DK172696B1 - Indolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne - Google Patents

Indolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne Download PDF

Info

Publication number
DK172696B1
DK172696B1 DK198804554A DK455488A DK172696B1 DK 172696 B1 DK172696 B1 DK 172696B1 DK 198804554 A DK198804554 A DK 198804554A DK 455488 A DK455488 A DK 455488A DK 172696 B1 DK172696 B1 DK 172696B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
methyl
indole
Prior art date
Application number
DK198804554A
Other languages
English (en)
Other versions
DK455488D0 (da
DK455488A (da
Inventor
Alexander William Oxford
Darko Butina
Martin Richard Owen
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878719167A external-priority patent/GB8719167D0/en
Priority claimed from GB888814002A external-priority patent/GB8814002D0/en
Priority claimed from GB888814481A external-priority patent/GB8814481D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of DK455488D0 publication Critical patent/DK455488D0/da
Publication of DK455488A publication Critical patent/DK455488A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172696B1 publication Critical patent/DK172696B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i DK 172696 B1
Den foreliggende opfindelse angår indolderivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende dem samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler, især forbindelser og præparater til anvendelse ved behandling af migræne.
5 Det er blevet foreslået, at migrænesmerter kan have forbindelse med excessiv dilatation af kranie-vaskulaturen, og kendte behandlinger af migræne omfatter administration af forbindelser, som har vasokon-striktor-egenskaber, såsom ergotamin. Imidler-tid er ergotamin en ikke-selektiv vasokonstriktor, som indsnævrer blodkarrene i hele 10 kroppen, og som har uønskede og potentielt farlige bivirkninger.
Migræne kan også behandles ved administration af et analgetikuro, sædvanligvis i kombination med et antiemetikuro, men sådanne behandlinger har begrænset værdi.
Substituerede indolderivater er også beskrevet i GB 2,150,932 og GB 15 2,168,973.
Indolderivater, som er selektive 5HT^-lignende receptoragonister, og som har selektiv vasokonstriktorvirkning, er for nylig beskrevet som værende nyttige til behandling af migræne (se fx A. Doenicke, J.
Brand, V.L. Perrin, Lancet, 1988, 1309-1311).
20 En hidtil ukendt klasse indolderivater har nu vist sig ikke blot at udvise SHT^-lignende receptoragonistvirkning og selektiv vasokon-striktion, men også overraskende at have et forbedret samlet biotilgænge ligheds index efter administration, især efter ikke-parenteral administration.
25 I et ferste aspekt angår den foreliggende opfindelse således et indolderivat med den almene formel (I) , , /Λ Λ /N_R*· β^2Ν-502(εΗ2)2—* --· ·-· (1) « ♦ ·
V V
H
2 DK 172696 B1 hvor betegner hydrogen eller C^.g-alkyl; R2 betegner hydrogen eller C^.g-alkyl; R4. betegner hydrogen eller C^_3-alkyl; eller et 5 farmaceutisk acceptabelt salt eller solvat (fx hydrater) deraf.
Alle optiske isomerer af forbindelser med den almene formel (I) og blandinger deraf, herunder racemiske blandinger deraf, er omfattet af opfindelsen.
I nærværende sammenhæng kan en alkylgruppe være en ligekædet (såsom 10 methyl eller ethyl) eller forgrenet alkylgruppe.
Hensigtsmæssige farmaceutisk acceptable salte af indolerne med den almene formel (I) omfatter syreadditionssalte, der dannes med organiske eller uorganiske syrer, fx hydrochlorider, hydrobromider, sulfater, fumarater og maleater. Andre salte kan være nyttige ved frem-15 stilling af forbindelser med formlen (I), fx creatininsulfataddukter.
En foretrukken klasse af forbindelser med den almene formel (I) er den, hvor R^ betegner hydrogen eller Cj^-alkyl såsom methyl.
En anden foretrukken klasse af forbindelser er den, hvor R2 betegner hydrogen eller C^.j-alkyl såsom methyl.
20 R^ og R2 omfatter hensigtsmæssigt tilsammen i-3 carbonatomer.
Substituenten er hensigtsmæssigt en C^_3-alkylgruppe såsom methyl.
Foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse omfatter: N-Methyl-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid; 25 N,N-dimethyl-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid; N-ethyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid; N-methyl-3-(4-piperidinyl)-IH-indol-5-ethansulfonamid; 3-(1-methyl-4-piperidinyl)- IH-indol-5-ethansulfonamid; og farmaceutisk acceptable salte og solvater deraf.
3 DK 172696 B1
Den selektive 5HT^-lignende receptoragonistvirkning og selektive vasokonstriktorvirkning hos forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er blevet påvist in vitro. Desuden indsnævrer forbindelser ifølge opfindelsen på selektiv måde carotidarterie "bed" hos anæste-5 tlserede hunde, mens de har ubetydelig virkning på blodtrykket.
Efter ikke-parenteral, herunder intraduodenal, administration udviser forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse et forbedret biotilgxngelighedsindex i dyr.
Forbindelser ifølge opfindelsen kan anvendes til behandling af 10 lidelser forbundet med hovedsmerter. Isar kan forbindelserne anvendes til behandling af migråne, cluster-hovedpine, kronisk paroxysmal hemicrania og hovedpine, som er forbundet med vaskulære lidelser, samt til lindring af de dermed forbundne symptomer.
Opfindelsen angår således også et farmaceutisk præparat, der 15 omfatter mindst én forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller solvat (fx hydrat) deraf, og som er formuleret til administration ad en hvilken som helst hensigtsmæssig vej.
Sådanne præparater er fortrinsvis i en form, der er tilpasset anvendelse inden for medicinen, især humanmedicinen, og de kan 20 hensigtsmæssigt formuleres på konventionel måde under anvendelse af én eller flere farmaceutisk acceptable bærere eller excipienser.
I et yderligere aspekt angår opfindelsen en forbindelse med formlen (I) eller et salt eller solvat deraf til anvendelse inden for terapien, især inden for humanmedicinen. Det er klart, at anvendelse til 25 terapi omfatter anvendelse af en forbindelse med formlen (I) eller et salt eller solvat deraf son terapeutisk aktivstof.
I endnu et aspekt angår opfindelsen anvendelse af en forbindelse med formlen (I) til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse ved behandling af tilstande, der er forbundet med hovedsmerter, især 30 migræne, cluster-hovedpine, kronisk paroxysmal hemicrania og hovedpine, som er forbundet med vaskulære lidelser.
4 DK 172696 B1
Det er klart, at når der henvises til en behandling, skal dette omfatte profylakse samt lindring af fastslåede symptomer. Forbindelser ifølge opfindelsen kan administreres som det rå kemikalie, men den aktive bestanddel foreligger fortrinsvis som en farmaceutisk 5 formulering.
Den aktive bestanddel kan hensigtsmæssigt foreligge i enhedsdosisform. En hensigtsmæssig enhedsdosisformulering indeholder den aktive bestanddel i en mængde på fra 0,1 mg til 100 mg.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fx formuleres til oral, sub-10 lingual, buccal, parenteral, rektal eller intranasal administration eller være i en form, der er egnet til administration ved inhalation eller insufflation (enten gennem munden eller næsen).
Til oral administration kan de farmaceutiske præparater have form af fx tabletter eller kapsler, som fremstilles ved konventionelle meto-15 der med farmaceutisk acceptable excipienser såsom bindemidler (fx prægelatineret majsstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroxypropyl-methylcellulose); fyldstoffer (fx lactose, mikrokrystallinsk cellulose eller calciumphosphat); glittemidler (fx magnesiumstearat, talkum eller siliciumdioxid); sprængmidler (fx kartoffelstivelses- eller 20 natriumstivelsesglycollat); eller befugtningsmidler (fx natriumlau-rylsulfat). Tabletterne kan overtrækkes ved velkendte metoder. Flydende præparater til oral administration kan have form af fx opløsninger, sirupper eller suspensioner, eller de kan foreligge som et tørt produkt til rekonstitutlon med vand eller en anden hensigts-25 mæssig bærer før anvendelse. Sådanne flydende præparater kan fremstilles på konventionel måde med farmaceutisk acceptable additiver såsom suspenderingsmidler (fx sorbitolsirup, methylcellulose eller hydrogenerede spiselige fedtstoffer); emulgatorer (fx lecithin eller acaciegummi); ikke-vandige bærere (fx mandelolie, olieagtige estere 30 eller ethylalkohol); og konserveringsmidler (fx methyl- eller propyl-p-hydroxybenzoater eller sorbinsyre).
Til buccal administration kan præparaterne have form af tabletter eller pastiller, der formuleres på konventionel måde.
5 DK 172696 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres til parenteral administration ved injektion, hensigtsmæssig intravenøs, intramusku-l*r eller subkutan injektion, fx ved bolusinjektion eller kontinuerlig intravenøs infusion. Formuleringer til injektion kan foreligge i 5 enhedsdos isform, fx i ampuller eller i multidosisbeholdere med et tilsat konserveringsmiddel.
Præparaterne kan have sådanne former som suspensioner, opløsninger eller emulsioner i olieagtige eller vandige bærere og kan indeholde formuleringsmidler såsom suspenderings-, stabiliserings- og/eller 10 dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform til konstitution med en hensigtsmæssig bærer, fx sterilt pyrogenfrit vand, før anvendelse.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også formuleres som rektale præparater såsom suppositorier eller retentionslavementer, der fx 15 indeholder konventionelle suppositoriegrundlag såsom kakaosmør eller andre glycerider.
Tabletter til sublingual administration kan formuleres på lignende måde.
Til intranasal administration kan forbindelserne ifølge opfindelsen 20 fx anvendes som en væskespray, som et pulver eller i form af dråber.
Til administration ved inhalation afgives forbindelserne ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt i form af en aerosolspraypræsentation fra trykpakninger eller en forstøver under anvendelse af et hensigtsmæssigt drivmiddel, fx dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, 25 dichlortetrafluorethan, carbondioxid eller en anden hensigtsmæssig gas. I tilfælde af en trykaerosol kan dosisenheden bestemmes ved at tilvejebringe en ventil, der afgiver en afmålt mængde. Kapsler og patroner af fx gelatine til anvendelse i en inhalator eller insufflator kan formuleres til at Indeholde en pulverblanding af en forbin-30 delse ifølge opfindelsen og et hensigtsmæssigt pulvergrundlag såsom lactose eller stivelse.
6 DK 172696 B1
Det er klart, at den præcise dosis, der administreres, afhænger af patientens alder og tilstand, den bestemte forbindelse, som anvendes, og administrationshyppigheden og -vejen. Forbindelsen kan administreres i enkelte eller delte doser og kan administreres én eller 5 flere gange, fx 1-4 gange dagligt.
En foreslået dosis af forbindelserne ifølge opfindelsen til oral, sublingual, parenteral, buccal, rektal eller intranasal administration til mennesker (med en legemsvægt på ca. 70 kg) til behandling af migræne er 0,1-100 mg af den aktive bestanddel pr. enhedsdosis, 10 hvilket fx kan administreres 1-4 gange dagligt.
Til oral administration indeholder en enhedsdosis fortrinsvis 2-50 mg af den aktive bestanddel. En enhedsdosis til parenteral administration indeholder fortrinsvis 0,2-5 mg af den aktive bestanddel.
Aerosolformuleringer indrettes fortrinsvis på en sådan måde, at hver 15 afmålt dosis elle“ "pust", der afgives fra en trykaerosol, indeholder 0,2-2 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen, og kapsler og patroner, der afgives fra en insufflator eller inhalator, indeholder 0,2-20 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen. Den samlede daglige dosis ved inhalation med en aerosol ligger i området 1-100 mg. Administra-20 tion kan ske flere gange dagligt, fx 2-8 gange, idet der fx gives 1, 2 eller 3 doser hver gang.
Doser af forbindelserne ifølge opfindelsen til rektal, sublingual eller lntranasal administration svarer til doserne ved oral administration.
25 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan om ønsket administreres i kombination med ét eller flere terapeutiske midler såsom analgetika, antiinflammatoriske midler og antikvalmemidler, og de kan formuleres til administration ad en hvilken som helst hensigtsmæssig vej på konventionel måde. Egnede doser forstås let af fagfolk inden for 30 området.
Forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte og solvater (fx hydrater) deraf kan fremstilles ved fremgangsmåder, der 7 DK 172696 B1 er kendte inden for området til fremstilling af analoge forbindelser. Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I og som er kendetegnet ved det i krav 13 angivne. Fremgangsmåderne er nærmere beskrevet nedenfor. I 5 nedenstående fremgangsmådevarianter har , R2 og R^ den i forbindelse med formlen (I) anførte betydning, medmindre andet er angivet.
I én generel fremgangsmådevariant (A) kan forbindelser med formlen (I) fremstilles ved reduktion af de tilsvarende forbindelser med 10 formlen (II) (u)
H
Forbindelserne med formlen (II) er selv hidtil ukendte forbindelser. Forbindelserne med formlen (II) har også vist sig at være kraftige og 15 selektive vasokonstriktorer.
Reduktionsprocessen kan hensigtsmzssigt udføres i nærværelse af hydrogen og en ædelmetalkatalysator såsom palladium, Raney-nikkel, platin, platinoxid eller rhodium, der fx kan være anbragt på trækul.
Alternativt kan der anvendes en homogen katalysator såsom tris(tri-20 phenylphosphin)-rhodiumchlorid. Reduktionen kan udføres i et opløs ningsmiddel såsom en alkohol, fx methanol eller ethanol, en ether, fx dioxan, en ester, fx ethylacetat, eller et amid, fx dimethylformaroid, hensigtsmæssigt ved en temperatur på fra -10eC til +50*C.
Forbindelserne med formlen (II) kan fremstilles ved kondensation af 25 en forbindelse med formlen (III) 8 DK 172696 B1 /\ R1R2N-S02-(CH2)2—i ·-· \A/ (III) • Ϊ
H
eller et beskyttet eller aktiveret derivat deraf med en piperidon med formlen (IV) 5 • / \ • nr, I I (iv) • · //\ / o · eller et salt eller beskyttet derivat deraf.
Kondensationsreaktionen kan udfores i et hensigtsmæssigt reaktionsmediura i nærværelse af en syre eller en base, 10 hensigtsmæssigt ved en temperatur på 25-120‘C.
Syrer, der kan benyttes i ovenstående proces, omfatter organiske og uorganiske syrer såsom sulfonsyrer (fx p-toluensulfonsyre), carboxylsyrer (fx eddikesyre) og fortrinsvis stærke uorganiske syrer såsom polyphosphorsyre, svovlsyre og saltsyre. Egnede opløsningsmidler til 15 reaktionen omfatter inerte opløsningsmidler såsom ethere (fx tetrahy-drofuran eller dioxan), alkoholer (fx ethanol) og chlorerede carbon-hydrider (fx chloroform eller carbontetrachlorid). I nogle tilfælde kan syren også fungere som reaktionsopløsningsmiddel.
Baser, der kan benyttes i ovenstående proces, omfatter alkalimetal-20 hydroxider (fx kaliumhydroxid), alkalimetalalkoxider (fx natriumeller kaliummethoxid, -ethoxid eller -tert.butoxid), alkalimetal-hydrider (fx natriumhydrid) og alkalimetalamider (fx sodamid). Egnede opløsningsmidler til reaktionen omfatter alkoholer (fx methanol eller ethanol), ethere (fx tetrahydrofuran eller dioxan) og dimethylsulf-25 oxid.
9 DK 172696 B1
Mellemprodukter med formlen (111) kan fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder, fx ved omsætning af en amin med formlen R^R^NH med de 3-usubstituerede analoge af forbindelser med formlen (V) (som beskrevet i det følgende) under anvendelse af de fremgangsmåder, der er 5 beskrevet for fremgangsmådevariant (B) nedenfor.
Ifølge endnu en generel fremgangsmådevariant (B) kan en forbindelse med formlen (I) også fremstilles ved kondensation af en amin med formlen Rj^NH med en syre med formlen (V)
/ V
ho-so2-(ch2)2 x /*x/· <V> • m ·
I I I
• · ·
V V
H
10 eller et acyleringsmiddel, der svarer dertil, eller et salt (fx et organisk eller uorganisk syreadditionssalt såsom hydrochlorid, hydro-broraid, maleat, sulfat eller creatininsulfataddukt) eller et beskyttet derivat deraf.
15 Acyleringsmidler, der svarer til syren med den almene formel (V), og som hensigtsmæssigt kan anvendes i ovenstående fremgangsmådevariant, omfatter syrehalogenider, fx sulfonylchlorider.
Kondensationsprocessen kan udføres i et passende reaktionsmedium og hensigtsmæssigt ved en temperatur på fra -70°C til +150^0.
20 Kondensationsreaktionen under anvendelse af et syrehalogenid kan således udføres i et passende reaktionsmedium såsom et amid (fx N,N'-dimethylformamid), en ether (fx tetrahydrofuran), en nitril (fx acetonitril), en halogenalkan (fx dichlormethan) eller blandinger deraf, eventuelt i nærværelse af en base såsom pyridin eller 25 triethylamin eller en uorganisk base såsom calciumcarbonat eller natriumhydrogencarbonat.
Hvis det ønskes at fremstille en forbindelse med formlen (I), hvor Rj_ 10 DK 172696 B1 og R2 begge er hydrogen, kan der anvendes ammoniak i form af vandigt ammoniak eller i et opløsningsmiddel såsom methanol.
Forbindelser med formlen (V) og acyleringsroidler svarende dertil er hidtil ukendte. Forbindelser med formlen (V) eller acyleringsmidler 5 svarende dertil kan fremstilles ved fremgangsmåder, der er analoge med dem, der er beskrevet i GB 2150932 og A Chemistry of Heterocyclic compounds - Indoles Part II, kapitel VI, red. af W.J. Houlihan (1972), Wiley Interscience, New York, eller ved fremgangsmåder, der er beskrevet i nærværende beskrivelse, såsom fremgangsmådevariant 10 (A).
Ifølge en yderligere generel fremgangsmådevariant (C) kan en forbindelse med formlen (1) fremstilles ved cyclisering af en forbindelse med formlen (VI) R.BjNSOjiCHjV-/'· (v[) • · · ♦ ^ / \ . / \ • NHN =CHCH ,—· NR.
^ \_ / * 15 * *
Processen udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af polyphosphatester i et reaktionsmedium, som kan omfatte ét eller flere organiske opløsningsmidler, fortrinsvis halogenerede carbonhydrider såsom chloroform, dichlormethan, dichlorethan, dichlordifluormethan eller blan-20 dinger deraf. Polyphosphatester er en blanding af estere, som kan fremstilles ud fra phosphorpentoxid, diethylether og chloroform ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i Reagents for Organic Synthesis (Fieser og Fieser, John Wiley and Sons, 1967).
Alternativt kan cycliseringen udføres i vandige eller ikke-vandige 25 medier i nærværelse af en syrekatalysator. Når der anvendes et vandigt medium, kan dette være et vandigt organisk opløsningsmiddel såsom en vandig alkohol (fx methanol, ethanol eller isopropanol) eller en vandig ether (fx dioxan eller tetrahydrofuran) samt blandinger af sådanne opløsningsmidler, og syrekatalysatoren kan fx være en 30 uorganisk syre såsom koncentreret saltsyre, svovlsyre eller polyphos-phorsyre. (I nogle tilfælde kan syrekatalysatoren også fungere som 11 DK 172696 B1 reaktionsopløsningsmiddel). I et vandfrit reaktionsmedium, som kan omfatte én eller flere alkoholer eller ethere (fx som beskrevet ovenfor) eller estere (fx ethylacetat), er syrekatalysatoren generelt en Lewis-syre såsom bortrifluorid, zinkchlorid eller magnesiumchlorid.
5 Cycliseringsreaktionen kan hensigtsmæssigt udfores ved temperaturer på 20-200'C, fortrinsvis 50-125'C.
Ifølge en særlig udførelsesform for denne fremgangsmådevariant kan forbindelser med formlen (I) fremstilles direkte ved omsætning af en forbindelse med formlen (VII) 10 R,R,NS0,(CH,), _/ \ 1 2 2 2 2 I I (VII) • · \\ / \ • nhnh2 eller et salt deraf med en forbindelse med formlen (VIII) Λ* - -Λ HCOCHj-(VIII) 15 eller et salt eller beskyttet derivat deraf (såsom en acetal, der fx er dannet med et hensigtsmæssigt alkylorthoformiat) under anvendelse af de hensigtsmæssige betingelser som beskrevet ovenfor. Det er klart, at i denne udførelsesform dannes en forbindelse med formlen (VI) som mellemprodukt, og det kan omsættes in situ til dannelse af 20 den ønskede forbindelse med formlen (I).
Forbindelser med den almene formel VI kan om ønsket isoleres som mellemprodukter under fremgangsmåden til fremstilling af forbindelser med formlen (I), hvor en forbindelse med formlen (VII) eller et salt eller beskyttet derivat deraf omsættes med en forbindelse med formlen 25 (VIII) eller et salt eller beskyttet derivat deraf i vand eller i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel såsom en vandig alkohol (fx methanol) ved en temperatur på fx 20-100'C. Hvis der anvendes en acetal eller ketal af en forbindelse med formlen (VIII), kan det være 12 DK 172696 B1 nødvendigt at udføre reaktionen i nærværelse af en syre (fx eddikeeller saltsyre).
Forbindelser med den almene formel (VII) kan fremstilles ved en række konventionelle trin ud fra forbindelser med formlen (IX) 5 R,lt2»S0j<CH2K .
• .-N02 (ix)
Fx kan en forbindelse med formlen (IX) reduceres ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af en katalysator såsom palladium-på-trækul, hvilket giver en amin, som kan diazotiseres, fx under anven-10 delse af salpetersyrling, og produktet fra denne reaktion kan derefter reduceres, fx under anvendelse af stannochlorid, til dannelse af en forbindelse med formlen (VII).
Ifølge endnu en generel fremgangsmådevariant (D) kan en forbindelse med formlen (I) fremstilles ved reduktion af en forbindelse med 15 formlen (X) / \ //* \ A /NR<* rir2nso2-ch=ch_· ._/ \_/ (x) * · ·
V Y
H
Reduktionen kan udføres under reaktionsbetingelser, der svarer til dem, der er beskrevet for den generelle fremgangsmådevariant (A) 20 ovenfor.
Forbindelser med formlen (X) er hidtil ukendte.
Forbindelser med formlen (X) kan fremstilles ved kondensation af en forbindelse med formlen (XI) 13 DK 172696 B1 \/\ λ y* <«>
III
« · «
V V
i (hvor X betegner en fraspaltelig enhed såsom halogen, fx brom) med en alken R1R2NS02CH-CH2.
5 Omsætningen udføres sædvanligvis i nærværelse af en palladiumkatalysator og en base. Katalysatoren kan fx være palladium-på-trækul eller et palladiumsalt. Palladiumsalte, som kan anvendes som katalysatorer, omfatter salte af organiske syrer såsom acetater eller salte af uorganiske syrer såsom chlorider eller bromider. Basen kan fx være en 10 tertiær nitrogenbase såsom triethylarain eller tri-n-butylamin eller et alkalimetalcarbonat såsom natriumcarbonat. Omsætningen kan eventuelt udføres i nærværelse af en phosphin, fx en triarylphosphin såsom triphenylphosphin eller tri-o-tolylphosphin. En phosphin bør være til stede, når fremgangsmåden udføres med en forbindelse med 15 formlen (XI), hvor X betegner brom.
Den generelle fremgangsmådevariant (D) kan udføres i nærværelse eller fraværelse af opløsningsmiddel. Der kan benyttes et vandfrit eller vandigt reaktionsmedium, som omfatter ét eller flere opløsningsmidler. Egnede opløsningsmidler omfatter nitriler, fx acetonitrll, 20 alkoholer, fx methanol, amider, fx dimethylformamid, N-methylpyrroli-din eller hexamethylphosphoramld; og vand. Omsætningen kan hensigtsmæssigt udføres ved en temperatur på 25-200°C, fortrinsvis 75-150"C.
Forbindelser med formlen (XI) kan fremstilles ud fra kendte forbindelser ved fremgangsmåder, der er analoge med de heri beskrevne.
25 Ifølge en yderligere generel fremgangsmådevariant (E) kan en forbindelse med formlen (I) ifølge opfindelsen omdannes til en anden forbindelse ifølge opfindelsen under anvendelse af konventionelle fremgangsmåder.
14 DK 172696 B1
Ifølge én udførelsesform for den generelle fremgangsraådevariant (E) kan en forbindelse med formlen (I), hvor én eller flere af R^ , R2 og R4 betegner hydrogen, alkyleres ved konventionelle teknikker. Omsætningen kan udføres under anvendelse af et hensigtsmæssigt alkyle-5 ringsmiddel såsom et alkylhalogenid, alkyltosylat eller dialkylsul-fat. Alkyleringsreaktionen kan hensigtsmæssigt udføres i et inert organisk opløsningsmiddel såsom et amid (fx dimethylformamid) eller en ether (fx tetrahydrofuran), fortrinsvis i nærværelse af en base. Hensigtsmæssige baser omfatter fx alkalimetalhydrider såsom natrium-10 hydrid, alkalimetalcarbonater såsom natriumcarbonat eller alkalime-talalkoxider såsom natrium- eller kaliummethoxid, -ethoxid eller -tert.butoxid. Alkyleringsreaktionen udføres hensigtsmæssigt ved en temperatur på 25-100eC.
Ifølge endnu en generel fremgangsmådevariant (F) kan en forbindelse 15 med formlen (I), hvor R2 betegner Cj.g-alkyl, fremstilles ved reduktion af den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor R2 betegner Cj.g-alkenyl. Reduktionsprocessen kan udføres under anvendelse af de betingelser, der er beskrevet ovenfor for reduktion af gruppen CH-CH2 i forbindelser med formlen (II). Forbindelser, der er analoge 20 med forbindelser med formlen (I), men hvor R2 betegner C3.5-alkenyl, kan fremstilles ved fremgangsmåder, som er analoge med dem, der er beskrevet for fremstillingen af forbindelser med formlen (I).
Ifølge en yderligere generel fremgangsmådevariant (G) kan en forbindelse med formlen (I) ifølge opfindelsen eller et salt deraf 25 fremstilles ved at underkaste et beskyttet derivat med formlen (I) eller et salt deraf en reaktion til fjernelse af beskyttelsesgruppen eller -grupperne.
På et tidligere trin under fremstillingen af en forbindelse med formlen (I) eller et salt deraf kan det således have været 30 nødvendigt og/eller ønskeligt at beskytte én eller flere følsomme grupper i molekylet for at forhindre uønskede sidereaktioner.
De beskyttelsesgrupper, der benyttes ved fremstilling af forbindelser med formlen (I), kan anvendes på konventionel måde. Se 15 DK 172696 B1 fx Protective Groups in Organic Chemistry, red. J.F.W. McOmie (Plenum Press 1973) eller Protective Groups in Organic Synthesis af Theodora W. Greene (John Wiley and Sons 1981).
I forbindelser med formlen (I), hvor betegner hydrogen, kan grup-5 pen NR^ fx være beskyttet ved protonering eller med en konventionel aminobeskyttelsesgruppe. Sådanne grupper kan fx omfatte aralkylgrup-per såsom benzyl, diphenylmethyl eller triphenylmethyl; og acylgrup-per såsom N-benzyloxycarbonyl eller tert.butoxycarbonyl. Indolens ( nitrogen kan også være beskyttet, fx med en aralkylgruppe såsom 10 benzyl. Således kan forbindelser med formlen (I), hvor R^ betegner hydrogen, fremstilles ved afbeskyttelse af en tilsvarende beskyttet forbindelse.
Fjernelse af eventuelle tilstedeværende aminobeskyttelsesgrupper kan udføres ved konventionelle fremgangsmåder. En aralkylgruppe såsom 15 benzyl kan således fraspaltes ved hydrogenolyse i nærværelse af en katalysator (fx palladium-på-trækul); en acylgruppe såsom N-benzyloxycarbonyl kan fjernes ved hydrolyse med fx hydrogenbromid i eddikesyre eller ved reduktion, fx ved katalytisk hydrogenering.
Det er klart, at i nogle af de ovenfor beskrevne generelle 20 fremgangsmådevarianter (A)-(F) kan det være nødvendigt eller ønskeligt at beskytte eventuelle følsomme grupper i molekylet, således som det netop er beskrevet. Et reaktionstrin, der omfatter afbeskyttelse af et beskyttet derivat med den almene formel (I) eller et salt deraf, kan således udføres efter en hvilken som helst af de 25 ovenfor beskrevne fremgangsmådevarianter (A)-(F).
I et yderligere aspekt af opfindelsen kan følgende reaktioner således om nødvendigt og/eller ønsket udføres i en hvilken som helst rækkefølge efter en hvilken som helst af fremgangsmådevarianterne (A)-(F): 30 (i) fjernelse af eventuelle beskyttelsesgrupper; og (ii) omdannelse af en forbindelse med formlen (I) eller et salt deraf til et farmaceutisk acceptabelt salt eller solvat (fx hydrat) deraf.
16 DK 172696 B1
Hvis det ønskes at isolere en forbindelse ifølge opfindelsen som et farmaceutisk acceptabelt salt, fx som et syreadditionssalt, kan dette udføres ved behandling af den frie base med den almene formel (I) med en hensigtsmæssig syre, fortrinsvis med en ækvivalent mængde.
5 Lige så vel som de kan anvendes som det sidste hovedtrin i fremstillingssekvensen, kan de generelle fremgangsmåder, som er angivet ovenfor til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen, også anvendes til indføring af de ønskede grupper på et mellemtrin under fremstillingen af den ønskede forbindelse. Det er derfor klart, at i 10 sådanne flertrinsprocesser bør rækkefølgen af reaktionerne vælges på en sådan måde, at reaktionsbetingelserne ikke påvirker grupper, som er til stede i molekylet, og som ønskes i slutproduktet.
De biologiske egenskaber hos forbindelserne ifølge opfindelsen fremgår af nedenstående forsøg og resultater.
15 EC50 værdier og ækvipotente koncentrat ionsforhold (EPCR) EC5Q-Værdier (den molære koncentration af hver forbindelse der giver 503! af dens maksimumeffekt) for forbindelserne ifølge opfindelsen og forbindelsernes koncentrationsforhold i forhold til 5-hydroxytryptamin blev bestemt in vitro gennem måling af 20 koncentrationen af vena saphena hos hunde ved anvendelse af metoden beskrevet af PPA Humphrey et al i Br. J. Pharmacol. (1988), 94, 1123-1132. Resultaterne er vist i nedenstående tabel.
Pr
R, R?NSO,CH2CH^^ J
XKf
H
17 DK 172696 B1
Forbindelse fra Rj R, R< ECJ# EPCR Eksempel nr. (μΜ) 1 CH^ H CH3 006 ΓΪ 4 CH, CHj CHj 0.64 24 6 Η H CH, 1.81 14 7 CHj Η H 0.15 4 _8_CHjCHj Η H 2,9 20
Vascular effekt
Forbindelserne ifølge opfindelsen havde ingen effekt på blodtrykket eller hjertepulsen ved intravenøs administration til hunde i doser på op til 0.3 mg/kg. Det fremgår således, at forbindelserne ifølge 5 opfindelsen udviser en tydelig selektivitet for 5HTj^-lignende receptorer set i forhold til andre typer af receptorer, herunder andre typer af 5HT receptorer, der sædvanligvis findes i det vaskulære system.
Toksikologi 10 Forbindelserne ifølge eksempel 1 viste ingen toksiske effekt ved administration intravenøst eller oralt til rotter i doser på 10 "g Ag
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
MELLEMPRODUKT 1 15 N-Methyl-3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-raethyl-4-pyridinyl)-lH-indol-5-e thansulfonamid-oxalat
En opløsning af N-methyl-lH-indol-5-ethansulfonamid (1,0 g) i methanol (50 ml) indeholdende kaliumhydroxid (5,6 g) og N-methyl-4-piperi-don (1,0 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer og af-20 kølet, og det resulterende faste stof blev frafiltreret (1,0 g). En 18 DK 172696 B1 prøve af det faste stof (0,2 g) blev opløst i en varm methanolisk opløsning af oxalsyre (0,06 g), opløsningen blev afkølet, og saltet blev udfældet ved tilsætning af ethylacetat (20 ml) og tør ether (50 ml). Saltet blev frafiltreret og tørret i vakuum, hvilket gav 5 titelforbindelsen som et fast stof (0,12 g), smp. 87-90°C (svinder).
Analyse (C^7H23N^02S··0,6H2O):
Beregnet: C 52,5 H 6.0 N 9,7.
Fundet: C 52,2 H 5,6 B 9,5.
MELLEMPRODUKT 2 10 5-Brom-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-IH-indol
En blanding af 5-bromindol (39,2 g), N-methyl-4-piperidon (25,0 g) og kaliumhydroxidpellets (12,0 g) i methanol (250 ml) blev omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i 17 timer og blev derpå afkølet til 5°C under omrøring. Blandingen blev filtreret. Remanensen blev vasket 15 successivt med methanol, vand, methanol igen og ether og tørret i vakuum, hvilket gav tetrahydropyridin-melleraproduktet (43,3 g) som et pulver, smp. 256-261'C, der blev anvendt uden yderligere karakterisering i næste trin. En opløsning af ethanolisk hydrogenchlorid blev fremstillet ved tilsætning af acetylchlorid (20 ml) til isafkølet 20 omrørt ethanol (1,3 liter). Tetrahydropyridin-melleraproduktet (43,2 g) blev opløst i en portion (0,95 liter) af denne opløsning. Hydrochloridsaltet af mellemproduktet udfældedes. For at genopløse dette salt blev suspensionen opvarmet på et dampbad, og der tilsattes portioner af 2N saltsyre (10 ml), vand (15 ml) og koncentreret (11N) 25 saltsyre (10 ml). Den resulterende opløsning blev sat til en præhy-drogeneret suspension af 52 platinoxid-på-carbon (7,0 g) i ethanolisk HC1 (0,35 liter af ovenstående opløsning), og blandingen blev hydrogeneret ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk, indtil hydrogenoptagelsen ophørte. Blandingen blev filtreret, og 30 opløsningsmidlet blev afdampet. Remanensen blev suspenderet i ethylacetat (600 ml). Natriumcarbonat (2N; 350 ml) blev tilsat under omrøring, og blandingen blev filtreret. Remanensen blev vasket med 19 DK 172696 B1 vand og ethylacetat og tørret i vakuum, hvilket gav titelforbindelsen (33,4 g) som et pulver, smp. 160-165°C.
MELLEMPRODUKT 3 5-Brom-3-[1,2,3,6-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-4-pyridinyl]-lH-indol 5 Frisk destilleret 1-benzyl-4-piperidon (11,7 g) blev sat til en omrørt opløsning af 5-bromindol (11,0 g) i 2M kaliumhydroxid i methanol (81 ml). Blandingen blev omrørt under tilbagesvaling i 8 timer og lodes derpå afkøle til 25°C i løbet af 8 timer. Det faste stof blev opsamlet ved filtrering, vasket med en blanding af methanol og vand 10 (2:1, 2 x 15 ml) og tørret i vakuum ved 50'C i 18 timer, hvilket gav titelforbindelsen som et krystallinsk fast stof (18,6 g), smp. 173-175eC (sønderdeling).
MELLEMPRODUKT 4 5-Brom-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-IH-indol 15 En opløsning af mellemprodukt 3 (4,00 g) i ethanolisk hydrogenchlorid (330 ml; fremstillet ved tilsætning af acetylchlorid [1,65 g] til ethanol (250 ml] under omrøring) blev hydrogeneret over 5X platin-på-carbon (3,0 g) ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk, indtil hydrogeneringen var færdig. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering. Det 20 faste stof blev vasket med ethanol (15 ml), og det forenede filtrat blev Inddampet til dannelse af en olieagtig remanens. Remanensen blev delt mellem 2M vandigt natrlumcarbonat (75 ml) og ethylacetat (175 ml), faserne blev adskilt, og den vandige fase blev på ny ekstraheret med ethylacetat (100 ml). De forenede organiske faser blev derpå 25 vasket med vand (50 ml), ekstraheret med mættet saltopløsning (50 ml), tørret (MgSO^) og opløsningsmidlet afdampet, hvilket gav titelforbindelsen som en olie (3,3 g).
TLC Si02 CH2Cl2:EtOH:0,88 NH3 (100:8:1) Rf 0,44.
20 DK 172696 B1 EKSEMPEL 1 N-Methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-IH-indol-5-ethansulfonamid
Mellemprodukt 1 (som den frie base) (0,36 g; 0,001 mol) i absolut alkohol (70 ml) og vandfrit dimethylformamid (5 ml) blev hydrogeneret 5 i nærværelse af 5% palladium på aktiveret carbon (0,36 g) ved ora- givelsestemperatur og atmosfærisk tryk. Efter 20 timer opherte hydrogenabsorption (25 cm^, teoretisk - 24 cm·*) . Katalysatoren blev frafiltreret, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, hvilket gav en uigennemsigtig gummi, der størknede som et blødt hvidt fast stof 10 (0,3 g). Oprensning ved flashchromatografi (Sorbsil C60 silicagel, CH2Cl2/EtOH/0,88 ammoniak; 50:80:1) gav en farveløs olie (0,21 g), som blev tritureret med ether, hvilket gav titelforbindelsen (0,17 g), smp. 156-158eC.
TLC Si02 (CH2Cl2/Et0H/0,88 ammoniak 50:8:1) Rf 0,4; detektion UV, 15 IPA.
Vandassay: Fundet: 0,12% v/w - 0,02 molækvivalenter.
Analyse (C17H25N302S·0,02H20):
Beregnet: C 60,8 H 7,5 N 12,5.
Fundet: C 60,5 H 7,3 N 12,1.
20 EKSEMPEL 2 N-Methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-IH-indol-5-ethansulfonamid (i) (E)-N-Methyl-2-(3-(1-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5- ylJethensulfonaraid
En blanding af mellemprodukt 2 (1,00 g), N-methylethensulfonamid (530 25 mg), tri-o-tolylphosphin (300 mg), palladiumacetat (50 mg) og trieth-ylamin (730 mg) i tør acetonitril (tilsat op til et samlet volumen på 10 ml) blev omrørt og opvarmet i en forseglet beholder ved 120*C i 21 DK 172696 B1 1,25 time og derefter ved 80°C 1 16 timer. Reaktionen blev gentaget 1 sanune målestok 10 gange. I hvert tilfælde blev den forseglede beholder opvarmet ved 100-110eC i 3,5 timer. De forseglede beholdere blev afkølet, indholdet blev forenet, og opløsningsmidlet blev af-5 dampet. Remanensen blev chromatograferet på silica (450 g) under anvendelse af en blanding af dichlormethan, ethanol og ammoniak (i begyndelsen 80:8:1, med en gradvis stigning i polariteten til 65:8:1). De produktholdige fraktioner blev forenet og inddampet, hvilket gav et halvfast stof. Materialet blev kort tritureret i en 10 blanding af cyclohexan og ethylacetat (1:1; 100 ml), hvilket gav et fast stof, som blev filtreret og tørret, hvilket gav titelforbindelsen (6,85 g) som et pulver, smp. 190-192'C.
(ii) N-Methyl-3-(l-methyl-4-piperidinyl)- IH - indol-5-ethansulfonamid
En opløsning af produktet fra trin (i) (5,78 g) i en blanding af 15 ethanolisk hydrogenchlorid [fremstillet ved tilsætning af acetylchlo-rid (1,71 g, 21,8 mmol) til IMS-ethanol (400 ml) under omrøring] og dimethylformamid (300 ml; tilsat ovenstående for at opløse udgangsmaterialet) blev hydrogeneret ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk, idet man anvendte 10X palladium-på-carbon (5,00 g, 50X w/w med vand) 20 som katalysator, indtil hydrogenoptagelsen ophørte. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev Inddampet, hvilket gav et fast stof. Det faste stof blev delt mellem 2N natriumcarbonat (60 ml) og ethylacetat (200 ml), og blandingen blev opvarmet, indtil det faste stof var opløst. Faserne blev adskilt, den vandige fase blev ekstraheret med 25 ethylacetat (200 ml), og de forenede organiske faser blev vasket med mættet saltopløsning (100 ml), tørret (Na2S04) og inddampet, hvilket gav en gummi. Gummien blev krystalliseret af ethylacetat (60 ml), hvilket gav titelforbindeIsen (4,30 g) som krystaller, smp, 170-171'C.
30 Analyse (C17H25N302S):
Beregnet: C 60,9 H 7,5 N12,5.
Fundet: C 60,9 H 7,6 N 12,4.
22 DK 172696 B1 EKSEMPEL 3 N-Mechyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)- IH-indol- 5-ethansulfonamid
En opløsning af 4-hydrazino-N-methyl-benzenethansulfonamid (0,5 g) og l-methyl-4-piperidin-acetaldehyd (0,35 g) i en blanding af vand 5 (10 ml) og 2N saltsyre (1,0 ml, 2,00 mmol) blev omrørt i 2 dage ved stuetemperatur. En yderligere mængde af aldehydet (0,35 g) blev tilsat, og omrøringen fortsattes i yderligere 30 minutter. Opløsningen blev derefter gjort basisk med 8% natriumhydrogencarbonat til pH 8 og ekstraheret med chloroform (3 x 50 ml). De forenede organiske 10 ekstrakter blev tørret (Na2S0^) og inddampet i vakuum, hvilket gav den rå hydrazon som en olie (1,0 g). En opløsning af hydrazonen (1,0 g) i chloroform (20 ml) indeholdende polyphosphatester (10 g) blev opvarmet under tilbagesvaling i 8 minutter. Opløsningen blev hældt på is (200 g), omrørt i 2 timer, behandlet med 2M natriumcarbo-15 nat (20 ml) og ekstraheret med chloroform (3 x 50 ml).
De forenede organiske ekstrakter blev tørret (Na2S04) og inddampet i vakuum, og remanensen blev oprenset ved flashchromatografi (silica 9385, 100 g) under eluering med C^C^/EtOH/NHj (75:8:1), hvilket gav et urent materiale som en gul olie. Yderligere flashchromatografi 20 (silica 9385, 100 g) under eluering med C^C^/EtOH/NHj (100:8:1) gav produktet som en olie (0,05 g). Denne blev krystalliseret af ethyl-acetat, hvilket gav titelforbindelsen som et fast stof, smp. 156-157"C.
TLC Si02, CH2Cl2/EtOH/NH3 (50:8:1) Rf 0,6.
25 EKSEMPEL 4 N,N-Dimethyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)- IH-indol-5-ethansulfonamid
Natriumhydrid (602 w/w med paraffin; 124 mg) blev forsigtigt sat til en omrørt opløsning af produktet ifølge eksempel 1 i tørt dimethyl-formamid (20 ml). Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetem-30 peratur under nitrogen i 0,25 time, hvorefter en opløsning af methyl- 23 DK 172696 B1 iodid (440 mg) i tørt dimethylformamid (1 ml) blev tilsat i en strøm.
Blandingen blev omrøre ved stuetemperatur i 2,5 timer. Reaktionen blev standset med vand (3 ml), reaktionsblandingen blev inddampet i vakuum, og remanensen blev chromatograferet på silica (150 g) under 5 eluering med dichlormethan, ethanol og ammoniak (80:10:1), hvilket gav en gummi. Gummien blev kort tritureret i diethylether, og titel-forbindelsen udkrystalliserede som et pulver (238 mg), smp. 170-172”C.
TLC Si02 (CH2Cl2/EtOH/NH3 50:8:1) Rf 0,57.
10 EKSEMPEL 5 (i) (E)-N,N-Dimethyl-2-[3-(1-methyl-4-piperidinyl)- IH-indol- 5-yl]- ethensulfonamid
En blanding af 5-brom-3-(l-n»ethyl-4-piperidinyl)-IH-indol (2,0 g), N,N-dimethylethensulfonamid (1,184 g), tri-o-tolylphosphin (0,6 g), 15 palladiumacetat (0,1 g), triethylamin (1,0 ml) og vandfri acetonitril (12 ml) blev opvarmet i to 10 ml forseglede beholdere under omrøring ved 107'C (oliebadtemperatur) i 2,25 timer. Reaktionsblandingerne blev forenet, opløsningsmidlet fjernet ved rotationsfordampning og det resterende skum oprenset ved flashchromatografi under eluering 20 med dichlormethan/ethanol/0,88 ammoniak (100:8:1). Rotations inddamp-ning af de relevante fraktioner frembragte produktet som et skum (1,92 g).
TLC Si02 isopropanol/ethanol/vand/0,88 ammoniak (20:20:8:1) Rf 0,5 (hoved) +0,55 (bi) + 0,4 (spor).
25 (ii) N,N-Dimethyl-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-IH-indol-5-ethansulfon amid
En opløsning af produktet ifølge trin (i) (1,5 g) i ethanol (200 ml) blev sat til en opslæmning af 5% palladium på aktiveret carbon (1,5 g) i ethanol (100 ml). Den resulterende blanding blev hydroge-30 neret ved ca. 448 kN/m^ (65 psi) ved stuetemperatur i 17 timer.
24 DK 172696 B1
Blandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet, hvilket efterlod et fast stof (1,0 g), som blev vasket med isopropanol (3 x 20 ml), hvilket gav et fast stof (0,8 g), snip. 215-225°C. Krystallisation af varm ethanol (60 ml) frembragte titelforbindelsen som 5 mikronåle (0,29 g), smp. 228-232°C.
TLC Si02 isopropanol/ether/vand/0,88 ammoniak (20:20:8:1) Rf 0,5.
EKSEMPEL 6 3-(l-Methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid (i) (E)-2-[3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5- 10 yljethensulfonaraid
En blanding af mellemprodukt 2 (2,0 g), vinylsulfonamid (0,88 g), palladiumacetat (100 mg), tri(o-tolyl)phosphin (0,6 g), triethylamin (1,0 ml) og acetonitril (14 ml) blev opdelt i to lige store portioner og anbragt i to forseglede beholdere (10 ml) og opvarmet ved 100eC i 15 4 timer. En yderligere mængde af vinylsulfonamidet (0,22 g) blev sat til hver forseglet beholder, og blandingen blev opvarmet ved 100°C i yderligere 16 timer. Den resulterende blanding blev inddampet til tørhed i vakuum, og remanensen blev oprenset ved flashchromatografi (silica 9385, 400 g) under eluering med ΟΗΟ^/ΕίΟΗ/ΝΗβ (100:8:1 til 20 75:8:1), hvilket gav titelforbindelsen som et fast stof (0,8 g), smp.
208-209°C.
(ii) 3-(l-Methyl-4-piperldinyl)-IH-indol-5-ethansulfonamid
En blanding af produktet ifølge trin (i) (0,8 g) i ethanolisk hydro-genchlorid (80 ml) blev hydrogeneret over præreduceret 10X palladium-25 på-carbon (50X pasta med vand, 0,8 g), indtil optagelsen ophørte.
Katalysatoren blev frafiltreret og vasket med varm ethanol (50 ml), og filtratet blev inddampet i vakuum til et råmateriale (0,15 g). Katalysatorresterne blev derpå opvarmet (70'C) med 2N saltsyre (200 ml) og filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed i vakuum 30 (azeotropt med toluen). Remanensen blev kombineret med det ovenfor 25 DK 172696 B1 vundne råprodukt og oprenset ved flashchromatografi (silica 9385, 100 g) under eluering med CH2Cl2/EtOH/NH3 (50:8:1), hvilket gav titel forbindelsen som et fast stof (0,2 g), snip. >95eC (skum).
TLC Si02. CH2Cl2/EtOH/NH3 (25:8:1) Rf 0,5.
5 EKSEMPEL 7 N-Methyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid-hydrochlorid (i) (E)-N-Methyl-2-[3-[1 -(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-lH-indol-5-yljethensulfonaraid I hver af tre forseglede beholdere blev en blanding af mellemprodukt 10 4 (1,10 g), N-methylethensulfonamid (422 mg), triethylamin (843 μΐ), tri-o-tolylphosphin (242 mg) og palladiumacetat (39 mg) i ter aceto-nitril (volumen bragt op på 10 ml) omrørt og opvarmet ved 100'C i 4 timer. Efter afkøling til 25®C blev beholdernes indhold forenet, og opløsningsmidlet blev afdarapet i vakuum ved 40'C, hvilket gav en 15 olieagtig remanens. Denne remanens blev oprenset ved søjlechromato- grafi på silicagel (Merck 7229, 300 g) under eluering med en blanding af dichlormethan/ethanol/O,88 ammoniak (300:8:1 til 200:8:1 til 100:8:1). De relevante fraktioner blev kombineret, og opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, hvilket gav titelforbindelsen som et skum 20 (2,14 g).
TLC Si02 CH2Cl2:EtOH:0,88 NHj (200:8:1) Rf 0,41.
(ii) N-Methyl-3-(4-piperidinyl)-IH-indol-5-ethansulfonamid-hydro-chlorid
En opløsning af produktet ifølge trin (i) (2,14 g) i ethanolisk 25 hydrogenchlorid [350 ml, fremstillet ved tilsætning af acetylchlorid (860 mg) til ethanol (350 ml) under omrøring] blev hydrogeneret over præreduceret 10X palladiura-på-trækul (6,4 g) ved 25°C og 1 atmosfæres tryk i 18 timer. Reaktionsblandingen blev skyllet med nitrogen, og der tilsattes en opløsning af ammoniumformiat (8,2 g) i methanol 26 DK 172696 B1 (100 ral). Blandingen blev omrørt og bragt til tilbagesvaling under nitrogen i 10 minutter og afkølet til 25eC, og katalysatoren blev fjernet ved filtrering. Inddampning af filtratet i vakuum gav en fast remanens (8,5 g), der blev genopløst i vand (75 ml) og mættet med 5 fast natriumchlorid. Det resulterende bundfald blev opsamlet ved filtrering, vasket med iskoldt vand (1,5 ml) og ether (10 ml) og tørret i vakuum ved 45eC i 18 timer, hvilket gav titelforbindelsen som et krystallinsk fast stof (640 mg), smp. 253-255°C.
TLC Si02 CH2Cl2:EtOH:0,88 NH3 (25:8:1) Rf 0,14.
10 EKSEMPEL 8 N-Ethyl-3-(4-piperidinyl)-IH-indol-5-ethansulfonamid (i) (E)-N-Ethyl-2-[3-(1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-lH-indol-5-yl]e thensulfonamid I hver af to 10 ml forseglede beholdere anbragtes palladiumacetat 15 (50 mg), tri-o-tolylphosphin (300 mg), triethylamin (650 mg), N- ethylethensulfonamid (275 mg) og mellemprodukt 4 (710 mg). Hver blanding blev bragt op på 10 ml med tør acetonitril. Beholderne blev opvarmet ved 100*C i 16 timer og henstod derpå ved stuetemperatur i 4 dage. Indholdet af de forseglede beholdere blev forenet, og opløs-20 nlngsmidlet og triethylaminen blev fjernet i vakuum. Remanensen blev chromatograferet på silica (205 mg; Merck 9385) under eluering med dichlormethan, ethanol og ammoniak (100:8:1) som eluent, hvilket gav et skum (759 mg). Skummet blev krystalliseret af en varm blanding af ethylacetat og cyclohexan, hvilket gav titelforbindelsen (582 mg) som 25 mikrokrystaller, smp. 178-180"C.
(ii) N-Ethyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid
En opløsning af produktet ifølge trin (i) (370 mg) i ethanolisk hydrogenchlorid [fremstillet ved tilsætning af acetylchlorid (105 mg, 1,34 mmol) til IMS-ethanol (50 ml) under omrøring] blev hydrogeneret 30 over præreduceret 10X palladiumoxid-på-carbon (50X w/w med H20; 27 DK 172696 B1 1,13 g) ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk, indtil hydrogenoptagelsen ophørte. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet til dannelse af et skum (280 mg), der blev opløst i methanol (4 ml). Natriumcarbonat (2N; 2 ml) blev tilsat, og opløsningsmidlet 5 blev afdampet. Remanensen blev delt mellem vand (10 ml) og ethylace-tat (50 ml). Den vandige fase blev ekstraheret med ethylacetat (50 ml), og de kombinerede organiske faser blev tørret (Na2S04) og inddampet, hvilket gav en gummi (235 mg), som blev krystalliseret af en blanding af ethylacetat og ether (10 ml; hovedsagelig ethylacetat), , 10 hvilket gav titelforbindelsen (104 mg) som et pulver, smp. 95-100'C.
TLC Si02 CH2Cl2:EtOH:NH3 (25:8:1) Rf 0,3.
EKSEMPEL 9 N-Methyl-3-(l-methyl-4-piperidinyl)- IH-indol-5-ethansulfonamid-hydro-15 chlorid
En opløsning af produktet ifølge eksempel 1 (50 mg) i varm ethanol (0,5 ml) sattes til ethanolisk hydrogenchlorid (fremstillet ved tilsætning af acetylchlorid (33 mg, 0,420 mmol) til ethanol (1 ml) ved stuetemperatur] i en strøm under omrøring ved stuetemperatur. Et 20 fast stof udkrystalliserede af den indledningsvis klare opløsning.
Suspensionen blev omrørt og afkølet til 5°C i løbet af 15 minutter og blev derpå filtreret under sugning. Remanensen blev vasket med en smule ethanol og derpå tørret ved 60*C i vakuum i 1 time, hvilket gav titelforbindelsen (44 mg) som mikrokrystaller, smp. 237-239*C.
25 TLC Si02 (CH2Cl2:EtOH:NH3 50:8:1) Rf 0,45.
Følgende eksempler belyser farmaceutiske formuleringer ifølge opfindelsen indeholdende N-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)- IH-indol-5-ethansulfonamid som aktiv bestanddel. Andre forbindelser ifølge opfindelsen kan formuleres på lignende måde.
28 DK 172696 B1
Tabletter til oral administration A. Direkte kompression 1. mg/tablet
Aktiv bestanddel 49 5 Magnesiumstearat BP 0,65
Vandfri lactose 81 t
Den aktive bestanddel sigtes og blandes med den vandfri lactose og magnesiumstearatet. Den resulterende blanding komprimeres til tabletter under anvendelse af en Manesty F3- tabletmaskine udstyret med 10 8,0 mm konkave stempler.
2. mg/tablet
Aktiv bestanddel 49
Magnesiumstearat BP 0,7
Mikrokrystallinsk cellulose NF 91 15 Den aktive bestanddel sigtes og blandes med den mikrokrystallinske cellulose og magnesiumstearatet. Den resulterende blanding komprimeres til tabletter under anvendelse af en Manesty F3-tabletmaskine udstyret med 8,0 mm konkave stempler.
B. Vådgranulering 20 mg/tablet
Aktiv bestanddel 7,0
Lactose BP 146,5
Stivelse BP 30,0
Prægelatineret majsstivelse BP 15,0 25 Magnesiumstearat BP 1,5
Kompressionsvagt 200,0
Den aktive bestanddel sigtes gennem en hensigtsmæssig sigte og blandes med lactose, stivelse og prægelatineret majsstivelse. Hensigts-30 mæssige volumener oprenset vand tilsættes, og pulverne granuleres.
29 DK 172696 B1
Efter tørring screenes granulerne og blandes med magnesiumstearatet,
Granulerne komprimeres derpå til tabletter under anvendelse af stempler med hensigtsmæssige diametre.
Der kan fremstilles tabletter med andre styrker ved at ændre for-5 holdet mellem aktiv bestanddel og lactose eller kompressionsvægten og anvende passende stempler.
Tabletterne kan filmovertrækkes med hensigtsmæssige filmdannende materialer såsom hydroxypropylraethylcellulose under anvendelse af standardteknikker. Alternativt kan tabletterne sukkerovertrækkes 10 eller overtrækkes enterisk.
Kapsler mg/kapsel
Aktiv bestanddel 49,00 *Stivelse 1500 150,00 15 Magnesiumstearat BP 1,00 Påfyldningsvægt 200,00 * En form af direkte komprimerbar stivelse
Den aktive bestanddel sigtes og blandes med excipienserne.
20 Blandingen fyldes på hårde gelatinekapsler, størrelse nr. 2, under anvendelse af hensigtsmæssigt maskineri. Andre doser kan fremstilles ved at ændre påfyldningsvægten og om nødvendigt ændre kapselstørrelsen på passende måde.
30 DK 172696 B1
Sirup
Saccharosefri præsentation mg/5 ml dosis
Aktiv bestanddel 49,00
Hydroxypropylntethylcellulose USP
5 (viskositetstype 4000) 22,5
Buffer )
Smagsstof )
Farvestof ) efter behov
Konserveringsmiddel ) 10 Sødemiddel )
Oprenset vand BP op til 5,0 ml
Hydroxypropylmethylcellulosen dispergeres i varmt vand, afkøles og blandes derefter med en vandig opløsning indeholdende den aktive bestanddel og de andre bestanddele i formuleringen. Den resulterende 15 oplosning indstilles til volumen og blandes. Siruppen klares ved filtrering.
Suspension rag/5 ml dosis
Aktiv bestanddel 49,00 20 Aluminiummonostearat 75,00 Sødemiddel )
Smagsstof ) efter behov
Farvestof )
Fraktioneret kokosnøddeolie op til 5,00 ml 25 Alumlniummonostearatet dispergeres i ca. 902 af den fraktionerede kokosnøddeolie. Den resulterende suspension opvarmes til 115°C under omrøring og afkøles derefter. Sødemidlet, smagsstoffet og farvestoffet tilsættes, og den aktive bestanddel dispergeres på hensigtsmæssig måde. Suspensionen bringes op på volumen med resten af den fraktio-30 nerede kokosnøddeolie og blandes.
31 DK 172696 B1
Sublingual tablet mg/tablet
Aktiv bestanddel 49,00
Komprimerbart sukker NF 50,5 5 Magnesiumstearat BP 0,5
Korapressionsvægt 100,0
Den aktive bestanddel sigtes gennem en hensigtsmæssig sigte, blandes med excipienserne og komprimeres under anvendelse af hensigtsmæssige stempler. Tabletter med andre styrker kan fremstilles ved enten at 10 ændre forholdet mellem aktiv bestanddel og excipienser eller kompressionsvægten og anvende passende stempler.
Suppositorium til rektal administration
Aktiv bestanddel 49,0 mg * Witepsol H15 op til 1,0 g 15 * En navnebeskyttet kvalitet af Adeps Solidus Ph. Eur.
En suspension af den aktive bestanddel i smeltet Witepsol fremstilles og fyldes under anvendelse af hensigtsmæssigt maskineri i suppositorieforme med en størrelse på 1 g.
Injektion til intravenøs administration 20 mg/ml
Aktiv bestanddel 0,896
Natriumchlorid, intravenøs infusion, BP, 0.9X w/v op til 1 ml
Batchstørrelse 2500 ml 25 Den aktive bestanddel opløses i en portion af natriurachlorid-intravenøs infusion, opløsningen bringes op på volumen med natriumchlorid-intravenøs infusion, og opløsningen blandes grundigt.
Opløsningen fyldes i klare 10 ml glasampuller, type 1, og forsegles 32 DK 172696 B1 under en nitrogen-headspace ved smeltning af glasset. Ampullerne steriliseres ved autoklavering ved 121°C i ikke under 15 minutter.
Til inhalation
Inhalationspatroner 5 mg/patron
Aktiv bestanddel (mikroniseret) 0,56
Lactose BP 25,00
Den aktive bestanddel mikroniseres i en væskeenergimølle til et fint partikelstørrelsesområde før blanding med lactose af normal tablet-10 teringskvalitet i en højenergiblander. Pulverblandingen fyldes i nr.
3 hårde gelatinekapsler på en hensigtsmæssig indkapslingsmaskine.
Patronernes indhold administreres under anvendelse af en pulverin-halator såsom Glaxo Rotahaler.
Trykaerosol med afmålt dosis 15 Suspensionsaerosol mg/afmålt dosis pr. dåse
Aktiv bestanddel (mikroniseret) 0,280 73,92 mg
Oliesyre BP 0,020 5,28 mg 20 Trichlorfluormethan BP 23,64 5,67 g
Dichlordifluormethan BP 61,25 14,70 g
Den aktive bestanddel mikroniseres i en væskeenergimølle til et fint partikelstørrelsesområde. Oliesyren blandes med trichlormethan ved en temperatur på 10-15'C, og det mikroniserede lægemiddel blandes ind i 25 opløsningen med en høj forskydningsblander. Suspensionen afmåles i aluminiumaerosoldåser, og hensigtsmæssige afmålingsventiler, der afgiver 85 mg suspension, sættes på dåserne, hvorefter dichlordifluormethan under tryk fyldes på dåserne gennem ventilerne.

Claims (18)

  1. 5 Natriumchlorid BP Oprenset vand BP op til 100 Skudvaegt 100 mg (svarende til 7 mg aktiv bestanddel) Den aktive bestanddel, konserveringsmiddel og natriumchlorid opløses 10 i en portion af vandet, opløsningen bringes op på volumen med vandet, og opløsningen blandes grundigt. pH kan indstilles under anvendelse af syre eller base til den optimale stabilitet og/eller for at lette opløsning af den aktive bestanddel. Alternativt kan der anvendes hensigtsmæssige buffersalte.
  2. 15 PATENTKRAV
  3. 1. Indolderivat med den almene formel (I) • / \r u R.R,NS0,(CHj)2—· ·-·' ·—· (i) 1 2 2 2 2 i , , • · · ♦ V V H 20 hvor R^ betegner hydrogen eller C^.g-alkyl; R2 betegner hydrogen eller Cj_. g -alkyl; R4 betegner hydrogen eller Ci_3*alkyl; eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller solvat deraf.
  4. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rj betegner hydrogen eller C^.j-alkyl. DK 172696 B1
  5. 3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R2 betegner hydrogen eller C^.j-alkyl.
  6. 4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R2 betegner C^.j-alkyl.
  7. 5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at R^ betegner C^.j-alkyl.
  8. 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)- IH-indol-5-ethansulfonamid,
  9. 10 N,N-dimethyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)- IH-indol-5-ethansulfonamid, N-ethyl-3-(4-piperidinyl)- IH-indol-5-ethansulfonamid, N-methyl-3-(4-piperidinyl)- IH-indol-5-ethansulfonamid eller 3-(1-methyl-4-piperidinyl)-IH-indol-5-ethansulfonamid, eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller solvat deraf.
  10. 7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6 til anven delse ved terapi.
  11. 8. Anvendelse af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6 til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse ved behandling af lidelser, der er forbundet med hovedsmerter.
  12. 9. Anvendelse af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6 til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse ved behandling af migræne, cluster-hovedpine, kronisk paroxysmal heraicra-nia eller hovedpine, der er forbundet med vaskulære lidelser, samt til lindring af de dermed forbundne symptomer.
  13. 10. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter mindst én forbindelse med formlen (I) som anført i krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller solvat deraf sammen med én eller flere farmaceutisk acceptable bærere eller excipienser. DK 172696 B1
  14. 11. Farmaceutisk præparat ifølge krav 10, kendetegnet ved, at det er tilpasset til oral, parenteral eller intranasal administration.
  15. 12. Farmaceutisk præparat ifølge krav 10 eller 11, 5 kendetegnet ved, at det er formuleret i enhedsdosisform omfattende 0,1-100 mg aktiv bestanddel.
  16. 13. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) som anført i krav 1 eller et farmaceutLsk acceptabelt salt eller solvat deraf, 10 kendetegnet ved, at (A) en forbindelse med formlen (II) ifT V H hvor , R2 og R4 har den i krav 1 anførte betydning, reduceres; 15 eller (B) en amin med formlen Rj^NH (hvor Rj^ og R2 har den i krav 1 anførte betydning) kondenseres med en forbindelse med formlen (V)
  17. 1 V' A Λ ί <»> hoso2(ch2)2-* ;—; · • · · V γ Η 20 (hvor R4 har den i krav 1 anførte betydning) eller et acyle- rlngsmiddel svarende dertil eller et salt eller beskyttet derivat deraf; eller DK 172696 B1 (C) en forbindelse med formlen (VI) · (VI) \\ Λ / \B . NHN'=CHCH2—NRh hvor R^, R2 og R^ har den i krav 1 anførte betydning, cycliseres; 5 eller (D) en forbindelse med formlen (X) *_· /Λ Λ /NRl· R,R,N50,CH=CH—· ·-· ·-- (X)
  18. 122 III • · « \\ / \ / • N I H (hvor , R2 og har den i krav 1 anførte betydning) reduceres; 10 eller (E) en anden forbindelse med formlen (I), hvor R^, R2 og R^ har den i krav 1 anførte betydning og hvor én eller flere af Rj, R2 og R^ betegner hydrogen, alkyleres; eller (F) den tilsvarende forbindelse, hvor R2 betegner Cj.g-alkenyl, 15 reduceres til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor R2 betegner C3.g-alkyl; eller (G) et beskyttet derivat af en forbindelse med formlen (I) eller et salt deraf underkastes en reaktion til fjernelse af beskyttelsesgruppen eller -grupperne; hvorefter en ved (A)-(F) fremstillet 20 forbindelse underkastes en reaktion til fjernelse af eventuelle beskyttelsesgrupper og/eller om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt eller solvat deraf.
DK198804554A 1987-08-13 1988-08-12 Indolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne DK172696B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878719167A GB8719167D0 (en) 1987-08-13 1987-08-13 Chemical compounds
GB8719167 1987-08-13
GB8814002 1988-06-14
GB888814002A GB8814002D0 (en) 1988-06-14 1988-06-14 Chemical compounds
GB8814481 1988-06-17
GB888814481A GB8814481D0 (en) 1988-06-17 1988-06-17 Chemical compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK455488D0 DK455488D0 (da) 1988-08-12
DK455488A DK455488A (da) 1989-02-14
DK172696B1 true DK172696B1 (da) 1999-05-31

Family

ID=27263551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198804554A DK172696B1 (da) 1987-08-13 1988-08-12 Indolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4997841A (da)
EP (1) EP0303507B1 (da)
JP (1) JPH0633252B2 (da)
KR (1) KR0131327B1 (da)
AT (1) ATE92057T1 (da)
AU (1) AU611469B2 (da)
CA (1) CA1310968C (da)
CY (1) CY1728A (da)
CZ (1) CZ404291A3 (da)
DE (2) DE3882614T2 (da)
DK (1) DK172696B1 (da)
ES (1) ES2058292T3 (da)
FI (1) FI92397C (da)
GB (1) GB2208646B (da)
HK (1) HK86793A (da)
HU (1) HU211576A9 (da)
IE (1) IE61488B1 (da)
IL (1) IL87437A0 (da)
LU (1) LU90160I2 (da)
LV (1) LV5736B4 (da)
NL (1) NL970035I2 (da)
NO (2) NO174052C (da)
NZ (1) NZ225820A (da)
PH (1) PH24976A (da)
PT (1) PT88255B (da)
SG (1) SG65393G (da)
SK (1) SK281495B6 (da)
UY (1) UY23657A1 (da)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8903036D0 (en) * 1989-02-10 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2282890C (en) * 1990-06-07 2001-07-31 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic heterocyclic compounds
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
TW222631B (da) * 1991-07-15 1994-04-21 Duphar Int Res
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
WO1994003444A1 (en) * 1992-08-05 1994-02-17 John Wyeth & Brother Limited Amide derivatives
GB9320115D0 (en) * 1993-09-29 1993-11-17 Glaxo Group Ltd Process
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
FR2731222A1 (fr) * 1995-03-02 1996-09-06 Pf Medicament Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
FR2731224B1 (fr) * 1995-03-02 1997-05-30 Pf Medicament Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
CZ288897A3 (cs) * 1995-03-20 1998-02-18 Eli Lilly And Company V poloze 5-substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
WO1997033579A1 (en) * 1996-03-13 1997-09-18 Glaxo Group Limited Medicaments comprising 5ht1-like receptor agonists with an increased absorption
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
UA73995C2 (en) * 2000-07-21 2005-10-17 Lundbeck & Co As H Indole derivatives being useful for the treatment of cns disorders,, a pharmaceutical composition and a method for treatment
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
ES2292636T3 (es) * 2000-11-29 2008-03-16 Eli Lilly And Company 1-(2-m-metanosulfanomidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piper.
US8329734B2 (en) 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
WO2004112723A2 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Tropical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
ES2331619T3 (es) * 2004-11-24 2010-01-11 Alcon, Inc. Procedimiento de administracion de spray nasal.
BRPI0715579A2 (pt) * 2006-10-19 2015-05-26 Auspex Pharmaceuticals Inc "composto, composição farmacêutica e uso de um composto"
WO2008056378A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of naratriptan hydrochloride
WO2008072257A2 (en) * 2006-12-12 2008-06-19 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of indole derivatives
WO2009016466A2 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited A process for the preparation of naratriptan hydrochloride
WO2009118753A2 (en) * 2008-03-07 2009-10-01 Usv Limited Process for preparation of naratriptan hydrochloride
WO2010005507A1 (en) 2008-06-30 2010-01-14 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy
WO2010004580A2 (en) * 2008-07-11 2010-01-14 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing indole derivatives
WO2010084507A2 (en) * 2008-07-15 2010-07-29 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of n-methyl-2-[3-(1-methyl-4-piperidyl)-1h-indol-5-yl]-ethanesulfonamide and its acid addition salts
NZ597620A (en) 2009-08-20 2013-08-30 Cipla Ltd A process for the synthesis of naratriptan
CN102276581B (zh) * 2011-08-05 2013-06-12 上海师范大学 N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物及其制备方法及应用
JP2018507262A (ja) 2015-03-02 2018-03-15 アフギン ファーマ, エルエルシーAfgin Pharma, Llc カンナビノイドを用いた、局所局部的神経作用療法
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene
EP3766483A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising a triptan

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2362628A1 (fr) * 1976-08-26 1978-03-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
FR2421899A1 (fr) * 1978-01-16 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits
IT1170387B (it) * 1982-06-07 1987-06-03 Glaxo Group Ltd Composti eterociclici, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
GB8332437D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8332435D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3419935A1 (de) * 1984-05-28 1985-11-28 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Verwendung von hydroxyindolderivaten bei der senkung des blutdrucks
GB2162522B (en) * 1984-08-01 1988-02-24 Glaxo Group Ltd An indole derivative
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
NL8503337A (nl) * 1984-12-04 1986-07-01 Glaxo Group Ltd Indoolderivaten.
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8903036D0 (en) * 1989-02-10 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IE61488B1 (en) 1994-11-02
DE3882614T2 (de) 1993-11-18
NL970035I1 (nl) 1997-11-03
JPH01207288A (ja) 1989-08-21
FI883744A (fi) 1989-02-14
CA1310968C (en) 1992-12-01
KR890003731A (ko) 1989-04-17
NO174052C (no) 1994-03-09
IE882477L (en) 1989-02-13
DK455488D0 (da) 1988-08-12
NO883587L (no) 1989-02-14
ATE92057T1 (de) 1993-08-15
LV5736A4 (lv) 1996-06-20
DK455488A (da) 1989-02-14
JPH0633252B2 (ja) 1994-05-02
LU90160I2 (fr) 1998-01-14
DE3882614D1 (de) 1993-09-02
UY23657A1 (es) 1994-02-25
KR0131327B1 (en) 1998-04-17
LV5736B4 (lv) 1997-06-20
NO883587D0 (no) 1988-08-12
GB2208646B (en) 1991-06-26
PT88255B (pt) 1995-03-01
PT88255A (pt) 1989-06-30
EP0303507A3 (en) 1990-09-19
EP0303507B1 (en) 1993-07-28
GB2208646A (en) 1989-04-12
SG65393G (en) 1993-08-06
DE19775082I2 (de) 2006-04-27
SK281495B6 (sk) 2001-04-09
ES2058292T3 (es) 1994-11-01
CY1728A (en) 1994-05-06
HU211576A9 (en) 1995-12-28
SK404291A3 (en) 2000-09-12
NO1998008I1 (no) 1998-02-05
AU2069288A (en) 1989-02-16
NL970035I2 (nl) 1998-01-05
NZ225820A (en) 1990-09-26
AU611469B2 (en) 1991-06-13
FI883744A0 (fi) 1988-08-12
HK86793A (en) 1993-08-27
US4997841A (en) 1991-03-05
EP0303507A2 (en) 1989-02-15
PH24976A (en) 1990-12-26
IL87437A0 (en) 1989-01-31
NO174052B (no) 1993-11-29
FI92397B (fi) 1994-07-29
GB8819200D0 (en) 1988-09-14
CZ404291A3 (en) 1993-04-14
FI92397C (fi) 1994-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172696B1 (da) Indolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
JP2941309B2 (ja) 化合物
US4816470A (en) Heterocyclic compounds
KR101019313B1 (ko) Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
CZ282061B6 (cs) Tetrahydrokarbazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
DK158942B (da) 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5-methansulfonamid, farmaceutiske praeparater indeholdende denne forbindelse samt fremgangsmaader til fremstilling af forbindelsen
EP0303506A2 (en) Indole derivatives
JPH05507288A (ja) インドール誘導体
SK404491A3 (en) Tricyclic lactam compounds, pharmaceutical compositions comprising same and their use
KR0183396B1 (ko) 3-아릴카르보닐-1-아미노알킬-1h-인돌류,이를 함유하는 항녹내장 조성물 및 이의 제조방법
PT94070A (pt) Processo para a preparacao de derivados de piperazina
EP0382570B1 (en) Indole derivatives
JP3174158B2 (ja) ６−オキソ−アゼピノインドール化合物、該化合物を含有する、胃の運動機能を調整する作用を有する医薬品および抗偏頭痛作用するセロトニン拮抗作用を有する医薬品並びに該化合物を製造する方法および該化合物を製造するための中間生成物
WO2006115245A1 (ja) ４－エチニルイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬
JP2941702B2 (ja) ５‐ｈｔ３レセプターにおいて５‐ｈｔの作用に拮抗するラクタム誘導体を含む医薬組成物
EP0746556B1 (en) Tricyclic compounds having affinity for the 5-ht1a receptor
HU202225B (en) Process for producing indole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired