CZ282327B6

CZ282327B6 - Tetrahydrokarbazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ282327B6
Application number: CZ961506A
Authority: CZ
Inventors: Francis David King; Laramie Mary Gaster; Alberto Julio Kaumann; Rodney Christopher Young
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1991-06-26
Filing date: 1992-06-17
Publication date: 1997-06-11
Also published as: NO934800L; AU1977592A; CZ282083B6; UA41254C2; FI103967B1; PT100620B; NO934800D0; SA92130141B1; MX9203444A; HUT68961A; ZA924658B; IL117104A; CZ150696A3; NO2005011I1; PL169392B1; MA22563A1; NL300103I2; KR100251571B1; IL117105A; NL300103I1

Abstract

Řešení se týká tetrahydrokarbazolových derivátů obecného vzorce IA, v němž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku. Tyto látky jsou vhodné pro léčení poruch, charakterizovaných nadměrnou vazodilitací, zejména pro léčení migrény ve formě farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást řešení. Řešení se týká také způsobu výroby uvedených účinných látek. ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se vztahuje na určité tetrahydrokarbazolové deriváty pro použití v léčení poruch charakterizovaných nadměrnou vasodilatací, zejména v léčení migrény. Vynález se týká i způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky

Migréna je nesmrtící onemocnění, kterým trpí jeden z deseti jedinců. Hlavním příznakem je bolest hlavy, další příznaky zahrnují zvracení a světloplachost. V současnosti nejužívanější léčení migrény zahrnuje aplikaci ergotaminu, dihydroergotaminu a/nebo methysergidu, které jsou rovněž užívány profylakticky. Tato farmaka jsou mezi jiným agonisty 5HT-1 receptorů, ale mají také jiné účinky; léčení je spojeno s mnoha nepříznivými vedlejšími účinky. Nadto někteří pacienti pociťují bolest hlavy z vysazení následující po vysazení terapie ergotovými produkty jako ergotamin, působící, že je třeba léčení opakovat a vedoucí k určité formě návyku. V současnosti byly navrženy různé deriváty tryptaminu pro potenciální užití v léčbě migrény.

Existuje tedy jasná potřeba získání účinných a bezpečných léků pro léčení migrény.

US patentové spisy č. 4 257 952, 4 172 834, 4 062 864 a 3 959 309 popisují širokou třídu tetrahydrokarbazolů vzorce:

R kde

N=B je mezi jiným -NHR' nebo -NR‘R, kde R' a R jsou nižší alkyly, aryl-nižší alkyly nebo spolu tvoří heterocyklický kruh,

R je mezi j iným vodík,

Qi je vodík, halogen, nižší alkoxyskupina, kyanoskupina -CO₂Ri nebo -CONR₂R₃, kde Ri může být vodík, nižší alkylová skupina nebo -CH₂Ar a R₂ a R₃ spolu tvoří heterocyklický kruh,

Q₂ je vodík, aryl (nižší alkoxy)skupina, hydroxyskupina, trihalogenmethylová skupina, nitroskupina nebo alkanoylaminoskupina, a

Q₃ a Q₄ mohou být vodík.

Tyto sloučeniny se uvádějí jako látky, mající analgetické, psychotropní a antihistaminové účinky.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že určité tetrahydrokarbazoly jsou agonisty a částečnými agonisty na 5HT-1 receptorech aje očekáváno, ze budou mít využití v léčení onemocnění, kde 5HT-1 agonista nebo částečný agonista je indikován, zejména onemocnění spojených s bolestí hlavy, jako migrény, bolesti poloviny hlavy a bolesti hlavy spojené s vaskulárními poruchami. V tomto určení bude pojem 5HT-1 agonista používán v následujícím spolu se zahrnutím částečných agonistů na tomto receptorů.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce IA

(IA) kde

R¹ znamená vodík, halogen, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části, -CO2R⁴, -(CH2)_nCN, -(CH₂)_nCONR³R⁶, -(CH2)nSO2NR⁵R⁶, -(CH2)_n-alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH₂)_n-alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁴ znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo aryl alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části,

R⁵ a R⁶ každý nezávisle znamená vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R³ a R⁶ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří kruh, n znamená 0,1 nebo 2, ajejich fyziologicky přijatelné soli.

Je zřejmé, že sloučeniny vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a takové sloučeniny budou existovat jako optické isomery (enantiomery). Vynález zahrnuje všechny takové enantiomery ajejich směsi včetně racemických směsí.

Ve sloučeninách vzorce I může být atom halogenu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Alkylová skupina nebo zbytek může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Vhodné arylové skupiny zahrnují například nenasycené, monocyklické nebo bicyklické kruhy a částečně nasycené bicyklické kruhy až do 12 atomů uhlíku, jako fenylové, naftylové a tetrahydronafitylové. V případě, že R⁵ a R⁶ spolu s atomem dusíku tvoří kruh, jde výhodně o 5 a 7 členný nasycený, heterocyklický kruh, který může popřípadě obsahovat kromě toho další heteroatom zvolený z kyslíku, síry nebo dusíku. Vhodné kruhy zahrnují pyrrolidinová, piperidinové, piperazinové a morfolinové kruhy.

Ve svrchu uvedených sloučeninách R^l výhodně znamená halogen (například brom) CF3, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (například methoxyskupinu), (CH2)nCN, -(CH2)nCONR⁵R⁶, -(CH2)nSO₂NR³R⁶ nebo alkanoylaminoskupinu s k až 6 atomy uhlíku. Většinou výhodně R¹znamená skupinu *(CH₂)_nCONR³R⁶, kde n znamená 0 a R⁵ a R⁶ každý nezávisle znamená vodík, methyl, ethyl nebo propyl. Výhodně R⁵ a R⁶ nezávisle znamenají vodík nebo methyl.

-2CZ 282327 B6

V případě, že R¹ znamená -CO₂R⁴, pak R⁴ výhodně znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.

Odborníkům bude zřejmé, že vhodné fyziologicky přijatelné soli zahrnují například adiční soli s kyselinami, jako soli, vytvořené s anorganickými kyselinami například chlorovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou kyselinou a organickými kyselinami, například kyselinou jantarovou, maleinovou, octovou nebo fumarovou. Další fyziologicky nepřijatelné soli, například oxaláty, mohou být užity například při izolaci sloučenin vzorce I a jsou zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu. V rozsahu vynálezu jsou také zahrnuty solváty a hydráty sloučenin vzorce I.

Ze sloučenin podle vynálezu lze zejména uvést:

3-amino-6-kyano-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolhydrochlorid, (+)-3-amino-6-karboxamid-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolhydrochlorid, (-)-3-amino-6-karboxamid-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolhydrochlorid, 3-amino-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolhydrochlorid,

3-amino-6-brom-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolhydrochlorid,

3-amino-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát,

3-amino-6-ethoxykarbonyl-l ,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát, 3-amino-6-(N-methylkarboxamid)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolhemioxalát, 3-amino-6-kyanomethyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát, 3-amino-6-(N-methylsulfonamidomethyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolaxalát, 3-amino-6-chlor-1.2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát,

3-amino-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát, 3-amino-6-n-buty loxy-1,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát, 3-amino-6-sulfonamido-l,2.3,4-tetrahydrokarbazoloxalát, 3-amino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát, 3-amino-6-(N,N-dimethylkarboxamido)-I,2,3,4-tetrahydrokarbazolhemioxalát, 3-amino-6-(piperidin-l-ylkarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolhydrochlorid, 3-amino-6-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolhydrochlorid, 3-amino-6-(N,N-diethylkarboxamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolhydrochlorid, 3-amino-6-(acetamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát, 3-amino-6-methansulfonamid-l,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát, 3-amino-6-karboxamidomethyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolhydrochlorid, 3 -amino-6-(2-karboxamidoethy 1)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát.

Vynález se rovněž vztahuje na způsob výroby nových sloučenin vzorce IA.

Sloučeniny vzorce I mohou tetrahydrokarbazolů, například:	být	připraveny způsoby známými v oboru	výroby
A) Reakce sloučeniny vzorce II	1 ^Rx
			^nhnh₂	(II)

kde R¹ má svrchu uvedený význam,

nebo její adiční sůl s kyselinami se sloučeninou vzorce III

NR²R³ (in) kde R² a R³ jsou atomy vodíku, nebo jej ich N-chráněným derivátem, nebo

(IV) kde R¹ má význam uvedený ve vzorci IA a

Z je odštěpná skupina, se sloučeninou vzorce HNR²R³, kde R² a R³ jsou atomy vodíku,

C) uvedení do reakce sloučeniny vzorce V

H₂N(CH₂)

nr²r³ (V) kde R² a R³ jsou atomy vodíku, s acylačním nebo sulfonylačním činidlem,

D) přeměna jedné sloučeniny vzorce LA na jinou sloučeninu vzorce IA, a to

i) k přípravě sloučeniny vzorce IA, ve které R¹ znamená -(CH2)nCONH2 nebo CO2R⁴, hydrolýzou sloučeniny vzorce IA, ve které R¹ znamená -(CH2)_nCN, nebo jeho N-chráněný derivát, ii) k přípravě sloučeniny vzorce IA, ve které R¹ znamená -CONR⁵R⁶, aminaci sloučeniny vzorce IA, ve které R¹ znamená -CO₂H, nebo jeho N-chráněný derivát, reakce je následovaná, je-li to nezbytné deprotekci jakýchkoli chráněných atomů dusíku a je-li to žádáno, tvořením soli.

Způsob A), který je formou Fischerovy indolové syntézy, se může uskutečnit za užití metod v oboru dobře známých. Tak reakce může být uskutečněna v rozpouštědle, například jako je ethanol nebo butanol, nebo kyselina octová a při teplotě v rozsahu od 0 do 150 °C.

-4CZ 282327 B6

Hydraziny vzorce II, které jsou obvykle užívány jako hydrochloridové soli, jsou známé sloučeniny nebo mohou být připraveny běžnými metodami.

Cyklohexanon vzorce III může být připraven oxidací odpovídajícího cyklického alkoholu, s užitím oxidačního činidla jako pyridiniumchlorchromát, pyridiniumdichromát, dipyridin Cr(VI)oxid, hypochlorit sodný, hypochlorit vápenatý nebo oxid manganičitý.

Odštěpnou skupinou Z ve sloučeninách vzorce IV může být například atom halogenu, nebo sulfonyloxyskupina, například p-toluensulfonyloxyskupina nebo methansulfonyloxyskupina. Způsob B) může být uskutečněn v inertním organickém rozpouštědle, jako alkohol, například methanol nebo ether, například tetrahydrofuran a při teplotě v rozsahu od 0 do 150 °C. Sloučeniny vzorce IV mohou být získány uvedením do reakce hydrazinu vzorce II s vhodně substituovanou cyklohexanonovou sloučeninou. V případě, že Z je acyloxyskupina nebo sulfonyloxyskupina, může být připravena ze sloučeniny IV, ve které Z je hydroxyskupina s užitím standardních postupů.

Vhodná acylační a sulfonylační činidla, která mohou být užita ve způsobu C), zahrnují chloridy kyselin karboxylových a sulfonových, například acetylchlorid nebo methansulfonylchlorid, alkylové estery, aktivované estery a symetrické nebo směsné anhydridy. Reakce může být uskutečněna v organickém rozpouštědle jako halogenalkanu, například dichlormethanu, amidu, například Ν,Ν-dimethylformamidu, etheru, například tetrahydrofuranu, nebo terciárním aminu, jako pyridinu. Obecně může být také užita zásada, například triethylamin, dimethylaminopyridin nebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu. Reakce může být uskutečněna při teplotě v rozsahu od -10 do 100 °C.

Sloučeniny vzorce V mohou být vyrobeny metodami analogickými způsobům A) a B) popsanými výše. Alternativně sloučenina vzorce I může být získána podrobením sloučeniny vzorce I, ve které R¹ je nitroskupina redukcí, například katalytickou hydrogenací.

V oboru chemie je dobře známo, že hydrolýza nitrilu zpočátku vede k amidu, který může dále být hydrolyzován na kyselinu. Je proto zřejmé, že přesný produkt způsobu (Di) bude záviset na zvolených podmínkách reakce pro hydrolýzu. K získání sloučeniny, ve které R¹ znamená H₂NCO- je hydrolýza výhodně uskutečněna s použitím peroxidu vodíku v přítomnosti alkalického kovu, například hydroxidu sodného, v rozpouštědle jako je alkohol, například methanol. Další vhodné prostředky hydrolýzy zahrnují kyselinu octovou a BF₃, nebo kyselinu mravenčí a kyselinu bromovodíkovou nebo chlorovodíkovou. K. přípravě sloučeniny, ve které R¹znamená -COOH nebo zásadu, může být užita katalyzovaná hydrolýza.

Způsob (Dii) může být uskutečněn uvedením do reakce sloučeniny vzorce I, ve které R¹ je CO₂H s aminem NHR?R⁶ v přítomnosti vazebného činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu nebo Ν,Ν-karbonyldiimidazolu. Alternativně může být nejprve uvedena do reakce kyselina karboxylová, jako výchozí materiál k vytvoření aktivovaného derivátu karboxylové skupiny.

Je zřejmé, že v mnoha svrchu uvedených reakcích bude třeba chránit skupinu -NR²R³, když jedna nebo obě skupiny R² a R³ znamenají vodík. Vhodné N-ochranné skupiny jsou v oboru dobře známé a zahrnují například acylové skupiny, jako acetylové, trifluoracetylové, benzoylové, methoxykarbonylové, terc.butoxykarbonylové, benzyloxykarbonylové nebo ftaloylové skupiny, a aralkylové skupiny, jako benzylové, difenylmethylové, nebo trifenylmethylové skupiny.

V případě, že R² a R³ oba znamenají vodík, atom dusíku je výhodně chráněn jako ftalimid. Ochranné skupiny by měly být snadno odstranitelné na konci reakčního sledu. N-deprotekce může být uskutečněna běžnými metodami, například ftaloylová skupina může být odstraněna reakcí s hydrazinem, acylová skupina jako benzoylová, může být odštěpena hydrolýzou a aralkylová skupina jako benzylová, může být odštěpena hydrogenolýzou.

-5CZ 282327 B6

V případě, že sloučenina vzorce IA je získána jako směs enanciomerů, mohou být enanciomery odděleny běžnými metodami, například reakcí směsi s vhodnou opticky aktivní kyselinou jako kyselina d-vinná, kyselinou 1-jablečnou, kyselinou 1-mandlovou, kyselinou 1-gulonovou, nebo kyselinou 2,3:4,6-di-O-l-isopropyliden-keto-1-gulonovou za vzniku dvou diastereoisomemích solí, které mohou být odděleny například krystalisací. Alternativně mohou být směsí enanciomerů chromatografií, například na chirálním HPLC sloupci.

Bylo nalezeno, že sloučeniny vzorce I- jsou agonisty nebo částečnými agonisty na 5HT-1 receptorech a je očekáváno, že budou užitečné v léčení a/nebo profylaxi migrény a dalších onemocnění spojených s bolestí hlavy.

Pro užití v lékařství, jsou sloučeniny podle vynálezu obvykle aplikovány jako standardní farmaceutické přípravky obsahující nové sloučeniny vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli a fyziologicky přijatelný nosič.

Sloučeniny vzorce IA mohou být aplikovány jakoukoli běžnou metodou, například orální, parenterální, bukální, sublinguální, nasální, rektální nebo transdermální aplikaci a s podle toho upravenými farmaceutickými přípravky.

Sloučeniny vzorce I ajejich fyziologicky přijatelné soli, které jsou účinné, jsou-1 i podány orálně, mohou být připraveny jako kapaliny, například sirupy, suspenze nebo emulze, tablety, kapsle a dražé. Kapalné přípravky budou obecné tvořit suspenzi nebo roztok sloučeniny nebo fyziologicky přijatelné soli ve vhodném kapalném nosiči, například vodném rozpouštědle jako vodě, ethanolu nebo glycerinu, nebo nevodném rozpouštědle jako polyethylenglykolu nebo oleji. Přípravky mohou také obsahovat suspendující činidlo, konzervační činidlo, aromatizující nebo barvicí látku.

Přípravek mající formu tablety, může být připraven užitím jakéhokoliv vhodného farmaceutického nosiče běžně užívaného pro přípravu pevných přípravků. Příklady takových nosičů zahrnují stearát hořečnatý, škrob, laktosu, sacharosu a celulosu.

Přípravek mající formu kapsle, může být připraven s použitím běžných enkapsulačních postupů. Například mohou být připraveny pelety obsahující aktivní složku s použitím standardních nosičů a potom plněny do tvrdých želatinových kapslí, alternativně může být připravena disperze nebo suspenze s použitím vhodných farmaceutických nosičů, například vhodných gum, celulos, silikátů nebo olejů a disperze nebo suspenze je pak plněna do měkkých želatinových kapslí.

Typické parenterální přípravky sestávají z roztoku nebo suspenze sloučeniny nebo fyziologicky přijatelné soli ve sterilním vodném nosiči nebo parenterálně přijatelném oleji, například polyethylenglykolu, polyvinylpyrrolidonu, lecithinu, arašídovém nebo sezamovém oleji. Alternativně může být roztok lyofilizován a potom rekonstituován vhodným rozpouštědlem před aplikací.

Přípravky pro nasální aplikaci mohou být běžně připraveny jako aerosoly, kapky, gely nebo prášky. Aerosolové přípravky typicky obsahují roztok nebo jemnou suspenzi aktivní látky ve fyziologicky přijatelném vodném nebo nevodném rozpouštědle a jsou obvykle přítomny v jednotlivých nebo mnoho dávkových množstvích ve sterilní formě v zatavených zásobnících, které mohou mít formu nábojnice nebo plnitelnou formu pro použití v rozprašovacích zařízeních. Alternativně zatavený zásobník může být jednotkové dávkovači zařízení jako jednodávkový nasální inhalátor nebo aerosolový dávkovač opatřený odměmým ventilem, který je určen k použití dokud obsah dávkovače nebude vyčerpán. Kde dávková forma obsahuje aerosolový dávkovač, bude obsahovat hnací látku, kterou může být stlačený plyn, jako stlačený vzduch nebo organická hnací látka jako fluorchlorovaný uhlovodík. Aerosolovou dávkovou formu může také tvořit rozprašovač s čerpadlem.

-6CZ 282327 B6

Přípravky vhodné pro bukální nebo sublinguální aplikaci zahrnují tablety, dražé a pastilky, ve kterých aktivní složka je připravena s nosičem jako cukr a akacie, tragakant nebo želatina aglycerol. Přípravky pro rektální aplikaci jsou běžně ve formě čípků obsahujících obvyklé základy pro čípky, jako kakaové máslo.

Přípravky vhodné pro transdermální aplikaci zahrnují masti, gely a náplasti.

Výhodně přípravek je v jednotkové dávkové formě jako tabletě, kapsli nebo ampuli.

Každá dávková jednotka pro orální aplikaci obsahuje výhodně od 1 do 250 mg (a pro parenterální aplikaci obsahuje výhodně od 0,1 do 25 mg) sloučeniny vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli, vypočteno jako volná báze.

Fyziologicky přijatelné sloučeniny podle vynálezu budou normálně aplikovány v denním dávkovém režimu (pro dospělého pacienta) od například orální dávky mezi 1 mg a 500 mg, výhodně mezi 10 mg a 400 mg, například 10 a 250 mg nebo intravenosně, subkutánně nebo intramuskulámě v dávce mezi 0,1 a 100 mg, výhodněji mezi 0,1 a 50 mg, například mezi 1 a 25 mg sloučeniny vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli, vypočtené jako volná báze, sloučenina je aplikována jeden až čtyřikrát denně. Vhodné sloučeniny budou aplikovány po období kontinuálního léčení, například po týden nebo déle.

V tomto hodnocení sloučeniny z příkladů 2, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 17, 18, 21, mají EC50 v rozsahu 0,1 až 15 mikromol.

Králíci byli usmrceni předávkováním anestetika (pentobarbital sodný). Celý mozek byl rychle vyňat a ponořen do ledově chladného modifikovaného Krebsova roztoku a basilámí arterie byla vyňata pomocí disekčního mikroskopu. Krebsův roztok měl následující složení: (mM) Na (120), K* (5), Ca²⁺ (2,25), Mg²⁺ (0,5), Cl’ (98,5), SO4²' (1), EDTA (0,04), ekvilibrovaný s 95% O2/5% CO₂. Endothelium bylo vyňato jemným třením průsvitu cévy jemným kovovým drátkem. Arterie pak byly nařezány na kroužkové segmenty (široké asi 4 až 5 mm) a nastaveny pro záznam isometrické rense v 50 ml tkáňových lázničkách v modifikovaném Krebsově roztoku s dodatečným doplňkem (mM) Na⁺ (20), fumarát (10), pyruvát (5), 1-glutamát (5), a glukosa (10). Arterie pak byly nataženy na klidovou sílu 3 až 4 mN, udržovány při 37 °C a roztok byl probubláván 95% O₂ + 5% CO₂.

Po provedení testů na počáteční reaktivitu s 90 mM KC1 depolarisujícím roztokem a na nepřítomnost acetylcholinem vyvolané relaxace 5-HT (10 mM) prekontrakce byly konstruovány kumulativní křivky koncentrace účinku (2 nM - 60 mM) na 5-HT v přítomnosti askorbátu 200 mM, kokainu 6 mM, indomethacinu 2,8 mM, ketanserinu 1 mM a prazosinu 1 mM.

Po 45 až 60 minutové promývací periodě byly konstruovány kumulativní křivky koncentrace účinku na testované sloučeniny v přítomnosti askorbátu, indomethacinu, kokainu, ketanserinu a prazosinu.

V tomto hodnocení sloučeniny z příkladů 2, 5, 6, 15 a 17 měly EC₅₀ v rozsahu od 0,04 do 15 mikromol.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Hydrochlorid 3-amino-6-kyano-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Roztok 6,08 g, 0,04 mol hydrochloridu 4-aminocyklohexanolu v 60 ml vody byl přiveden na pH 8 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Bylo přidáno 8,76 g, 0,04 mol Nkarbethoxyftalimidu a pak tetrahydrofuran (dokud nebyl získán homogenní roztok). Čirý roztok byl přes noc míchán při teplotě místnosti. V průběhu této doby se vysrážela bílá pevná látka. Tetrahydrofuran byl ve vakuu odstraněn a zbývající vodný roztok byl extrahován s ethylacetátem dokud byl roztok čirý. Ethylacetátové extrakty byly smíseny, promyty vodou, sušeny (MgSO₄) a koncentrovány, za vzniku 4-ftalimidocyklohexanolu jako 7,1 g bílé pevné látky.

Roztok 7,1 g, 0,029 mol 4-ftalimidocyklohexanolu ve 250 ml dichlormethanu byl zpracován 8,6 g, 0,04 mol s pyridiniumchlorchromátem a výsledná tmavá směs byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Bylo přidáno 50 ml diethyletheru a směs byla filtrována přes infusoriovou hlinku. Filtrát byl ve vakuu koncentrován a zbytek čištěn chromatografií na sloupci (SiO₂, CHCft/EtOAc), čímž vzniklo 6,4 g 4-ftalimidocyklohexanonu jako bílá pevná látka.

Bylo rozpuštěno 4,41 g, 0,026 mol hydrochloridu 4-kyanofenylhydrazinu ve 100 ml kyseliny octové a byly přidány 20 g acetátu sodného. Bylo přidáno 6,4 g, 0,026 mol 4ftalimidocyklohexanonu a směs byla přes noc zahřívána pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozetřen s methanolem za vzniku 5,3 g 3-ftalimido-6kyano-1.2,3,4-tetrahydrokarbazolu jako béžové pevné látky.

Suspenze 1 g svrchu uvedeného produktu ve 40 ml ethanolu byla zpracována s hydrazinem v 10 ml vody. Reakční směs byla přes noc míchána při teplotě místnosti, v průběhu této doby byly reakční látky rozpuštěny. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi vodný uhličitan draselný a ethylacetát. Ethylacetátový roztok byl promyt vodou, sušen a koncentrován za vzniku 500 mg 3-amino-6-kyano-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu jako béžové pevné látky. Tento produkt byl přeměněn na hydrochloridovou sůl, čímž vznikla výsledná sloučenina, teploty tání 289 °C za rozkladu.

¹ H-NMR (250 MHz, CD₃OD) δ: 1,98 - 2,18 (IH, m), 2,25 - 2,40 (IH, m), 2,77 (IH, dd), 2,98 (2H, m), 3,22 (IH, dd), 3,68 (IH, m), 7,34 (IH, d), 7,43 (IH, d), 7,82 (IH, s).

Příklad 2

Hydrochlorid 3-amino-6-karboxamido-l ,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Bylo rozpuštěno 400 mg produktu z příkladu 1 v tetrahydrofuranu a bylo přidáno 500 mg diterc.butyldikarbonátu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo ve vakuu odstraněno a zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci (SiO₂, CHCft/EtOAc), čímž vzniklo 400 mg 3-terc.-butyloxykarbonylamino-6-kyano-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

Směs z 440 mg nitrilu svrchu uvedeného produktu, 0,5 ml 30% vodného peroxidu vodíku a 0,5 ml 20% vodného hydroxidu sodného ve 25 ml methanolu byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Bylo přidáno 100 mg metabisulfitu sodného a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a ethylacetátová vrstva byla oddělena, sušena a ve vakuu koncentrována, na gumovitou pevnou látku, která byla čištěna chromatografií na sloupci (SiO₂,

-8CZ 282327 B6

CHCl₃/EtOAc), čímž vzniklo 400 mg 3-terc.butyloxykarbonylamino-6-karboxyamido-l,2,3,4tetrahydrokarbazolu jako bílé pevné látky, teploty tání 270 °C za rozkladu. Bylo rozpuštěno 400 mg svrchu uvedeného produktu ve 100 ml dioxanu a plyn HC1 byl probubláván po 20 minut skrze roztok. V průběhu této doby se vysrážela bílá pevná látka. Přebytky chlorovodíku byly vyčištěny z roztoku probubláváním N₂, pevný produkt hydrochloridu 3-amino-6-karboxamido1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu byl shromážděn filtrací, promyt diethyletherem a sušen, čímž vzniklo 300 mg výsledné sloučeniny jako bílá pevná látka, teploty tání 270 °C za rozkladu.

'H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,96 (1H, m), 2,16 - 2,30 (1H, m), 2,74 (1H, dd), 2,85 (2H, m), 3,12 (1H, dd), 1 signál zakryt H₂O při ca. 3,6, 7,08 (1H, široký s), 7,27 (1H, d), 7,61 (1H, d),

7.87 (1H, široký s), 7,99 (1H, s), 8,39 (3H, široký s).

rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl dělen mezi K₂CO₃ (vodný) a EtOAc. EtOAc vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena (MgSO₄) a odpařena do sucha. Tento zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a bylo na něj působeno etherovým roztokem HC1 do vymizení zákalu, pak byl roztok ponechán stát přes noc k získání 0,95 g výsledné sloučeniny, teploty tání 250 °C.

'H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,81 - 2,02 (1H, m), 2,10 - 2,28 (1H, m), 2,65 (1H, dd), 2,82 (2H, m), 3,02 (1H, dd), 1 signál překryt H₂O při ca. 3,5, 3,74 (3H, s), 6,66 (1H, d), 6,84 (1H, d), 7,14 (1H, d), 8,16 (3H, široké s).

Příklad 4

Hydrochlorid 3-amino-6-brom-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Směs 4,0 g, 18,1 mmol hydrochloridu 4-bromfenylhydrazinu se 4,39 g, 18,1 mmol 4ftalimidocyklohexanonu v n-butanolu byla vařena pod zpětným chladičem 20 minut, byla potom chlazena, filtrována a filtrát byl odpařen do sucha, čímž bylo získáno 4,75 g 3-ftalimido-6-brom-

I, 2,3,4-tetrahydrokarbazolu jako oranžové pevné látky.

0,33 g, 0,83 mmol tohoto produktu bylo suspendováno ve 13 ml ethanolu a působeno na něj 3 ml hydrazinhydrátu, pak byla směs míchána při teplotě místnosti přes noc. Pevná sraženina byla odfiltrována a filtrát odpařen do sucha a dělen mezi K₂CO₃ (vodný) a ethylacetát. Po oddělení organické vrstvy, byla tato vrstva promyta vodou, sušena (MgSO₄) a odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu a zpracován plynným HC1. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl krystalizován ze směsi ethanolu a ethylacetátu, čímž vznikla výsledná sloučenina jako 0,15 g krémově zbarvené pevné látky, teploty tání 308 až 310 °C.

‘H-NMR (250 MHz, DMSO-do) δ: 1,91 (1H, m), 2,10 - 2,26 (1H, m), 2,63 (1H, dd), 2,84 (2H, m), 3,04 (1H. dd), 3,50 (1H, m), 7,12 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,55 (1H, s), 8,15 (2H, široký s),

II, 12 (1H, s).

Příklad 5

3-amino-6-karboxyamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol

2.87 g hydrochloridu 4-karboxamidofenylhydrazinu a 3,00 g 4-ftalimidocyklohexanonu bylo smícháno v kyselině octové a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po 2 hodiny. Po zchlazení byla směs neutralizována s použitím vodného roztoku uhličitanu draselného, byla získána žlutá pevná látka, která byla promyta vodou a sušena. Čištění chromatografii na sloupci (SiO₂, CHC1₃/CH₃OH) poskytlo 2,8 g 3-ftalimido-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

-9CZ 282327 B6

1,0 g svrchu uvedeného produktu byl suspendován v 10 ml ethanolu a bylo přidáno 5 ml hydrazinhydrátu. Byl získán čitý roztok a směs byla přes noc míchána, čímž vznikla sraženina. Směs byla pak odpařena do sucha, promyta vodným roztokem ICCO3 a vodou, čímž vzniklo 0,44 g výsledné sloučeniny 3-amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, jako monohydrát, teploty tání 145 až 148 °C.

'H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,49 - 1,77 (1H, m), 1,83 - 2,03 (1H, m), 2,17 - 2,40 (1H, m), 2,62 - 2,80 (2H, m), 2,90 (1H, dd), 1 signál zakryt H₂O při ca. 3,1, 7,03 (1H, Široké s), 7,18 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,83 (1H, široké š), 7,98 (1H, s).

Příklad 6

Hydrochlorid (+)- a -(-)-3-amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Metoda 1 (±)-3-terc.butyloxykarbonylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol byl rozdělen na své enanciomery užitím chirální HPLC (chiralcel OD 4,6 mm sloupec, eluce směsí hexanu a ethanolu, 85 : 15). Nejprve byl shromážděn (+)-enanciomer a měl teplotu tání 150 až 152 °C a/alfa/²⁵D = +70,1 (v methanolu, 0,41 % hmotnost/objem). (-)-enanciomer měl teplotu tání 150 až 152 °C a/alfa/~D ⁼ -79,4 (v methanolu, 0,40 % g/100 ml). (+)-enanciomer byl přeměněn na původní aminhydrochlorid působením plynného HC1 v dioxanu za vzniku (+)-enanciomeru 3amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, teploty tání 248 až 251 °C, /alfa/^2:>D = +26,2 (v methanolu, 0.50 % hmotnost/objem). (-)-enanciomer hydrochloridu 3-terc.butyloxykarbonylamino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu byl podobně přeměněn na (-)-enanciomer hydrochloridu 3-amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, teploty tání 248 až 251 °C, /alfa/²'_D = -28,6 (v methanolu, 0,50 % g/100 ml).

Metoda 2

Na (±)-6-karboxamido-3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol bylo působeno jedním ekvivalentem 2,3 :4,4-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonové kyseliny v methanolu za vzniku solí (+)enanciomeru ve 38 % výtěžku (s ohledem na racemát) a s 84 % enanciomemím přebytkem (ee). Tento materiál byl dvakrát rekrystalizován z methanolu, čímž vznikla sůl (+)-enanciomeru ve 25 % celkovém výtěžku (s ohledem na racemát), a 98 % ee. Tento produkt byl přeměněn na hydrochlorid nejprve působením vodné báze a vysrážená volná báze byla zpracována s 2M vodnou HC1 v ethanolu, čímž vzniklo (+)-3-amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol hydrochlorid.

Příklad 7

Oxalát 3-amino-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 2,16 g 4-ftalimidocyklohexanonu s 1,49 g hydrochloridu 4-tolylhydrazinu, a následnou deprotekcí produktu metodou popsanou v příkladu 3 vznikla volná báze výsledné sloučeniny, která byla přeměněna na oxalátovou sůl (0,23 g), teploty tání 272 až 275 °C.

- 10CZ 282327 B6

Příklad 8

Oxalát 3-amino-6-ethoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 0,37 g 4-ftalimidocyklohexanonu s 0,33 g hydrochloridu 4-ethoxykarbonylhydrazinu a následnou deprotekcí metodou popsanou v příkladu 3, vznikla volná báze výsledné sloučeniny. Ta byla přeměněna na 0,11 g oxalátové soli, teploty tání 239 až 240 °C.

Příklad 9

Hem ioxalát 3 -am ino-6-(N-methylkarboxam ido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazo lu

Reakcí 1,20 g 4-ftalimidocyklohexanonu s 1,00 g hydrochloridu 4-(N-methylkarboxamido)fenylhydrazinu a následnou deprotekcí metodou popsanou v příkladu 3, vznikla volná báze výsledné sloučeniny. Ta byla přeměněna na 0,22 g hemioxalátové soli, teploty tání 227 °C za rozkladu.

Příklad 10

Oxalát 3-amino-6-kyanomethyl-l ,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 1,05 g 4-ftalimidocyklohexanonu s 0,79 g hydrochloridu 4-kyanomethylfenylhydrazinu a následnou deprotekcí podle metody z příkladu 3, vznikla volná báze výsledné sloučeniny, která byla působením kyseliny šťavelové přeměněna na 0,49 g oxalátové soli, teploty tání 219 až 224 °C za rozkladu.

Příklad 11

Oxalát 3-amino-6-(N-methylsulfonamidomethyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 0,42 g 4-ftalimidocyklohexanonu s 0,44 g hydrochloridu 4-(N-methylsulfonamidomethyl)fenylhydrazinu, a následnou deprotekcí podle metody popsané v příkladu 3, vznikla volná báze výsledné sloučeniny. Na tu bylo působeno kyselinou šťavelovou, čímž vzniklo 0,15 g oxalátové soli, teploty tání 218 až 222 °C za rozkladu.

Příklad 12

Oxalát 3 -amino-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 6,7 g 4-ftalimidocyklohexanonu se 4,93 g hydrochloridu 4-chlorfenylhydrazinu a následnou deprotekcí metodou popsanou v příkladu 3, vznikla volná báze výsledné sloučeniny, působením kyseliny šťavelové vzniklo 2,77 g oxalátové soli, teplota tání > 220 °C za rozkladu.

Příklad 13

Oxalát 3-amino-6-trifluormethyl-l ,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 1,14 g 4-ftalimidocyklohexanonu s 1,00 g hydrochloridu 4-trifuormethylfenylhydrazinu a následnou deprotekcí metodou popsanou v příkladu 3, vzniklo 0,40 g volné báze výsledné

-11 CZ 282327 B6 sloučeniny. Na ni bylo působeno kyselinou šťavelovou, čímž vznikla oxalátová sůl, teploty tání 212 až213 °C.

Příklad 14

Oxalát 3-amino-6-n-butyloxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 1,12 g 4-ftalimidocyklohexanonu s 1,00 g hydrochloridů 4-n-butyloxyfenylhydrazinu a následnou deprotekcí metodou popsanou v příkladu 3, vznikla volná báze výsledné sloučeniny. Na ní bylo působeno kyselinou šťavelovou, za vzniku 0,47 g oxalátové soli, teploty tání 227 až 229 °C.

Příklad 15

Oxalát 3-amino-6-sulfonamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 1,00 g 4-ftalimidocyklohexanonu s 1,08 g hydrochloridů 4-sulfonamidofenylhydrazinu a následnou deprotekcí podle metody popsané v příkladu 3, vznikla volná báze výsledné sloučeniny. Ta byla přeměněna na 0,090 g oxalátové soli, teploty tání > 200 °C za rozkladu.

Příklad 16

Oxalát 3-amino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 1,28 g 4-ftalimidocyklohexanonu s 1,00 g hydrochloridů 4-nitrofenylhydrazinu a následnou deprotekcí podle metody popsané v příkladu 3 vznikla volná báze výsledné sloučeniny, která byla přeměněna na 0,25 g oxalátové soli, teploty tání 275 až 277 °C.

Příklad 17

Hemioxalát 3-amino-6-(N,N-dimethylkarboxamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

260 mg, 1,0 mmol 3-amino-6-ethoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu bylo suspendováno v 5 ml bezvodého THF, a bylo přidáno 320 mg, 1,5 mmol di-terc.butyldikarbonátu. Čirý roztok byl získán po 10 minutách. Směs byla míchána 20 hodin, pak bylo rozpouštědlo odstraněno a odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sušen (MgSO₄). Po odstranění ethylacetátu byl zbytek rozetřen s etherem a hexanem, čímž vznikl 3-terc.butyloxykarbonylamino-6-ethoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol ve výtěžku 310 mg.

556 mg, 1,55 mmol svrchu uvedeného produktu bylo suspendováno v 5 ml ethanolu a byly přidány 3 ml 2M NaOH. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem jednu hodinu a odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn ve vodě a neutralizován kyselinou octovou, 3-terc.butyloxykarbonylamino-6-karboxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol se vysrážel jako 425 mg bílé pevné látky. Roztok 400 mg, 1,2 mmol této látky v 8 ml bezvodého DMF byl zpracován se 198 mg, 1,2 mmol triamidu kyseliny hexamethylfosforečné, chlazen na -10 °C. Směsí byl probubláván dimethylamin v plynné formě po 10 minut při této teplotě, pak bylo po kapkách přidáno 185 mg, 1,2 mmol tetrachlormethanu pod atmosférou dusíku. Tato směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti, potom byl DMF odstraněn ve vakuu. Zbytek byl dělen mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,

- 12CZ 282327 B6 potom nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena MgSO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbylý olej byl rozetřen s etherem a hexanem a pevná látka překrystalována z toluenu, čímž vzniklo 198 mg 3-terc.butyloxykarbonylamino-6-(N,N-dimethylkarboxyamido)-l,2,3,4tetrahydrokarbazolu.

180 mg, 0,53 mmol tohoto produktu bylo rozpuštěno v 5 ml dioxanu a byla probublávána plynným HCl, čímž vznikl olej. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a olej byl rozpuštěn ve vodě a zpracován působením roztoku uhličitanu draselného k úpravě pH na 12. Benzaminová báze pak byla extrahována ethylacetátem, sušena (MgSO₄) a odpařena do sucha. Výsledný olej byl rozpuštěn v methanolu a působením kyseliny šťavelové, převeden na výslednou sloučeninu jako 140 mg bledě růžové pevné látky, teploty tání 190 až 195 °C.

Příklad 18

Hydrochlorid 3-amino-6-(piperidin-l-ylkarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 175 mg 3-terc.butyloxykarbonylamino-6-karboxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu s piperidinem a odstraněním ochranných skupin jak je popsáno v příkladu 17, vzniklo 55 mg výsledné sloučeniny, teploty tání 246 až 249 °C.

Příklad 19

Hydrochlorid 3-amino-6-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 140 mg 3-terc.butyloxykarbonylamino-6-karboxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu s pyrrolidinem a odstraněním ochranných skupin jak je popsáno v příkladu 17, vzniklo 81 mg výsledné sloučeniny, teploty tání 201 až 212 °C.

Příklad 20

Hydrochlorid 3-amino-6-(N,N-diethylkarboxamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 105 mg 3-terc.butyloxykarbonylamino-6-karboxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu sdiethylaminem s deprotekcí produktu, jak je popsáno v příkladu 17, vzniklo 50 mg výsledné sloučeniny, teploty tání 200 až 205 °C.

Příklad 21

Oxalát 3-amino-6-(acetamido)-l ,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 1,2 g 4-ftalimidocyklohexanonu s 1,0 g hydrochloridu 4-(acetamido)-fenylhydrazinu a následnou deprotekcí produktu metodou popsanou v příkladu 3, vzniklo 570 mg volné báze výsledné sloučeniny. Část tohoto produktu (50 mg) byla zpracována kyselinou šťavelovou v methanolu, čímž vzniklo 38 mg oxalátové soli, která měkne při > 170 °C (38 mg).

-13 CZ 282327 B6

Příklad 22

Oxalát 3 -amino-6-methansulfonam ido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

4,00 g 3-ftalimido-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu bylo rozpuštěno ve 130 ml horkého ethylacetátu. Ke zchlazenému roztoku byl přidán Raneyův nikl, a směs byla hydrogenována při počátečním tlaku 0,273 MPa při teplotě místnosti po 4 hodiny. Po odfiltrování nerozpustných materiálů, byl filtrát odpařen do sucha a dvakrát extrahován ve 20 % vodném methanolu a extrakty byly smíseny a jejich objem snížen, čímž vzniklo 0,31 g 3-ftalimido-6-amino-l,2,3,4tetrahydrokarbazolu.

0,50 g svrchu uvedeného produktu bylo rozpuštěno v čerstvě destilovaných 30 ml pyridinu a bylo přidáno 0,28 g methansulfonylchloridu a 46 mg 4-dimethylaminopyridinu. Směs byla za míchání zahřívána při 50 °C 5 hodin a pak odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu, promyt vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom sušen (MgSO₄) a odpařen do sucha, čímž vznikla bledě žlutá pevná látka, která byla překiystalována z vodného ethanolu, čímž vzniklo 0,27 g 3-ftalimido-6methansulfonamido-l,2,3.4-tetrahydrokarbazolu.

Svrchu uvedená sloučenina byla suspendována v 15 ml ethanolu a bylo přidáno 2,27 g hydrazinhydrátu. Po 25 minutovém míchání při teplotě místnosti byla směs odpařena do sucha, dělena mezi vodu a ethylacetát a vodná vrstva byla znovu extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly smíseny, promyty vodou, sušeny (MgSO₄) a odpařeny, čímž vznikla bledě žlutá pevná látka. Ta byla rozpuštěna v methanolu a působeno na ni 89 mg kyseliny šťavelové. Přidání etheru vedlo ke krystalizací 50 mg výsledné sloučeniny, teploty tání 230 až 233 °C.

Příklad 23

Hydrochlorid 3-amino-6-karboxamidomethyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

V 56 ml THF bylo mícháno 2,5 g 3-amino-6-kyanomethyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu a 3,63 g di-terc.butyldikarbonátu po 2 hodiny. THF byl odpařen a zbytek byl dělen mezi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Vodná fáze byla znovu extrahována ethylacetátem a smísené extrakty byly promyty vodou, sušeny (MgSO₄), a odpařeny do sucha, čímž vznikla pevná látka, která byla rozetřena se směsí etheru a hexanu (20 %), čímž vzniklo 3,44 g 3terc.butyloxykarbonylamino-6-kyanomethyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu jako špinavě bílé látky.

7,0 g svrchu uvedeného produktu bylo rozpuštěno v 70 ml DMSO a bylo přidáno (100 objemů, 3,5 ml) peroxidu vodíku. Po jednohodinovém míchání byl přidán další peroxid (8,5 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti dvě hodiny. Bylo přidáno 0,84 g uhličitanu draselného a směs byla míchána přes noc a pak dalších 20 hodin. Reakční směs byla vlita do 500 ml vody a výsledná bílá látka byla překrystalována z methanolu, čímž vzniklo 5,42 g 3-terc.butyloxykarbonylamino-6-karboxamidomethyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

500 mg svrchu popsaného produktu bylo rozpuštěno ve 30 ml bezvodého dioxanu a plynný HCI byl skrze probubláván 20 minut. Výsledný roztok a usazená guma byly odpařeny do sucha a odparek byl rozpuštěn na vodném roztoku uhličitanu draselného. Roztok byl extrahován ethylacetátem, a extrakty byly smíseny, sušeny (MgSO₄) a odpařeny do sucha. Odparek byl rozpuštěn v methanolu a byl přidán přebytek kyseliny šťavelové. Přidání etheru vedlo ke krystalizací 250 mg výsledné sloučeniny, teploty tání 257 až 260 °C.

- 14CZ 282327 B6

Příklad 24

Oxalát 3-amino-6-(2-karboxamidoethyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Směs 22,5 mg kyseliny 4-nitroskořicové a 20,8 g thionylchloridu ve 160 ml benzenu bylo 4 hodiny zahříváno pod zpětným chladičem. Výsledná oranžová směs byla zfiltrována a odpařena, čímž vzniklo 22,9 g chloridu kyseliny. Ten byl rozpuštěn v 1 litru dichlormethanu, směsí byl probubláván plynný amoniak, za chlazení pod 20 °C a za míchání. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, a zbytek byl rozpuštěn v horkém ethylacetátu a roztok byl třepán s IM roztokem hydroxidu sodného. Výsledná organická fáze byla sušena, zfiltrována a odpařena, čímž vznikl zbytek, který byl suspendován z ethylacetátu za vzniku 4-nitrocinnamamidu jako 18,6 g krystalické pevné látky. 18,6 g tohoto produktu bylo suspendováno v 1 litru ethanolu a hydrolyzováno s užitím 6,6 g Pd-C katalyzátoru při 0,35 MPa po 1 hodinu. Výsledná směs byla zfiltrována a odpařena do sucha, čímž bylo získáno 17,1 g 4-aminofenylpropionamidu.

ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové byly pomalu přidány, za chlazení a míchání k 0,80 g 4-aminofenylpropionamidu při udržování teploty pod 5 °C. K této suspenzi byl přidán roztok 0,37 g dusitanu sodného ve 2 ml vody po kapkách v průběhu více než 15 minut a pak byla směs míchána ještě 15 minut. Takto vytvořený zakalený roztok byl pak po částech přidán ke chlazenému, míchanému roztoku 2,19 g chloridu cínatého. 4 ml HCl a výsledná směs byly míchány 1 hodinu. Po zfiltrování byl roztok odpařován dokud se nevytvořila anorganická sraženina. Ta byla odfiltrována a filtrát byl odpařen do sucha. Zbylá guma byla krystalizována z kyseliny octové, čímž vzniklo 1,05 g surového hydrochloridu 4-hydrazinofenylpropionamidu.

Směs 1,05 g svrchu uvedeného produktu a 1,18 g 4-ftalimidocyklohexanonu ve 40 ml kyseliny octové byla 40 minut zahřívána pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo ve vakuu odstraněno a zbytek byl rozdělen mezi vodný roztok uhličitanu draselného a ethylacetát. Organická fáze byla sušena (MgSO₄) a odpařena do sucha a odparek byl chromatografován (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH), čímž vzniklo 0,70 g 3-ftalimido-6-karboxamidoethyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

0,70 g tohoto produktu bylo rozpuštěno v 50 ml methanolu, zpracováno působením 1,0 ml hydrazinhydrátu a zahříváno 30 minut pod zpětným chladičem. Směs byla odpařena do sucha, pak rozdělena mezi ethylacetát a vodný roztok uhličitanu draselného. Organická fáze byla sušena (MgSO₄) a odpařena do sucha, a zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a zpracován působením 83 mg kyseliny šťavelové v ethanolu. Vznikla pevná látka, která byla rekrystalována z ethanolu, tím vzniklo 110 mg výsledné sloučeniny, teploty tání 232 až 235 °C.

Farmaceutické prostředky

Příklad A mg/tableta sloučenina vzorce IA100 laktosa153 škrob33 zesítěný polyvinylpyrrolidon12 mikrokrystalická celulosa30 stearát hořečnatý 2

330 mg

Průměr tablety je 9 mm

- 15 CZ 282327 B6

Příklad B

Injekce pro parenterální podání je připravena z následujících složek:

sloučenina vzorce IA 1M kyselina citrónová hydroxid sodný do pH voda pro injekci do % hmotnostní

0,50 % 30,0 %

3,2

100 ml

Sloučenina vzorce Ije rozpuštěna v kyselině citrónové apH pomalu upraveno na pH 3,2 roztokem hydroxidu sodného. Roztok je pak doplněn na 100 ml vodou, sterilizován filtrací a uzavřen do přiměřeně velkých ampulí a lahviček.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce IA (IA) kde

R¹ znamená vodík, halogen, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části, -CO2R⁴, -(CH2)_nCN, -(CH₂)_nCONR⁵R⁶, -(CH2)nSO2NR⁵R⁶, -(CH2)_n-alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH₂)_n-alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁴ znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části,

R⁵ a R⁶ každý nezávisle znamená vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R⁵ a R⁶ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří kruh, n znamená 0, 1 nebo 2, nebo jejich soli.
2. Tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce IA podle nároku 1 ze skupiny:
3-amino-6-kyano-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-amino-6-brom-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-amino-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

- 16CZ 282327 B6

3-amino-6-ethoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3 -am i no-6-ky anomethy 1-1,2,3,4-tetrahydrokarbazo I,

3-amino-6-(N-methylsulfonamidomethyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3 -amino-6-ch lor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazo 1,

3-amino-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-amino-6-n-butyloxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-amino-6-sulfonamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-amino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-amino-6-(piperidin-1 -ylkarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-amino-6-(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-amino-6-(acetamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-amino-6-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, nebo jejich soli.

3. Tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce IA podle nároku 1 ze skupiny:

3-amino-6-(N-methylkarboxamid)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3 -am i no-6-(N,N -d imethy lkarboxam ido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol.

3-amino-6-(N,N-diethylkarboxamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, nebo jejich soli.
4. Tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce IA podle nároku 1 ze skupiny:

3-amino-6-karboxamidomethyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, 3-amino-6-(2-karboxamidoethyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, nebo jejich soli.
5. Tetrahydrokarbazolový derivát obecného vzorce IA podle nároku 1, (+)-3-amino-6karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, nebo jeho sůl.
6. Tetrahydrokarbazolový derivát obecného vzorce IA podle nároku 5, (-)-3-amino-6karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol, nebo jeho sůl.
7. Tetrahydrokarbazolový derivát obecného vzorce IA podle nároků 1 až 6 nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl pro použití jako léčivo, typu 5-HTi-agonisty.
8. Tetrahydrokarbazolový derivát obecného vzorce IA podle nároků 1 až 6 nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl pro použití jako léčivo k léčení migrény.
9. Způsob výroby tetrahydrokarbazolového derivátu obecného vzorce IA podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

A) uvede do reakce sloučenina vzorce II (Π) kde R¹ má svrchu uvedený význam, nebo její adiční sůl s kyselinou se sloučeninou vzorce III

- 17CZ 282327 B6 (HO kde R² a R³ znamenají atomy vodíku, nebo jejím N-chráněným derivátem, nebo se

B) uvede do reakce sloučenina vzorce IV (IV) kde R¹ má význam uvedený ve vzorci I a

15 Z je odštěpitelná skupina, se sloučeninou vzorce HNR²R³, kde R² a R³ jsou atomy vodíku, nebo se

C) uvede do reakce sloučenina vzorce V

H₂N(CH₂) nr²r³ (V) kde R² a R³ jsou atomy vodíku, s acylačním nebo sulfonylačním činidlem, nebo se

D) přemění jedna sloučenina vzorce IA na jinou sloučeninu vzorce LA, a to

30 i) k přípravě sloučeniny vzorce IA, ve které R¹ znamená -(CH2)nCONH2 nebo CO2R⁴ se hydrolyzuje sloučenina vzorce IA, ve které R¹ znamená -(CH2)_nCN, nebo její N-chráněný derivát, ii) k přípravě sloučeniny vzorce IA, ve které R¹ znamená -CONR⁵R⁶, se provádí aminace 35 sloučeniny vzorce IA, ve které R¹ znamená -CO₂H nebo jejího N-chráněného derivátu, s případnou následnou deprotekcí jakýchkoli chráněných atomů dusíku a je-li žádáno, tvořením soli.

- 18CZ 282327 B6
10. Farmaceutický prostředek pro léčení migrény, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje tetrahydrokarbazolový derivát vzorce IA nebo její fyziologicky přijatelnou sůl a fyziologicky přijatelný nosič.