CZ282061B6

CZ282061B6 - Tetrahydrokarbazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ282061B6
Application number: CZ961505A
Authority: CZ
Inventors: Francis David King; Laramie Mary Gaster; Alberto Julio Kaumann; Rodney Christopher Young
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1991-06-26
Filing date: 1992-06-17
Publication date: 1997-05-14
Also published as: BR1100460A; TW214544B; US5637611A; IL102322A; FI935842A; IL102322A0; DE69226953D1; SI9200125A; NL300103I2; AP344A; HU218907B; AP9200403A0; GB9113802D0; MX9203444A; PL169410B1; CZ150696A3; CA2113726C; EP0591280B1; SK280907B6; EP0591280A1

Abstract

Řešení se týká tetrahydrokarbazolových derivátů obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku. Tyto látky jsou vhodné pro léčení poruch, charakterizovaných nadměrnou vazodilatací, zejména pro léčení migrény ve formě farmaceutických prostředků, které tvoří součást řešení. Řešení se týká také způsobu výroby uvedených účinných látek. ŕ

Description

Tetrahydrokarbazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se vztahuje na určité tetrahydrokarbazolové deriváty pro použití v léčení poruch charakterizovaných nadměrnou vasodilatací, zejména v léčení migrény. Vynález se týká i způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky

Migréna je nesmrtící onemocnění, kterým trpí jeden z deseti jedinců. Hlavním příznakem je bolest hlavy, další příznaky zahrnují zvracení a světloplachost. V současnosti nejužívanější léčení migrény zahrnuje aplikaci ergotaminu, dihydroergotaminu a/nebo methysergidu, které jsou rovněž užívány profylakticky. Tato farmaka jsou mezi jiným agonisty 5HT-1 receptorů, ale mají také jiné účinky; léčení je spojeno s mnoha nepříznivými vedlejšími účinky. Nadto někteří pacienti pociťují bolest hlavy z vysazení následující po vysazení terapie ergotovými produkty jako ergotamin, působící, že je třeba léčení opakovat a vedoucí k určité formě návyku. V současnosti byly navrženy různé deriváty tryptaminu pro potenciální užití v léčbě migrény.

Existuje tedy jasná potřeba získání účinných a bezpečných léků pro léčení migrény.

US patentové spisy č. 4 257 952, 4 172 834, 4 062 864 a 3 959 309 popisují širokou třídu tetrahydrokarbazolů vzorce:

kde

N=B je mezi jiným -NHR' nebo -NR'R, kde R' a R jsou nižší alkyly, aryl-nižší alkyly nebo spolu tvoří heterocyklický kruh,

R je mezi jiným vodík,

Qi je vodík, halogen, nižší alkoxyskupina, kyanoskupina -CO₂Ri nebo -CONR₂R₃, kde Ri může být vodík, nižší alkylová skupina nebo -CH₂Ar a R₂ a R₃ spolu tvoří heterocyklický kruh,

Q₂ je vodík, aryl(nižší alkoxy)skupina, hydroxyskupina, trihalogenmethylová skupina, nitroskupina nebo alkanoylaminoskupina, a

Q₃ a Q₄ mohou být vodík.

Tyto sloučeniny se uvádějí jako látky, mající analgetické, psychotropní a antihistaminové účinky.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že určité tetrahydrokarbazoly jsou agonisty a částečnými agonisty na 5HT-1 receptorech a je očekáváno, že budou mít využití v léčení onemocnění, kde 5HT-1

- 1 CZ 282061 B6 agonista nebo částečný agonista je indikován, zejména onemocnění spojených s bolestí hlavy, jako migrény, bolesti poloviny hlavy a bolesti hlavy spojené s vaskulámími poruchami. V tomto určení bude pojem 5HT-1 agonista používán v následujícím spolu se zahrnutím částečných agonistů na tomto receptoru.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce I

(I), kde

R¹ znamená skupinu -(CH₂)_nCONR⁵R⁶, kde n = 0aR’aR⁶ nezávisle znamenají vodík, methyl, ethyl nebo propyl a

R² a R³ nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku za předpokladu, že R²a R^J neznamenají současně atomy vodíku, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.

Je zřejmé, že sloučeniny vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a takové sloučeniny budou existovat jako optické isomery (enantiomery). Vynález zahrnuje všechny takové enanciomery a jejich směsi včetně racemických směsí.

Odborníkům bude zřejmé, že vhodné fyziologicky přijatelné soli zahrnují například adiční soli s kyselinami, jako soli, vytvořené s anorganickými kyselinami, například chlorovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou kyselinou a organickými kyselinami, například kyselinou jantarovou, maleinovou, octovou nebo fumarovou. Další fyziologicky nepřijatelné soli, například oxaláty, mohou být užity například při izolaci sloučenin vzorce 1 a jsou zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu. V rozsahu vynálezu jsou také zahrnuty solváty a hydráty sloučenin vzorce I.

Ze sloučenin podle vynálezu lze zejména uvést:

3-methylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát,

3-ethylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát,

3-n-propylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát,

3-isopropylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát,

3-dimethylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát,

3-benzylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát,

3-pyrrolidinyl-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát, a

-2CZ 282061 B6

3-(N-(methyl)ethylamino)-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát.

Vynález se rovněž vztahuje na způsob výroby nových sloučenin vzorce I.

Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny způsoby známými v oboru výroby tetrahydrokarbazolů. například:

A) Reakce sloučeniny vzorce II

kde R¹ má svrchu uvedený význam, (Π), nebo její adiční sůl s kyselinami se sloučeninou vzorce III

kde R² a R^J mají svrchu uvedený význam, nebo jejich N-chráněných derivátem, nebo B) Reakce sloučeniny vzorce IV (III),

(IV), kde R¹ má význam uvedený ve vzorci I a

Z je odštěpná skupina, se sloučeninou vzorce HNR²R³m.

i) k přípravě sloučeniny vzorce I, ve které R¹ znamená -(CH2)nCONH2 nebo CO2R⁴, hydrolýzou sloučeniny vzorce I, ve které R^l znamená -(CH2)_n nebo jeho N-chráněný derivát, ii) k přípravě sloučeniny vzorce I, ve které R¹ znamená -CONR⁵R⁶, aminaci sloučeniny vzorce I, ve které R¹ znamená -CO₂H, nebo jeho N-chráněný derivát, nebo iii) k přípravě sloučeniny vzorce I, ve které jeden z R² a R³ je vodík a druhý je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaci sloučeniny vzorce I, ve které R² a R³ jsou oba vodíky, reakce je následovaná, je-li to nezbytné deprotekci jakýchkoli chráněných atomů dusíku a je-li to žádáno, tvořením soli.

Způsob A), který- je formou Fischerovy indolové syntézy, se může uskutečnit za užití metod v oboru dobře známých. Tak reakce může být uskutečněna v rozpouštědle, například jako je ethanol nebo butanol, nebo kyselina octová a při teplotě v rozsahu od 0 do 150 °C.

Hydraziny vzorce II, které jsou obvykle užívány jako hydrochloridové soli, jsou známé sloučeniny nebo mohou být připraveny běžnými metodami.

Cyklohexanon vzorce III může být připraven oxidací odpovídajícího cyklického alkoholu, s užitím oxidačního činidla jako pyridiniumchlorchromát, pyridiniumdichromát, dipyridin Cr(VI)oxid, hypochlorid sodný, hypochlorid vápenatý nebo oxid manganičitý.

Odštěpnou skupinou Z ve sloučeninách vzorce IV může být například atom halogenu, nebo sulfonyloxyskupina, například p-toluensulfonyloxyskupina nebo methansulfonyloxyskupina. Způsob B) může být uskutečněn v inertním organickém rozpouštědle, jako alkohol, například methanol nebo ether, například tetrahydrofuran a při teplotě v rozsahu od 0 do 150 °C. Sloučeniny vzorce IV mohou být získány uvedením do reakce hydrazinu II s vhodně substituovanou cyklohexanonovou sloučeninou. V případě, že Z je acyloxyskupina nebo sulfonyloxyskupina. může být připravena ze sloučeniny IV, ve které Z je hydroxyskupina s užitím standardních postupů.

V oboru chemie je dobře známo, že hydrolýza nitrilu zpočátku vede k amidu, který může dále být hydrolyzován na kyselinu. Je proto zřejmé, že přesný produkt způsobu (i) bude záviset na zvolených podmínkách reakce pro hydrolýzu. K získání sloučeniny, ve které R¹ znamená H₂HCO- je hydrolýza výhodně uskutečněna s použitím peroxidu vodíku v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, v rozpouštědle jako je alkohol, například methanol. Další vhodné prostředky hydrolýzy zahrnují kyselinu octovou aBF₃, nebo kyselinu mravenčí a kyselinu bromovodíkovou nebo chlorovodíkovou. K přípravě sloučeniny, ve které R^lznamená -COOH nebo zásadu, může být užita katalyzovaná hydrolýza.

Způsob (ii) může být uskutečněn uvedením do reakce sloučeniny vzorce I, ve které R¹ je -CO₃H s aminem NHR^R⁶ v přítomnosti vazebného činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu nebo Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Alternativně může být nejprve uvedena do reakce kyselina karboxylová, jako výchozí materiál k vytvoření aktivovaného derivátu karboxylové skupiny, například chloridu kyseliny, anhydridu kyseliny nebo aktivovaného esteru, který je pak uveden do reakce přímo s aminem NHR⁵R⁶. Kyselina karboxylová může být rovněž aktivována in šitu, například působením triamidu kyseliny hexamethylfosforečné.

Alkylace podle způsobu (iii) může být uskutečněna uvedením do reakce aminu vzorce I s acylačním činidlem, například anhydridem, jako je anhydrid kyseliny octové nebo propionové, k vytvoření mezi produkty-, ve kterém jeden z R² a R³ je -C(O)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, následovaná redukcí uvedeného meziproduktu k získání žádaného produktu. Ostatní složky a podmínky budou zřejmé odborníkům.

Je zřejmé, že v mnoha svrchu uvedených reakcích bude třeba chránit skupinu -NR²R³, když jedna nebo obě skupiny R aR’ znamenají vodík. Vhodné N-ochranné skupiny jsou v oboru dobře známé a zahrnují například acylové skupiny, jako acetylové, trifluoracetylové, benzoylové, methoxykarbonylové, terc.butoxykarbonylové, benzyloxykarbonylové nebo ftaloylové skupiny, a aralkylové skupiny, jako benzylové, difenylmethylové, nebo trifenylmethylové skupiny.

V případě, že R‘ a R³ oba znamenají vodík, atom dusíku je výhodně chráněn jako ftalimid. Ochranné skupiny by měly být snadno odstranitelné na konci reakčního sledu. N-deprotekce může být uskutečněna běžnými metodami, například ftaloylová skupina může být odstraněna reakcí s hydrazinem, acylová skupina jako benzoylová, může být odštěpena hydrolýzou a aralkylová skupina jako benzylová, může být odštěpena hydrogenolýzou.

-4CZ 282061 B6

V případě, že sloučenina vzorce Ije získána jako směs enanciomerů, mohou být enanciomery odděleny běžnými metodami, například reakcí směsi s vhodnou opticky aktivní kyselinou jako kyselina d-vinná, kyselinou 1-jablečnou, kyselinou 1-mandlovou, kyselinou 1-gulonovou, nebo kyselinou 2,3:4,6-di-0-l-isopropyliden-keto- 1-gulonovou za vzniku dvou diastereoisomemích solí, které mohou být odděleny například krystalisací. Alternativně mohou být směsí enanciomerů chromatografií, například na chirálním HPLC sloupci.

Bylo nalezeno, že sloučeniny vzorce Ijsou agonisty nebo částečnými agonisty na 5HT-1 receptorech a je očekáváno, že budou užitečné v léčení a/nebo profylaxi migrény a dalších onemocnění spojených s bolestí hlavy.

Pro užití v lékařství, jsou sloučeniny podle vynálezu obvykle aplikovány jako standardní farmaceutické přípravky obsahující nové sloučeniny vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli a fyziologicky přijatelný nosič.

Sloučeniny vzorce I mohou být aplikovány jakoukoli běžnou metodou, například orální, parenterální, bukální, sublinguální, nasální, rektální nebo transdermální aplikaci a s podle toho upravenými farmaceutickými přípravky.

Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli, které jsou účinné, jsou-li podány orálně, mohou byt připraveny jako kapaliny, například sirupy, suspenze nebo emulze, tablety, kapsle a dražé. Kapalné přípravky budou obecně tvořit suspenzi nebo roztok sloučeniny nebo fyziologicky přijatelné soli ve vhodném kapalném nosiči, například vodném rozpouštědle jako vodě, ethanolu nebo glycerinu, nebo nevodném rozpouštědle jako polyethylenglykolu nebo oleji. Přípravky mohou také obsahovat suspendující činidlo, konzervační činidlo, aromatizující nebo barvící látku.

Přípravek mající formu tablety, může být připraven užitím jakéhokoliv vhodného farmaceutického nosiče běžně užívaného pro přípravu pevných přípravků. Příklady takových nosičů zahrnují stearát hořečnatý, škrob, laktosu, sacharosu a celulosu.

Přípravek mající formu kapsle, může být připraven s použitím běžných enkapsulačních postupů. Například mohou být připraveny pelety obsahující aktivní složku s použitím standardních nosičů a potom plněny do tvrdých želatinových kapslí, alternativně může být připravena disperze nebo suspenze s použitím vhodných farmaceutických nosičů, například vhodných gum, celulos, silikátů nebo olejů a disperze nebo suspenze je pak plněna do měkkých želatinových kapslí.

Typické parenterální přípravky sestávají z roztoku nebo suspenze sloučeniny nebo fyziologicky přijatelné soli ve sterilním vodném nosiči nebo parenterálně přijatelném oleji, například polyethylenglykolu, polyvinylpyrrolidonu, lecithinu, arašídovém nebo sezamovém oleji. Alternativně může být roztok lyofilizován a potom rekonstituován vhodným rozpouštědlem před aplikací.

Přípravky pro nasální aplikaci mohou být běžně připraveny jako aerosoly, kapky, gely nebo prášky. Aerosolové přípravky typicky obsahují roztok nebo jemnou suspenzi aktivní látky ve fyziologicky přijatelném vodném nebo nevodném rozpouštědle a jsou obvykle přítomny v jednotlivých nebo mnohodávkových množstvích ve sterilní formě v zatavených zásobnících, které mohou mít formu nábojnice nebo znovu plnitelnou formu pro použití v rozprašovacích zařízeních. Alternativně zatavený zásobník může být jednotkové dávkovači zařízení jako jednodávkový nasální inhalátor nebo aerosolový dávkovač opatřený odměmým ventilem, který je určen k použití dokud obsah dávkovače nebude vyčerpán. Kde dávková forma obsahuje aerosolový dávkovač, bude obsahovat hnací látku, kterou může být stlačený plyn, jako stlačený vzduch nebo organická hnací látka, jako fluorchlorovaný uhlovodík. Aerosolovou dávkovou formu může také tvořit rozprašovač s čerpadlem.

-5CZ 282061 B6

Přípravky vhodné pro bukální nebo sublinguální aplikaci zahrnují tablety, dražé a pastilky, ve kterých aktivních složka je připravena s nosičem jako cukr a akacie, tragakant nebo želatina a glycerol. Přípravky pro rektální aplikaci jsou běžně ve formě čípků obsahujících obvyklé základy pro čípky, jako kakaové máslo.

Přípravky vhodné pro transdermální aplikaci zahrnují masti, gely a náplasti.

Výhodně přípravek je v jednotkové dávkové formě jako tabletě, kapsli nebo ampuli.

Každá dávková jednotka pro orální aplikaci obsahuje výhodně od 1 do 250 mg (a pro parenterální aplikaci obsahuje výhodně od 0,1 do 25 mg) sloučeniny vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli, vypočteno jako volná báze.

Fyziologicky přijatelné sloučeniny podle vynálezu budou normálně aplikovány v denním dávkovém režimu (pro dospělého pacienta) od například orální dávky mezi 1 mg a 500 mg, výhodně mezi 10 mg a 400 mg, například 10 a 250 mg nebo intravenosně, subkutánně nebo intramuskulámě v dávce mezi 0,1 a 100 mg, výhodněji mezi 0,1 a 50 mg, například mezi 1 a 25 mg sloučeniny vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli, vypočtené jako volná báze, sloučenina je aplikována jeden až čtyřikrát denně. Vhodné sloučeniny budou aplikovány po období kontinuálního léčení, například po týden nebo déle.

Biologické údaje

5-HT-l receptorové hodnocení

Véna saphena psů

Spirální proužky véna saphena psů byly nastaveny v modifikovaném Krebsově roztoku na klidovou sílu 10 mN. Roztok také obsahoval 1 pmol/l každého z ketanserinu, prazosinu, atropinu a mepyraminu, 6 pmol/l kokainu a 200 pmol/l askorbátu. Byly měřeny isometrické kontrakce pomocí silových převaděčů na polygrafu. Tkáně byly vystaveny dvakrát 5-hydroxytryptamin (5HT) 2 pmol/l, vždy následované promytím. Byla stanovena kumulativní křivka koncentraceúčinek, následovaná křivkou na 5-HT v přítomnosti nejvyšší užité koncentrace zkoumané sloučeniny. Kontrakce vyvolané zkoumanou sloučeninou byly srovnány s kontrakcemi vyvolanými 5-HT. Vnitřní aktivita zkoumané sloučeniny byla vypočtena jako poměr maximálního, zkoumanou sloučeninou vyvolaného účinku k účinku způsobenému 2 pmol/l 5-HT. Byly stanoveny EC50 zkoumané sloučeniny z odpovídající křivky účinku. Ekvilibrační disociační konstanty Kp byly určeny metodou Marano aKaumann (1976, J. Pharmacol. Exp. Ther. 198, 518 - 525).

V tomto hodnocení sloučeniny z příkladu 1 mají EC₅₀ v rozsahu 0,1 až 15 pmol.

A. basilaris králíka

Metody

Pokusy byly uskutečněny na intrakraniálních arteriích z králičí izolované basilámí arterie podobnou metodou jako je ta popsaná v publikaci Parsons a Whalley, 1989, Eur. J. Pharmacol. 174, 189- 196.

Králíci byli usmrceni předávkováním anestetika (pentobarbital sodný). Celý mozek byl rychle vyňat a ponořen do ledově chladného modifikovaného Krebsova roztoku a basilámí arterie byla vyňata pomocí disekčního mikroskopu. Krebsův roztok měl následující složení: (mM) Na⁺ (120);

-6CZ 282061 B6

K‘ (5); Ca²* (2,25), Mg²* (0,5), CF (98,5), SO? (1), EDTA (0,04), ekvilibrovaný s 95% O₂/5% CO₂. Endothelium bylo vyňato jemným třením průsvitu cévy jemným kovovým drátkem. Arterie pak byly nařezány na kroužkové segmenty (široké asi 4 až 5 mm) a nastaveny pro záznam isometrické rense v 50 ml tkáňových lázničkách v modifikovaném Krebsově roztoku s dodatečným doplňkem (mM) Na* (20), furamát (10), pyruvát (5), 1-glutamát (5), a glukosa (10). Arterie pak byly nataženy na klidovou sílu 3 až 4 mN, udržovány při 37 °C a roztok byl probubláván 95 % O₂ + 5% CO₂.

Po provedení testů na počáteční reaktivitu s 90 mM K.C1 depolarisujícím roztokem a na nepřítomnost acetylcholinem vyvolané relaxace 5-HT (10 mM) prekontrakce byly konstruovány kumulativní křivky koncentrace účinku (2 nM - 60 mM) na 5-HT v přítomnosti askorbátu 200 mM, kokainu 6 mM, indomethacinu 2,8 mM, ketanserinu 1 mM a prazosinu 1 mM.

Po 45 až 60 minutové promývací periodě byly konstruovány kumulativní křivky koncentraceúčinku na testované sloučeniny v přítomnosti askorbátu, indomethacinu, kokainu, ketanserinu a prazosinu.

V tomto hodnocení sloučeniny z příkladů 1, 2, 3, 4 a 5 měly EC₅₀ v rozsahu od 0,04 do 15 pmol.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Hydrochlorid 3-methylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

20,2 g hydrochloridů 4-kyanofenylhydrazinu a 25,9 g 4-benzoyloxycyklohexanonu bylo rozpuštěno ve 400 ml ledové kyseliny octové a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1,5 hodiny. Po ponechání směs zchladnout, byla směs filtrována a filtrát byl odpařen do sucha a neutralizován vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, čímž vznikla sraženina pevné látky, která byla čištěna chromatografií (SiO₂, hexan/ethylacetát), čímž vzniklo 18 g 3-benzoyloxy-6-kyano-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu. 11,6 g tohoto produktu bylo suspendováno ve 230 ml ethanolu a zpracováno 2,5% vodným roztokem 120 ml hydroxidu draselného, směs byla zahřívána pod zpětným chladičem jednu hodinu. Zchlazená směs byla zneutralizována ledovou kyselinou octovou a odpařena na pevný zbytek, který byl promyt vodou a sušen, čímž vzniklo 6,6 g 3-hydroxy-6-kyano-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

Ve 35 ml bezvodého pyridinu bylo rozpuštěno 3,57 g svrchu uvedeného produktu a bylo přidáno 3,51 g tosylchloridu ve 35 ml bezvodého pyridinu, a směs byla při 100 °C míchána 2 hodiny. Po zchlazení byl roztok vlit do 500 ml vody, extrahován ethylacetátem a extrakty byly promyty 2N HC1, sušeny (MgSO₄) a odpařeny do sucha. Čištěním chromatografií (SiO₂, hexan/ethylacetát) vzniklo 0,53 g 3-tosyloxy-6-kyano-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

0,40 g tohoto produktu bylo rozpuštěno ve 33% methylaminu ve 25 ml alkoholu a zahříváno na 100 °C 1,5 hodiny v uzavřené ocelové nádobě. Po chlazení byla směs odpařena do sucha a čištěna chromatografií (SiO₂, chloroform/methanol), čímž vzniklo 0,13 g 3-methylamino-6kyano-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

0,12 g svrchu uvedeného produktu bylo rozpuštěno v 10 ml THF a uvedeno do reakce s 0,36 g di-terc.butyldikarbonátu ve 3 ml THF při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla odpařena do sucha, rozdělena mezi 2M roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát, a organická vrstva byla sušena a odpařena, čímž vznikla bílá pevná látka. Ta byla rozetřena s ether/hexanem, čímž vzniklo 0,14 g 3-terc.-butyloxykarbonylmethylamino-6-kyano-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

-7CZ 282061 B6

0,14 g tohoto produktu bylo rozpuštěno v 15 ml methanolu a působeno na něj se směsí 0,20 ml 20% vodného hydroxidu sodného a 0,20 ml 30% peroxidu vodíku a celá směs byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Bylo přidáno 38 mg metabisulfitu sodného a roztok byl odpařen do sucha, chromatografován (SiO₂, chlorofbrm/10% NH₄OH v methanolu), čímž vzniklo 0,12 g

3- methylamino-6-karboxyamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.0,l lg svrchu uvedené sloučeniny bylo rozpuštěno v 10 ml methanolu a působeno na něj 3M kyselinou chlorovodíkovou při teplotě místnosti. Směs byla odpařena do sucha, azeotropní destilací s ethanolem vznikla pevná látka, která byla rekrystalizována ze směsi methanolu a etheru, vzniklo 80 mg výsledné sloučeniny, teploty tání 327 až 328 °C.

'H-NMR (250 MHz, MeOH-d₄) δ: 1,98 - 2,20 (1H, m), 2,29 - 2,49 (1H, m) 2,75 - 2,90 (5H, s + m), 2,90 - 3,09 (2H, m), 3,52 - 3,69 (1H, m), 7,31 (kG, d), 7,63 (1H, d), 8,05 (1H, s).

Příklad 2

Oxalát 3-ethylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

2,00 g l,4-cyklohexandionmono-2',2'-dimethyltrimethylenketalu bylo smíseno s 10,0 g bezvodého ethylaminu a 10 ml benzenu, a směs byla chlazena na 5 °C. Roztok 0,95 g chloridu titaničitého v 10 ml benzenu byl přidán po kapkách a směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti. Směs byla zfiltrována a odpařena do sucha, čímž vznikl olej, který byl rozpuštěn v 30 ml ethanolu. K tomuto roztoku bylo přidáno 100 mg katalyzátoru (paladia na aktivním uhlí) a směs byla hydrogenována při 0,35 MPa tlaku přes noc. Katalyzátor byl odfiltrován aethanol odpařen, čímž vzniklo 2,0 g 4-ethylaminocyklohexanon-2',2'-dimethyltrimethylenketalu jako oleje. 0,80 g této sloučeniny bylo rozpuštěno ve 20 ml kyseliny mravenčí a roztok byl zahříván na 90 °C jednu hodinu. Kyselina mravenčí byla odpařena a zbytek byl rozdělen mezi chloroform a 1M kyselinu chlorovodíkovou. Vodná vrstva byla do sucha odpařena, čímž vzniklo 0,40 g

4- ethy Icyklohexanonu.

Směs 0,40 g svrchu uvedeného produktu a 0,60 g hydrochloridu 4-karboxamidofenylhydrazinu ve 20 ml ledové kyseliny octové byla zahřívána jednu hodinu pod zpětným chladičem. Kyselina byla odpařena ve vakuu na olej, který byl čištěn chromatografií (SiO₂, CHCl₃/10% NH₃v MeOH), čímž vzniklo 0,50 g oleje. Část tohoto produktu (150 mg) byla rozpuštěna v methanolu a zpracována působením kyseliny šťavelové. Na roztok bylo působeno etherem, čímž vzniklo 100 mg výsledné sloučeniny jako krystalické pevné látky.

'H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,25 (3H, t), 1,81 - 2,05 (1H, m), 2,20 - 2,38 (1H, m), 2,61 2,79 (1H, m), 2,79 - 2,94 (2H, m), 2,98 - 3,28 (3H, dd + s), 3,41 - 3,60 (1H, m), 7,08 (1H, široké s), 7,28 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,82 (IH, široké s), 8,00 (1H, s), 11,12 (1H, s).

Příklad 3

Oxalát 3-n-propylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

1,81 g propylaminu bylo rozpuštěno ve 12,5 ml methanolu a za chlazení byla přidána 1,5M MC1 v 6,6 ml methanolu. Po jedné minutě byl přidán 1,0 g l,4-cyklohexandionmono-2',2'dimethyltrimethylenketalu a potom po dalších 10 minutách 0,23 g kyanoborohydridu sodného. Směs byla tři dny míchána při teplotě místnosti. Výsledná směs byla zfiltrována, filtrát byl odpařen a zpracován působením 10 ml 1M HCI za chlazení. Zbytek byl digerován, čímž vznikl roztok, který byl promyt etherem, alkalizován na pH 12 vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahován dichlormethanem. Tento extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem

-8CZ 282061 B6 hydrogenuhličitanu sodného, sušen (MgSO₄) a odpařen do sucha. Chromatografií (SiO₂, chloroform/methanol/amoniak) bylo získáno 0,72 g 4-n-propyl-aminocyklohexanon-2',2’dimethyltrimethylenketalu.

0,66 g tohoto produktu bylo hydrolyzováno na keton, který byl uveden do reakce s hydrochloridem 4-karboxamidofenylhydrazinu a přeměn na oxalátovou sůl jak je popsáno v příkladu 2, čímž vznikla 0,44 g výsledné sloučeniny, teplota tání > 168 °C za rozkladu.

Příklad 4

Oxalát 3-i-propylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 9,54 g isopropylaminu s 2,0 g l,4-cyklohexandionmono-2',2'-dimethyltrimethylenketalu metodou popsanou v příkladu 25 vzniklo 2,38 g 4-i-propylaminocyklohexanon-2',2'dimethyltrimethylenketalu, 0,66 g tohoto produktu bylo hydrolyzováno a uvedeno do reakce s 0,45 g s hydrochlorid 4-karboxamidofenylhydrazinu, a směs byla zpracována jak je popsáno svrchu, čímž vzniklo 0,34 g volné báze výsledné sloučeniny. Tato byla přeměněna na oxalát, teploty tání >235 °C za rozkladu.

Příklad 5

Oxalát 3-dimethylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

10,0 g dimethylaminu bylo uvedeno do reakce s 2,00 g 1,4-cyklohexandionmono-2',2'dimethyltrimethylenketalu metodou popsanou v příkladu 2, čímž vznikne 0,72 g 4-dimethylaminocyklohexanon-2',2'-dimethyltrimethylenketalu, 0,72 g tohoto produktu bylo hydrolyzováno a uvedeno do reakce s 0,47 g hydrochloridu 4-karboxamidofenylhydrazinu a produkt byl přeměn na oxalátovou sůl jak bylo svrchu popsáno, čímž vzniklo 0,20 g výsledné sloučeniny, teploty tání 99 až 101 °C.

'H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,83 - 2,05 (1H, m), 2,27 - 2,40 (1H, m), 2,72 - 3,00 (9H, 2m + s), 3,07 - 3,22 (1H, dd), 3,50 - 3,68 (1H, m), 7,05 (1H, široký s), 7,27 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,81 (1H, široký s), 8,00 (1H, s), 11,11 (1H, s).

Příklad 6

Oxalát 3-benzylamino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 0,59 g benzylaminu s 1,0 g l,4-cyklohexandionmono-2',2'-dimethyltrimethylenketalu a následnou redukcí iminu s kyanoborohydridem sodným metodou popsanou v příkladu 3 vzniklo 0,54 g 4-benzylaminocyklohexanon-2',2'-dimethyltrimethylenketalu. 0,52 g tohoto produktu bylo uvedeno do reakce s 0,34 g hydrochloridu 4-karboxamidofenylhydrazinu a na produkt bylo působeno kyselinou šťavelovou, čímž vzniklo 0,11 g výsledné sloučeniny, teploty tání > 190 °C za rozkladu.

-9CZ 282061 B6

Příklad 7

Oxalát 3-pyrrolidinyl-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 15,6 g pyrrolidinu s 2,0 g l,4-cyklohexandienmono-2',2'-dimethyltrimethylenketalu metodou popsanou v příkladu 25 vznikne 1,74 g 4-pyrrolidinylcyklohexanon-2’,2'-dimethyltrimethylenketalu. 1,70 g tohoto produktu bylo hydrolyzováno a uvedeno do reakce s 1,70 g hydrochloridu 4-karboxamidofenylhydrazinu a produkt byl zpracován kyselinou šťavelovou jak bylo svrchu popsáno, čímž vzniklo 32 mg výsledné sloučeniny, teploty tání > 190 °C za io rozkladu.

Příklad 8

Oxalát 3-(N-methylethylamino)-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 13,0 g N-methylethylaminu se 2,0 g l,4-cyklohexandion-mono-2',2'-dimethyltrimethylenketalu metodou popsanou v příkladu 25 vznikne 1,71 g 4-(N-methylethylamino) cyklohexanon-2',2'-dimethyltrimethylenketalu. 0,86 g tohoto produktu bylo hydrolyzováno 20 a uvedeno do reakce s 0,52 g hydrochloridu 4-karboxamidofenylhydrazinu a zpracováno jak bylo popsáno svrchu, čímž vzniklo 76 mg výsledné sloučeniny, teploty tání > 130 °C za rozkladu.

Farmaceutické prostředky

Příklad A mg/tableta

sloučenina vzorce I	100
laktosa	153
škrob	33
zesítěný
polyvinylpyrrolidon	12
mikrokrystalická celulosa	30
stearát hořečnatý	2

380 mg

Průměr tablety je 9 mm

Příklad B

Injekce pro parenterální podání je připravena z následujících složek:

% hmotnostní sloučenina vzorce I 0,50 %

1M kyselina citrónová 30,0 % hydroxid sodný do pH 3,2 voda pro injekci do 100 ml

Sloučenina vzorce Ije rozpuštěna v kyselině citrónové a pH pomalu upraveno na pH 3,2 roztokem hydroxidu sodného. Roztok je pak doplněn na 100 ml vodou, sterilizován filtrací a uzavřen do přiměřeně velkých ampulí a lahviček.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce I (I) kde

R¹ znamená skupinu -(CH₂)_nCONR⁵R⁶, kde n = 0 a R⁵ a R⁶nezávisle znamenají vodík, methyl, ethyl nebo propyl, a

R² a R³ nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku za předpokladu, že R² a R³ neznamenaj í současně atomy vodíku, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.
2. Tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1, v nichž R² a R³neznamenají současně atomy vodíku.
3. Tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1, ze skupiny

3-(N-(methyl)ethylamino)-6-karboxamid-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-n-propylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-iso-propylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol

3-dimethylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, nebo jejich soli.
4. Tetrahydrokarbazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

3-methylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, nebo jeho sůl.
5. Tetrahydrokarbazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

3-ethylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, nebo jeho sůl.

- 11 CZ 282061 B6
6. Tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 5, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva typu 5-HT^agonistů.
7. Tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 5, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva k léčení migrény.
8. Způsob výroby tetrahydrokarbazolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

A) uvede do reakce sloučenina vzorce II kde R¹ má svrchu uvedený význam, (Π), nebo její adiční sůl s kyselinou se sloučeninou vzorce III kde R² a R³ mají svrchu uvedený význam, nebo jejím N-chráněným derivátem, nebo se (III),

B) uvede do reakce sloučenina vzorce IV kde R¹ má význam uvedený ve vzorci I a (IV),

Z je odštěpitelná skupina, se sloučeninou vzorce NHR²R³, nebo

i) k přípravě sloučeniny vzorce I, ve které R¹ znamená -(CH2)nCONH2 nebo CO2R⁴ se hydrolyzuje sloučenina vzorce I, ve které R¹ znamená -(CH2)_nCN, nebo její N-chráněný derivát, ii) k přípravě sloučeniny vzorce I, ve které R¹ znamená -CONR⁵R⁶, se provádí aminace sloučeniny vzorce I, ve které R¹ znamená -CO₂H nebo jejího N-chráněného derivátu, nebo

- 12CZ 282061 B6 iii) k přípravě sloučeniny vzorce I, ve které jeden z R² a R³ je vodík a druhý je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, se alkyluje sloučenina vzorce I, ve které R² a R³ jsou oba vodíky, s případnou následnou deprotekcí jakýchkoli chráněných atomů dusíku a je-li to žádáno, 5 tvořením soli.
9. Farmaceutický prostředek pro léčení migrény, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje tetrahydrokarbazolový derivát vzorce I nebo její fyziologicky io přijatelnou sůl a fyziologicky přijatelný nosič.