HU218907B

HU218907B - Eljárás hatóanyagként tetrahidrokarbazol-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, és eljárás a hatóanyagok egy csoportjának előállítására

Info

Publication number: HU218907B
Application number: HU9303731A
Authority: HU
Inventors: Laramie Mary Gaster; Alberto Julio Kaumann; Francis David King; Rodney Christopher Young
Original assignee: Smithkline Beecham Plc.
Priority date: 1991-06-26
Filing date: 1992-06-17
Publication date: 2000-12-28
Also published as: ZA924658B; PT100620A; WO1993000086A1; KR100251571B1; NL300103I2; FI103967B1; MX9203444A; FI935842A0; CA2113726C; NL300103I1; IL117104A; SA92130141B1; SI9200125A; DE69226953D1; NO934800D0; CZ282061B6; IL117104A0; TW214544B; CZ150696A3; CZ286193A3

Description

KIVONAT

A találmány (I) általános képletű részben új, részben ismert vegyületeket - a képletben R¹ halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)nCN, -(CH2)nCONR⁵R⁶, -(CH2)_nSO₂NR⁵R⁶, (1-6 szénatomosjalkanoilamino-(CH₂)_n- vagy (1-6 szénatomos)alkilszulfonil-amino-(CH₂)_n- általános képletű csoport, amelyekben

R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

R⁵ és R⁶ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino-, vagy hexahidroazepinocsoportot alkot;

n értéke 0, 1 vagy 2; és

R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino- vagy hexahidroazepinogyűrűt képez;

vagy fiziológiásán elfogadható sóikat, szolvátjaikat vagy hidrátjukat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, oly módon, hogy a hatóanyagot vivőanyaggal összekeverik, és olyan állapotok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekké dolgozzák fel, amelyek esetében 5-HT_rszerű agonistákat javasolnak.

A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek közül az új vegyületek előállítására is.

A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

HU 218 907 B

HU 218 907 Β

A találmány eljárás hatóanyagként bizonyos tetrahidrokarbazolszármazékokat tartalmazó, fokozott mértékű értágulással jellemezhető rendellenességek, különösen migrén kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, a vegyületek egy csoportjának előállítására és a gyógyszerkészítmények előállítási eljárása.

A migrén, amelyben az adatok szerint minden tizedik ember szenved, nem halálos betegség. Fő tünete a fejfájás; a további tünetek közül a hányás és fényérzékenység említhető. Jelenleg a migrén kezelésére legkiterjedtebben ergotamint, dihidroergotamint vagy metiszergidet alkalmaznak, amelyek megelőzésre is használhatók. Ezek a gyógyszerek többek között az 5-HT_rszerű receptorok agonistái, de más hatást is kifejtenek; a velük való gyógykezelés veszélyes mellékhatásokkal jár. Emellett, néhány beteg esetében, az ergottermékkel, így ergotaminnal való kezelés megszüntetését követően „elvonási fejfájás” jelentkezik, ami arra készteti a beteget, hogy a kezelést ismételje meg, és így a hozzászokás egy formája alakul ki. Legújabban különböző triptaminszármazékokat ajánlottak migrén hatásos kezelésére való alkalmazásra.

A fentiek ismeretében nyilvánvaló, hogy szükség van a migrén kezelésére alkalmas hatásos és biztonságos gyógyszerekre.

A 4 257 952,4 172 834,4 062 864 és 3 959 309 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások az (A) általános képlettel jellemezhető tetrahidrokarbazolok széles csoportját ismertetik, a képletben N=B többek között -NHR’ vagy -NR’R” általános képletű csoport, amelyben R’ és R” kevés szénatomos alkilcsoport, aril-(kevés szénatomos)alkil-csoport vagy együtt heterogyűrűt képez;

R többek között hidrogénatom;

Q, többek között hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, -CO₂R[ vagy -CONR₂R₃ általános képletű csoport, amelyekben

R¹ hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy -CH₂Ar általános képletű csoport,

R2 és R³ hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy együtt heterogyűrűt képez;

Q₂ többek között hidrogénatom, aril-(kevés szénatomos)alkoxi-csoport, hidroxicsoport, trihalogén-metil-csoport, nitrocsoport vagy alkanoil-amino-csoport, és

Q₃ és Q₄ többek között hidrogénatom.

Ezekről a vegyületekről azt mondják, hogy analgetikus, pszichotrop és antihisztaminhatásúak.

Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos tetrahidrokarbazolok az 5-HT,-szerű receptoroknál agonisták és részleges agonisták, és várhatóan olyan állapotok, különösen fejben jelentkező fájdalommal járó állapotok, így migrén, görcsös fejfájás és érrendszeri rendellenességgel járó fejfájások kezelésére használhatók, amelyekben 5-HT,-szerű agonistákat vagy részleges agonistákat ajánlanak. Ebben a leírásban az „5-HT_t-szerű agonisták” kifejezés a következőkben magában foglalja az ezen receptorok részleges agonistáit is.

A jelen találmány ezért eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket, a képletben R¹ halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -(CH₂)_nCN, -(CH₂)_nCONR⁵R⁶,

-(CH₂)_nSO₂NR⁵R⁶, (1-6 szénatomos)alkanoilamino-(CH₂)_n- vagy (1-6 szénatomos)alkil-szulfonil-amino-(CH₂)_n- általános képletű csoport, amelyekben

R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁵ és R⁶ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino- vagy hexahidroazepinocsoportot alkot;

n értéke 0, 1 vagy 2; és

R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino- vagy hexahidroazepinogyűrűt képez;

vagy fiziológiásán elfogadható sóikat, szolvátjaikat vagy hidrátjaikat és vivőanyagot tartalmazó olyan állapotok kezelésére, így különösen migrén kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek esetében 5-HT,-szerű agonistákat javasolnak.

A találmány szerinti, a fenti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények olyan állapotok, amelyek esetében 5-HT_rszerű agonistákat ajánlanak, különösen migrén kezelésére alkalmasak; úgy, hogy a ilyen kezelésre szoruló egyénnek egy (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiásán elfogadható sójának hatásos mennyiségét kell beadni.

R¹ alkalmasan halogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, -(CH2)nCONR⁵R⁶ vagy -(CH2)_nSO₂NR⁵R⁶általános képletű csoportot jelent; és R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak, és az ilyen vegyületek optikai izomerek (enantiomerek) formájában léteznek. A találmány kiterjed minden ilyen enantiomerre és keverékeikre, így a racém elegyekre is.

Az (I) általános képletű vegyületekben a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.

A fenti vegyületekben R¹ előnyösen halogénatom, például brómatom, trifluor-metil-csoport, -(CH2)nCN, -(CH2)nCONR⁵R⁶, -(CH2)_nSO₂NR⁵R⁶ általános képletű vagy 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport. Legelőnyösebben R¹ -(CH₂)_nCONR⁵R⁶ általános képletű csoport, amelyben n értéke 0 és R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil- vagy propilcsoport. Előnyösen R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.

R² és R³ mindegyike előnyösen hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport. Legelőnyösebben az -NR²R³ általános képletű csoport aminocsoport.

A jelen találmány szerinti alkalmazásra az (I) általános képletű vegyület előnyösen részleges agonista.

HU 218 907 Β

A megfelelő, fiziológiásán elfogadható sók a szakember számára nyilvánvalóak, és magukban foglalják többek között például a szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy foszforsavval és szerves savakkal, például borostyánkősavval, maleinsavval, ecetsavval vagy fiimársavval képezett savaddíciós sókat. Más, fiziológiailag nem elfogadható sók, például az oxalátok, amelyek az (I) általános képletű vegyületek elkülönítésére használhatók, szintén a találmány körébe tartoznak. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek szolvátjaira és hidrátjaira is.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

R¹ -(CH₂)_n-CONR⁵R⁶ általános képletű csoportot jelent;

n értéke 0,

R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil-, etil- vagy propilcsoportot;

R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil-, vagy etilcsoportot jelent, újak. A találmány további tárgyát ezek előállítása, és az új vegyületek körébe tartozó (IA) általános képletű vegyületek és sóik előállítása is képezi.

A jelen találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagai közül előnyösek az alábbiak: 3-amino-6-ciano-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid, (+)-3-amino-6-karbamoil-1,2,3,4-tetrahidrokarbazolhidroklorid, (-)-3-amino-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolhidroklorid,

3-amino-6-bróm-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid,

3-amino-6-metil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát,

3-amino-6-(N-metil-karbamoil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hemioxalát,

3-amino-6-(ciano-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazoloxalát,

3-amino-6-(N-metil-szulfamoil-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát,

3-amino-6-klór-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát,

3-amino-6-(trifluor-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazoloxalát,

3-amino-6-szulfamoil-1,2,3,4-tetrahidrokarbazoloxalát,

3-amino-6-(N,N-dimetil-karbamoil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hemioxalát,

3-amino-6-(piperidin-1 -il-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid,

3-amino-6-(pirrolidin-l-il-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid,

3-amino-(N,N-dietil-karbamoil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid,

3-amino-6-acetil-amino-1,2,3,4-tetrahidrokarbazoloxalát,

3-amino-6-mezil-amino-1,2,3,4-tetrahidrokarbazoloxalát,

3-amino-6-(karbamoil-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid,

3-(metil-amino)-6-karbamoil-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát,

3-(etil-amino)-6-karbamoil-1,2,3,4-tetrahidrokarbazoloxalát,

3-(n-propil-amino)-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát,

3-(izopropil-amino)-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát,

3-(dimetil-amino)-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát,

3-(benzil-amino)-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát,

-pirrolidin-1 -il-6-karbamoil-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát és

3-amino-6-(2-karbamoil-etil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát.

A jelen találmány egy további tárgyát új (1) általános képletű vegyületek, ezen belül az (IA) általános képletű vegyületek vagy a fentebb megnevezett vegyületek (szabad bázis vagy fiziológiásán elfogadható só formájában) előállítási eljárása alkotja, mely vegyületeket gyógyszerként, különösen 5-HT_rszerű agonistaként vagy részleges agonistaként, például migrén kezelésére lehet alkalmazni.

A találmány tehát eljárást ad az új (I) általános képletű vegyületek előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületek a szakterületen a tetrahidrokarbazolok előállítására ismert eljárásokkal állíthatók elő, például úgy, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R¹jelentése ~(CH₂)_nCONR⁵R⁶, ahol R⁵ és R⁶ jelentése a fenti, vagy savaddíciós sóját egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletben R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, vagy egy N-védett származékával reagáltatjuk, majd a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk; vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R¹jelentése az (I) általános képletre megadott, és Z kilépő csoport, egy HNR²R³ általános képletű vegyülettel reagáltatunk;

c) egy R¹ helyén -(CH₂)_nCN általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet vagy annak N-védett származékát hidrolizáljuk;

d) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R* karboxicsoport, vagy annak egy N-védett származékát amináljuk; vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R² és R³ egyike hidrogénatom, és a másik metil- vagy etilcsoport, egy R² és R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezünk;

ezt követően, szükséges esetben bármely védett nitrogénatomot szabaddá teszünk és kívánt esetben sót képzünk.

Az a) eljárást, amely a Fischer-féle indolszintézis egyik formája, a szakterületen jól ismert módszerekkel végezhetjük. így például a komponenseket oldószerben, például alkoholban, így etanolban vagy butanolban, vagy ecetsavban és 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.

A (II) általános képletű hidrazinok, amelyeket általában hidrokloridsó formájában alkalmazunk, ismert vegyületek vagy szokásos módszerekkel előállíthatok.

HU 218 907 Β

A (III) általános képletű ciklohexanont például a megfelelő gyűrűs alkohol oxidálószerrel, például piridinium-klór-kromáttal, piridinium-dikromáttal, dipiridinkróm(VI)-oxiddal, nátrium-hipoklorittal, kalcium-hipoklorittal vagy mangán-dioxiddal való oxidálásával állíthatjuk elő.

A (IV) általános képletben a Z kilépő csoport például halogénatom vagy szulfonil-oxi-csoport, például p-toluolszulfonil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoport. A b) eljárást közömbös szerves oldószerben, így alkoholban, például metanolban vagy valamely éterben, például tetrahidrofuránban, 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (IV) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű hidrazinból és egy megfelelően helyettesített ciklohexanonvegyületből állíthatjuk elő. A Z helyén acil-oxi- vagy szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket Z helyén hidroxicsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületekből standard eljárásokkal kaphatjuk.

Jól ismert a kémiában, hogy egy nitril hidrolízise során először amid képződik, amely azután savvá hidrolizálható tovább. Ezért nyilvánvaló, hogy a c) eljárás pontos terméke attól függ, hogy a hidrolízis körülményeit milyennek választjuk. R¹ helyén H₂NCO- csoportot tartalmazó vegyület előállítására a hidrolízist előnyösen hidrogén-peroxiddal alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid jelenlétében, oldószerben, így alkoholban, például metanolban végezzük. Más alkalmas módszernek megfelelően a hidrolízist ecetsavval és bór-trifluoriddal; vagy hangyasavval és hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-kloriddal hajtjuk végre.

A d) eljárást egy R¹ helyén karboxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és egy HNR⁵R⁶ általános képletű aminkapcsoló reagens, például diciklohexil-karbodiimid vagy Ν,Ν’-karbonil-diimidazol jelenlétében végzett reakciójával valósíthatjuk meg. Más esetben a karbonsav kiindulási anyagot először a karboxicsoporton aktivált származékká, például sav-kloriddá, savanhidriddé vagy aktív észterré alakíthatjuk, amelyet aztán közvetlenül a HNR⁵R⁶ általános képletű aminnal reagáltatunk. A karbonsavat például hexametil-foszforsav-triamiddal való kezeléssel, in situ is aktiválhatjuk.

Az e) eljárás szerinti alkilezést úgy végezzük, hogy egy (I) általános képletű amint acilezőszerrel, például anhidriddel, így ecetsav- vagy propionsavanhidriddel olyan közbenső termékké alakítunk, amelyben R² és R³egyike - C(O)-( 16 szénatomosjalkil-csoport, majd a fenti közbenső terméket redukcióval a kívánt termékké alakítjuk. A szakemberek számára a reagensek és a körülmények is nyilvánvalóak.

A fenti reakciók közül sok esetében az -NR²R³ általános képletű csoportot szükséges megvédeni, amennyiben az R² és R³ egyike vagy mindegyike hidrogénatomot jelent. Az alkalmas N-védőcsoportok az irodalomból ismertek, ilyenek például az acilcsoportok, így az acetil-, trifluor-acetil-, benzoil-, metoxi-karbonil-, tercbutoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy ftaloilcsoport; és aralkilcsoportok, például a benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport. Amikor R² és R³ mindegyike hidrogénatomot jelent, a nitrogénatomot előnyösen ftálimidként védjük. A védőcsoportoknak a reakció végén könnyen eltávolíthatóknak kell lenniük. Az Nvédőcsoportot hagyományos módszerekkel távolíthatjuk el, például a ftaloilcsoportot hidrazinnal való reakcióval; egy acilcsoportot, például a benzoilcsoportot hidrolízissel; és egy aralkilcsoportot, így benzilcsoportot hidrogenolízissel hasítunk le.

Ha az (I) általános képletű vegyületet enantiomerek elegyeként kapjuk, ezekből az enantiomereket a szokásos módon különíthetjük el, például úgy, hogy az elegyet egy alkalmas, optikailag aktív savval, például dborkősavval, 1-almasavval, 1-mandulasavval, 1-gulonsavval vagy 2,3:4,6-di(O-izopropilidén)-keto-l-gulonsavval reagáltatjuk, így két diasztereoizomer só képződik, amelyeket például kristályosítással elválaszthatunk. Más esetben az enantiomerek elegyét kromatográfiásan, például egy királis HPLC-oszlopon is elkülöníthetjük.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek az 5HT_rszerű receptorok angonistái és részleges agonistái, és várhatóan migrén és más, fejben jelentkező fájdalommal járó állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére használhatók.

A gyógyászatban való alkalmazás esetén a jelen találmány szerinti vegyületeket általában standard gyógyászati készítményekként adagoljuk. A jelen találmány további tárgyát ezért gyógyászati készítmények képezik, amelyek új (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiásán elfogadható sóikat és egy fiziológiásán elfogadható hordozót tartalmaznak.

Az (I) általános képletű vegyületeket bármely alkalmas módon, például orálisan, parenterálisan, bukkálisan, szublingválisan, nazálisán, rektálisan vagy transzdermálisan adagolhatjuk, és a gyógyászati készítményeket ennek megfelelő formában állítjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületekből és fiziológiásán elfogadható sóikból, amelyek orálisan adagolva hatásosak, folyékony készítményeket, például szirupokat, szuszpenziókat vagy emulziókat, valamint tablettákat, kapszulákat és pasztillákat állíthatunk elő.

A folyadékkészítmények általában a vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sóinak alkalmas folyékony hordozóval vagy hordozókkal, például vizes oldószerrel, így vízzel, etanollal vagy glicerinnel vagy egy nemvizes oldószerrel, például polietiénglikollal vagy olajjal készült szuszpenziójából vagy emulziójából állnak. A készítmények szuszpendálószert, konzerválószert, ízesítő- és színezőanyagokat tartalmazhatnak.

A tabletta formájú készítmények előállítása bármely megfelelő gyógyszerészeti hordozó vagy hordozók felhasználásával történhet, amelyeket a szilárd készítmények előállítására rutinszerűen használnak. Ilyen hordozók például a magnézium-sztearát, keményítő, tejcukor, szacharóz és cellulóz.

A kapszula formában levő készítményeket a szokásos kapszulázási eljárással készítjük. Például a hatóanyagot tartalmazó szemcséket a standard hordozók alkalmazásával állítjuk elő, majd keményzselatin kapszulákba töltjük; más esetben bármely alkalmas gyógysze4

HU 218 907 Β részeti hordozóval vagy hordozókkal, például vizes gumikkal, cellulózokkal, szilikátokkal vagy olajokkal diszperziót vagy szuszpenziót készítünk, amit aztán lágyzselatin kapszulába töltünk.

A jellemző parenterális készítmények a vegyületet vagy fiziológiásán elfogadható sóját steril vizes hordozóval vagy parenterálisan elfogadható olajjal, például polietilénglikollal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, lecitinnel, földimogyoró- vagy szezámolajjal készült oldata vagy szuszpenziója alakjában tartalmazzák. Az oldatot liofilizálhatjuk is, és aztán a megfelelő oldószenei közvetlenül az adagolás előtt ismét előállítjuk.

A nazális adagolásra alkalmas készítményeket aeroszolok, cseppek, gélek és porok alakjában állíthatjuk elő. Az aeroszolkészítmények jellemző módon a hatóanyag fiziológiásán elfogadható vizes vagy nemvizes oldószerrel készült oldatai vagy szuszpenziói, amelyek általában egyetlen vagy többszörös dózis formájában, steril alakban, leforrasztott tartályban kerülnek forgalomba, a tartály lehet patron- vagy porlasztószerkezettel újratölthető. A lezárt tartály lehet adagolószerkezet is, például egyetlen dózisú nazális inhaláló, vagy egy mérőszeleppel ellátott aeroszoladagoló, amely a tartály tartalmának kiürülése után eldobható. Az aeroszoladagoló dózisforma hajtógázt, például nyomás alatt levő levegőt vagy szerves hajtógázt, például fluor-klór-szénhidrogéneket tartalmaz. Az aeroszoldózis-formák pumpás porlasztóval is készülhetnek.

A bukkális vagy szublingvális adagolásra alkalmas készítmények a tabletták, pirulák és pasztillák, amelyek a hatóanyagot hordozókkal, így cukorral és akác- vagy tragantmézgával vagy zselatinnal és glicerinnel együtt tartalmazzák.

Rektálisan adagolható készítmények a kúpok, amelyek szokásos kúpalappal, például kakaóvajjal készülnek.

A transzdermális adagolásra alkalmas készítmények a kenőcsök, gélek és tapaszok.

A készítmény előnyösen egységdózis formájú, így tabletta, kapszula vagy ampulla.

Az orálisan adagolható egységdózis előnyösen 1 és 250 mg (és parenterális adagolásra előnyösen 0,1 és 25 mg) közötti mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazza a szabad bázisra számítva.

Egy felnőtt ember napi adagolási rendjét tekintve például orálisan 1 és 500 mg, előnyösen 10 és 400 mg, például 10 és 400 mg közötti mennyiségben, intravénásán, szubkután vagy intramuszkulárisan 0,1 és 100 mg, előnyösen 0,1 és 25 mg, például 1 és 25 mg közötti mennyiségben, napi 1-4 alkalommal adjuk be az (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elfogadható sóját, a szabad bázisra számítva. A vegyületeket alkalmasan folyamatos terápiás időszakban, például egy hétig vagy tovább adagoljuk.

5-HTj-szerü receptorral végzett vizsgálat

Kutyavenasaphenából készült spirálokat 37 °C-os módosított Krebs-oldatba helyeztünk 10 mN nyugalmi erő mellett. Az oldat 1 pmol/liter ketánszerin prazozint, atropint és mepiramint, 6 pmol/'liter kokaint és

200 mol/liter aszkorbátot is tartalmazott. Közel izomerösszehúzódást mértünk erőátvivővel, poligráfon. A szöveteket ezután két alkalommal 2 μιηοΐ/liter koncentrációjú 5-hidroxi-triptamin (5-HT) hatásának tettük ki, majd mostuk. Egy kumulatív koncentráció-hatás görbét vettünk fel, majd egy 5-HT-re vonatkozó görbét a vizsgált vegyület legnagyobb alkalmazott koncentrációja jelenlétében. A vizsgált vegyület által okozott összehúzódásokat az 5-HT által okozotthoz hasonlítottuk. A vizsgálandó vegyület belső hatását a vizsgált vegyület által kiváltott maximális hatás és 2 pmol/liter 5-HT által okozott hatás arányaként számítással határoztuk meg. A vizsgált vegyületek EC₅₀-értékét a megfelelő hatásgörbéből becsültük. A megfelelő egyensúlyi disszociációs állandókat (Kp-értékeket) Marano és Kaumann (1977, J. Pharmacol. Exp. Ther. 198, 518-525) módszerével kaptuk.

Ebben a vizsgálatban a 2., 4., 5., 6., 9., 10., 11., 13.,

17., 18., 21. és 24. vegyületek EC₅₀-értéke 0,1 és 15 pmol között változott.

Vizsgálatok nyúl-bazilárisartériával

A kísérleteket nyúl-bazilárisartériából származó koponyán belüli artériákkal Parson és Whalley (1989, Eur. J. Pharmacol. 174, 1898-196) által leírthoz hasonló módszerrel végeztük.

Röviden összefoglalva: nyulakat altatószer (nátrium-pentobarbiton) túladagolásával megöltünk. A teljes agyat gyorsan eltávolítottuk és jéghideg módosított Krebs-oldatba merítettük, majd a baziláris artériát boncolómikroszkóp segítségével eltávolítottuk. A Krebsoldat összetétele a következő volt: Na⁺ 120 mM; K+ 5 mM; Ca2⁺ 2,25 mól; Mg²⁺ 0,5 mM; CU 98,5 mM; SO4² 1 mM; EDTA 0,04 mM; amelyet 95% oxigénből és 5% CO2-ból álló gázeleggyel hoztunk egyensúlyba. A belhámot úgy távolítottuk el, hogy a lument vékony fémdróttal enyhén dörzsöltük. Az artériákat aztán körülbelül 4-5 mm-es gyűrűkre vágtuk, és 50 ml szervfürdőbe, módosított Krebs-oldatba helyeztük az izometriás tenzió meghatározására. A módosított Krebs-oldat még a további kiegészítő komponenseket tartalmazta: Na²⁺20 mM; fumarát 10 mM; piruvát 5 mM; L-glutamát 5 mM; és glükóz 10 mM. Az artériákat aztán 3-4 mN nyugalmi nyomás alá helyeztük 37 °C-on, és az oldaton 95% oxigénből és 5% szén-dioxidból álló gázelegyet buborékoltattunk át.

A 90 mM kálium-klorid-depolarizáló oldattal a kezdeti reaktivitásra és 10 mM 5-HT által kiváltott összehúzódásnak acetil-kolinnal indukált elernyedésének hiányára irányuló vizsgálatok után kumulált koncentrációhatás görbéket (2-60 mM) vettünk fel az 5-HT-re vonatkozóan 200 mM aszkorbát, 6 mM kokain, 2,8 mM indometacin, 1 mM ketánszerin és 1 mM prazozin jelenlétében.

A 45-60 perces mosási periódust követően a vizsgált vegyületekre vagy az 5-HT-re vonatkozó kumulatív koncentráció-hatás görbéket aszkorbát, indometacin, kokain, ketánszerin és prazozin jelenlétében vettük fel.

Ebben a vizsgálatban a 2., 5., 6., 15., 17., 24., 25.,

26., 28. és 29. példák szerinti vegyületek EC₅₀-értéke 0,04 és 15 között változott.

HU 218 907 Β

1. példa

3-Amino-6-ciano-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid

6,08 g (0,04 mól) 4-amino-ciklohexanol-hidroklorid 60 ml vízzel készült oldatának a pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk. 8,76 g (0,04 mól) N-(etoxi-karbonil)-ftálimidet adunk az oldathoz, majd oldódásig tetrahidrofuránt. A tiszta oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ez alatt az idő alatt fehér, szilárd anyag válik ki. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, amíg tiszta oldatot kapunk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után

7,1 g 4-ftálimido-ciklohexanolt kapunk fehér, szilárd anyag formájában.

7,1 g (0,029 mól) 4-ftálimido-ciklohexanol 250 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 8,6 g (0,04 mól) piridinium-klór-kromátot adunk, és a keletkezett sötét elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. 50 ml dietil-éter hozzáadása után az elegyet kovaföldön át szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan, szilícium-dioxid-adszorbensen, kloroform és etil-acetát elegyével eluálva tisztítjuk, így 6,4 g 4-ftálimido-ciklohexanont kapunk.

4,41 g (0,026 mól) 4-ciano-fenil-hidrazin-hidrokloridot 100 ml ecetsavban oldunk. Az oldathoz 2 g nátrium-acetátot, majd 6,4 g (0,026 mól) 4-ftálimido-ciklohexanont adunk, és az elegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metanollal eldolgozzuk. Ily módon 5,3 g 3-ftálimido-6-ciano-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt kapunk bézs színű szilárd anyagként.

g fenti termék 40 ml etanollal készült szuszpenziójához 10 ml vizes hidrazint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, miközben a reakciókomponensek feloldódnak. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vizes káliumkarbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 500 mg 3-amino-6-ciano-l,2,3,4tetrahidrokarbazolt kapunk bézs színű szilárd anyag alakjában. Ezt a terméket hidrokloridsóvá alakítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 289 °C-on bomlás közben olvad.

'H-NMR (260 MHz, CD₃OD): δ 1,98-2,18 (1H, m); 2,25-2,40 (1H, m); 2,77 (1H, dd); 2,98 (2H, m); 3,22 (1H, dd); 3,68 (1H, m); 7,34 (1H, d); 7,43 (1H, d); 7,82 (1H, s).

2. példa

3-Amino-6-karbamoil-1,2,3,4-tetrahidrokarbazolhidroklorid

400 mg 1. példa szerint előállított terméket tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 500 mg di(terc-butil)-dikarbonátot adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan, szilícium-dioxid-adszorbensen, kloroform és etilacetát elegyével eluálva tisztítjuk. Ily módon 40 mg 3(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-6-ciano-1,2,3,4-tetrahidrokarbazolt kapunk.

440 mg fenti termék, 0,5 ml 30%-os vizes hidrogénperoxid és 0,5 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid elegyét 25 ml metanolban egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 mg nátrium-metabiszulfitot adunk az elegyhez, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és az etil-acetátos réteget elválasztjuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Gumiszerű szilárd anyagot kapunk, amelyet oszlopkromatográfiásan, szilícium-dioxid-adszorbensen, kloroform és etil-acetát elegyével eluálva tisztítunk, így 400 mg 3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt kapunk fehér, szilárd anyagként, amely 270 °C-on bomlás közben olvad.

400 mg (0,0012 mól) fenti terméket 100 ml dioxánban oldunk, és az oldaton 20 percig hidrogénklorid-gázt buborékoltatunk át. Ezalatt fehér, szilárd anyag válik ki. A hidrogén-klorid feleslegét az oldatból nitrogén átbuborékoltatásával eltávolítjuk, és a szilárd terméket, a 3-amino-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidrokloridot szűréssel összegyűjtjük, majd dietil-éterrel mossuk. Szárítás után a cím szerinti vegyületet 300 mg fehér, szilárd anyagként kapjuk, amely 270 °C között bomlás közben olvad.

'H-NMR (250 MHz, DMSO-d^{2 * * * 6}) δ 1,96 (1H, m); 2,16-2,30 (1H, m); 2,74 (1H, dd); 2,85 (2H, m); 3,12 (1H, dd); 1 jelet körülbelül 3,6-nél a víz elfed; 7,08 (1H, széles s); 7,27 (1H, d); 7,61 (1H, d); 7,87 (1H, széles s); 7,99 (1H, s); 8,39 (3H, széles s).

3. példa (referenciapélda)

3-Amino-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid

0,87 g (5,0 mmol) 4-metoxi-fenil-hidrazin-hidrokloridot 1,22 g (5,0 mmol) 4-ftálimido-ciklohexanonnal 20 ml etanolban 2 órán át visszafolyatás közben forralunk, majd hűtés után a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, így 1,62 g 3-ftálimido-6-metoxi1,2,3,4-tetrahidrokarbazolt kapunk.

1,57 g (4,5 mmol) fenti terméket 100 ml etanolban szuszpendálunk, és 23 ml hidrazin-hidráttal reagáltatunk szobahőmérsékleten való keverés közben. 30 perc eltelte után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vizes kálium-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az utóbbi réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Ezt a maradékot etanolban oldjuk, és zavarosodásig éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Ily módon 0,95 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 250 °C felett olvad. 'H-NMR (250 MHz, DMSO-d⁶) δ 1,81-2,02 (1H, m); 2,10-2,28 (1H; m); 2,65 (1H, dd); 2,82 (2H, m); 3,02 (1H, dd); 1 jelet körülbelül 3,5-nél a víz elfed; 3,74 (3H, s); 6,66 (1H, d); 6,84 (1H, d); 7,14 (1H, d); 8,16 (3H, széles s).

4. példa

3-Amino-6-bróm-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid

HU 218 907 Β

4,0 g (18,1 mmol) 4-bróm-fenil-hidrazin-hidrokloridot 4,39 g (18,1 mmol) 4-ftálimido-ciklohexanonnal reagáltatunk n-butanolban, 20 percen át visszafolyatás közben forralva. A reakcióelegyet eztán lehűtjük, szűrjük és szárazra pároljuk. Ily módon 7,45 g 3-flálimido6-bróm-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt kapunk narancsszínű, szilárd anyagként.

0,33g (0,83 mmol) fenti terméket 13 ml etanolban szuszpendálunk, 3 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmésékleten keverjük. A szilárd csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot vizes kálium-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. A szerves réteget elválasztás után vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot metanolban felvesszük, és hidrogén-klorid-gázzal kezeljük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. így 0,15 g cím szerinti vegyületet kapunk krémszínű, szilárd anyag formájában, amely 308-310 °C-on olvad.

•H-NMR (250 MHz, DMSO-d<·) δ 1,91 (1H, m); 2,10-2,26 (1H, m); 2,63 (1H, dd); 2,84 (2H, m); 3,04 (1H, dd); 3,50 (1H, m); 7,12 (1H, d); 7,24 (1H, d); 7,55 (1H, s); 8,15 (2H, széles s); 11,12 (1H, s).

5. példa

3-Amino-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol

2,87 g 4-karbamoil-fenil-hidrazin-hidrokloridot és 3,00 g 4-ftálimido-ciklohexanont ecetsavban összekeverünk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Hűtés után az elegyet vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük, és a képződött sárga, szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Szilíciumdioxid adszorbensen, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk, így 2,8 g 3-ftálimido-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt kapunk.

1,0 g fenti terméket 10 ml etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 5 ml hidrazin-hidrátot adunk. Tiszta oldat képződik, amelyet egy éjszakán át keverünk, eközben csapadék válik ki. Az egész elegyet szárazra pároljuk, vizes kálium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Ily módon 0,44 g cím szerinti vegyületet kapunk monohidrát alakjában, amely 146-148 °C-on olvad.

•H-NMR (250 MHz, DMSO-d⁶) δ 1,49-1,77 (1H, m); 1,83-2,03 (1H, m); 2,17-2,40 (1H, m); 2,62-2,80 (2H, m); 2,90 (1H, dd); egy jelet körülbelül 3,1-nél a víz elfed; 7,03 (1H, széles s); 7,18 (1H, d); 7,58 (1H,

d); 7,83 (1H, széles s); 7,98 (1H, s).

6. példa (+)- és (-)-3-amino-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-h idroklorid

1. módszer (±)-3-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt királis HPLC-eljárással, chiralcel OD (4,6 mm-es) oszlopon, hexán és etanol 85:15 térfogatarányú elegyével eluálva enantiomerjeire választunk szét. A (+)-enantiomert gyűjtjük össze először, amely 150-152 °C-on olvad és [ajjf-értéke +70,1 (metanolban, 0,41 tömeg/térfogat%-os oldatban). A (-)-enantiomer 150-152 °C-on olvad és [a]²D⁵-értéke -79,4 (metanolban, 0,40 tömeg/térfogat%-os oldatban). A (+)-enantiomert dioxánban, hidrogén-klorid-gázzal kezelve a megfelelő amin-hidrokloriddá alakítjuk, így a 3-amino-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid (+)-enantiomerjét kapjuk, amely 248-251 °C-on olvad, [ajjj-értéke +26,2 (metanolban, 0,50 tömeg/térfogat%-os oldatban). A 3-(tercbutil-oxi-karbonil-amino)-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol (-)-enantiomerjét hasonlóképpen a 3-amino-6-karbamoil-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid (-)-enantiomerjévé alakítjuk, amely 248-251 °C-on olvad, [a]²D⁵-értéke -28,6 (metanolban, 0,50 tömeg/térfogat%-os oldatban).

2. módszer (±)-6-Karbamoil-3-amino-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt egy ekvivalens 2,3:4,6-di(0-izopropilidén)-2-keto-L-gulonsavval metanolban reagáltatunk, így a (+)enantiomer sóját kapjuk, a racemátra vonatkoztatva 38%-os hozammal, és 84%-os enantiomerfelesleggel (ee). Ezt az anyagot két alkalommal metanolból átkristályosítjuk, és a (+)-enantiomer sóját 25%-os összhozammal és 98%-nál nagyobb enantiomerfelesleggel kapjuk. Ezt a terméket először vizes lúggal reagáltatjuk, és a kicsapódott szabad bázist 2 mólos vizes hidrogén-klorid-oldattal etanolban kezelve a (+)-3-amino-6-karbamoil-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidrokloridot kapjuk.

7. példa

3-Amino-6-metil-l, 2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát

2,16 g 4-ftálimido-ciklohexanont 1,41 g 4-tolil-hidrazin-hidrokloriddal reagáltatunk, majd a védőcsoportot a termékről a 3. példában leírt módon eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk, amelyet 0,23 g, 272-75 °C-on olvadó oxalátsóvá alakítunk.

8. példa (referenciapélda)

3-Amino-6-(etoxi-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát

0,37 g 4-ftálimido-ciklohexanont 0,33 g 4-(etoxikarbonil)-fenil-hidrazin-hidrokloriddal reagáltatunk, majd a védőcsoportot a 3. példában leírt módon eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt oxalátsóvá alakítjuk, így 0,11 g termékhez jutunk, amely 230-240 °C-on bomlás közben olvad.

9. példa

3-Amino-6-(N-metil-karbamoil)-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hemioxalát

1,20 g 4-ftálimido-ciklohexanont 1,00 g 4-(N-metilkarbamoil)-fenil-hidrazin-hidrokloriddal reagáltatunk, majd a védőcsoportot a 3. példában leírt módon eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt hemioxalátsóvá alakítva 0,22 g termékhez jutunk, amely 227 °C-on bomlás közben olvad.

HU 218 907 Β

10. példa

3-Amino-6-(ciano-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazoloxalát

1,05 g 4-ftálimido-ciklohexanont 0,79 g 4-(cianometil)-fenil-hidrazin-hidrokloriddal reagáltatunk, majd a védőcsoportot a 3. példában leírt módon eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt oxálsavval oxalátsóvá alakítjuk, így 0,49 g termékhez jutunk, amely 219-224 °C-on bomlás közben olvad.

11. példa

3-Amino-6-(N-metil-szulfamoil-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát

0,42 g 4-ftálimido-ciklohexanont 0,44 g 4-(N-metilszulfamoil-metilj-fenil-hidrazin-hidrokloriddal reagáltatunk, majd a védőcsoportot a 3. példában leírt módon eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapunk. Ezt oxálsavval oxalátsóvá alakítjuk, így 0,15 g termékhez jutunk, amely 218-222 °C-on bomlás közben olvad.

12. példa

3-Amino-6-klór-l,2,3,4-tetrahidrokarbazoToxalát

6,7 g 4-ftálimido-ciklohexanont 4,93 g 4-klór-fenilhidrazin-hidrokloriddal reagáltatunk, majd a védőcsoportot a 3. példában leírt módon eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt oxálsavval kezelve oxalátsóvá alakítjuk, így 2,77 g termékhez jutunk, amely 220 °C felett bomlás közben olvad.

13. példa

3-Amino-6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazoloxalát

1,14 g 4-ftálimido-ciklohexanont 1,00 g 4-(trifluormetil)-fenil-hidrazin-hidrokloriddal reagáltatunk, majd a védőcsoportot a 3. példában leírt módon eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületnek megfelelő 0,40 g szabad bázist kapjuk. Ezt oxálsavval kezelve oxalátsóhoz jutunk, amely 212-213 °C-on olvad.

14. (referenciapélda)

3-Amino-6-(n-butil-oxi)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazoloxalát

1,12 g 4-ftálimido-ciklohexanont 1,00 g 4-(n-butiloxi)-fenil-hidrazin-hidrokloriddal reagáltatunk, majd a védőcsoportot a 3. példában leírt módon eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt oxálsavval kezelve oxalátsóvá alakítjuk, ily módon 0,47 g termékhez jutunk, amely 227-229 °C-on olvad.

75. példa

3-Amino-6-szulfamoil-1,2,3,4-tetrahidrokarbazoloxalát

1,00 g 4-ftálimido-ciklohexanont 1,08 g 4-szulfamoil-fenil-hidrazin-hidrokloriddal reagáltatunk, majd a védőcsoportot a 3. példában leírt módon eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt oxalátsóvá alakítva 0,090 g termékhez jutunk, amely 200 °C fölött bomlik.

16. példa (referenciapélda)

3-Amino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahidrokarbazoToxalát

1,28 g 4-ftálimido-ciklohexanont 1,00 g 4-nitrofenil-hidrazin-hidrokloriddal reagáltatunk, majd a védőcsoportot a 3. példában leírt módon eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt oxalátsóvá alakítva 0,25 g termékhez jutunk, amely 275-277 °C-on olvad.

7. példa

3-Amino-6-(N,N-dimetil-karbamoil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hemioxalát

260 mg (1,0 mmol) 3-amino-6-(etoxi-karbonil)1,2,3,4-tetrahidrokarbazolt 5 ml száraz tetrahidrofüránban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 320 mg (1,5 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. 10 perc elteltével tiszta oldatot kapunk. Az elegyet 20 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az etil-acetát eltávolítása után visszamaradó anyagot dietil-éterrel eldolgozzuk, így 310 mg 3-(tercbutil-oxi-karbonil-amino)-6-(etoxi-karbonil)-l,2,3,4tetrahidrokarbazolt kapunk.

556 mg (1,55 mól) fenti terméket 5 ml etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 3 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk és ecetsavval semlegesítjük, ekkor 425 mg 3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-6karboxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol válik ki fehér, szilárd anyag formájában. Ebből a termékből 400 mg-ot (1,2 mmol) 8 ml száraz dimetil-formamidban 198 mg (1,2 mmol) hexametil-foszforsav-triamiddal reagáltatunk, és az elegyet -10 °C-ra hűtjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig dimetil-amin-gázt buborékoltatunk át rajta. Ezt követően, nitrogén alatt 185 mg (1,2 mmol) szén-tetrakloridot csepegtetünk az elegyhez, amelyet azután szobahőmérsékleten 1 órán át keverünk, majd a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, és a szerves réteget telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó olajat dietil-éterrel és hexánnal eldolgozzuk, majd a szilárd anyagot toluolból átkristályosítjuk. így 198 mg 3-(tercbutil-oxi-karbonil-amino)-6-(N,N-dimetil-karbamoil)1,2,3,4-tetrahidrokarbazolt kapunk.

180 mg (0,53 mmol) fenti terméket 5 ml dioxánban oldunk, és az oldaton hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át, amikor is olaj válik ki. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az olajat vízben oldjuk, majd kálium-karbonát-oldattal a pH-ját 12-re állítjuk. A szabad amin bázist aztán etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat metanolban oldjuk, és

HU 218 907 Β oxálsavval kezelve a cím szerinti vegyületté alakítjuk, amely 140 mg 190-195 °C-on olvadó halvány rózsaszínű, szilárd anyag.

18. példa

3-Amino-6-(piperidin-l-il-karbonil)-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid

175 mg 3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-6-karboxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt piperidinnel reagáltatunk, és azután a védőcsoportot a 17. példában leírt módon eltávolítjuk. így 55 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 246-249 °C-on olvad.

19. példa

3-Amino-6-(pirrolidin-l-il-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid

140 mg 3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-6-karboxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt pirrolidinnel reagáltatunk, és azután a termékről a védőcsoportot a 17. példában leírt módon eltávolítjuk. így 81 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 201-212 °C-on olvad.

20. példa

3-Amino-6-(N,N-dietil-karbamoil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid

105 mg 3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-6-karboxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt dietil-aminnal reagáltatunk, és aztán a termékről a védőcsoportot a 17. példában leírt módon eltávolítjuk. így 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 200-205 °C-on olvad.

21. példa

3-Amino-6-acetil-amino-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazoloxalát

1,2 g 4-ftálimido-ciklohexanont 1,0 g 4-acetamidofenil-hidrazin-hidrokloriddal reagáltatunk, majd a termékről a védőcsoportot a 3. példában leírt módon eltávolítjuk, így 570 mg, a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapunk. 50 mg ilyen terméket metanolban oxálsavval kezelünk, így 38 mg oxalátsóhoz jutunk, amely 170 °C fölött lágyul.

22. példa

3-Amino-6-mezil-amino-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazoloxalát

4,00 g 3-ftálimido-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidrokarbazolt 130 ml forró etil-acetátban oldunk. A lehűtött oldathoz Raney-nikkelt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, 268,9 kPa (39 psi) kezdeti nyomáson 4 órán át hidrogénezzük. Az oldatlan anyagokat kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot két alkalommal 20%-os vizes metanolba extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és bepároljuk, így 0,31 g 3-ftálimido-6amino-1,2,3,4-tetrahidrokarbazolt kapunk.

0,50 g fenti terméket 30 ml frissen desztillált piridinben oldunk, és az oldathoz 0,28 g metánszulfonil-kloridot és 46 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. Az elegyet keverés közben 5 órán át 50 °C-on melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, vízzel, telített vizes nátrium-klorid-oldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Halványsárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet vizes etanolból átkristályosítunk, így 0,27 g 3-ftálimido-6-metánszulfonamido-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolhoz jutunk.

A fenti vegyületet 15 ml etanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 2,72 g hidrazin-hidrátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 25 percig keverjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A vizes réteget még egy alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A halványsárga szilárd maradékot metanolban oldjuk és 89 mg oxálsavval reagáltatjuk. Dietil-éter hozzáadására cím szerinti vegyület kristályosán kiválik, így 50 mg termékhez jutunk, amely 230-233 °C-on olvad.

23. példa

3-Amino-6-(karbamoil-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid

2,5 g 3-amino-6-(ciano-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt és 3,63 g di(terc-butil)-dikarbonátot 56 ml tetrahidrofuránban 2 órán át keverünk. A tetrahidrofuránt lepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 20% hexánt tartalmazó dietil-éterrel eldolgozzuk, így 3,44 g 3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-6(ciano-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt kapunk szürkésfehér, szilárd anyag formájában.

7,0 g fenti terméket 70 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, és az oldathoz 100 térfogat, 3,5 ml hidrogénperoxidot adunk. Miután az elegyet 1 órán át kevertük,

8,5 ml további peroxidot adunk hozzá, és a keverést még 2 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. 0,84 g kálium-karbonát hozzáadása után az elegyet egy éjszakán és még 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, és a kivált fehér, szilárd anyagot kiszűrjük, majd metanolból átkristályosítjuk. így 5,42 g 3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-6-(karbamoil-metil)1,2,3,4-tetrahidrokarbazolt kapunk.

500 mg fenti terméket 30 ml száraz dioxánban oldunk, és az oldaton 20 percig hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át. A keletkezett oldatot és a kivált gumit szárazra pároljuk, és vizes kálium-karbonát-oldattal kezeljük. Ezt etil-acetátal extraháljuk, és az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot metanolban oldjuk és feleslegben vett oxálsavval kezeljük. Dietil-éter hozzáadására a cím szerinti vegyület kikristályosodik, így 250 mg terméket kapunk, amely 257-260 °C-on olvad.

24. példa

3- (Metil-amino)-6-karbamoil-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid

20,2 g 4-ciano-fenil-hidrazin-hidrokloridot és 25,9 g

4- (benzoil-oxi)-ciklohexanont 400 ml jégecetben ol9

HU 218 907 Β dunk, és az oldatot 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet hűlni hagyjuk, majd szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal való semlegesítés hatására szilárd anyag válik ki, amelyet kromatográfiásan, szilícium-dioxid-adszorbensen, hexán és etil-acetát elegyével eluálva tisztítunk, így 18 g 3-(benzoil-oxi)-6-ciano-1,2,3,4-tetrahidrokarbazolt kapunk. Ebből a termékből 11,6 g-ot 230 ml etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 120 ml 2,5%-os vizes kálium-hidroxid-oldat hozzáadása után órán át visszafolyatás közben forraljuk.

A lehűtött elegyet jégecettel semlegesítjük, majd bepároljuk, és a szilárd maradékot vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 6,6 g 3-hidroxi-6-ciano-l,2,3,4tetrahidrokarbazolt kapunk.

3,57 g fenti terméket 35 ml száraz piridinben oldunk, és 3,51 g tozil-klorid 35 ml száraz piridinnel készült oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 100 °C-on órán át keverjük. Lehűtés után az oldatot 500 ml vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot 2 mólos sósavval mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilíciumdioxid-adszorbensen, hexán és etil-acetát eluálószerrel kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,53 g 3-(tozil-oxi)-6ciano-1,2,3,4-tetrahidrokarbazolt kapunk.

Ebből a termékből 0,40 g-ot 25 ml 33%-os alkoholos metil-amin-oldatban feloldunk, és az elegyet lezárt acéledényben 1,5 órán át 100 °C-on melegítjük. Lehűtés után az elegyet szárazra pároljuk, és szilícium-dioxid-adszorbensen, kloroform és metanol elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,13 g 3-(metilamino)-6-ciano-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt kapunk.

0,12 g fenti terméket 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és 0,36 g di(terc-butil)-dikarbonát 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával egy éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltatunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 2 mólos nátrium-hidrogén-karbonátoldat és etil-acetát között megosztjuk, a szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. Fehér, szilárd anyag marad vissza, amelyet dietil-éter és hexán elegyével eldolgozva 0,14 g 3-(terc-butil-oxi-karbonil-metil-amino)6-ciano-1,2,3,4-tetrahidrokarbazolt kapunk.

Ezt a terméket 15 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 0,20 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 0,20 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. 38 mg nátrium-metabiszulfit hozzáadása után az oldatot szárazra pároljuk, és szilícium-dioxid-adszorbensen, kloroform és 10%-os metanolos ammónium-hidroxid-oldat elegyével eluálva kromatografáljuk. Ily módon 0,12 g 3-(metil-amino)-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt kapunk. Ebből 0,11 g-ot 10 ml metanolban feloldunk, és szobahőmérsékleten 3 mólos sósavval kezelünk. Az elegyet szárazra pároljuk és etanollal azeotroposan desztilláljuk. Szilárd anyag marad vissza, amelyet metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítunk. így 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 327-328 °C-on olvad.

‘Η-NMR (250 MHz, MeOH-d⁴) δ 1,98-2,20 (1H, m); 2,29-2,49 (1H, m); 2,75-2,90 (5H, s + m);

2,90-3,09 (2H, m); 3,52-3,69 (1H, m); 7,31 (1H, d); 7,63 (1H, d); 8,05 (1H, s).

25. példa

3-(Etil-amino)-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát

2,00 g l,4-ciklohexándion-mono-2’,2’-dimetil-trimetilén-ketál, 10,0 g vízmentes etil-amin és 10 ml benzol elegyét 5 °C-ra hűtjük. 0,95 g titán-tetraklorid 10 ml benzollal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szűrjük és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 30 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 100 mg szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet egy éjszakán át 344,735 kPa (50 psi) nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletből az etanolt lepároljuk. így 2,0 g 4-(etil-amino)-ciklohexanon-2’,2’-dimetil-trimetilén-ketált kapunk olaj alakjában.

Ebből a vegyületből 0,80 g-ot 20 ml hangyasavban oldunk, és az oldatot 1 órán át 90 °C-on melegítjük. Ezután a hangyasavat lepároljuk, és a maradékot kloroform és 1 mólos sósav között megosztjuk. A vizes réteget szárazra pároljuk, így 0,40 g 4-(etil-amino)-ciklohexanont kapunk.

A fenti 0,40 g termék és 0,60 g 4-karbamoil-fenilhidrazin-hidroklorid elegyét 20 ml jégecetben 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A savat vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó olajat szilícium-dioxid-adszorbensen, kloroform és 10%-os metanolos ammóniaoldat elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. 0,50 g terméket különítünk el, amelyből 150 mg-ot metanolban oldunk és oxálsavval kezelünk. Az oldathoz dietil-étert adunk, amelynek hatására kristályos szilárd anyag válik ki. így 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 165-170 °C-on olvad.

Ή-NMR (250 MHz, DMSO-d<>) δ 1,25 (3H, t);

I, 81-2,05 (1H, m); 2,20-2,38 (1H, m); 2,61-2,79 (1H, m); 2,79-2,94 (2H, m); 2,98-3,28 (3H, dd+s); 3,41-3,60 (1H, m); 7,08 (1H, széles s); 7,28 (1H, d); 7,60 (1H, d); 7,82 (1H, széles s); 8,00 (1H, s);

II, 12 (1H, s).

26. példa

3-(N-Propil-amino)-6-karbamoil-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát

1,81 g propil-amint 12,5 ml metanolban oldunk, és az oldathoz hűtés közben 6,6 ml 1,5 mólos metanolos sósavat adunk. 1 perccel később 1,0 g 1,4-ciklohexándion-mono-2’,2’-dimetil-trimetilén-ketált és további 10 perc elteltével 0,23 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk az elegyhez, amelyet aztán 3 napon át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk, majd hűtés közben 10 ml 1 mólos sósavat adunk hozzá. A maradékot digerálva oldatba visszük, amelyet aztán dietil-éterrel mosunk és vizes nátrium-hidroxid-oldattal 12-es pH-ra lúgosítunk. Az oldatot metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxid-adszorbensen,

HU 218 907 Β kloroform, metanol és ammónia elegyével eluálva kromatografáljuk. Ily módon 0,72 g 4-(n-propil-amino)ciklohexanon-2 ’ ,2 ’-dimetil-trimetilén-ketált kapunk.

Ebből a termékből 0,66 g-ot ketonná hidrolizálunk, amelyet aztán 4-karbamoil-fenil-hidrazin-hidrokloriddal reagáltatunk, majd oxalátsóvá alakítunk a 25. példában leírt módon. így 0,44 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 168 °C fölött bomlás közben olvad.

27. példa

3- (Izopropil-amino)-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát

9,54 g izopropil-amint 2,0 g 1,4-ciklohexándionmono-2’,2’-dimetil-trimetilén-ketállal a 25. példában leírt módon reagáltatunk, és 2,38 g 4-(izopropil-amino)ciklohexanon-2’,2’-dimetil-trimetilén-ketált kapunk. Ebből a termékből 0,66 g-ot hidrolizálunk, majd 0,45 g

4- karbamoil-fenil-hidrazin-hidrokloriddal reagáltatunk, és az elegyet a fentiek szerint feldolgozva 0,34 g, a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapunk. Ezt oxaláttá alakítjuk, amely 235 °C fölött bomlás közben olvad.

28. példa

3-(Dimetil-amino)-6-karbamoil-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát

10,0 g dimetil-amint 2,0 g 1,4-ciklohexándionmono-2’,2’-dimetil-trimetilén-ketállal a 25. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,72 g 4-(dimetil-amino)ciklohexanon-2’,2’-dimetil-trimetilén-ketált kapunk. Ezt a 0,72 g terméket hidrolizáljuk, és 0,47 g 4-karbamoilfenil-hidrazin-hidrokloriddal reagáltatjuk. A terméket a fentebb leírt módon oxalátsóvá alakítjuk, így 0,20 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amely 99-101 °C-on olvad. •H-NMR (250 MHz, DMSO-d<·) δ 1,83-2,05 (1H, m); 2,27-2,40 (1H, m); 2,72-3,00 (9H, 2m+s); 3,07-3,22 (1H, dd); 3,50-3,68 (1H, m); 7,05 (1H, széles s); 7,27 (1H, d); 7,60 (1H, d); 7,81 (1H, széles s); 8,00 (1H, s); 11,11 (1H, s).

29. példa

3-(Benzil-amino)-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát

0,59 g benzil-amint 1,0 g 1,4-ciklohexándionmono-2’,2’-dimetil-trimetilén-ketállal reagáltatunk, majd az imint nátrium-ciano-bór-hidriddel redukáljuk a 26. példában leírt módon, amelynek eredményeként 0,54 g 4-(benzil-amino)-ciklohexanon-2’,2’-dimetil-trimetilén-ketált kapunk. Ebből a termékből 0,52 g-ot 0,34 g 4-karbamoil-fenil-hidrazin-hidrokloriddal reagáltatunk, és a terméket oxálsavval kezeljük. így 0,11 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amely 190 °C fölött bomlás közben olvad.

30. példa

3-Pirrolidin-l-il-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát

15,6 g pirrolidint 2,0 g 1,4-ciklohexándion-mono2’,2’-dimetil-trimetilén-ketállal reagáltatunk a 25. példában leírt módon, és 1,74 g 4-pirrolidinil-ciklohexanon-2’,2’-dimetil-trimetilén-ketált kapunk. Ebből a termékből 1,70 g-ot hidrolizálunk és 1,70 g 4-karbamoilfenil-hidrazin-hidrokloriddal reagáltatunk. A terméket oxálsavval a fentiek szerint reagáltatjuk, és így 32 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 190 °C fölött bomlás közben olvad.

31. példa

3-(N-Metil-etil-amino)-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát

13,0 g N-metil-etil-amint 2,0 g 1,4-ciklohexándionmono-2’,2’-dimetil-trimetilén-ketállal reagáltatunk a 25. példában leírt módon, így 1,71 g 4-(N-metil-etilamino)-ciklohexanon-2’,2’-dimetil-trimetilén-ketált kapunk. Ebből a termékből 0,86 g-ot hidrolizálunk, és aztán 0,52 g 4-karbamoil-fenil-hidrazin-hidrokloriddal reagáltatunk. Az előzőekben leírtak szerint végzett feldolgozás után 76 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 130 °C fölött bomlás közben olvad.

32. példa

3-Amino-6-(2-karbamoil-etil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-oxalát

22,5 g 4-nitro-fahéjsav és 20,8 g tionil-klorid elegyét 160 ml benzolban 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keletkező narancsszínű elegyet szűqük és bepároljuk. A visszamaradó 22,9 g savkloridot 1 liter metilén-dikloridban oldjuk, és 20 °C alatti hőmérsékletre való hűtés és keverés közben ammóniagázt buborékoltatunk át az oldaton. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot forró etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal feliszapolva 18,6 g kristályos 4-nitro-fahéjsavamidot kapunk. Ezt a 18,6 g terméket 1 liter etanolban felszuszpendáljuk és 6,6 g szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 344,735 kPa (50 psi) nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A kapott elegyet szűrjük és szárazra pároljuk, így 17,1 g 4amino-fenil-propionamidot kapunk.

0,80 g (4-amino-fenil)-propionamidhoz keverés és hűtés közben, 5 °C alatt hőmérsékleten 4 ml tömény sósavat adunk. Ehhez a zagyhoz 0,37 g nátrium-nitrit 2 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük 15 perc alatt, majd a keverést még 15 percig folytatjuk. Az így képződött zavaros oldatot részletekben 2,19 g ón-klorid 4 ml tömény sósavval készült oldatához adjuk keverés és hűtés közben, és az elegyet még további 1 órán át keverjük. Szűrés után az oldat térfogatát addig csökkentjük, míg szervetlen csapadék képződik. Ezt kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A gumiszerű maradékot ecetsavból kristályosítjuk, így 1,05 g (4-hidrazino-fenil)-propionamid-hidrokloridot kapunk.

A fenti 1,05 g termék és 1,18 g 4-ftálimido-ciklohexanon 40 ml ecetsavval készült elegyét 40 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vizes kálium-karbonátoldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxid-adszorbensen, metilén11

HU 218 907 Β diklorid és metanol elegyével eluálva kromatografáljuk, így 0,70 g 3-ftálimido-6-(karbamoil-etil)-l,2,3,4tetrahidrokarbazolt kapunk.

Ezt a 0,70 g terméket 50 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 1,0 ml hidrazin-hidrátot adunk, és az elegyet 5 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Szárazra párlás után a maradékot etil-acetát és vizes kálium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és 83 mg oxálsav etanolos ol- 10 datával kezeljük. A kivált szilárd anyagot etanolból átkristályosítva 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 232-235 °C-on olvad.

Gyógyászati készítmények

A) példa

Orális adagolásra alkalmas tablettát az alábbi kom-

ponensekből készítünk:	mg/tabletta	20
(I) általános képletű vegyület	100
tejcukor	153
keményítő	33
kroszpovidon	12
mikrokirstályos cellulóz	30	25
magnézium-sztearát	2 330

A komponenseket 9 mm-es tablettává formáljuk.

B) példa

Parenterálisan adagolható injekciót az alábbi komponensekből készítünk:

(I) általános képletű vegyület 1 mólos citromsav

0,50 tömeg/térfogat% 30 térfogat/térfogat% a pH 3,2-re való beállításához 100 ml-re kiegészítve nátrium-hidroxid (q. s.) injekciós vízzel (BP)

Az (I) általános képletű vegyületet citromsavban oldjuk, és az oldat pH-ját a nátrium-hidroxid-oldattal lassan 3,2-re állítjuk. A kapott oldatot aztán vízzel 100 ml-re feltöltjük, szűréssel sterilizáljuk, és megfelelő méretű ampullákba és fiolákba záquk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 45

1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket - ahol a képletben

R¹ halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)nCN, -(CH2)nCONR5R6, 50 -(CH2)nSO2NR⁵R⁶, (1-6 szénatomos)alkanoilamino-(CH2)_n- vagy (1-6 szénatomos)alkil-szulfonil-amino-(CH₂)_n- általános képletű csoport, amelyekben

R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szén- 55 atomos alkilcsoport vagy

R⁵ és R⁶ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino, piperidino vagy hexahidroazepinocsoportot alkot;

n értéke 0,1 vagy 2; és 60

R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino- vagy hexahidroazepinogyűrűt képez;

vagy fiziológiásán elfogadható sóikat, szolvátjaikat vagy hidrátjukat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot vivőanyaggal összekeveijük, és olyan állapotok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel, amelyek esetében 5-HTj-szerű agonistákat javasolnak.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy migrén kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű hatóanyagot használunk, amelynek képletében

R¹ halogénatom, trifluor-metil-csoport, -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_nCONR5R6, -(CH₂)_nSONR⁵R⁶ vagy (1-6 szénatomos)alkanoil-amino- általános képletű csoport, amelyekben R⁵ és R⁶ jelentése a fenti.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (1) általános képletű vegyületeket használunk fel, amelyekben R> ~(CH₂)_nCONR⁵R⁶általános képletű csoport, ebben n értéke 0 és R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilvagy etilcsoport.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket használunk fel, ahol R² és R³egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek közül a 3-metil-amino-6-karbamoil1,2,3,4-tetrahidrokarbazolt vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját, szolvátját vagy hidrátját használjuk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fiziológiailag elfogadható sóként hidrogén-kloriddal, kénsavval, foszforsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, ecetsavval vagy fümársavval képezett sót használunk.
8. Eljárás olyan új, (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben

R -(CH₂)_n-CONR⁵R⁶ általános képletű csoportot jelent;

n értéke 0,

R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil-, etil- vagy propilcsoportot;

R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilvagy etilcsoportot jelent, valamint e vegyületek sói, szolvátjai vagy hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R¹jelentése -(CH₂)_nCONR⁵R⁶, ahol R⁵ és R⁶ jelentése a fenti, vagy savaddíciós sóját egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletben R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, vagy egy N-védett származékával reagáltatunk, majd a védőcsoportot adott esetben ismert módon eltávolítjuk; vagy

HU 218 907 Β

b) egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R¹jelentése az (I) általános képletre megadott, és Z kilépő csoport, egy HNR²R³ általános képletű vegyülettel reagáltatunk;

c) egy R¹ helyén -(CH₂)_nCN általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet vagy annak N-védett származékát hidrolizáljuk;

d) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R¹ karboxicsoport vagy annak egy N-védett származékát amináljuk; vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R² és R³ egyike hidrogénatom, és a másik metil- vagy etilcsport, egy R² és R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezünk;

ezt követően, szükséges esetben bármely védett nitrogénatomot szabaddá teszünk és kívánt esetben sót képzünk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben R⁵ és R⁶egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
11. A 8. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IA) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R¹ a 8. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
12. A 8. igénypont szerinti eljárás (+)-3-amino-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, (-)-3-amino-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, 3-amino-6-(N-metil-karbamoil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol,

3-amino-6-(N,N-dimetil-karbamoil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol,

3-amino-6-(N,N-dietil-karbamoil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol,

3-(etil-amino)-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol,

3-(dimetil-amino)-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol,

3-[N-(metil)-etil-amino]-6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol és e vegyületek sói, szolvátjai vagy hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
13. A 8. igénypont szerinti eljárás 3-metil-amino-6karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol vagy sója, szolvátja vagy hidrátja előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
14. A 8-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy a sókat hidrogén-kloriddal, kénsavval, foszforsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, ecetsavval vagy fumársawal képezzük.
15. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 8. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R>, R⁵, R⁶, n, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak fiziológiásán elfogadható sóját és fiziológiásán elfogadható hordozót összekeverünk.