CZ150596A3

CZ150596A3 - Tetrahydrocarbazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: CZ150596A3
Application number: CZ961505A
Authority: CZ
Inventors: Francis David King; Laramie Mary Gaster; Alberto Julio Kaumann; Rodney Christopher Young
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1991-06-26
Filing date: 1992-06-17
Publication date: 1997-05-14
Also published as: NO934800L; AU1977592A; CZ282083B6; UA41254C2; FI103967B1; PT100620B; NO934800D0; SA92130141B1; MX9203444A; HUT68961A; ZA924658B; IL117104A; CZ150696A3; NO2005011I1; PL169392B1; MA22563A1; NL300103I2; KR100251571B1; IL117105A; NL300103I1

Description

Tetrahydrokarbazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se vztahuje na určité tetrahydrokarbazolové deriváty pro použití v léčení poruch charakterizovaných nadměrnou vasodilatací, zejména v léčení migrény. Vynález se týká i způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky

Migréna je nesmrtící onemocnění, kterým trpí jeden z deseti jedinců. Hlavním příznakem je bolest hlavy, další příznaky zahrnují zvracení a světloplachost. V součastnosti nejužívanější léčení migrény zahrnuje aplikaci ergotaminu, dihydroergotaminu a/nebo methysergidu, které jsou rovněž užívány profylakticky. Tato farmaka jsou mezi jiným agonisty 5HT-I receptorů, ale mají také jiné účinky; léčení je spojeno s mnoha nepříznivými vedlejšími účinky. Nadto někteří pacienti pocitují bolest hlavy z vysazení následující po vysazení terapie ergotovými produkty jako ergotamin, působící, že je třeba léčení opakovat a vedoucí k určité formě návyku. V současnosti byly navrženy různé deriváty tryptaminu pro potenciální užití v léčbě migrény.

Existuje tedy jasná potřeba získání účinných a bezpečných léků pro léčení migrény.

US patentové spisy č. 4 257 952, 4 172 834, 4 062 864 a 3 959 309 popisují širokou třídu tetrahydrokarbazolů vzorce;

kde

N=B je mezi jiným -NHR nebo -NR R, kde R a R jsou nižší alkyly, aryl-nižší alkyly nebo spolu tvoří heterocyklický kruh,

R je mezi jiným vodík, je vodík, halogen, nižší alkoxyskupina, kyanoskupina, -COjR^ nebo -CONRgRg, kde R^ může být vodík, nižší alkylová skupina nebo -CHgAr a Rj a spolu tvoří heterocyklický kruh,

Q₂ je vodík, aryKnižší alkoxy)skupina, hydroxyskupina, trihalogenmethylová skupina, nitroskupina nebo alkanoylamincskupina, a a Q₄ mohou být vodík.

Tyto sloučeniny se uvádějí jako látky, mající analgetické, psychotropní a antihistaminové účinky.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že určité tetrahydrokarbazoly jsou agonisty a částečnými agonisty na 5HT-1 receptorech a je očekáváno, že budou mít využití v léčení onemocnění, kde 5HT-1 agonista nebo částečný agonista je indikován, zejména onemocnění spojených s bolestí hlavy, jako migrény, bolesti poloviny hlavy a bolesti hlavy spojené s vaskulárními poruchami. V tomto určení bude pojem

5HT-1 agonista používán v následujícím spolu se zahrnutím Částečných agonistů na tomto receptoru.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce I kde

R¹

,5„6 kde n = 0 a R⁵ a R⁵ znamená skupinu -(CHg) C0NR''R'' nezávisle znamenají vodík, methyl, ethyl nebo propyl a

3

R a R nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 6 ato. - -23 mech uhlíku za předpokladu, ze R a R neznamenají současné atomy vodíku, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.

Je zřejmé, že sloučeniny vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a takové sloučeniny budou existovat jako optické isomery (enantiomery). Vynález zahrnuje všechny takové enanciomery a jejich směsi včetně racemických směsí.

Odborníkům bude zřejmé, že vhodné fyziologicky přijatelné soli zahrnují například adiční soli s kyselinami, jako soli, vytvořené s anorganickými kyselinami, například chlorovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou kyselinou a organickými kyselinami, například kyselinou jantarovou, maleinovou, octovou nebo fumarovou. Další fyziologicky nepřijatelné soli, například oxaláty, mohou být užity například při izolaci sloučenin vzorce I a jsou zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu. V rozsahu vynálezu jsou také zahrnuty solváty a hydráty sloučenin vzorce I.

Ze sloučenin podle vynálezu lze zejména uvést:

3-methylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát,

3-ethylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát,

3-n-propylamino-o-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát,

3-isopropylamino-5-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát,

3-dimethylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát,

3-benzylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát,

3-pyrrolidinyl-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát, a

3-(N-(methyl)ethylamino)-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát.

Vynález se rovněž vztahuje na způsob výroby nových sloučenin vzorce I.

Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny způsoby zná mými v oboru výroby tetrahydrokarbazolů, například:

A) Reakce sloučeniny vzorce II

'NKNH, (XX) kde 3,- má svrchu uvedený význam.

nebo její adiční sul s kyselinami se sloučeninou vzorce III

kde 3^ a 3^ mají svrchu uvedený význam, nabo jejich II—chráněných derivátem, nebo (XXX)

3) Raafcoa sloučeniny vs

IV

(ΓΖ) kds R^ má vyznán uvedený va vzorci I a Z ja odštěpná skupina, aa sloučeninou vz

i) fc

-(CH-) CONH 2 a , va která R~ z τ přípravě sloučeniny vzorce 1, va fcr^ra R~ z

- nace C0₇R‘, hydrolýzou sloučeniny vzorce znamená -(CH-) CN, nade jeho N-chráněnv da. 4 a * :amana r

ix) fc ortorava sloučeniny vzoroa I, va fc. 5a’

-CCNR R , aminaci sloučeniny vzoroa I, va fcaa. -CQ^-i, nabo jaho N-chrdněný darivál, naho ará .R znamená - „I a R znamana iii) fc přípravě sloučeniny vzorce I, bZ a R^ je vodík a druhý ja alkyl s 1 až 6 „ · , - . ’ 3 láci sloučeniny vzorce I, va která R“ a R va ktará jeden z atomy uhlíku, alfcyjsou oba vodíky, reakce ja následovaná, ja-li fcoli chráněných atomů dusíku to nezbytné daprotafcei jafcýcaa je-li to žádáno, tvořaním soli.

Způsob A), který ja formou Fischerovy indolové syntézy, sa můža uskutečnit za užití metod v oboru dobra známých. Tak reakce můža být uskutečněna v rozpouštědla, například jako ja ethanol nabo butanol, nebo kyselina octová a při tapioce v rozsahu od 0 do 150 °C.

Ί

Hydrazinv vzcrca JI, která jsou obvykla užívány jako hydrochloridová soli, jsou známé sloučeniny nebo mohou zvu připraveny bažnými metodami.

Cykiohexanon vzorce III může povídájícího cyklického alkoholu, s la jako pyridiniumchlorchromát, pvr din Cr(VI)oxid, hypochíorit sodný, oxid manganičitý.

být připraven oxidací odužitím oxidačního činididiniumdichromát, dipyrihypochíorit vápenatý nebe

Odštěpnou skupinou Z va sloučeninách vzcrca IV múza čýt například atom halogenu, nebo sulionyioxyskupina, například o-toiuansuíronyioxyskupina nebo metnansuíronyioxyskupina. Spú sob 3) múza být uskutečněn v inertním organickém rozpouštědla jako alkohol, například methanol nebo ether, například tetrahydroíuran a přiteplotě v rozsahu od 0 do 130 ^aC. Sloučeniny vzorce IV mohou být získány uvedením do reakce hydrazi.nu vzor ca II s vhodně substituovanou cyklohexanoncvou sloučeninou.

V případě, ža Z je acyioxyskupina nebo suironyloxyskupina, múza být připravena ze sloučeniny IV, ve kceré Z je hydroxyskupina s užitím standardních postupu.

V oboru chemie je dobře 2námo, ža hydrolýza nitriiu zpočátku vede' k amidu, který muže dála býu hvdrolyzován na kyselinu. Je proto zřejmé, ža přesný produkt způsobu (i) bude záviset na zvolaných podmínkách reakce pro hvdrolýzu. X získání sloučeniny, ve které R“ znamená je hydrolýza výhodné uskutečněna s použitím peroxidu vodíku v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu-.scánéhc, v rozpouštědle jako je alkoho, například methanol. Další vhodné prostředky hydrolýzy zahrnují kyselinu octovou a 3J-., nebo kyselinu mravenčí a kyselinu bromovodíkovou nebo chlorovcduko· vou. X přípravě sloučeniny, ve které R^* znamená -COOH nebo za· sadu, může být užita katalyzované hydrolýza.

Způsob (ii) múza být uskutečněn uvedením do reakce sloučeniny vzorce I, ve které R“ je -OO^H s aminem NHR^R⁰v přítomnosti vazebného činidla, například dicvklahexylkarbodiimidu nebo N,N'- karbonyldiimidazolu. Alternativně múza být nejprve uvedena'do reakce kyselina karboxylové, jako výchozí materiál k vytvoření aktivovaného derivátu karboxylové skupiny, například chloridu kyseliny, ahvcridu kyseliny nebo aktivovaného esteru, který je tak uveden do reakce ořímo s ami5 5 nem NHR -.R . Kyselina karboxylové múza býz rovněž aktivována in sítu , například působením triamidu kyseliny hexamezhyifosíorečné.

Alkylace podle způsobu (iii)· může být uskutečněna uvedením do reakce aminu vzorce I s' acylačním činidlem, například anhydridem, jako ja anhydrid kyseliny aczové nebo prcpionové, k vytvoření mezi produkty, ve kterém jeden z R~ aeba R^ je —<3(0)alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, následovaná redukcí uvedeného meziproduktu k získání žádaného produktu. Ostatní složky a podmínky budou zřejmé odborníkům.

Je zřejmé, že v mnoha svrchu uvedených reakcích bude

3 - . 2 třeba chránit skupinu -NR R , když jedna nebo oce skupiny R a R^ znamenají vodík. Vhodná N-ochranná skupiny jsou v oboru dobře mArA a zahrnují například acylové skupiny, jako acatylové, triíluoracetylové, benzoylcvé, methoxykarbonylové, terč.butoxykarbonylové, benzyioxykarbonylové nebo ítaloyiovs skupiny, a aralkylové skupiny, jako benzyicvé, difenyimethylové, nebo trifenyImethylove skupiny. V případě, že R a R oba znamenají vodík, atom dusíku je výhodně chráněn jako ítalimid. Ochranné skupiny by měly být snadno odstranitelné na konci reakčního sledu. N-daprotekca může být uskutečněna běžnými metodami, například ctalcylová skupina může být odstraněna reakcí s hydrazinem, acylová skupina jako benzovlová, může být odštěpena hydrolýzou a aralkylové skupina jako benzylová, může býz odštěpena hydrcgenolýzcu.

V případě/ za sloučenina vzorce I je získána jako směs enanciomerů, mohou být enanciomery oddělaný běžnými metodami/ například reakcí směsi s vhodnou opticky aktivní kyselinou jako kyselina; .d-vinná, kyselinou i-jablačnou, kyselinou 1-mandlovou/ kyselinou 1-guionovou, naho kyselinou 2,3:4,5-di-C-i-isopropyiiden-kato-i-guianovou za vzniku dvou diastareoisomerních solí, která mohou být oddáleny například krystalisací. Alternativně mohou být směsí enanciomerů cnromatografií, například na chirálním HPLC sloupci.

Bylo nalezeno, že sloučeniny vzorce Ijsou agonisty nebo částečnými agonisty na 3HT-1 receptorech a je očekáváno, že budou užitečné v léčení a/nebo profylaxi migrény a dalších onemocnění spojených s bolestí hlavy.

Pro užití v lékařství, jsou sloučeniny podle vynálezu obvykla aplikovány jako standardní farmaceutická přípravky obsahující nové sloučeniny vzorce Z nebo jejich fyziologicky přijatelné soli a fyziologicky přijatelný nosič.

Sloučeniny vzorce I mohou být aplikovány jakoukoli běžnou metodou, například orální, parenterální, bukální, subiinguální, nasální, rektální nebo transdermální aplikaci a s podle toho upravenými farmaceutickými přípravky.

Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli/r/k-tere jsou účinné, jsou-li padány orálně, mohou být připraveny jako kapaliny, například sirupy, suspenze nebo emulze, tablety, kapsle a dražé. Kapalné přípravky budou obecně tvořit suspenzi nebo roztok sloučeniny nebo fyziologicky přijatelné soli va vhodném kapalném nosiči, například vodném rozpouštědle jako vodě, ethanolu nebo glycerinu, nebo nevadném rozpouštědle jako polyethylenglykolu nebo oleji. Přípravky mohou také obsahovat suspendující činidlo, konzervační činidlo, aromatizující nebo barvící látku.

Přípravek mající formu tablety, může být připraven užitím jakéhokoliv vhodného farmaceutického nosiče bažné užívaného pro přípravu pevných přípravků. Příklady tako- výcn nosičů zahrnují stearát hořečnatý/ škrob, laktosu, sacíiarosu a ceíuíosu.

Přípravek mající formu kapsle, může být připraven s použitím běžných enkapsulačních postupů. Například mohou být připraveny pelety obsahující aktivní složku s použitím standardních nosičů a potom plněny do tvrdých želatinových kapslí, alternativně může být připravena disperze nebe suspenze s použitím vhodných farmaceutických nosičů, například vhodných gum, celulos, silikátů nebo olejů a disperze nebo suspenze je pak plněna dc měkkých želatinových kapslí.

Typická parenterální přípravky sestávají z roztoku nebo suspenza sloučeniny nebo fyziologicky přijatelné soli va sterilním vodném nosiči nebo parenterálně přijatelném oleji, například polyethylenglykolu, polyvinylpyrrolidonu, lecithinu, arašídovém nebo seazmovém oleji. Alternativně může být roztok Ivofilizován a potom rekonstituován vhodným rozpouštědlem před aplikací.

Přípravky pro nasální aplikaci mohou být běžně připraveny jako aerosoly, kapky, gely nebo prášky. Aerosolové přípravky typicky obsahují roztok nebo jemnou suspenzi aktivní látky ve fyziolcgickypři jatalném vodném nebo nevodném rozpouštědle a jsou obvykle přítomny v jednotlivých nebo mnohocávkových množstvích ve sterilní formě v zatavených zásobnících, které mohou mít formu nábojnice nebo znovu plnitelnou formu pro použití v rozprašovacích zařízeních. Alternativně zatavený zásobník může být jednotkové dávkovači zařízení jako jednodávkový nasální inhalátor nebo aerosolový dávkovač opatřený odmerným ventilem, který je určen k použití dokucf obsah dávkovače nebude vyčerpán. Kde dávková forma obsahuje aero11 solový dávkovač, bude obsahovat hnací látku, kterou muče být stlačený plyn, jako stlačený vzduch nebo organická hnací látka.·;· jako fluorchlorovaný uhlovodík. Aerosolovou dávkovou formu muče taká tvořit rozprašovač s čerpadlem.

Přípravky vhodná pro bukální nabo subiinguální apliks ci zahrnují tablety, draže a pastilky, va kterých aktivní složka je připravena s nosičem jako cukr a akacia, tragakar nebo želatina a glycerol. Přípravky pro rektální aplikaci jsou běžně ve formě čípku obsahujících obvyklá základy pro čípky, jako kakaové máslo.

Přípravky vhodně pro transdermální aplikaci zahrnují masti, gely a náplasti.

Výhodně přípravek je v jednotkově dávková formě jako tabletě, kapsli nebo ampuli.

Každá dávková jednotka pro orální aplikaci obsahuje v hodně od 1 do 250 mg (a pro parenterální aplikaci obsahuje výhodně od 0,1 dc 25 mg) sloučeniny vzorce I nebo její fyzi logicky přijatelně soli, vypočteno jako volná bace.

Fyziologicky přijatelná sloučeniny podle vynálezu budou normálně aplikovány v denním dávkovém režimu (pro docel ho pacienta) od například orální dávky mezi I mg a 500 mg, výhodně meči 10 mg a 400 mg, například 10 a 250 mg nebo intravenosně, subkutánně nebo intramuskulárně v dávce mezi 0, a 100 mg, výhodněji mezi 0,1 a 50 mg, například mezi 1 a 25 mg sloučeniny vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli, vypočtené jako volná baze, sloučenina je aplikována jeden až čtyřikrát denně. Vhodné sloučeniny budou aplikovány po období kontinuálního léčení, například po týden nebo déle.

Biologická údaje

5-5T-1 racaptorové hadnocaní

Vana saphana psů

Soirální proužky vana saphana psu byly nastaveny v modifikovaném Krebsově roztoku na klidovou sílu 10 mtl. Roztok také obsahoval 1 /Umoi/1 každého z katansarinu, orazosinu, atropinu a mepyraminu, S^umol/l kokainu a 20Q/Umol/1 askorbátu. 3yly měřany isomatrická kontrakca pomoci silových převaděčů na polygrafu. Tkáně byly vystaveny dvakrát 5-hvdroxytryptaminu (3-27) 2/umci/l, vždy následované promytím. Byla stancvana kumulativní křivka koncentrace -účinek, násládovaná křivkou na 5-.2T v přítomnosti najvyšší užité koncentrace zkoumaná sloučeniny. Kontrakca vyvolané zkoumanou sloučeninou byly srovnány s kontrakcemi vyvolanými 3-57. Vnitřní aktivita zkoumané sloučaniny byla vypočtena jako poměr maximálního, zkoumanou sloučeninou vyvolaného účinku k účinku způsobenému 2/Umol/I 5-27. 3yly stanoveny EC-^ zkoumané sloučeniny z odpovídající křivky účinku. Ekvilibrační disociační konstanty X? byly určeny mezcdou Marano a Xaumann (1975, J. Pharmacol. Ext. Ther. 193, 313 - 525).

V tomto hodnocení sloučaniny z příkladu 1 mají ΕΟ^θ v rozsahu 0,1 až 15 /umol.

A. basiiari3 králíka

Metody

Pokusy byly uskutečněny na intrakraniáiních arteriích z králičí izolované basilární arteria podobnou metodou jako ja ta popsaná v publikaci Parsons a Whaiiay, 1939, Eur. J. Pharmacol. 174, 139 - 195.

Králíci byli usmrceni předávkováním anestetika (pentobarbital sočný). Celý mozeK byl rychle vyňat a ponořen do ledově chladného modifikovaného Krabsova roztoku a basiiární arterie byla vyňata pomocí disekčaího mikroskopu. Krebsúv roztok měl následující složení: (mM) Na' (120); K' (5);

Ca²*'(2,25), Mg²* (0,5), Ci“ (93,5), SO,²“ (i), EDTA (0,04), ekviiibrovanv s 95¾ C.,/5% C0₇. Sndotheiium bylo vyňato jemným třením průsvitu cévy jemným kovovým drátkem. Arterie pak byly nařezány na kroužkové segmenty (široká asi 4 až 5 mm) a nastaveny pro záznam isometrická rense v 50 mi tkáňových lázničkách v modifikovaném Krebsově roztoku s dodatečným doplňkem (mM) Na* (20), fumarát (10), pvruvát (5), 1-giutamát (5), a glukosa (IQ). Arterie pak ávly nataženy na klidovou sílu 3 až 4 mtl, udržovány oři 37 °C a roztok byl probubiáván 95%

O, -ř 5% CO,.

?c provedení testu na počáteční reaktivitu s 90 mM KCI depoiarisujícím roztokem a na nepřítomnost acatylcholinam vyvolané relaxace 5-HT (10 mM) prekontrakce byly konstruovány kumulativní křivky koncentrace účinku (2 nM - S0 mM) na 5-říT v přítomnosti askorbátu 200 mM, kokainu 5 mM, indomsthacinu

2,3 mM, katanserinu 1 mM a prazcsinu 1 mM.

?o 45 až S0 minutové promývací periodě byly konstruovány kumulativní křivky koncentrace -účinku na testované sloučeniny v přítomnosti askorbátu, indomsthacinu, kokainu, katansarinu a prazcsinu.

V tomto hodnocení sloučeniny z příkladů l, 2, 3, 4 a 5 měly EC_5Q v rozsahu od 0,04 do 15 /Umol.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Hydrochlorid 3-methylamino-5-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

20,2 g hydrochloridů 4-kvanofenylhvdrazinu a 25,9 g

4-benzoyloxycyklohexanonu bylo rozpuštěno va 400 ml ledová kyseliny octová a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1,5 hodiny. Po ponechání směs. zchladnout, byla směs filtrována a filtrát byl odpařen do sucha a neutralizován vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, čímž vznikla sraženina pevné látky, která byla čištěna chromatografií (SiO^, hexan/ /ethylacetát), čímž vzniklo 18 g 3-benzoyloxy-6-kyano-l,2,3,4 -tetrahydrokarbazolu. 11,S g tohoto produktu bylo suspendováno ve 230 ml ethanolu a zpracováno 2,5¾ vodným roztokem 120 ml hydroxidu draselného, směs byla zahřívána pod zpětným chladičem jednu hodinu. Zchlazená směs byla zneutralizována ledovou kyselinou octovou a odpařana na pevný zbytek, který byl promyt vodou a sušen, čímž vzniklo S,S g 3-hydroxy-5-kyano-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

Va 35 ml bezvodého pyridinu bylo rozpuštěno 3,57 g svrchu uvedeného produktu a bylo přidáno 3,51 g tosylchloridu ve 35 ml bezvodého pyridinu, a směs byla při 100 °C míchána 2 hodiny. Po zchlazení;¹ byl roztok vlit do 500 ml vody, extrahován ethylacetátem a extrakty byly promyty 2N HCI, sušeny (MgSO^) a odpařany do sucha. Čištěním chromatografií (Sic^, hexan/athylacetát) vzniklo 0,53 g 3-tosyloxy-5-kyano-l,2,3,4-tatrahydrokarbazolu.

0,40 g tohoto produktu bylo rozpuštěno ve 33% methylaminu ve 25 ml alkoholu a zahříváno na 100 °C 1,5 hodiny v uzavřené ocelové nádobě. Po chlazení byla směs odpařana do sucha a čištěna chromatografií (Sic^r chloroform/methanol), čímž vzniklo 0,13 g 3-methylamino-5-kyano-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

0,12 g svrchu uváděného produktu bylo rozpuštěno v 10 ml THF a uvedeno do reakce s 0,36 g di-terč.butyldikarbonátu ve 3 ml THF při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla odpařena do sucha, rozdělena mezi 2M roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát, a organická vrstva byla sušena a odpařena, čímž vznikla bílá pevná látka. Ta byla rozetřena s ether/hexanem, čímž vzniklo 0,14 g 3-tarc.butyloxykarbonylmethylamino-6-kyano-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

0,14 g tohoto produktu bylo rozpuštěno v 15 ml methanolu a působeno na něj se směsí 0,20 ml 20% vodného hydroxidu sodného a 0,20 ml 30% peroxidu vodíku a celá směs byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Sylo přidáno 38 mg metabisulfitu sodného a roztok byl odpařen do sucha, chromatograf ován (SÍO2, chloroform/10% NH₄OH v methanolu), čímž vzniklo 0,12 g 3-methylamino-6-karboxyamido-l,2,3,4-tatrahydrokarbazolu. 0,11 g svrchu uvedená sloučeniny bylo rozpuštěno v 10 ml methanolu a působeno na něj 3M kyselinou chlorovodíkovou při teplotě místnosti. Směs byla odpařena do sucha, azeotropní destilací s ethanolem vznikla pevná látka, která byla rakrystalizována ze směsi methanolu a eths· ru, vzniklo 80 mg,výsledné sloučeniny, teploty tání 327 až 328 °C.

¹H-NMR (250 MHz, MeOH-d₄)í: 1,98 - 2,20 (IH, m), 2,29 2,49 (IH, m), 2,75 - 2,90 (5H, s + m), 2,90 - 3,09 (2H, m), 3,52 - 3,69 (IH, m), 7,31 (kG, d), 7,63 (IH, d), 8,05 (IH, s

Příklad 2

Oxalát 3-ethylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tatrahydrokarbazolu

2,00 g 1,4-cyklohexandionmono-2',2'-dimethyltrimethyienkstalu bylo smíseno a 10>0 g bezvodého ethylaminu a 10 ml benzenu, a směs byla chlazena na 5 °C. Roztok 0,95 g chloridu titaničitáno v 10 ml benzenu byl přidán po kapkách a směs byla 1 hodinu míchána při teplota místnosti. Směs byla zfiltrována a odpařena do sucha, čímž vznikl olej, který byl rozpuštěn v 30 ml ethanolu. X tomuto roztoku bylo přidáno 100 mg katalyzátoru (paladia na aktivním uhlí) a směs byla hydrogenována při 0,35 MPa tlaku přes noc. Katalyzátor byl odfiltrován a ethanol odpařen, čímž vzniklo 2,0 g 4-ethylaminocyklohexanon-2',2'-dimethyltrimethylenketalu jako oleje, 0,80 g této sloučeniny bylo rozpuštěno-ve 20 ml kyseliny mravenčí a roztok byl zahříván na 90 °C jednu hodinu. Kyselina mravenčí byla odpařena a zbytek byl rozdělen mezi chloroform a ÍM kyselinu chlorovodíkovou. Vodná vrstva byla do sucha odpařena, čímž vzniklo 0,40 g 4-ethylcyklohexanonu.

Směs 0,40 g svrchu uvedeného produktu a 0,60 g hydrochloridu 4-karboxamidofenylhydrazinu ve 20 ml ledově kyseliny octové byla zahřívána jednu hodinu pod zpětným chladičem. Kyselina byla odpařena va vakuu na olej, který byl čištěn chromatografií (SiC^, CHCl^/lOS NH^ v MeOH), čímž vzniklo 0,50 g oleje. Část tohoto produktu (150 mg) byla rozpuštěna v methanolu a zpracována působením kyseliny štavelové. Na roztok bylo působeno^etherem, čímž vznikla 100 mg výsledné sloučeniny jako krystalická pevné látky.

¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d„)<£: 1,25 (3H, t, 1,31 - 2,05 (IH, □

m), 2,20 - 2,38 (IH, m), 2,61 - 2,79 (IH, m), 2,79 - 2,94 (2H, m), 2,98 - 3,28 (3H, dd + s), 3,41 - 3,60 (IH, m),

7,08 (IH, široké s), 7,28 (IH, d), 7,60 (IH, d), 7,32 (IH, široké s), 8,00 (IH, s), 11,12 (IH, s).

Příklad 3

Oxalát 3-n-oropylamino-S-karboxamido-l ,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

1,81 g propylaminu bylo rozpuštěno ve 12,5 ml methanolu a za chlazení byla přidána 1,5M MCI v 6,5 ml methanolu. Po· jedné minuté byl přidán 1,0 g 1,4-oyklohexandionmono-2',2'-dimethyltrimethylenketalu a potom po dalších 10 minutách 0,23 g kyanoborohydridu sodného. Směs byla tři dny míchána při teplotě místnosti. Výsledná směs byla zfiltrována, filtrát byl odpařen a zpracován působením 10 ml ÍM HCI za chlazení. Zbytek byl digerován, čímž vznikl roztok, který byl promyt etherem, alkalizován na pH 12 vodným roztokem hyd roxidu sodného a extrahován dichlormethanem. Tento extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušen (MgSO^) a odpařen do sucha. Chromatografií (SiO₂chloroform/methanol/amoniak) bylo získáno 0,72 g 4-n-propylaminocyklohexancn-2', 2'-dimethyltrimethylenketalu.

0,66 g tohoto produktu bylo hydrolyzováno na keton, který byl uveden do reakce s hydrochloridem 4-karboxamidofenylhydrazinu a přeměněn na oxalátovou sůl jak je popsáno v příkladu 2. , čímž vznikla 0,44 g výsledné sloučeniny, teploty tání > 168·. °C za rozkladu.

Příklad ⁴

Oxalát 3-i-propylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 9,54 g isopropylaminu s 2,0 g 1,4-cyklohexandionmono-2',2'-dimethyltrimethylenketalu metodou popsanou v příkladu 25 vzniklo 2,38 g 4-i-propylaminocyklohexanon-2',2

-dimethyltrimethylanketalu, 0,55 g tohoto produktu bylo hydrolyzováno a uvedeno do reakce s 0,45 g 3 hydrochlorid

4-karboxamidofenylhydrazinu, a směs byla zpracována jak je popsáno svrchu, čímž vzniklo 0,34 g volné baze výsledné sloučeniny. Tato byla přeměněna na oxalát, teploty tání ^> 235 °C za rozkladu.

Příklad 5

Oxalát 3-dimethylamino-5-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

10,0 g dimethylaminu bylo uvedeno do reakce s 2,00 g

1,4-cyklohexandionmono-2',2'-dimethyltrimethylanketalu metodou popsanou v příkladu 2 > čímž vznikne 0,72 c 4-dimethylaminocyklohexanon-2',2'-dimethyltrimethylenkatalu, 0,72 g tohoto produktu bylo hydrolyzováno a uvedeno do reakce s 0,47 g hydrochloridu 4-karboxamidofenylhydrazinu a produkt byl přeměněn na oxalátovou sůl jak bylo svrchu popsáno, čímž vzniklo 0,20 g výsledné sloučeniny, teploty tání 99 až 101 °C.

(250 MHz, DMSO-dg) á: 1,83 - 2,05 (IH, m) , 2.-,27 2,40 (IH, m), 2,72 - 3,00 (9H, 2m + s), 3,07 - 3,22 (IH, dd), 3,50 - 3,63 (IH, m), 7,05 (IH, široký s), 7,27 (IH, d), 7,50 (IH, d), 7,81 (IH, široký s), 8,00 (IH, s), 11,11 (IH, s).

Příklad 6

Oxalát 3-benzylamino-5-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 0,59 g benzylaminu s 1,6 g 1,4-cyklohexandionmono-2',2'-dimethyltrimethylanketalu a následnou redukcí iminu s kyanoborohydridem sodným metodou popsanou v příkladu 3 vzniklo 0,54 g 4-benzylaminocyklohexanon-2',2'-dimathyltrimethylankatalu. 0,52 g tohoto produktu bylo uváděno do raakca 3 0,34 g hydrochloridu 4-karboxamidofenylhydrazinu a na produkt bylo působeno kyselinou štavelovou, čímž vzniklo 0,11 g výsledné sloučeniny, teploty tání > 190 °C za rozkladu

Příklad 7

Oxalát 3-pyrrolidinyl-6-karboxamido-l, 2,3,4-tetrahydrokarr·· x · bazolu

Reakcí 15,6 g pyrrolidinu s 2,0 g 1,4-cyklohexandienmono-2',2'-dimethyltrimethylenkatalu metodou popsanou v příkladu 25 vznikne 1,74 g 4-pyrrolidinylcyklohexanon-2',2'-dimethyltrimethyienketalu. 1,70 g tohoto produktu bylo hydrolyzováno a uvedeno do reakce s 1,70 g hydrochloridu 4-karboxamidofenylhydrazinu a produkt byl zpracován kyselinou štavelovou jak bylo svrchu popsáno, čímž vzniklo 32 mg výsledná sloučeniny, teploty tání ^190 °C za rozkladu.

Příklad 8

Oxalát 3-(N-methylathylamino)-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 13,0 g N-mathylathylaminu se 2,0 g 1,4-cyklohexandian-mono-2',2'-dimethyltrimethylenkatalu metodou popsanou v příkladu 25 vznikne 1,71 g 4-(N-methylethylamino)cyklohexanon-2',2'-dimethyltrimethylenkatalu. 0,86 g tohoto produktu bylo hydrolyzováno a uvedeno do reakce s 0,52 g hydrochlcridu 4-karboxamidofenylhydrazinu a zpracováno jak bylo popsáno svrchu, čímž vzniklo 76 mg výsledné sloučeniny, teploty tání x 130 °C za rozkladu.

Farmaceutická prostředky

Příklad A mg/tablata sloučenina vzorce I laktosa

100

153 zesítěný polyvinvlpyrrolídon 12 mikrokrystalická caluiosa 30 staarát horečnatý 2

330 mg

Průměr tablety ja 9 mm

Příklad 3

Injekce oro parenterální podání ja připravena z násladujících složak:

% hmotnostní sloučenina vzorce I 1M kyselina citrónová hydroxid sodný do pH vada pro injekci do

0,50 %

30,0 %

3,2

100 mi

Sloučenina vzoroa I je rozpuštěn·^ v kyselině citrónová a očí pomalu upraveno na oH 3,2 roztokem hydroxidu sodného. Roztok je pak doplněn na 10Q mi vcdcu, sterilizován filtrací a uzavřen do ořiměřeně veikvch amoulí a Lahviček.

r2as tupuje.

Cr. ZDENKA KOREJZOVÓ

Claims

PATENTOVÉ

1. Tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce I (X) kde

R·' znamená skupinu -(CHg^CONR^RS, kde n = 0 a R^ a R° nezávisle znamenají vodík, methyl, ethyl nebo propyl, a
2 3

R a R nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku za předpokladu, že R a R neznamenají současně atomy vodíku, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.

2. Tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce I, 2 3 podle nároku 1, v nichž R a R neznamenají současně atomy vodíku.
3. Tetrahydrokarbazolové 'deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1, ze skupiny

3-( N-( methyl) ethy lamino) -6-karboxamid-l ,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-n-propylamino-6-karboxamido-l ,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-iso-propylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-dimethylamino-S-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, nebo jejich soli.
4. Tetrahydrokarbazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

3-methylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, nebo jeho sůl.
5. Tetrahydrokarbazolový derivát obecného vzorce I podle nároku/J,

3-ethylamino~6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, nebo jeho sůl.
6. Tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 5, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva typu 5-HT^-agonistů.
7. Tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 5, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva k léčení migrény.
8. Způsob výroby tetrahydrokarbazolového derivátu obecného vzorce Z podle nároku 1, vyznačující s e t í m , že se

A) uvede do reakce sloučenina vzorce II 'NHNH, · kde R’ má svrchu uváděny význam, nebe její adiční sul. 3 kyselinou se sloučen nou vzorce ΞΖ

2 3 kde a a R mají svrchu uvedeny význam, nebo jejím il-chránáným derivátem, nebo sa

3) uvede do reakce sloučenina vzorce I (XV) kde R^ má význam uvedený ve vzorci I a

Z je odštšpitelná skupina, „ 2 3 se sloučeninou vzorce NHR R , nebo

i) k přípravě sloučeniny vzorce I, ve které R¹ znamená ^^CH2^n^^0NH2 ^{neb0 C0}o^{r4 se} hydrolyzuje sloučenina vzorce I, ve které R¹ znamená -(CH₂)_nCN, nebo její N-chránený derivát, ii) k přípravě sloučeniny vzorce I, ve které íA znamená

5 6

-CONR R , se provádí aminace sloučeniny vzorce I, ve které znamená -COgH nebo jejího N-chráněného derivátu, nebo iii) k přípravě sloučeniny vzorce I, ve ktere jeden z R~

3 a R je vodík a druhý je alkyl s 1 az 6 atomy uhlíku, , 2 3 se alkyluje sloučenina vzorce I, ve ktere R a R jsou oba vodíky, s případnou následnou deprotekcí jakýchkoli chráněných atomů dusíku a je-li to žádáno, tvořením soli.
9. Farmaceutický prostředek pro léčení migrény, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje tetrahydrokarbazolový derivát vzorce I nebo její fyziologicky přijatelnou sůl a fyziologicky přijatelný