PL171034B1

PL171034B1 - Method of obtaining novel derivatives of tetrahydrocarbazole

Info

Publication number: PL171034B1
Application number: PL92311304A
Authority: PL
Inventors: Francis D King; Laramie M Gaster; Alberto J Kaumann; Rodney C Young
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1991-06-26
Filing date: 1992-06-17
Publication date: 1997-02-28
Also published as: ZA924658B; PT100620A; WO1993000086A1; KR100251571B1; NL300103I2; FI103967B1; MX9203444A; FI935842A0; CA2113726C; NL300103I1; IL117104A; SA92130141B1; SI9200125A; DE69226953D1; NO934800D0; CZ282061B6; IL117104A0; TW214544B; CZ150696A3; CZ286193A3

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydrokarbazolu o wzorze ogólnym (I ) wzór (I) w którym R 1 oznacza grupe -(CH 2)CONR5R6 , R5 i R6 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub grupe metylowa, n oznacza liczbe O , R2 i R3 oznaczaja niezaleznie atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, albo ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów lub solwatów, znam ienny tym , ze poddaje sie animowaniu zwiazek o wzorze ( 1 1 ) wzór (II) w którym R2 i R3 maja znaczenie podane dla wzoru (I ) a nastepnie usuwa sie w razie potrzeby grupy chroniace atom azotu i ewentualnie wytwarza sie sol. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahyyrokarbazolw. Nowe związki stosuje się korzystnie do leczenia zaburzeń charakteryzujących się nadmiernym rozszerzeniem naczyń, a w szczególności stosuje się je do leczenia migreny.

Migrena nie należy do chorób śmiertelnych. Przyjmuje się, że cierpi na nią jedna na dziesięć osób. Głównym objawem jest ból głowy, innymi są wymioty i światłowstręt. Obecnie najczęściej stosowanym leczeniem w migrenie jest podawanie ergotaminy, yιhydroergotammy lub mitysergiyw. Środki te są podawane również zapobiegawczo. bą one między innymi agonistami receptorów typu óH^lecz mają również inne działanie; leczenie nimi łączy się z pewną ilością szkodliwych działań ubocznych. Ponadto niektórzy pacjenci odczuwają wycofujący się ból głowy w następstwie przerwania leczenia związkami zrgotawinowywi, takimi jak ergotamina. Powoduje to powtórzenie leczenia oraz pewien rodzaj uzależnienia. Ostatnio zaproponowano różne pochodne tryptaminy do potencjalnego użytku w leczeniu migreny.

171 034

W świetle powyższego, istnieje oczywista potrzeba poszukiwania skutecznych i bezpiecznych leków do leczenia migieny.

W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 257 952,4 172 834, 4 062 864 i 3 959 309 ujawniono szeroką grupę tetrahydrokarbazoli o wzorze:

w którym N=B oznacza między innymi grupę o wzorze -NHR', lub -NR’R, gdzie R’ i R oznaczają nizszą grupę alkilową, nizszą grupę aryloalkilową lub razem tworzą pierścień heterocykliczny. R oznacza między innymi atom wodoru, Qi oznacza między innymi arom wodoru, atom chlorowca, nizszą grupę alkoksylową, grupę cyjanową, grupę o wzorze -CO2R1, grupę o wzorze -CONR2R3 (gdzie Ri może oznaczać atom wodoru, nizszą grupę alkilową, lub grupę o wzorze -CH2Ar, a R2 i R3 oznaczają atom wodoru, nizszą grupę alkilową, lub razem tworzą pierścień heterocykliczny); Qo oznacza między innymi atom wodoru, nizszą grupę aryloalkoksylową, grupę hydroksylową, grupę trichlorowcometylową, grupę nitrową, lub grupę alkanoiloaminową, oraz QL i Q4 mogą oznaczać między innymi atom wodoru Związki te charakteryzują się działaniem przeciwbólowym, psychotropowym i przeciwhistaminowym.

Stwierdzono nieoczekiwanie, że niektóre tetrahydrokarbazole są agonistami i częściowymi agonistami receptorów typu 5HTi i prawdopodobnie będą mogły być wykoizystane w leczeniu przypadków gdzie wskazane jest uzycie agonisty lub częściowego agonisty receptorów typu 5-HTi, szczególnie bólów głowy takich jak migrena oraz bólów głowy związanych z zaburzeniami naczyniowymi Stosowany w tym opisie termin agonista receptora typu 5-HTi obejmuje częściowych agonistów tego receptora.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I).

w którym R¹ oznacza grupę -(CH^nCONR^R⁶, R³ 1 R⁶ oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, lub grupę metylową, a n oznacza liczbę 0;

R² i Ri oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę metylową lub etylową oraz ich dopuszczalnych fizjologicznie soli używanych do wytwarzania leków przeznaczonych do stosowania w przypadkach, w których wskazany jest agonista receptorów typu 5-HT i, szczególnie do leczenia lub w profilaktyce migreny

Nowe związki stosuje się więc do leczenia przypadków, w których wskazane jest stosowanie agonisty receptorów typu 5-HTi, szczególnie migreny. Leczenie polega na podawaniu osobie potrzebującej skutecznej ilości związku o wzorze (I), lub jego dopuszczalnych fizjologicznie soli.

Należy zwrócić uwagę, ze związki o wzorze (I) mogą zawierać jedno lub kilka centrów asymetrii i związki takie występująjako izomery optyczne (enancjomery). W zakres wynalazku wchodzą wszystkie takie enancjomery i ich mieszaniny, w tym mieszaniny racemiczne.

Najkorzystniej, grupą o wzorze NR2R³jest grupa aminowa

171 034

Dla celów zgodnych z przedmiotem wynalazku związek o wzorze (I) jest korzystnie częściowym agonistą.

Odpowiednie dopuszczalne fizjologicznie sole znane specjalistom i należą do ruch na przykład addycyjne sole kwasowe takie jak sole utworzone z kwasami nieorganicznymi, jak na przykład chlorowodorem, kwasem siarkowym lub fosforowym i z kwasami organicznymi jak na przykład kwasem bursztynowym, maleinowym, octowym lub fumarowym.

Inne, niedopuszczalne fizjologicznie sole, na przykład szczawiany, mogą być użyte przy wyodrębnianiu związków o wzorze (I) i wchodzą w zakres wynalazku. Również w zakres wynalazku wchodzą solwaty i hydraty związków o wzorze (I).

Uważa się, że związki o wzorze (I), w którym obydwa R' i R oznaczają atom wodoru, są związkami nowymi szczególnie korzystnymi, a więc związkami o wzorze (IA)·

w którym R¹ ma znaczenie podane uprzednio oraz ich sole

Szczególnie korzystnie wytwarza się nowe związki, takie jak‘ chlorowodorek (+)-3-ammo-6-karboksyamido-1,2,3,4-tctrahydrokarbazolu, chlorowodorek (-)-3-amino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, półszczawian 3-amino-6-(N-metylokarboksyamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, półszczawian 3-amino-6-(N,'N-dimetylokarboksyamido)-1,2,3.4-tetrahydrokarbazolu, szczawian 3-metyloamino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, szczawian 3-etyloamino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, szcżawian 3-dimctyloamino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tctrahydrokarbazolu, szczawian 3-[(N-metylo)etyloamino]-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Nowy związek o wzorze (I), na przykład związek o wzorze (IA), lub inny z wyżej wymienionych związków (w postaci wolne] zasady lub dopuszczalnej fizjologicznie soli) służy jako środek leczniczy, szczególniejako agonista, lub częściowy agonista typu 5-HT., na przykład w leczeniu migreny

Związki o wzorze (I) lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole, wodziany lub solwaty wytwarza się na drodze reakcji aminowania związku o wzorze (II) co₂h

H

Wzór (II) w którym R²1R³ mają znaczenie podane dla wzoru (I) lub jego N-ochromonej pochodnej, a następnie w razie potrzeby usuwa grupy ochronne przy atomach azotu i ewentualnie wytwarza sole.

Sposób według wynalazku przeprowadza się poddając związek o wzorze (II) reakcji z aminą o wzorze HNRk. w którym R⁵ i R⁶ mają znaczenie podane przy omówieniu wzoru (I), w obecności środka sprzęgającego, np. dicykloheksylokarbodwuimidu lub N,N-karbonylodiimidazolu Alternatywnie, wyjściowy kwas karboksylowy przekształca się najpierw w jego reaktywną pochodną, np. w chlorek kwasowy, bezwodnik kwasowy lub aktywny ester, którą poddaje się bezpośrednio reakcji z aminą o wzorze HNR5r⁶ . Kwas karboksylowy można również aktywować in situ w reakcji z heksarnetylofosforotriarnidem.

Należy pamiętać, ze w wielu powyższych reakcjach może być konieczne ochranianie grupy o wzorze -NR²R\ gdy jeden lub obydwa podstawniki R² i r3 oznaczają atom wodoru. Odpowiednie grupy N-ochronne są dobrze znane i należą do nich np. grupy acylowe, takie jak acetylowa, trifluoroacetylowa, benzoilowa, metoksykarbonylowa, t-butoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa lub ftaloilowa; oraz grupy aryloalkilowe, takie jak benzylowa, difenylometylowa lub trifenylometylowa. Gdy oba podstawniki R“ i R³ są atomami wodoru, wówczas korzystną jest ochrona ftalimidowa. Grupy ochronne powinny być łatwo odszczepialne po zakończeniu cyklu reakcji. Usuwanie grup N-ochronnych można prowadzić znanymi metodami, np. grupę ftaloilową można odszczepiać poddając ją reakcji z hydrazyną; grupę acylową, taką jak benzoilowa, odszczepia się drogą hydrolizy a grupę aryloalkilową, taka jak benzylowa, można odszczepiać za pomocą wodorolizy.

Gdy związek o wzorze (I) jest otrzymywany w postaci mieszaniny enancjomerów, można je rozdzielać znanymi metodami, np. w reakcji z odpowiednim czynnym optycznie kwasem, takim jak kwas d-winowy, kwas 1-jabłkowy, kwas 1-migdałowy, kwas 1-glonowy lub kwas 2,3,4,6-di-O-izopropylideno-keto-L-gulonowy Otrzymuje się dwie diastereoizomeryczne sole, które można rozdzielać, np. drogą krystalizacji. Alternatywnie, mieszaninę enancjomerów można rozdzielać za pomocą chromatografii, np. na chiralnej kolumnie HPLC.

Stwierdzono, że związki o wzorze (I) są agonistami i częściowymi agonistami receptorów typu 5HT, i należy się spodziewać, ze będą one użyteczne w traktowaniu i/lub profilaktyce migreny i innych dolegliwości związanych z bólami głowy.

W zastosowaniach medycznych związki wytwarzane sposobem według wynalazku są zwykle podawane w postaci standardowych preparatów farmaceutycznych.

Związki o wzorze (I) można podawać dowolnym dogodnym sposobem, np. doustnie, pozajelitowo, dopoliczkowo, podjęzykowo, donosowo, doodbytniczo lub przezskórnie, w postaci odpowiednich preparatów farmaceutycznych.

Związki o wzorze (I) i ich dopuszczalne fizjologicznie sole, które są czynne przy podawaniu doustnym mogą być przygotowywane jako płyny, np. syropy, zawiesiny lub emulsje, tabletki, kapsułki i pastylki podjęzykowe.

Preparat ciekły składa się ogólnie z zawiesiny lub roztworu związku lub dopuszczalnej fizjologicznie soli w odpowiednim ciekłym nośniku (nośnikach) np. w wodnym rozpuszczalniku takim jak woda, etanol lub gliceryna lub niewodnym rozpuszczalniku takim jak glikol polietylenowy lub olej. Preparat może zawierać również środek zawieszający, środek konserwujący, dodatek smakowy lub barwnik.

Preparat w postaci tabletek może być wytwarzany przy użyciu odpowiednich nośników farmaceutycznych stosowanych zwykle do przygotowywania preparatów stałych. Przykładami takich nośników są stearynian magnezu, skrobia, laktoza, sacharoza i celuloza.

Preparat w postaci kapsułek może być sporządzany przy zastosowaniu zwykłych sposobów kapsułkowania. Np. pastylki zawierające substancję czynną mogą być sporządzane przy zastosowaniu zwykłych nośników i następnie umieszczane w twardej kapsułce żelatynowej; alternatywnie zawiesina może być sporządzana przy zastosowaniu odpowiednich nośników farmaceutycznych np. wodnej zawiesiny gumy, celulozy, krzemianów lub olejów i następnie umieszcza w miękkiej kapsułce żelatynowej.

Typowe preparaty pozajelitowe są roztworami lub zawiesinami związku lub dopuszczalnej fizjologicznie soli w jałowym, wodnym nośniku lub dopuszczalnym pozajelitowo oleju, np. glikolu polietylenowym, poliwinylopirolidome, lecytynie, oleju arachidowym lub oleju sezamowym. Alternatywnie, roztwór może być liofilizowany i następnie rozpuszczany w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio przed podaniem.

Preparaty do podawania donosowego mogą dogodnie mieć postać aerozoli, kropli, zeli i proszków. Preparaty aerozolowe są zwykle roztworem lub subtelną zawiesiną substancji czynnej w dopuszczalnym fizjologicznie, wodnym lub niewodnym rozpuszczalniku i są zwykle sporzą171 034 dzanejako pojedyncza dawka lub jej wielokrotność, w postaci jałowej wzamkniętym pojemniku, który może mieć postać ładunku lub zapasu

Alternatywnie, zamknlętą pojemnik może być urządzeniem do podawania określonej dawki, takim jak inhalator do podawania do nosa pojedynczej dawki lub dozownik aerozolu wyposażony w zawór odmierzający, przeznaczony do wyrzucenia jak tylko zawartość pojemnika ulegnie wyczerpaniu. Gdy urządzenie do dawkowania jest dozownikiem aerozolu zawiera ono propylen, którym może być sprężony gaz taki jak sprężone powietrze, albo propelent organiczny taki jak fluorochlorowęglowodór. Urządzenie do dawkowania aerozolu może mieć także postać rozpylacza.

Preparatami odpowiednimi do podawania dopoliczkowego liibpodjęzykowego są tabletki, tabletki podjęzykowe i pastylki w których substancja czynna jest zmieszana z nośnikiem takim jak cukier, guma arabska, guma tragakant lub żelatyna i gliceryna

Preparaty do podawania doodbytniczego dogodnie mają postać czopków zawierających typową podstawę do czopków taką jak masło kakaowe

Preparatami odpowiednimi do podawania przezskórnego są maści, żele i plastry.

Korzystnie, preparat ma postać dawek jednostkowych, takich jak tabletka, kapsułka lub ampułka.

Każda dawka jednostkowa do podawania doustnego zawiera korzystnie od 1 do 250 mg (a do podawania pozajelitowego od 0,1 do 25 mg) związku o wzorze (I) lub jego dopuszczalnej fizjologicznie soli w przeliczeniu na wolną zasadę

Dopuszczalne fizjologicznie związki według wynalazku powinny normalnie być podawane w dziennej dawce (dla pacjentów dorosłych) wynoszącej np, w przypadku dawki doustnej od 1 mg do 500 mg, korzystnie od 10 mg do 400 mg, np, od 10 mg do -250 mg, lub w przypadku dawki dożylnej, podskórnej lub domięśniowej od 0,1 mg do 100 mg, korzystnie od 0,1 mg do 50 mg, np od 1 mg do 25 mg związku o wzorze (I), lub jego dopuszczalnych fizjologicznie soli w przeliczeniu na wolną zasadę Odpowiednie związki powinny być podawane przez okres ciągłej terapii, np. przez tydzień lub dłużej

Badanie na żyle odpiszczelowej psa

Spirale żyły odpiszczelowej psa zostały umieszczone w temperaturze 37°C w zmodyfikowanym roztworze Krebsa przy sile spoczynkowej 1JmN. Roztwór zawierał również po 1 pł.moli/1 ketanseryny, prazosyny, atropiny i mepyramin, 6 μΓησΗ kokainy i 200 μι^Μ askorbinianu

Za pomocą przekaźnika siły w poligrafie stwierdzono prawie izomeryczne skurcze. Tkanki zostały poddane dwukrotnemu działaniu 2 μΐΏθ1ι/1 5-hądroksytryptammą (5-HT), anastępnme przemyte Została wyznaczona skumulowana krzywa wpływu stężenia, a następnie krzywa dla 5-HT w obecności najwyższego stosowanego stężenia testowanego związku Skurcze wywoływane przez testowany związek porównywano ze skurczami powodowanymi przez 5-HT Wewnętrzna aktywność testowanego związku obliczono jako stosunek maksymalnego działania wywoływanego przez testowany związek do działania 2 μmoli/l 5-HT Wartość EC50 testowanego związku oceniano z odpowiedniej krzywej. Po osiągnięciu właściwej równowagi obliczono stałądysocjacji Kp za pomocą metody Marano & Kaumann (1976, J.Pharmacol. Exp. Ther. 198, 518-525)

W tym badaniu EC50 związków z przykładów 1 i 2 znajduje się w przedziale od 0,1 do 15 μι^ή

Badania na tętnicy podstawowej królika.

Badano tętnice wewnątrzczaszkowe w wyizolowanej tętnicy podstawowej królika metodą podobną do uprzednio opisanej (Parsons and Whalley, 1989. Eur. J.Pharmacol 174, 189-196)

W skrócie, króliki zostały zabite przez przedawkowanie środka usypiającego (pentobarbital sodowy) Mózg został w całości szybko usunięty i zanurzony w lodowatym zmodyfikowanym roztworze Krebsa Tętnica podstawna została usunięta za pomocą mikroskopu do preparowania Roztwór Krebsa miał następujący skład: 120 mM Na+; 5 mM K+; 2,25 mM Ca2+; 0,5 Mg Mg2+; 98,5 mM Cl; 1 mM SO4’', 0,05 mM EDTA, równoważenie mieszaniną 95% 0z/5% CO2 Nabłonek został usunięty metodą delikatnego ścierania wewnętrznych ścianek tętnicy zapomocą cienkiego metalowego drutu. Tętnice zostały następnie pocięte na pierścieniowate segmenty (o szerokości ok. 4-5 mm) 1 umieszczone w celu pomiaru skurczu izomerycznego w 50 ml kąpieli tkankowej w zmodyfikowanym roztworze Krebsa z dodatkiem 20 mM Na2+ 10 nm fumaranu,

171 034 mM pirogromanu. 5 mM L-glutammianu i 10 mM glukozy. Arterie zostały następnie umieszczone w temperaturze 37°C, przy sile spoczynkowej 3-4 mN, po czym przez roztwór przepuszczono mieszaninę 95% O'5% CO'.

Po przeprowadzeniu testów na początkową reaktywność z 90 mM depolaryzującego KCl i na brak wywoływanego acetylocholinę odprężenia po spowodowanym 10 mM 5-Ht skurczu, wykreślono dla 5-HT (2nM-60 mM) skumulowane krzywe zależności działania od stężenia w obecności 200 mM askorbimanu, 6 mM kokainy, 2,8 mM indometacyny, 1 mM ketanseryny i 1 mM prazosyny

W tym skriningu związek z pizykładu 1 i 2 miał wartości EC50 w zakresie od 0,04 do 15

Przykład I. Szczawian 3-amino-6-etoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

0,37 g 4-ftalimidocykloheksanonu poddano reakcji z 0,33 g chlorowodorku 4-etoksykarbonylofenylohydrazyny, a następnie reakcji usuwania grupy ochronnej, i otrzymano tytułowy związek w postaci wolnej zasady, którą przekształcono w 0,11 g szczawianu o temperaturze topnienia 230-240°C (z rozkładem).

Przykład II. Półszczawian 3-ammo-6-(N,N-dimetyloka!boksyami^ioj-1,:2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Do zawiesiny 260 mg (1,0 mmol) 3-amino-6-etoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu w 5 ml bezwodnego THF dodano 320 mg (1,5 mmola) dwuwęglanu di-t-butylu Po upływie 10 minut otrzymano przezroczysty roztwór, który mieszano w ciągu 20 godzin, po czym odparowano rozpuszczalnik a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego 1 suszono nad MgSO4. Octan etylu odparowano, pozostałość ucierano z eterem etylowym 1 heksanem i otrzymano 310 mg 3-t-butylooksykarbonyloamino-6-etoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Porcję 556 mg (1, 55 mmola) powyższego produktu zawieszono w 5 ml etanolu 1 do zawiesiny dodano 3 ml 2M roztworu NaOH Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 1 godziny, po czym odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w wodzie 1 zobojętniono kwasem octowym. Wytrącony osad odsączono 1 otrzymano 425 mg 3-t-butylooksykarbonyloamino-6-karboksy-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu w postaci białego, stałego produktu. Do roztworu 400 mg (1.2 mmola) powyższego związku w 8 ml bezwodnego DMF dodano 198 mg (1,2 mmola) heksametylofosforotriamidu i oziębiono do temperatury -10°C Przez mieszaninę przepuszczono w powyższej temperaturze w ciągu 10 minut gazową dimetyloaminę, po czym pod azotem wkroplono 185 mg (1,2 mmola) czterochlorku węgla Całość mieszano w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze, a następnie odparowano DMF pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu 1 wodę, po czym warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i solanką a następnie wysuszono na MgSO4. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostały oleisty produkt ucierano z eterem etylowym i rekrystalizowano z toluenu. Otrzymano 198 mg 3-butylooksykarbonyloamino-6-(N,N-dimetylokarboksyamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

Przez roztwór 180 mg (0,53 mmola) powyższego produktu w 5 ml dioksanu przepuszczono gazowy chlorowodór i obserwowano wytrącanie się oleistego produktu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, oleistą pozostałość rozpuszczono w wodzie i pH doprowadzono do 12 dodając roztwór K₂COi. Wolną aminę ekstrahowano octanem etylu, suszono nad MgSO4 i odparowano do sucha Oleistą pozostałość rozpuszczono w metanolu i dodano kwasu szczawiowego. Otrzymano 140 mg tytułowego związku w postaci bladoróżowego produktu o temperaturze topnienia 190-195°C

W sposób analogiczny do opisanego powyżej wytwarza się

3-amino-6-(N-metylokarboksyamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol, (z zastosowaniem metyloaminy), który w postaci półszczawianu ma temperaturę topnienia 227°C z rozkładem,

3-amino-6-(N,N-dimetylokarboksyamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol, (z zastosowaniem dimetyloaminy), który w postaci półszczawianu ma temperaturę topnienia 190-195°C,

3-metyloamino-6-karboksyamido-1,2,3,4-terahydrokarbazol, (z zastosowaniem NH3), który w postaci chlorowodorku ma temperaturę topnienia 327-328°C oraz 1H NMR [250 MH_Z, MeOH-d⁴] d 1,98-2,20 (1H, m), 2,29-2,49 (1H, m), 2,75-2,90 (5H, s + m), 2,90-3,09 (2H, m), 3,52-3,69 (1H, m), 7,31 (1H, d), 7,63 (1H, d) 8,05, (1H, s).

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydrokarbazolu o wzorze ogólnym (I) w którym R¹ oznacza grupę -(CH2)_nCONR^sR⁶, R⁵_i R⁶ oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę metylową, n oznacza liczbę 0, IR' i R oznaczają niezaleznie atom wodoru, grupę metylową lub etylową, albo ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów lub solwatów, znamienny tym, że poddaje się aminowaniu związek o wzorze (II) co₂h

NR²R³ wzór (II)
2 3 w którym R i R mają znaczenie podane dla wzoru (I) a następnie usuwa się w razie potrzeby grupy chroniące atom azotu i ewentualnie wytwarza się sól.

2: Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się kwas karboksylowy o wzorze (II) reakcje z aminą o wzorze HNR R⁶ w obecności środka sprzęgającego, przy czym we wzorach wszystkie symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze związek o wzorze (U), w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1, stosuje się w postaci aktywowanej pochodnej, takiej jak chlorek kwasowy, bezwodnik kwasowy lub aktywowany ester.
4 Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (II), w któiym wszystkie symbole mają znaczenie podane w zastrz 1, aktywuje się in situ przez działanie heksametylofosforotriamidem.
5 Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania związku o wzorze (IA) nh₂ wzór (IA)

171 034 poddaje się aminowaniu związek o wzorze (II), w których to wzorach R¹ oznacza grupę COOH a R² i R³ mają znaczenie podane w zastrz. 1.
6. Sposob wcółtig easug. 1, zn&RUCAiRy tym, ze w preyp adky wytwarzawa 3-arraho-W- (Nmetylokarboksyamido)- 1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu i 3-am(no-6-(N,N-dimetylokarboksyam(do)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu albo ich soli, solwatu lub wodzianów poddaje się związek o wzorze (IIA)

1 2 3 wzór (IIA) w którym Ri oznacza grupę COOH albo jego aktywowaną pochodną aminowaniu aminą o wzorze HNR⁵R⁶, która oznacza odpowiednio grupę N-metyloamino lub N,N-dimetyloamino, przy czym pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1, po czym w razie potrzeby usuwa grupę lub grupy zabezpieczające atomy azotu i ewentualnie wytwarza sól.
7. Sposób wedhiw zust-rz. R znamienny tym, że w przyw adky wdfw arzania z-n^^tyl^mmino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu albo jego soli, solwatu lub hydratu poddaje się związek o wzorze (II)

HOOC

NR²F&

wzór (II) o 3 w którym R2 oznacza atom wodoru, a R oznacza grupę metylową, albo jego aktywowaną pochodną, reakcji z aminą HNR⁵r6, R⁵ i r6 oznaczają wodór, po czym w razie potrzeby usuwa grupę lub grupy zabezpieczające atomy azotu i ewentualnie wytwarza sól.