FI103967B - Menetelmä tetrahydrokarbatsonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä tetrahydrokarbatsonijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI103967B FI103967B FI935842A FI935842A FI103967B FI 103967 B FI103967 B FI 103967B FI 935842 A FI935842 A FI 935842A FI 935842 A FI935842 A FI 935842A FI 103967 B FI103967 B FI 103967B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- tetrahydrocarbazole
- formel
- förening
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
103967
Menetelmä tetrahydrokarbatsolijohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö kohdistuu tiettyihin tetrahydrokarbatsolijohdannaisiin, jotka on 5 tarkoitettu käytettäviksi sairauksien, joille on tunnusomaista liiallinen verisuonten laajeneminen, hoitoon, erityisesti migreenin hoitoon.
Migreeni on ei-letaali sairaus, josta joka kymmenennen henkilön on raportoitu kärsivän. Pääoireena on päänsärky, muut oireet käsittävät pahoinvoinnin ja valonarkuu-10 den. Nykyisin eniten käytetty migreenin hoito käsittää ergotamiinin, dihydroergota-miinin tai metysergidin, joita käytetään myös ennalta ehkäisevästi, antamisen. Nämä lääkkeet ovat muun muassa 5THj-kaltaisten reseptorien agonisteja mutta niillä on myös muita vaikutuksia; niillä hoitamiseen liittyy lukuisia haitallisia sivuvaikutuksia. Lisäksi jotkin potilaat kokevat "palautuvaa päänsärkyä", joka seuraa ergot-tuot-15 teella, kuten ergotamiinilla, hoidon lakkaamista, mikä aiheuttaa hoidon toistamisen ja saa aikaan lääkeriippuvuuden muodon. Nyttemmin on ehdotettu erilaisia trypta-miinijohdannaisia potentiaalisesti käytettäviksi migreenin hoidossa.
Kun otetaan huomioon edellä mainittu, tarvitaan selvästi tehokkaiden ja turvallisten 20 lääkkeiden aikaan saamista migreenin hoitoon.
’ US-patenteissa 4 257 952, 4 062 864 ja 3 959 309 selostetaan kaavan: o:· Qi
: · .N = B
Li rv Λ .v. Q3 Q4 y
R
25 ' mukaisten tetrahydrokarbatsolien laajaa luokkaa, jolloin N=B on mm. -NHR' tai ,L· -NR'R", jossa R' ja R" ovat alempi alkyyli, aryyli-alempi alkyyli tai muodostavat yhdessä heterosyklisen renkaan, R on muun muassa vety, Qi on muun muassa vety, halogeeni, alempi alkoksi, syano, -C02Ri tai -CONR2R3 (jossa Ri voi olla vety, : _ : 30 alempi alkyyli tai -CH2Ar ja R2 ja R3 ovat vety, alempi alkyyli tai ne muodostavat yhdessä heterosyklisen renkaan), Q2 on muun muassa vety, aryyli-(alempi alkoksi), hydroksi, trihalometyyli, nitro tai alkanoyyliamino, ja Q3 ja Q4 voivat olla kumpikin 2 103967 muun muassa vety. Näillä yhdisteillä sanotaan olevan analgeettisiä, psykotrooppisia ja antihistamiinisia vaikutuksia.
Nyt on yllättäen havaittu, että tietyt tetrahydrokarbatsolit ovat agonisteja ja osittain 5 agonisteja 5HTi-kaltaisissa reseptoreissa ja niillä odotetaan olevan käyttöä hoidettaessa tiloja, joissa 5-HTi-kaltainen agonisti tai osittainen agonisti on indikoitu, erityisesti tiloissa, jotka liittyvät pääkipuun, kuten migreeni, kasaumapäänsärky ja verisuonisairauksiin liittyvä päänsärky. Tässä erittelyssä termiä "5-HTrkaltainen agonisti" käytetään tämän jälkeen siten, että se käsittää tässä reseptorissa olevat osittai-10 set agonistit.
Siten esillä oleva keksintö saa aikaan menetelmän yleisen kaavan (I): R6R5NOC.^v_^^.NR2R3 | Kaava (I)
H
15 mukaisten yhdisteiden, joissa ;. R5 ja R6 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai Ci.3-alkyyli, ' Λ Λ « · .
\ i R ja R ovat kumpikin itsenäisesti vety tai Ci.2-alkyyh, I · ; 20 tai niiden fysiologisesti hyväksyttävän suolan, solvaatin tai hydraatm valmistami- 3 103967
Edullisimmin NR2R3 on -NH2.
Kaavan (I) mukainen yhdiste on edullisesti osittainen agonisti.
Sopivat fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat alan ammattilaiselle ilmeisiä ja kä-5 sittävät esim. happoadditiosuolat, kuten ne, jotka on muodostettu ei-orgaanisten happojen, esim. kloorivety-, rikki- tai fosforihapon, ja orgaanisten happojen, kuten meripihka-, omena-, etikka- tai fumaarihapon, kanssa. Muita ei-fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, esim. oksalaatteja, voidaan käyttää esim. kaavan (I) mukaisten yhdisteiden eristämiseen ja ne kuuluvat keksinnön piiriin. Keksinnön piiriin kuulu-10 vat myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden solvaatit ja hydraatit R6R5NOC _/\^NH2
Kaava (IA)
H
ja niiden suolat.
15
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadaan lisäksi spesifisiä yhdisteitä, joiden uskotaan olevan uusia: I < ' ·, · 3-amino-6-syano-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihydrokloridi, 20 (+)-3-amino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihydrokloridi, (-)-3-amino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihydrokloridi, • « ·' ; 3-amino-6-bromi-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihydrokloridi, :·' 3-amino-6-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, 3 -amino-6-etoksikarbonyyli-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, 25 3-amino-6-(N-metyylikarboksamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihemioksalaatti, 3 -amino-6-syanometyyli-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, : T 3-amino-6-(N-metyylisulfonamidometyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, ;' ί * 3 -amino-6-kloori-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, 3-amino-6-trifluorimetyyli-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, ] 30 3-amino-6-n-butyylioksi-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, ’ · 3 -amino-6-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, : y 3-amino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, 4 103967 3-amino-6-(N,N-dimetyylikarboksamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihemioksalaat- ti, 3-amino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, 3-amino-6-(N,N-dimetyylikarboksamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihemioksalaat-5 ti, 3-amino-6-(piperidin-l-yylikarbonyyli)-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihydrokloridi, 3 -amino-6-(pynOlidin-1 -yylikarbonyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihydrokloridi, 3-amino-6-(N,N-dietyylikarboksamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihydrokloridi, 3-amino-6-(asetamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, 10 3-amino-6-metaanisulfonamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, 3-amino-6-karboksamidometyyli-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihydrokloridi, 3-metyyliamino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, 3-etyyliamino-6-karboksamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, 3-n-propyyliamino-6-karboksamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, 15 3 -i-propyyliamino-6-karboksamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, 3 -dimetyyliamino-6-karboksamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, 3-bentsyyliamino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, 3-pynOlidinyyli-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, ja 3-(N-(metyyli)etyyliamino)-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti, 20 3-amino-6-(2-karboksamidoetyyli)-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti.
,.; Esillä oleva keksintö saa aikaan kaavan (I) mukaisen uuden yhdisteen, esim. kaavan : (IA) mukaisen yhdisteen, tai minkä tahansa edellä nimetyn yhdisteen (vapaassa : :': emäsmuodossa tai fysiologisesti hyväksyttävänä suolana) käytettäväksi terapeuttise- 25 na aineena, erityisesti 5-HTi-kaltaisena agonistina tai osittaisena agonistina esim.
· . ·. . migreenin hoitoon.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat alalla tunnettuja tetrahydrokarbatsolien valmistamiseen esim.: 30 A) Reagoittamalla kaavan (Π) mukainen yhdiste: • ·
R6R5NOC
Λ; Kaava (II) ·: ^^^^NHNH2 5 103967 tai sen happoadditiosuola kaavan (III) mukaisen yhdisteen: ^\^_NR2R3
Kaava (III) 5 (jossa R2 ja R3 ovat edellä määritetyt) tai sen N-suojatun johdannaisen kanssa, tai B) Reagoittamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste: rVnOCs^^_z ^ | Kaava (IV)
H
10 (jossa Z on poistuva ryhmä) kaavan HNR2R3 mukaisen yhdisteen kanssa, C) (i) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R5 ja R6 ovat vetyjä, hydrolysoimalla kaavan , i 15 mukainen yhdiste tai sen N-suojattu johdannainen, * ' 20 (ii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi aminoimalla kaavan * « · • t c°2llv/\ h 6 103967 mukainen yhdiste, tai sen N-suojattu johdannainen, tai (iii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa toinen R2:sta ja R3:sta on vetyjä toinen on Ci.2-alkyyli, alkyloimalla yhdiste (I), jossa R2ja R3 ovat kumpikin 5 vety, mitä seuraa tarvittaessa minkä tahansa suojatun typpiatomin suojauksen poisto ja haluttaessa suolan muodostaminen.
10 Menetelmä (A), joka on Fischerin indolisynteesin muoto, voidaan suorittaa käyttämällä alalla hyvin tunnettuja menetelmiä. Täten reaktio voidaan suorittaa liuottimes-sa, esim. alkoholissa, kuten etanolissa tai butanolissa, tai etikkahapossa ja lämpötilassa alueella 0-150 °C.
15 Kaavan (II) mukaiset hydratsiinit, joita käytetään tavallisesti hydrokloridisuolana, ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa konventionaalisilla menetelmillä.
Kaavan (III) mukainen sykloheksanoni voidaan valmistaa hapettamalla vastaava syklinen alkoholi käyttäen hapetusainetta, kuten pyridiumklorokromaattia, pyri-20 diumdikromaattia, dipyridiini Cr (VI) oksidia, natriumhypokloriittia, kalsiumhypo-kloriittia tai manganeesidioksidia.
; ' Kaavan (IV) mukaisissa yhdisteissä oleva poistuva ryhmä Z voi olla esim. halogee- : : : niatomi tai sulfonyylioksiryhmä, esim p-tolueenisulfonyylioksi tai metaanisulfonyy- i · 25 lioksi. Menetelmä (B) voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten • · .·.· alkoholissa, esim. metanolissa, tai eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, ja lämpöti lassa alueella 0-150 °C. Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan saada reagoittamal-la kaavan (II) mukainen hydratsiini sopivasti subsitituoidun sykloheksanoniyhdis-teen kanssa. Kun Z on asyylioksi tai sulfonyylioksi, se voidaan valmistaa yhdis-30 teestä (IV), jossa Z on hydroksi, käyttämällä standardimenetelmiä.
♦ · · ♦ · M*
Sopivat asylointi-ja sulfonylointiaineet, joita voidaan käyttää menetelmässä (C), :. käsittävät karboksyyli- ja sulfonihappokloridit (esim. asetyylikloridin tai metaanisul- fonyylikloridin), alkyyliesterit, aktivoidut esterit ja symmetriset ja sekoitetut anhyd-• 35 ridit. Reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten haloalkaanissa (esim. dikloorimetaani), amidissa (esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi), eetterissä (esim. tetrahydrofuraani) tai tertiaarisissa amiineissa, kuten pyridiini. Yleensä käytetään 7 103967 myös emästä, esim. trietyyliamiinia, dimetyyliaminopyridiiniä tai alkalimetallikar-bonaattia tai bikarbonaattia. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa alueella -10-100 °C.
5 Kemian alalla tiedetään, että nitriilin hydrolysointi saa aikaan aluksi amidin, joka voidaan hydrolysoida edelleen hapoksi. Siten on huomattava, että menetelmän (Di) tarkka tuote riippuu hydrolysointiin valituista reaktio-olosuhteista. Yhdisteen saamiseksi, jossa R5 ja R6 ovat vetyjä, hydrolyysi suoritetaan edullisesti käyttämällä vetyperoksidia alkalihydroksidin, esin. natriumhydroksidin, läsnäollessa liuottimessa, 10 kuten alkoholissa, esim. metanolissa. Muut sopivat hydrolyysikeinot käsittävät etik-kahapon ja BF3:n tai muurahaishapon ja bromivetyhapon tai kloorivetyhapon. Yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on -COOH, voidaan käyttää hapolla tai emäksellä katalysoitua hydrolyysiä.
15 Menetelmä (Cii) voidaan suorittaa reagoittamalla kaavan
H
mukainen yhdiste amiinin HNR5R6 kanssa kytkentäaineen, esim disykloheksyyli-: . ·. 20 karbodi-imidin tai Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti kar- ::y boksyylihappolähtömateriaali voidaan reagoittaa ensin karbonyyliryhmän aktivoi- *. I dun johdannaisen, esim. happokloridin, happoanhydridin tai aktivoidun esterin muo dostamiseksi, joka reagoitetaan sitten suoraan amiinin HNR5R6 kanssa. Karboksyy-lihapppo voidaan myös aktivoida in situ esim. käsittelemällä heksametyylifosforitri-25 amidilla.
» * ' ·*,: Menetelmän (Ciii) mukainen alkylointi voidaan suorittaa reagoittamalla kaavan (I) mukainen amiini asylointiaineen, esim. anhydridin, kuten etikka- tai propionian-' / ’ hydridin, kanssa välituotteen muodostamiseksi, jossa toinen R2:sta tai R3:sta on 30 -C(0)Ci.2-alkyyli, mitä seuraa mainitun välituotteen pelkistäminen halutun tuotteen ’ .'. saamiseksi. Muut reagenssit ja olosuhteet ovat ilmeisiä alan asiantuntijalle.
I · •: On huomattava, että monissa edellä olevissa reaktioissa ryhmän -NR2R3 suojaami nen on tarpeellista, kun toinen tai molemmat ryhmistä R2 ja R3 ovat vety. Sopivat N- β 103967 suojaavat ryhmät ovat alalla tunnettuja ja käsittävät esim. asyyliryhmät, kuten ase-tyylin, trifluoriasetyylin, bentsoyylin, metoksikarbonyylin, t-butoksikarbonyylin, bentsyylioksikarbonyylin tai ftaloyylin, ja aralkyyliryhmät, kuten bentsyylin, di-fenyylimetyylin tai trifenyylimetyylin. Kun R2 ja R3 ovat kumpikin vety, typpiatomi 5 on edullisesti suojattu, kuten ftaali-imidi. Suojaryhmien tulee olla helposti poistettavissa reaktiojakson lopussa. N-suojauksenpoisto voidaan suorittaa konventionaalisilla menetelmillä, esim. ftaloyyliryhmä voidaan poistaa reagoittamalla hydrat-siinin kanssa, asyyliryhmä, kuten bentsoyyli, voidaan pilkkoa hydrolysoimallla ja aralkyyliryhmä, kuten bentsyyli, voidaan pilkkoa hydrogenolyysillä.
10
Kun kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan enantiomeerien seoksena, ne voidaan erottaa konventionaalisilla menetelmillä, esim. reagoittamalla seos sopivan optisesti aktiivisen hapon, kuten d-viinihapon, 1-maliinihapon (L-malic acid), 1-mantelihapon, 1-gulonihapon tai 2,3:4,6-di-0-isopropylideeni-keto-L-gulonihapon, kanssa diaste-15 reoisomeeristen suolojen saamiseksi, jotka voidaan erottaa esim. kiteyttämällä. Vaihtoehtoisesti enantiomeerien seokset voidaan erottaa kromatografialla, esim. ki-raalisessa HPLC-pylväässä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet on havaittu agonisteiksi ja osittaisiksi agonisteiksi 20 5HTrkaltaisissa reseptoreissa ja niillä odotetaan olevan käyttökelpoisuutta hoidettaessa ja/tai ehkäistäessä ennalta migreeniä ja muita päänsärkyyn liittyviä tiloja.
::’ Käytettäessä lääkkeessä esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan tavalli- ;,· j sesti standardina farmaseuttisena koostumuksena. Esillä oleva keksintö saa aikaan 25 lisäkohteessaan farmaseuttisia koostumuksia, jotka käsittävät kaavan (I) mukaisen uuden yhdisteen tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan ja fysiologisesti hyväk-syttävän kantoaineen.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan antaa millä tahansa sopivalla menetelmällä 30 esim. oraalisesti, parenteraalisesti, poskensisäisesti, kielenalaisesti, nasaalisesti, rek-taalisesti tai transdermaalisesti ja farmaseuttiset koostumukset sovitetaan vastaavas- • · ti.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat, jotka .·.· 35 ovat aktiivisia, kun ne annetaan oraalisesti, voidaan formuloida nesteiksi, esim. sii rapeiksi, suspensioiksi tai emulsoiksi, tableteiksi, kapseleiksi ja pastilleiksi.
9 103967
Nestemäinen formulointi koostuu tavallisesti yhdisteen tai fysiologisesti hyväksyttävän suolan suspensiosta tai liuoksesta sopivassa nestemäisessä kantoaineessa (sopivissa nestemäisissä kantoaineissa) esim. vesipitoisessa liuottimessa, kuten vedessä, etanolissa tai glyseriinissä, tai ei-vesipitoisessa liuottimessa, kuten polyetyleenigly-5 kolissa tai öljyssä. Formulointi voi sisältää myös suspendointiainetta, säilöntäainetta, makuainetta tai väriainetta.
Tabletin muodossa oleva koostumus voidaan valmistaa käyttämällä mitä tahansa sopivaa farmaseuttista kantoainetta (sopivia farmaseuttisia kantoaineita), joita käyte-10 tään rutiininomaisesti kiinteiden formulointien valmistamiseen. Esimerkit tällaisista kantoaineista käsittävät magnesiumstearaatin, tärkkelyksen, laktoosin, sakkaroosin ja selluloosan.
Kapselin muodossa oleva koostumus voidaan valmistaa käyttämällä rutiininomaisia 15 kapselointimenetelmiä. Voidaan valmistaa esim. aktiivista aine-osaa sisältäviä pellettejä käyttämällä standardikantoaineita ja täyttää ne sitten kovaan gelatiinikapse-liin, vaihtoehtoisesti voidaan valmistaa dispersio tai suspensio käyttämällä mitä tahansa sopivaa farmaseuttista kantoainetta (sopivia farmaseuttisia kantoaineita), esim. vesipitoisia kumeja, selluloosia, silikaatteja tai öljyjä ja dispersiota tai sus-. . 20 pensiota, joka täytetään sitten pehmeään gelatiinikapseliin.
: Tyypilliset parenteraaliset koostumukset voivat koostua yhdisteen tai fysiologisesti hyväksyttävän suolan liuoksesta tai suspensiosta steriilissä vesipitoisessa kantoai-• · ; neessa tai fysiologisesti hyväksyttävässä öljyssä, esim. polyetyleeniglykolissa, po- :’·** 25 lyvinyylipyrrolidonissa, lesitiinissä, maapähkinäöljyssä tai seesamiöljyssä. Suspen- :Y sio voidaan lyofilisoida ja muodostaa uudelleen sopivan liuottimen avulla juuri en- nen antamista.
Nasaaliseen antamiseen tarkoitetut koostumukset voidaan formuloida tarkoituksen-... 30 mukaisesti aerosoleiksi, tipoiksi geeleiksi ja jauheiksi. Aerosolikoostumukset käsit- *;[, tävät tyypillisesti aktiivisen substanssin liuoksen tai hienon suspension fysiologisesti i · ’·’ t hyväksyttävässä vesipitoisessa tai ei-vesipitoisessa liuottimessa ja niitä on tavalli- sesti läsnä yksittäisessä tai moniannosmuodossa steriilissä muodossa suljetussa säi-liössä, jolla voi olla patruunan tai täytteen muoto, joka on tarkoitettu käytettäväksi 35 sumutuslaitteessa. Vaihtoehtoisesti suljettu säiliö voi olla yksikköantolaite, kuten yksittäisen annoksen sisäänhengityslaite, tai aerosolinantolaite, johon on kiinnitetty mittausventtiili, joka on tarkoitettu poisheitettäväksi sen jälkeen, kun säiliö on tyh- 10 103967 jentynyt. Kun annosmuoto käsittää aerosolinantolaitteen, se sisältää ponneaineen, joka voi olla paineistettua kaasua, kuten paineilmaa, tai orgaanista ponneainetta, kuten fluorikloorihiilivetyä. Aerosoliannosmuodot voivat olla myös pumppusumut-timen muodossa.
5
Posken kautta tai kielenalaiseen antamiseen sopivat koostumukset käsittävät tabletit, pillerit ja pastillit, jolloin aktiivinen aineosa formuloidaan kantoaineen, kuten sokerin ja arabikumin, tragantin tai gelatiinin ja glyseriinin avulla.
10 Rektaaliseen antamiseen tarkoitetut koostumukset ovat tarkoituksenmukaisesti konventionaalista peräspuikkoperustaa, kuten kookosvoita, sisältävien peräpuikkojen muodossa.
Ihon läpi antamiseen tarkoitetut koostumukset käsittävät voiteet, geelit ja tyynyt.
15
Koostumus on edullisesti yksikköannosmuodossa, kuten tablettina, kapselina tai ampullina.
Jokainen oraaliseen antamiseen tarkoitettu annosyksikkö sisältää edullisesti 1-. . 20 250 mg (ja parenteraaliseen antamiseen tarkoitettu sisältää edullisesti 0,1-25 mg) • j kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa laskettuna vapaana emäksenä.
< I · t • t : · i Keksinnön mukaiset fysiologisesti hyväksyttävät yhdisteet annetaan tavallisesti päi- ; 25 väannosalueella (aikuiselle poltilaalle) esim. oraaliannos 1-500 mg, edullisesti 10- : V 400 mg, esim. 10-250 mg, tai suonensisäinen, ihonalainen tai lihaksensisäinen annos 0,1-100 mg, edullisesti 0,1-50 mg, esim. 1-25 mg kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa laskettuna vapaana emäksenä yhdisteen ollessa annettu 1-4 kertaa päivässä. Sopivat yhdisteet annetaan jatkuvan hoidon ai- ... 30 kana, esim. viikon ajan tai kauemmin.
• · • * · • · « * f · k i • · > · • · * * I · 103967 11
Biologiset tiedot 5-HTi-kaItaisen reseptorin seulonta
Koiran jalkavarren iholaskimo 5
Koiran jalkavarren iholaskimon kierukat asetettiin 37 °C:ssa modifioituun Krebsin liuokseen lepovoimassa 10 mN. Liuos sisälsi myös 1 pmoolia/l kokaiinia ja 200 μΐ/ΐ askorbaattia. Lähes isomeeriset konsentraatiot mitattiin voima-antureilla polygrafil-la. Kudokset altistettiin kahdesti 5-hydroksitryptamiinille (5-TH) 2 pmoolia/l, mitä 10 seurasi pesut. Kumulatiivinen konsentraatio-vaikutuskäyrä määritettiin, mitä seurasi käyrä 5-HT:lle testiyhdisteen suurimman käytetyn konsentraation läsnäollessa. Tes-tiyhdisteen aiheuttamia konsentraatioita verrattiin 5-HT:n aiheuttamiin. Testiyhdisteen sisäinen aktiivisuus laskettiin maksimaalisella testiyhdisteellä aiheutetun vaikutuksen suhteena 2 pmoolin/l 5-HT vaikutukseen. Testiyhdisteen EC50 arvioitiin 15 vastaavasta vaikutuskäyrästä. Kun sopivat tasapainodissosiaatiovakiot Kp arvioitiin Maranon & Kaufmannin menetelmällä (1976, J. Pharmacol. Exp. Ther. 198, 518-525).
Tässä seulonnassa esimerkkien 2, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 17, 18, 21 ja 24 yhdisteiden 20 EC50:t olivat alueella 0,1-15 pmoolia.
Kanin kallonpohjan valtimo Menetelmät I * * • » j ’’ 25 Kokeet suoritettiin kallonsisäisissä valtimoissa, jotka olivat peräisin kanista eriste- :Y tystä kallonpohjan valtimosta, menetelmällä, joka on samanlainen kuin eräs aiem min kuvattu (Parsons ja Whalley, 1989, Eur. J. Pharmacol. 174, 189-196.).
Lyhyesti sanoen kanit tapettiin yliannoksella nukutusainetta (natriumpentobarbito-30 ni). Aivot poistettiin nopeasti kokonaisena ja ne upotettiin jääkylmään modifioituun *;*. Krebsin liuokseen ja kallonpohjan valtimo poistettiin leikkausmikroskoopin avulla.
, Krebsin liuoksella oli seuraava koostumus (mM) Na? (120), K+ (5), Ca2+ (2,25), ’ :’\ Mg2+ (0,5), CT (98,5), SO2-4 (1), EDTA (0,04), joka oli tasapainotettu 95 % 02/5 % ‘ C02. Endoteeli poistettiin hankaamalla varovasti onteloa metallilangalla. Sitten val- 35 timot leikattiin rengassegmenteiksi (noin 4-5 mm leveitä) ja asetettiin isometrisen jännityksen tallentamista varten 50 ml:aan kudoskylpyjä modifioidussa Krebsin liu- oksessa, jossa on lisätäydennyksenä (mM) Na2+ (20), fumaraattia (10), pyruvaattia
» I
a 103967 (5), L-glutamaattia (5) ja glukoosia (10). Valtimot sijoitettiin sitten 3-4 mN lepo-voiman alaiseksi, jota pidettiin 37 °C:ssa ja liuosta kuplitettiin 95 % 022/5 % CO2.
Kun oli testattu alkureaktiivisuus 90 mM.llä KCl-depolaroivaa liuosta ja 5-HT:n 5 asetyylikoliini-indusoidun jännityksen laukeamisen puuttuminen, valmistettiin kumulatiivinen konsentraatio-vaikutuskäyrät (2 nM - 60 nM) 5-HT:hen askorbaatin 200 mM, kokaiinin 6 mM, indometasiinin 2,8 mM, ketanseriinin 1 mM ja prat-sosiinin 1 mM läsnäollessa.
10 45-60 min. pesujakson jälkeen konstruoitiin kumulatiivinen konsentraatio-vaiku tuskäyrät testiyhdisteisiin tai 5-HT:hen (aikasovituskontrolli) askorbaatin, indometasiinin, kokaiinin, ketanseriinin ja pratsosiinin läsnäollessa.
Tässä seulonnassa esimerkkien 2, 5, 6, 15, 17, 24, 25, 26, 28 ja 29 yhdisteiden 15 EC50:t olivat alueella 0,04-15.
Esimerkki 1 3- amino-6-syano-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihydrokloridi 20 4-aminosykloheksanolihydrokloridin (6,08 g, 0,04 moolia) liuos vedessä (60 ml) saatettiin pH:hon 8 natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. N-karbetoksi-ftaali-imidiä · (8,76 g, 0,04 moolia) lisättiin, mitä seurasi tetrahydrofuraani (kunnes saatiin homo- ;';': geeninen liuos). Kirkasta liuosta sekoitetiin huoneenlämpötilassa yön ajan. Tänä ai- : kana saostui valkoinen kiintoaine. Tetrahydrofuraani poistettiin tyhjössä ja jäljelle : v’ 25 jäänyttä vesiliuosta uutettiin etyyliasetaatilla, kunnes liuos oli kirkas. Etyyliasetaat-\ ! tiuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC^) ja konsentroitiin 4-ftaali- imidosykloheksanolin saamiseksi valkeana kiintoaineena (7,1 g).
4- ftaali-imidoheksanolin (7,1 g, 0,029 moolia) liuosta dikloorimetaanissa (250 ml) 30 käsiteltiin pyridiumklorokromaatilla (8,6 g, 0,04 moolia) ja saatua tummaa seosta • · · v * sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön ajan. Dietyylieetteriä (50 ml) lisättiin ja seos :T suodatettiin piimään läpi. Suodos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin . ] pylväskromatografialla (S1O2, CHCl3/EtOAc) 4-ftaali-imidosykloheksanonin saami- !.. ‘ seksi valkeana kiintoaineena (6,4 g).
35 4-syanofenyylihydratsiinihydrokloridi (4,41 g, 0,026 moolia) liuotettiin etikkahap-poon (100 ml) ja natriumasetaattia 2 (g) lisättiin. 4-ftaali-imidosykloheksanonia 13 103967 (6,4 g, 0,026 moolia) lisättiin ja seosta kuumennettiin refluksoiden yön ajan. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännöstä trituroitiin metanolilla 3-ftaali-imido-6-syano-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolin saamiseksi beigenä kiintoaineena (5,3 g).
5 Edellä olevan tuotteen (1 g) suspensiota etanolissa (40 ml) käsiteltiin hydratsiinilla vedessä (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön ajan, jona aikana reagoivat aineet liukenivat. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös ositettiin vesipitoisen kaliumkarbonaatin ja etyyliasetaatin kesken. Etyyliasetaattiliuos pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä 3-amino-6-syano-1,2,3,4-tetrahydrokar-10 batsolin saamiseksi beigenä kiintoaineena (500 mg). Tämä tuote muutettiin hyd-rokloridisuolaksi otsikon yhdisteen saamiseksi, sp. 289 °C (haj.).
'HNMR [250 MHz, CD3OD] delta 1,98-2,18 (1H, m), 2,25-2,40 (1H, m), 2,77 (1H, dd), 2,98 (2H, m), 3,22 (1H, dd), 3,68 (1H, m), 7,34 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,82 15 (1H, s).
Esimerkki 2 3-amino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihydrokloridi 20 Esimerkin 1 tuote (400 mg) liuotettiin tetrahydrofuraaniin ja di-t-butyylikarbonaattia : .: (500 mg) lisättiin. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön ajan. Liuotin poistet- : tiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (Si02, CHCl3/EtOAc) 3-t-butyylioksikarbonyyliamino-6-syano-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolin (40 mg) saa-: . ·. miseksi.
25 \ ! Edellä olevan tuotenitriilin (440 mg), vetyperoksidin vesiliuosta (30-%:inen, 0,5 ml) "·’ ja natriumhydroksidin (aq) (20 %, 0,5 ml) seosta metanolissa sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Natriummetabisulfiittia (100 mg) lisättiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja etyyliasetaattikerros erotettiin, 30 kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä kumimaisen kiintoaineen saamiseksi, joka puh-v * distettiin pylväskromatografialla (Si02, CHCl3/EtOAc) 3-t-butyylioksikarbonyyli- : amino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolin saamiseksi beigenä kiintoai- • ‘ ! neena (400 mg), sp. 270 °C (haj.) ' 35 Edellä oleva tuote (400 mg, 0,0012 moolia) liuotettiin dioksaaniin (100 ml) ja HC1- kaasua kuplitettiin liuoksen läpi 20 minuuttia. Tänä aikana saostui valkoinen kiintoaine. Ylimääräinen kloorivety pyyhkäistiin liuoksesta kuplittamalla N2:n läpi ja 14 103967 kiintoaine, 3-amino-karboksaminido-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihydrokloridi, kerättiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin otsikkoyhdisteen saamiseksi valkeana kiintoaineena (330 mg), sp. 270 (haj).
5 !H NMR [250 MHz, DMSO-d6]delta 1,96 (1H, m), 2,16-2,30 (1H, m), 2,74 (1H, dd), 2,85 (2H, m), 3,12 (1H, dd), 1 signaali estettiin H20:lla noin 3,6:ssa, 7,08 (1H, brd.s), 7,27 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,87 (1H, brd.s), 7,99 (1H, s), 8,39 (3H, brd.s).
Esimerkki 3 10 3-amino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli 4-karboksamidofenyylihydratsiinia (2,87 g) ja 4-ftaali-imido-sykloheksanonia (3,00 g) sekoitettiin etikkahapossa ja seosta kuumennettiin refluksoiden 2 h. Jäähdyttämisen jälkeen seos neutraloitiin käyttämällä vesipitoista kaliumkarbonaatti-15 liuosta ja täten saatu keltainen kiintoaine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Pylväskromatografialla puhdistaminen (Si02, CHCI3/CH3OH) tuotti 3-fitaali-imino- 6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolia (2,8 g).
Edellä oleva tuote (1,0 g) suspendoitiin etanoliin (10 ml) ja lisättiin hydratsiinihyd-20 raattia (5 ml). Saatiin kirkas liuos ja sen annettiin sekoittua yön ajan sakan saami-seksi. Koko seos haihdutettiin kuivaksi vesipitoisella K2C03-liuoksella ja vedellä ·: otsikkoyhdisteen, 3-amino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolin, (0,44 g) saamiseksi monohydraattina, sp. 146-148 °C. ’H NMR [250 MHz, DMSO-d6]delta 1,83-2,03 (1H, m), 2,17-2,40 (1H, m), 2,62-2,80 (2H, m), 2,90 (1H, dd), 1 signaali • v 25 estettiin H20:lla noin 3,l:ssä, 7,03 (1H, brd.s), 7,18 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,83 (1H, ; v! brd.s), 7,98 (1H, s).
• · »
Esimerkki 4 (+)- ja (-)-3-amino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihydrokloridi 30 * Menetelmä 1 m · * • · . · I ‘ (+)-3-t-butyylioksikarbonyyliamino-6-karboksamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli !·.' erotettiin enantiomeereikseen käyttäen kiraalista HPLC:tä (chiralcel OD 4,6 mm *\\ 35 pylväs, eluoiden heksaani/etanolilla 85:15). (+)-enantiomeeri kerättiin ensin ja sillä oli sp. 150-152 °C ja [alfa]25D = +70,1 (metanolissa 0,41 paino/til.-%). (-)-enantio-·; . meerillä oli sp. 150-152 °C ja [alfapa = -79,4 (metanolissa 0,40 paino/til.-%). (+)- 15 103967 enantiomeeri muutettiin emoamiinihydrokloridiksi käsittelemällä HCl-kaasulla diok-saanissa, 3-amino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolin (+)-enantiomeerin varustamiseksi, sp. = 248-251 °C, [alfa]25D = +26,2 (metanolissa 0,50 paino/til.-%). 3-t-butyylioksikarbonyyliamino-6-karboksamido-1,2,3-4-tetrahydrokarbatsoli muu-5 tettiin samaten 3-amino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihydrokloridin (-)-enantiomeeriksi, sp. 248-251 °C, [alfa]25D = -28,6 (metanolissa 0,50 pai-no/til.-%).
Menetelmä 2 10 (+)-6-karboksamido-3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolia käsiteltiin yhdellä ekvivalentilla 2,3:4,6-fi-0-isopropylideeni-2-keto-L-glukonihappoa metanolissa (+)-enantiomeerin suolan saamiseksi 38 % saantona (suhteessa rasemaattiin) ja 84 % enantiomeerisenä ylimääränä (ee). Tämä materiaali uudelleenkiteytettiin kahdesti 15 metanolista (+)-enantiomeerin suolan saamiseksi 25 % kokonaissaantona (suhteessa rasemaattiin) ja >98 ee. Tämä tuote muutettiin hydrokloridisuolaksi ensin käsittelemällä vesipitoisella alkalilla ja saostunut vapaa emäs käsiteltiin 2 M vesipitoista HC1 etanolissa (+)-3-amino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihydrokloridin saamiseksi.
20 ; Esimerkki 5
• I
3-amino-6-etoksikarbonyyIi-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti • t : .· 4-ftaali-imidosykloheksanonin (0,37 g) reaktio 4-etoksikarbonyylifenyylihydratsiini- ··’· 25 hydrokloridin (0,33 g) kanssa ja sitä seuraava suojauksen poistaminen esimerkissä 3
• I
kuvatulla menetelmällä tuotti otsikkoyhdisteen vapaan emäksen. Se muutettiin oksa-' laattisuolaksi (0,11 g), sp. 230-240 °C, haj.
Esimerkki 6 30 3-amino-6-(N-metyylikarboksamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihemioksalaat- • · · V ti • ·· • · « · . ’ ’ 4-ftaali-imidosykloheksanonin (1,20 g) reaktio 4-(N-metyylikarboksamido)-fenyyli- hydratsiinihydrokloridin (1,00 g) kanssa ja sitä seuraava suojauksen poistaminen 35 esimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä tuotti otsikkoyhdisteen vapaan emäksen. Se : Y muutettiin hemioksalaattisuolaksi (0,22 g), sp. 227 °C, haj.
ie 103967
Esimerkki 7 3-amino-6-(N,N-dimetyylikarboksamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsoIihemioksa- laatti 5 3-amino-6-etoksikarbonyyli-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolia (260 mg, 1,0 mmoolia) suspendoitiin kuivaan THF:ään (5 ml) ja di-tert-butyylidikarbonaattia (320 mg, 1,5 mmoolia) lisättiin. 10 minuutin kuluttua saatiin kirkas liuos. Seoksen annettiin sekoittua 20 tuntia, sitten liuotin poistettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04). Etyyliasetaatin 10 poistamisen jälkeen jäännös trituroitiin eetterillä ja heksaanilla 3-t-butyylioksi-karbonyyliamino-6-etoksikarbonyyli-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolin saamiseksi (310 mg).
Edellä oleva tuote (556 mg, 1,55 mmoolia) suspendoitiin etanoliin (5 ml) ja lisättiin 15 2 M NaOH (3 ml). Seosta kuumennettiin refluksoiden 1 ja se haihdutettiin kuivaksi.
Jäännös liuotettiin veteen ja neutraloitiin etikkahapolla, kun 3-t-butyylioksikarbo-nyyliamino-6-karboksi-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli saostui pois valkeana kiintoaineena (425 mg). Edellä olevan tuotteen (400 mg, 1,2 mmoolia) liuosta kuivassa DMF:ssä (8 ml) käsiteltiin heksametyylifosforitriamiinilla (198 mg, 1,2 mmoolia) ja 20 jäähdytettiin -10 °C:een. Dimetyyliamiinikaasua kuplitettiin seokseen 10 min ajan tässä lämpötilassa, sitten hiilitetrakloridia (185 mg, 1,2 mmoolia) lisättiin tipoittain typpi-ilmakehän alaisena. Seoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 1 h ajan, sitten DMF poistettiin tyhjössä. Jäännös ositettiin etyyliasetaatin ja veden kesken ja • · : .· orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, sitten i ’· 25 suolavedellä ja se kuivattiin (MgS04). Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännösöljy t \ ΐ trituroitiin eetterillä ja heksaanilla ja kiintoaine uudelleenkiteytettiin tolueenista 3-t- butyylioksikarbonyyliamino-6-(N,N-dimetyylikarboksamido)-l,2,3,4-tetrahydrokar-batsolin (198 mg) saamiseksi.
30 Tämä tuote (180 mg, 0,53 mmoolia) liuotettiin dioksaaniin (5 ml) ja HCl-kaasua V kuplitettiin läpi öljyn saostamiseksi. Liuotin poistettiin tyhjössä ja öljy liuotettiin :* :* veteen ja käsiteltiin K^CC^-liuoksella pH:n saattamiseksi 12:een. Sitten amiinivapaa ’ emäs uutettiin etyyliasetaatista, kuivattiin MgS04) ja haihdutettiin kuivaksi. Saatu i · ;.. öljy liuotettiin metanoliin ja käsiteltiin oksaalihapolla otsikkoyhdisteen saamiseksi ' Y, 35 kalpean vaaleanpunaisena kiintoaineena (140 mg) sp. 190-195 °C.
17 103967
Esimerkki 8 3- amino-6-(N,N-dietyylikarboksamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolihydrokIori-di 5 3-t-butyylioksikarbonyyliamino-6-karboksi-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolin (105 mg) reaktio dietyyliamiinin kanssa ja tuotteen suojauksen poistaminen esimerkissä 17 kuvatulla tavalla tuotti otsikkoyhdisteen, sp. = 200-205 °C (50 mg).
Esimerkki 9 10 3-metyyliamino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsoIihydrokloridi 4- syanofenyylihydratsiinihydrokloridia (20,2 g) ja 4-bentsoyylisykloheksanonia (25,9 g) liuotettiin jääetikkaan (400 ml) ja seosta kuumennettiin refluksoiden 1,5 h. Sen jälkeen kun seoksen oli annettu jäähtyä, se suodatettiin ja suodos haihdutettiin 15 kuivaksi ja neutraloitiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella kiinteän sakan saamiseksi, joka puhdistettiin kromatografialla (Si02, heksaani/etyyliasetaatti) 3-bentsyy-lioksi-6-syano-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolin saamiseksi (18 g). Tämä tuote (11,6 g) suspendoitiin kaliumhydroksidin vesiliuokseen (120 ml) ja sitä kuumennettiin refluksoiden 1 h. Jäähdytetty seos neutraloitiin jääetikalla ja haihdutettiin kiinteäksi 20 jäännökseksi, joka pestiin vedellä ja kuivattiin 3-hydroksi-6-syano-l,2,3,4-tetrahyd-: : rokarbatsolin (6,6 g) saamiseksi.
. · " Edellä oleva tuote (3,57 g) liuotettiin kuivaan pyridiiniin (35 ml) ja käsiteltiin to- .' ! syylikloridilla (3,51 g) kuivassa pyridiinissä (35 ml) ja seosta sekoitettiin 100 °C:ssa 1 25 2 h. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin veteen (500 ml), uutettiin etyyliasetaatil- • · 4 : la ja viimeksi mainittu uute pestiin 2 M HCl:lla, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin * kuivaksi. Puhdistaminen kromatografialla (Si02, heksaani/etyyliasetaatti) tuotti 3-to- syylioksi-6-syano-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolia (0,53 g).
30 Tämä tuote (0,40 g) liuotettiin 33-%:iseen metyyliamiiniin alkoholissa (25 ml) ja sitä kuumennettiin 100 °C:ssa suljetussa teräsastiassa 1,5 h. Jäähdyttämisen jälkeen .*:· seos haihdutettiin kuivaksi ja puhdistettiin kromatografialla 3-metyyliamino-6- .· ; syano-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolin (0,13 g) saamiseksi.
'... · 35 Edellinen tuote (0,12 g) liuotettiin THF:ään (10 ml) ja sen annettiin reagoida di-tert- : f; butyylidikarbonaatin (0,36 g) kanssa THF:ssä (3 ml) huoneenlämpötilassa yön ajan.
.... Reaktioseos haihdutettiin kuivaksi, ositettiin 2 M natriumbikarbonaattiliuoksen ja „ 103967 etyyliasetaatin kesken ja orgaaninen uute kuivattiin ja haihdutettiin valkean kiintoaineen saamiseksi. Se trituroitiin eetteri/heksaanin kanssa 3-t-butyylioksikarbonyyli-metyyliamino-6-syano-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolin saamiseksi (0,14 g).
5 Tämä tuote (0,14 g) liuotettiin metanoliin (15 ml) ja sitä käsiteltiin 20-%:isen nat-riumhydroksidin (0,20 ml) ja 30-%:isen vetyperoksidin (0,20 1) seoksella ja koko seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön ajan. Natriummetabisulfiittia (38 mg) lisättiin ja liuos haihdutettiin kuivaksi ja kromatografoitiin (S1O2, kloroformi/10 % NH4OH metanolissa) 3-metyyliamino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolin 10 (0,12 g) saamiseksi. Edellä mainittu tuote (0,11 g) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja sitä käsiteltiin 3 M kloorivetyhapolla huoneenlämpötilassa. Seos haihdutettiin kuivaksi, tehtiin atseotrooppiseksi etanolilla kiintoaineen saamiseksi, joka uudelleenki-teytettiin metanoli/eetteristä otsikkoyhdisteen saamiseksi, sp. 327-328 °C (80 mg).
15 ‘H NMR [250 MHz, MeOH-d4] d 1,98-2,20 (1H, m), 2,29-2,49 (1H, m), 2,75-2,90 (5H, s + m), 2,90-3,09 (2H, m), 3,52-3,69 (1H, m), 7,31 (1H, d), 7,63 (1H, d), 8,05 (1H, s).
Esimerkki 10 20 3-metyyIiamino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksaIaatti l,4-sykloheksaanidioni-mono-2',2'-dimetyylitrimetyleeniketaaliin (2,00 g) sekoitet- '.‘t tiin vedetöntä etyyliamiinia (10,0 g) ja bentseeniä (10 ml) ja seos jäähdytettiin ; 5 °C:een. Titaanitetrakloridin (0,95 g) liuosta bentseenissä (10 ml) lisättiin tipoit- ’ 25 tain, sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 h. Seos suodatettiin ja haihdu- • · « : ·' tettiin kuivaksi öljyn saamiseksi, joka liuotettiin etanoliin (30 ml) Tähän liuokseen · lisättiin palladiumia hiilellä -katalyyttiä ja seosta hydrattiin 50 psi:n paineessa yön ajan. Katalyytti suodatettiin pois ja etanoli haihdutettiin, mikä jätti 4-etyyliamino-sykloheksanoni-2',2'-dimetyylitrimetyleeniketaalin öljynä (2,0 g).
30 Tämä yhdiste (0,80 g) liuotettiin muurahaishappoon (20 ml) ja liuosta kuumennet-./:· tiin 90 °C:ssa 1 h. Muurahaishappo haihdutettiin ja jäännös ositettiin kloroformin ja . · ; IM kloorivetyhapon kesken. Vesikerros haihdutettiin kuivaksi 4-etyyIiaminosykIo- ' · ' · heksanonin (0,40 g) saamiseksi.
35
Edellä mainitun tuotteen (0,40 g) ja 4-karboksamidofenyylihydratsiinihydrokloridin (0,60 g) seosta jääetikassa (20 ml) kuumennettiin refluksoiden 1 h. Happo haihdu- 19 103967 tettiin tyhjössä öljyksi, joka puhdistettiin kromatografialla (S1O2, CHCI3/IO % NH3 MeOH:ssa) öljyn saamiseksi, (0,50 g). Tämän tuotteen osa (150 ml) liuotettiin me-tanoliin ja se käsiteltiin oksaalihapolla. Liuos käsiteltiin eetterillä otsikkoyhdisteen saamiseksi kiteisenä kiintoaineena, sp. 165-170 °C (100 mg).
5 ]HNMR [250 MHz, DMSO-d6] d 1,25 (3H, m), 1,81-2,05 (1H, m), 2,20-2,38 (1H, m), 2,61-2,79 (2H, m), 2,79-2,94 (2H, m), 2,98-3,28 (3H, dd + s), 3,41-3,60 (1H, m), 7,08 (1H, brd.s), 7,28 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,82 (1H, brd.s), 8,00 (1H, s) 11,12 (lH,s).
10
Esimerkki 11 3-n-propyyliamino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsoIioksalaatti
Propyyliamiinia (1,81 g) liuotettiin metanoliin (12,5 ml) ja 1,5 M HC1 metanolissa 15 (6,6 ml) lisättiin jäähdyttämällä. 1 minuutin kuluttua lisättiin 1,4-sykloheksaani- dioni-mono-2',2'-dimetyylitrimetyleeniketaalia (1,2 g), mitä seurasi edelleen 10 minuutin kuluttua natriumsyanoboorihydridiä (0,23 g). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 päivää. Saatu seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin ja se käsiteltiin 1 M HCl.lla jäähdyttäen. Saatu jäännös hajotettiin liuoksen muodostamiseksi, joka 20 pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi pH:hon 12 natriumhydroksidin vesiliuoksella ja .·. · uutettiin dikloorimetaanilla. Tämä uute pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuivaksi. Kromatografia (S1O2, kloroformi/metanoli/ammoniakki) tuotti 4-n-propyyliaminosykloheksanoni-2',2'-di-,' ; metyylitrimetyleeniketaalin (072 g).
i>: ‘ 25 «· · • · ; · Tämä tuote (0,66 g) hydrolysoitiin ketoniksi, joka reagoitettiin 4-karboksamido- · fenyylihydratsiinihydrokloridin kanssa ja muutettiin oksalaattisuolaksi esimerkissä 25 kuvatusti otsikkoyhdisteen saamiseksi (0,44 g), sp >168 °C (haj).
30 Esimerkki 12 3-i-propyyliamino-6-karboksamido-l„2,3,4-tetrahydrokarbatsolioksalaatti « · • « , ; Isopropyyliamiinin (9,54 g) reaktio l,4-sykloheksaanidionimono-2',2'-dimetyylitri- metyleeniketaalin (2,0 g) kanssa esimerkissä 25 kuvatusti tuotti 4-i-propyyliamino-35 sykloheksanoni^'^'-dimetyylitrimetyyliketaalin (2,38 g). Tämä tuote (0,66 g) hyd-rolysoitiin ja reagoitettiin 4-karboksamidofenyylihydratsiinihydrokloridin (0,45 g) 20 103967 kanssa ja seos työstettiin kuten edellä kuvattiin otsikkoyhdisteen vapaan emäksen (0,34 g) saamiseksi. Se muutettiin oksalaatiksi, sp. >235 °C haj.
Esimerkki 13 5 3-dimetyyIiamino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsoIioksalaatti
Dimetyyliamiini (10,0 g) reagoitettiin l,4-sykloheksaanidioni-mono-2',2'-dimetyyli-trimetyleeniketaalin (2,0 g) kanssa esimerkissä 25 kuvatulla menetelmällä 4-dime-tyyliaminosykloheksanoni-2',2'-dimetyylitrimetyyliketaalin (0,72 g) saamiseksi. 10 Tämä tuote (0,72 g) hydrolysoitiin ja reagoitettiin 4-karboksamidofenyylihydratsii-nihydrokloridin (0,47 g) kanssa ja tuote muutettiin oksalaattisuolaksi edellä ku-vatusti otsikkoyhdisteen (0,20 g) saamiseksi, sp. 99-101 °C.
'HNMR [250 MHz, DMSO-d6] d 1,83-2,05 (1H, m), 2,27-2,40 (1H, m), 2,72-3,00 15 (9H, 2m + s), 3,07-3,22 (1H, dd), 3,50-3,68 (1H, m), 7,05 (1H, brd.s), 7,27 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,81 (1H, brd.s), 8,00 (1H, s) 11,112 (1H, s).
Esimerkki 14 3-(N-metyylietyyliamino)-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsoIioksa-20 laatti N-metyylietyyliamiinin (13,0 g) reaktio l,4-sykloheksaanidioni-mono-2',2'-dimetyy- , v # litrimetyleeniketaalin (2,0 g) kanssa esimerkissä 25 kuvatulla menetelmällä tuotti 4- (N-metyyliamino)-sykloheksanoni-2',2'-dimetyylitrimetyyliketaalin (1,71 g). Tämä ;; ’,1 25 tuote (0,86 g) hydrolysoitiin ja reagoitettiin 4-karboksamidofenyylihydratsiinihydro- • · \ kloridin (0,52 g) kanssa ja käsiteltiin edellä kuvatusti otsikkoyhdisteen saamiseksi (76 mg), sp. >130 °C haj.
• · • · • · • · · • « 1 s · · 2i 103967
Farmaseuttiset formuloinnit Esimerkki A
Valmistetaan oraaliseen antamiseen tarkoitettu tabletti yhdistämällä 5
Mg/tabletti kaavan (I) mukaista yhdistettä 100 laktoosia 153 10 tärkkelystä 33 krospovidonia 12 mikrokiteistä selluloosaa 30 magnesiumstearaattia 2 330 mg 15 9 mm:n tabletiksi.
Esimerkki B
20 Valmistetaan parenteraaliseen antamiseen tarkoitettu injektio seuraavista
♦ I
* • ( % paino:paino .' ! kaavan (I) mukainen yhdiste 0,50 % (paino/til.) ::v 25 1M sitruunahappo 30 % (til./til.) • · \ i natriumhydroksidi (qs) pH:hon 3,2 • 1 '·1 injektointivesi BP 100 ml:aan saakka
Kaavan (I) mukainen yhdiste liuotetaan sitruunahappoon ja pH säädetään hitaasti 30 pH:hon 3,2 natriumhydroksidiliuoksella. Sitten liuos tehdään 100 ml:ksi vedellä, :1:1 steriloidaan suodattamalla ja suljetaan sopivan kokoisiin ampulleihin ja pieniin lää- kepulloihin.
* t «
I I I » I
Claims (4)
1. Menetelmä uuden 3-amino-6-karboksiamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolijoh-dannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava (I): Kaava (I)
5 H jossa R5 ja R6 ovat kumpikin itsenäisesti vety, metyyli, etyyli tai propyyli; Λ -1 R ja R ovat kumpikin itsenäisesti vety, metyyli tai etyyli, 10 tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan, solvaatin tai hydraatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää A) kaavan (II) mukaisen yhdisteen: R6R5NOC . Kaava(II) :X’ 15 * I :,· . tai sen happoadditiosuolan reagoittamisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen: • * · • » Kaava (III) • · · * 9 I I . ·.·· 20 (jossa R2 ja R3 ovat edellä määritetyt) tai sen N-suojatun johdannaisen kanssa, tai f 4 , B) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen: * · t * < I r i i « » • · * · ' I I „ 103967 23 R4R5N0C^^S. _z Kaava (IV) H (ja Z on poistuva ryhmä) reagoittamisen kaavan HNR R mukaisen yhdisteen kanssa,
5 C) (i) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R5 ja R6 ovat vetyjä, hydrolysoimalla kaavan H 10 mukainen yhdiste tai sen N-suojattu johdannainen, (ii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi aminoimalla kaavan » « » » I * * I il I I * ' :v H \: 15 j * *' mukainen yhdiste, tai sen N-suojattu johdannainen, tai (iii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa toinen R :sta ja R :sta on vety ja toinen on Ci.2-alkyyli, alkyloimalla yhdiste (I), jossa R2 ja R3 ovat kumpikin vety, mitä seuraa tarvittaessa minkä tahansa suojatun typpiatomin suojauksen poisto »·· v 20 ja haluttaessa suolan muodostaminen. M» I » • | 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R5 ja R6 ovat « 1 kumpikin itsenäisesti vety, metyyli tai etyyli. * « '.J. 25 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R5 ja R6 ovat . ’ kukin itsenäisesti vety tai metyyli. 24 103967
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (IA) mukaisen yhdisteen r6r5noc Kaava (IA) H 5 tai sen valmistamiseksi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-metyyliamino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli tai sen suola, solvaatti tai hydraatti. 10
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolanaan, joka on muodostettu suola-, rikki-, fosfori-, meripihka-, maleiini-, etikka- tai fu-maarihaposta. 15 ’ ’· 1. Förfarande för framställning av ett nytt 3-anuno-6-karboxiamido-1,2,3,4- • · : tetrahydrokarbazolderivat med den allmänna formeln (I): 0!: 20 i.i'i R6R5NOC^^s^ ^nr2r3 • · 9 9 : Y: Formel(I) H i vilket • · · 't R5 och R6 vardera självständigt är väte, metyl, etyl eller propyl; ' ' 25 R2 och R3 vardera självständigt är väte, metyl eller etyl, eller dess fysiologiskt godtagbara sait, soivat eller hydrat, kännetecknat av att det :'' ‘; innefattar A) en förening enligt formel (II) 25 103967 R6R5NOC Formel (II) ^v^X"nhnh2 eller reaktion mellan dess syraadditionssalt med en förening enligt formel (III) ^^\^,NR2R3 Formel (III) 5 (i vilken R2 och R3 är sä som ovan definierats) eller dess N-skyddade derivat, eller B) reaktion mellan en förening enligt formel (IV): R4R5NOC^_^. _ FOrmel ^
10 H ; ·; (och Z är en utgäende grupp) och en förening med formeln HNR2R3, ;·;ϊ Q :.:: (i) för framställning av en förening enligt formel (I), där R5 och R6 är väten, genom • · · j \; 15 att hydrolysera en förening med formel « · · • · · * H « t« . . · eller dess N-skyddade derivat, .’··' 20 (ii) för framställning av en förening enligt formel (I) genom att aminera en förening med formel 26 103967 H eller dess N-skyddade derivat, eller (iii) för framställning av en förening med formel (I), i vilken den ena av R2 eller R3 5 är väte och den andra är Ci-2-alkyl, genom att alkylera förening (I) i vilken R2 och R3 vardera är väte, varefter vid behov följer avlägsnande av beskyddningen av vilken som heist beskyddad kväveatom och om sä önskas saltbildning.
2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att R1 och R2 vardera 10 självständigt är väte, metyl eller etyl.
3. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att R1 och R2 vardera självständigt är väte eller metyl. 15
4. Förfarande enligt patentkrav 1 för framställning av en förening enligt formel (IA) :'' ·! R2R1NOC nh2 Formel (IA) H • f » « • · 20 eller ett sait därav. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av framställning av 3-metylami-no-6-karboxamido-l, 2, 3, 4-tetrahydrokarbazol eller dess sait, soivat eller hydrat. • · · • · 25 6. Förfarande enligt nägot av föregäende patentkrav 1-5, kännetecknat av att en 2 förening enligt formel (I) framställs som dess farmaceutiskt godtagbara sait, som bildats av sait-, svavel, fosfor-, bämstens-, malein-, ättiks- eller fumarsyra.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9113802 | 1991-06-26 | ||
| GB919113802A GB9113802D0 (en) | 1991-06-26 | 1991-06-26 | Medicaments |
| PCT/GB1992/001082 WO1993000086A1 (en) | 1991-06-26 | 1992-06-17 | Use of tetrahydrocarbazone derivatives as 5ht1 receptor agonists |
| GB9201082 | 1992-06-17 | ||
| US08/167,846 US5464864A (en) | 1991-06-26 | 1992-06-17 | Use of tetrahydrocarbazone derivatives as 5HT1 receptor agonists |
| US16784693 | 1993-12-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI935842A0 FI935842A0 (fi) | 1993-12-23 |
| FI935842A FI935842A (fi) | 1993-12-23 |
| FI103967B1 FI103967B1 (fi) | 1999-10-29 |
| FI103967B true FI103967B (fi) | 1999-10-29 |
Family
ID=10697363
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI935842A FI103967B (fi) | 1991-06-26 | 1993-12-23 | Menetelmä tetrahydrokarbatsonijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5464864A (fi) |
| EP (1) | EP0591280B1 (fi) |
| JP (1) | JP3261502B2 (fi) |
| KR (1) | KR100251571B1 (fi) |
| CN (1) | CN1034072C (fi) |
| AP (1) | AP344A (fi) |
| AT (1) | ATE170746T1 (fi) |
| BR (2) | BR9206237A (fi) |
| CA (1) | CA2113726C (fi) |
| CZ (3) | CZ282327B6 (fi) |
| DE (2) | DE69226953T2 (fi) |
| DK (1) | DK0591280T3 (fi) |
| FI (1) | FI103967B (fi) |
| GB (1) | GB9113802D0 (fi) |
| HK (1) | HK1014669A1 (fi) |
| HU (1) | HU218907B (fi) |
| IE (1) | IE922062A1 (fi) |
| IL (4) | IL117104A (fi) |
| LU (1) | LU90939I2 (fi) |
| MA (1) | MA22563A1 (fi) |
| MX (1) | MX9203444A (fi) |
| NL (1) | NL300103I2 (fi) |
| NO (2) | NO304774B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ243288A (fi) |
| PL (3) | PL169392B1 (fi) |
| PT (1) | PT100620B (fi) |
| RU (1) | RU2137474C1 (fi) |
| SA (1) | SA92130141B1 (fi) |
| SG (1) | SG47877A1 (fi) |
| SI (1) | SI9200125B (fi) |
| SK (3) | SK280905B6 (fi) |
| TW (1) | TW214544B (fi) |
| UA (1) | UA41254C2 (fi) |
| WO (1) | WO1993000086A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA924658B (fi) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
| US5616603A (en) * | 1995-05-26 | 1997-04-01 | Smithkline Beecham Plc | Enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1 -like agonists |
| GB9226566D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9226530D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| US5618948A (en) * | 1995-05-26 | 1997-04-08 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process for preparing an enantiomer of a carbazole derivative |
| DE69610793T2 (de) * | 1995-06-23 | 2001-05-03 | Lilly Co Eli | 6-Subsitituierte-1,2,3,4-tetrahydro-9H-Carbazole und 7-substituierte-1OH-Cyclohepta(7,6-B)-Indole |
| US5917054A (en) * | 1995-07-18 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process for preparing enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1 -like agonists |
| US5708187A (en) * | 1996-06-27 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H-cyclohepta 7,6-B!indoles: New 5-HT1F agonists |
| US5891885A (en) * | 1996-10-09 | 1999-04-06 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method for treating migraine |
| GB9723061D0 (en) * | 1997-10-31 | 1998-01-07 | Vanguard Medica Ltd | Medicaments |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
| GB9808069D0 (en) * | 1998-04-16 | 1998-06-17 | Vanguard Medica Ltd | Novel processes |
| GB9817911D0 (en) * | 1998-08-17 | 1998-10-14 | Vanguard Medica Ltd | New use |
| US20030017175A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
| US20030198669A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-10-23 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine |
| US6685951B2 (en) | 2001-07-05 | 2004-02-03 | R. T. Alamo Ventures I, Inc. | Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine |
| CN1662538A (zh) | 2002-06-21 | 2005-08-31 | 苏文生命科学有限公司 | 可作为治疗剂的对血清素受体具有亲和力的芳烷基吲哚、其制备工艺及其含有该物质的药物组合物 |
| MXPA04012832A (es) | 2002-06-21 | 2005-05-27 | Suven Life Sciences Ltd | Arilsulfonil indoles novedosos que tienen afinidad por el receptor de la serotonina, utiles como agentes terapeuticos, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| CA2509982C (en) | 2002-11-28 | 2011-11-08 | Suven Life Sciences Limited | N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them |
| AU2003285759B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-01-28 | Suven Life Sciences Limited | N-arylsulfonyl-3-aminoalkoxyindoles |
| NZ540841A (en) | 2002-12-18 | 2008-08-29 | Suven Life Sciences Ltd | Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity |
| NZ574705A (en) * | 2006-08-07 | 2011-12-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | (3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazol-9-yl)-acetic acid derivatives |
| EP2813144A1 (en) | 2006-10-09 | 2014-12-17 | Charleston Laboratories, Inc. | Analgesic compositions comprising an antihistamine |
| US8148377B2 (en) | 2007-02-11 | 2012-04-03 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Method of therapeutic administration of DHE to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
| US20090069399A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched frovatriptan |
| WO2009089494A2 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| WO2010073253A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Natco Pharma Limited | Method for preparing an optically active frovatriptan |
| EP2451274B1 (en) | 2009-07-08 | 2017-10-04 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| US10098674B2 (en) | 2009-10-22 | 2018-10-16 | Nuvasive, Inc. | System and method for posterior cervical fusion |
| WO2011050140A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Blue Fury Consulting, L.L.C. | Posterior cervical fusion system and techniques |
| US9399053B2 (en) | 2011-07-22 | 2016-07-26 | The University Of Chicago | Treatments for migraine and related disorders |
| AU2013361337A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-09 | Map Pharmaceuticals, Inc. | 8'-Hydroxy-Dihydroergotamine compounds and compositions |
| EP2816030A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Duke Chem, S. A. | Process for the preparation of frovatriptan and its enantiomer |
| GB201312768D0 (en) | 2013-07-17 | 2013-08-28 | Ge Healthcare Ltd | Work-up procedure |
| WO2017152130A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3642816A (en) * | 1967-08-10 | 1972-02-15 | Sterling Drug Inc | 3-acetamido-1 2 3 4-tetrahydrocarbazole |
| US3959309A (en) * | 1968-01-24 | 1976-05-25 | Sterling Drug Inc. | 3-Amido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles |
| US4062864A (en) * | 1968-01-24 | 1977-12-13 | Sterling Drug Inc. | 3-Hydroxy carbazole derivatives |
| US3592824A (en) * | 1970-03-12 | 1971-07-13 | Miles Lab | 3-substituted amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles |
| US4172834A (en) * | 1971-08-16 | 1979-10-30 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-tetrahydrocarbazoles |
| BE787537A (fr) * | 1971-08-16 | 1973-02-14 | Sterling Drug Inc | Tetrahydrocarbazoles |
| US4257952A (en) * | 1977-06-06 | 1981-03-24 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-tetrahydrocarbazoles |
| US4254134A (en) * | 1978-03-17 | 1981-03-03 | Endo Laboratories, Inc. | Antidepressant 2-amino- and -2-(substituted amino)-cis-hexahydro-carbazoles |
| EP0115607A1 (de) * | 1983-01-04 | 1984-08-15 | MERCK PATENT GmbH | Tetrahydrocarbazolderivate |
-
1991
- 1991-06-26 GB GB919113802A patent/GB9113802D0/en active Pending
-
1992
- 1992-06-17 PL PL92301883A patent/PL169392B1/pl unknown
- 1992-06-17 RU RU93058534A patent/RU2137474C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-06-17 SG SG1996004938A patent/SG47877A1/en unknown
- 1992-06-17 HU HU9303731A patent/HU218907B/hu active IP Right Revival
- 1992-06-17 BR BR9206237A patent/BR9206237A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-06-17 EP EP92912379A patent/EP0591280B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 KR KR1019930704055A patent/KR100251571B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 JP JP51108692A patent/JP3261502B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 DK DK92912379T patent/DK0591280T3/da active
- 1992-06-17 CZ CZ961506A patent/CZ282327B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 CZ CS932861A patent/CZ282083B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 AT AT92912379T patent/ATE170746T1/de active
- 1992-06-17 PL PL92307118A patent/PL169410B1/pl unknown
- 1992-06-17 SK SK1319-93A patent/SK280905B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 WO PCT/GB1992/001082 patent/WO1993000086A1/en active IP Right Grant
- 1992-06-17 DE DE69226953T patent/DE69226953T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 DE DE2002199042 patent/DE10299042I2/de active Active
- 1992-06-17 SK SK1685-98A patent/SK280907B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 CA CA002113726A patent/CA2113726C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 CZ CZ961505A patent/CZ150596A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 SK SK1054-98A patent/SK280906B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 US US08/167,846 patent/US5464864A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 PL PL92311304A patent/PL171034B1/pl unknown
- 1992-06-17 UA UA93002251A patent/UA41254C2/uk unknown
- 1992-06-24 MA MA22853A patent/MA22563A1/fr unknown
- 1992-06-24 ZA ZA924658A patent/ZA924658B/xx unknown
- 1992-06-24 NZ NZ243288A patent/NZ243288A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-24 PT PT100620A patent/PT100620B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 IL IL117104A patent/IL117104A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 AP APAP/P/1992/000403A patent/AP344A/en active
- 1992-06-25 IL IL102322A patent/IL102322A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 TW TW081104991A patent/TW214544B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 IL IL117105A patent/IL117105A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 CN CN92108831A patent/CN1034072C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-25 IL IL11710596A patent/IL117105A0/xx unknown
- 1992-06-26 SI SI9200125A patent/SI9200125B/sl unknown
- 1992-06-26 MX MX9203444A patent/MX9203444A/es unknown
- 1992-07-01 IE IE206292A patent/IE922062A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-04 SA SA92130141A patent/SA92130141B1/ar unknown
-
1993
- 1993-12-23 FI FI935842A patent/FI103967B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 NO NO934759A patent/NO304774B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-15 US US08/442,719 patent/US5637611A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-06 BR BR1100460-6A patent/BR1100460A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-28 HK HK98116054A patent/HK1014669A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-24 LU LU90939C patent/LU90939I2/fr unknown
- 2002-10-14 NL NL300103C patent/NL300103I2/nl unknown
-
2005
- 2005-05-03 NO NO2005011C patent/NO2005011I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI103967B (fi) | Menetelmä tetrahydrokarbatsonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| PT100603A (pt) | Uso de analogos de triptamina, analogos de triptamina, sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| AU688748B2 (en) | Enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1-like agonists | |
| US5827871A (en) | Medicaments 1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and 5-HT1 agonist use thereof | |
| US5612331A (en) | Tetrahydrocarbazole derivatives as 5-HT1-like agonists | |
| EP0603432B1 (en) | Tetrahydrocarbazole derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease where a 5-HT1-like agonist is indicated | |
| AU652842C (en) | Use of tetrahydrocarbazone derivatives as 5HT1 receptor agonists | |
| CA2756876A1 (en) | A process for the preparation of frovatriptan and frovatriptan succinate and their synthetic intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Spc suppl protection certif: L20020003 |
|
| SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Spc suppl protection certif: L20020015 |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: NUMBER:213 |
|
| MA | Patent expired |