JPH05507288A

JPH05507288A - インドール誘導体

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Publication number: JPH05507288A
Application number: JP92500646A
Authority: JP
Inventors: メイカー，ジヨン・ユージーン; ウイゼス，マーテイン・ジエイムス
Original assignee: フアイザー・インコーポレイテツド
Priority date: 1990-10-15
Filing date: 1991-10-08
Publication date: 1993-10-21
Anticipated expiration: 2012-01-22
Also published as: NO305121B1; JP2575272B2; LU90902I2; EG20224A; HU225055B1; NO2001019I1; DE69127468T2; DE69127468D1; CN1039322C; AU8950491A; DK0592438T3; BG97632A; AU651637B2; NO931378L; CN1062529A; BR9106978A; OA09874A; ATE157361T1; BG61975B1; FI931667A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔式中、ｎは０．１もしくは２であり；Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素、ハロゲン（たとえば弗素、塩素、臭素もしくは沃素）、シアハＯＲ４、−（Ｃ）（２）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２’）、−３ｏ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）　、−ＮＲ７（Ｃ”Ｏ）　Ｒｇ−−（ＣＨ２）　、−ＮＲ７Ｓｏ２Ｒ８、−（ＣＨ２）、−９（０）、Ｒ８、−（ＣＨ２）、−ＮＲ７（Ｃ−０）ＮＲ５Ｒ，、 −（ＣＨ２）、−ＮＲ７（Ｃ−０）ＯＲ９および−ＣＨ＝ＣＥ−Ｔ（ＣＨ２）、Ｒｌｏから選択され：Ｒ３は水素およびｃ１〜ｃ６の線状もしくは分枝鎖アルキルから選択され；Ｒ４は水素、０１〜Ｃ６アルキルおよびアリールから選択され；Ｒ５およびＲ６は独立して水素、Ｃｒ　”’−Ｃ６アルキル、アリールおよびＣｒ　””　Ｃ３アルキル−アリールから選択され、またはＲ５およびＲ６は一緒になって４員、５員もしくは６員環を形成し；Ｒ７およびＲ８は独立して水素、０１〜ｃ６アルキル、アリールおよびＣｉ〜Ｃ３ミルＣ３アルキルルから選択され；Ｒ９は水素、０１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびｃ１〜ｃ３アルキル− アリールから選択され；　Ｒ，、＋！−（Ｃ−０）ＮＲ５Ｒ６および−５Ｏ２ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は上記の意味を有する）、並びに−ＮＲ，（Ｃ −０）Ｒ８、−ＮＲ７Ｓｏ２Ｒ８、−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−３（０）　Ｒおよび−ＮＲ（Ｃ−０）ＯＲ、（Ｃａで！８）９Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記の意味を有する）から選択され；ｍは０，１．２もしくは３であり；ｙは０，１もしくは２であり；Ｘは１もしくは２であり：さらに上記アリール基および上記アルキルアリール基のアリール部分は独立してフェニルおよび置換フェニルから選択され、ここで前記置換フェニルはＣ＋〜Ｃ４アルキル、ハロゲン（たとえば弗素、塩素、臭素もしくは沃素）、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアミド、ニトロおよびＣｒ　−Ｃ４アルコキシから選択される１〜３個の基により置換することができる］の化合物およびその医薬上許容しつる塩に関するものである。これら化合物は片頭痛および他の障害を処置するのに有用である。Ｒ２が−Ｃｌ（＝　ＣＨ−Ｒ、ｏである式■の化合物は、式■の他の化合物を製造するための中間体としても有用である。

本発明の化合物は式■の全光学異性体（たとえばＲおよびＳエナンチオマー）、並びにそのラセミ混合物を包含する。式■における所定のキラル部位のＲエナンチオマーが好適である。

特記しない限り、ここに示すアルキル基およびここに・示す他の基におけるアルキル部分（たとえばアルコキシ）は線状もしくは分枝鎖とすることができ、さらに環式（たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）とすることもでき、或いは線状もしくは分枝鎖であフて環状部分を有することもできる。

本発明の好適化合物は、ＲＬが水素であり；Ｒ２が−（ＣＨ２）、−３ｏ、ＮＨＲ５、 −（ＣＨ２）、−Ｎ）！５ｏ２Ｒ８、 −（ＣＨ２）ｌ−３０２Ｒ８、 −（ＣＨ２’）、−ＣＣ＝Ｏ）ＮＨＲ５もしくは＝（ＣＥ（２）。

−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒであり；Ｒ３が水素もしくはメチルであよびその医薬上許容しうる塩である。上記好適化合物のうち、式■の所定のキラル部位におけるＲエナンチオマーがよす好適である。

次の化合物が特に好適である：１）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ− インドール；（Ｒ，）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ −インドール；（Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン− ２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−メチルアミノスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール：（Ｒ）−５−（２−メチルアミノスルホニルエチル）−３＝（ピロリジン−２− イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−メチルアミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−ＬＨ−インドール；（Ｒ）−５−カルボキシアミド−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−メチルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−ＬＨ−インドール：（Ｒ）−５−（２−アミノスルホニルエチニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−アミノスルホニルエチル）−３− （Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５− （２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル〕−ＩＨ−インドール；（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン −２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール半コハク酸塩；（Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン− ２−イルメチル）−ＬＨ−インドール半コハク酸塩；（Ｒ）　−５−（３−ベンゼンカルボニルアミノプロブ−１−エニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール：（Ｒ）−５−（２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（３−メチルスルホニルアミノプロプ−１−工二ル）−３−（Ｎ− メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）　−３−（Ｎ−２−プロピルピロリジン−２−イルメチル）　−ＬＨ−インドール；（Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル’Ｉ　−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチニル）　３　（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ− インドール；（Ｒ）−５−（２−メチルスルホナミドエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン −２−イルメチル）−１Ｈ−インドール：および（Ｒ）−５−（２−メチルスルホナミドメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン −２−イルメチル）−１Ｈ−インドール。

次の化合物が本発明による他の特定化合物である：（Ｒ）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；１）−５−フルオロ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ− インドール；（Ｒ）−５−アセチルアミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル） −１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（Ｎ −メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２ −アミノカルボニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル） −１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−アミノカルボニルメチル−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−メチルスルホナミド−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−ＬＨ−インドール；および（Ｒ）−５−アミノスルホニル−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−ＬＨ−インドール。

さらに本発明は高血圧症、雪病、不安症、食事障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛および慢性激発片頭痛、並びに血管障害に伴う頭痛を処置するのに有効な量の式Ｉの化合物もしくはその医薬上許容しつる塩と、医薬上許容しつるキャリヤとからなる、上記症状を処置するための医薬組成物にも関するものである。

さらに本発明は、セロトニン性神経伝達不全から生ずる障害（たとえば雪病、不安症、食事障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛および慢性激発片頭痛、並びに血管障害に伴う頭痛）を処置するのに有効な量の式Ｉの化合物もしくはその医薬上許容しつる塩と、医薬上許容しうるキャリヤとからなる、前記障害を処置するための医薬組成物にも関するものである。

さらに本発明は高血圧、雪腐、不安症、食事障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛および慢性激発片頭痛、並びに血管障害に伴う頭痛から選択される症状を処置するに際し、この種の処置を必要する哺乳動物（たとえば人間）に対しこの種の症状を処置するのに有効な量の式Ｉの化合物もしくはその医薬上許容しうる塩を投与することからなる前記症状の処置方法にも関連するものである。

さらに本発明は、セロトニン性神経伝達不全から生ずる障害（たとえば雪病、不安症、食事障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛および慢性激発片頭痛、並びに血管障害に伴う頭痛）を処置するに際し、この種の処置を必要とする哺乳動物（たとえば人間）に対しこの種の障害を処置するのに有効な量の式 ■の化合物またはその医薬上許容しうる塩を投与することからなる前記障害の処置方法に関連するものである。

さらに本発明は、式［式中、Ｗは−ＣＯ２Ｒ１＋もしくはＲ３であり：ＱはＣＨ２もしくはｃ＝ｏであり；ｎＳＲ，ＲおよびＲ３は式■に関し上記した意味を有し；ＲはＣ〜Ｃ６アルキル、ベンジルおよびアリールから選択され、アリールは上記の意味を有するコの化合物にも関するものである。式Ｖの化合物は、式■の化合物を製造する際に中間体として有用である。

したがって上記中間体の１群は式ｃ式中、ｎ、Ｒ１ＲおよびＲ１［は上記の意味を有する］の化合物からなり、第２群の前記中間体は式［式中ｎ、Ｒ，ＲおよびＲｌＧは上記の意味を有する］の化合物からなっている。

発明の詳細な説明Ｌ［式中、ＲＳＲ、ｎおよびＲ１１は上記の意味を有する］の化合物を不活性溶剤中で水素化物還元剤により水素化物還元することにより製造される。適する水素化物還元剤は水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、硼水素化リチウムおよび硼水素化ナトリウムを包含する。好適試薬は水素化リチウムアルミニウムである。適する溶剤はエーテル類、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサンおよび１゜２−ジメトキシエタンを包含する。好適溶剤はテトラヒドロフランである。反応は約３０〜約１００℃、好ましくは約６５〜約７０℃の温度にて行なわれる。

さらに式■の化合物は、式Ｒ１〔式中、Ｒｓ　Ｒｓ　ｎおよびＲｌｏは上記の意味を有するコの化合物を水素雰囲気下、好ましくは約１〜約３気圧の圧力下で接触還元し、或いはたとえば蟻酸アンモニウムもしくは蟻酸のような水素源を不活性溶剤中で用いて作成される。

適する触媒は炭素上のパラジウム、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウムおよびルテニウムを包含する。好適触媒は炭素上のパラジウムである。適する溶剤はＣ −０６アルコール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルおよびアセトニトリルを包含する。好適溶剤はエタノールである。反応は約０〜約６０℃の温度、特に好ましくは約２５℃にて行なわれる。

さらに式Ｉの化合物は、ＲがＨであり、Ｒ２およびＲ，が式Ｉにつき上記した意味を有する式■の化合物を、不活性溶剤中で塩基の存在下にハロゲン化アルキルによりアルキル化して製造される。適するハロゲン化アルキルは、ハロゲン化アルキルＲ３−ハロゲン化物（ここで〕−ロゲン化物は塩化物、臭化物および沃化物である）を包含する。好適１１０ゲン化物は沃化物またはたとえば沃化ナトリウムのような適する沃素源の存在下における臭化物である。適する塩基は第三アミンおよび無機塩基を包含する。好適塩基は炭酸ナトリウムである。適する溶剤はＮ、Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン、アセトニトリルを包含する。好適溶剤はＮ、Ｎ−ジメチルアセタミドである。反応は約０〜約１５０℃の温度、好ましくは約１２０℃にて行なわれる。

式ＩＩの化合物は、式［式中、ＲおよびＲ２は上記の意味を有する］のインドール誘導体のマグネシウム塩をＮ　Ｇ　Ｏ２Ｒｔ　ｌ−プロリン、Ｎ−Ｃｏ２Ｒ，、−アゼチジン−２− カルボン酸またはＮＣＯ２Ｒｔ　ｔ−ピペコリン酸（Ｒ，Ｓもしくはラセミ体）の酸塩化物（ここでＲ１１は上記の意味を有する）と反応させて製造することができる。インドールマグネシウム塩が先ず最初に式ｒｖのインドールとアルキルもしくはアリールマグネシウムハロゲン化物（好ましくは臭化エチルマグネシウム）との反応から作成される。反応は一般に不活性溶剤中で約−３０〜約６５℃ の温度、好ましくは約２５℃で行なわれる。適する溶剤はジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび他のアルキルエーテルを包含する。好適溶剤はジエチルエーテルである。

プロリン、アゼチジン−２−カルボン酸もしくはピペコリン酸の酸塩化物は、別途の反応容器にてＮ−Ｃｏ２ＲＩ、−プロリン、Ｎ　Ｇ　Ｏ２Ｒ１１−アゼチジン−２−カルボン酸もしくはＮ−Ｃｏ２Ｒ，、−ピペコリン酸（Ｒ，Ｓもしくはラセミ体）と塩化オキサリルとの塩化メチレン中における約−１０〜約２５℃での反応により製造される［Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ。

１９２０　（１９７６）］。適する溶剤はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、他のアルキルエーテル、並びに塩化メチレンを包含する。プロリン、アゼチジン−２−カルボン酸もしくはピペコリン酸は保護基によりＮ−置換して、窒素部分が生成する酸塩化物と反応するのを防止する。適する保護基は置換−アリールもしくは置換−アルキルカルバメート（たとえばベンジルオキシカルボニル）である。好ましくは、不活性溶剤（たとえばジエチルエーテル）におけるＮ−Ｃｏ２Ｒ，［−プロリン酸塩化物の溶液を式ＩＶによるインドールのマグネシウム塩の溶液に約−３０〜約５０℃の温度、好ましくは約２５℃にてゆつくり添加する。

式■Ｉ■の化合物は、式［式中、ＲＳＲ３およびｎは上記の意味を有し、Ｘは塩素、臭素もしくは沃素、好ましくは臭素である］の化合物をパラジウム触媒、トリアリールホスフィンおよび塩基の存在下に、不活性溶剤中でビニル基を有する化合物（たとえばエチルビニルスルホンもしくはＮ−メチルビニルスルホンアミド）と反応させて製造することができる。適する触媒はパラジウム（Ｔ　Ｉ）塩、好ましくは酢酸パラジウム（Ｉ　ｒ）を包含する。適する溶剤はアセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランを包含する。好適溶剤はアセトニトリルである。好適なトリアリールホスフィンはトリー０−トリルホスフィンである。適する塩基は３−置換アミンを包含する。好適塩基はトリエチルアミンである。反応は約２５〜１５０℃の温度、特に好ましくは約８０℃にて行なわれる。

式■の化合物および式Ｉの化合物に対する中間体は、式［式中、Ｒ２、ｎおよびＲ１１は上記の意味を有する］の化合物を不活性溶剤中で水素化物還元剤により水素化物還元して製造することができる。適する水素化物還元剤は水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、硼水素化リチウムおよびナトリウムアミドを包含する。好適試薬は水素化リチウムアルミニウムである。適する溶剤はエーテル類、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１．４−’）オキサンおよび１，２−ジメトキシエタンを包含する。好適溶剤はテトラヒドロフランである。

還元は約３０〜約１００℃、好ましくは約６５〜約７０℃の温度にて行なわれる。

式■の化合物および式■の化合物に対する中間体はさらに、［式中、Ｒ２、ｎおよびＲ１１は上記の意味を有する］の化合物を水素の雰囲気下で好ましくは約１〜３気圧の圧力にて接触還元し、或いはたとえば蟻酸アンモニウムもしくは蟻酸のような水素源を不活性溶剤内で用いて製造することもできる。

適する触媒は炭素上のパラジウム、ラネーニッケルおよび酸化白金を包含し、好適触媒は炭素上のパラジウムである。適する溶剤はＣｌ”’−Ｃｓアルコール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルおよびアセトニトリルを包含し、好適溶剤はエタノールである。反応は約０〜約６０℃の温度、好ましくは約２５℃ にて行なわれる。

弐Ｖｌの化合物は、式［式中、Ｒ、ｎおよびＲ１１は上記の意味を有し、Ｘは塩素、臭素もしくは尿素（好ましくは臭素もしくは沃素）であり、Ｒは上記したような−ＯＲ，，またはアルキル、アリールもしくはトリフルオロメチル（好ましくはトリフルオロメチル）である］の化合物を適する不活性溶剤中で相転移触媒および塩基により遷移金属触媒環化して製造することができる。適する触媒はたとえば酢酸パラジウム（■りもしくは塩化パラジウム（Ｉ　Ｉ）（好ましくは酢酸パラジウム）のようなパラジウム塩およびたとえば塩化トリス（トリフェニル）ロジウム（１）のようなロジウム塩を包含する。適する溶剤はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびＮ−メチルピロリジンを包含し、好適溶剤はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドである。適する相転移触媒はハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、好ましくは塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを包含する。適する塩基は第三アミン、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを包含する。好適塩基はトリエチルアミンである。反応は約８０〜約１８０℃、好ましくは約１５０〜１６０℃の温度にて行なわれる。

さらに式ｖｉの化合物は、式［式中、Ｒ２、ｎおよびＲＩＩは上記の意味を有する］の化合物を不活性溶剤中で水素化物還元剤により水素化物還元して製造することもできる。適する水素化物還元剤は硼水素化リチウム、硼水素化ナトリウムおよびシアノ硼水素化ナトリウムを包含する。好適試薬は硼水素化リチウムである。適する溶剤はエーテル類、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよび１．２−ジメトキシエタンを包含し、好適溶剤はテトラヒドロフランである。還元は約３０〜約１００℃、好ましくは約６５〜約７０℃の温度にて°行なわれる。

式Ｖｌｒの化合物は、式［式中、ＲＳｎ、ＲおよびＲ１２は上記の意味を有する］の化合物を、適する溶剤中でホスフィンとアゾジカルボキシレートとを用いミツノブ・カブプリング反応にかけて製造することができる。適するホスフィンはトリアルキルホスフィンおよびトリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンを包含する。適するアゾジカルボキシレートはジアルキルアゾジカルポキンレート、好ましくはジエチルジアゾジカルボキシレーＩ・を包含する。適する溶剤は塩化メチレン、エーテル類、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび１．４ −ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルを包含する。好適溶剤はテトラヒドロフランである。反応は約Ｏ〜約６５℃の温度、特に好ましくは約２５℃にて行なわれる。

市販入手しえない場合、式Ｖｌｌ＋の化合物は、式Ｘｃ式中、Ｒ２およびＸは上記の意味を有する］の化合物を酸塩化物または式Ｒ１□Ｃｏ２Ｈの対称無水物と適する溶剤中で適する塩基を用いて反応させることにより製造することができる。好適な酸塩化物もしくは無水物は無水トリフルオロ酢酸である。適する溶剤はエーテル類、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび１．４−ジオキサン、塩化メチレンおよびクロロホルムを包含する。好適溶剤は塩化メチレンである。適する塩基はトリエチルアミン、ピリジンおよび炭酸水素ナトリウムを包含し、好適塩基はピリジンである。

反応は約Ｏ〜約６５℃の温度、好ましくは約２５℃で行なわれる。

市販入手しえない場合、式Ｘの化合物は、式Ｘ！［式中、Ｒ２は上記の意味を有する］の化合物を塩素、臭素もしくは沃素と適する溶剤中で適する塩基を用いて反応させることにより製造することができる。臭素との反応が好適である。適する溶剤はＣ〜Ｃ６アルコール、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素を包含する。好適溶剤はメタノールである。適する塩基はトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムを包含し、好適塩基は炭酸水素ナトリウムである。反応は約０〜約６５℃の温度、好ましくは約２５℃にて行なわれる。

式ＩＸの化合物は、式Ｘｌ＋［式中、Ｒ１１は上記の意味を有し、Ｒ１３は０１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくはアルキルアリールである］の化合物を不活性溶剤中で水素化物還元剤により水素化物還元して作成することができる。適する水素化物還元剤は水素化リチウムアルミニウム、硼水素化リチウム、硼水素化ナトリウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムを包含し、好適試薬は水素化ジイソブチルアルミニウムである。適する溶剤はエーテル類、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１゜４−ジオキサンおよび１．２−ジメトキシエタンを包含し、好適溶剤はテトラヒドロフランである。還元は約−１００℃〜約０℃、好ましくは約−８０℃ 〜約−７０℃の温度にて行なわれる。

式Ｘ■Ｉの化合物は適する溶剤中でのウィチッヒ反応により製造することができ、これには式［式中、ＲおよびＲ１３は上記の意味を有する］ｔの化合物が関与する。適する溶剤はエーテル類、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンを包含する。テトラヒドロフランが好適な溶剤である。反応は約−７８℃〜約３０℃の温度、好ましくは約−７８℃ にて行なＯｒｇ、Ｃｈｅｍ、、５４０９　（１９８９）およびＹ、Ｈａｍａｄａ等、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａ　ｒｍ、Ｂｕ　Ｉ　Ｉ、。

ｊ９２１（１９８２）］に要約されたように作成することができる。

式ＸＩＶの化合物は市販されているか、或いは文献［Ｌ。

ＦｉｅｓｅｒおよびＭ、Ｆｊｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷ　ｉ　Ｉ　ｅ　ｙおよび５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｖｏｌｌ。

ｐ、１１２　（１９６７）］　に要約されたように作成することができる。

特記しない限り、上記各反応の圧力は臨界的でない。一般に反応は約１〜約３気圧の圧力、好ましくは大気圧（約１気圧）にて行なわれる。

本質的に塩基性である式■の化合物は、各種の無機酸および有機酸と広範な種類の異なる塩を生成することができる。この種の塩は動物に投与するのに医薬上許容できねばならないが、しばしば実際には最初に式■の化合物を反応混合物から医薬上許容しえない塩として単離し、次いで単にこれをアルカリ試薬での処理により遊離塩基化合物まで変換し、次いでこの遊離塩基を医薬上許容しうる酸付加塩まで変換させることが望ましい。

本発明による塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を実質的に当量の選択された鉱酸もしくは有機酸により水性溶媒体中で或いはたとえばメタノールもしくはエタノールのような適する有機溶剤中で処理して容易に製造される。慎重に溶剤を蒸発させれば、所望の固体塩が得られる。

本発明による塩基性化合物の医薬上許容しつる酸付加塩を製造すべく使用される酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学上許容しうる陰イオンを有する塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエートロすなわち１．１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトニート）］を形成する酸である。

さらに酸性である式■の化合物、たとえばＲ２がカルボキシレートを含有するような化合物は、各種の薬理学上許容しつる陽イオンとの塩基性塩を形成することができる。この種の塩の例はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩を包含する。これらの塩は全て慣用技術により製造される。本発明の医薬上許容しうる塩基性塩を作成するため試薬として使用される化学塩基は、ここに記載した式■の酸性化合物との無毒性塩基性塩を形成するものである。これら無毒性の塩基性塩は、この種の薬理学上許容しうる陽イオンからナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどとして得られるものを包含する。これらの塩は、対応の酸性化合物を所望の薬理学上許容しうる陽イオンを含む水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させて容易に作成することができる。或いは、これらは酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを混合し、次いで得られた溶液を上記と同様に蒸発乾固させて製造することもできる。いずれの場合にも、好ましくは化学量論量の試薬を用いて所望の最終生成物の最大生成物収率を得るよう反応を完結させる。

式■の化合物およびその医薬上許容しうる塩（以下、本発明の活性化合物と称する）は有用な精神治療剤であり、かつ有力なセロトニン（５−ＨＴ、）作用剤であって１病、不安症、食事障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片組り慢性激発片頭痛および血管障害を伴う頭痛、疼痛、並びにセロトニン性神経伝達不全から生ずる他の障害の処置に使用することができる。

これら化合物は、さらに中枢作用性の降圧剤および血管拡張剤として使用することもできる。

本発明の活性化合物は、これらがイヌの分離された伏在静脈片を収縮させるスマトリブタンに類似する程度を試験することにより抗片蝉痛剤として評価される［Ｐ、Ｐ、Ａ。

Ｈｕｍｐｈｒｅｙ等、見二、去、Ｐｈａｒｍａｃｏ１．，９４゜１１２８　（１９８８）］。この作用は公知のセロトニン拮抗剤であるメチオテピンにより阻止することができる。スマトリブタンは片頭痛の処置に有用であることが知られ、麻酔したイヌにおける頚動脈抵抗の選択的増加をもたらす。これはその効能の基礎であることが示唆されている［Ｗ、Ｆｅｎｗｉｃｋ等、Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、　９６．　８３　（１９８９）　コ　。

本発明の組成物は、１種もしくはそれ以上の医薬上許容しうるキャリヤを用いて常法で処方することができる。すなわち本発明の活性化合物は経口、舌下、鼻腔内、非経口（たとえば静脈内、筋肉内もしくは皮下）または直腸内投与、或いは吸入もしくは吹付による投与に適した形態で処方することができる。

経口投与には、医薬組成物はたとえば綻剤もしくはカプセルの形態とすることができ、これらはたとえば結合剤（たとえば予備ゼラチン処理したメイズ澱粉、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）のような医薬上許容しうる賦形薬；増量剤（たとえば乳糖、マイクログリスタリンセルロースもしくは燐酸カルシウム）；滑剤（たとえばステアリン駿マグネシウム、タルクもしくはンリカ）；崩壊剤（たとえば馬鈴薯澱粉もしくはナトリウム澱粉グリコレート）；または湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬上許容しうる賦形薬を用いて慣用手段により作成される。錠剤は、当業界で周知された方法により被覆することができる。経口投与のための液体製剤はたとえば溶液、シロップもしくは懸濁液の形態とすることができ、或いは水または他の適するベヒクルで使用前に再編成するための乾燥製品として提供することもできる。

この種の液体製剤は、たとえば懸濁剤（たとえばソルビトールシロップ、メチルセルロースもしくは水素化食用脂肪）：乳化剤（たとえばレシチンもしくはアカシャ）：非水性ベヒクル（たとえばアーモンド油、油性エステルもしくはエチルアルコール）；並びに保存料（たとえばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキベンゾエートまたはソルビン酸）のような医薬上許容しつる添加剤を用い慣用手段によって作成することができる。

舌下投与には、組成物は慣用方法で処方された錠剤もしくはロゼンジの形態とすることができる。

本発明の活性化合物は慣用のカテーテル技術の使用を含む注射または潅流による非経口投与のため処方することができる。

注射用の組成物は単位投与剤形、たとえばアンプルまたは複数投与容器にて保存料を添加して提供することができる。これら組成物は油性もしくは水性ベヒクルにおける懸濁液、溶液もしくは乳液のような形態とすることができ、たとえば懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含有することができる。或いは、活性成分は適するベヒクル、たとえば無菌パイロゲンフリーの水で使用前に再編成するための粉末形態とするこもできる。

本発明の活性化合物は、さらにたとえば座薬もしくは保留浣腸のような経腸組成物で処方することもでき、たとえばココア脂もしくは他のグリセリドのような慣用の座薬ベースを含有する。

鼻腔内投与または吸入投与については、本発明の活性化合物を患者が押圧或いはポンプ輸送してポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液としで便利に供給し、或いは加圧容器もしくは噴霧器からエアロゾルスプレー製剤として供給し、その際適する噴射剤、たとえばジクロルジフルオロメタン、トリクロルフルオロメタン、ジクロルテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適する気体を使用する。加圧エアロゾルの場合、投与単位は所定量を供給する弁を設けて決定することができる。

加圧容器もしくは噴霧器は活性化合物の溶液もしくは懸濁液を含有することができる。吸入器または吹付器に使用するカプセルおよびカートリッジ（たとえばゼラチンから作成）は、本発明の化合物とたとえば乳糖もしくは澱粉のような適する粉末ベースとの粉末ミックスを含有して処方することができる。

上記症状（たとえば片頭痛）の処置につき平均的成人に対する経口、非経口もしくは舌下投与のための本発明による活性化合物の提案投与量は単位投与につき０．１〜２００ｍｇの活性成分であって、たとえば毎日１〜４回で投与することができる。

平均的成人における上記症状（たとえば片頭痛）を処置するためのエアロゾル組成物は好ましくは、各所定置部ち「ノクフ」のエアロゾルが２０〜１０００μｇの本発明による化合物を含有するよう配慮される。エアロゾルを用いる一日全投与量は１００μｇ〜Ｉ　Ｑｍｇの範囲である。投与は毎日数回、たとえば２回、３回、４回もしくは８回として、たとえば毎回１個、２個もしくは３個を与えることができる。

以下、実施例により本発明の化合物の製造につき例示する。

融点は未補正である。ＮＭＲデータはｐｐｍ（δ）として示し、試料溶剤からの重水素ロック信号を参照する。ナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を用い室温にて比旋光度を測定した。

市販の試薬は、さらに精製することなく用いた。クロマトグラフィーは３２〜６３μｍのシリカゲルを用いて行なうカラムクロマトグラフィーを意味し、窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行なった。室温は２０〜２５℃を意味する。

実施例１ペンジルオキシー力ルポニルービロリジン−２−イルカルボニル−ＩＨ−インドール、Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル−アゼチジン−２−イルカルボニル−ＩＨ−インドールまたはＮ−ペンジルオキシー力ルポニルーピベリジン−２−イルカルボニル−ＩＨ−インドールを還元してそれぞれ３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール、３−（Ｎ−メチル−アゼチジン−２ −イルメチル）−１Ｈ−インドールまたは３−（Ｎ−メチルピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールを生成させる一般的手順無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）における（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２＝イルカルボニル）−１Ｈ−インドール、（Ｒ）−１（Ｓ）− もしくは（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−２−イルカルボニル）−ＬＨ−インドールまたは（Ｒ）−１（Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｓ）　 −（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビベリジン−２−イルカルボニル）−ＬＨ− インドール（５，ＯＯミリモル）の撹拌溶液に室温にて窒素下で水素化リチウムアルミニウム（０，５７ｇ、＋５．Ｏミリモル、３．　０当量）を粉末として慎重に添加し、得られた混合物を窒素下で室温にて１時間撹拌した。次いで混合物を窒素下で１２時間にわたり加熱還流させた（６６℃）。次いで反応を水（０，５ｍ１）、水酸化ナトリウム水溶液（２０％、０．５ｍ１）、次いでさらに水（１，０ｍ１）の順次の添加により停止させ、得られた混合物を珪藻±（セライト（登録商標））で濾過した。次いで固体を多量の酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで濾液を合し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、脱水しくＭｇ５０４）、さらに減圧下で蒸発させた。次いで残留物をシリカゲル（５０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフにかけ、次いで適する溶剤系で溶出させて３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール、３−（Ｎ−メチルアゼチジン− ２−イルメチル）−１Ｈ−インドールまたは３−（Ｎ−メチルピペリジン−２− イルメチル）−１Ｈ−インドールを得た。この手順により次の化合物を作成した：（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルカルボニル） −５−メトキシ−ＬＨ−インドールを使用した。クロマトグラフ溶出剤を酢酸エチルにおける８％トリエチルアミンとして、標記化合物を油状物として得たく収率は２２〜５７％の範囲であった）：Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）　３４７５，１６２５，１５ｇ５，１４８０．Ｌ４５５ａ＊−’　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＃　３）　δｇ、１３（ｂｔ　＋、ｌ１ｌ）　、　７．２３（ｄ、Ｊ＝１８Ｈ！。

（ｓ、３Ｈ）、　２．２６−２．１７（ｓ、ｌｌ’ｌ）　、１．８９−１．７２（ｓ、２Ｈ１、１，，７Ｇ−）、５２（ｇ＋。

２１１）　、ＣＮＭＲ（ＣＤＣ７３）　δＩ５３．ｉ　１３１．４．　＋２１２゜１２２．７　、ＩＮ、９　、　１１１．８　、　１１１．７　、Ｉ［１１，ｌ　、６６．６．　５？、５．　５６．０゜４Ｇ、８．３＋、５．３Ｇ、０．２１．９；　ＬＲＭＳ、　ｍ／ｚ　（相対強度）２４４（Ｍ”　、７）　、１６ｏｆ２０１．　＋４５（＋６１　、　１１７＋２１）　、８４（１００）　；ＨＲＭＳ　：　Ｃ，５Ｈ２ｏＮ２０の計算値：　２４４．１５７３　；実測値２４４．１５７５．　［α１２５＝　９６°　（ＣＨＣｆ　、ｃ＝１．０　）。

Ｂ、（Ｒ）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）− １Ｈ−インドール（Ｒ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルカルボニル）− ５−メトキン−ＩＨ−インドールを使用した。クロマトグラフ溶出剤を酢酸エチルにおける８％トリエチルアミンとして標記化合物を油状物として得（収率は１３〜６１％の範囲であった）、そのスペクトルおよび物理的性質は実施例ＩＡの標記化合物のスペクトルおよび物理的性質と同一であったが、ただし偏光面の比旋光度は次の通りであった：［（！］　＝＋ｌＯＯ’　（ＣＨＣｊ　、ｃ−１ｆｌ　）、ＨＲＭＳ　：Ｃ＋ｓＨ２ＯＮ　２０の計算値：　２４４．１５７３　；実測値：２４４．１５４７゜Ｃ，（Ｒ）−５−ジベンジルアミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−ＬＨ−インドール（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルカルボニル）−５−ジベンジルアミノ−ＩＨ−インドールを使用した。塩化、メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム［９・１：０．１］での溶出を用いるカラムクロマトグラフィーは標記化合物を淡緑色フオームとして与えた：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｚ　３）δ７．８２（ｂｔ　＋、Ｎｔｌｌ　、　７．３５−７．１９１ｍ。

４［１１、３，２５−３，０２（ｍ、２ｆｌｌ　、　２．５Ｈｄｄ、　に９．５および１３．９Ｈｔ、　＋８）。

２、３９−２．　＋５（１１，２旧　、２．３Ｇ（＋、　３旧、１．８５−１．４０　（ｍ、　４Ｒ）　；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｚ　、　）δ用、２　、　Ｎ９．７　、　ＮＯ，５。

１２８．５　、１２１２　、１２７ｊ　、　１２６．８　、１２２．９　、１１２．５　、１１２．２　。

１１１．８　、　ＩＯ２，４、６７，０，５７，４，５６，４，４Ｇ、６．３１．４．２９．７．２１．９゜ＨＲＭ　Ｓ　：　Ｃ２８Ｈ３１Ｎ　ｓ　Ｏの計算値：　４０９．２５２０゜実測値：　４０９．２４７５゜Ｄ、（Ｒ）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メチルピペリド−２＝イルメチル）−１Ｈ−インドール（Ｒ）　−３−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビペリド−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−ＩＨ−インドールを使用した。酢酸エチルにおける６％トリエチルアミンでの溶出を用いるカラムクロマトグラフィーは標記化合物を白色フオームとして与えた＋１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＡ’　）δ１５３．７゜１３１．４　、　＋２８１　、　１．２３１　、１１３．２　、１１１．７　、　１１１．６　、　ＩＱ＋、２　。

６４．４．５７．２．５５．９．４３．４．３１．［ｌ、　２８．８．２５．９．２４．１；［α］２５＝＋６７°　（ＣＤＣＪ　、ｃ＝１．０）；）ＩＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２０の計算値：　２５８．１７３４゜実測値：２５８．１７１０゜（Ｓ）　−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−ＩＨ−インドールを使用した。クロマトグラフ溶出剤を酢酸エチルにおける８％トリエチルアミンとして、標記化合物を白色固体として得た：ｍｔ’、１１８．０−１２０．０　”Ｃ；　ＣＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）　６１５３．８　。

１３１、．６　、１２８．０　、１２２．９　、１Ｉ２ｊ　、　＋１１．９　、　１１１．８　、　Ｉ［１１，０。

６ｇ、５．５！１．０．５３．１．４４．７．３２．４．２５．Ｇ；　［α］２５＝−４じ（ＣＨＣ７、ｃ＝１．ｏ　）、分析値：　Ｃｔ４Ｅ（１８Ｎ　２０　ｃＤ計算値：Ｃ，７３，０１；　Ｈ，７，ｇｇ；　Ｎ、　１２．＋６゜実測値　Ｃ，？２．６５　。

Ｈ，７，９１；　Ｎ、１２．Ｇ６゜Ｆ、（Ｒ，５）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メチルアゼチジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール１．５）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−ＩＨ−インドールを使用した。クロマトグラフ溶出剤を酢酸エチルにおける１０％トリエチルアミンとして、標記化合物を白色固体として得た二〇、目６．　Ｇ−１１９，０’Ｃ、分析値：　Ｃ，、Ｈ，８Ｎ２０　：　Ｃ，７３，Ｇ１　；Ｈ，７，ｇｓ；　Ｎ、　１２．１６゜実測値：Ｃ，７２゜６１：Ｈ，７，９９；　Ｎ、１２．１０　。

エタノール性塩化水素〔無水エタノール（１０ｍｌ）と塩化アセチル（４３μｌ〕とから作成］およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７，５ｍ　ｌ）における５−（２−スルホニルエチニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（０，４７ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０，１５０ｇ）の溶液を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で室温にて２０時間振とうした。得られた反応混合物を珪藻±（セライト（登録商標）））で濾過し、無水エタノールで洗浄し、次いて濾液を合して減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分離し、水（３×）、塩水（１×）で洗浄し、脱水しく　Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ４）　、次いで減圧下に蒸発させて黄色油状物を得た。シリカゲルを用いるこの油状物のカラムクロマトグラフィーおよび塩化メチレン／無水エタノール／アンモニア（９０：　１０　：　１）での溶出により、適する５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１８−インドールを得た。

この手順にしたがい次の化合物を作成した：（Ｒ）−５−ｔ　ｒａｎｓ　−（２ −エチルスルホニルエチニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（実施例４Ａ）を上記と同様に還元した。クロマトグラフィーにより標記化合物（０，３３ミリモル、７０％）をガム質として得た・ＴＬＣ（ＣＭ　ＣＩ　＋ＥｔＯＨ：ＮＨ３゜ｃ　＝　Ｏ，！、０）。分析値：Ｃｌ８Ｈ２６Ｎ２０２Ｓ・Ｉｌ、Ｇ５ＣＨ２ＣＩ　２の計算値：　Ｃ，６３，２１、Ｈ，７，６７、Ｎ、　８．１７．実測値Ｃ１６３，５５、Ｈ，７，６１，Ｎ、１４１゜Ｂ、（Ｒ）−５−（２−メチルアミノスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−インドール（Ｒ）−５−ｔ　ｒａｎｓ　−（２−メチルアミノスルホニルエチニル）−３− （Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（実施例４Ｂ）を上記と同様に還元した。

クロマトグラフィーにより標記化合物（６５％）をフオームとして得た：分析値：ＣＨＮ　ＯＳ−０，Ｉ　ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：　Ｃ，５９，７［、Ｈ，７ｊ９；　Ｎ、　１２．１２　、実測値：Ｃ１５９，６６；　Ｈ，７，１４，Ｎ、　＋１．９０　。

実施例３３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ −インドール、３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドールまたは３−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビベリジンー２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドールの一般的合成反応体を含有する２種の溶液を次のように別々に作成した。

１滴のジメチルホルムアミドを加えた無水塩化メチレン（７ミリ）におけるＮ− カルボベンジルオキシブロリン（Ｄもしくはり、３．Ｌｏｇ、１２．４ミリモル、１当量）またはＮ−カルボベンジルオキシアゼチジン−２−カルボン酸（ＲもしくはＳまたはラセミ体、１２．４ミリモル）またはＮ−カルポベンジルオキシピペコリン酸（ＲもしくはＳまたはラセミ体、１２．４ミリモル）の撹拌溶液に塩化オキサリル（１，６０ｍ１，１８．４ミリモル、１．５当量）を添加し、得られた発泡性溶液を窒素下で室温にて１．５時間撹拌した。次いで溶液を減圧下に蒸発させ、残留する溶剤を高減圧により残留油状物から除去してＮ−ベンジルオキシカルボニルプロリン酸塩化物を得た。同時に臭化エチルマグネシウムの溶液（エーテル中３．０Ｍ、４．１３ｍ１．１２．４ミリモル、１当量）を無水エーテル（５０ｍｌ）におけるインドール（１２，４ミリモル）の撹拌溶液に添加し、この濁った溶液を窒素下で１．５時間にわたり加熱還流して、臭化インドールマグネシウム塩を生成させた。次いでプロリン酸塩化物を塩化メチレンもしくはエチルエーテル（３ミリ）に溶解させ、この溶液を臭化インドールマグネシウム塩の撹拌溶液に室温にて滴下し、得られた反応混合物を窒素下で室温にて１時間撹拌した。次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２５ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍ　ｌ）を反応混合物に添加し、この混合物を激しく１５分間撹拌した。

得られた混合物を珪藻±（セライト（登録商標））で濾過し、固体を多量の酢酸エチルで洗浄し、次いで酢酸エチル層を水層から分離して酢酸エチル（２Ｘ２０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を全て合し、脱水し、次いで減圧下に蒸発させた。

残留油／固体をシリカゲル（２５０ｇ）によるフラッシュクロマトグラフィーにかけると共に、適する溶剤系で溶出させて所望の３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール、３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドールもしくは３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−２−イルカルボニル） −１Ｈ−インドールを得た。

Ｎ−カルボベンジルオキシ−し−プロリンを使用した。ヘキサンにおける４０〜６０％酢酸エチルの濃度勾配を用いるクロマトグラフィーにより、標記化合物（収率は２７〜４３％の範囲であった）を白色粉末として得た。酢酸エチル／ヘキサンにおける再結晶化により、分析試料を白色結晶固体として癖た・ｓＬ　１６４．０−１６５．０　℃　、夏　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　３２５０．　１６９５．　１６６０．　１５８５゜１５２０、　１４８５．　１５０，１４２５ａｍ−’　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　ａ　）［註・標記化合物のスペクトルはＮＭＲ時間を尺度とするとアミド窒素の逆転が遅いため、ジアステレオマーの１．３混合物として出現する。したがってＨ’　ＮＭＲはより多量の同族体（ｃｏａｌｏ＋ｓｔ＋　）を先にして、各化合物ごとに別々に解析される］１２．５Ｈ＋、ＩＨ）　、５．０７−４．９９（ｓ、１）ｌ）　、３．７４（＋、３ＷＬ　３．７ｇ −３，５５（ｍ、　２Ｈ）　、　２．２８−１．８４　（ｍ、　４８）およびδ ［より少ない同族体］＝２．７および９．ＯＲ＋、ＩＨ）　、５．０７−４．９９（ｍ、２Ｈ）　、４．９６−４．８８（ｓ、１［１）　。

３．８６ｆ＋、３Ｈ１，３，７ｇ−３，５Ｍｍ、２旧、２．２８−１．８４（■ 、４１１）；ＬＲＭＳ。

ｍ／２（相対強度）　３７９（８１，３７８（Ｍ＋　、　３３）　、　２０４（３１）　。

１７４（６４）　、＋６ｔｌ（４１１、’１４６ｆ１Ｇ１　、９１＋１００１゜分析値”２２Ｈ２２Ｎ２．０４の計算値：　Ｃ，６９，８３、Ｆ（、５，８６゜Ｎ、７．４０；実測値：　Ｃ，６９，８１；　Ｈ，５，６７；　Ｎ、　？、４０゜Ｂ、（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−ＩＨ−インドールＮ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−プロリンを使用した。ヘキサンにおける４０〜６０％酢酸エチルの濃度勾配を用いるクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色粉末として得た（収率は２５〜３６％の範囲であった）。酢酸エチル／ヘキサンにおける再結晶化により、分析試料を白色結晶固体として得た：ｍ、ｐ、１６５．０〜１６６．０℃。標記化合物のスペクトルおよび物理的データは、そのエナンチオマー（実施例３Ａの標記化合物）のスペクトルおよび物理的データと全ての点で同一であった：　ＨＲＭＳ　：　Ｃ２２Ｈ，Ｎ２Ｏ４の計算値：　３７８．１５ｇ２　。

実測値：　３７８．１５７３゜Ｃ，（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルカルボニル）−５−ジベンジルアミノ−ＩＨ−インドールＮ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−プロリンを使用した。ジ工チルエーテルで抽出残渣をすりつぶし、標記化合物を固体として得た：　ｍｐ、　１７６、０−１７７、０℃；　Ｌ　ＲＭ　Ｓ　（ｍ　／　ｚ　、相対強度）５４３　（１０Ｇ、　Ｍ　）　、　４５３（１０）　、　４０７（７）、　３３９（４０１、３０７（１０）　。

２４７（ＩＱ）　、　１５４（Ｈ）　；　［（！］　ｚ５＝＋１１２　°　（ＴＨＦ、　ｃ＝１．Ｑ）；分析値・Ｃ３５Ｈ３３Ｎ３０３の計算値：　Ｃ，７７１２、Ｈ，６，１２゜Ｎ、７．７３゜実測値：　Ｃ，７７，３５、Ｈ，６，３Ｑ、　Ｎ、　？、６６゜Ｄ、（Ｒ）−３−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビベリドー２−イルカルボニル）−５−メトキシ−ＩＨ−インドールＮ−カルポベンジルオキシーＤ−ピペコリン酸を使用した。

塩化メチレンにおける１０％エーテルでの溶出を用いるカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を淡黄色フオームとして得た：　ＬＲＭＳ　（ｍ／ｚ、相対強度）　３９２（９０，Ｍ　）。

３４８（Ｈ）　、　０４（１３１、２７３（１２）　、　２５８（Ｉｓ）　、　２３７（４７）　。

２１．７（５８）　、　１７０１００１．　ＨＲＭＳ　：　Ｃ３５Ｈ３３Ｎ３０２の計算値：Ｃ，６９，２２；　Ｈ，５，５３，Ｎ、　？、６９゜実測値：　Ｃ，６９，３５、Ｈ。

５．３３；　Ｎ、　７．６４゜Ｅ、（Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン＝２−イルカルボニル）−５−メトキシ−ＩＨ−インドール（Ｓ）　−Ｎ−カルボベンジルオキシアゼチジン−２−カルボン酸を使用した。無水メタノールで抽出残渣をすりつぶし、標記化合物を白色固体として得た：ａｐ、　１９９．０−２００．０℃。分析値”　２１Ｈ２ＯＮ２０４の計算値；Ｃ１６９，２２；　Ｈ，５，５３；　Ｎ、　７．６９゜実測値：　Ｃ，６９Ｊ５　、Ｈ，５ｊ３゜ジン−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（Ｒ，５）−Ｎ−カルボベンジルオキシアゼチジン−２−カルボン酸を使用した。無水メタノールで抽出残渣をすりつぶし、標記化合物を白色固体として得た：　ｍｐ、　１９９．０−２ｆｌＯ，Ｏ’Ｃ０分析値：Ｃ２１Ｈ２ｏＮ２０４の計算値コＣ，６９，２２、Ｈ，５，５３，Ｎ。

Ｔ、６９゜実測値：　Ｃ，６８，８５、Ｈ，５，４７，Ｎ、　７．５？。

実施例４５−ｔ　ｒａｎｓ−（２−スルホニルエチニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン −２−イルメチル）−１Ｈ−インドールを合成する一般的方法適するビニルスルホン（１，１７ミリモル、１，４当量）とトリー〇−トリルホスフィン（０，０７５ｇ、０．２５ミリモル、０．３３当量）と酢酸パラジウム（ＴＩ）（０，０１３ｇ）とトリエチルアミン（０，２５ｍ１，１．７９ミリモル、２当量）と（Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジニルメチル）− １Ｈ−インドール（０，２５ｇ、０．８５ミリモル）との無水アセトニトリル（３ｍｌ）における混合物を窒素下で１７時間にわたり加熱還流させた。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をンリカゲルでカラムクロマトグラフにかけ、さらに塩化メチレン／無水エタノール／アンモニア（９０：８：１）で溶出して標記化合物を得た。

Ａ、（Ｒ）−５−ｔ　ｒａｎｓ　−（２−エチルスルホニルエチニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールエチルビニルスルホンを使用すると共に、クロマトグラフィーにより標記化合物（６５％）を白色フオームとして得た：ＴＬＣ（ＣＨＣ１／ＥｔＯＨ／ＮＨ，、，９Ｇ＋１０：１）Ｒ。

＝　Ｇ、　Ｓ。分析値・Ｃｌ８Ｈ２４Ｎ２０２Ｓ・０ＩＣＨ２Ｃ１２の計算値・Ｃ，６２，５５；　Ｈ，？、０４．　Ｎ、　８．０２．実測値：　Ｃ，６２，６５；Ｈ，６，９４，Ｎ、　フ、９２゜Ｂ、（Ｒ）−５−ｔｒａｎｓ−（２−メチルアミノスルホニルエチニル）−３− （Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−ＩＨ−インドールＮ−メチルビニルスルホンアミドを使用する共にクロマドグた：分析値：（：　ＨＮ　ＯＳ−０，ｆＣＨＣＩ２　＋の計算＋７２３３２　２値：　Ｃ，６０，＋１６　、　Ｈ，６，８４，Ｎ、　＋２．２９　、実測値：　Ｃ，５９，７４。

Ｈ，６，７７：　Ｎ、■、９７゜実施例５３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ− イン団−ルおよび３−（Ｎ−ペンジルオキシカルボニルビベリド−２−イルメチル）−１）！−インドールを水素化物還元して３−（Ｎ−メチルピロリジン−２ −イルメチル）−１Ｈ−インドールおよび３−（Ｎ−メチルピペリド−２−イルメチル）−１Ｈ〜、インドールを生成させる一般的手順０℃の無水テトラヒドロフラン（Ｉ　Ｑｍ　Ｉ）における水素化リチウムアルミニウム（０，１５２ｇ１４．００ミリモル、２当量）の撹拌混合物に、無水テトラヒドロフラン（５ｍ　ｌ）における３−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールもしくは３−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビベリド− ２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（２，ＯＯミリモル）の溶液を急速に添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で３時間にわたり加熱還流させた。反応混合物を冷却し、水（０，２５ｍ１）と１５％水酸化ナトリウム水溶液（０，２５ｍ１）と次いでさらに水（０，７５ｍ１）とを順次に添加した。得られた混合物を２５℃にて３０分間撹拌し、濾過し、次いで濾液を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル（約５０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフにかけ、次いで塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液［９：１：０．１］または他の適する溶剤系で溶出させて対応の３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールもしくは３−（Ｎ−メチルピペリド−２−イルメチル）− １）１−インドールを得た。

この手順にしたがい次の化合物を作成した：Ａ、１）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−３＝（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−ＬＨ−インド−火（Ｒ）　−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル） −５−（メチルアミノスルホニルメチル）−１Ｈ−インドールを使用した。上記したような水処理後の反応残留物を無水メタノールですりつぶし、標記化合物を白色固体として得た：　ｍｐ、　２１３．０−２１４．０℃、［ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｔ、）δ１Ｇ、　９　ｆｂ＋　１．インドールＮｔ１１．７．５１（ｂｅ　ｄ、　１８１　、７．　Ｈ（ｄ。

１＝１３Ｂ！、ｌＩ’ｌ）、　７．１６（ｂ＋　ｄ、ＩＨ）　、　７．０８（ｂ＋　ｄｄ、Ｉ＝Ｌ３１Ｉｓ、１［１）　。

６、８２　（ｂ＋　ｑ、スルホンアミドＭＷ）、４．３５ｆｔ、２Ｈ１，３，０７−２，９５（鳳１［α　コ　２５　＝　＋　ａｓ　°　（ＤＭＳＯｄ　６　、ｃ＝１．０　）　；分析値”　１６Ｈ２３Ｎ！　”０２の計算値：　Ｃ，５９，７９；　Ｈ，７，２１；Ｎ、　１３．０？。実測値：　Ｃ，５９，６６；　Ｈ，７，２９，Ｎ、　１２．８１゜（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）−５−シアノ−ＩＨ−インドールを使用した。

９：１：０．１［塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムゴでの溶出を用いるカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色フオームとして得た：’ＣＮＭＲδ１３５．６゜Ｈ２，３、１２７，５、１２３，０、１２２，８、１２１，４、１１７，１、１１２，８。

１１１．５　、　６６．８．　５？、２．　４６．４．　４Ｇ、５．　３１．２．　２９．２．　２１．．５；ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３の計算値；　２４３．　＋７３７゜実測値：　２４３．１７３２゜（Ｒ，５）−３−（Ｎ−ペンジルオキシカルボニルビベリジン−２−イルメチル）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−ＩＨ−インドールを使用した。酢酸エチルにおける１０％トリエチルアミンでの溶出を用いるカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を透明無色の油状物として得た＝Ｉ３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）δ１３５．９　、１２７．７　、１２４．０　、１２３．６　。

１２１、Ｇ　、＋１９．７　、　１１１．９　、Ｉｌ、１．１．　、　６３．９．　５６．７．　５６Ｊ、４３．２゜３Ｇ、５．２９．Ｌ　２７．９．２５．５．２３．７；　ＬＲ，ＭＳ　（ｍ／　ｚ、相対強度）３３６　（１，Ｍ　）、２４１（５ｊ、＋４３（３１，１、１，４２（１３１、９９＋３４）、９８ｆ！、００）　、フ０ｆ１６）；　ＨＲＭＳ　Ｃ，Ｈ２５Ｎ３０２Ｓの計算値＝３３６、１７４５　；実測値：　３３６．　＋７５６゜実施例６３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールおよび１（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビベリド−２−イルメチル） −１Ｈ−インドールを接触還元して３−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ −インドールおよび３−（ピペリド−２−イルメチル）　−１１（−インドールを生成させる一般的手順無水エタノール（１５ｍ　ｌ）における３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールもしくは３−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビベリド−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（２，００ミリモル）と炭素上の１０％パラジウム（０，’２０　ｇ）と蟻酸アンモニウム（１，２６ｇ、２０ミリモル、１０当量）との混合物を窒素雰囲気下で４時間撹拌した。得られた反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル（約５０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフにかけ、塩化メチレン：メタノール、水酸化アンモニウム［８：２：０．２］の溶液または他の適する溶剤系で溶出させて対応の３−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールもしくは３−（ピペリド−１２−イルメチル）−１Ｈ−インドールを得た。

この手順にしたがい次の化合物を作成した：（Ｒ）−３−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビロリジンー２−イルメチル）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−ＩＨ−インドールを使用した。上記のカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物をオフホワイト色ガムとして得た：１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６） δ１３５．９　、１２７．５　、１２３．８　。

１２３．７　、１２Ｇ、９　、１１９．７　、　１１２．４　、１．１１．１　、５９．２．５６．６．４５．７゜３＋　、　１　、　３１．０　、　２９．Ｑ　、２４．６　；　［ａｌ　２５＝　＋　４’　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　。

ｃ　＝１．Ｏ）　；　Ｅ（ｔ”Ｊ　２５”　！４’　（Ｅ　ｔ　ＯＨ／　Ｃ１４ＣＩ　３　［１：＋１］　、ｃ　＝１．Ｏ）　；ＨＲＭＳ　：　Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３０２Ｓ　”Ｈの計算値＋　３０８．１４３３　；実測値：　３０ｇ、　１４６７゜（Ｒ）−３−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビロリジンー２−イルメチル）−５−シアノ−ＩＨ−インドールを使用した。上記したカラムクロマトグラフィーにより標記化合物をオフホワイト色ガムとして得た：　Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３／ＣＤ３０Ｄ）　δ１３Ｂ。Ｉ　、　＋２７．２　、１２５．Ｇ　、　＋２４．４　、１２４．２　。

［２１，０、＋１３．４　、　１１２．２　、ｌＧ１．５　、　５９．５．　５０．１．　４５．７．　３１ｊ。

３０．３．２４．７；　ＬＲＭＳ　（Ｍ／ｚ、相対強度）　２２５　（Ｍ＋、３）１７９Ｆ３）、　１５ＮＩ［ｌ）　、　ＴＯ（１００１；　ＨＲＭＳ　：　Ｃｌ４Ｈ１５Ｎ３の計算値＋　２２５．１２６８．実測値：　２２５．　＋２４５゜（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル） −１Ｈ−インドールを使用した。濾液残留物の蒸発により、直接に標記化合物を白色フオームとして得た：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）Ｇ９．　Ｏ５ｆｂ口、インドール！１１１１゜７、５０　（ｄ、土：ｌ　６Ｈ３１旧、’１．２３（ｄ、↓ 冨８．６Ｈｘ、１Ｂ）、７．１２−６．９８（■。

２旧　、６．９０（ｓ、ｌ［Ｉ）、４．０（ｂｔ　ｌ、アミノ　ＮＨ）、３．３６−３．２４（ｍ、１ｆｌ）　。

２、９５−２．７５　（■、３旧、２．７１１−２．５１１（■、ｌ［１１、１，８ｓ−１，５０ｆ１．３１１）。

１、　４５−１．　２９　（＠、ＩＨ）　：　Ｃα　コ　−　＋１８　°　（ＣＨＣＩ　３　。

（Ｒ）−３−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビロリジンー２−イルメチル）− ５−メトキシ−ＩＨ−インドールを使用した。濾液残留物の蒸発により、直接に標記化合物をガム質として得た：　ＬＲＭＳ　（ｍ／ｚ、相対強度＞　２３１（１０［１，Ｍ　）　。

１．６１（１０１、＋５５（１７１、＋３５ｔ１．Ｉ）　、　１１９（３２）　；　［α］２５＝−１２゜（ＣＨＣＩ　、ｃ＝１．ｏ）；分析値”１４Ｈ１８Ｎ２０弓、７５Ｃ２Ｈ４０２の計算値：　［酢酸塩］　：　Ｃ，６７，６１、Ｈ１？、６９゜Ｎ、ｌＧ、１７゜実測値：　Ｃ，６７，７４；　Ｈ，７，５３；　Ｎ、　９．９０゜Ｅ。

（Ｒ，５）−３−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビベリド＝２−イルメチル） −５−（メチルアミノスルホニルメチル）−ＩＨ−インドールを使用した。上記したカラムクロマトグラフィーにより標記化合物を無色透明な油状物として得た：１３ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）δＮ６．０　、１２７．５　、１２４．２　。

＋２３．！ｌ　、、１２１．、Ｇ　、１１９．８　、　１１１．２　。　ｌ＋、０．９　、　５６．Ｌ　５６．７．　４５．８゜３１．７．３１．４．２９．０．２５．０．２３．９；　ＬＲＭＳ　（ｍ／ｚ、相対強度）３２１　（＋、９．　Ｍ　）　、２３８（４３）　、２２Ｈ２１）　、１４４（９９）　、１４３＋ＩｔｌＯ）　；ＨＲＭＳ　：　Ｃ，、Ｈ２３Ｎ３０２Ｓの計算値：　３２１．１５１３　；実測値３２１．１５ｔｌｌ。

トリエチルアミン（８ｍｌ）と無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）との溶液における１−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビロリジン−２−イル）− ３−（Ｎ−（２−〕〕翫ロフェニル−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペンもしくは１−（Ｎ−ペンジルオキシカルボニルビベリド−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペン）（２，００ミリモル）と塩化テトラブチルアンモニウム（２，００ミリモル）と酢酸パラジウム（■【）（０，０８９ｇ、０．４０ミリモル、０．２当量）との混合物を窒素下で２時間にわたり加熱還流させた。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）との間に分配させた。酢酸エチル層を除去し、水合し、脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、次いで減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル（約５０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフにかけ、塩化メチレンにおけるジエチルエーテルの濃度勾配または塩化メチレンにおけるアセトンの濃度勾配で溶出させて対応の３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールもしくは３−（Ｎ −ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールを得た。

この手順にしたがい次の化合物を作成した：（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ヨードフェニル）−Ｎ− トリフルオロアセチルアミノ）プロペンを使用した。カラムクロマトグラフィーにより標記化合物を透明な淡褐色油状物として得た＝ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６ｇ、　Ｏ５ｆｂｒ　ｓ、インドールＭＨＩ　。

７．４９−７Ｊ４ｂ、７Ｈ）　、７．１７ｔｈ’ｒ　！、Ｉｆｆ）　、フ、Ｇ２（ｂｙ　＋、Ｉ旧　、６．９５（ｂｙｓ、ｌ旧　、５．２４　！、　２旧、４．２８−４．１４（ｔｕ　ｍ、１Ｂ）、３．５２−３．４１ｆｍ。

２１１）　、３．２ａ（ｂｒ　ｄ、［ｔｌ）　、２．７９−２．６３　（ａ、ＩＩＩ）　、１．９Ｇ−１，７ｆｌ　（ａ、４Ｈ）　；Ｌ　ＲＭ　Ｓ　（ｍ／　ｚ　、相対強度）　３Ｎ　（１０，Ｍ　）　、　２０４（＋６）　。

１６０（３９１、Ｎ０Ｆ３９）　、　９１（１００１゜（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４− メチルアミノスルホニルメチルフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペンを使用した。カラムクロマトグラフィーにより標記化合物をオフホワイト色フオームとして得た：　ＩＲ（ＣＨＣ１３）１６７３、１４１１　Ｈ５８，Ｎ２４．１１１８．１０９２Ｃ１１−’；　ＬＲＭＳ　（ｍ／　ｚ。

相対強度）　４４１　（９，Ｍ”　）　、　２３７＋２９１　、２０４ｆ７７）　、　１６０（９７１。

１４３（７３）　、　９１０Ｇ１　；　ＨＲＭＳ　：　Ｃ１３Ｈ２，Ｎ、　０４Ｓの計算値：４４１、１７２４　；実測値：　４４１．１７０４゜Ｃ，（Ｒ）− ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン（Ｒ，）　−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−シアノフェニル）−Ｎ　−トリフルオロアセチルアミノ）プロペンを使用した。カラムクロマトグラフィーにより標記化合物を白色フオームとして得た：　ｉＲ（ＣＨＣ１３中の１％溶液）２２１５．１６８７ａａ−’；　１３ＣＮＭＲ［註：遅い窒素逆転に基づき２種の生成物の同族体がＮＭＲスペクトルに見られる］　（ＣＤＣｌ２）δ＋５５．１　、　１３７．９　、　１３７．０　、！、２１！１　、　１２１５　、　１２８．４　、　１２８．０　。

＋２７．８　、　１２４．９　、　１２４．６　、　１２１．Ｑ　、＋１４．０　、　１１３．９　、　１１２．１　。

ＩＧ２．３　、　６７．２．　６６．７．　５１５．　５？、６．　４７．Ｇ、４６．７．　３Ｇ、３．　３０．ｆｌ。

２９．６．　Ｈ，Ｌ　２３．６．２２．７゜分析値：ＣＨＮ　Ｏ−Ｇ、２ＳＣ２Ｈ４０２の計算値口酢酸］　：　Ｃ，７２，１７、１（、５，９ｉ！；　Ｎ。

＋１．．２２゜実測値　Ｃ，７２，２８；　Ｈ，５，７６、Ｎ、　ＩＧ、９５゜Ｄ、（Ｒ，５）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イルメチル）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−ＩＨ−インドール（Ｒ，５）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イル）−３− （Ｎ−（２−ブロモー４−メチルアミノスルホニル−メチルフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペンを使用した。カラムクロマトグラフィーにより標記化合物をオフホワイト色フオームとして得た：１３ＣＮＭＲ［註・遅い窒素逆転に基づき２種の生成物の同族体がＮ　Ｍ　Ｒスペクトルに見られるコ　（ＣＨＣＩ３）δ１６２．ｓ　、Ｈ６，９。

１３６．２　、　１．２８．４　、　１２７．６　、　１２４．５　、　１２３．３　、　１２０．８　、　１２０．３　。

１１１．５　、　６６．８．　５？、４．　３９．５．　３６．５．　３１．４．　２９．８．　２５．Ｌ　２５．５゜１１１．８；　ＬＲＭＳ　（ｍ／　ｚ、相対強度）４４５（５，Ｍ＋）。

３６１（４）、２３８（４［１）、２１ＨＩＧｌ　、１７４（１００１，１４３（５３）　、ＨＲＭＳＣ２４Ｈ２９Ｎ３０４Ｓの計算値：　４５５．１８８０　ｉ実測値：　４５５．１１１９９゜０℃の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）における硼水素化リチウム（０，０９２ｇ、４．２２ミリモル、２当量）の撹拌混合物に、無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）における（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−ＩＨ− インドール（０，８０ｇ。

２．１１ミリモル）の溶液を添加した。得られた混合物を窒素下で１時間にわたり加熱還流させた。反応混合物を冷却すると共に水（１ｍｌ）を慎重に添加し、次いで酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて３０分間撹、拌し、脱水しくＭｇ５Ｏ４）　、珪藻土で濾過し、次いで濾液を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル（約５０ｇ）によるカラムクロマトグラフにかけ、次いで酢酸エチル／ヘキサン［１：　１１で溶出させて（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）−５−メトキシ−ＩＨ− インドールを無色ガムとして得た：’ＣＮＭＲ［註：遅い窒素逆転に基づき２種の生成物の同族体がＮＭＲスペクトルに見られる］　（ＣＤＣｌ２）　δ１６２．５　、　１３６．９　、　１３６．２　、　１２８．４　。

１２７、！ｌ　、　１２７．６　、１２４．５　、１２３．３　、１２０．８　、１２０ｊ　、　＋１１．５　。

６６．８．５？、４．３９．５．３６．５．３１ｉ、　２１１２５．８．２５．５．　Ｉｇ、８；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）　３６４（３０，Ｍ　）。

２Ｇ４（１７）　、！６０［９２）　、　１４５（１７１、１１７（Ｎ）　、　９１［１００）。分析値ＣＨＮＯ・０．５Ｈ２０の計算値：　Ｃ，７Ｇ、７６　。

Ｈ，６，７５，Ｎ、　７．５Ｇ。実測値：　Ｃ，７０，７Ｇ　、　Ｈ，６，９４；Ｎ、７．＋５゜実施例９２−ハローＮ−トリフルオロアセチルアニリンと１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル〕−３−ヒドロキシプロペンもしくは１−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビベリド−２−イル）−３−ヒドロキシプロペンとのミツノブ・カップリングにより１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン− ２−イル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ（２−ハロフェニル）−Ｎ− トリフルオロアセチルアミノ）プロペンを生成させる一般的手順無水テトラヒドロフランにおける１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペンもしくは１−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビベリド−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン（ＲもしくはＳまたはラセミ体、２．００ミリモル）と２−ハローＮ−トリフルオロアセチルアニリン（２，５ミリモル、１．２５当量）とトリフェニルホスフィン（０，６５５ｇ、２．５０ミリモル、１．２５当量）との撹拌混合物に、０℃にて窒素雰囲気下にジエチルアゾジカルボキンレート（０，３９ｍ１．．２．４８ミリモル、１．２５当量）を滴下した。この反応溶液を徐々に２５℃まで２時間かけて加温し、次いで窒素雰囲気下にさらに１２時間にわたり２５℃にて撹拌した。得られた反応溶液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル（約５０ｇ）によるカラムクロマトグラフにかけ、ざらにヘキサン中のジエチルエーテル濃度勾配またはヘキサン中の酢酸エチル濃度勾配により溶出させて対応の１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペンもしくは１−（Ｎ−ペンジルオキシカルボニルビベリド−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペンを得た。

この手順にしたがい次の化合物を作成した：Ａ、（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ヨードフェニル）− Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペン（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペンおよび２−ヨード−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリンを使用した。カラムクロマトグラフィーにより標記化合物を無色透明な油状物として得た：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ７．８８　（ｂ＋　ｄ、　ＩＨ）　、　７．４３−６．８９　（＋。

ＩＤ１．　５．７０−５．３５（＠、２［１）　、５．Ｈ（ｂ＋　ｓ、２Ｈ）　、５．Ｈ−４，７５（ｍ、１１　。

４．４０−４．２９（ｍ、１．Ｈｌ　、　３．６Ｏ−１４２（■、３１１ン　、　２．　＋１５−１．　４５　ｌＩｌ、４）１）　；ＬＲＭＳ　（ＦＡＢ、ｍ／ｚ、相対強度）　５５９　（１００。

［ＭＨコ　）　、５１５（５２）　、４５１（１５１、２４４（７）　。

Ｂ、１）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−３− （Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチルフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペン（Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペンおよび２−ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチル−Ｎ− トリフルオロアセチルアニリンを使用した。塩化メチレン中の４％アセトンでの溶出を用いるカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色フオーム（４４％）として得た：　ＦＡＢ　ＬＲＭＳ　（ｍ／＋８１２、相対強度）６２０　（［ＭＨ、Ｂｒコ）　、　６１Ｂ　（［Ｍ）Ｉ＋。

７９Ｂ　ｒｌ　、９８）　、　５７６（Ｓｏｌ　、　５７４（６３）　、　５１２（１７）　、　４８４（３３）。

Ｃ，（Ｒ）−１〜（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビロリジン−２−イル）　− ３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−シアノフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペン（Ｒ）−１−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビロリジン−２− イル）−３−ヒドロキシプロペンおよび２−ブロモー４−シアノ−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリンを使用した。塩化メチレン中のジエチルエーテルの濃度勾配（５％〜１００％）での溶出を用いるカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を無色透明な油状物として得た＋　Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ　３）２２３１゜１７Ｇ２．１１５７ｃＩｍ−’　；　Ｌ　ＲＭ　Ｓ　（ｍ／　ｚ　、相対強度）＋　８１　＋　７９５３７（［ＭＨ、Ｂｒ　］　、　ｌコ）、５３５　（［ＭＨ、Ｂｒ３゜１４）、４ＯＮ２９１　、　４Ｈ（３０１、２９４（５５１、２９２（５７）　、２４Ｎ８Ｇ）。

２１１１９）　、　９１（１００）　；分析値：ＣＢｒＦ、Ｎ２．Ｎ３０３”０．２Ｈ２０の計算値：　Ｃ，５３１９、Ｈ，３，９９，Ｎ、　７，７１１゜実測値：　Ｃ，５３，２５、）！、　３．９５．　Ｎ、　７．９Ｂ。

Ｄ、（Ｒ，５）−１−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビベリド−２−イル）− ３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチルフェニル）−Ｎ− トリフルオロアセチルアミ（Ｒ，５）−１−（Ｎ−ペンジルオキシカルボニルビベリド−２−イル）−３−ヒドロキシプロペンおよび２−ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチル−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリンを使用した。塩化メチレンにおける２０％アセトニトリルでの溶出を用いるカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色フオームとして得た：ＦＡＢ　ＬＲＭＳ　（ｍ／ｚ。

相対強度）　６３４（［ＭＨ”、”Ｂｒ３，２６）、６３２ＣＣＭＨ。

フ’Ｂ　ｒｌ　、　２２）　、　５９０［３５）　、　５８８ｆ４３）　、４０１ｆ３３１　、　３２７　…）　。

２８１（７５）　、　２［１７［９０）　、　＋４７（ｔｏｏｌ　；　ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：ＣＨＢｒＦ３Ｎ３０５Ｓ−［：Ｈ］の計算値６３２．１０４３．実測値：　６３２．１０４７　［”Ｂ　ｒおよび３２Ｓ〕。

実施例１０２−ハロアニリンと無水トリフルオロ酢酸との反応による２−へローＮ−トリフルオロアセチルアニリンの一般的合成無水塩化メチレン（１０ミリ）における２ −ハロアニリン（２，００ミリモル）とピリジン（０，１８ｍ１，２．２２ミリモル、１．１当量）との撹拌溶液に、０℃にて窒素雰囲気下で無水トリフルオロ酢酸（０，３１ｍ１，２．１９ミリモル、１．１当量）を滴下した。得られた反応混合物を０℃にて窒素雰囲気下で３時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１５ミリ）を添加し、この水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍ１）で抽出した。抽出物を合して脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）、次いで減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル（約５０ｇ）によるカラムクロマトグラフにかけ、次いでヘキサン中の酢酸エチル濃度勾配で溶出させて対応の２〜ハローＮ−トリフルオロアセチルアニリンヲ得り。

この手順にしたがい次の化合物を作成した：Ａ、２−ヨードーＮ−Ｇリフルオロアセチルアニリン２−ヨードアニリンを使用した。酢酸エチル抽出物の蒸発により標記化合物を白色固体として直接に得た：　ｍｐ、　ＩＯ２，０−１０６、５ °　；　ＦＡＢ　ＬＲＭＳ　（ｍ／ｚ、相対強度）３１６（［ＭＨコ　、８）　、１５５ｆ８Ｇ＋　、Ｎ５（２５１、＋１９（１００）　；　Ｉ３ＣＮＭＲ（アセトン−ｄ　Ｇ）６２０６．２　、１４０．４　、　１３０．２　、　１３０．１　。

２−ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチルアニリンを使用した。酢酸エチル抽出物の蒸発により標記化合物を白色固体として直接に得た：　ｍｐ、　１６４．０−１６６、０℃。分析値：ＣＨＢｒＦ３Ｎ２０３Ｓの計算値：　Ｃ，３２，Ｑ２　；　Ｈ，２，６９；０１ＧＮ、７．４７゜実測値：　Ｃ，３２，１８、Ｈ，２，６７、Ｎ、　７１００２− ブロモ−４−アミノカルボニルアニリンを使用した。この反応でカルボキシアミドの脱水も生じた。酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより標記化合物を白色固体としｒ４り：ｕｐ、　１２５−１３０　’Ｃ；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）δ１１．６（ｂｒ　３ＮＨ１、１３７（ｄ、Ｉ＝Ｌ、ＨＩＺ、ＩＩ）、　７．９６（ｄｄ。

アニリンを臭素化して２−ブロモアニリンを生成させ・る一般的手順０℃のメタノール（１０ミリ）におけるアニリン（２，００ミリモル）と炭酸水素ナトリウム（０，２１ｇ、２．５０ミリモル、１．２５当量）との撹拌溶液に臭素（０，１１３ｍ　Ｉ、２．１９ミリモル、１．１当量）を滴下した。次いで得られた反応混合物を２５℃にて３０分間撹拌した。この反応混合物を次いで減圧下に蒸発させ、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）に入れた。この水性混合物を酢酸エチル（３Ｘ１５ｍｌ）で抽出した。抽出物を合して脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、次いで減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル（約５０ｇ）によるカラムクロマトグラフィーにかけ、次いで適する溶剤系で溶出させて対応の２−ブロモアニリンを得た。

この手順にしたがい次の化合物を作成した：Ａ、２−ブロモー４−メチルアミンスルホニルメチルアニリン４−メチルアミノスルホニルメチルアニリン［Ｍ、Ｄ。

Ｄｏｗｌｅ等、　Ｅｕｒ、　Ｐａｔ、　Ａｐｐｌ、ＥＰ２２５，７２６］を使用した。ヘキサン中の４０％酢酸エチルでの溶出を用いるカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体として得た：　ｓｐ、　１０４．０−１０７．０　’Ｃ０分析値：ＣＨＢｒＮ２０２Ｓの計算値：　Ｃ，３４，４２；　Ｈ，３，９７，Ｎ。

　ｌｌ１０．１１４゜実測値：　Ｃ，３４，６６、Ｈ，３，９６，Ｎ、　９．９６゜８．４−アミノカルボニル−２−ブロモアニリン４−アミノベンズアミドを使用した。塩化メチレン中の酢酸エチル濃度勾配（２５〜５０％）での溶出を用いるカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体として得た：　Ｉｐ。

１４４、５−１４６．０℃；　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６’）　δ７．９３　ｆｄ。

主＝２．０ｔｌｘ、　ｌｌ、７．７０（ｂｒ　３アミド　ｌｌｌ’ｌ）、７．６２（ｄｄ、　Ｉ＝２．０および８、５Ｈ！、　１Ｂ）　、７．　Ｏ５ｆｂ＋　１．アミド　ＮＨＩ　、６．７？　（ｄ、！　＝８．５Ｈ＋、　ＩＨＩ　。

５、８５　＋１．アニリンｔｉｌ１２）。

実施例１２１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペンもしくは１−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビベリド−２−イル）− ３−ヒドロキシプロペン無水テトラヒドロフラン（７５ｍりにおける３−（Ｎ− ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−２−プロペン酸エチルもしくは３−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビペリド−２−イル）−２−プロペン酸エチル（ＲもしくはＳまたはラセミ体、１０．ＯＯミリモル）の撹拌溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、２２．０ｍｌ、２２．０ミリモル、２．２当量）を−７８℃にて窒素下に滴下した。得られた溶液を一７８℃にて窒素下で３０分間撹拌した。この反応溶液を次いで室温まで２時間かけて加温した。

炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）を添加し、水性混合物を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合して脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、次いで減圧下に蒸発させた。ジエチルエーテル／ヘキサン（１：　１）での残留物のカラムクロマトグラフィーにより、１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペンもしくは１−（Ｎ−ペンジルオキシカルボニルビベリド−２−イル）−３−ヒドロキシプロペンを得た。

この手順にしたがい次の化合物を作成した：Ａ、、（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン３−（Ｎ− ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−２−プロペン酸（Ｒ）−エチルを使用した。抽出残渣のクロマトグラフィーにより標記化合物を無色透明な油状物として得た：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δフ、　４Ｇ−７，２５（■、５１１１　、５．７５−’５．５３　ｆｔ、２旧　、　５．２０−５．００（ｍ、２Ｒ１、４，３ｇｆｂｒ　ｓ、１．ｌ（ｌ　、　４．Ｈｆｂ＋４、　！　Ｉ＋１３．７Ｈｓ、　２旧　、３．４５　［ｂｒ　１．　！　！＋７．　ＱＨｇ、　Ｉｆｆ）、２．０３−１．６８　ｆｉ。

４旧　；　［α］２５＝＋３じ　（Ｍｅ　ＯＨ，ｃ　＝１．Ｇ　）；　ＨＲＭＳ　：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ　Ｏｓ　（’ｌ計算値：　２６１．　＋３６５．実測値：　２６１．１３５６゜Ｂ、（Ｒ，５）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン３−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビペリド−２−イル）＝２−プロペン酸（Ｒ，Ｓ）−エチルを使用した。抽出残渣のクロマトグラフィーにより標記化合物を無色透明な油状物として得た＋ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）２５フ（３）、　２＋２［＋２１　。

１９３（８１，１７５（６５１，１７３＋ｆｏｏｌ、　１４５（２７）　、　１０９＋２４）　、　９１（８７）　：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．４Ｇ−７，２０（組５■）　、　５．７０−５．６Ｈ四、　２ｔｌ）　、５．１４　（ｄ、Ｉ　＝１７．６Ｈ！、　！■、５．１０　（ｄ、！　＝１７．５Ｒｘ、　ＩＨ）　。

４．８８　（ｂｒ　Ｉｌ、ＩＨ）　、　４．１４−４．０Ｏ（ｍ、３０）　、　２．９１（ｂｒ　ｌ　！　１２．７１１ｇ。

１８）　、　１．７８−１．４７　（ｍ、　６旧。分析値”　！６Ｈ２１ＮＯ３・０．１Ｈ２０の計算値：　Ｃ，６９，３４、Ｈ，？、７１．　Ｎ、　５．０５゜実測値：Ｃ，６９，Ｈ、Ｈ，？、８４：　Ｎ、　５．１６゜実施例１３３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−７８℃の無水テトラヒドロフランにおけるＮ−カルボベンジルオキシピロリジン−２−カルボキシアルデヒドまたはＮ−カルボベンジルオキシピペリジン−２−カルボキシアルデヒド（５，００ミリモル）［Ｓ、Ｋｉｙｏｏｋａ等、Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｒｎ、、５４０９　（１９８９）およびＹ、ｌ（ａｍａｄａ等３Ｃｈｅｍ、Ｐｈ、ａ　ｒｍ、Ｂｕ　Ｉ　１．．１９２１　（Ｌ９８２）］の撹撹拌液に（カルボエトキンメチレン）トリフェニルホスホラン（２，０９ｇ、６．００ミリモル、１．２当量）を固体として少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温にて窒素下に２時間撹拌し、次いで窒素下で１時間にわたり加熱還流させた。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル（約１００　ｇ）を用いるカラムクロマトグラフにかけ、次０でヘキサン中の２０％ジエチルエーテルで溶出させて３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−２−プロペン酸エチルもしくは３−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビペリＦ−２−イル）−２−プロペン酸エチルを得た。

Ａ、３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−２−プロペン酸（Ｒ）−エチル（Ｒ）−Ｎ−カルポベンジルオキシビロリジン−２−カルボキシアルデヒドを使用した。上記したようなりロマトグラフィーにより標記化合物を無色透明な油状物として得た：ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　−ｄ　）　δ７゜３４−７．２５　（ａ、　５旧　、６．１１９−６．７６（ａ、ｌＵ、５．Ｈ−５，７４（ｍ、ＩＨ）　、５．１８−５．Ｇ５（ｍ、２Ｈ１、４，６０−４，４３（ｍ。

ＩＨ）　、４．１Ｈｑ、主＝７．１１１寡、２旧、３．５５−３．４０　（ｍ、　２！Ｉ）　、２．１１−２．００［ｍ、１．Ｈｌ、目Ｑ−１，，７５（１１，３ｆｌ）　、１．２８　ｆｔ、主・７．　ＩＨｌ、　３ｔｌ）　；　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）〔註：緩徐な窒素逆転に基づき２種の生成物の同族体がＮＭＲスペクトルに見られる］δ１６６ｊ　、　１５４．７　、　＋４７．９　、１４７．４　。

１３６．６　、　＋２１１．４　、１２７．９　、１２０．９　、６６．９．６５．８．６Ｇ、４．５１１゜５７７、　４６．８．　４６．４．　３１．６．　３０．８．　２３．６．　２２．８．　２２．６．　１５．３゜−２−プロペン酸（Ｒ，Ｓ）エチル（Ｒ，５）−Ｎ−カルボベンジルオキシピペリジン−２−カルボキシアルデヒドを使用した。上記したようなりロマトグラフィーにより標記化合物を無色透明な油状物として得た：ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　−δ６）　δ７．３６−７、２７　（ｍ、　ＳＲ）　、　６．８５　（ｄｄ。

主＝４．４および１６．３１１！、　ＩＨｌ、　Ｓ、　８Ｑ（ｄｄ、　！・２４および１６．３Ｈ！、１Ｈ）。

Ｓ、ｌＨｓ、２Ｈ）、５．０１［ｂｒ　ｍ、ｌ［、４，１７（ｑ、Ｉ：６．７ｔｌｘ、２１１１．　４．０５３１．８　（［ＭＨ＋］　、１００）　、２７Ｎ８６）　、２２８（１４）　、２Ｈ（２＋＋　。

１８２（４３）、１３８（３２）　。

実施例１４１）−５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）インドール無水エタノール（２５ｍ　１．　）における（Ｒ）−５−ジベンジルアミノ−３ −（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）インドール（１，０８ｇ、２．６４ミリモル）と炭素上の水酸化パラジウム（ＩＩ）（０，６ｇ）との混合物を水素雰囲気（３気圧）下で４０℃にて４時間振とうした。得られた混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて標記化合物（０，６０ｇ、２．８２ミリモル、９９％）を白色フオームとして得た：　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ１０．６５　ｆｂ口、Ｎ旧。

？、　１．４　（ｄ、！　＝２．２Ｈｔ、　ｌ旧、７．１２（ｄ、Ｊ・８．６Ｂｘ、　１１１１．　６．８５　（ｄ、主＝１、６Ｈｔ、　ＩＩ、６．６０ｆｄｄ、主＝２．０および３．６Ｈ１，１旧、３．６３−２．８３　（＠。

７旧　、２．７Ｈｇ、３ｉ１）、２．０５−！、６７［ｍ、４８）　；　［α］２５＝±９゜（ＭｅＯＨ，ｃ”１．０　）；　ＨＲＭＳ　：　Ｃ１４Ｈ，９Ｎ３の計算値：２２９、１５７５　；実測値：　２２９．１，５９３゜実施例１５５−カルボニルアミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−ＬＨ −インドールおよび５−スルホニルアミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２− イルメチル）−１Ｈ−インドールの一般的合成無水アセトニトリル（３ｍｌ）における（Ｒ）−５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−インドール（０，２２９ｇ、１．００ミリモル）およびトリエチルアミン（０，２１ｍ１，１　５ミリモル、１．５当量）の撹拌溶液に、０℃にて窒素下で適する塩化カルボニルもしくは塩化スルホニル（１，５ミリモル、１，５当量）を添加した。得られた反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。この反応混合物を次いで減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル（約２５ｇ）を用いるカラムクロマトグラフにかけ、次いで適する溶剤系により溶出させて適する５−カルボニルアミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−ＬＨ−インドールまたは５−スルホニルアミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールを得た。

この手順に従い次の化合物を作成した：Ａ、（Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（Ｎクロル蟻酸ベンジルを用いた。トリエチルアミン／アセトン／酢酸エチル［２：１ｏ：８８］での溶出を用いるカラムクロ了トゲラフイーにより、標記化合物をオフホワイト色フオームとして１１１．　ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１６３．３　、１３６．４　。

１３３．６　、１２９．１　、１２８．ａ　、　＋２１２　、１２７．９　、　１．２６．Ｇ　、　１２３．２　。

１１３．８　、１１１．４　、１ｆｆｔ、１　、６６、Ｌ　６１ｉ、５．５７．５．４（１，ｇ、　３１．５゜２９、Ｌ　２１．８；　ＬＲＭＳ　（ｒｒ＋／ｚ、相対強度）　３６３　（Ｍ＋、　１２）　。

２７９ｆ７）、　１８４ｆ７）、　１７！＋３３１　、１ＯＢｆｌＨ）　、　ＨＲＭＳ　：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３０２の計算値：　３６３．　＋９４９．実測値：　３６３．　［９２６゜分析値：　Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３０２　ｅＯ，４Ｃ４Ｈａ　０４　［酢酸エチル］の計算値　Ｃ，７１，０９、Ｈ，７，１３；　Ｎ、　１０．５４　、実測値：ｃ。

７Ｇ、８２　、　Ｈ，７，０３；　Ｎ、　ＩＯ，Ｈ０塩化メツメタンスルホニル用した。トリエチルアミン／アセトン／酢酸エチル［１：　３　：　６］での溶出を用いるカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色フオームとして得た：１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１３４．９　、１２１３　、１２Ｂ、２　。

＋２３．６　、　１１９．３　、　１１５．０　、　１１３．９　、　１１２．０　、　６６．７．　５７．３．　４０．７゜３８．７．３１！、　２９．４．２１．７；　ＨＲＭＳ　：　Ｃ，Ｎ２．Ｎ３０２Ｓ塩化アセチルを使用した。トリエチルアミン／アセトン／酢酸エチル［１：　３　：　６］での溶出を用いるカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色フオームとして得た＝１３ＣＮＭＲ（アセトン−ｄ　ｓ　）６１６ｍ３　、１３４．４　、　１３２．２　、１２１７　。

１２４．１　、　１１５．７　、ＩＮ、８　、　１１１．６　、　１１０．２　、　６７！、５１１．ｆｌ、４１９゜３１．９．３０．５．２４．１．２２．５；　ＬＲＭＳ　（ｍ／ｚ、相対強度）２７１（Ｍ”　、　３９）　、　２４１（４）、　Ｎ７（５１，１８０２０１、１４４（２Ｇ＋　。

８４（ｌｔｌＧ）　；　ＨＲＭＳ　：　Ｃ１，Ｎ２１Ｎ３０の計算値：　２７１．１６８１＋、実測値：　２７＋、、　１６９３゜分析値：　Ｃｌ６Ｈ２１Ｎ３０　”　１．１ｓ　Ｎ２０　：　Ｃ。

６５．８０　、　Ｈ，８，＋１４；　Ｎ、　＋４Ｊ９　、実測値：　Ｃ，６５，９９、Ｈ。

７．９Ｇ、Ｎ、１３．９！　。

Ｄ、（Ｒ）−５−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−ＩＨ−インドール塩化ジメチルカルバミルを使用した。塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム［９二１＋０．１］での溶出を用いるカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物をオフホワイト色フオームとして得た：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δＮ５（ｂｒ　ｉ、ｌＨｌ　、７．４９（ｂｒ　ｓ、１ｆｌｌ　、７．１５−７０６　（ｓ、　２Ｈ）　、６．８２　（ｄ、１；１．　ＨＩ＋、１旧、６□１４（ｂｒ　＋、１Ｂ）　、３．１２−３．０Ｈｍ、２ｔｌ）　、３．００（＋、６１（）。

２．５８−２．４ｆ）ｆｉ、２Ｈ）　、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１８［ｂｒ　ｑ、　Ｊ＝８．１Ｒｚ、ＩＨ）。

１□　８３−１．４７　＋腸、４Ｈ）　胛３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　δ　１５７゜２　。

１３３．８　、ＨＱ、５　、　１．２７．７　、　１２３．２　、Ｌｌフ　Ｂ　、１！３．０　、　１．１２．０　。

＋１１．３　、　６６．５．　ＳＣ２，４０，ｉ　３６．４．　３１．４．　２９．８．　２１．７：ＬＲＭＳ　（ｍ／ｚ、相対強度）　３００　（Ｍ　、　５Ｇ）　、　２１０１０１　。

＋７１．（２０）　、　８４（１０Ｇ）　；　ＨＲＭＳ　：　ＣＩＴＨ２，Ｎ４０の計算値：３０Ｇ、　＋９５２．実測値・３００．１９５７゜Ｅ、（Ｒ）−５４リフルオロアセチルアミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル） −１Ｈ−インドール無水トリフルオロ酢酸を使用した。塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム［９：１：０．１］での溶出を用いるカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物をオフホワイト色フオームとして得た：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）６８１ｇ９（ｂｒ　ａ、ｌＢ）　、７゜８０（ｂｒ　ｘ、ｌＨｌ　、７．２７−７．１．９［ｍ、２Ｈ）　、６．９５（ｄ、Ｌｌ、　４Ｈｔ、　１ｔｌ）、　３．１６−３．　ＯＮｍ、　２旧、　２．Ｈ（ｄｄ、　Ｊ＝９．４および１３．５Ｈ＋。

１ｔｌ）　、２．５７−２．４３（ｍ、１［１）　、２．４３（ｍ、ＩＩＩ）、２．４３（ｉＪＨ）、２．２２（ｄｄ。

（ＣＤＣＩ３）δ１３４．５　、１２７．７　、１２６．ｇ、　１２３．８　、１１５．１　。

１１３．９　、　１１１９　、　１．１１．６　、　１０４．１　、　６６．６．　５７ｊ、４Ｇ、６．　３１．３゜２９．５，２１．７；　ＨＲＭＳ　：　Ｃ，６）１．８Ｆ３Ｎ３０の計算値：３２５、１４０３．実測値：　３２５．　ＵＮ。

ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルの溶液（それぞれ１：３、全部で２ｍ１）における（Ｒ）−５−アミノメチル−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２− イルメチル）−１Ｈ−インドール（０，１１３ｇ、０．４６ミリモル）とピリジン（５０μ＋、０．９３ミリモル、２．０当量）との撹拌混合物に０℃にて窒素下に塩化メタンスルホニル（４４μｍ１０．５６ミリモル、１，３当量）を滴下した。得られた反応溶液を窒素下で室温にて１時間撹拌し、次いでこれを減圧下に蒸発させた。残留油状物をシリカゲル（６ｇ）を用いるカラムクロマトグラフにかけ、さらに塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム［９：１：０．１］で溶出させて標記化合物（０，０４４，ｇ、０．１４ミリモル、３０％）を白色フオームとして（尋た：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６ｇ、２５　（ｂ＋　ｓ、　）ＩＨ）　。

７、５４　（ｂ＋　ｌ、　１ｆ（）　、７．３５　［ｄ、土＝８．４１１ｘ、　ｔｉｌｌ、７．１７（ｄｄ、　！　＝１６およびＨ，９Ｈ＋、ＩＨ）、２．５４ −２．４３（膳、ｌＨ）　、２．４７（ｓ、３Ｒ１，２，２５（ｄｄ、　！＝目およびＩＴ、　３．１旧、　１．８６−１．５２（■、４１’！＋　、ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６１３５．８　、　１２７．８　、１２７．！　、　１２３．０　、１２２．１１　。

１、ＩＬ　５　、１．１３．７　、口１．６　、６６．７．５？、４．４７．９．４０．９．４０．７゜３１、Ｌ　２９．５．２１．７；　ＬＲＭＳ　（ｍ／ｚ、相対強度）　３２Ｎ２８１　。

３２０　（Ｍ　、　２６）　、　２３７（５１）　、　１５ＨＮＯ１，１４Ｎ６４１　、１２９（７ｇ１　；ＨＲＭＳ　：　Ｃ，６Ｈ２２Ｎ３０２Ｓの計算値：　３２Ｇ、　１４３５．実測値：３２０、１４５３゜Ａ、アリルスルホンアミド標記化合物を文献［Ｍ、Ａ、Ｂｅ１ｏｕｓおよび１．Ｙａ。

Ｐｏ５ｔｏｕｓｋｉ、Ｚｈｕｒ、０ｂｓｃｈｅｔ、Ｋｈｉｍ、。

１９５０．２０，１７０１コの方法により作成した。

Ｂ、Ｎ−メチルアリルスルホンアミド標記化合物を上記と同様な手順により、アンモニアの代りにメチルアミンを用いて作成した。分析値Ｃｓ　ＨｌＩＮ　Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ，４Ｇ、２５　、　Ｈ，７，４３，Ｎ、　１３ｇ。実測値：　Ｃ，４０，５１；標記化合物を文献［Ｒ，Ｊ、ＰａｌｍｅｒおよびＣ，Ｊ、Ｍ。

Ｓｔｉｒｌｉｎｇ、、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

所要のビニルスルホンアミドが市販されていない場合、これらは文献［Ｚｈｕｒ、０ｂｓｃｈｅｉ、Ｋｈｉｍ、、１９５９゜成した。

＝１０℃の乾燥ジエチルエーテル（１５０ｍ　ｌ）における塩化クロルエチルスルホニル（２５ｇ、　１５３　ミリモル）の撹拌溶液に、乾燥ジエチルエーテル（１００ｍｌ）におけるジメチルアミン（３０，５，ｍｌ、４６０ミリモル）の溶液を５分間かけて滴下した。−１０℃にて９０分間撹拌した後、溶液を濾過し、次いで減圧蒸発させた。残留物を蒸留して標記化合物（９，５ｇ、４６％）を得た。ｈ、　ｐ、　＋２［１−１２２’Ｃ（Ｈｍｍｌｌｇ）　、分析値：ＣＨＮｏ２Ｓの計算値：　Ｃ，３５，５４、Ｈ，６，７１；　Ｎ。

１．０．３６％。実測値：　Ｃ，３５，３６；　）（、６，３７，Ｎ、　１１１．１！。

Ｂ、上記の一般的手順により適するアミン出発物質を用−１で次の化合物を作成した。精製は蒸留またはカラムクロマトグラフィーにより行なった。

Ｒ，ＮＳＯ，、ＣＨ−ＣＨ。

所要のビニルスルホンが市販されていない場合、これらは対応の千オールから文献［Ｊ、　Ｍ、　Ｇａｉ　ｌ１ｏｔ、　ＹＧｅｌａｓ−ＭｉａｌｈａおよびＲ，ＶｅｓｓｉｅｒｅｅＣａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、、１９７９，５ユ、１９５８］に記載された方法を用いて作成した。次の例は代表的なものである。

Ｒ３−ＣＨ，ＣＨ，−０ＨＲ５−ＣＨ２ＣＨ，−ＣＩＲ５Ｏ，−ＣＨ２ＣＨ，Ｃ１実施例２１５−アルケニル置換基を有するインドールの一般的合成Ｎ、Ｎ−ジメチルアクリルアミド（１３４μｍ、１．３ミリモル）とトリーｏ−トリルホスフィン（９１ｍｇ、０．３ミリモル）ト酢酸パラ’）’ｙム（Ｉ　ｒ）（１５ｍｇ、０．０７ミリモル）とトリエチルアミン（２８０μｍ、２ミリモル）と（Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−ＩＨ−インドールとの混合物を無水アセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させ、窒素下で２４時間にわたり還流させた。反応物を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。脱水（Ｎａ　３０４　）した有機相を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２　：Ｍ　ｅ　ＯＨ：　Ｎ　Ｈ４０Ｈ［９６：　３−　５　：　０−　５　］により溶出させて標記化合物を白色フオーム（１４５ｍｇ、４７％）として得た。分析値：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３０・１／９　ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：　Ｃ，７１，５６；　Ｈ，７，８７；　Ｎ、　Ｈ，１０％。実測値＋Ｃ。

？＋、２９　、Ｈ，８，＋５．Ｎ、１３．０ｓ　。

Ｂ、上記手順を用いると共に適するアルケン出発物質（市販されているか或いはこの特許に要約された経路により作成）を用いて次の化合物を作成した。

Ｃ０上記手順（ａ）によるが対応のβ−クロルエチルスルホンをアルケンの代りに出発物室として用いることにより次の化合物を製造することができた。これら反応は、好ましくは３〜６当量のトリエチルアミンの存在下に行なった。

５−アルケニルインドールを水素化する一般的手順典型的な手順は次の通りである：Ａ、（Ｒ）−５−（２−アミノスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（Ｒ）−５−（２−アミノスルホニルエチニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）　−１Ｈ−インドール（１５７ｍｇ、０．５ミリモル）を無水エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、エタノール性塩化水素２５ｍ１（塩化アセチルＣ３８ｕＩ％０．５３ミリモル）と無水エタノール（２５ｍｌ）とから作成）の溶液に添加した。１０％炭素上パラジウム（Ｌ　２５　ｍ　ｇ　）を添加した。この溶液を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で室温にて１８時間にわたり水素化した。得られた反応混合物を珪藻±（セライト（登録商標）またはアルバセル（登録商標））で濾過し、無水エタノールで洗浄し、次いで濾液を合して減圧蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ，Ｃ１２：ＭｅＯＨ：ＮＨ，ＯＨ（９３：　７　：　１）までの濃度勾配の溶剤混合物で溶出させて標記化合物を無色油状物ｃｓｏｍｇ、５ｉ％）として得た。分析値：　Ｃ，６Ｈ２３Ｎ３０２Ｓ　”　１／４ＭｅＯＨ０１／３Ｈ２０の計算値：　Ｃ，５８，２１、Ｈ，７，３６、Ｎ、　１２．５４゜実測値、　Ｃ，５８，６０、Ｈ，？、４ｅ、　Ｎ、　１１５フ。［α］”＝＋６９゜（ｃ＝０．１．ＭｅＯＨ）。

Ｂ、上記（ａ）と同様な手順により次の例の化合物を作成した。

実施例２３（Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールの一般的合成Ａ、（Ｒ）−３（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）−５−ブロモ−ＩＨ−インドール（Ｒ） −３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルカルボニル）−５ −ブロモ−ＩＨ−インドール（０゜６７ｇ、１．５７ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、次いで室温にて窒素下に硼水素化ナトリウム（テトラヒドロフラン中２モル）（１，２ｍｌ、２．４ミリモル）を添加した。

この反応混合物を室温にて３時間撹拌し、１６時間にわたり加熱還流させた。室温まで冷却した後、２ＮのＨＣＩ　（１０ｍｌ）を滴下し、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配させた。分離した有機相を飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液（２×）と塩水（１×）とで洗浄し、脱水しく　Ｎ　ａ　２Ｓｏ、）、次いで減圧蒸発させて無色油状物を得た。シリカゲル上でのジクロルメタンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物（０，３２ｇ）として得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ：ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒ，＝０．２゜Ｂ、（Ｒ）− ５−（エチルスルホニルエチニル）　−３−（Ｎ上記手順（ａ）からの化合物を上記の櫟準条件下でエチルビニルスルホンとカップリングさせて、標記化合物をフオームとして得た。分析値”　２５Ｈ２８Ｎ２０４　Ｓ・１／８ＣＨ２Ｃ１２の計算値：　Ｃ，６５，＋５　、　Ｈ，５，１５；　Ｎ、　６．０５゜実ａ［：　Ｃ，６５，１６；　Ｈ，ｇ、ｕ；　Ｎ、　５．９７　。　Ｅａ　コ　”＝−５０。

（ｃ＝ｏ、１．　ＭｅＯＨ）　。

上記手順（ｂ）で作成された化合物を上記の標準条件下で水素化して標記化合物をフオームとして得た。

分析値”　１７Ｈ２４Ｎ２０２　Ｓ・１　／　２　ＣＨ２Ｃｌ　２の計算値二〇、　６３．０？　、　Ｈ，７，４８；　Ｎ、　８．６３゜実測値：　Ｃ，６２，９０；　Ｈ。

７．２５；　Ｎ、　８．５ｇ。［ａｌ　２５＝−１１’　（ｃ＝　０．１．ＭｅＯＨ）。

Ａ、（Ｒ）−３−（Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチル）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドールジメチルホルムアミド（４Ａシーブで乾燥）（５ｍｌ）における（Ｒ，）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）　− ５−（２−エチルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール（０，２７ｇ。

０．８ミリモル）の溶液に炭酸ナトリウム（９０ｍｇ）と沃化エチル（０，０７ｍ１，０．８８ミリモル）とを室温にて添加した。この混合物を窒素下で１２０ ℃にて１６時間にわたり加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配させた。分離した有機相を水（３×）で洗浄し、脱水しくＮａ２Ｓ０４）、次いで減圧蒸発させて油状物を得た。

シリカゲル上でのＣ）（Ｃ１：ＥｔＯＨ：ＮＨ４０Ｈ（９０：１０：０．５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をガム質（１００ｍｇ）として得た。

分析値・ＣＨＮＯ３弓／４　Ｃ）（ＣＩ　、１／２１９２ｇ２２　２２Ｈ２０の計算値：Ｃ，６１０ｈ　Ｈ，７゜ＢＳ、Ｎ、　７．４０゜実測値：Ｃ，６Ｇ、８０．Ｈ，）、６９．Ｎ、　７．４８゜　ＣａＥ　”＝＋６０’　（ｃ　＝０１、ＭｅＯＨ）。

Ｂ、上記（ａ）に記載した手順を宙いるが沃化エチルの代りに適するハロゲン化アルキルを用いて、次の化合物を作成した。

ハロゲン化アルキルは沃化物または必要に応じ沃化ナトリウムが存在する臭化物とすることができる。用いた溶剤はジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセタミドのいずれかとした。

実施例２５１）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（６０ｍｇ、０．２ミリモル）をエタノール（１ｍｌ）に溶解させ、炭素上の１０％パラジウム（４５ｍｇ）にて５Ｑｐｓｉの水素圧力で室温にて１６時間にわたり水素化した。この反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチルと１０％炭酸ナトリウム水溶液とに分配させた。

有機相を脱水しくＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、次いで減圧蒸発させた。得られた残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（８９：ＬＯ：１のＣＨＣｌ　：　Ｍ　ｅ　ＯＨ：　Ｎ　Ｈ４０Ｈで溶出）により精製して標記化合物（２８ｍｇ）を得た。分析値：ＣＨＮ　・１／８　ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：　Ｃ，７５，４２。

Ｈ，！、１１１；　Ｎ、　１２．４ｇ　、実測値：　Ｃ，７５，５Ｇ　、　Ｈ，８，５１，Ｎ。

１２、０９゜［α］　”＋６１２°（ｃ−０，１１８８、ＣＨＣ１３）。

反応体を含有する２種の溶液を別々に次のように作成した：無水ジクロルメタン（２ｍｌ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）におけるＮ−ベンジルオキシカルボニル−〇−プロリン（１，０ｇ）の撹拌溶液に塩化オキサリル（０，５ｍ１）を添加し、得られた溶液を室温にて１．５時間撹拌した。

この溶液を減圧下に蒸発させ、残留する溶剤を高減圧下に除去してＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−プロリン酸塩化物を得た。同時に、臭化エチルマグネシウムの溶液（エーテル中の３Ｍ溶液１．４ｍ１）を５分間かけて乾燥エーテル（１８ｍｌ）における５−ブロモインドール（０，７５ｇ）の撹拌溶液に滴下した。この混合物を室温にて１０分間撹拌し、２時間にわたり加熱還流させ、次いで一３０℃まで冷却した。乾燥エーテル（４ｍ　ｌ）における上記Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−〇−プロリン酸塩化物の溶液を撹拌しながら滴下し、撹拌をさらに１時間続けた。エーテル（１２，５ｍ１）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６，５ｍ１）を添加し、温度を室温まで上昇させた。撹拌をさらに１０分間続け、混合物を濾過した。固体を酢酸エチルで充分洗浄し、濾液と洗液とを合し水および塩水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶剤の蒸発により油状物を得、これをシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。酢酸エチルでの溶出により標記化合物をフオーム（０，８２ｇ）とし＋　８１て得た：　ＬＲＭＳ、ｍ／ｚ　（相対強度）４２ｇ　（Ｍ　、　Ｂｒ。

＋７９５）、　４２６　（Ｍ　、　Ｂｒ、５）、　２２４（１９１、２２２（２１）　。

２０４（６２］　、　１６Ｏｆ６８１　、９１（ｌＯ［ｌ）。

分析値：ＣＨＢｒＮ２Ｏ３の計算値：　Ｃ，５９，［１２、Ｈ。

乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）における（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルカルボニル）−５−ブロモ−ＩＨ−インドール（１，０４ｇ）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）における水素化リチウムアルミニウム（０，２７ｇ）の撹拌懸濁物に室温にて乾燥窒素の雰囲気下で滴下した。混合物を撹拌しながら１８時間にわたり加熱還流させ、次いで冷却した。さらに水素化リチウムアルミニウム（５０ｍｇ）を添加し、還流をさらに３時間にわたり続けた。再び混合物を冷却し、水素化リチウムアルミニウム（４０ｍｇ）を添加し、還流をさらに１８時間続けた。混合物を冷却し、水（０，４４ｍ１）を撹拌しながら慎重に添加し、次いで２０％水酸化ナトリウム水溶液（０，４４ｍ１）　、次いでさらに水（１，３３ｍ１）を添加した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）濾過助剤で濾過した。濾液をフにかけた。ジクロルメタン／エタノール／濃アンモニア水溶液（９０：　１０　：　０．５）での溶出により標記化合物を固体（０，５１ｇ）として得た二腸、　ｐ、　１４７−１４０℃（ジクロルメタン／ヘキサン）；　Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　１６２Ｌ　１５９５．１５７８．１４８Ｇ、　目５０゜−１，１１４３５＋２１　、ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄ＋、　）δ比０５（ｂｒ　ｓ、Ｉ旧。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６’）　δ１３４．８　、　ＩＮ、５　、　Ｈ４，７、１２３，２。

１２Ｇ、７．１１３．４．１１１＋、１１０．９．Ｓ６．１，５７．６，４１５．３１）、９゜２９．１．２１．Ｓ；　ＬＲＭＳ、　ｍ／　ｚ　（相対強度）８４（Ｍ”、　。

＋７９ ”Ｂｒ、１）　２９０２１．２９２　（Ｍ　、　Ｂｒ、１）　２１０（１４）　。

２０８（Ｉｓ）、１５４（ｉｌｌ、１２９（４２）、＋２１１（１９）、Ｉｆｌｌ（２６）、８５（５７）。

Ｎ（ｌｅｆｌ）　、８３（３Ｇ）　；　［Ｃｌ　２５＝＋６２°　（メタノール。

ｃ　＝　０．１０）　６分析値：　ＣＨＮ　Ｂ　ｒ−０，２５Ｈ２０の計算値：　Ｃ，５６，４１１、Ｈ，５，９３，Ｎ、　９．４１．実測値：　Ｃ，５６，６５。

Ｈ，５，６９，Ｎ、９．２３゜（Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ− インドール（０，２５ｇ）とエチルビニルスルホン（０，１４ｇ）とトリーロートリルホスフィン（０，０７５ｇ）と酢酸パラジウムｃｒ　Ｉ）ｃｏ、０１３ｇ）とトリエチルアミン（０，２５ｍ１）とアセトニトリル（３ｍｌ）との混合物を窒素の雰囲気下で１７時間にわたり加熱還流させた。混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフにかけた。ジクロルメタン／エタノール／濃アンモニア水溶液（９０：８：１）での溶出により標記化合物をフオーム（０，１８５ｇ）として得た；ＴＬＣ（ジクロルメタン／エタノール／濃アンモニア水溶液。

９０：１０：１）　：Ｒ＝０．５゜分析値”ＨＨ２４”２０２　Ｓ・【０．２　Ｃ）Ｉ２Ｃ１２の計算値：　Ｃ，６２，５５、Ｈ，７，０４；Ｎ、　８．０２゜実測値：　Ｃ，６２，Ｈ、Ｈ，６，９４，Ｎ、　７．９２゜（Ｒ）−５ −（２−エチルスルホニルエチニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１５７ｍｇ）をエタノール性塩化水素［エタノール（１０ｍｌ）に対する塩化アセチル（０，０４３ｍ１）の添加により作成コとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７，５ｍ１）と水（０，１ｍ１）との混液に溶解し、この溶液を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で室温にて炭素上の１０％パラジウム（１５０ｍｇ）の存在下に１８時間にわたり振とうした。この混合物をアルバセル（登録商標）濾過助剤で濾過し、残留物を充分にエタノールで洗浄した。

濾液と洗液とを合して減圧下に蒸発させ、残留油を酢酸エチルと２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。有機相を分離し、水で３回洗浄し、次いで塩水で洗浄し、次いで脱水した（　Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ４）。溶剤の蒸発により油状物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフにかけた。ジクロルメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液（９０：　１０　：　１）での溶出により標記化合物をガム質（１１０ｍｇ）として得た二ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨＯＨ／ＮＨ；９０：１０：１）　：Ｒ，−０，３；　［α］＝＋６２°　（メタノール、ｃ− １１０）。

分析値：Ｃｌ８Ｈ２６Ｎ２０２Ｓ・００５　ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，６３，２１、Ｈ，７，６７、Ｎ、　８．１７゜実測値：　Ｃ，６３，５５、Ｈ。

７．６１　；　Ｎ、８．４１％実施例３０（Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン− ２−イルメチル）−１Ｈ−インドール半コハク酸塩熱エタノール（３，５ｍ１）におけるコノ＼り酸（６９ｍｇ）の溶液を、エタノール（３，５ｍ１．）における（Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）− ３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール遊離塩基（３９０ｍｇ）の溶液に撹拌しながらゆつ（り添加した。この溶液を蒸発させ、残留物を最初にエーテルで、次いで酢酸エチルですりつぶして標記化合物を固体（３７５ｍｇ）として得た：　ｌｐ。

５９−６２℃：　［α］２５−＋３６°　（メタノール、ｃ　＝　０．１０）。

分析値：　Ｃ，８Ｈ２６Ｎ２０２Ｓ　−０，５Ｃ，Ｈ６０４−０，２５ＣＨＣｏ　ＣＨ−ｆｌ、５　Ｈ２０（７）計算値：　Ｃ，５９，０Ｑ　；Ｈ，７，４２；Ｈ，ｉ、ｇ８゜実測値：　Ｃ，５９，１７：　Ｈ，Ｃ３７；（Ｒ）−５−（２− ベンゼンスルホニルエチニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩（Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ− インドール（０，２５ｇ）とフェニルビニルスルホン（０，１９ｇ）とトリーロートリルホスフィン（０，０７５ｇ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（０，０１２５ｇ）とトリエチルアミン（０，２５ｍ１）とアセトニトリル（２，５ｍ１）との混合物を窒素の雰囲気下に４２時間にわたり加熱還流させた。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフにかけた。ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液（９０：　１０　：　Ｌ）での溶出により標記化合物をフｔ−ム（０，２４ｇ）として得た：分析値：　Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２０２　Ｓ−ＨＢ　ｒ、１／　３　ＣＨ２ＣＩ　２の計算値：　Ｃ，５４，７７、Ｈ，５，２９；　Ｎ、　５．７２゜実測値・Ｃ，５５，００、Ｈ，４，８５，Ｎ、　５．５ｇ。

無水エタノール（１０ｍｌ）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）と水（２滴）との混液における（Ｒ）−５−（２＝ベンゼンスルホニルエチニル）−３ −（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩（０，２１４ｇ）と炭素上の１０％パラジウム（０，１５ｇ）との溶液を、水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で室温にて１８時間にわたり振とうした。混合物をセライト（登録商標）濾過助剤で濾過し、残留物を充分にエタノールで洗浄した。濾液と洗液とを合して減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチルと２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。宵機相を分離し、水で３回洗浄し、次いで塩水で洗浄し、さらに脱水させた（Ｎａ２Ｓｏ、）。溶剤の蒸発によりガム質を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフにかけた。ジクロルメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液（９０：　１０　：　０．５）での溶出により標記化合物をフオーム（０，０９６ｇ）として得た：分析値：ＣＨＮ　ＯＳ−１（２０の計算値：　Ｃ，６５，９７。

Ｈ，７，１１５；Ｎ、　７．ＧＧ。実測値：　Ｃ，６５，５＋　、　Ｈ，６，７７゜（Ｒ）−５−（２−ベンゼンスルホニルエチル）−３−（Ｎエタノール（５ｒｎｌ）におけるコハク酸（９５ｍｇ）の溶液を、エタノール（５ｍｌ）における（Ｒ）−５−（２−ベンゼンスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール遊離塩基（６２０ｍｇ）の溶液に添加した。この溶液を蒸発させて標記化合物をフオーム（６８０ｍｇ）として得た：　［α］”＝＋Ｈ’　（メタノール。

ｃ　＝　０．１．０）　、分析値”　２２Ｈ２６Ｎ２０２　Ｓの計算値コ０５ＣＨ０，０，３３ＣＨ０Ｈ６ＬＳＨ２０；Ｃ，６３，５９；Ｈ，６，９２ｉ　Ｎ、　６．０！。実測値、　Ｃ，６３，５２、Ｈ，６，９１：（Ｒ）−５−［２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチニル］−３−（Ｎ−メ手ルビロリジンー２ −イルメチル）−１Ｈ−インドール（Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ− インドール（０，４０ｇ）と４−メチルフェニルビニルスルホン（０，２７３ｇ）とトリー〇−トリルホスフィン（０，０８５ｇ）と酢酸パラジウム（Ｉ　Ｉ）（０，０３１ｇ）とトリエチルアミン（０，４２ｇ）とアセトニトリル（２０ｍｌ）との混合物を窒素の雰囲気下に１６時間にわたり加熱還流させた。この混合物を冷却し、酢酸エチルと１０％重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。

有機層を塩水で洗浄し、脱水しく　Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ４）　、次いで蒸発させまた。残留の橙色油状物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。溶出をジクロルメタン／メタノール（９０：１０）で開始し、次いでジクロルメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液（９０：　１０　：　０．２５）にて行ない、徐々に濃アンモニア水溶液の濃度を１％まで増大させた。その後の生成物含有フラクシヨンを蒸発させて標記化合物をフオーム（２２６ｍｇ）として得た＝　［α］　２５−＋７１’　（メタノール、ｃ＝ｏ、ＩＯ）。分析値：ＣＨＮＯ３の計算値：０．Ｉ５　ＣＨＣ１：Ｃ９６８，２７；　Ｈ，６，５１；　Ｎ、　６．８８゜実測値：　Ｃ，６８，２６、Ｈ，６，５４；（Ｒ）−５−［２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチル］　−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールエタノール性塩化水素［無水エタノール（２５ｍ１．）と塩化アセチル（３５μ りとから作成］における（Ｒ）−５−［２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチニル］−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（０，１８ｇ）と炭素上の１０％パラジウム（０，２０ｇ）との溶液を水素雰囲気（１５ｐｓｔ）下で室温にて１６時間振とうした。反応混合物をセライト（登録商標）濾過助剤で濾過し、残留物を充分にエタノールで洗浄した。濾液と洗液とを合して減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチルと２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。有機層を飽和させ、水で３回洗浄し、次いで塩水で洗浄し、さらに脱水した（　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）。

溶剤の蒸発によりガム質を得、これをシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。

ジクロルメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液（９０：　１０　：　０．２５）での溶出により標記化合物をフオーム（１０８ｍｇ）として得た＝［αココ５Ｎ＋３０°　（メタノール、ｃ＝ｏ、ｉｏ）、分析値：　Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２０２Ｓ　＠Ｑ、０５ＣＨ２Ｃ１２・０．５　ｆ（２０の計算値：　Ｃ，６７，５５；　Ｈ，７，１５；Ｎ、６．８４゜実測値：　Ｃ，６７，５１、Ｈ，？、０４；　Ｎ、　６．９ｇ。

要　約式Ｉｃ式中、ｎは０．１もしくは２であり；Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素、ハ（７ゲン、’／７ハＯＲ４、−（ＣＨ２）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）、−３ｏ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）　、−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）　Ｒ８、−（ＣＨ２）、−ＮＲ７Ｓｏ２Ｒ，、−（ＣＨ２）、−３（０）、Ｒ，、−（ＣＨ２）１ −ＮＲ７（Ｃ−０）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）、−ＮＲ７（Ｃ−０）ＯＲｇもしく　バー　ＣＨ＝ｃＨ（ＣＨ２）、ＲｌＧから選択され；Ｒ，は水素およびｃｌ〜Ｃ６の線状もしくは分枝鎖アルキルから選択され；Ｒ４は水素、Ｃ，−Ｃ６アルキルおよびアリールから選択され；Ｒ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ３アルキル−アリールから選択され、またはＲ５およびＲ６は一緒になって４貝、５員もしくは６員珈を形成し；ＲおよびＲは独立して水素、Ｃ”−Ｃ６アルキル、アリ−ルおよび０１〜Ｃ３アルキル− アリールから選択され；Ｒ９は水素、Ｃ−Ｃアルキル、アリールおよびＣ−Ｃ３アルキル−アリールから選択され；Ｒは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６Ｏおよび−Ｓｏ　ＮＲＲ（ここでＲおよびＲ６は上記の意味を有する）、並びに− ＮＲ（Ｃ−０）Ｒ８、−ＮＲＳｏ　Ｒ、−ＮＲＣＣ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６，７２８Ｔ −３（０）　Ｒもしくは−ＮＲｙ　（Ｃ”０）ＯＲｉ　（ここでＲ、ＲおよびＲ３は上記の意味を有する）から選択され；ｙは０．１もしくは２であり；Ｘは１もしくは２であり；ｍは０．１．２もしくは３であり；さらに上記アリール基および上記アルキルアリール基のアリール部分は独立してフェニルおよび置換フェニルから選択され、ここで前記置換フェニルはＣＩ〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアハカルボキシアミド、ニトロおよびＣｔ　””　Ｃ４アルコキシから選択される１〜３個の基により置換することができる〕の化合物およびその医薬上許容しつる塩は新規である。これら化合物は有用な精神治療剤であると共に、有力なセロトニン（５−ＨＴｌ）作用剤であって雪病、不安症、食事障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛および慢性激発片頭痛、および血管障害に伴う頭痛、並びにセロトニン性神経伝達不全から生ずる他の障害の処置に使用することができる。さらに、これら化合物は中枢作用性の降圧剤および血管拡張剤としても使用することができる。

国際調査報告国際調査報告ＵＳ　９１０７１９４国際調査報告１１ケント、ドーパ−、サラトン、チャーチ・ヒル、ザ・−（番地なし）

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、ｎは０、１もしくは２であり；Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ＯＲ４，−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６，−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６，−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８，−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８，−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｒＲ８，−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６，−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９および−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｙＲ１０から選択され；Ｒ３は水素およびＣ１〜Ｃ６の線状もしくは分枝鎖アルキルから選択され；Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールから選択され；Ｒ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ３アルキル−アリールから選択され、またはＲ５およびＲ６は一緒になって４員、５員もしくは６員環を形成し；Ｒ７およびＲ８は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ３アルキル−アリールから選択され；Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ３アルキル−アリールから選択され；Ｒ１０は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は上記の意味を有する）、並びに−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８，−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８・＝ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６・−Ｓ（Ｏ）ｒＲ８および−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９（ここでＲ７、Ｒ８およびＲ９は上記の意味を有する）から選択され；ｙは０、１もしくは２であり；ｘは１もしくは２であり；ｍは０、１、２もしくは３であり；さらに上記アリール基および上記アルキルアリール基のアリール部分は独立してフェニルおよび置換フェニルから選択され、ここで前記置換フェニルはＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアミド、ニトロおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１〜３個の基により置換することができる］の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
２．請求の範囲第１項に記載の化合物のＲエナンチオマー。
３．Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＨＲ５，−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ８，−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ８，−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ５もしくは−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８であり；Ｒ３が水素もしくはメチルであり；ｍ、Ｒ５およびＲ８が請求の範囲第１項に記載の意味を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
４．前記化合物が、（Ｒ）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ −インドール；（Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ− インドール；（Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロサジン− ２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−メチルアミノスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−メチルアミノスルホニルエチル）−３−（ピロリジン−２− イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−メチルアミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−カルボキシアミド−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−メチルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−メチルスルホナミドエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−アミノスルホニルエテニル）−３ −（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５ −（２−アミノスルホエルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン −２−イルメチル）−１Ｈ−インドール半コハク酸塩；（Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン− ２−イルメチル）−１Ｈ−インドール半コハク酸塩；（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン −２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（３−ベンゼンカルボニルアミノブロプ−１−エニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（３−メチルスルホニルアミノブロプ−１−エニル）−３−（Ｎ− メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−２−プロピルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−（４−メチルフェニルスルホニル）エテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；および（Ｒ）−５−（２−メチルスルホナミドメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン −２−イルメチル）−１Ｈ−インドールから選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。
５．高血圧症、鬱病、不安症、食事障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛および慢性激発片頭痛、並びに血管障害に伴う頭痛から選択される症状を処置するのに有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる上記症状を処置する医薬組成物。
６．セロトニン性神経伝達不全から生ずる障害を処置するのに有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる上記障害を処置する医薬組成物。
７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ［式中、Ｗは−ＣＯ２Ｒ１１もしくはＲ３であり；ＱはＣＨ２もしくはＣ＝Ｏであり；ｎは０、１もしくは２であり；Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍ− ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ− ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９および−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｙＲ１０から選択され；Ｘは１もしくは２であり；ｍは０、１、２もしくは３であり；Ｒ３は水素およびＣ１〜Ｃ６の線状もしくは分枝鎖アルキルから選択され；Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールから選択され；Ｒ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ３アルキル−アリールから選択され、またはＲ５およびＲ６は一緒になって４員、５員もしくは６員環を形成し；Ｒ７およびＲ８は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ３アルキル−アリールから選択され；Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ３アルキル−アリールから選択され；Ｒ１０は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は上記の意味を有する）、並びに−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、− ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（０）ｒＲ８および− ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９（ここでＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびｘは上記の意味を有する）から選択され；ｙは０、１もしくは２であり；Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキル、ベンジルおよびアリールから選択され；さらに上記アリール基および上記アルキル−アリール基のアリール部分は独立してフェニルおよび置換フェニルから選択され、ここで前記置換フェニルはＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアミド、ニトロおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１〜３個の基により置換することができる］の化合物。
８．請求の範囲第７項に記載の化合物のＲエナンチオマー。
９．前記化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１は請求の範囲第７項に記載の意味を有する］の化合物である請求の範囲第７項に記載の化合物。
１０．請求の範囲第９項に記載の化合物のＲエナンチオマー。
１１．Ｒ１が水素であり；Ｒ２が −（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＨＲ５、 −（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ８、 −（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ５もしくは− （ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８であり；ｍが０、１、２もしくは３であり；Ｒ５が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくはＣ１〜Ｃ３アルキル−アリールであり；Ｒ１１がＣ１〜Ｃ６アルキル、ベンジルおよびアリールから選択され；さらに上記アリール基および上記アルキル−アリール基のアリール部分が独立してフェニルおよび置換フェニルから選択され、前記置換フェニルがＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアミド、ニトロおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１〜３個の基により置換しうる請求の範囲第９項に記載の化合物。
１２．前記化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１０は請求の範囲第７項に記載の意味を有する］の化合物である請求の範囲第７項に記載の化合物。
１３．請求の範囲第１２項に記載の化合物のＲエナンチオマー。
１４．Ｒ１が水素であり；Ｒ３が水素もしくはメチルであり；Ｒ１０が−ＳＯ２ＮＨＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ５もしくは−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８であり；ここでＲ５およびＲ８が請求の範囲第７項に記載の意味を有する請求の範囲第１２項に記載の化合物。
１５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、ｎは０、１もしくは２であり；Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍ −ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ −ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９および−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｙＲ１０から選択され；Ｒ３は水素およびＣ１〜Ｃ６の線状もしくは分枝鎖アルキルから選択され；Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールから選択され；Ｒ５およびＲ５は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ３アルキル−アリールから選択され、またはＲ５およびＲ６は一緒になって４員、５員もしくは６員環を形成し；Ｒ７およびＲ８は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ３アルキル−アリールから選択され；Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ３アルキル−アリールから選択され；Ｒ１０は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は上記の意味を有する）、−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ８、および−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９（ここでＲ７、Ｒ８およびＲ９は上記の意味を有する）から選択され；ｙは０、１もしくは２であり；ｘは１もしくは２であり；ｍは０、１、２もしくは３であり；さらに上記アリール基および上記アルキル−アリール基のアリール部分は独立してフェニルおよび置換フェニルから選択され、ここで前記置換フェニルはＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアミド、ニトロおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１〜３個の基により置換することができる］の化合物を製造するに際し、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ［式中、ＱはＣＨ２もしくはＣ＝Ｏであり、Ｗは−ＣＯ２Ｒ１１もしくはＲ３あり、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキル、ベンジルもしくはアリールであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１は上記の意味を有する］の化合物を還元し；（ｂ）Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｙＲ１０であり、Ｒ１０が上記の意味を有する場合には、Ｒ３がＨまたはＣ１〜Ｃ６の線状もしくは分枝鎖アルキルでありかつＲ２がハロゲンであり、Ｒ１が上記の意味を有する化合物を式ＣＨ２＝ＣＨ（ＣＨ２）ｙＲ１０（ここでＲ１０は上記の意味を有する）の化合物と遷移金属触媒を用いて反応させ；または（ｃ）Ｒ３が水素でありかつＲ１およびＲ２が上記の意味を有する式Ｉの化合物を式Ｒ３−Ｚ（ここでＲ３はＣ１〜Ｃ６の線状もしくは分枝鎖アルキルであり、Ｚはハロゲンである）の化合物および塩基と反応させ；所望に応じ式Ｉの化合物をその医薬上許容しうる塩まで変換させることを特徴とする上記式Ｉの化合物の製造方法。
１６．式Ｉの化合物がＲエナンチオマーである請求の範囲第１５項に記載の方法。
１７．式Ｉの化合物につきＲ１が水素であり；Ｒ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＨＲ５、 −（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ８、 −（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ５もしくは− （ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８であり；Ｒ３が水素もしくはメチルであり；ｍ、Ｒ５およびＲ８が請求の範囲第１５項に記載の意味を有する請求の範囲第１５項に記載の方法。
１８．式Ｉの前記化合物が、（Ｒ）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ −インドール；（Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ− インドール；（Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン− ２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−メチルアミノスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−メチルアミノスルホニルエチル）−３−（ピロリジン−２− イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−メチルアミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−カルボキシアミド−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−メチルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−メチルスルホナミドエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−アミノスルホニルエテニル）−３ −（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５ −（２−アミノスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン −２−イルメチル）−１Ｈ−インドール半コハク酸塩；（Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン− ２−イルメチル）−１Ｈ−インドール半コハク酸塩；（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン −２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（３−ベンゼンカルボニルアミノブロプ−１−エニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（３−メチルスルホニルアミノブロプ−１−エニル）−３−（Ｎ− メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−２−プロピルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；（Ｒ）−５−（２−（４−メチルフェニルスルホニル）エテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；および（Ｒ）−５−（２−メチルスルホナミドメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン −２−イルメチル）−１Ｈ−インドールから選択される請求の範囲第１５項に記載の方法。
１９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ〔式中、Ｗは−ＣＯ２Ｒ１１もしくはＲ３であり；ＱはＣＨ２もしくはＣ＝Ｏであり；ｎは０、１もしくは２であり；Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍ− ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ− ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９および−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｙＲ１０から選択され；ｘは１もしくは２であり；ｍは０、１、２もしくは３であり；Ｒ３は水素およびＣ１〜Ｃ６の線状もしくは分枝鎖アルキルから選択され；Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールから選択され；Ｒ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ３アルキル−アリールから選択され、またはＲ５およびＲ６は一緒になって４員、５員もしくは６員環を形成し；Ｒ７およびＲ８は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ３アルキル−アリールから選択され；Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ３アルキル−アリールから選択され；Ｒ１０は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は上記の意味を有する）、−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ８、および−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９（ここでＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびｘは上記の意味を有する）から選択され；ｙは０、１もしくは２であり；Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキル、ベンジルおよびアリールから選択され；さらに上記アリール基および上記アルキル −アリール基のアリール部分は独立してフェニルおよび置換フェニルから選択され、ここで前記置換フェニルはＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアミド、ニトロおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１〜３個の基により置換することができる］の化合物を製造するに際し、（ａ）Ｗが−ＣＯ２Ｒ１１でありかつＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＱが上記の意味を有する場合には、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ［式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する］の化合物を式Ｎ−ＣＯ２Ｒ１１−プロリンの酸塩化物および塩基と反応させ；または（ｂ）ＷがＲ３であり、ＱがＣＨ２でありかつＲ２が−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｙＲ１０であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１０が上記の意味を有する場合には、Ｒ２がハロゲンであり、ＷがＲ３であり、ＱがＣＨ２であり、Ｒ１およびＲ３が上記の意味を有する式Ｖの化合物を式ＣＨ２＝ＣＨ（ＣＨ２）ｙＲ１０（ここでＲ１０は上記の意味を有する）の化合物と遷移金属触媒を用いて反応させることを特徴とする上記式Ｖの化合物の製造方法。
２０．式Ｖの化合物がＲエナンチオマーである請求の範囲第１９項に記載の方法。
２１．式Ｖの化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２もよびＲ１１は請求の範囲第１９項に記載の意味を有する］の化合物である請求の範囲第１９項に記載の方法。
２２．式ＩＩの化合物がＲエナンチオマーである請求の範囲第２１項に記載の方法。
２３．式ＩＩの化合物につきＲ１が水素であり；Ｒ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＨＲ５、 −（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ８、 −（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ５もしくは− （ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８であり；ｍが０、１、２もしくは３であり；Ｒ５が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくはＣ１〜Ｃ３アルキル−アリールであり；Ｒ１１がＣ１〜Ｃ５アルキル、ベンジルおよびアリールから選択され；さらに上記アリール基および上記アルキル−アリール基のアリール部分が独立してフェニルおよび置換フエニルから選択され、ここで前記置換フェニルがＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアミド、ニトロおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１〜３個の基により置換しうる請求の範囲第２１項に記載の方法。
２４．式Ｖの前記化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１０は請求の範囲第１９項に記載の意味を有する］の化合物である請求の範囲第１９項に記載の方法。
２５．式ＩＩＩの化合物がＲエナンチオマーである請求の範囲第２４項に記載の方法。
２６．式ＩＩＩの化合物につきＲ１が水素であり；Ｒ３が水素もしくはメチルであり；Ｒ１０が−ＳＯ２ＮＨＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ５もしくは−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８（ここでＲ５およびＲ８は請求の範囲第１９項に記載の意味を有する）である請求の範囲第２４項に記載の方法。