JPH0377866A - 新規４，４‐二置換ピペリジン誘導体、それらを含む医薬組成物およびそれらの調製方法 - Google Patents

新規４，４‐二置換ピペリジン誘導体、それらを含む医薬組成物およびそれらの調製方法

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JPH0377866A
JPH0377866A JP2209361A JP20936190A JPH0377866A JP H0377866 A JPH0377866 A JP H0377866A JP 2209361 A JP2209361 A JP 2209361A JP 20936190 A JP20936190 A JP 20936190A JP H0377866 A JPH0377866 A JP H0377866A
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エディト　トーツ
Jozsef Toerley
ヨージェフ　トェルレイ
Sandor Goeroeg
サーンドル　ゴェロェグ
Laszlo Szporny
ラースロー　スポルニ
Bela Kiss
ベーラ　キッス
Eva Palosi
エバ　パーロシ
Dora Groo
ドーラ　グロー
Istvan Laszlovszky
イシュトバーン　ラスロブスキ
Erzsebet Lapis
エルジェーベト　ラピシュ
Ferenc Auth
フェレンツ　アウツ
Laszlo Gaal
ラースロー　ガール
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の式（Ｉ）の新規で治療上活性な４．４−
二置換ピペリジン誘導体： 〔上式中、 Ｒ１は水素または−ＣＯＮＩＩＲ基を表わし；ここでＲ
は水素、Ｃ１，、Ｉ！アルギル、Ｃ３−、シクロアルキ
ル、炭素環式Ｃｔｈ−。アリールまたは炭素環式ｃａ−
Ｉｓアリール−ＣＩ−４アルキル基を表わし、後者２つ
の基はそれらの芳香族環」二で１もしくは複数の同一も
しくは異なるハロゲンまたは１もしくは複数の（／Ｉ−
４アルキルもしくはＣＩペアルコキシ基により置換され
ることがあり、 Ｒ８（９よエチニルまたはアセチル基を表わし；Ｒｍお
よびＲ（は同一または異なり、水素、１もしくは複数の
ハロゲン、Ｃ，イアルキル、Ｃ１−ａアル７キシ、トリ
ハロメチル基、またはＣ１，−４アルカン酸によりエス
テル化されることがあるヒドロキシ基を表わし；そして ｎは１または２である〕 並びにそれらの医薬上許容される酸付加塩および第四ア
ンモニウム塩並びにそれらの化合物を含む医薬組成物に
関する。
本発明は、上記化合物および組成物の調製方法並びに治
療方法にも関する。治療方法は、治療」−有効な１の式
（Ｉ）の化合＠またはそれの医薬上許容される酸付加塩
もしくは第四アンモニウム塩を、単独でまたは医薬組成
物の形で、精神障害の治療のために患者の体内に投与す
ることを含んで成る。
式（Ｉ）の化合物は、樺々な立体異性体、例えば幾何お
よび光学異性体、ラセミ体、便々の光学異性体およびそ
れらの混合物の形で存在し得、それら全てが様々な溶媒
和物および水和物の形で存在し得る。それらの化合物お
よび混合物は全て本発明の範囲内に含まれる。
４．４−二置換誘導体は、例えば次の刊行物中に記載さ
れているｓ　Ｃ，Ａ、５２．４５１ｇ、　２０２０Ｃｅ
ｅ（Ｉ９５８）；Ｃ，Ａ、５３．２００５４ｅ（Ｉ９５
９）　：　Ｃ，Ａ、５６．４４７ｅ、　２００５４ｄ（
Ｉ９６２）　；　Ｃ，Ａ、ｉ、　７４７３ｈ（ｉ９６３
）　：　Ｃ，Ａ、聾、　８６１Ｇ！ｂ＋。
１００２２６Ｈ（Ｉ９６８）　：　Ｃ，Ａ、Ｊ７．４３
３”８２ｅ　；　Ｃ，Ａ、７３゜８７７３９ｂ（Ｉ９７
０）　：　Ｃ，Ａ、２３８７６ｑ（Ｉ９７３）　：　Ｃ
，Ａ、８１゜３３１５３ｃ（Ｉ９７４）　；　Ｃ，Ａ、
９５．２０３７０９ｘ（Ｉ９８１）　；　Ｃ，Ａ。
刊、　６６２７ｑ、　２０９６０８ｇ（Ｉ９８４）　：
　Ｃ，Ａ、Ｒ３，１６０３５２ｑ（Ｉ９８５）　；　　
並びにＵ　Ｓ特許第４＋４０５＊６３１号および第４，
５２１，５３７号明細奮；ＥＰ特許第２７５．９Ｇ２号
明細書。
本発明の式（Ｉ）の化合物と現在までに既知の同様な誘
導体との間の実質的相遅は、ピペリジン部分の１位に結
合している置換基の性質にある。
本発明の別の観点によれば、式（Ｉ）の化合物並びにそ
れらの酸付加塩および第同アンモニウム塩の調製方法が
掟供され、該方法は、 δ）式（匪）の４−ピペリドン化合物：（上式中、Ｒ２
およびＲ４は前に定義した通りである）をエチニル化し
、Ｒ’が水素であり、Ｒ８がエチニル基でありそしてＲ
′　。Ｒ４およびｎが前に定義した通りである式（Ｉ）
の化合物を得；または ｂ）式（Ｉｌｌｌ）の２−オキソ−１，３−ジオキサ−
８−アザスピロ（４，５）デカン誘導体：（上式中Ｒ’
およびＲ２は前に定義した通りである）を、式（Ｖ）の
ジフェニルアルケン誘導体；（上式中、Ｒ３、Ｒａおよ
びｎは前に定義した通りである）を加水分解的に開裂せ
しめ、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアセチル基でありそし
てＲ３Ｒ４およびｎが前に定義した通りである式（Ｉ）
の化合物を得；または Ｃ）式（ＩＶ）のピペリジン誘導体： （」二式中Ｒｓ、Ｒａおよびｎば前に定義した通りであ
り、モしてＹはハロゲン、Ｃ１−。アルキルスルホニル
オキシまたはアリールスルホニルオキシ基を表わす）と
反応せしめ；または ｄ）式（ＶＩ）の炭酸エステル誘導体：（上式中、Ｒｔ
、Ｒｓ　　。Ｒ４およびｎは前に定義した通りであり、
そしてＲｓは１もしくは複数のハロゲンまたはニトロ基
により置換されることがあるフェニル基を表わす）を、
式Ｒ−Ｎｉｂのアミン（Ｒは前に定義した通りである）
と反応せしめ、Ｒ’が一〇〇ＮＨＲ基を表わしそしてＲ
，Ｒ”、Ｒ３Ｒ４およびｎが前に定義した通りである式
（Ｉ）の化合物を調製し； 次いで所望であれば、 そのようにして得られた式（Ｉ）の化合物（ＲＩＲ”　
　、Ｒ３、Ｒ’およびｎは前に定義した通りである）の
官能基を既知の手法で別のものに変換し；そして／また
は そのようにして得られた弐Ｎ）の化合物（Ｒ″はエチニ
ル基を表わし、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎは前に
定義した通りである）を水和し、Ｒ１がアセチル基を表
わしそしてＲ’　　、Ｒ３、Ｒ’およびｎが前に定義し
た通りである式（Ｉ）の化合物を得；そして／または そのようにして得られた式（Ｉ）の化合物（Ｒ’は水素
であり、そしてＲ″　、Ｒ”　　、Ｒ’　＃よびｎは前
に定義した通りである）を９．適当に置換された反応性
カルバミン酸誘導体と反応せしめ、Ｒ１が−ＣＯＮＩＩ
Ｒ基を表わし、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎが前に定義し
た通りであり、そしてＲが水素以外の前に定義した通り
である式（Ｉ）の化合物を得；そして／また（、よ そのようにして得られた式（Ｉ）の化合物（Ｒ’Ｒ”　
　、Ｒ”　　、Ｒ’およびｎは前に定義した通りである
）を酸と反応（ｔしめて酸付加塩を得、そして／または
塩として得られた式（Ｉ）の化合物（Ｒ’　　、Ｒ”　
　、Ｒ’　　、Ｒ’およびｎは前に定義した通りである
）を塩基と反応せしめて遊離塩基形を遊離（ｔしめ、モ
して／またはそのようにして得られた式（Ｉ）の化合物
（Ｒ’　　、Ｒ”　　、Ｒ３、Ｒ’およびｎは前に定義
した通りである）をそれの第四′アンモニウム塩に変換
することを含んで成る。
本発明の方法ａ）においては、式（Ｉ）の４−ピペリド
ン誘導体がアルカリ金属アセチリドと反応する。このエ
チニル化反応は、リチウム、ナトリウムまたはカリウム
のアセチリドを使って行われる。アルカリ金属アセチリ
ドの形成には、例えばアルカリ金属の水酸化物、アミド
もしくはアルコキシドまたはアルカリ金属を用いること
ができる。この反応は溶媒中で行われる。適当な溶媒は
、例えば液体アンモニア；脂肪族および脂環式エーテル
、例えばジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、１，
２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン；脂肪族アルコール、例えばイソブチルアルコール、
第三ブタノール；酸アミド、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン；脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えば
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたは
キシレン；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド
；または上記溶媒の混合物である。エチニル化は、大気
圧または高圧下で行うことができる。この反応は、好ま
しくは、式（ＩＩ）の４−ピペリドン誘導体がアルカリ
金属第三アルコキシドと有機溶媒の存在下で大気圧下で
アセチレンと反応するような方法で行われる。
本発明の方法ｂ）においては、スピロデカン誘導体が加
水分解的に開裂される。この反応は、好ましくは塩基性
条件下で、水を含む溶媒中で行われる。適当な塩基は、
例えばアルカリ金属の炭酸塩および水酸化物および／ま
たは第三有機塩基である。この反応は広い温度範囲、例
えば０℃から反応混合物の沸点まで、好ましくは２０℃
〜１４０℃の温度において、不活性ガス、例えばアルゴ
ンまたは窒素下で行うことができる。
本発明の方法Ｃ）においては、式（ＩＶ）のピペリジン
誘導体が式（Ｖ）のジフェニルアルケン誘導体と反応す
る０式（Ｖ）中のＹは、例えばメシルオキシ（メタンス
ルホニルオキシ）もしくはトシルオキシ（トルエンスル
ホニルオキシ）基またはハロゲン、好ましくは塩素もし
くは臭素を意味する。この反応は、好ましくは、反応中
に遊離される酸を結合することのできる塩基の存在下で
、不活性有機溶媒中で行われる。適当な溶媒は、例えば
脂肪族アルカノール、例えばエタノール、イソプロパツ
ール★たはブタノール；芳香族炭化水素、例えばクロロ
ベンゼンまたはトルエン；エーテル、例えばジプチルエ
ーテルまたはジオキサン；第三脂肪族酸アミド、例えば
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド；ケトン
、例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイ
ソブチルケトンであるが、上記溶媒の混合物を使用する
こともできる０反応中に遊離される酸を結合するために
、無機または第三有機塩基、例えばアルカリ金属または
アルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩、あるいは
有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン
またはピリジンを用いることができる；しかじ、過剰の
式（ｍＶ）の化合物もこの目的に適する。この反応は、
室温から反応混合物の沸点までの温度にて行うことがで
き；所望により触媒を添加してもよい、適当な触媒はア
ルカリ金属ヨウ化物である。不活性ガス、例えば窒素ま
たはアルゴン下で処理するのが好ましい。
本発明の方法ｄ）においては、式（ＩＶ）の炭酸エステ
ルが式ＲＮＨｇのアミンと反応する。二の反応は、溶媒
の存在下または非存在下で行うことができる。適当な溶
媒は、例えば脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例
えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、クロロベン
ゼン、ニトロベンゼンまたはキシレン；エーテル、例え
ばジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサン；アルコール、例えばエ
タノール、ブタノール、シクロヘキサノールまたはベン
ジルアルコール；第三有機塩基、例えばピコリン、ピリ
ジンまたはトリエチルアミンであり、または過剰のＲ−
ＮＨ！アミンを溶媒として用いてもよい、上記溶媒の混
合物を用いることもできる。この反応は、−３５℃から
反応混合物の沸点までの温度において行われる。この反
応において不活性ガス雰囲気を用いることは効果的であ
る。
所望であれば、方法ａ）〜ｄ）を使って得られた式（Ｉ
）の化合物は、それ自体既知の方法により、式（Ｉ）の
範囲内にある別の化合物に変換することができる。
例えば、Ｒ１としてエチニル基を含む式（Ｉ）の化合物
を水和することにより、Ｒ１が′１セチル基を表わず式
（Ｉ）の化合物が得られる。
この転換のうちに、式（Ｉ）の４−エチニル−４−ピペ
リジツール誘導体が所望により酸性媒質申で第二水銀化
合物の存在下において水と反応する。この目的に適当な
第二水銀化合物は、例えば酸化第二水銀、塩化第二水銀
、硫酸第二水銀、酢酸第二水銀、第二水銀アセトアミド
、第二水銀Ｐ−トルエンスルホンアミドである。酸とし
て、例えば硫酸または酢酸を用いることができる。適当
な溶媒は、例えば脂肪族アルコール、例えばメタノール
またはエタノール；脂肪族ケトン、例えばアセトン；脂
肪族カルボン酸エステル、例えば酢酸エチル；脂環式エ
ーテル、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフラン；
または上記溶媒の混合物である。この反応は、室温から
反応混合物の沸点までの温度にて行われる。所望により
、硫化水素を使って水銀を除去することができる。
所望であれば、Ｒ’　として−ＣＯＮＨＲｉを含む式（
Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の４−ピペリジツール誘導体
を適当に置換された反応性カルバミン酸誘導体と反応さ
せることにより調製できる。反応性カルバミン酸誘導体
としては、例えば式（■）のカルバミン酸ハライド： Ｒ＝Ｎ■ＣＯＸ　　　　　　　　　　　　　　（■）（
式中、Ｒは水素以外の前に定義した通りであり、そして
Ｘはハロゲンを表わす）、または式Ｒ−ＮＯＣのイソシ
アネー）（Ｒは式（■）について定義した通りである）
を用いることができる。この反応は、反応条件下で不活
性である有機溶媒中で、適当な無機および／または第三
有機塩基の存在下で行われる。適当な溶媒は、例えば脂
肪族または脂環式エーテル、例えばジエチルエーテル、
ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキ
サンまたはテトラヒドロフラン；脂肪族、脂環式または
芳香族炭化水素、例えば塩化メチレン、ヘキラン、シク
ロヘキサン、ベンゼン、［・ルエンまたはキシレン；ニ
トリル、例えばアセトニトリル；酸アミド、例えばジメ
チルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン；スルホ
キシド、例えばジメチルスルホキシド；または上記溶媒
の混合物である。過剰の第三有機塩基、例えば過剰のピ
リジンまたはトリエチルアミンを用いてもよいい最後に
、反応は溶媒なしで、例えば熔融状態で行ってもよい。
反応は無機または第三有機塩基により高度に加速される
。従って、そのような塩基の存在下でこの反応を行うこ
とが適当である。塩基性触媒として、例えばアルカリ金
属のアミド、炭酸塩もしくは水酸化物および／または第
三有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン等を用
いることができる。
反応の温度は広い範囲内で異なり得る；通常、５℃から
反応混合物の沸点まで、好ましくは１０℃〜１４０℃の
温度範囲内で反応が行われる。不活性ガス雰囲気、例え
ば窒素またはアルゴンを用いるのが好ましい。
所望であれば、それ自体既知の方法を使って、式（Ｉ）
の化合物をそれらの酸付加塩または第四アンモニウム塩
に交換することができる。酸付加塩の調製のためには、
無機または有機酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化
水素酸および臭化水素酸、並びに硫酸、リン酸、蟻酸、
酢酸、プロピオン酸、しψう酸、グリコール酸、マレイ
ン酸、フマル酸、コハク酸、、酒石酸、アスコルビン酸
、クエン酸、リンゴ酸、ザリチル酸、乳酸、安息香酸、
桂皮酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチル
アスパラジン酸またばＮ−アセチルグルタミン酸、更に
はアルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸または
アレンスルホン酸、例えばＰ−）ルエンスルホン酸等を
使用することができる。
塩形成は、例えば、対応する酸を不活性溶媒、例えばエ
タノール申の式（Ｉ）の化合物の溶液に添加し、そして
形成された塩を、好ましくは水不混和性有機溶媒、例え
ばジエチルエーテルの添加により沈澱させるといった方
法で行うことができる。
第四アンモニウム塩の調製のためには、好まし（は低級
アルキル、アルケニルもしくはベンジルハライド、また
はアルキルスルフェートを用いることができる。四級化
は、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニト
リル、エタノールまたはそれらの混合物中で、室温から
溶媒の沸点までの温度において行われる。
得られた酸付加塩または第四アンモニウム塩は、例えば
濾過により単離でき、そして必要であれば再結晶により
精製できる。
反対に、対応する遊離塩基は、それらの塩からアルカリ
処理により遊離せしめることができる。
本発明の方法に使用される出発物質は部分的に既知であ
り、または既知の方法を使って調製することができる。
式（ＩＩ）および（Ｖ）の化合物は、例えば次の参考文
献に従って調製できる：　Ｂｅｒ、５５．３４０６（Ｉ
９２２）：Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、５５５．８０（Ｉ９５２
）　；　Ｇ　Ｂ特許第６８３．９５０号明細書；薬学雑
誌８２．１０８８（Ｉ９５２）　：　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ。
４０６６（Ｉ９５９）　　；　　Ｃｏ１１．Ｃｚｅｃｈ
ｏｓｌｏｖ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏ＋ｕ＋ｕｎ、３８＋３８７
９　（Ｉ９７３）。
式（Ｉ）の化合物の調製は、１９８９年８月１０日に出
願されたハンガリー国特許出願第４０９４／８９号明細
書に記載されている。
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、文献から周知である方
法を使って、適当に置換されたピペリジン誘導体のＮ−
保護基を除去することにより得られる〔例えばＴＪ、Ｇ
ｒｅｅｎｅ　：　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”、　Ｊ
ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙｌｉ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ２１８−
２２８頁（Ｉ９８１）を参照のこと〕。
式（Ｖｌ）の炭酸エステルは、例えば、適当に置換され
た４−ヒドロキシピペリジン誘導体を対応するクロロホ
ルメートと反応せしめることにより調製できる〔例えば
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　：　？１ｅｔｈｏｄｅｎ　ｄ
ｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｂｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、　Ｖｏ１
、■、１０６頁（Ｉ９５２）を参照のこと〕。
一方、本発明の式（Ｉ）の新規化合物は、抗精神病およ
び認識機能改善作用を有する化合物の合成における価値
ある中間体であり（ハンガリー国特許出願第４０９４／
８９号および第４０９５／８９号参照）、そして他方で
は、それ自体でも中枢神経系における好ましい生物活性
を有する０本発明の化合物のこの中枢神経系作用を下記
の方法により調べた。
１−−ベ　ジンで　　　　るカ　レプシーの皿回 各々１６０〜１８０　ｇの体重の雄Ｈａｎｎｏｖｅｒ−
Ｗｉｓｔａｒラットをこの実験に使用した。様々な用量
の試験化合物を、１０％Ｔｗｅｅｎ８０を含む水性懸濁
液において経口投与した。試験化合物の経口投与後、各
々５匹ずつの動物から成るグループを３０■／ｋｇ用量
のテトラベナジン（９，１０−ジメトキシ−３−イソブ
チル−２−オキソ−１，２，３，４，６，７−へキサヒ
ドロ−１１ｂ　（Ｈ）−ベンゾ（ａｌキノリジン）で腹
腔内（ｉ、ｐ、）処理した。対照グループは、ブラシー
ボ、即ち試験化合物を全く含まない上記懸濁液で処理し
た。動物の行動を３時間の間１時間ごとに観察した。上
肢を７Ｃ１ｍの高さの柱上にのせることによって生じた
奇異な体位を３０秒以内に修正することができない時、
その動物をカタレプシーであるとみなした。
ペンチレンー　−ゾール　　　　　る　　の各々１８−
２２ｇの体重を有する１０匹のＣＦＬＰ／ＬＡＴＩマウ
スから成るグループをこの実験に使った。様々な用量の
試験化合物を、１０％Ｔｗｅｅａ８０を含む水性懸濁液
において動物に経口投与した。この前処理の１時間後、
１２５■／ｋｇの用量のペンチレンチトラゾール（６、
７、８、９−テトラヒドロ−５Ｈ−テトラシロ（Ｉ，５
−ａ）アゼピン）で皮下処理した。痙輩剤の投与後３０
分間動物を観察した。試験化合物での処理の効果により
持続性伸筋発作が廃止された時、動物が保護されたとみ
なした。対照グループはプラシーボで処理した。
３　マウスにお　る　　　　の １０匹のマウスから成るグループを様々な用量の試験化
合物で経口により前処理した１時間後、痛み刺激薬とし
て０．３　ｍの０．６重量％酢酸溶液で腹腔肉処理した
。もだえ症候群の頻度を３０分間の間記録した。処置に
より生じる減少量を、対照グループにおいて観察された
もだえの頻度の平均値に関係づけた。百分率として表わ
したそれらの差からｉ＋ｏｓゆ値を算出した。
この結果を下記の表に要約する。９５％信頼限界を有す
るプロビット解析を使って、ＢＤｓ。値を算出した。
表中使用する略陪ば次の通りである。
Ａ：１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２
−７”ロベニル〕−４−エチニルー４−ヒ）’ロキシピ
ペリジン塩酸塩； Ｂ：１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３
−ブテニル〕−４−エチニルー４−ヒドロキシピペリジ
ン塩酸塩； イミブラミン：　５−　（３−ジメチルアミノプロピル
）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ｂ。
ｆ〕アゼピン； ノミフェンシン：８−アミノ−２−メチル−４−フェニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン； Ｎ　Ｅ　：　３０ｇ／ｋｇの用量において不活性；ｐ、
ｏ、　：経口投与。
目、 ｔＥＤｓａ　ｐ、ｏ、（ｍｇ／ｋｇ） Ａ　　　　　　　　　　３０，０　　　　　　　３０．
ＯＢ　　　　　　　　　　ｌＢ。７　　　　　　　２１
．０イミブラミン　　　　２５．１　　　　　　３５．
４ノミフエンシン　　２３，９　　　　　　Ｎ　Ｅ本発
明の式（Ｉ）の新規化合物は、参考薬剤として使ったイ
ミブラミンまたはノミフェンシンのものと同等かまたは
より高い抗うつ作用を有する。
それらの抗カタレプシー作用は、有意な鎮痙作用を伴う
。更に、イミブラミンとは異なり、本発明の化合物の用
量を増加させても、前痙彎作用（ｐｒｏｅｏｎｖｕｌｓ
ｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ）は全（観察されなかった。
本発明の化合物は、精神障害、例えば痛みの感覚の作用
により発生し得る反応性・うつ病の治療において非常に
有利である明らかな鎮痛作用を有す３０．０ １３゜７ ３０、Ｏ Ｅ る。イミプラミンとは異なり、本発明の化合物は抗コリ
ン作用性効果を示す更なる利点を有しており、参考薬剤
に比較して臨床実験において劇作用の減少または削減を
示す。それらの向精神作用、鎮痛および鎮座作用のため
、本発明の式（Ｉ）の化合物は、温血動物（ヒトを含む
）の全身性処置に有用である。ここで「全身性処置」な
る用語は、経口、直腸または非経口投与を意味する。式
（ｉ）の化合物は、例えば精神障害、例えば下院症、腸
病、興奮、うつ病、不安、嘔吐、苦痛および痴呆の治療
のために療法的に使用することができる。
−日量は病気の重さおよび患者の状態に応じ、そして経
口、直腸または非経口経由で、１回または数回で投与で
きる量は０．１〜４０■／に！である。
本発明の化合物は医薬組成物に変換することができる。
それらの組成物は、経口、直腸および／または非経口投
与することができる。経口投与用には、該組成物は、例
えば錠剤、糖剤またはカプセルとして製剤化され得る。
経口組成物を調製するためには、担体として例えばラク
トースまたはスターチが使用される。ゼラチン、カルボ
キシメチルセルロースナ１ヘリウム、メチルセルロース
、ボリビ、ニルピロリドンまたはスターチガムが適当な
結合剤または粒化剤である。崩壊剤として、主にポテト
スターチまたは微結晶セルロースが添加されるが、ウル
トラアミロペクチンまたはホルムアルデヒド−カゼイン
等も有用である。タルク、コロイド状珪酸、ステアリン
酸 シウムまたはマグネシウム等が適当な付着防止剤および
滑沢剤である。液体経口組成物は、例えば懸濁液、シロ
ップ剤またはエリキシル剤として製剤化でき、水、グリ
コール、オイル、アルコール並びに着色剤および着香削
を含んでもよい。
錠剤は、例えば湿式造粒後の圧縮により調製することが
できる。活性成分と担体および所望により崩壊添加剤の
一部との混合物を、適当な装置において結合剤の水性、
アルコール性または水性−アルコール性溶液を用いて粒
化せしめ、次いで顆粒を乾燥する。次に残りの崩壊剤、
滑沢剤および付着防止剤を乾燥顆粒と混合した後、混合
物を錠剤に圧縮する。所望であれば、投与を容易にする
ために錠剤に溝を提供してもよい。活性成分と適当な添
加剤を含む混合物から直接錠剤を調製してもよい。所望
により、常用の医薬添加剤、例えば保存剤、矯味剤また
は着色剤、例えば糖、セルロース誘導体（メチル−また
はエチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム等）、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウ
ム、炭酸カルシウム、食物色素、染色塗料、芳香剤、酸
化鉄、顔料等を使って、糖剤に変換することができる。
活性成分と添加剤の混合物をカプセルに充填することに
より、封入組成物が調製される。
直腸投与用には、活性成分に加えて担体基剤、いわゆる
”ａｄｅｐｓ　ｐｒｏ　５ｕｐｐｏｓｉｔｏｒｉｏ”を
含む坐剤として製剤化される。担体としては、植物性脂
肪、例えば硬化植物油、またはＣ＋Ｚ−＋Ｓ脂肪酸のト
リグリセリド（好ましくは商品名−１ｔｅｐｓｏｌを有
する担体）が使用できる。熔融された担体基剤中に活性
成分を均一に分散せしめ、次いで成形することにより坐
剤が調製される。
非経口投与用には、本発明の組成物は注射可能な溶液と
して製剤化される。それらの注射可能溶液の調製のため
に、活性成分は、所望により可溶化剤、例えばポリオキ
シエチレンソルビタンモノラウレート、モノオレエート
またはモノステアレート（それぞれＴｗｅｅｎ２０＋　
Ｔｗｅｅｎ６０またはＴｗｅｅｎ８０）の存在下におい
て、蒸留水および／または様々な有機溶媒中に溶解され
る。注射可能溶液は、様々な補助剤、例えば防腐剤、例
えばエチレンジアミン四酢酸塩、並びにｐ■調節物質お
よび緩衝性物質、または所望であれば局所麻酔薬、例え
ばリドカインを更に含んでもよい、アンプルに充填する
前に、本発明の組成物を含む注射可能溶液を濾過し、そ
して充填した後、それを滅菌する。
本発明は、精神（精神医学）障害、不眠症、腫瘤、興奮
、うつ病、不安、嘔吐、痴呆および苦痛の治療方法にも
関する。この方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の活性
成分またはそれの酸付加塩もしくは第四アンモニウム塩
を患者に投与することを含んで成る。
本発明を次の非限定例により詳細に説明する。
０〜−５°Ｃの温度で撹拌しながら１２５ｍのテトラヒ
ドロフラン中に１９．２ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シドを含む溶液にアセチレンを３０分間導入した後、９
０ｄのテトラヒドロフラン中に溶解された３９．０ｇの
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル〕ピペリドンを滴下添加し、そして更に１時間ア
セチレンを導入する。次に反応混合物を一１０″Ｃに冷
却し、窒素下で飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、
減圧下でテトラヒドロフランを蒸発させ、そして残留物
をベンゼンで抽出する。ベンゼン相を水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発せし
める。残渣をエタノールから再結晶すると、９２．８％
の収率で目的化合物が得られる。ｍ、ｐ、　：　１１６
−１１７°Ｃ０ 目的の遊離塩基の塩酸塩は２１０−２１２℃で融解する
。
遊１１１１針た扼： Ｃ冨ＪｚｓＦｔＮＯについての計算値 Ｃ７５，１８；　Ｈ６，３１；　Ｆ　１０．３４　；Ｎ
　３．８１％；実測値：　Ｃ７５，２４；　Ｈ６，２０
；Ｆ　１０．１１　；　Ｎ　４．０２％。
適当な出発物質を使って、上記実施例に記載したのと同
様な方法で、次の化合物が調製される。
−１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−
７’ロペニル］−４−エチニル−４−ヒドロキシピペリ
ジン、ｓ、ｐ、　１３８−１３９℃；塩酸塩、−０ｐ。
１８９−１９０″Ｃ； １−　（３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３
−（４−アセチルオキシフェニル）−２−プロペニルツ
ー４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩、園
、ｐ、　１８９−１９０℃；１−（３，３−ビス（３，
４−ジクロロフェニル）−２−７”ロペニル）−４−エ
チニル−４−ヒドロキシピペリジンしゅう酸塩、ｓ、ｐ
、　１５３−１５５℃；および １−（４，４−ビス（４−クロロフェニル）−３−ブテ
ニル〕−４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン塩酸
塩、ｍ、ｐ。２１？　−２１９℃。
１０．３ｇの９−　（４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−３−ブテニル〕−４−メチレンー２−オキソ−
１，３−ジオキサ−８−アザスピロ〔４゜５〕デカンを
、アルゴン下８０−９０℃において１００ｄのｚ８モル
／Ｅの水酸化ナトリウム溶液と共に２時間撹拌する。冷
却後、反応混合物をベンゼンで抽出し、ベンゼン相を水
で中性になるまで洗浄し、そして無水硫酸すトリウム上
で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発せしめる。蒸発残渣をジ
イソプロピルエーテルに溶解し、そしてジイソプロピル
エーテル中に溶解された塩化水素を添加することにより
塩酸塩を沈澱ざ（すると、９１．３％の収率で目的の塩
酸塩が得られる。ｍ、ｐ、　：　　１９４　１９８℃。
１凰皇基史分近： Ｃ＊５ＴｏｓＦＪＯについての計算値 Ｃ７１，６７；　Ｈ６，５４、Ｆ　　９．８６　、　Ｎ
　３．６３％；実測値：　Ｃ７１，７１；　Ｈ６，３２
；　Ｆ　１０゜０１　；　Ｎ　３．６６％。
７０ｍ１のアセトン中の１６．５　ｇの３，３−ジフェ
ニル−２−プロペニルプロミドの溶液を、１−５　ｇの
４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン、８．５ｇの
無水炭酸カリウムおよび７５ａｉｆの無水アセトンの混
合物に室温で４５分間に渡り滴下添加し、次いで反応混
合物を室温で１時間撹拌する。無機塩を濾過した後、濾
液を減圧下で蒸発せしめる。残渣をベンゼン中に取り出
し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て減圧下で蒸発せしめる。残渣をアセトニトリルから再
結晶すると、６８゜４％の収率で目的生成物が得られる
。ｍ、ｐ、　：　１２２−１２３℃。
分−梶： ＣｘｔＨｚｓＮＯについての計算値 Ｃ８３，２４；　Ｈ７，３０、Ｎ　４．４１％；実測値
：　Ｃ８３，２７；　Ｈ７，４４，Ｎ　４゜５７％。
目的塩基の塩酸塩は、塩基のエーテル性溶液からエーテ
ル性塩化水素溶液の添加により沈澱する。
雪。Ｐ、：　　１５８−１６１　　℃。
１８゜４ｇの１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−３−ブテニル〕−４−エチニルー４−ヒドロキシ
ピペリジン、７゜４１ｄ、のブチルイソシアネートおよ
び９０Ｈ１のトリエチルアミンを含む混合物を、窒素下
で撹拌しながら７〜８時間還流させる０反応混合物を減
圧下で蒸発させた後、残渣をメタノール中に取り出し、
室温で活性炭により溶液を透明にし、次に減圧下でメタ
ノールを留去する。粗生成物をジイソプロピルエーテル
とヘキサンの混合物から再結晶すると、８２゜２％の収
率で目的生成物が得られる。　ｓｉ、ｐ、　：　Ｒ３８
４℃。
分−１） Ｃ□ｌｌｓ＊ＦｙＪｂｏｇについての計算値Ｃ７２゜０
８　；　Ｒ１６，９１；　Ｆ　８．１４　；　Ｎ　６．
００％；実測値：　Ｃ７２，２２；　Ｈ７，１３；　Ｆ
　８゜１１　；　Ｎ　６．１７％０上記実施例に記載し
たのと同様な方法で、適当な出発物質を使って次の化合
物が調製される。
４−アセチル−１−（４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−３−−１テニル）−４−フェニルカルバモイル
オキシピペリジン、鵬、ｐ、　１３９−１４１”Ｃ；４
−シクロヘキシルカルバモイルオキシ−１−（３，３−
ジフェニル−２−プロペニル）−４−エチニルピペリジ
ン塩酸塩、ｉｎ、ｐ。２３７−２４０℃（分解）； ４−アセチル−１−（３，３−ジフェニル−２−プロペ
ニル）−４−エチルカルバモイルオキシピペリジン塩酸
塩、鰺、ｐ、　１９０−１９２℃；および１−　（４，
４−ビス（Ｉ−クロロフェニル）−３−フチニル）−４
−（（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ）−４
−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩、−８ｐ
。２４４−２４７℃（分解）。
９．８ｇの１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル
）−３−ブテニル〕−４−エチニルー４−フェノキシカ
ルボニルオキシピペリジンを窒素下で９Ｈｐ、のベンジ
ルアミンと共に４２゛Ｃにて３０分間、次いで室温にて
１０時間撹拌する。その後、反応混合物にベンゼンを添
加し、まず１モル／ｊ！濃度の水酸化ナトリウム水溶液
で、次に水で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で
乾燥する。この溶液を減圧下で蒸発せしめ、残渣をヘキ
サン中で沸騰させ、そして濾過した後、ジイソプロピル
エーテルから再結晶すると、７５．７％の収率で目的生
成物が得られる０ｍ、ｐ、　：　９４−９５℃。
分−１し Ｃ５Ｊｓ＠ＦｔＮ冨０冨についての計算値Ｃ７４，３８
；　Ｈ６，０４；　Ｆ　７．５９　；　Ｎ　５．６０％
；実測値：　Ｃ７４，２２；　Ｈ５，６９；Ｆ　７．６
９　；　Ｎ　５．５３％。
上記実施例に記載したのと同様な方法で、適当な出発物
質を使うて次の化合物が調製される。
１−　（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−
ブテニル）−４−（（２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕カルバモイルオキシ）−４−エチニル−４
−ヒドロキシピペリジンマレイン酸塩、ｓ、ｐ、５３−
５４℃；および１−（４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−３−ブテニル〕−４−カルバモイルオキシ−４
−エチニルピペリジン塩酸塩、ｓ＋、ｐ、　２０６−２
０７℃。
１０．６ｇの１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−２−７”ロペニル）−４−エチニル−４−ヒドロ
キシピペリジンを２５℃で３７．５Ｊｄの酢酸と１．５
−の無水酢酸の混合物に溶解した後、１０．５　ｇの酢
酸第二水銀を４回に分けて添加する。７時間撹拌後、反
応混合物を一晩静置しておき、次いで撹拌しながら１時
間硫化水素ガスを導入する。３時間放置後、沈澱を濾過
し、酢酸で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発せしめる。残渣
をエーテル°中に取り出し、１０重量％の炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄した後に水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発せしめる。残渣に
５重量％のメタノール性水酸化カリウム溶液を添加した
後、窒素下で室温にて１時間撹拌し、水で希釈し、そし
てベンゼンで抽出する。ベンゼン相を中性になるまで洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で
蒸発せしめる。ジイソプロピルエーテル中に溶解された
塩化水素を添加することにより、残渣を塩酸塩に変換す
ると、７２．１％の収率で目的の塩酸塩が得られる。　
鴎、ｐ、　：　　２５７−２５９℃（分解）。
分−１し ＣｇＪｚｓＦ□ＮＯ□についての計算値Ｃ７１，１４；
　Ｈ６，２４Ｓ　Ｆ　１０．２３　；　Ｎ　３．７７％
；実測値：　Ｃ，７１，３５；　Ｈ６，６０；　Ｆ　１
０．１１　：　Ｎ　３．７９％。
２旌五工 本発明の化合物は、例えば次の医薬組成物に変換するこ
とができる。
ａ）錠剤の調製 ５０ｇの活性成分を、９２ｇのラクトース、４０ｇのポ
テトスターチ、４ｇのポリビニルピロリドン、６ｇのタ
ルク、１ｇのステアリン酸マグネシウム、１ｇのコロイ
ド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ）および６ｇのウル
トラアミロペクチンと混合し、そして湿式造粒後、得ら
れた生成物を各々が５０ｍの活性成分を含む錠剤に圧縮
する。
ｂ）糖剤の調製 上記のようにして調製した錠剤を、それ自体既知の方法
で、糖とタルクから成る膜で被覆し、そしてミツロウと
カルナ奉バロウの混合物ヲ使って、得られた糖剤を研磨
し、各々が２５０■の重量を有する糖剤を得る。
Ｃ）カプセルの調製 １００　ｇの活性成分を３０ｇのラウリル硫酸ナトリウ
ム、２８０　ｇのスターチ、２８０ｇのラクトース、４
ｇのコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ）および
６ｇのステアリン酸マグネシウムと徹底的に混合し、そ
して篩分けした後、得られた混合物を、各々が１００■
の活性成分を含む硬質ゼラチンカプセルに充填する。
ｄ）坐剤の調製 坐剤−錠について計算された１００．０■の活性成分と
２００．０■のラクトースを徹底的に混合する。
１７００、にの坐剤基剤（例えば−ｉ　ｔｅｐｓｏｌ　
４　）を熔融し、３５℃に冷却し、そしてホモジナイザ
ーを使って活性成分とラクトースの混合物をそれと混合
する。得られた生成物を冷却した円錐形金型に注ぐ。
各坐剤は２０００■の重量である。
ｅ）懸濁液の調製 １００ｄの懸濁液中の成分： 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１．００ｇ水酸
化ナトリウム　　　　　　　　　　０．２６ｇクエン酸
　　　　　　　　　　　　　　　　０．３０　ｇ下で滴
下する。この混合物に活性成分を少量ずつ添加し、浸水
ホモジナイザーを使って懸濁する。
最後に、懸濁液に蒸留水を添加することにより１００ｄ
に調整し、そしてシロップ状の懸濁液をコロイドミルに
通ず。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、治療上活性な式（ I ）の新規４，４−二置換ピペ
    リジン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、 Ｒ＾１は水素または−ＣＯＮＨＲ基を表わし；ここでＲ
    は水素、Ｃ＿１＿−＿１＿２アルキル、Ｃ＿３＿−＿６
    シクロアルキル、炭素環式Ｃ＿６＿−＿１＿０アリール
    または炭素環式Ｃ＿６＿−＿１＿０アリール−Ｃ＿１＿
    −＿１＿４アルキル基を表わし、後者２つの基はそれら
    の芳香族環上で１もしくは複数の同一もしくは異なるハ
    ロゲンまたは１もしくは複数のＣ＿１＿−＿４アルキル
    もしくはＣ＿１＿−＿４アルコキシ基により置換される
    ことがあり、 Ｒ＾２はエチニルまたはアセチル基を表わし；Ｒ＾２お
    よびＲ＾４は同一または異なり、水素、１もしくは複数
    のハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４
    アルコキシ、トリハロメチル基、またはＣ＿１＿−＿４
    アルカン酸によりエステル化されることがあるヒドロキ
    シ基を表わし；そして ｎは１または２である〕 並びにそれらの医薬上許容される酸付加塩および第四ア
    ンモニウム塩。 ２、次の化合物： １−〔３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−プ
    ロペニル〕−４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン
    塩酸塩、 １−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−プ
    テニル〕−４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン塩
    酸塩、 １−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−プ
    テニル〕−４−ベンジルカルバモイルオキシ−４−エチ
    ニルピペリジン から成る群から選択された化合物；並びにそれら化合物
    の医薬上許容される酸付加塩および第四アンモニウム塩
    。 ３、活性成分として１もしくは複数の式（ I ）の４，
    ４−二置換ピペリジン誘導体（ここでＲ＾１、Ｒ＾２、
    Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは請求項１において定義した通
    りである）またはそれの医薬上許容される酸付加塩もし
    くは第四アンモニウム塩を含んで成る医薬組成物。 ４、治療上活性な式（ I ）の新規４，４−二置換ピペ
    リジン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、 Ｒ＾１は水素または−ＣＯＮＨＲ基を表わし；ここでＲ
    は水素、Ｃ＿１＿−＿１＿２アルキル、Ｃ＿３＿−＿６
    シクロアルキル、炭素環式Ｃ＿６＿−＿１＿０アリール
    または炭素環式Ｃ＿６＿−＿１＿０アリール−Ｃ＿１＿
    −＿４アルキル基を表わし、後者２つの基はそれらの芳
    香族環上で１もしくは複数の同一もしくは異なるハロゲ
    ンまたは１もしくは複数のＣ＿１＿−＿４アルキルもし
    くはＣ＿１＿−＿４アルコキシ基により置換されること
    があり、 Ｒ＾２はエチニルまたはアセチル基を表わし；Ｒ＾３お
    よびＲ＾４は同一または異なり、水素、１もしくは複数
    のハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４
    アルコキシ、トリハロメチル基、またはＣ＿１＿−＿４
    アルカン酸によりエステル化されることがあるヒドロキ
    シ基を表わし；そして ｎは１または２である〕 並びにそれらの医薬上許容される酸付加塩および第四ア
    ンモニウム塩の調製方法であって、 ａ）式（II）の４−ピペリドン化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は前に定義した通りであ
    る）をエチニル化し、Ｒ＾１が水素であり、Ｒ＾２がエ
    チニル基でありそしてＲ＾３、Ｒ＾４およびｎが前に定
    義した通りである式（ I ）の化合物を得；または ｂ）式（III）の２−オキソ−１，３−ジオキサ−８−
    アザスピロ〔４、５〕デカン誘導体：▲数式、化学式、
    表等があります▼ （上式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは前に定義した通り
    である）を加水分解的に開裂せしめ、Ｒ＾１が水素であ
    り、Ｒ＾２がアセチル基でありそしてＲ＾３、Ｒ＾４お
    よびｎが前に定義した通りである式（ I ）の化合物を
    得；または ｃ）式（IV）のピペリジン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中Ｒ＾１およびＲ＾２は前に定義した通りである
    ）を、式（Ｖ）のジフェニルアルケン誘導体：▲数式、
    化学式、表等があります▼ （上式中Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは前に定義した通りで
    あり、そしてＹはハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキルス
    ルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基を表
    わす）と反応せしめ；または ｄ）式（VI）の炭酸エステル誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは前に定義
    した通りであり、そしてＲ＾５は１もしくは複数のハロ
    ゲンまたはニトロ基により置換されることがあるフェニ
    ル基を表わす）を、式Ｒ−ＮＨ＿２のアミン（Ｒは前に
    定義した通りである）と反応せしめ、Ｒ＾１が−ＣＯＮ
    ＨＲ基を表わしそしてＲ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およ
    びｎが前に定義した通りである式（ I ）の化合物を調
    製し； 次いで所望であれば、 そのようにして得られた式（ I ）の化合物（Ｒ＾１、
    Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは前に定義した通りで
    ある）の官能基を既知の手法で別のものに変換し；そし
    て／または そのようにして得られた式（ I ）の化合物（Ｒ＾２は
    エチニル基を表わし、そしてＲ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４お
    よびｎは前に定義した通りである）を水和し、Ｒ＾２が
    アセチル基を表わしそしてＲ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４およ
    びｎが前に定義した通りである式（ I ）の化合物を得
    ；そして／または そのようにして得られた式（ I ）の化合物（Ｒ＾１は
    水素であり、そしてＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは
    前に定義した通りである）を、適当に置換された反応性
    カルバミン酸誘導体と反応せしめ、Ｒ＾１が−ＣＯＮＨ
    Ｒ基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎが前に
    定義した通りであり、そしてＲが水素以外の前に定義し
    た通りである式（ I ）の化合物を得；そして／または そのようにして得られた式（ I ）の化合物（Ｒ＾１、
    Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは前に定義した通りで
    ある）を酸と反応せしめて酸付加塩を得、そして／また
    は塩として得られた式（ I ）の化合物（Ｒ＾１、Ｒ＾
    ２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは前に定義した通りである
    ）を塩基と反応せしめて遊離塩基形を遊離せしめ、そし
    て／またはそのようにして得られた式（ I ）の化合物
    （Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは前に定義
    した通りである）をそれの第四アンモニウム塩に変換す
    ることを含んで成る方法。 ５、治療上活性な式（ I ）の新規４，４−二置換ピペ
    リジン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、 Ｒ＾１は水素または−ＣＯＮＨＲ基を表わし；ここでＲ
    は水素、Ｃ＿１＿−＿１＿２アルキル、Ｃ＿３＿−＿６
    シクロアルキル、炭素環式Ｃ＿６＿−＿１＿０アリール
    または炭素環式Ｃ＿６＿−＿１＿０アリール−Ｃ＿１＿
    −＿４アルキル基を表わし、後者２つの基はそれらの芳
    香族環上で１もしくは複数の同一もしくは異なるハロゲ
    ンまたは１もしくは複数のＣ＿１＿−＿４アルキルもし
    くはＣ＿１＿−＿４アルコキシ基により置換されること
    があり、 Ｒ＾２はエチニルまたはアセチル基を表わし；Ｒ＾３お
    よびＲ＾４は同一または異なり、水素、１もしくは複数
    のハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４
    アルコキシ、トリハロメチル基、またはＣ＿１＿−＿４
    アルカン酸によりエステル化されることがあるヒドロキ
    シ基を表わし；そして ｎは１または２である〕 並びにそれらの医薬上許容される酸付加塩および第四ア
    ンモニウム塩の鋼製方法であって、 ａ）式（II）の４−ピペリドン化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中ｎ、Ｒ＾３およびＲ＾４は前に定義した通りで
    ある）をエチニル化し、Ｒ＾１が水素であり、Ｒ＾２が
    エチニル基でありそしてＲ＾３、Ｒ＾４およびｎが前に
    定義した通りである式（ I ）の化合物を得；または ｂ）式（III）の２−オキソ−１，３−ジオキサ−８−
    アザスピロ〔４，５〕デカン誘導体：▲数式、化学式、
    表等があります▼ （上式中Ｒ＾３　、Ｒ＾４およびｎは前に定義した通り
    である）を加水分解的に開裂せしめ、Ｒ＾１が水素であ
    り、Ｒ＾２がアセチル基でありそしてＲ＾３、Ｒ＾４お
    よびｎが前に定義した通りである式（ I ）の化合物を
    得； 次いで所望であれば、 そのようにして得られた式（ I ）の化合物（Ｒ＾２は
    エチニル基を表わし、そしてＲ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４お
    よびｎは前に定義した通りである）を水和し、Ｒ＾２が
    アセチル基を表わしそしてＲ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４およ
    びｎが前に定義した通りである式（ I ）の化合物を得
    ；そして／または そのようにして得られた式（ I ）の化合物（Ｒ＾１は
    水素であり、そしてＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは
    前に定義した通りである）を、式Ｒ−ＮＣＯ（Ｒは前に
    定義した通りである）のイソシアネートと反応せしめ、
    Ｒ＾１が−ＣＯＮＨＲ基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ
    ＾４およびｎが前に定義した通りであり、そしてＲが水
    素以外の前に定義した通りである式（ I ）の化合物を
    得；そして／または そのようにして得られた式（ I ）の化合物（Ｒ＾１、
    Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは前に定義した通りで
    ある）を酸と反応せしめて酸付加塩を得、そして／また
    はそのようにして得られた式（ I ）の化合物（Ｒ＾１
    、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは前に定義した通り
    である）を塩基で処理してそれの第四アンモニウム塩に
    変換することを含んで成る方法。 ６、エチニル化をテトラヒドロフラン溶媒中でカリウム
    ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で行うことを含んで成る
    、請求項の変形ａ）に記載の方法。 ７、式（III）の２−オキソ−１，３−ジオキサ−８−
    アザスピロ〔４，５〕デカン誘導体（Ｒ＾２、Ｒ＾４お
    よびｎは式（ I ）について定義した通りである）の加
    水分解的開裂を、水性水酸化ナトリウム溶液中で７０℃
    〜９５℃の温度にて行うことを含んで成る、請求項５の
    変形ｂ）に記載の方法。 ８、Ｙが臭素を表わし、そしてＲ＾３、Ｒ＾４およびｎ
    が式（ I ）について定義した通りである式（Ｖ）のジ
    フェニルアルケン誘導体を使用することを含んで成る、
    請求項４の変形ｃ）に記載の方法。 ９、Ｒ＾５が非置換フェニル基を表わし、そしてＲ＾２
    、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎが式（ I ）について定義し
    た通りである式（VI）の炭酸エステルを使用することを
    含んで成る、請求項４の変形ｄ）に記載の方法。 １０、医薬組成物の調製方法であって、活性成分として
    １もしくは複数の式（ I ）の新規４，４−二置換ピペ
    リジン誘導体（ここでＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４
    およびｎは請求項１で定義した通りである）またはそれ
    の医薬上許容される酸付加塩もしくは第四アンモニウム
    塩を、担体、希釈剤、安定剤、ｐＨ−調節剤および浸透
    圧−調節剤、等張化剤および／または医薬産業において
    常用される製剤添加剤と混合し、そしてそれらを医薬組
    成物に変換することを含んで成る方法。 １１、ヒトを含む哺乳動物の精神障害、不眠症、躁病、
    興奮、うつ病、不安、嘔吐、苦痛および痴呆の治療方法
    であって、処置すべき前記哺乳動物に、治療上有効な量
    の式（ I ）の４，４−二置換ピペリジン誘導体（ここ
    でＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは請求項１
    で定義した通りである）またはそれの医薬上許容される
    塩もしくは第四アンモニウム塩を、単独でまたは医薬組
    成物の形で投与することを特徴とする方法。
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