиламино, амино или с пипе ридин-1-ил, морфолин-4-ил, 1-оксаизоиндолин2-ил, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил, 1,3-диоксооктахидро-цис-изоиндолин-2-ил и 4,4-диметил2,6-диоксопиперидин-1-ил и негови фармацевтично приложими присъединителни с кисели- 5 ни соли.
- 3. Съединения съгласно претенция 1 или2, в които R, се намира в 6-та или 9-та позиция.
- 4. Съединения съгласно претенции от 1 до 3, в които R4 означава метил, етил, пропил 10 или бутил и Rs означава водород, или R4 означава метил и Rj е етил, или и двата заместителя R4 и Rj означават поотделно метил.
- 5. Съединения съгласно претенции от 1 до 4, в които R2 означава н-пропил, 3- 15 метилбутил, циклопентил, циклохексилметил, 2-циклохексилетил, 3-циклохексилпропил, 4циклохексилбутил, 2-циклопентилетил, бензил, 2-фенилетил, 3-фенилпропил, 3бензоилпропил, 4-бензоилбутил, 3- (4-метокси- 20 бензоил)пропил, 4-(3,4-диметоксибензоил)бутил, 5-(3,4-диметоксибензоил)пентил, 3(4-флуорбензоил)пропил, 4-бензоиламинобутил, 5-бензоиламинобутил, 5бензоиламинопентил, 6-бензоиламинохексил, 4- 25 (4-метансулфонилбензоиламино) бутил, 5- (4метансулфонилбензоиламино) пентил, 6-(4-метансулфонилбензоиламино) хексил, 4аминобутил, 5-аминопентил, 6-аминохексил, 2морфолин-4-ил-етил, З-морфолин-4-ил-пропил, 30 2-пиперидин-1 -ил-етил, З-пиперидин-1илпропил, 4-(1,3-диоксоизоиндолин-1 ил)бутил, 5 - (1,3-диоксоизоиндолин-1ил)пентил, 6-(1,3-диоксоизоиндолин-1ил)хексил, 5-(1,3-диоксо-октахидро-цис-изоин- 35 долин-2-ил) пентил, 4- (4,4-диметил-2,6-диоксопиперидин-1 -ил) хексил, 4- (1 -оксоизоиндолин2-ил)бутил, 5- (1 -оксоизоиндолин-2-ил)пентил или 6-(1 -оксоизоиндолин-2-ил) пентил.
- 6. Съединения съгласно една от претен- 40 циите от 1 до 5, в които R3 означава водород или метилова група.
- 7. (+)-цис-3- (2-циклохексилетил) 2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6- ил диметилкарбамат. 45
- 8. (-) -цис-3-(2-циклохексилетил) 2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6ил диметилкарбамат.
- 9. Рац-цис-3-(2-циклохексилетил)2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо[е]-индол-6- 50 ил диметилкарбамат.
- 10. Рац-цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-3- (4-фталимидобутил) -1 Н-бензо [е] -индол-6-ил диметилкарбамат.
- 11. Рац-цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-3(6-фталимидохексил)-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил диметил ка рбамат.
- 12. Рацемичен-цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-3- (2-морфолиноетил) -1 Н-бензо [е] -индол-6-ил диметилкарбамат.
- 13. Рацемичен-2,3,3а a ,4,5,9b а хексахидро-1 а -метил-3-пропил-1Н-бензо [е] -индол-6-ил диметилкарбамат.
- 14. Рацемичен цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-З-пропил-1 Н-бензо [е] -индол-9-ил диметилкарбамат:(+) - 3-(2-циклохексилетил)-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е]-индол6-ил метилкарбамат;(1)-3-(2-циклохексилетил)-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол6-ил пропилкарбамат;(+) -3 - (2-циклохексилетил)-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол6-ил етилкарбамат;рацемичен-3-циклохексилметил-цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо[е] -индол6-ил диметкарбамат;рацемичен-3- (3-циклохексилпропил) цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил диметилкарбамат;рацемичен-3- (4-циклохексилбутил) цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо [е] -индол-6-ил диметилкарбамат и рацемичен-3- (2-циклохексилетил) -цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо[е] -индол6-ил диметилкарбамат.
- 15. Метод за получаване на цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1 Н-бензо [е] -индолови производни с обща формула I в която R[ представлява остатък с формула -OCO-NR4Rj, R2 означава нисш алкил, нисш циклоалкил или нисш алкил, субституиран с нисш циклоалкил, арил, ароил, ароиламино, амино или с пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, 1-оксаизоиндолин-2-ил, 1,3диоксоизоиндолин-2-ил, 1,3-диоксо-октахид46 ро-цис-изоиндолин-2-ил и 4,4-диметил-2,6-диоксопиперидин-1-ил, R3 означава водород или нисш алкил, R4 е водород или нисш алкил, на съответните транс-изомери или на цис-транс-изомерни смеси и на фармацевтично приложими присъединителни с киселини соли на тези съединения, характеризиращ се с това, че:а/ съединение с обща формула II в която R3 има посоченото значение и R21 означава по принцип същите значения като тези посочени по-горе за R2, но не и заместен с аминогрупа алкил, или съответните транс-изомери или цистранс-изомерни смеси се ацилират със средство, което има остатък с формула -СОNR4R5, при което R4 и Rs имат посочените погоре значения, или б/ съединение с обща формула III в която R] и R3 имат горните значения и R6 означава нисш алкил, който има остатък, преминаващ в аминогрупа, или съответният транс-изомер или цистранс изомерна смес се превръщат в съответно съединение с обща формула I или съответният транс-изомер или цис-транс-изомерна смес, в която R2 означава заместен с аминогрупа нисш алкил; или в/ в съединение с обща формула I, в която R2 означава заместен с аминогрупа нисш алкил или в съответния транс-изомер или цистранс-изомерната смес аминогрупата съответно се ацилира;г/ при желание получената цис-трансизомерна смес и/или диастереомерната смес се разделя и/или д/ по желание полученият рацемат се разделя и/или е/ по желание полученото съединение с формула I или съответният транс-изомер или цис-транс-изомерната смес се превръща във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
- 16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че се получава цис2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Н-бензо[е] -индолово производно с посочената в претенция 15 формула I, в която R2 означава нисш алкил или нисш алкил, субституиран с нисш циклоалкил, арил, ароил, ароиламино, амино или с пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, 1-оксаизоиндолин-2-ил, 1,3-диоксоизоиндолин-2ил, 1,3-диоксо-октахидро-цис-изоиндолин-2-ил и 4,4-диметил-2,6-диоксопиперидин-1-ил, или негова фармацевтично приложима присъединителна с киселина сол, и че се провежда съгласно варианти а, б, г, д и/или е на метода съгласно претенция 15.
- 17. Метод съгласно претенция 15 или16, характеризиращ се с това, че R, се намира в 6-та или 9-та позиция.
- 18. Метод съгласно претенции от 15 до17, характеризиращ се с това, че R4 означава метил, етил, пропил или бутил и Rs означава водород или R4 означава метил, и R3 означава етил, или R4 и Rj са метил.
- 19. Метод съгласно претенции от 15 до18, характеризиращ се с това, че Rj означава н-пропил, 3-метилбутил, циклопентил, циклохексил-метил, 2-циклопентилетил, бензил, 2фенилетил, 3-фенилпропил, 3-бензоилпропил, 4-бензоилбутил, 3- (4-метоксибензоил) пропил, 4- (3,4-диметоксибензоил) бутил, 5- (3,4-диметоксибензоил)пентил, 3- (4-флуоробензоил)пропил, 4-бензоиламинобутил, 5бензоиламинопентил, 6-бензоиламинохексил, 4- (4-метансулфонилбензоиламино) бутил, 5- (4метансулфонилбензоиламино) пентил, 6- (4-метансулфонилбензоиламино)хексил, 4аминобутил, 5-аминопентил, 6-аминохексил, 2морфолин-4-ил-етил, З-морфолин-4-илпропил, 2-пиперидин-1-илетил, 3-пиперидин1 -илпропил, 4- (1,3-диоксоизоиндолин-1 -ил) бутил, 5- (1,3-диоксоизоиндолин-1 -ил) пентил, 6- (1,3-диоксоизоиндолин-1 -ил) ,5-(1,3-диоксооктахидро-цис-изоиндолин-2-ил) пентил, 4(4,4-диметил-2,6-диоксопиперидин-1ил) бутил, 5-(4,4-диметил-2,6-диоксопипери47 .Wfc.r дин-1-ил)пентил, 6-(4,4-диметил-2,6-диоксопиперидин-1 -ил)хексил, 4-(1 -оксоизоиндолин-2ил) бутил, 5- (1 -оксоизоиндолин-2-ил) пентил или 6-(1-оксоизоиндолин-2-ил) пентил.
- 20. Метод съгласно една от претенциите 5 от 15 до 19, където R3 означава водород или метил.
- 21. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че се получава (+)-цис-3- (2-циклохексилетил) -2,3,За,4,5,9Ь-хексахид- 10 ро-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил диметилкарбамат.
- 22. Метод съгласно претенция 15, харак- теризиращ се с това, че се получава (-)-цис-З(2-циклохексил)-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-1Нбензо [е] -индол-6-ил диметилкарбамат. 15
- 23. Метод съгласно претенция 15, харак- теризиращ се с това, че се получава рацемичен-цис-3-(2-циклохексилетил)-2,3,За,4,5,9Ьхексахидро-1 Н-бензо [е]-индол-6-ил диметилкарбамат. 20
- 24. Метод съгласно претенция 15, харак- теризиращ се с това, че се получава рацемичен-цис-2,3,За,4,5,9Ь-хексахидро-3-(4-фталимидобутил)-1 Н-бензо [е]-индол-6-ил диметилкарбамат. 25
- 25. Метод съгласно претенция 15, харак- теризиращ се с това, че се получава рацемичен-цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-3-(6-фталимидохексил)- 1 Н-бензо[е]-индол-6-ил диметилкарбамат. 30
- 26. Метод съгласно претенция 15, харак- теризиращ се с това, че се получава рацемичен-цис-2,3,3а, 4,5,9Ь-хексахидро-3-(2-морфолиноетил)- 1Н-бензо[е]-индол-6-ил диметилкарбамат. 35
- 27. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че се получава рацемичен 2,3,3а а ,4,5,9Ь а -хексахидро-1 а метил-3-пропил-1 Н-бензо [е] -индол-6-ил диметилкарбамат.
- 28. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че се получава рацемичен-цис-2,3,3а,4,5,9Ь-хексахидро-3-пропил1 Н-бензо [е] -индол-9-ил диметилкарбамат.
- 29. Приложение на съединения съгласно една от претенциите от 1 до 14 като лекарствени средства.
- 30. Приложение на съединения съгласно една от претенциите от 1 до 14 като лекарствени активни вещества за лечение или профилактика на когнитивни смущения и сенилна деменция (по-специално болестта на Алцхаймер) и за подобряване на паметта.
- 31. Лекарствено средство, съдържащо съединение съгласно една от претенциите от 1 до 14 заедно с инертен носител.
- 32. Лекарствено средство съгласно претенция 31 за лечение или профилактика на когнитивни смущения и сенилна деменция (поспециално болестта на Алцхаймер) и за подобряване на паметта.
- 33. Метод за получаване на лекарствено средство, по-специално за лечение или профилактика на когнитивни смущения и на сенилна деменция (по-специално болестта на Алцхаймер) и за подобряване на паметта, характеризиращ се с това, че едно или повече съединения от дефинираните в претенция 1 с обща формула I и/или съответни трансизомери, и/или цис-транс-изомерни смеси, и/ или техни фармацевтично приложими присъединителни с киселини соли и по желание едно или повече други терапевтично ценни вещества заедно с един или повече инертни носители се формулират в галенична форма.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH380691 | 1991-12-20 | ||
| CH325492 | 1992-10-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG97201A BG97201A (bg) | 1993-12-24 |
| BG61186B1 true BG61186B1 (bg) | 1997-02-28 |
Family
ID=25692569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG97201A BG61186B1 (bg) | 1991-12-20 | 1992-12-18 | Цис-2,3,3а,4,5,9в-хексахидро-1н-бензо(е)- индолови производни |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5318966A (bg) |
| EP (1) | EP0548664B1 (bg) |
| JP (1) | JPH07119215B2 (bg) |
| CN (1) | CN1037510C (bg) |
| AT (1) | ATE123277T1 (bg) |
| AU (1) | AU661076B2 (bg) |
| BG (1) | BG61186B1 (bg) |
| CA (1) | CA2084442A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ381092A3 (bg) |
| DE (1) | DE59202406D1 (bg) |
| DK (1) | DK0548664T3 (bg) |
| ES (1) | ES2073847T3 (bg) |
| FI (1) | FI925774A (bg) |
| GR (1) | GR3017256T3 (bg) |
| HU (2) | HU9203956D0 (bg) |
| IL (1) | IL104080A (bg) |
| IS (1) | IS3961A (bg) |
| MY (1) | MY108026A (bg) |
| NO (1) | NO179325C (bg) |
| NZ (1) | NZ245463A (bg) |
| TW (1) | TW239127B (bg) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5486611A (en) * | 1989-07-13 | 1996-01-23 | The Upjohn Company | Carboxamido-(1,2N)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives |
| WO1991000856A2 (en) * | 1989-07-13 | 1991-01-24 | The Upjohn Company | (1,2n) and (3,2n)-carbocyclic-2-amino tetralin derivatives |
| ES2130135T3 (es) * | 1990-01-11 | 1999-07-01 | Upjohn Co | Nuevos compuestos heterociclicos de 6,7,8,9-tetrahidro-3h-benz(e)indol con actividad terapeutica sobre el sistema nervioso central. |
| US5434170A (en) * | 1993-12-23 | 1995-07-18 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Method for treating neurocognitive disorders |
| WO1996003377A1 (en) * | 1994-07-27 | 1996-02-08 | Sankyo Company, Limited | Heterocyclic compounds, useful as allosteric effectors at muscarinic receptors |
| US5859295A (en) * | 1994-12-05 | 1999-01-12 | University Of Kentucky Research Foundation | Canavanine analogs and their use as chemotherapeutic agents |
| US5889006A (en) * | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
| IL117149A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| GB9612153D0 (en) * | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1277789A (en) * | 1969-09-08 | 1972-06-14 | Logeais Labor Jacques | Improvements in or relating to new polycyclic pyrrole derivatives |
| JPS4930836B1 (bg) * | 1971-07-22 | 1974-08-16 | ||
| JPS4916862A (bg) * | 1972-06-14 | 1974-02-14 | ||
| SE8004002L (sv) * | 1980-05-29 | 1981-11-30 | Arvidsson Folke Lars Erik | Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat |
| SE8302361D0 (sv) * | 1983-04-27 | 1983-04-27 | Astra Laekemedel Ab | New tricyclic amines |
| JP2785879B2 (ja) * | 1989-05-31 | 1998-08-13 | ジ・アップジョン・カンパニー | 治療学的に有用な２―アミノテトラリン誘導体 |
| WO1991000856A2 (en) * | 1989-07-13 | 1991-01-24 | The Upjohn Company | (1,2n) and (3,2n)-carbocyclic-2-amino tetralin derivatives |
-
1992
- 1992-11-27 TW TW081109528A patent/TW239127B/zh active
- 1992-12-03 CA CA002084442A patent/CA2084442A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-09 AT AT92120925T patent/ATE123277T1/de active
- 1992-12-09 DK DK92120925.0T patent/DK0548664T3/da active
- 1992-12-09 ES ES92120925T patent/ES2073847T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-09 EP EP92120925A patent/EP0548664B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-09 DE DE59202406T patent/DE59202406D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 NO NO924829A patent/NO179325C/no unknown
- 1992-12-14 HU HU9203956A patent/HU9203956D0/hu unknown
- 1992-12-14 HU HU9203956A patent/HUT68178A/hu unknown
- 1992-12-14 IL IL104080A patent/IL104080A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 NZ NZ245463A patent/NZ245463A/en unknown
- 1992-12-15 AU AU30186/92A patent/AU661076B2/en not_active Ceased
- 1992-12-18 BG BG97201A patent/BG61186B1/bg unknown
- 1992-12-18 IS IS3961A patent/IS3961A/is unknown
- 1992-12-18 MY MYPI92002338A patent/MY108026A/en unknown
- 1992-12-18 FI FI925774A patent/FI925774A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-12-19 CN CN92114640A patent/CN1037510C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-21 JP JP4355382A patent/JPH07119215B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-21 CZ CS923810A patent/CZ381092A3/cs unknown
-
1993
- 1993-07-16 US US08/093,412 patent/US5318966A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-03 US US08/118,831 patent/US5318967A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-08-30 GR GR950402372T patent/GR3017256T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1088576A (zh) | 1994-06-29 |
| DK0548664T3 (da) | 1995-09-04 |
| ES2073847T3 (es) | 1995-08-16 |
| NO179325C (no) | 1996-09-18 |
| JPH07119215B2 (ja) | 1995-12-20 |
| NZ245463A (en) | 1995-05-26 |
| CN1037510C (zh) | 1998-02-25 |
| CZ381092A3 (en) | 1993-09-15 |
| HUT68178A (en) | 1995-05-29 |
| AU661076B2 (en) | 1995-07-13 |
| FI925774A0 (fi) | 1992-12-18 |
| US5318967A (en) | 1994-06-07 |
| HU9203956D0 (en) | 1993-03-29 |
| EP0548664B1 (de) | 1995-05-31 |
| EP0548664A1 (de) | 1993-06-30 |
| AU3018692A (en) | 1993-06-24 |
| NO924829L (no) | 1993-06-21 |
| CA2084442A1 (en) | 1993-06-21 |
| IL104080A0 (en) | 1993-05-13 |
| DE59202406D1 (de) | 1995-07-06 |
| GR3017256T3 (en) | 1995-11-30 |
| IL104080A (en) | 1997-04-15 |
| ATE123277T1 (de) | 1995-06-15 |
| US5318966A (en) | 1994-06-07 |
| NO179325B (no) | 1996-06-10 |
| BG97201A (bg) | 1993-12-24 |
| JPH06128228A (ja) | 1994-05-10 |
| NO924829D0 (no) | 1992-12-14 |
| MY108026A (en) | 1996-07-30 |
| IS3961A (is) | 1993-06-21 |
| TW239127B (bg) | 1995-01-21 |
| FI925774A (fi) | 1993-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5585378A (en) | Composition containing an oxoindole compound | |
| AU662960B2 (en) | N-sulphonyl-2-oxoindole derivatives having affinity for vasopressin and/or ocytocin receptors | |
| JPH11512701A (ja) | 選択的なβ▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト | |
| JPH06199784A (ja) | 新規なアリールエチアミン化合物、その製法、及びこれを含有する医薬組成物。 | |
| JPH08507092A (ja) | バソプレシンおよび／またはオシトシン作動薬および／または拮抗薬としての窒素基によって３位において置換されている１，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体 | |
| FR2796644A1 (fr) | Nouveaux derives de beta-carboline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| NO177007B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydrobenzimidazolderivater | |
| US4153789A (en) | Phenylindolines | |
| EP0677042B1 (fr) | Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments | |
| EP0694536A1 (fr) | Dérivés de 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, leur préparation, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0496314B1 (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| CA2065986C (en) | 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1h-indoles, intermediates and a process for their preparation, and their use as medicaments | |
| BG61186B1 (bg) | Цис-2,3,3а,4,5,9в-хексахидро-1н-бензо(е)- индолови производни | |
| US5330986A (en) | Indole-7-carboxamide derivatives | |
| US4420485A (en) | 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines] | |
| WO1995001334A1 (fr) | Composes indoliques derives d'arylamines comme ligands selectifs des recepteurs 5ht1d et 5ht¿1b? | |
| SK281761B6 (sk) | Fenylindolová zlúčenina, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
| EP0004342B1 (en) | Carbazoles, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and intermediates thereto | |
| JPH0377866A (ja) | 新規４，４‐二置換ピペリジン誘導体、それらを含む医薬組成物およびそれらの調製方法 | |
| US5344927A (en) | Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5298626A (en) | Select cyclopent[b]indoles | |
| JPH0733744A (ja) | インダゾール誘導体およびその塩 | |
| US5192789A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds | |
| US4343812A (en) | Antidepressant 2-amino-and-2-(substituted amino)-cis-hexahydro-carbazoles, compositions and use | |
| CA2346506C (fr) | Derives d'aryl-{4-fluoro-4-[(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-methanone comme agonistes du recepteur 5-ht1 |