HU225055B1 - Indole derivatives, their intermediates, process for production them and pharmaceutical compositions containing the compounds - Google Patents

Indole derivatives, their intermediates, process for production them and pharmaceutical compositions containing the compounds Download PDF

Info

Publication number
HU225055B1
HU225055B1 HU9301098A HU9301098A HU225055B1 HU 225055 B1 HU225055 B1 HU 225055B1 HU 9301098 A HU9301098 A HU 9301098A HU 9301098 A HU9301098 A HU 9301098A HU 225055 B1 HU225055 B1 HU 225055B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
indole
ylmethyl
alkyl
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
HU9301098A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin James Dr Wythes
John Eugene Macor
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24393510&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU225055(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU225055B1 publication Critical patent/HU225055B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Lasers (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgyát az új (I) általános képletű indolszármazékok, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sói képezik. A találmány tárgyához tartoznak az (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására szolgáló eljárás is. A találmány tárgyához tartoznak továbbá a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is.
Az (I) általános képletű vegyületek eredményesen alkalmazhatók migrén és egyéb, a szerotonerg transzmisszió rendellenességéből eredő betegségek kezelésére.
A 4 839 377 és 4 855 314 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, továbbá a 313 397 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés 5-ös helyzetben szubsztituált 3-amino-alkil-indol-származékokat ismertetnek. E vegyületekről leírják, hogy ezek a migrén kezelésére alkalmazhatók.
A 040 279 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben 3-amino-alkil-1H-indol-5-tio-amid- és karboxamidszármazékokat ismertetnek. E vegyületek a magas vérnyomás, a Raymond-féle betegség és migrén kezelésére alkalmazhatók.
A 303 506 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben 3-poli h idropiridil-5-szubsztituált-1 H-indol-származékokat írnak le. E vegyületekről kimutatták, hogy 5HT1-receptor-agonisták, és érszűkítő hatást mutatnak, és eredményesen alkalmazhatók migrén kezelésére.
A 354 777 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés N-piperidinil-indolil-etil-alkán-szulfonamid-származékokat ismertet. E vegyületekről megállapították, hogy 5HT1-receptor-agonisták, továbbá érszűkítő hatást mutatnak, és eredményesen használhatók fejfájás kezelésére.
Az NL-C-74786, NL-C-74527, GB-A-851780, Chem. Abs., 83, 28056k (1975), US-A-2,773,875 és J. Org. Chem., 29, 2860-2864 (1964) publikációkban piperidino-indol-számazékokat írnak le, amely vegyületek a jelen találmány oltalmi köréből ki vannak zárva. A Journal of the American Chemical Society, 79, 5686-5689 (1957) és J. Org. Chem., 23, 1453-1454 (1958) publikációk piperidin-indol-származékokra vonatkoznak. A Journal of the American Chemical Society, 105, 907-913 (1983) irodalmi helyen 2,3-kondenzált, 3 vagy több gyűrűt tartalmazó rendszereket és nem izolált, nem kondenzált indolvegyületeket ismertetnek. A Tetrahedron, 38(1), 147-152 (1982) publikációban kondenzált (háromtagú) gyürűrendszerrel szubsztituált indolszármazékokat ismertetnek, ez a szubsztituens különbözik a jelen találmány szerinti egyszerű, N-tartalmú heterociklusos csoporttól.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek, továbbá ezek gyógyászatilag megfelelő sói, a képletben n értéke 0, 1 vagy 2;
Rf jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, így például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, ciano-, OR4, -(CH2)m-(C=O)NR5R6, (CH2)m-SO2NR5R6,
-NH(C=O)R8, -(CH2)p-NHSO2R8,
-(CH2)m-SO2R8, -NH(C=O)NR5Rg,
-NH(C=O)OR9 vagy -CH=CH(CH2)yR10 általános képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
R5 és R6 együttes jelentése 3-5 szénatomos alkiléncsoport;
Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkil-, fenil-, (1-3 szénatomos alkil)-fenil- vagy trifluor-metil-csoport;
R9 jelentése fenil-(1—3 szénatomos alkil)-csoport;
R10 jelentése -NH-(C=O)-fenil-, SO2NR5R6 ahol R5 és
R6 jelentése a fentiekben megadottal azonos, vagy (SO2)R8c, ahol
R8c jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, halogénfenil- vagy (1-3 szénatomos alkil)-fenil-csoport, y értéke 0 vagy 1;
p értéke 0 vagy 1;
m értéke 1 vagy 2;
azzal a megkötéssel, hogy ha
i) R2 jelentése hidrogénatom, n értéke 0 vagy 1, ii) Rf és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése metilcsoport és n értéke 2, az (I) általános képletű vegyület nem gyógyászatilag elfogadható savadd íciós só formájú vegyület, iii) Rf, R2 és R3 jelentése hidrogénatom és n értéke 2, a gyógyászatilag elfogadható só formájú vegyület nem hidroklorid vagy pikrát.
E vegyületek eredményesen alkalmazhatók migrén és egyéb betegségek kezelésére. Az R2 helyében -CH=CH-R10 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek közbenső termékként alkalmazhatók egyéb (I) általános képletű vegyületek előállításához.
A találmány tárgyához tartoznak az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjei is (így például az R- és S-enantiomerek), továbbá a racém elegyek. A lehetséges aszimmetriacentrumot az (I) általános képletben feltüntettük; az optikai izomerek közül célszerűen az R-enantiomereket állítjuk elő.
A szubsztituensek jelentésénél szereplő alkilcsoportok, továbbá alkoxicsoportokban lévő alkilcsoportok, hacsak másképp nincs feltüntetve, egyenesek vagy elágazó láncúak vagy gyűrűsek (így például ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil vagy ciklohexil), ezenkívül az alkilcsoportok lehetnek gyűrűs csoportot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú csoportok.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében Rf jelentése hidrogénatom, R2 jelentése -(CH2)mSO2NHR5, -(CH2)m-NHSO2R8, -(CH2)m-SO2R8, -(CH2)m-(C=O)NHR5 vagy
-NH(C=O)R8, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; m, R5 és R8 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos. Az (I) általános képletű vegyületek közül kedvezőek az R-enantiomerek.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen kedvezőek az alábbiak:
HU 225 055 Β1 (R)-5-metoxi-3-(N-metil-pirrolidin-2-if-metil)-1 H-indol; (R)-5-bróm-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol; (R)-5-(2-etil-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-metil-amino-szulfonil-etil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-metil-amino-szulfonil-etil)-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-karboxamido-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-metil-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-metil-szulfonamido-etil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-amino-szulfonil-etenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-amino-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil )-1 H-indol;
(R)-5-(2-N,N-dimetil-amino-szulfonil-etil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-fenil-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-fenil-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol-hemiszukcinát;
(R)-5-(2-etil-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmeti!)-1 H-indol-hemiszukcinát;
(R)-5-(2-fenil-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol;
(R)-5-(3-benzol-karbonil-amino-prop-1-enil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-(4-metil-fenil-szulfonil)-etil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(3-metil-szulfonil-amino-prop-1-enil)-3(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-etil-szulfonil-etil)-3-(N-2-propil-pirrolidin-2il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-etil-szulfonil-etil)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-(4-metil-fenil-szulfonil)-etenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol; és (R)-5-(2-metil-szulfonamido-etil)-3-(N-2-propilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol.
Különösen kedvezőek az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
(R)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol; (R)-5-fluor-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol; (R)-5-acetil-amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-benzil-oxi-karbonil-amino-3-(N-metil-pirrolid in-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-amino-karbonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-amino-karbonil-metil-3-(N-metil-pirrolid in-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-metil-szulfonamido-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol; és (R)-5-amino-szulfonil-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol.
A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is; e készítményeket alkalmazhatjuk magas vérnyomás, depresszió, szorongás, táplálkozási rendellenességek, elhízás, gyógyszerfüggőség, fejfájás, migrén, fájdalom, a rohamokban jelentkező krónikus féloldali fejfájás, továbbá az érrendszeri rendellenességekkel összefüggő fejfájás kezelésére; a gyógyszerkészítmények hatásos mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját, továbbá a gyógyászatban általában alkalmazott segéd- és vivőanyagot tartalmaznak.
A találmány tárgyához tartozik olyan gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek alkalmasak olyan rendellenességek kezelésére, amelyek az elégtelen szerotonergikus neurotranszmisszióra vezethetők vissza (így például depresszió, szorongás, étkezési rendellenességek, elhízás, gyógyszerfüggőség, fejfájás, migrén, fájdalom, rohamokban jelentkező krónikus féloldali fejfájás, továbbá vaszkuláris rendellenességgel összefüggő fejfájás); a gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját, továbbá a gyógyászatban általában alkalmazott segéd- és vivőanyagot tartalmaznak.
A találmányi szerinti vegyületek és készítmények alkalmasak a magas vérnyomás, depresszió, szorongás, étkezési rendellenességek, elhízás, gyógyszerfüggőség, fejfájás, migrén, fájdalom, valamint a rohamokban jelentkező krónikus féloldali fejfájás, továbbá az érrendszeri rendellenességekkel összefüggő fejfájás kezelésére, a kezelésnél emlősöknek (így például humán betegeknek) hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját adjuk.
A találmány szerinti vegyületek és készítmények továbbá alkalmasak a szerotonerg neurotranszmisszió rendellenességéből adódó betegségek kezelésére (így például depresszió, szorongás, étkezési rendellenességek, elhízás, gyógyszerfüggőség, fejfájás, migrén, fájdalom, valamint a rohamokban jelentkező krónikus féloldali fejfájás, továbbá az érrendszeri rendellenességekkel összefüggő fejfájás); ennek során emlősöknek (így például humán betegeknek) hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját adjuk be.
A találmány tárgyához tartoznak az (V) általános képletű vegyületek is, a képletben W jelentése -CO2Rtt vagy R3;
Q jelentése CH2 vagy C=O;
n, Rt, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos;
Rt t jelentése 1-6 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 1-3 halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, ciano-, karboxamido-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
i) Q jelentése CH2-csoport, W jelentése R3 csoporttól eltérő,
HU 225 055 Β1 ii) Rf és R2 jelentése hidrogénatom, Q jelentése C=O és n értéke 2, W jelentése hidrogénatomtól vagy neopentilcsoporttól eltérő, és iii) Rf és R2 jelentése hidrogénatom, Q jelentése C=O és n értéke 1, W jelentése hidrogénatomtól vagy benzoil-karbonil-csoporttól eltérő.
Az (V) általános képletű vegyületek közbenső termékként alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Az (V) általános képletű vegyületekhez tartoznak a (II) általános képletű intermedierek is, a képletben n, Rf, R2 és Rff jelentése a fentiekben megadottal azonos; ezenkívül az intermediereknek egy másik csoportját képezik az (V) általános képlet alá tartozó (III) általános képletű vegyületek, ahol a képletben n, Rf, R3 és R10 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek redukciójával állíthatjuk elő, a (II) általános képletű vegyületben R1f R2, n és Rff jelentése a fentiekben megadottal azonos; redukálószerként valamely hidridszármazékot alkalmazunk közömbös oldószerben. Megfelelő hidrid redukálószerként használhatunk lítium-alumínium-hidridet, diboránt, lítium-bór-hidridet vagy nátrium-bór-hidridet. Előnyösen lítium-alumínium-hidridet használunk. A célszerűen alkalmazható oldószerek közül megemlítjük az étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt és az 1,2-dimetoxi-etánt. Célszerűen oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk. A reakciót mintegy 30 °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 65 °C és mintegy 70 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (III) általános képletű vegyületekből kiindulva is katalitikus redukció segítségével; a (III) általános képletben Rf, R3, n és R10 jelentése a fentiekben megadottal azonos; a redukciót hidrogénatmoszférában célszerűen 1-3 atmoszféra (1-3-105 Pa) nyomáson végezzük, vagy pedig hidrogénforrásként alkalmazhatunk hangyasav-ammóniumsót vagy hangyasavat közömbös oldószerben. A megfelelő katalizátorok közül megemlítjük az aktív szenes palládiumot, Raney-nikkelt, platina-oxidot, rádiumot, továbbá a ruténiumot. Előnyösen aktív szenes palládiumkatalizátort használunk. A megfelelő oldószerek közül megemlítjük az 1-6 szénatomos alkoholokat, N,N-dimetil-formamidot, etil-acetátot, valamint acetonitrilt. Előnyösen oldószerként etanolt alkalmazunk. A reakciót mintegy 0 °C és 60 °C között, előnyösen mintegy 25 °C hőmérsékleten végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy az R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alkilezzük; az (I) általános képletben R2 és Rf jelentése a fentiekben megadottal azonos; az alkilezéshez alkil-halogenideket használhatunk valamely bázis jelenlétében közömbös oldószerben. Megfelelő alkil-halogenidként célszerűen R3-halogenid képletű származékokat használunk, a képletben a halogenid jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom. Halogenidként előnyösen jodidot vagy bromidot használunk valamely alkalmas jodidforrás, így például nátrium-jodid jelenlétében. Megfelelő bázisként szerepelhet tercier amin vagy szervetlen bázis. Bázisként előnyösen nátrium-karbonátot alkalmazunk. A célszerűen alkalmazható oldószerek közül megemlítjük az Ν,Ν-dimetil-acetamidot, N,N-dimetil-formamidot, dimetoxi-etánt, tetrahidrofuránt, diklór-metánt, acetonitrilt. Oldószerként előnyösen Ν,Ν-dimetil-acetamidot használunk. A reakciót általában 0 °C és 150 °C között, előnyösen mintegy 120 °C hőmérsékleten végezzük.
A (II) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű indolszármazékok magnéziumsóiból állíthatjuk elő, a képletben Rf és R2 jelentése a fentiekben megadottal azonos; a (IV) általános képletű vegyületeket valamely N-CO2Rff-prolin, N-CO2Rff-azetidin-2-karbonsav vagy N-CO2Rff-pipekolínsav (R, S vagy racemát) savkloridjával reagáltatjuk, a képletben Rff jelentése a fentiekben megadottal azonos. Az indol-magnéziumsót valamely (IV) általános képletű indolszármazékból állítjuk elő alkil- vagy aril-magnézium-halogeniddel, célszerűen etil-magnézium-bromiddal végzett reakció útján. A reakciót általában közömbös oldószerben mintegy -30 °C és 65 °C között, előnyösen mintegy 25 °C hőmérsékleten végezzük. A célszerűen alkalmazható oldószerek közül megemlítjük a dietil-étert, tetrahidrofuránt, valamint egyéb alkil-étereket. Oldószerként előnyösen dietil-étert használunk. Prolin, azetidin-2-karbonsav vagy pipekolinsav savkloridját különálló reakcióedényben állítjuk elő, ahol is N-CO2Rff-prolint, N-CO2Rff-azetidin-2-karbonsavat vagy N-CO2Rff-pipekolinsavat (R, S vagy racemát) metilén-kloridos közegben oxálsav-kloriddal reagáltatunk mintegy -10 °C és mintegy 25 °C közötti hőmérsékleten [Helv. Chim. Acta, 1920 (1976)]. A célszerűen alkalmazható oldószerek közül megemlítjük a dietil-étert, tetrahidrofuránt, továbbá egyéb alkil-étereket, valamint metilén-kloridot. A prolint, azetidin-2-karbonsavat vagy pipekolinsavat a nitrogénatomon védőcsoporttal látjuk el, ily módon megakadályozva azt, hogy a nitrogénatom a savkloriddal reagáljon. Védőcsoportként használhatunk szubsztituált aril- vagy szubsztituált alkil-karbamátokat (így például benzil-oxi-karbonil-csoportot). A műveletet előnyösen úgy végezzük, hogy N-CO2Rff-prolin-savkloridot közömbös oldószerben (így például dietil-éterben) lassú ütemben valamely (IV) általános képletű indolszármazék magnéziumsójához adjuk mintegy -30 °C és 50 °C közötti, előnyösen mintegy 25 °C hőmérsékleten.
A (III) általános képletű vegyületeket a (XVI) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő, a képletben Rf, R3 és n jelentése a fentiekben megadottal azonos és X jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom (célszerűen brómatom); e vegyületeket vinilcsoportot tartalmazó származékkal (így például etil-vinil-szulfonnal vagy N-metil-vinil-szulfonamiddal) reagáltatjuk palládiumkatalizátor, triaril-foszfin, valamint egy bázis jelenlétében közömbös oldószerben. Megfelelő katalizátorként használhatunk palládium(ll)sót, előnyösen palládium(ll)-acetátot. A megfelelő oldószerek
HU 225 055 Β1 közül említjük meg az acetonitrilt, N,N-dimetil-formamidot, valamint a tetrahidrofuránt. Oldószerként célszerűen acetonitrilt használunk. Triaril-foszfinként előnyösen tri-o-tolil-foszfint alkalmazunk. Bázisként előnyösen triszubsztituált aminszármazékokat, célszerűen trietil-amint alkalmazunk. A reakciót mintegy 25 ’C és 150 ’C között, előnyösen mintegy 80 “C hőmérsékleten végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint ezek intermedierjeit a (VI) általános képletű vegyületek hidriddel végzett redukciójával állíthatjuk elő; a (VI) általános képletben R2, n és R^ jelentése a fentiekben megadottal azonos; a redukciót közömbös szerves oldószerben végezzük. Megfelelő hidrid redukálószerként alkalmazhatunk lítium-alumínium-hidridet, diboránt, lítium-bór-hidridet vagy nátrium-amidot. Redukálószerként előnyösen lítium-alumínium-hidridet használunk. A célszerűen alkalmazható oldószerek közül megemlítjük az étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt és az 1,2-dimetoxi-etánt. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt használunk. A redukciót mintegy 30 °C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 65 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint ezek intermedierjeit előállíthatjuk a (VI) általános képletű vegyületek katalitikus redukciójával is, a (VI) általános képletben n, R2 és R^ jelentése a fentiekben megadottal azonos; a redukciót hidrogénatmoszférában, célszerűen mintegy 1-3 atmoszféra nyomáson (1-105 Pa) végezzük, vagy pedig valamely hidrogénforrást használunk, mint például hangyasav-ammóniumsót közömbös oldószerben. A célszerűen alkalmazható katalizátorok közül megemlítjük az aktív szenes palládiumot, Raney-nikkelt, valamint platina-oxidot. Katalizátorként előnyösen aktív szenes palládiumot használunk. A célszerűen alkalmazható oldószerek közül megemlítjük az 1-6 szénatomos alkoholokat, N,N-dimetil-formamidot, etil-acetátot, valamint acetonitrilt. Oldószerként előnyösen etanolt használunk. A reakciót mintegy 0 °C és 60 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 25 ’C hőmérsékleten végezzük.
A (VI) általános képletű vegyületeket a (VII) általános képletű vegyületek átmenetifémekkel katalizált ciklizációjával állíthatjuk elő, a képletben R2, n és R^ jelentése a fentiekben megadottal azonos, X jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom (célszerűen brómvagy jódatom), R12 jelentése —OR-n, alkil-, aril- vagy trifluor-metil-csoport; a ciklizációt megfelelő közömbös oldószerben fázistranszfer katalizátor és egy bázis jelenlétében végezzük. A célszerűen alkalmazható katalizátorok közül megemlítjük a palládiumsókat, mint például a palládium(ll)-acetátot, továbbá a palládium(ll)kloridot (célszerűen palládium-acetátot), alkalmazhatunk továbbá ródiumsókat, mint például trisz(trifenil)-ródium(l)-kloridot. Az előnyösen alkalmazható oldószerek közül megemlítjük az Ν,Ν-dimetil-formamidot, acetonitrilt, valamint az N-metil-pirrolidint. Oldószerként előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamidot használunk. Fázistranszfer katalizátorként előnyösen szerepelhet tetraalkil-ammónium-halogenid, előnyösen tetra-n-butil-ammónium-klorid. A célszerűen alkalmazható bázisok közül megemlítjük a tercier aminszármazékokat, nátrium-hidrogén-karbonátot és a nátrium-karbonátot. Bázisként előnyösen trietil-amint használunk. A reakciót mintegy 80 °C és 180 °C közötti, előnyösen mintegy 150 ’C és 160 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (VI) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek hidridredukciójával is előállíthatjuk; a képletben R2, nésR^ jelentése a fentiekben megadottal azonos; a műveletet egy hidrid redukálószer segítségével közömbös oldószerben végezzük. A célszerűen alkalmazható hidrid redukálószerek közül említjük meg a lítium-bór-hidridet, nátrium-bór-hidridet és a nátrium-ciano-bór-hidridet. A megfelelő oldószerek közül megemlítjük az étereket, mint például a dietil-étert, a tetrahidrofuránt, az 1,4-dioxánt és az 1,2-dimetoxi-etánt. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt használunk. A redukciót mintegy 30 ’C és 100 ’C közötti, célszerűen mintegy 65 ’C és 70 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (VII) általános képletű vegyületeket (Vili) és (IX) általános képletű vegyületek Mitsunobu-féle kapcsolási reakciójával állíthatjuk elő; a képletekben R2, n, R^ és R12 jelentése a fentiekben megadottal azonos; a reakcióhoz valamely foszfint vagy azodikarboxilátot használunk egy alkalmas oldószerben. Foszfinszármazékként célszerűen trialkil-foszfin-származékokat vagy triaril-foszfin-származékokat, előnyösen trifenil-foszfint használunk. A megfelelő azodikarboxilátok közül megemlítjük a dialkil-azodikarboxilátokat, előnyösen dietil-diazodikarboxilátot használunk. Megfelelő oldószerként szerepelhetnek metilén-klorid, éterek, ezek közül említjük meg a tetrahidrofuránt, a dietil-étert és az 1,4-dioxánt, oldószerként használhatunk ezenkívül Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy acetonitrilt. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. A reakciót mintegy 0 ’C és 65 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 25 ’C hőmérsékleten végezzük.
A (Vili) általános képletű vegyületeket, amennyiben a kereskedelemben nem szerezhetők be, a (X) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő; a képletben R2 és X jelentése a fentiekben megadottal azonos; az előállítás során a (X) általános képletű vegyületet valamely R12CO2H általános képletű vegyület savkloridjával vagy szimmetrikus anhidridjével reagáltatjuk megfelelő oldószer és bázis jelenlétében. Savkloridként vagy anhidridként előnyösen trifluor-ecetsavanhidridet használunk. Oldószerként szerepelhet valamely éter, mint például tetrahidrofurán, dietil-éter, 1,4-dioxán, továbbá metilén-klorid vagy kloroform. Oldószerként előnyösen metilén-kloridot használunk. A célszerűen alkalmazható bázisok közül megemlítjük a trietil-amint, piridint, továbbá a nátrium-hidrogén-karbonátot. Bázisként előnyösen piridint használunk. A reakciót mintegy 0 ’C és 65 ’C közötti, előnyösen mintegy 25 ’C hőmérsékleten végezzük.
A (X) általános képletű vegyületeket, amennyiben a kereskedelemben nem szerezhetők be, előállíthatjuk a (XI) általános képletű vegyületből kiindulva; a képlet5
HU 225 055 Β1 ben R2 jelentése a fentiekben megadottal azonos; az előállítás során a (XI) általános képletű vegyületet klórral, brómmal vagy jóddal végezzük megfelelő oldószerben valamely bázis jelenlétében. A reakciót célszerűen brómmal végezzük. A megfelelő oldószerek közül megemlítjük az 1-6 szénatomos alkoholokat, metilénkloridot, kloroformot, továbbá a szén-tetrakloridot. Oldószerként előnyösen metanolt használunk. A megfelelő bázisok közül megemlítjük a trietil-amint, piridint, nátrium-karbonátot, valamint a nátrium-hidrogén-karbonátot. Bázisként előnyösen nátrium-hidrogén-karbonátot használunk. A reakciót mintegy 0 °C és 65 °C közötti, előnyösen mintegy 25 °C hőmérsékleten végezzük.
A (IX) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületek hidriddel végzett redukciójával állíthatjuk elő; a képletben R11 jelentése a fentiekben megadottal azonos, és R13 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy alkil-aril-csoport. A reakciót valamely hidrid redukálószerrel, közömbös oldószerben végezzük. Hidrid redukálószerként alkalmazhatunk lítiumalumínium-hidridet, lítium-bór-hidridet, nátrium-bór-hidridet, továbbá diizobutil-alumínium-hidridet. Redukálószerként előnyösen diizobutil-alumínium-hidridet használunk. Oldószerként használhatunk étereket, így például dietil-étert, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt vagy 1,2-dimetoxi-etánt. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. A redukciót mintegy -100 °C és 0 °C közötti, előnyösen -80 °C és mintegy -70 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (XII) általános képletű vegyületeket Wittig-reakció segítségével állíthatjuk elő a (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületekből kiindulva; a képletekben R-n és R13 jelentése a fentiekben megadott; a műveletet megfelelő oldószerben végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk étereket, így például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy 1,4-dioxánt. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt használunk. A reakciót mintegy -78 °C és mintegy 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy -78 °C hőmérsékleten végezzük.
A (XIII) általános képletű vegyületek előállítását ismerteti Kiyooka S. és munkatársai: J. Org. Chem. 5409 (1989) és Hamada Y. és munkatársai: Chem. Pharm. Bull.: 1921 (1982).
A (XIV) általános képletű vegyületek kereskedelemben beszerezhetők, vagy pedig ismert módon állíthatók elő [Fieser L. és Fieser M.: Reagents fór Organic Synthesis, kiadó John Wiley és fiai, New York, 1. kötet, 772 (1967)].
Hacsak másképp nincs feltüntetve, a fent említett reakcióknál a nyomás nem játszik döntő szerepet. Általában az előállítási műveleteket mintegy 1-3 atmoszféra nyomáson (1-3Ί05 Pa), célszerűen légköri nyomáson (mintegy 1 atmoszféránál, 1 -105 Pa) végezzük.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek bázikus jellegűek, különféle szerves vagy szervetlen savakkal sókat képezhetnek. A gyógyászati készítményekhez gyógyászatilag megfelelő sókat kell használni, de a gyakorlatban gyakran előnyös, ha a reakcióelegyből való elkülönítésnél az (I) általános képletű vegyületeket először gyógyászatilag alkalmatlan só formájában különítjük el, és csak a későbbi lépésekben készítünk ebből szabad bázist valamely lúgos reagens alkalmazásával, majd a kapott szabad bázist alakítjuk gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóvá. A találmány szerinti (I) általános képletű bázikus jellegű vegyületekből egyszerű módon állíthatunk elő savaddíciós sókat, amennyiben a bázikus vegyületet lényegében ekvivalens mennyiségű szervetlen vagy szerves savval reagáltatjuk vizes oldószeres közegben vagy megfelelő szerves oldószerben, így például metanolban vagy etanolban. Az oldószert óvatosan bepárolva a kívánt sót szilárd termék formájában kapjuk.
A gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sók képzéséhez felhasználható savak közül megemlítjük azokat, amelyekkel nem toxikus savaddíciós sók képezhetők, vagyis ahol a sók gyógyászatilag megfelelő anionokat tartalmaznak; ezek közül említjük meg a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, nitrátot, szulfátot és hidrogén-szulfátot, foszfátot és savas foszfátot, acetátot, laktátot, citrátot és savas citrátot, tartarátot vagy bitartarátot, szukcinátot, maleátot, fumarátot, glukonátot, szacharátot, benzoátot, metánszulfonátot, továbbá pamoátot [vagyis 1,1’-metilén-bisz(2-hidroxi-3naftoát)].
A savas jellegű (I) általános képletű vegyületek, például azok, amelyek képletében R2 jelentése egy karboxilátcsoport, gyógyászatilag megfelelő kationokkal bázikus sókat képezhetnek. Ezen sókra példaként említjük meg az alkálifém- vagy alkáliföldfémsókat, ezek közül előnyösek a nátrium- és a káliumsók. Ezeket a sókat ismert módon állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelelő bázikus sóinak előállításához olyan bázist használunk, amelyekkel nem toxikus bázikus sók képezhetők. A nem toxikus bázikus sók közül megemlítjük a gyógyászatilag megfelelő kationokkal, így nátriummal, káliummal, kalciummal és magnéziummal képzett sókat. Ezen sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savas vegyületet a kívánt gyógyászatilag megfelelő kationt tartalmazó vizes oldattal reagáltatjuk, majd az oldatot célszerűen csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Másik megoldásként a savas vegyületből rövid szénláncú alkanollal oldatot készítünk, ezt a kívánt alkálifém-alkoxid alkanolos oldatával elegyítjük, majd a kapott oldatot fentiek szerint szárazra pároljuk. Mindkét esetben célszerűen sztöchiometrikus mennyiségű reagenst használunk, így a reakciót teljessé tehetjük, a végtermékből maximális hozamot érhetünk el.
Az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói (ezeket a továbbiakban a találmány szerinti hatóanyagokként említjük) hasznos pszichoterápiás anyagok és hatásos szerotonin- (5-HT^ agonisták, így depresszió, szorongás, étkezési rendellenességek, elhízás, gyógyszerfüggőség, fejfájás, migrén, rohamokban jelentkező krónikus féloldali fejfájás, az érrendszeri rendellenességekkel összefüggő fejfájás, fájdalom és egyéb, a szerotonerg neurotranszmisszió rendellenességéből adódó betegségek kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti hatóanyago6
HU 225 055 Β1 kát használhatjuk központilag ható vérnyomáscsökkentő szerként és értágító szerként.
A találmány szerinti hatóanyagok antimigrénhatását úgy állapítjuk meg, hogy vizsgáljuk, milyen mértékben helyettesítik a sumatripant a kutyából izolált érszakasz összehúzásánál [Humphrey P. P. A. és munkatársai: Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Ez a hatás metiotepin adagolásával blokkolható, ez utóbbi vegyület ismert szerotoninantagonista. A sumatripan a migrén kezelésénél ismert szer, amely érzéstelenített kutyáknál a nyaki verőér vaszkuláris ellenállását szelektíve fokozza. Feltételezések szerint [Fenwick W. és munkatársai: Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)] a találmány szerinti vegyületek hatása erre vezethető vissza.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket ismert módon állítjuk elő, a hatóanyag mellett egy vagy több gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot alkalmazva. így a hatóanyagokból előállíthatunk orális, intranazális, parenterális (így például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután), továbbá a rektális beadásra szánt vagy inhalálás és belélegzés céljára készült készítményeket.
Az orális beadásra szánt gyógyászati készítmények lehetnek tabletták vagy kapszulák, ezeket szokásos módon állítjuk elő gyógyászatilag megfelelő segédanyagokkal, így például megkötőszerekkel [mintzselatinizált kukoricakeményítő, poli(vinil-pirrolidon) vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz]; használhatunk kötőanyagokat (mint laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-foszfát); lubrikánst (mint magnézium-sztearát, talkum vagy szilícium-dioxid); dezintegránst (mint burgonyakeményítő vagy nátrium, keményítőglikolát); vagy nedvesítőszereket (mint nátrium-lauril-szulfát). A tablettákat ismert módon bevonhatjuk. Orális beadásra szánt folyékony készítményként előállíthatunk például oldatokat, szirupokat vagy szuszpenziókat, vagy készíthetünk száraz terméket, amelyet vízzel vagy egyéb megfelelő vivőanyaggal adunk be. A folyékony készítményeket ismert módon állíthatjuk elő gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagok hozzáadásával, így használhatunk szuszpendálószereket (mint szorbitszirupot, metil-cellulózt vagy hidrogénezett táplálkozásra szánt zsiradékot); emulgeálószereket (mint lecitin vagy akácia); nemvizes vivőanyagokat (mint mandulaolajat, olajésztereket vagy etil-alkoholt); konzerválószereket (mint metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat).
A szájon keresztüli beadásra szánt készítmények lehetnek tabletták vagy cukorkák, amelyeket ismert módon állítunk elő.
Parenterális célra szánt készítményként előállíthatunk injekciót, ideértve a katéteren keresztül történő beadásra vagy infúziós célra szánt készítményeket. Az injekciós készítményeket egységdózis formájában állítjuk elő, így például ampullákba vagy dózist tartalmazó tartóedénybe töltve; ezekhez konzerválószert adhatunk. E készítmények szuszpenzió, oldat vagy emulzió formában készülhetnek olajos vagy vizes vivőanyaggal; segédanyagként használhatunk szuszpendálószert, stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket. Másik lehetőségként a hatóanyagot por alakban szereljük ki, ezt megfelelő vivőanyaggal használat előtt beadásra alkalmas formába hozzuk, vivőanyagként szerepelhet például steril pirogénmentes víz.
A hatóanyagokból készíthetünk rektális beadásra szánt készítményeket, így például kúpokat, ezek előállításához használhatunk általában ismert kúpsegédanyagokat, mint például kakaóvajat vagy glicerideket.
Az intranazális beadásra vagy inhalálásra szánt készítményeket oldat vagy szuszpenzió alakjában állítjuk elő spraytartó edényben, amiből a beteg nyomással vagy pumpálássál nyeri ki az oldatot vagy szuszpenziót, de készíthetünk aeroszol spray készítményeket is nyomás alatt álló tartóedényekben vagy ködképző berendezésben, ez esetben megfelelő hajtóanyagot használunk, hajtóanyagként szerepelhet például diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluor-etán, szén-dioxid vagy egyéb megfelelő gáz. A nyomás alatt álló aeroszolok esetében a dózis nagyságát egy adagolószeleppel határozzuk meg. A nyomás alatt álló tartóedény vagy ködképző berendezés a hatóanyagból készült oldatot vagy szuszpenziót tartalmazza. Inhalálás és belélegzés céljára előállíthatunk kapszulákat is (így például zselatinkapszulákat), amelyek por alakú találmány szerinti vegyületet és megfelelő por alakú hígítószert, így laktózt vagy keményítőt tartalmaznak.
Az orális vagy parenterális célra szánt hatóanyag dózisa felnőtt humán betegek esetében a fent felsorolt betegségek kezelésénél (így például migrén) 0,1-200 mg hatóanyag/egységdózisonként, ami napi
1-4 alkalommal adható be.
A fenti betegségek (így például migrén) kezelésére szánt aeroszol készítmények általában úgy vannak beállítva, hogy felnőtt humán beteg esetében a kiadott aeroszoldózis 20 pg-1000 pg találmány szerinti hatóanyagot tartalmazzon. Az aeroszol összesített napi dózisa 100 pg és 10 mg között van. Ebből naponta 2-, 3-, 4- vagy 8-szor adhatunk kezelést, minden esetben 1, 2 vagy 3 dózist adagolva.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi példák szemléltetik. A példákban szereplő olvadáspontértékek korrekció nélkül vannak megadva. Az NMR-adatokat ppm-ben (δ) tüntetjük fel, a specifikus forgatóképesség értékét szobahőmérsékleten határoztuk meg nátrium D vonal (589 nm) segítségével.
A kereskedelemben beszerezhető reagenseket további tisztítás nélkül alkalmaztuk. Az oszlopkromatográfiánál 32-63 pl méretű szilikagélt használunk; kromatográfia alatt oszlopkromatográfiát értünk, a műveletet nitrogénnyomás alatt (flashkromatográfia) végezzük. A szobahőmérsékletre való utalás 20-25 °C hőmérsékletet jelöl. Az analíziseredményeknél megadott értékek %-ot jelölnek.
1. példa
A redukció általános művelete: benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-il-karbonil-1 H-indol-származékokból, Nbenzil-oxi-karbonil-azetidin-2-il-karbonil-1 H-indolszármazékokból vagy N-benzil-oxi-karbonil-piperi7
HU 225 055 Β1 din-2-il-karbonil-1 H-indol-származékokból kiindulva 3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol-származék, 3-(N-metil-azetidin-2-il-metil)-1H-indol-származék vagy 3-(N-metil-piperidin-2-il-metil)-1 H-indol-származék előállítására (R)- vagy (S)-(N-Benzií-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-karbonil)-1 H-indol, (R)-, (S)- vagy (R,S)-(N-benzil-oxikarbonil-azetidin-2-il-karbonil)-1H-indol vagy (R)-, (S)vagy (R,S)-(N-benzil-oxi-karbonil-piperidin-2-il-karbonil)-1 H-indol 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült 5,00 mmol-os oldatához keverés közben szobahőmérsékleten nitrogéngáz beáramoltatása alatt 0,57 g (15,0 mmol, 3,0 ekv) por alakú lítium-alumínium-hidridet adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz beáramoltatása közben egy óra hosszat keverjük. Az elegyet ezt követően nitrogéngáz bevezetése közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 óra hosszat 66 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakciót ezt követően 0,5 ml víz, 0,5 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat, majd ismét 1,0 ml víz hozzáadásával leállítjuk, majd a reakcióelegyet diatómaföldön (Celite, márkanév) átszűrjük. A szilárd anyagot bőséges mennyiségű etil-acetáttal (50 ml) átmossuk. Az egyesített szűrleteket 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk az eluáláshoz megfelelő oldószerrendszert alkalmazva; így 3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indolt, 3-(N-metil-azetidin-2il-metil)-1 H-indolt vagy 3-(N-metil-piperidin-2-il-metil)1 H-indolt kapunk. Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
A) (S)-5-Metoxi-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)1 H-indol
Kiindulási anyagként (S)-(N-benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-il-karbonil)-5-metoxi-1 H-indolt alkalmazunk. A kromatográfiához eluálószerként 8% trietil-amint tartalmazó etil-acetátot használunk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos termék formájában (hozam 22 és 57% között változott);
IR (CHCI3): 3475, 1625, 1585, 1480, 1455 cm-1; 1H-NMR (CDCI3) δ: 8,13 (széles s, 1H), 7,23 (d,
J=8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,97 (d,
J=2,2 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=2,4 és 8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,58 (dd, J=9,9 és
13,9 Hz, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,47 (s, 3H),
2,26-2,17 (m, 1H), 1,89-1,72 (m, 2H), 1,70-1,52 (m, 2H);
13C-NMR (CDCI3) δ: 153,8, 131,4, 128,2, 122,7, 113,9,
111,8, 111,7, 101,1, 66,6, 57,5, 56,0, 40,8, 31,5,
30,0,21,9;
LRMS (m/z relatív intenzitás) 244 (M+, 7), 160 (20),
145(16), 117(21),84(100);
HRMS: C15H20N2O összegképletre számított érték: 244,1573; talált érték: 244,1575;
[a]25=-96° (CHCI3, c=1,0).
B) (R)-5-Metoxi-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol
Kiindulási anyagként (R)-(N-benzil-oxí-karbonilpirrolidin-2-il-karbonil)-5-metoxi-1 H-indolt alkalmazunk.
A kromatográfiás művelethez eluálószerként 8% trietil-amint tartalmazó etil-acetátot használunk; a cím szerinti vegyületet olajos termék formájában kapjuk (a hozam 13 és 61% között változott); a kapott vegyület fizikai tulajdonságai és spektrumadatai azonosak az 1 A) példa szerint előállított vegyület fizikai tulajdonságaival és spektrumadataival azzal az eltéréssel, hogy e vegyület esetében a specifikus forgatóképesség értéke polarizált fényben:
[a]25=+100° (CHCI3, c=1,0).
HRMS: C15H20N2O összegképletre számított érték: 244,1573;
talált érték: 244,1547.
C) (R)-5-Dibenzil-amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol
Kiindulási anyagként (R)-3-(N-benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-il-karbonil)-5-dibenzil-amino-1 H-indolt alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiához eluálószerként metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid 9:1:0,1 arányú elegyét használjuk; a cím szerinti vegyületet halványzöld habszerű anyag formájában kapjuk;
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,82 (széles s, NH), 7,35-7,19 (m,
10H), 7,20 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J=2,1 Hz,
1H), 6,85 (dd, J=2,3 és 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d,
J=2,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 4H), 3,25-3,02 (m, 2H),
2,52 (dd, J=9,5 és 13,9 Hz, 1H), 2,39-2,15 (m, 2H),
2,30 (s, 3H), 1,85-1,40 (m, 4H);
13C-NMR (CDCI3) δ: 143,2, 139,7, 130,5, 128,5, 128,2,
127,3, 126,8, 122,9, 112,5, 112,2, 111,8, 103,4,
67,0, 57,4, 56,4, 40,6, 31,4, 29,7, 21,9.
HRMS: C28H31N3 összegképletre számított érték: 409,2520; talált érték: 409,2475.
D) (R)-5-Metoxi-3-(N-metil-piperid-2-il-metil)-1 H-indol
Kiindulási anyagként (R)-3-(N-benzil-oxi-karbonilpiperid-2-il-karbonil)-5-metoxi-1 H-indolt alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiához eluálószerként 6% trietil-amint tartalmazó etil-acetátot használunk; a cím szerinti vegyületet fehér habszerű anyag formájában kapjuk;
13C-NMR (CDCI3) δ: 153,7, 131,4, 128,3, 123,3, 113,2,
111,7, 111,6, 101,2, 64,4, 57,2, 55,9, 43,4, 31,0,
28,8, 25,9, 24,1;
[α]25=+67° (CDCI3, c=1,0);
HRMS: C16H22N2O összegképletre számított érték: 258,1734; talált érték: 258,1710.
E) (S)-5-Metoxi-3-(N-metil-azetidin-2-ilmetil)-1 H-indol
Kiindulási anyagként (S)-3-(N-benzil-oxi-karbonilazetidinil-2-il-karbonil)-5-metoxi-1 H-indolt alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiához eluálószerként 8% trietil-amint tartalmazó etil-acetátot használunk; a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk; olvadáspont: 118,0-120,0 °C;
13C-NMR (CDCI3) δ: 153,8,131,6,128,0,122,9,112,3,
111,9, 111,8, 101,0, 68,5, 56,0, 53,1, 44,7, 32,4,
25,0;
HU 225 055 Β1 [«]25=_44° (ChcI3, c=1,0);
Analízis a C14H18N2O összegképletre számítva:
C (%) H (%) N (%)
számított: 73,01 7,88 12,16
talált: 72,65 7,91 12,06.
F) (R, S)-5-Metoxi-3-(N-metil-azetidin-2-ilmetil)-1 H-indol
Kiindulási anyagként (R,S)-3-(N-benzil-oxi-karbonil-azetidinil-2-il-karbonil)-5-metoxi-1 H-indolt alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiához eluálószerként 10% trietil-amint tartalmazó etil-acetátot használunk; a cím szerinti vegyületet fehér színű szilárd termék formájában kapjuk; olvadáspont: 116,0-119,0 °C;
Analízis a C14H18N2O összegképletre számítva:
C (%) H (%) N (%)
számított: 73,01 7,88 12,16
talált: 72,61 7,99 12,10.
2. példa
A hidrogénezés általános módszere: 5-(2-szutfonil-etenil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol-származékokból 5-(2-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2il-metil)-1H-indol-származékok előállítására
5-(2-Szulfonil-etenil)-3-(N-metil-pirrolidin-2il)-1 H-indolt (0,47 mmol) és 10% Pd/aktív szén (0,150 g) etanolos sósavval készült oldatához [ez utóbbit 10 ml abszolút etanolból és 43 μΙ acetil-kloridból állítjuk elő] 7,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk, majd az elegyet hidrogénatmoszférában (15 psi, T105 Pa) szobahőmérsékleten 20 óra hosszat rázatjuk. A reakcióelegyet ezt követően diatómaföldön (Celite) átszűrjük, és abszolút etanollal utánmossuk; az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot etil-acetát és víz elegyével felvesszük és összerázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel háromszor, sóoldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük; így sárga színű olajos terméket kapunk. A kapott sárga színű olajos terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/abszolút etanol/ammónia 90:10:1 arányú elegyét alkalmazzuk; így a megfelelő 5-(2-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-2H-indolt kapjuk. Fentiek szerinti eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
A) (R)-5-(2-Etil-szulfonil-etil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol (R)-5-transz-(2-Etil-szulfonii-etenil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indolt [a 4A) példa szerint előállítva] a fentiekben leírtak szerint redukálunk. Kromatográfiás tisztítással a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,33 mmol, 70%) gumiszerű termék formájában;
Vékonyréteg-kromatográfia: CH2CI2/EtOH/NH3
90:10:1): Rf=0,3;
[a]25=+62° (metanol, c=0,10).
Analízis a C18H26N2O2S.0,05 CH2CI2 összegképletre számítva:
c (%) H (%) N (%)
számított: 63,21 7,67 8,17
talált: 63,55 7,61 8,41.
B) (R)-5-(2-Metil-amino-szulfonil-etil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol (R)-5-transz-(2-Metil-amino-szulfonil-etenil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indolt [a 4B) példa szerint előállítva] a fentiekben leírtak szerint redukálunk. A kromatográfiás tisztítás után a cím szerinti vegyületet habszerű termék formájában kapjuk (65%).
Analízis: C17H25N3O2S.0,1 CH2CI2 összegképletre számítva:
C (%) H (%) N (%)
számított: 59,71 7,39 12,12
talált: 59,66 7,14 11,90.
3. példa
3-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-karbonil)1 H-indol, 3-(N-benzil-oxi-karbonil-azetidin-2-il-karbonil)-1 H-indol vagy 3-(N-benzil-oxi-karbonil-piperídin-2-il-karbonil)-1H-indol-származékok előállítása
A reakciókomponenseket tartalmazó két oldatot egymástól elkülönítve a következőképpen állítjuk elő. N-Benzil-oxi-karbonil-prolin (D vagy L, 3,10 g, 12,4 mmol, 1 ekv) vagy N-benzil-oxi-karbonil-azetidin2- karbonsav (R vagy S vagy racemát, 12,4 mmol) vagy N-benzil-oxi-karbonil-pipekolinsav (R vagy S vagy racemát, 12,4 mmol) egy csepp dimetil-formamidot tartalmazó, vízmentes metilén-kloriddal (7 ml) készült oldatához 1,60 ml oxálsav-kloridot (18,4 mmol, 1,5 ekv) adunk, az így kapott habzó oldatot szobahőmérsékleten mintegy másfél óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékként kapott olajból a visszamaradó oldószert magas vákuumban eltávolítjuk, így N-benzil-oxi-karbonilprolin savkloridot kapunk. Egyidejűleg etil-magnézium-bromid-oldatot (3,0 mólos éteres oldat, 4,13 ml, 12,4 mmol, 1 ekv) keverés közben 12,4 mmol indolnak 50 ml vízmentes éterrel készült oldatához adjuk; a keletkező zavaros oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogéngáz bevezetése közben másfél óra hosszat forraljuk; így indol-magnézium-bromidsó képződik. Ezt követően a fentiek szerint kapott prolinsav-kloridot 3 ml metilén-kloridban vagy etil-éterben feloldjuk, és ehhez az oldathoz adagoljuk cseppenként keverés közben szobahőmérsékleten az indol-magnézium-bromidsó oldatát; a keletkező reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten nitrogéngáz beáramoltatása közben 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 50 ml etil-acetátot adunk, majd az elegyet 15 percig erélyesen kevertetjük. A kapott elegyet diatómaföld alkalmazásával (Celite) átszűrjük, bőséges mennyiségű etil-acetáttal alaposan átmossuk, majd az etil-acetát-fázist a vizes fázistól elkülönítjük; a vizes fázist 25-25 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékként kapott olajos/szilárd terméket flashkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez 250 g szilikagélt és eluálószerként megfelelő oldószerelegyet alkalmazunk; így a keresett
3- (N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-karbonil)-indolt, 3-(N-benzil-oxi-karbonil-azetidin-2-il-karbonil)-1 H-indolt
HU 225 055 Β1 vagy 3-(N-benzil-oxi-karbonil-piperidin-2-il-karbonil)-1 H-indolt kapjuk.
A) (S)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-karbonil)-5-metoxi-1 H-indol
Kiindulási anyagként N-benzil-oxi-karbonil-L-prolint alkalmazunk. A kromatográfiához 40-60% etil-acetát-gradienst tartalmazó hexánoldatot használunk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk (a hozam 27 és 43% között változott) fehér por formájában. A kapott terméket etil-acetát/hexánból átkristályosítva analitikai minőségű mintát kapunk fehér kristályos termék formájában; olvadáspont: 164,0-165,0 °C;
IR (KBr): 3250, 1695, 1660, 1585, 1520, 1485, 1450,
1425 cm-1;
1H-NMR (CDCI3) [megjegyzés: a cím szerinti vegyület spektrumát három diasztereomer 1:3 arányú elegyeként kapjuk, ami az amid-nitrogén lassú inverziójának tulajdonítható. Ezért minden egyes vegyületnél az 1H-NMR-érték feltüntetésénél először utalni fogunk a nagyobb arányban jelen lévő komponensre] δ [nagyobb arányban jelen lévő komponens]: 9,83 (széles s, 1H), 7,53 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,42-7,30 (m, 6H), 7,00 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=2,4 és 9,0 Hz, 1H), 5,25 (d, J=12,9 Hz, 1H), 5,14 (d, J=12,5 Hz, 1H), 5,07-4,99 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,78-3,55 (m, 2H), 2,28-1,84 (m, 4H) és δ [kisebb arányban jelen lévő komponens]: 9,28 (széles s, 1H), 7,90 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,06-6,90 (m, 5H), 6,88 (dd, J=2,7 és 9,0 Hz, 1H), 5,07-1,99 (m, 2H), 4,96-4,88 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78-3,55 (m, 2H), 2,28-1,84 (m, 4H);
LRMS (m/z relatív intenzitás) 379 (8), 378 (M+, 33), 204 (31), 174 (64), 160 (41), 146 (10), 91 (100).
Analízis: C22H22N2O4 összegképletre számítva:
C (%) H (%) N (%)
számított: 69,83 5,86 7,40
talált: 69,81 5,67 7,40.
B) (R)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-karbonil)-5-metoxi-1 H-indol
Kiindulási anyagként N-benzil-oxi-karbonil-D-prolint alkalmazunk. A kromatográfiához 40-60% etil-acetát-gradienst tartalmazó hexánelegyet használunk; így fehér por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk (a hozam 25 és 36% között változott). A kapott terméket etil-acetát/hexánból átkristályosítva analitikai minőségű mintát kapunk fehér kristályos termék formájában; olvadáspont: 165,0-166,0 °C. A cím szerinti vegyület fizikai jellemzői és spektrumadatai azonosak voltak az enantiomerek fizikai jellemzőivel és spektrumadataival [a 3A) példa cím szerinti vegyülete]; HRMS: C22H22N2O4 összegképletre számított érték: 378,1582;
talált érték: 378,1573.
C) (R)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-karbonil)-5-dibenzil-amino-1 H-indol
Kiindulási anyagként N-benzil-oxi-karbonil-D-prolint alkalmazunk. Az extrakciós maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, így a cím szerinti vegyületet szilárd termék formájában kapjuk; olvadáspont: 176,0-177,0 °C;
LRMS (m/z relatív intenzitás) 543 (100, M+), 453 (10),
407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38); [a]25=+112° (tetrahidrofurán, c=1,0);
Analízis: C35H33N3O3 összegképletre számítva:
C (%) H (%) N (%)
számított: 77,32 6,12 7,73
talált: 77,35 6,30 7,66.
D) (R)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-piperid-2-il-karbonil)-5-metoxi-1 H-indol
Kiindulási anyagként N-benzil-oxi-karbonil-Dpipekolinsavat alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiához eluálószerként 10% étertartalmú metilén-kloridot használunk; a cím szerinti vegyületet halványbarna színű habszerű termék formájában kapjuk;
LRMS (m/z relatív intenzitás) 392 (90, M+), 348 (27),
284 (13), 273 (12), 258 (15), 237 (47), 217 (58),
173 (100);
HRMS: C35H33N3O2 összegképletre számítva:
C (%) H (%) N (%)
számított: 69,22 5,53 7,69
talált: 69,35 5,33 7,64.
E) (S)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-azetidinil-2-il-karbonil)-5-metoxi-1 H-indol (S)-N-Benzil-oxi-karbonil-azetidin-2-karbonsavat használunk kiindulási anyagként. Az extrakció után visszamaradó anyagot abszolút metanollal eldörzsöljük, így a cím szerinti vegyületet fehér színű szilárd termék formájában kapjuk; olvadáspont; 199,0-200,0 °C. Analízis: C21H20N2O4 összegképletre számítva:
C (%) H (%) N (%)
számított: 69,22 5,53 7,69
talált: 69,35 5,33 7,64.
F) (R, S)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-azetidinil-2-il-karbonil)-5-metoxi-1 H-indol
Kiindulási anyagként (R,S)-N-benzil-oxi-karbonilazetidin-2-karbonsavat alkalmazunk. Az extrakció után visszamaradó anyagot abszolút metanollal eldörzsöljük, így a cím szerinti vegyületet fehér színű szilárd termék formájában kapjuk; olvadáspont: 199,0-200,0 °C. Analízis: C21H20N2O4 összegképletre számítva:
C (%) H (%) N (%)
számított: 69,22 5,53 7,69
talált: 68,85 5,47 7,57.
4. példa
5-transz-(2-Szulfonil-etenil)-3-(N-metil-pirrolidin-2il-metil)-1 H-indol-származékok előállítására szolgáló általános módszer
1,17 mmol (1,4 ekv) megfelelő vinil-szulfont, 0,075 g (0,25 mmol, 0,33 ekv) tri-o-tolil-foszfint, 0,013 g palládium(ll)-acetátot, 0,25 ml (1,79 mmol, 2 ekv) trietil-amint és 0,25 g (0,85 mmol) (R)-5-bróm-3-(Nmetil-pirrolidinil-metil)-1 H-indolt 3 ml vízmentes acetonitrillel elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogén bevezetése közben 17 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a maradékot sziligéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/abszolút etanol/ammónia 90:8:1 arányú elegyét alkalmazzuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 225 055 Β1
A) (R)-5-transz-(2-Etil-szulfonil-etenil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metH)-1H-indol
Kiindulási anyagként etil-vinil-szulfont alkalmazunk;
kromatográfiás tisztítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habszerű anyag formájában (hozam: 65%);
TLC (CH2CI2/EtOH/NH3 90:10:1 arányú elegye): Rf=0,5.
Analízis: Ci8H24N2O2S.0,2 CH2CI2 összegképletre számítva:
C (%) H (%) N (%)
számított: 62,55 7,04 8,02
talált: 62,65 6,94 7,92.
B) (R)-5-transz-(2-Metil-amino-szulfonil-etenil)-3(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol
Kiindulási anyagként N-metil-vinil-szulfonamidot alkalmazunk; kromatográfiás tisztítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habszerű anyag formájában (71%).
Analízis: C17H23N3O2S.0,1 CH2CI2 összegképletre számítva:
C (%) H (%) N (%)
számított: 60,06 6,84 12,29
talált: 59,74 6,77 11,97.
5. példa
Hidriddel végzett redukció: 3-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol- és 3-(N-benzil-oxikarbonil-piperid-2-il-metil)-1 H-indol-származékokból kiinduló eljárás 3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)- 1H-indolés 3-(N-metil-piperid-2-il-metil)-1H-indol-származékok előállítására
0,152 g (4,00 mmol, 2 ekv) lítium-alumínium-hidridnek 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült 0 °C-ra lehűtött kevert oldatához gyorsan 2,00 mmol 3-(Nbenzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indolnak vagy 2,00 mmol 3-(N-benzil-oxi-karbonil-piperid2- il-metil)-1 H-indolnak 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogéngáz bevezetése közben 3 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és 0,25 ml vizet, 0,25 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd ismét 0,75 ml vizet adunk az elegyhez egymást követően. A kapott elegyet ezután 25 °C hőmérsékleten mintegy 30 percig keverjük, szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot mintegy 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid 9:1:0,1 arányú oldatát vagy más alkalmas oldószerrendszert alkalmazunk; így a megfelelő 3-(N-metil-pirroiidín-2-il-metil)-1 H-indolt vagy
3- (N-metil-piperid-2-il-metil)-1 H-indolt kapjuk.
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
A) (R)-5-(Metil-amino-szulfonil-metil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol
Kiindulási anyagként (R)-3-(benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-if-metil)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-1 H-indolt alkalmazunk. A reakcióelegyet a fentiekben leírtak szerint dolgozzuk fel; a maradékot abszolút metanollal eldörzsölve kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd termék formájában; olvadáspont: 213,0-214,0 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,9 (széles s, indol NH), 7,51 (be d, 1H), 7,31 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,16 (széles d, 1H), 7,08 (széles dd, J=8,3 Hz, 1H), 6,82 (széles q, szulfonamid NH), 4,35 (s, 2H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,54 (d, J=4,7 Hz, 3H), 2,52-2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (széles q, J=8,2 Hz, 1H), 1,75-1,40 (m, 4H);
[a]25=+89° (DMSO-dg, c=1,0);
Analízis: C15H23N3SO2 összegképletre számítva:
C (%) H (%) N (%)
számított: 59,79 7,21 13,07
talált: 59,66 7,29 12,81.
B) (R)-5-Amino-metil-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol
Kiindulási anyagként (R)-3-(N-benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-il-metíl)-5-ciano-1 H-indolt alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiás művelethez eluálószerként metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid 9:1:0,1 arányú elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet fehér habszerű termék formájában kapjuk;
13C-NMR δ: 135,6, 132,3, 127,5, 123,0, 122,8, 121,4,
117,1, 112,8, 111,5, 66,8, 57,2, 46,4, 40,5, 31,2,
29,2,21,5;
HRMS: C15H21N3 összegképletre számított érték: 243,1737;
talált érték: 243,1732.
C) (R, S)-5-(Metil-amino-szulfonil-metil)-3-(Nmetil-piperid-2-il-metil)-1 H-indol
Kiindulási anyagként (R,S)-3-(N-benzil-oxi-karbonil-piperidin-2-il-metil)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)1 H-indolt alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiás művelethez eluálószerként 10% trietil-amint tartalmazó etil-acetátot használunk; a cím szerinti vegyületet tiszta színtelen olajos termék formájában kapjuk;
13C-NMR (DMSO-dg) δ; 135,9, 127,7, 124,0, 123,6,
121,0, 119,7, 111,9, 111,1, 63,9, 56,7, 56,3, 43,2,
30,5, 29,0, 27,9, 25,5, 23,7;
LRMS (m/z relatív intenzitás) 336 (1, M+), 241 (5), 143 (31), 142 (13), 99 (34), 98 (100), 70 (16);
HRMS: C17H25N3O2S összegképletre számított érték: 336,1745; talált érték: 336,1756.
6. példa
A katalitikus redukció általános művelete: 3-(Nbenzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol-származékokból és 3-(N-benzil-oxi-karbonil-piperid2- il-metil)-1H-indol-származékokból kiinduló eljárás
3- (pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol-származékok és 3-(piperid-2-il-metil)-1H-indol-származékok előállítására
2,00 mmol 3-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indolt vagy 2,00 mmol 3-(N-benziloxi-karbonil-piperid-2-il-metil)-1 H-indolt, 0,20 g 10%-os aktív szenes palládiumot és 1,26 g (20 mmol, 10 ekv) hangyasav-ammóniumsót 15 ml abszolút etanollal elegyítünk, majd az elegyet nitrogénatmoszférában 4 óra hosszat keverjük. A kapott reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomás alatt be11
HU 225 055 Β1 pároljuk. A maradékot mintegy 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluáláshoz metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid 8:2:0,2 arányú elegyét vagy egyéb alkalmas oldószerrendszert használunk; így a megfelelő 3-(pirrolidin-2-il-metil)-1H-indolt vagy 3-(piperid-2-il-metil)-1 H-indolt kapjuk.
Fentiek szerint eljárva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő.
A) (R)-5-(Metil-amino-szulfonil-metil)-3(pirrolidin-2-H-metil)-1 H-indol
Kiindulási anyagként (R)-3-(N-benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-il-metil)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-1Hindolt alkalmazunk. A fentiekben megadottak szerint oszlopkromatográfiát végzünk; így csaknem fehér gumiszerű termék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk;
13C-NMR (DMSO-dg) δ: 135,9, 127,5, 123,8, 123,7,
120,9, 119,7, 112,4, 111,1, 59,2, 56,6, 45,7, 31,1,
31,0, 29,0,24,6;
[α]25=+4° (DMSO-dg, c=1,0);
[a]25=-14° (EtOH/CHCI3 [1:1], c=1,0);
HRMS: C17H21N3O2S.H+ összegképletre számított érték: 308,1433; talált érték: 308,1467.
B) (R)-5-Ciano-3-(pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol
Kiindulási anyagként (R)-3-(N-benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-il-metil)-5-ciano-1 H-indolt alkalmazunk. A fentiekben megadottak szerint oszlopkromatográfiát végzünk; a cím szerinti vegyületet csaknem fehér gumiszerű termék formájában kapjuk;
13C-NMR (CDCI3/CD3OD) δ: 138,1, 127,2, 125,0,
124,4, 124,2, 121,0, 113,4, 112,2, 101,5, 59,5,
50,1,45,7,31,3, 30,3, 24,7;
LRMS (m/z relatív intenzitás) 225 (M+, 3), 179 (3), 155 (10), 70(100);
HRMS: C14H15N3 összegképletre számított érték: 225,1268;
talált érték: 225,1245.
C) (R)-3-(Pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol
Kiindulási anyagként (R)-3-(N-benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indolt alkalmazunk. A szűrlet bepárlása után visszamaradó maradék közvetlenül a cím szerinti vegyületet adja fehér színű habszerű termék formájában;
1H-NMR (CDCI3) δ: 9,05 (széles s, indol NH), 7,50 (d,
J=8,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,12-6,98 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,0 (széles s, amin NH),
3,36-3,24 (m, 1H), 2,95-2,75 (m, 3H), 2,70-2,58 (m, 1H), 1,85-1,50 (m, 3H), 1,45-1,29 (m, 1H); [a]25=+18° (CHCI3, c=1,0).
D) (R)-5-Metoxi-3-(pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol
Kiindulási anyagként (R)-3-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-5-metoxi-1 H-indolt alkalmazunk. A szűrlet bepárlása után kapott maradék közvetlenül a cím szerinti vegyületet adja gumiszerű termék formájában;
LRMS (m/z relatív intenzitás) 231 (100, M+), 161 (10),
155(17), 135(11), 119(32);
[a]25=-12° (CHCI3, C=1,0);
Analízis: C14H18N2O.C2H4O2 összegképletre [ecetsavsó] számítva:
C (%) H (%) N (%)
számított: 67,61 7,69 10,17
talált: 67,74 7,53 9,90.
E) (R, S)-5-(Metil-amino-szulfonil-metil)-3-(piperid-2-il-metil)-1 H-indol
Kiindulási anyagként (R,S)-3-(N-benzil-oxi-karbonil-piperid-2-il-metil)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)1 H-indolt alkalmazunk. A fentiekben leírtak szerint oszlopkromatográfiát végzünk; így tiszta színtelen olajos termék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk; 13C-NMR (DMSO-d6) δ: 136,0, 127,5, 124,2, 123,8,
121,0, 119,8, 111,2, 110,9, 56,8, 56,7, 45,8, 31,7,
31,4, 29,0, 25,0, 23,9;
LRMS (m/z relatív intenzitás) 321 (19, M+), 238 (43),
227 (21), 144 (99), 143(100);
HRMS: C16H23N3O2S összegképletre számított érték: 321,1513; talált érték: 321,1501.
7. példa
Palládiummal katalizált ciklizáció: 3-(N-benzil-oxikarbonil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol-származékok és 3-(N-benzil-oxi-karbonil-piperid-2-il-metil)-1 H-indol-származékok előállítására 1-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-(N-(2-halogén-fenil)-N-trifluor-acetil-amino)-propén- és 1-(N-benzil-oxi-karbonil-piperid-2-il)-3-(N-(2-halogén-fenil)-N-trifluor-acetil-amino)-propén-származékokból kiindulva
2,00 mmol 1-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-(N-(halogén-fenil)-N-trifluor-acetil-amino)-propént vagy 1-(N-benzil-oxi-karbonil-piperid2-il)-3-(N-(2-halogén-fenil)-N-trifluor-acetil-amino)-propént, 2,00 mmol tetrabutil-ammónium-kloridot és 0,089 g (0,40 mmol, 0,2 ekv) palládium(ll)-acetátot 8 ml trietil-aminnal és 4 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogéngáz bevezetése közben két óra hosszat forraljuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt betöményítjük, majd a maradékot 25 ml etil-acetát és 25 ml víz elegyével felvesszük és kirázzuk. Az etil-acetátos fázist eltávolítjuk, a vizes fázist újabb adag (25 ml) etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítjük. A maradékot mintegy 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz dietil-éter-gradiens-tartalmú metilén-kloridot vagy acetongradiens-tartalmú metilén-kloridot használunk; így a megfelelő 3-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)1 H-indolt vagy 3-(N-benzil-oxi-karbonil-piperid2-il-metil)-1 H-indolt kapjuk.
A fentiek szerint eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő.
A) (R)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol
Kiindulási anyagként (R)-l-(N-benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-il)-3-(N-(2-jód-fenil)-N-trifluor-acetil-amino)-propént alkalmazunk. Oszlopkromatográfiát végzünk, így tiszta halványbarna olajos termék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 225 055 Β1 1H-NMR (CDCI3) δ: 8,05 (széles s, indol NH),
7,49-7,34 (m, 7H), 7,17 (széles t, 1H), 7,02 (széles s, 1H), 6,95 (széles s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,28-4,14 (széles m, 1H), 3,52-3,41 (m, 2H), 3,28 (széles d, 1H), 2,79-2,63 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 4H);
LRMS (m/z relatív intenzitás) 334 (10, M+), 204 (16),
160 (39), 130 (39), 91 (100).
B) (R)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-1 H-indol Kiindulási vegyületként (R)-l-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-(N-(2-bróm-4-metil-amino-szulfonil-metil-fenil)-N-trifluor-acetil-amino)-propént alkalmazunk. Oszlopkromatográfiát végzünk, így csaknem fehér színű habszerű termék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR(CHCI3): 1673, 1410, 1358, 1324, 1118, 1092 cm1; LRMS (m/z relatív intenzitás) 441 (9, M+), 237 (29),
204 (77), 160 (97), 143 (73), 91 (100);
HRMS: C13H27N3O4S összegképletre számított érték; 441,1724; talált érték: 441,1704.
C) (R)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-5-ciano-1 H-indol
Kiindulási anyagként (R)-l-(N-benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-il)-3-(N-(2-bróm-4-ciano-fenil)-N-trifluoracetil-amino)-propánt alkalmazunk. Oszlopkromatográfiát végzünk, ezt követően a cím szerinti vegyületet fehér színű habszerű termék formájában kapjuk;
IR (1%-os kloroformos oldatban): 2215, 1687 cm-1; 13C-NMR [megjegyzés: a lassú nitrogéninverzió következtében az NMR-spektroszkópiai vizsgálatnál két egymáshoz hasonló termék jelentkezik] (CDCI3) δ;
155,1, 137,9, 137,0, 128,8, 128,5, 128,4, 128,0,
127,8, 124,9, 124,6, 121,0, 114,0, 113,9, 112,1,
102,3, 67,2, 66,7, 58,5, 57,6, 47,0, 46,7, 30,3, 30,0, 29,6, 28,8, 23,6, 22,7.
Analízis a C22H21N3O2.0,25 C2H4O2 összegképletre [ecetsav] számítva:
C (%) H (%) N (%)
számított: 72,17 5,92 11,22
talált: 72,28 5,76 10,95.
D) (R, S)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-piperid-2-il-metil)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-1 H-indol Kiindulási anyagként (R,S)-1-(N-benzil-oxi-karbonil-piperid-2-il)-3-(N-(2-bróm-4-metil-amino-szulfonilmetil-fenil)-N-trifluor-acetil-amino)-propént alkalmazunk. Az oszlopkromatográfia után csaknem fehér színű habszerű termék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
13C-NMR [megjegyzés: a lassú nitrogéninverzió következtében az NMR-spektroszkópiai vizsgálatnál két egymáshoz hasonló termék jelentkezik] (CHCI3) δ:
162,5, 136,9, 136,2, 128,4, 127,6, 124,5, 123,3,
120.8, 120,3, 111,5, 66,8, 57,4, 39,5, 36,5, 31,4,
29.8, 25,8, 25,5, 18,8;
LRMS (m/z relatív intenzitás) 445 (5, M+), 361 (4), 238 (40), 218 (80), 174 (100), 143 (53);
HRMS: C24H29N3O4S összegképletre számított érték: 445,1880;
talált érték: 455,1899.
8. példa (R)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-5-metoxi-1 H-indol
0,092 g (4,22 mmol, 2 ekv) lítium-bór-hidridnek 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült 0 °C hőmérsékletű oldatához 0,80 g (2,11 mmol) (R)-3-(N-benziloxi-karbonil-pirrolidin-2-il-karbonil)-5-metoxi-1 H-indolnak 8 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy óra hosszat forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd óvatosan 1 ml vizet, ezt követően pedig 20 ml etil-acetátot adunk az elegyhez. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, diatómaföldön átszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot mintegy 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva; így színtelen gumiszerű termék formájában (R)-3-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-5-metoxi-1 H-indolt kapunk; 13C-NMR [megjegyzés: a lassú nitrogéninverzió következtében az NMR-spektroszkópiai vizsgálatnál két egymáshoz hasonló termék jelentkezik] (CDCI3) δ:
162,5, 136,9, 136,2, 128,4, 127,8, 127,6, 124,5,
123,3, 120,8, 120,3, 111,5, 66,8, 57,4, 39,5, 36,5,
31,4, 29,8, 25,8, 25,5, 18,8;
LRMS (m/z relatív intenzitás) 364 (30, M+), 204 (17),
160 (92), 145 (17), 117 (13), 91 (100);
Analízis a C22H24N2O3.0,5 H2O összegképletre szá-
mítva: C (%) H (%) N (%)
számított: 70,76 6,75 7,50
talált: 70,70 6,94 7,15.
9. példa
Mitsunobu-féle kapcsolás 1-(N-benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-il)-3-(N-(2-halogén-fenil)-N-trifluor-acetil-amino)-propén- és 1-(N-benzil-oxi-karbonil-piperíd2-il)-3-(N-(2-halogén-fenil)-N-trifluor-acetil-amino)-propén-származékok előállítására 2-halogén-N-trifluor-acetil-anilin-származékoknak 1-(N-benzil-oxikarbonil-pirrolidin-2-il)-3-hidroxi-propén- vagy 1-(Nbenzil-oxi-karbonil-piperid-2-il)-3-hidroxi-propén-származékok reakciójával
1-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-hidroxi-propént vagy 1 -(N-benzil-oxi-karbonil-piperid-2-il)-3hidroxi-propént (2,00 mmol R- vagy S-alak vagy racemát), 2,5 mmol (1,25 ekv) 2-halogén-N-trifluor-acetil-anilint és 0,655 g (2,50 mmol, 1,25 ekv) trifenil-foszfint vízmentes tetrahidrofuránban elegyítünk, az elegyhez 0 °C hőmérsékleten keverés közben nitrogéngáz bevezetése közben 0,39 ml (2,48 mmol, 1,25 ekv) dietil-azodikarboxilátot csepegtetünk. A reakcióelegyet lassan 25 °C hőmérsékletre felmelegítjük mintegy 2 óra alatt, majd 25 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában egy további 12 óra hosszat keverjük. Az így kapott oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a maradékot mintegy 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz dietil-éter-gradiens-tartalmú hexánt vagy etil-acetát-gradiens-tartalmú hexánt alkal13
HU 225 055 Β1 mázunk; így a megfelelő 1-(N-benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-il )-3-(N-(2-halogén-fenil)-N-trifluor-acetil-amino)-propént vagy 1-(N-benzil-oxi-karbonilpiperid-2-il)-3-(N-(2-halogén-fenil)-N-trifluor-acetil-amino)-propént kapunk. Fentiek szerint eljárva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő.
A) (R)-1-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-(N(2-jód-fenil)-N-trifluor-acetil-amino)-propén
Kiindulási vegyületként (R)-l-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-hidroxi-propént és 2-jód-N-trifluor-acetil-anilint alkalmazunk. Az oszlopkromatográfia után tiszta, színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk:
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,88 (széles d, 1H), 7,43-6,89 (m,
10H), 5,70-5,35 (m, 2H), 5,13 (széles s, 2H),
5,00-4,75 (m, 1H), 4,40-4,29 (m, 1H), 3,60-3,42 (m,3H), 2,05-1,45 (m, 4H);
LRMS (FAB, m/z relatív intenzitás) 559 (100, [MH+]),
515 (52), 451 (15), 244(7).
B) (R)-1-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-(N(2-bróm-4-metil-amino-szulfonil-metil-fenil)-N-trifluor-acetil-amino)-propén
Kiindulási vegyületként (R)-l-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-hidroxi-propént és 2-bróm-4metil-amino-szulfonil-metil-N-trifluor-acetil-anilint alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiához eluálószerként 4% acetontartalmú metilén-kloridot alkalmazunk; a cím szerinti vegyületet fehér színű, habszerű termék formájában (44%) kapjuk;
LRMS (FAB, m/z relatív intenzitás) 620 [MH+ 81Br-mal], 618 ([MH+ 79Br-mal], 98), 576 (50), 574 (63), 512(17), 484 (33).
C) (R)-1-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-(N(2-bróm-4-ciano-fenil)-N-trifluor-acetil-amino)-propén
Kiindulási vegyületként (R)-l-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-hidroxi-propént és 2-bróm-4-ciano-N-trifluor-acetil-anilint alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiához eluálószerként 5%-100% dietil-étergradiens-tartalmú metilén-kloridot használunk; a cím szerinti vegyületet tiszta, színtelen olajos termék formájában kapjuk;
IR(CHCI3): 2231, 1702, 1157 cm-1;
LRMS (m/z relatív intenzitás) 537 ([MH+ 81Br-mal], 13),
535 ([MH+ 79Br-mal], 13), 402 (29), 400 (30), 294 (55), 292 (57), 244 (80), 213 (89), 91 (100);
Analízis a C24BrF3H21N3O3.0,2 H2O összegképletre számítva:
C (%) H (%) N (%)
számított: 53,39 3,99 7,78
talált: 53,25 3,95 7,98.
D) (R,S)-1-(N-Benzil-oxi-karbonil-piperid-2-il)-3-(N(2-bróm-4-metil-amino-szulfonil-metil-fenil)-N-trifluor-acetil-amino)-propén
Kiindulási vegyületként (R,S)-1-(N-benzil-oxi-karbonil-piperid-2-il)-3-hidroxi-propént és 2-bróm-4metil-amino-szulfonil-metil-N-trifluor-acetil-anilint alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiához eluálószerként 20% acetonitrilt tartalmazó metilén-kloridot használunk; a cím szerinti vegyületet fehér színű, habszerű termék formájában kapjuk;
LRMS (FAB, m/z relatív intenzitás) 634 ([MH+ 81Br-mal], 26), 632 ([MH+ 79Br-mal], 22), 590 (35),
588 (43), 401 (33), 327 (48), 281 (75), 207 (90),
147(100);
FAB HRMS: C26H29BrF3N3O5S.[H+] összegképletre számított érték: 632,1043, számított érték: 632,1047 [79Br és 32S-re számítva].
10. példa
2-Halogén-N-trifluor-acetil-anilin-származékok előállítása 2-halogén-anilin és trifluor-ecetsavanhidridből kiindulva
2,00 mmol 2-halogén-anilint és 0,18 ml (2,22 mmol, 1,1 ekv) piridint 10 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk, az oldathoz 0 °C hőmérsékleten keverés közben nitrogéngáz bevezetése mellett 0,31 ml (2,19 mmol, 1,1 ekv) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 3 óra hosszat kevertetjük. Az elegyhez 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a vizes elegyet 15-15 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot mintegy 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz etil-acetát-gradienst tartalmazó hexánt használunk; így a megfelelő 2-halogén-N-trifluor-acetil-anilint kapjuk.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
A) 2-Jód-N-trifluor-acetil-anilin
Kiindulási anyagként 2-jód-anilint alkalmazunk. Az etil-acetát-extraktumokat bepárolva közvetlenül kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd termék formájában; olvadáspont: 105,0-106,5 °C;
LRMS (FAB, m/z relatív intenzitás) 316 (MH+, 8), 155 (80) 135 (26), 119(100);
13C-NMR (aceton-d6) δ: 206,2, 140,4, 130,2, 130,1,
128,2.
B) 2-Bróm-4-metil-amino-szulfonilmetil-N-trifluor-acetil-anilin
Kiindulási anyagként 2-bróm-4-metil-aminoszulfonil-metil-anilint alkalmazunk. Az etil-acetát-extraktumokat bepárolva közvetlenül a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd termék formájában; olvadáspont: 164,0-166,0 °C;
Analízis a C10H10BrF3N2O3S összegképletre számítva:
c (%) H (%) N (%)
számított: 32,02 2,69 7,47
talált: 32,18 2,67 7,30.
C) 2-Bróm-4-ciano-N-trifluor-acetil-anilin Kiindulási anyagként 2-bróm-4-amino-karbonil-anilint alkalmazunk. A reakció során a karboxamid dehidratációja is fellép. Az oszlopkromatográfiás művelethez eluálószerként etil-acetát/hexán elegyet alkalmazunk; a cím szerinti vegyületet fehér szilárd termék formájában kapjuk; olvadáspont: 125-130 °C;
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11,6 (széles s, NH), 8,37 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=1,8 és 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,2 Hz, 1H).
HU 225 055 Β1
11. példa
Anilinszármazékok brómozása 2-bróm-anilin-származékok előállítására
2,00 mmol anilinnek és 0,21 ml (2,50 mmol, 1,25 ekv) nátrium-hidrogén-karbonátnak 10 ml metanollal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten keverés közben 0,113 ml (2,19 mmol, 1,1 ekv) brómot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet ezt követően 25 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvesszük. Ezen vizes oldatot 15-15 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot mintegy 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz egy megfelelő oldószerrendszert használunk; így 2-bróm-anilin-származékokhoz jutunk.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
A) 2-Bróm-4-metil-amino-szulfonil-metil-anilin
Kiindulási vegyületként 4-metil-amino-szulfonilmetil-anilint (Dowle M. D. és munkatársai: EP 225,726 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés) alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiás művelethez eluálószerként 40% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk; a cím szerinti vegyületet fehér szilárd termék formájában kapjuk; olvadáspont: 104,0-107,0 °C; Analízis a C8HiiBrN2O2S összegképletre számítva:
C (%) H (%) N (%) számított: 34,42 3,97 10,04 talált: 34,66 3,96 9,96.
B) 4-Amino-karbonil-2-bróm-anilin
Kiindulási anyagként 4-amino-benzamidokat alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiás művelethez eluálószerként 25-50% etil-acetát-gradienst tartalmazó metilén-kloridot használunk; a cím szerinti vegyületet fehér szilárd termék formájában kapjuk; olvadáspont: 144,5-146,0 °C;
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,70 (széles s, amid NH), 7,62 (dd, J=2,0 és 8,5 Hz, 1H),
7,05 (széles s, amid NH), 6,77 (d, J=8,5 Hz, 1H),
5,85 (s, anilin NH2).
12. példa
1-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-hidroxipropén vagy 1-(N-benzil-oxi-karbonil-piperid-2-il)-3-hidroxi-propén mmol 3-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-2propénsav-etil-észtert vagy 10,00 mmol 3-(Nbenzil-oxi-karbonil-piperid-2-il)-2-propénsav-etil-észtert (R- vagy S-alak vagy racemát) 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, az oldathoz -78 °C hőmérsékleten keverés közben nitrogéngáz bevezetése mellett diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot (12,0 ml, 1,0 mól hexánban, 22,0 mmol, 2,2 ekv) adunk. A kapott oldatot -78 °C hőmérsékleten nitrogéngáz beáramoltatása közben 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni mintegy óra alatt. Az elegyhez 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a vizes elegyet 50-50 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluálószerként dietil-éter/hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk; így 1 -(N-benzil-oxi-ka rboni l-pirrolid in-2-il)-3-hidroxi-propént vagy 1-(N-benzil-oxi-karbonil-piperid-2-il)-3-hidroxi-propént kapunk.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
A) (R)-1-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3hidroxi-propén
Kiindulási anyagként (R)-3-(N-benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-il)-2-propénsav-etil-észtert alkalmazunk. Az extrakciós maradékot kromatografálva tiszta, színtelen olajos termék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk;
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,40-7,25 (m, 5H), 5,75-5,53 (m,
2H), 5,20-5,00 (m, 2H), 4,38 (széles m, 1H), 4,06 (széles d, J=13,7 Hz, 2H), 3,45 (széles t, J=7,0 Hz,
1H), 2,03-1,68 (m,4H);
[a]12 * * * * * * * * * * * * 25=+34° (MeOH, c=1,0);
HRMS: 015Η19Ν03 összegképletre számított érték: 261,1365; talált érték: 261,1356.
B) (R,S)-1-(N-Benzil-oxi-karbonil-piperid-2-il)-3hidroxi-propén
Kiindulási anyagként (R,S)-3-(N-benzil-oxi-karbonil-piperid-2-il)-2-propénsav-etil-észtert alkalmazunk. Az extrakciós maradékot kromatografálva tiszta, színtelen olajos termék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk;
LRMS (m/z relatív intenzitás) 257 (3), 212 (12), 193 (8),
175 (65), 173 (100), 145 (27), 109 (24), 91 (87); 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,40-7,20 (m, 5H), 5,70-5,61 (m,
2H), 5,14 (d, J=17,6 Hz, 1H), 5,10 (d, J=17,5 Hz,
1H), 4,88 (széles m, 1H), 4,14-4,00 (m, 3H), 2,91 (széles t, J=12,7 Hz, 1H), 1,78-1,47 (m, 6H). Analízis a C16H21NO3.0,1 H2O összegképletre számít-
va: C (%) H (%) N (%)
számított: 69,34 7,71 5,05
talált: 69,38 7,84 5,16.
13. példa
3-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-2-propénsav-etil-észter vagy 3-(N-benzil-oxi-karbonil-piperid2-il)-2-propénsav-etil-észter előállítása
5,00 mmol N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-karboxaldehidet vagy 5,00 mmol N-benzil-oxi-karbonilpiperidin-2-karboxaldehidet [Kiyooka S. és munkatársai: J. Org. Chem. 5409 (1989) és Hamada Y. és munkatársai: Chem. Pharm. Bull., 1921 (1982)] vizes tetrahidrofuránban feloldunk, az oldathoz -78 °C hőmérsékleten keverés közben 2,09 g (6,00 mmol, 1,2 ekv) (karbetoxi-metilén)-trifenil-foszforánt adagolunk szilárd termék formájában. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben két óra hosszat kevertetjük, majd visszafolyató hűtő alkalma15
HU 225 055 Β1 zásával az elegyet nitrogénáramban egy óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot mintegy 100 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk; az eluáláshoz 20% dietil-étert tartalmazó hexánt használunk; így 3-(Nbenzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-2-propénsav-etil-észtert vagy 3-(N-benzil-oxi-karbonil-piperid-2-il)-2-propénsav-etil-észtert kapunk.
A) (R)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-2propénsav-etil-észter
Kiindulási anyagként (R)-N-benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-karboxaldehidet alkalmazunk. A kromatográfiás művelet után tiszta, színtelen olajos termék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR (CDCI3-d6) δ: 7,34-7,25 (m, 5H), 6,89-6,76 (m, 1H), 5,88-5,74 (m, 1H), 5,18-5,05 (m, 2H),
4,60-4,43 (m, 1H), 4,17 (q, >7,1 Hz, 2H),
3,55-3,40 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 3H), 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3H);
13C-NMR (CDCI3) [megjegyzés: a lassú nitrogéninverzió következtében az NMR-spektroszkópiai vizsgálatnál két egymáshoz hasonló termék jelentkezik] δ:
166,3, 154,7, 147,9, 147,4, 136,6, 128,4, 127,9,
120,9, 66,9, 65,8, 60,4, 58,1,57,7, 46,8, 46,4, 31,6,
30,8, 23,6,22,8, 22,6, 15,3, 14,2.
B) (R,S)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-piperid-2-il)-2propénsav-etil-észter
Kiindulási anyagként (R,S)-N-benzil-oxi-karbonilpiperidin-2-karboxaldehidet alkalmazunk. A fentiekben leírtak szerint kromatográfiát végzünk, a cím szerinti vegyületet tiszta, színtelen olajos termék formájában kapjuk.
1H-NMR (CDCI3-d6) δ: 7,36-7,27 (m, 5H), 6,85 (dd, >4,4 és 16,3 Hz, 1H), 5,80 (dd, J=2,4 és 16,3 Hz,
1H), 5,11 (s, 2H), 5,01 (széles m, 1H), 4,17 (q,
J=6,7 Hz, 2H), 4,05 (széles d, >12,6 Hz, 1H), 2,87 (széles t, 1H), 1,80-1,35 (m, 6H), 1,27 (t, J=6,6 Hz,
3H);
FAB LRMS (m/z relatív intenzitás) 318 ([MH+], 100),
274 (86), 228 (14), 210 (21), 182 (43), 138 (32).
14. példa (R)-5-Amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-14-indol
108 g (2,64 mmol) (R)-5-dibenzil-amino-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-indolt és 0,6 g aktív szenes palládium(ll)-hidroxidot 25 ml abszolút etanollal elegyítünk. Az elegyet hidrogénatmoszférában (3 atm) 40 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat rázatjuk. Ezután az elegyet diatómaföldön átszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítjük, így 0,60 g (2,62 mmol,
99%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű habszerű termék formájában.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,65 (széles s, NH), 7,14 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, >8,6 Hz, 1H), 6,85 (d, >1,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, >2,0 és 8,6 Hz, 1H),
3,63-2,83 (m, 7H), 2,78 (s, 3H), 2,05-1,67 (m, 4H);
[a]14 * * * * * * * * * * 25 * * * * * *=+9° (MeOH, c=1,0);
HRMS: C14H19N3 összegképletre számított érték: 229,1575;
talált érték: 229,1593.
15. példa
5-Karbonil-amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol-származékok és 5-szulfonil-amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol-származékok előállítása
0,229 g (1,00 mmol) (R)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-indolt és 0,21 ml (1,5 mmol, 1,5 ekv) trietil-amint 3 ml vízmentes acetonitrillel elegyítünk. Az elegyhez 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverés közben 1,5 mmol (1,5 ekv) megfelelő karbonil-kloridot vagy szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 12 óra hosszat kevertetjük tovább. A reakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot mintegy 25 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz megfelelő oldószerrendszert alkalmazva; így a megfelelő 5-karbonil-amino-3(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indolt vagy 5-szulfonil-amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indolt kapjuk.
Fentiek szerint eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő.
A) (R)-5-Benzil-oxi-karbonil-amino-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol
Kiindulási anyagként klór-hangyasav-benzil-észtert alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiás művelethez eluálószerként trietil-amin/aceton/etil-acetát 2:10:88 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet csaknem fehér színű habszerű termék alakjában kapjuk. 13C-NMR (CDCI3) δ: 163,3,136,4, 133,6,129,8,128,6,
128,2, 127,9, 126,0, 123,2, 113,8, 111,4, 110,1,
66,8, 66,5, 57,5, 40,8, 31,5, 29,8, 21,8;
LRMS (m/z relatív intenzitás) 363 (MH+, 12), 279 (7),
184 (7), 171 (33), 108(100);
HRMS: C22H25N3O2 összegképletre számított érték: 363,1949; talált érték: 363,1926.
Analízis a C22H25N3O2.C4HgO4 összegképletre [etil-acetát]:
C (%) H (%) N (%)
számított: 71,09 7,13 10,54
talált: 70,82 7,03 10,58.
B) (R)-3-(N-Metil-pirrolidin-2-il-metil)-5metil-szulfonamido-1 H-indol
Kiindulási anyagként metánszulfonil-kloridot alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiás művelethez eluálószerként trietil-amin/aceton/etil-acetát 1:3:6 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet fehér színű habszerű termék alakjában kapjuk.
13C-NMR (CDCI3)8: 134,9, 128,3, 128,2, 123,6, 119,3,
115,0, 113,9, 112,0, 66,7, 57,3, 40,7, 38,7, 31,3,
29,4, 21,7;
HRMS: C15H21N3O2S összegképletre számított érték [32S-re számítva]: 307,1356; talált érték: 307,1323.
C) (R)-5-Acetil-amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol
Kiindulási vegyületként acetil-kloridot alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiás művelethez eluálószerként trietil-amin/aceton/etil-acetát 1:3:6 arányú elegyét
HU 225 055 Β1 használjuk; a cím szerinti vegyületet fehér színű habszerű termék formájában kapjuk.
13C-NMR (aceton-d6) δ: 168,3, 134,4, 132,2, 128,7,
124,1, 115,7, 113,8, 111,6, 110,2, 67,3, 58,0, 40,9,
31,9, 30,5,24,1,22,5;
LRMS (m/z relatív intenzitás) 271 (MH+, 39), 241 (4), 207 (5), 187 (20), 144 (20), 84 (100);
HRMS: C16H2iN3O összegképletre számított érték: 271,1686;
talált érték: 271,1693.
Analízis a C16H21N3O.1,15 H2O összegképletre:
C (%) H (%) N (%)
számított: 65,80 8,04 14,39
talált: 65,99 7,90 13,99.
D) (R)-5-N,N-Dimetil-amino-karbonil-amino-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol
Kiindulási vegyületként dimetil-karbamoil-kloridot alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiás művelethez eluálószerként metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid 9:1:0,1 arányú elegyét használjuk; a cím szerinti vegyületet csaknem fehér színű habszerű termék formájában kapjuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,95 (széles s, 1H), 7,49 (széles s,
1H), 7,15-7,06 (m, 2H), 6,82 (d, J=1,9 Hz, 1H),
6,44 (széles s, 1H), 3,12-3,05 (m, 2H), 3,00 (s, 6H),
2,58-2,40 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,18 (széles q,
J=8,1 Hz, 1H), 1,83-1,47 (m, 4H);
13C-NMR (CDCI3) δ: 157,2,133,8,130,5,127,7,123,2,
117.8, 113,0, 112,0, 111,3, 66,5, 57,4, 40,6, 36,4,
31,4, 29,8,21,7;
LRMS (m/z relatív intenzitás) 300 (MH+, 50), 217 (10),
171 (20), 84(100);
HRMS: 017Η24Ν40 összegképletre számított érték: 300,1952; talált érték: 300,1957.
E) (R)-5-Trífluor-acetil-amino-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol
Kiindulási anyagként trifluor-ecetsavanhidridet alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiás művelethez eluálószerként metilén-kloríd/metanol/ammónium-hidroxid 9:1:0,1 arányú elegyét használjuk; a cím szerinti vegyületet csaknem fehér színű habszerű termék formájában kapjuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,99 (széles s, 1H), 7,80 (széles s,
1H), 7,27-7,19 (m, 2H), 6,95 (d, J=1,4 Hz, 1H),
3,16-3,08 (m, 2H), 2,58 (dd, J=9,4 és 13,5 Hz, 1H),
2,57-2,43 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,22 (dd, J=9,2 és 17,5 Hz, 1H), 1,85-1,46 (m, 4H); 13C-NMR (CDCI3) δ: 134,5,127,7,126,9,123,8,116,1,
113.9, 111,9, 111,6, 104,1, 66,6, 57,3, 40,6, 31,3,
29,5,21,7;
HRMS: C16H18F3N3O összegképletre számított érték: 325,1403;
talált érték: 325,1378.
16. példa (R)-3-(N-Metil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(2-metilszulfonamido-metil)-1 H-indol
0,113 g (0,46 mmol) (R)-5-amino-metil-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indolt és 50 μΙ (0,93 mmol,
2,0 ekv) piridint dimetil-formamid és acetonitril 1:3 arányú elegyével (összesen 2 ml) elkeverünk, az elegyhez 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 44 μΙ (0,56 mmol, 1,3 ekv) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 1 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó olajat 6 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid 9:1:0,1 arányú elegyét alkalmazzuk; 0,044 g (0,14 mmol, 30%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű habszerű termék formájában.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,25 (széles s, NH), 7,54 (széles s,
1H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=1,6 és
8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,78 (széles s,
NH), 4,42 (s, 2H), 3,20-3,12 (m, 2H), 2,87 (s, 3H),
2,64 (dd, J=9,4 és 13,9 Hz, 1H), 2,54-2,43 (m, 1H),
2,47 (s, 3H), 2,25 (dd, J=9,3 és 17,3 Hz, 1H),
1,86-1,52 (m, 4H);
13C-NMR (CDCI3) δ: 135,8, 127,8, 127,3, 123,0, 122,0,
118,5, 113,7, 111,6, 66,7, 57,4, 47,9, 40,9, 40,7,
31,3,29,5,21,7;
LRMS (m/z relatív intenzitás) 321 (28), 320 (M+, 26),
237 (51), 157 (100), 143 (64), 129 (78);
HRMS: C16H22N3O2S összegképletre számított érték: 320,1435; talált érték: 320,1453.
17. példa
Allil-szulfonil-származékok előállítása
A) Allil-szulfonamid
A cím szerinti vegyületet ismert módon állítjuk elő: Belous M. A. és Postouski I. Ya.: Zhur, Obschei. Khim., 20, 1701 (1950).
B) N-Metil-allil-szulfonamid
A cím szerinti vegyületet a fentiekben megadott módszerhez hasonlóan állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy metil-amint használunk ammónia helyett.
Analízis a C5H11NO2S összegképletre:
C (%) H (%) N (%)
számított: 40,25 7,43 9,38
talált: 40,51 7,37 9,70.
18. példa
Etil-allil-szulfon előállítása A cím szerinti vegyületet Palmer R. J. és Stirling
C. J. M„ J. Amer. Chem. Soc., 102, 7888 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állítjuk elő.
19. példa
Vinil-szulfonamid-származékok előállítása Az esetben, ha a művelethez szükséges vinil-szulfonamid a kereskedelemben nem beszerezhető, e vegyületet ismert módon állíthatjuk elő [Zhur. Obschei. Khim., 29, 1494 (1959)].
A) N, N-Dimetil-vinil-szulfonamid g (153 mmol) klór-etil-szulfonil-kloridnak
150 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához
HU 225 055 Β1
-10 °C hőmérsékleten keverés közben 30,5 ml (460 mmol) dimetil-aminnak 100 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát csepegtetjük mintegy 5 perc alatt. Az elegyet 90 percig -10 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd leszűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot ledesztillálva 9,5 g cím szerinti vegyületet kapunk (46%); forráspont: 120-122 °C (20 Hgmm).
Analízis a C4H9NO2S összegképletre:
C (%) H (%) számított: 35,54 6,71 talált: 35,36 6,37
N (%) 10,36 10,19.
B) A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket, kiindulási anyagként a megfelelő aminszármazékot alkalmazva. A tisztítást desztillációval vagy oszlopkromatográfia segítségével végezzük.
R2NSO2-CH=CH2
r2n Elkülönített vegyület formája Analízis (%) (az elméleti érték zárójelben)
C H N
MeNH- olajos termék; forráspont: 93-5 °C (0,05 Hgmm) 3 761 473 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint
c) képletű csoport olaj 47,97 (47,97 7,41 7,48 7,81 7,99)
d) képletű csoport olaj 44,73 (44,70 6,80 6,88 8,62 8,69)
nPr2N- olaj 50,37 (50,23 8,79 8,96 7,68 7,32)
nPrNH- olaj 40,22 (40,24 7,35 7,43 9,1 9,39)
e) képletű csoport olaj 40,51 (40,79 5,85 6,16 9,35 9,52)
iPrNH- olaj 40,42 (40,25 7,33 7,43 9,30 9,39)
20. példa
Vinil-szulfon-származékok előállítása
Az esetben, ha megfelelő vinil-szulfon-származék a kereskedelemben nem beszerezhető, ezeket ismert módon állíthatjuk elő a megfelelő tiolszármazékokból 40 kiindulva [Gaillot J. M., Gelas-Mialhe Y. és Vessiere R.:
Can. J. Chem. 57, 1958 (1979)].
A fentiek szerint előállított vegyületeket a következő táblázatok foglalják össze.
RS-CH2CH2-OH
R Elkülönített vegyület formája Analízis (%) (az elméleti érték zárójelben)
C H
nPr olaj 1/16 EtOAc 48,68 9,79
1/5 H2O (48,76 10,06)
nBu olaj vékonyréteg-kromatográfia: Rf: 0,26 (SiO2, éter/hexán 1:1)
RS-CH2CH2-CI
R Elkülönített vegyület formája Analízis (%) (az elméleti érték zárójelben)
C H
nPr olaj 1/5 H2O 1/30 CH2CI2 41,63 (41,65 7,60 7,69)
nBu olaj 1,0 H2O 42,31 (42,21 7,84 8,27)
RSO2-CH2CH2-CI
R Elkülönített vegyület formája Analízis (%) (az elméleti érték zárójelben)
C H
nPr olaj 34,75 (35,19 6,68 6,50)
nBu olaj 1/15 CH2CI2 38,41 (38,27 7,01 6,95)
HU 225 055 Β1
RSO2-CH=CH2
R Elkülönített vegyület formája Analízis (%) (az elméleti érték zárójelben)
C H
nBu olaj 48,95 (48,62 8,07 8,16)
21. példa
5-Alkenilcsoporttal szubsztituált indolszármazékok előállítása
A) (R)-5-transz-(2-N, N-Dimetil-amino-karbonil-etenil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol
134 μΙ (1,3 mmol) N,N-dimetil-akrilamidot, 91 mg (0,3 mmol) tri-o-tolil-foszfint, 15 mg (0,07 mmol) palládium(ll)-acetátot, 280 μΙ (2 mmol) trietil-amint és (R)-5-bróm-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indolt ml vízmentes acetonitrilben feloldunk, majd az elegyet nitrogéngáz bevezetése közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet etil-acetát és vizes nátrium-karbonát-oldat elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményítjük, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként CH2CI2/MeOH/NH4OH 96:3,5:0,5 arányú elegyét alkalmazzuk; 145 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű habszerű termék formájában (47%).
Analízis a C19H25N3O.1/9 CH2CI2 összegképletre:
C (%) H (%) N (%)
számított: 71,56 7,87 13,10
talált: 71,29 8,15 13,05.
B) Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi táblázatban felsorolt vegyületeket, kiindulási anyagként a megfelelő alkénszármazékokat alkalmazva (e vegyületek a kereskedelemben beszerezhetők vagy e leírásban körvonalazott módszerrel állíthatók elő).
(1-1) általános képletű vegyületek
R2 Elkülönített vegyület formája Analízis (%) (az elméleti érték zárójelben) [<5 (c=0,1 MeOH)
C H N
MeSO2CH=CH hab 3/10CH2CI2 60,45 (60,42 6,43 6,62 8,33 8,15)
PhSOCH=CH hab 1/10CH2CI2 68,04 (68,24 6,27 6,27 6,99 7,20)
NH2SO2CH=CH hab 1/3 MeOH 1/3 H2O 58,56 (58,39 6,80 6,85 12,19 12,51)
EtSOCH=CH hab 1/20 CH2CI2 66,70 (66,66 7,35 7,62 8,64 8,62)
(f) képletű csoport hab 1/8 CH2CI2 1/2 H2O 61,74 (61,49 6,93 7,22 10,53 10,69)
nBuSO2CH=CH hab 1/4 CH2CI21/10 EtOH 63,56 (63,59 7,77 7,57 7,22 7,25)
Me2NSO2CH=CH hab 1/3 H2O 61,14 (61,19 7,06 7,27 11,57 11,89)
(g) képletű csoport hab 1/2 CH2CI2 1/4 H2O 59,64 (59,43 6,82 7,07 9,83 9,67)
nPr2NSO2CH=CH hab 1,0 H2O 1/10CH2CI2 61,48 (61,72 7,76 8,25 9,69 9,77)
nPrNHSO2CH=CH hab 1/10 CH2CI2 1/3 H2O 61,07 (61,01 7,12 7,49 10,91 11,18)
(h) képletű csoport hab 1/3 CH2CI2 h2o 56,83 (56,39 6,40 6,87 10,36 10,36) +34°
ÍPrNHSO2CH=CH hab 1/6 CH2CI2 61,03 (61,27 7,42 7,33 11,17 11,19) +30°
HU 225 055 Β1
Táblázat (folytatás)
R2 Elkülönített vegyület formája Analízis (%) (az elméleti érték zárójelben) Mi)5 (c=0,1 MeOH)
C H N
PhSO2CH2CH=CH hab 1/6 CH2CI2 1/10 EtOH 68,21 (68,27 6,81 6,50 7,15 6,87)
Me2NSO2CH2CH=CH hab 1/20 CH2CI2 62,54 (62,55 7,50 7,46 11,21 11,48)
R2 Elkülönített vegyület formája Analízis (%) (az elméleti érték zárójelben) Mi)5 (c=0,1 MeOH)
C H N
NH2SO2CH2CH=CH hab 0,1 CH2CI2 1,0 MeOH 58,50 (58,13 6,81 7,30 7,15 11,24)
EtSO2CHzCH=CH hab 65,56 (65,86 7,47 7,56 8,00 8,08)
PhCONHCH2CH=CH hab 0,1 CH2CI2 75,69 (75,58 6,97 7,18 10,76 11,00) +70°
MeSO2NHCH2CH=CH hab 0,1 CH2CI2 61,05 (61,07 7,31 7,14 11,12 11,80)
C) Az A) pontban ismertetett módszerrel állíthatjuk 30 fon-származékot használjuk. A reakciót célszerűen elő az alábbi vegyületeket azzal az eltéréssel, hogy al- 3-6 ekvivalens trietil-amin jelenlétében végezzük, kénszármazékok helyett a megfelelő β-klór-etil-szul(1-1) általános képletű vegyületek
R2 Elkülönített vegyület formája Analízis (%) (az elméleti érték zárójelben) Mi)5 (c=0,1 MeOH)
C H N
nPrSO2CH=CH hab 1/8CH2CI2 1/3 H2O 62,93 (63,25 7,15 7,47 7,71 7,71)
(i) képletű csoport hab 0,15CH2CI2 62,22 (62,20 5,37 5,49 6,52 6,55) +48°
22. példa
5-Alkenil-indol-származékok hidrogénezése A műveletet a következőképpen végezzük: 50
A) (R)-5-(2-Amino-szulfonil-etil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol
157 mg (0,5 mmol) (R)-5-(2-amino-szulfonil-etenil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indolt 10 ml abszolút etanolban feloldunk, az oldatot 25 ml etanolos 55 sósavoldat [ezt 38 μΙ (0,53 mmol) acetil-kloridból állítjuk elő] és 25 ml abszolút etanol elegyéhez adjuk. Az elegyhez 125 mg 10%-os aktív szenes palládiumot adunk. Az oldatot hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 18 óra hosszat hidrogénezzük. A kapott reakcióelegyet 60 diatómaföldön (Celite vagy Arbacell márkanévvel) átszűrjük, abszolút etanollal utánmossuk, majd az egyesített szűrleteket vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként CH2CI2/MeOH/NH4OH 93:7:1 arányú oldószerelegyet használunk; a cím szerinti vegyületet színtelen olajos termék formájában kapjuk (80 mg, 51%). Analízis a Ci6H23N3O2S.1/4 MeOH.1/3 H2O összegképletre:
C (%) H (%) N (%)
számított: 58,21 7,36 12,54
talált: 58,60 7,40 12,57.
[a]25=+69° (c=0,1, MeOH).
HU 225 055 Β1
B) Az A) pontban leírtak szerint állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
R2 Elkülönített vegyület formája Analízis (%) (az elméleti érték zárójelben) MÍ)5 (c=0,1 MeOH)
C H N
Me2NSO2CH2CH2 olaj 1/20 CH2CI2 61,52 (61,31 7,40 7,67 11,49 11,89) +48°
Me2NCOCH2CH2 olaj 1/10CH2CI2 70,96 (71,29 8,52 8,46 12,84 13,06) +76,2°
MeSO2CH2CH2 gumi 1/4 H2O 62,76 (62,83 7,29 7,60 8,41 8,62) +83°
EtSOCH2CH2 olaj 61,39 (61,27 7,69 8,03 8,16 7,83)
(j) képletű csoport hab 2/3 H2O 62,73 (62,81 7,60 8,11 10,64 10,47) +57°
PhSO2CH2CH2CH2 olaj 2/3 H2O 1/10 EtOH 67,56 (67,60 7,27 7,23 6,96 6,85)
NH2SO2CH2CH2CH2 hab 0,65 CH2CI2 56,78 (56,26 7,16 6,80 10,34 10,75)
(k) képletű csoport hab 1/2 H2O 62,45 (62,47 7,48 7,86 10,74 10,93)
Me2NSO2CH2CH2CH2 olaj 0,1 CH2CI2 62,03 (61,66 7,76 7,91 10,41 11,16)
nBuSO2CH2CH2 olaj 1/3 CH2CI2 62,28 (62,48 7,50 7,91 7,23 7,17) +48°
nPrNHSO2CH2CH2 hab 1/4 H2O 1/10CH2CI2 62,07 (62,01 7,95 8,08 11,17 11,42) +57°
nPrSO2CH2CH2 hab 1/20 CH2CI2 3/4 H2O 62,80 (62,47 7,72 8,15 7,24 7,65) +50°
nPr2NSO2CH2CH2 gumi 1,0 H2O 62,28 (62,37 8,38 8,80 10,03 9,92) +40°
R2 Elkülönített vegyület formája Analízis (%) (az elméleti érték zárójelben) MÍ? (c=0,1 MeOH)
C H N
EtSO2CH2CH2CH2 üveges 0,5 CH2CI2 59,10 (59,90 7,57 7,47 7,04 7,16)
(I) képletű csoport hab 1/3 CH2CI2 59,07 (59,56 7,10 7,15 10,80 10,78) +30°
ÍPrNHSO2CH2CH2 hab 1/8 CH2CI2 61,59 (61,39 7,88 7,88 11,16 11,23) +58°
HU 225 055 Β1
23. példa (R)-5-(2-Etil-szulfonil-etil)-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol előállítása
A) (R)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-5-bróm-1 H-indol
0,67 g (1,57 mmol) (R)-3-(N-benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-il-karbonil)-5-bróm-1 H-indolt feloldunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, az oldathoz szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 1,2 ml (2,4 mmol) lítium-bór-hidridnek tetrahidrofuránnal készült 2 mol-os oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 óra hosszat forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 10 ml 2 n sósavoldatot csepegtetünk hozzá, majd etil-acetát és víz elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, sóoldattal egyszer mossuk, ezután nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; színtelen olajos terméket kapunk. A kapott anyagot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt alkalmazva; a cím szerinti vegyületet olajos termék formájában kapjuk (0,32 g). Vékonyréteg-kromatográfia: (SiO2/CH2CI2): Rf=0,2.
B) (R)-5-(Etil-szulfonil-etenil)-3-(Nbenzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-rnetil)-1 H-indol
Az A) pont szerint kapott vegyületet etil-vinil-szulfonnal reagáltatjuk, a fentiekben ismertetett körülmények között; a cím szerinti vegyületet habszerű termék formájában kapjuk.
Analízis a C25H28N2O4S.1/8 CH2CI2 összegképletre;
C (%) H (%) N (%)
számított: 65,15 6,15 6,05
talált: 65,16 6,17 5,97.
[a]25=-50° (c=0,1, MeOH).
C) (R)-5-(2-Etil-szulfonil-etil)-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol
A B) pont szerint előállított vegyületet fentiekben ismertetett körülmények között hidrogénezzük; a cím szerinti vegyületet habszerű termék formájában kapjuk. Analízis a C17H24N2O2S.1/2 CH2CI2 összegképletre:
C (%) H (%) N (%)
számított: 63,07 7,48 8,63
talált: 62,90 7,25 8,58.
[a]25=-11° (c=0,1, MeOH).
24. példa (R)-3-(N-Alkil-pirrolidin-2-il-metil)-indol-származékok előállítása
A) (R)-3-(N-Etil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(2etil-szulfonil-etil)-1 H-indol
0,27 g (0,8 mmol) (R)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-5-(2etil-szulfonil-etil)-1 H-indolt 5 ml dimetil-formamidban (4A szűrőn vízmentesítve) feloldunk, az oldathoz 90 mg nátrium-karbonátot és 0,07 ml (0,88 mmol) etil-joditot adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 120 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd nitrogéngáz bevezetése közben 16 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd etil-acetát és víz elegyével kirázzuk. Az elkülönített szerves fázist vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; a kapott olajos terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként CH2CI2/EtOH/NH4OH 90:10:0,5 arányú elegyét alkalmazzuk; 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk nyúlós termék formájában.
Analízis a C19H28N2O2S.1/4 H2O összegképletre:
C (%) H (%) N (%)
számított: 61,04 7,85 7,40
talált: 60,80 7,69 7,48.
[a]25=+60° (c=0,1, MeOH).
B) Az A) pontban leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő alkil-halogenidet alkalmazzuk az ott használt etil-jodid helyett. Alkil-halogenidként használhatunk jodidot vagy bromidot célszerűen nátrium-jodid jelenlétében. Oldószerként dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot használunk.
(I-2) általános képletű vegyületek
R3 Elkülönített vegyület formája Analízis (%) (az elméleti érték zárójelben) [all5 (c=0,1 MeOH)
C H N
ÍPr gumi 1/10 CH2CI2 1/4 H2O 64,18 (64,29 8,17 8,24 7,55 7,46) +24°
* gumi 1/2 CH2CI2 60,68 7,91 7,08 -3°
CH3CH(CH2CH3) (Izomer 1) R, 0,40 SiO2, CH2CI2:MeOH:NH3 (90:10:1) 1/4 H2O (60,97 7,97 6,62)
* gumi 1/8 CH2CI2 65,19 8,13 7,45 +26°
CH3CH(CH2CH3) (Izomer 2) Rf 0,38 SiO2, CH2CI2:MeOH:NH3 (90:10:1) 1/4 H2O (65,53 8,40 7,24)
HU 225 055 Β1
Táblázat (folytatás)
R3 Elkülönített vegyület formája Analízis (%) (az elméleti érték zárójelben) [r< (c=0,1 MeOH)
C H N
nPr gumi 1/20 CH2CI2 3/5 H2O 64,04 (63,77 8,19 8,36 7,52 7,42) +62°
(CH3)2CHCH2 gumi 1/2 H2O 65,32 (65,40 8,49 8,63 6,87 7,26) +80°
CH3(CH3CH2)CHCH2 (S-izomer) gumi 2/3 H2O 65,72 (65,63 8,82 8,85 7,10 6,96) +65°
25. példa (R)-3-(N-Metil-pirrolidin-2-il-metil)-indol mg (0,2 mmol) (R)-5-bróm-3-(N-metil-pirro- 20 lidin-2-il-metil)-1 H-indolt 1 ml etanolban feloldunk, majd 45 mg 10%-os aktív szenes palládium jelenlétében szobahőmérsékleten 16 óra hosszat hidrogénezzük.
A reakcióelegyet szárazra bepároljuk, majd a maradékot etil-acetát és 10%-os vizes nátrium-karbonáttal fel- 25 vesszük. Az elegyet kirázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként CH2CI2/MeOH/NH4OH elegyét használjuk; 28 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 30
Analízis a C14H18N2.1/8 CH2CI2 összegképletre:
c (%) H (%) N (%)
számított: 75,42 8,18 12,46
talált: 75,50 8,51 12,09.
vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd hagyjuk, hogy az elegy hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedjen fel. A keverést további 10 percig folytatjuk, majd az elegyet leszűrjük. A kapott szilárd anyagot etil-acetáttal alaposan átmossuk, az egyesített szűrleteket vízzel, sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert betöményítve olajos maradékot kapunk, amit szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk; eluálószerként etil-acetátot használunk; a cím szerinti vegyületet habszerű termék formájában kapjuk (0,82 g);
LRMS (m/z relatív intenzitás) 428 (M+ 81 Br-mal, 5), 426 (M+ 79Br-mal, 5), 224 (19), 222 (21), 204 (62), 160 (68), 91 (100).
Analízis a C21H19BrN2O3 összegképletre:
C (%) H (%) N (%)
számított: 59,02 4,48 6,56
talált: 58,85 4,51 6,38.
[ct]25=+60,2° (c=0,088, CHCI3). 35
26. példa (R)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-karbonil)-5-bróm-1 H-indol
A reakciókomponenseket tartalmazó két oldatot az alábbiak szerint állítjuk elő: 1,0 g N-benzil-oxikarbonil-D-prolint 2 ml vízmentes diklór-metán és csepp Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében feloldunk, az oldathoz keverés közben 0,5 ml oxalil-kloridot adunk;
az oldatot szobahőmérsékleten másfél óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük; a visszamaradó oldószert magas vákuumban eltávolítjuk, így N-benzil-oxi-karbonil-D-prolin savkloridot kapunk. Ugyanakkor 1,4 ml etil-magnézium-bromidnak éterrel készült 3 mol-os oldatát 5 percen keresztül
0,75 g 5-bróm-indolnak 18 ml vízmentes éterrel készült oldatához csepegtetjük keverés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával két óra hosszat forraljuk, ezt követően -30 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ehhez az oldathoz keverés közben a fentiek szerint előállított Nbenzil-oxi-karbonil-D-prolin savkloridnak 4 ml vízmentes éterrel készült oldatát csepegtetjük keverés közben, majd a keverést egy további óra hosszat folytatjuk. Az elegyhez 12,5 ml étert, valamint 6,5 ml telített
21. példa (R)-5-Bróm-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol 1,04 g (R)-3-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-karbonil)-5-bróm-1 H-indolt 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot keverés közben 0,27 g lítium-alumínium-hidridnek 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük szobahőmérsékleten vízmentes nitrogéngáz bevezetése közben. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 18 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük. Újabb adag lítium-alumínium-hidridet (50 mg) adunk az elegyhez, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával a forralást további 3 óra hosszat folytatjuk. Az elegyet újra lehűtjük, 40 mg lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá, majd a forralást visszafolyató hűtő alatt további 18 óra hosszat folytatjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, és óvatos keverés közben 0,44 ml vizet, majd 44 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, végül újabb adag vizet (1,33 ml) adunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal meghígítjuk, Celiten átszűrjük. A szűrletet vízzel, majd sóoldattal mossuk, ezt követően nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva olajos maradékot kapunk, amit szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk; eluálószerként diklór-metán/eta23
HU 225 055 Β1 nol/koncentrált vizes ammóniaoldat 90:10:0,5 arányú elegyét alkalmazzuk; 0,51 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd termék formájában; olvadáspont: 137-140 °C (az átkristályosítást diklór-metán/hexán elegyből végezzük).
IR (KBr) 1620, 1595, 1570, 1480, 1450, 1435 cm-1; 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 11,05 (széless, 1H), 7,65 (széles d, 1H), 7,31 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,21 (széles d, 1H), 7,16 (dd, J=1,8 és 8,6 Hz, 1H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,47 (dd, J=9,2 és 14,0 Hz, 1H), 2,36-2,26 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,09 (dd, J=8,7 és 17,3 Hz, 1H), 1,73-1,38 (m, 4H);
13C-NMR (DMSO-dg) δ: 134,8, 129,5, 124,7, 123,2, 120,7, 113,4, 112,1, 110,9, 66,1, 57,0, 40,5, 30,9, 29,1,21,6;
LRMS (m/z relatív intenzitás) 294 (M+ 81Br-mal, 1), 293 (2), 292 (M+ 79Br-mal, 1), 210 (14), 208 (15), 154 (8), 129 (42), 128 (19), 101 (26), 85 (57), 84 (100), 83 (30);
[a]25=+62° (metanol, c=0,10).
Analízis a C14H17N2Br.0,25 H2O összegképletre:
C (%) H (%) N (%)
számított: 56,48 5,93 9,41
talált: 56,65 5,69 9,23.
28. példa (R)-5-(2-Etil-szulfonil-etenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol
0,25 g (R)-5-bróm-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)1 H-indolt, 0,14 g etil-vinil-szulfont, 0,075 g tri-o-tolil-foszfint, 0,013 g palládium(ll)-acetátot, 0,25 ml trietil-amint és 3 ml acetonitrilt elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 17 óra hosszat nitrogéngáz bevezetése közben forraljuk. Az elegyet ezt követően betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluáláshoz diklór-metán/etanol/koncentrált vizes ammónia 90:8:1 arányú elegyét alkalmazzuk; 0,185 g cím szerinti vegyületet kapunk habszerű termék formájában. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (diklór-metán/etanol/koncentrált vizes ammónia 90:10:1 arányú elegye): Rf=0,5.
Analízis a C18H24N2O2S.0,2 CH2CI2 összegképletre:
C (%) H (%) N (%)
számított: 62,55 7,04 8,02
talált: 62,65 6,64 7,92.
29. példa (R)-5-(2-Etil-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2il-metil)-1 H-indol
157 mg (R)-5-(2-etil-szulfonil-etenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indolt etanolos sósavoldat [előállításához 0,043 ml acetil-kloridot és 10 ml etanolt alkalmazunk], 7,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 0,1 ml víz elegyében feloldunk, az oldatot szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában (1.0Ί05 Pa) 18 óra hosszat rázatjuk 150 mg 10%-os aktív szenes palládiumkatalizátor jelenlétében. A reakcióelegyet ezután Arbacel (márkanév) szűrési segédanyagon keresztül átszűrjük, a szűrőn maradó anyagot etanollal alaposan átmossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékként kapott olajat etil-acetát és 2 mól vizes nátrium-karbonát-oldat elegyével felvesszük és kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel háromszor, majd utána sóoldattal mossuk, ezt követően nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert betöményítjük, így olajos maradékot kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk; eluálószerként diklór-metán/metanol/koncentrált vizes ammóniaoldat 90:10:1 arányú elegyét használjuk; a cím szerinti vegyületet gumiszerű anyag formájában kapjuk (110 mg). Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: (CH2CI2/C2H5OH/NH3: 90:10:1); Rf=0,3;
[a]25=+62° (metanol, c=0,10).
Analízis a C18H26N2O2S.0,05 CH2CI2 összegképletre:
C (%) H (%) N (%)
számított: 63,21 7,67 8,17
talált: 63,55 7,61 8,41.
30. példa (R)-5-(2-Etil-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2il-metil)-1 H-indol-hemiszukcinát mg borostyánkősavnak 3,5 ml forró etanollal készült oldatát keverés közben lassan 390 mg (R)-5(2-etil-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)1H-indolnak (szabad bázis) 3,5 ml etanollal készült oldatához adagoljuk. Az oldatot betöményítjük, a maradékot először éter, ezt követően etil-acetáttal eldörzsöljük; a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában kapjuk (375 mg); olvadáspont: 59-62 °C;
[a]25=+36° (metanol, c=0,10).
Analízis a Cf8H28N2O2S.0,25 CH3CO2C2Hg.0,5 H2O
összegképletre: C (%) H (%) N (%)
számított: 59,00 7,42 6,68
talált: 59,17 7,37 6,73.
31. példa (R)-5-(2-Benzol-szulfonil-etenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol-hidrobromid
0,25 g (R)-5-bróm-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)1 H-indolt, 0,19 g fenil-vinil-szulfont, 0,075 g tri-o-tolil-foszfint, 0,0125 g palládium(ll)-acetátot, 0,25 ml trietil-amint és 2,5 ml acetonitrilt elegyítünk; az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 42 óra hosszat nitrogéngáz bevezetése közben forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként diklór-metán/metanol/koncentrált vizes ammóniaoldat 90:10:1 arányú elegyét alkalmazzuk; 0,24 g cím szerinti vegyületet kapunk habszerű termék formájában.
Analízis a C22H24N2O2S.1/3 CH2CI2 összegképletre:
C (%) H (%) N (%)
számított: 54,77 5,29 5,72
talált: 55,00 4,85 5,58.
32. példa (R)-5-(2-Benzol-szulfonil-etil)-3-(N-metíl-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol
0,214 g (R)-5-(2-benzol-szulfonil-etenil)-3-(N-metilpirrolidiη-2-il-metiI)-1 H-indol-hidrogén-bromidot és
HU 225 055 Β1
0,15 g 10%-os aktív szenes palládiumot 10 ml abszolút etanol, 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 2 csepp víz elegyében feloldunk; az oldatot szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában 18 óra hosszat rázatjuk. Az elegyet Celiten (márkanév) átszűrjük, a szűrőn maradó maradékot etanollal alaposan átmossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük; a maradékot etil-acetát és 2 mól vizes nátrium-karbonát-oldat elegyével felvesszük és kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel háromszor, majd sóoldattal mossuk, ezt követően nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert betöményítjük, így gumiszerű terméket kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk; eluálószerként diklór-metán/metanol/koncentrált vizes ammónia oldat 90:10:0,5 arányú elegyét alkalmazzuk; a cím szerinti vegyületet habszerű termék formájában kapjuk (0,096 g).
Analízis a C22H2eN2O2S.H2O összegképletre:
C (%) H (%) N (%)
számított: 65,97 7,05 7,00
talált: 65,51 6,77 7,45.
33. példa (R)-5-(2-Be n zol-szul fonil-etil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-1H-indol-hemiszukcinát mg borostyánkősavnak 5 ml etanollal készült oldatát 620 mg (R)-5-(2-benzol-szulfonil-etil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol (szabad bázis) 5 ml etanollal készült oldatához adjuk. Az elegyet betöményítjük, a cím szerinti vegyületet habszerű termék formájában kapjuk (680 mg);
[a]25=+29° (metanol, c=0,10).
Analízis a C22H26N2O2S.0,5 C4H6O4.0,33
C2H5OH.O,5 H2O összegképletre:
C (%) H (%) N (%) számított: 63,59 6,92 6,01 talált: 63,52 6,91 6,12.
34. példa (R)-5-[2-(4-Metil-fenil-szulfonil)-etenil]-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol
0,40 g (R)-5-bróm-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)1 H-indolt, 0,273 g 4-metil-fenil-vinil-szulfont, 0,085 g tri-o-tolil-foszfint, 0,031 g palládium(ll)-acetátot, 0,42 g trietil-amint és 20 ml acetonitrilt elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 óra hosszat nitrogénatmoszférában forraljuk. Az elegyet ezt követően lehűtjük, majd etil-acetát és 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékként kapott narancssárga olajos terméket szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz először diklór-metán/metanol 90:10 arányú elegyét, majd diklór-metán/metanol/koncentrált vizes ammóniaoldat 90:10:0,25 arányú elegyét alkalmazzuk, majd a vizes ammóniaoldat koncentrációját fokozatosan 1%-ra növeljük. A terméket tartalmazó utolsó frakciókat felfogjuk, betöményítjük, a cím szerinti vegyületet habszerű termék formájában kapjuk (226 mg);
[a]25=+71° (metanol, c=0,10).
Analízis a C23H26N2O2S.0,15 CH2CI2 összegképletre:
c (%) H (%) N (%)
számított: 68,27 6,51 6,88
talált: 68,26 6,54 6,99.
35. példa (R)-5-[2-(4-Metil-fenil-szulfonil)-etil]-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol
0,18 g (R)-5-[2-(4-metil-fenil-szulfonil)-etenil]-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indolt és 0,20 g 10%-os aktív szenes palládiumnak etanolos sósavval készült oldatát [ezt 25 ml abszolút etanol és 35 μΙ acetil-klorid elegyéből állítjuk elő] szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában (1,0-105 Pa) 16 óra hosszat rázatjuk. A reakcióelegyet Celiten (márkanév) átszűrjük, a szűrőn lévő maradékot etanollal alaposan átmossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot etil-acetát és 2 mól vizes nátrium-karbonát-oldattal felvesszük és kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel háromszor, majd sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert bepároljuk, így nyúlós terméket kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk; eluálószerként diklór-metán/metanol/koncentrált vizes ammóniaoldatot (90:10:0,25 arányú elegy) alkalmazunk; a cím szerinti vegyületet habszerű termék formájában kapjuk (108 mg);
[a]25=+30° (metanol, c=0,10).
Analízis a C23H28N2O2S.0,05 CH2CI2.0,5 H2O összegképletre:
C (%) H (%) N (%)
számított: 67,55 7,15 6,84
talált: 67,51 7,04 6,98.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (26)

1. Az (I) általános képletű vegyületek, továbbá ezek gyógyászatilag megfelelő sói, amelyek képletében n értéke 0, 1 vagy 2;
R-ι jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, OR4,
-(CH2)m-(C=O)NR5R6, (CH2)m-SO2NR5R6,
-NH(C=O)R8, -(CH2)p-NHSO2R8, -(CH2)m-SO2R8,
-NH(C=O)NR5R6, -NH(C=O)ORg vagy
-CH=CH(CH2)yRi0 általános képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R5 és R6 együttes jelentése 3-5 szénatomos alkiléncsoport;
R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkil-, fenil-, (1-3 szénatomos alkil)-fenil- vagy trifluor-metil-csoport;
Rg jelentése fenil-(1—3 szénatomos alkil)-csoport;
R10 jelentése -NH-(C=O)-fenil-, SO2NR5R6, ahol R5 és R6 jelentése a fentiekben megadottal azonos, vagy (SO2)R8c, ahol R8c jelentése 1-6 szénatomos
HU 225 055 Β1 alkil-, fenil-, halogén-fenil- vagy (1-3 szénatomos alkil)-fenil-csoport, y értéke 0 vagy 1;
p értéke 0 vagy 1;
m értéke 1 vagy 2;
azzal a megkötéssel, hogy ha
i) R2 jelentése hidrogénatom, n értéke 0 vagy 1, ii) Rt és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése metilcsoport és n értéke 2, az (I) általános képletű vegyület nem gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájú vegyület, iii) R·,, R2 és R3 jelentése hidrogénatom és n értéke 2, a gyógyászatilag elfogadható só formájú vegyület nem hidroklorid vagy pikrát.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek R-enantiomerjei.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében R-, jelentése hidrogénatom; R2 jelentése -(CH2)m-SO2NHR5, -(CH2)p-NHSO2R8, -(CH2)m-SO2R8, -(C=O)NHR5 vagy -NH(C=O)R8, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; továbbá m, R5 és R8 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek:
(R)-5-metoxi-3-(N-metil-pirroiídin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-bróm-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol;
(R)-5-(2-etil-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-metil-a mi no-szulfoni l-etil )-3-( Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-metil-amino-szulfonil-etil)-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-metil-amino-szulfonil-m éti 1)-3-( Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-karboxamido-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-metil-szuifonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-metil-szulfonamido-etil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-amino-szulfonil-etenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-amino-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-N,N-dimetil-amino-szulfonil-etil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-fenil-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil )-1 H-indol-hemiszukcinát;
(R)-5-(2-etil-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol-hemiszukcinát;
(R)-5-(2-fenil-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol;
(R)-5-(3-benzol-karbonil-amino-prop-1-enil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-(4-metil-fenil-szulfonil)-etil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(3-metil-szulfonil-amino-prop-1-enil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-etil-szulfonil-etil)-3-(N-2-propil-pirrolidin-2il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-etil-szulfonil-etil)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-(4-meti l-feni l-szu Ifon il)-eten i I )-3-( Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol; és (R)-5-(2-metil-szulfonamido-metil)-3-(N-metilpirrolidín-2-il-metil)-1 H-indol.
5. Gyógyászati készítmény, amely valamely (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1( R2, R3 és n jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos -, továbbá a gyógyászatban általában alkalmazott segédés vivőanyagot tartalmaz.
6. Gyógyászati készítmény az elégtelen szerotonerg transzmisszióból adódó rendellenességek kezelésére, amely hatásos mennyiségű az 1. igénypontban definiált (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
7. Az (V) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
W jelentése-CO2R11 vagy R3;
Q jelentése CH2 vagy C=O;
n értéke 0, 1 vagy 2;
R4 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, OR4, ~(CH2)m-(C=O)NR5R6, (CH2)m-SO2NR5R6,
-NH(CO)R8, -(CH2)p-NHSO2R8, -(CH2)m-SO2R8,
-NH(C=O)NR5R6, -NH(C=O)OR9 vagy
-CH=CH(CH2)yR10 általános képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R5 és R6 együttes jelentése 3-5 szénatomos alkiléncsoport;
R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkil-, fenil-, (1-3 szénatomos alkil)-fenil- vagy trifluor-metil-csoport;
Rg jelentése fenil-(1 —3 szénatomos alkil)-csoport;
R10 jelentése -NH-(C=O)-fenil-, SO2NR5Rg, ahol R5 és Rg jelentése a fentiekben megadottal azonos, vagy (SO2)R8c, ahol R8c jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, halogén-fenil- vagy (1-3 szénatomos alkil)-fenil-csoport, y értéke 0 vagy 1;
p értéke 0 vagy 1;
m értéke 1 vagy 2;
Ru jelentése 1-6 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenilcsoport; amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 1-3 halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, ciano-, karboxamid-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
i) Q jelentése CH2-csoport, W jelentése R3 csoporttól eltérő, ii) R4 és R2 jelentése hidrogénatom, Q jelentése C=O és n értéke 2, W jelentése hidrogénatomtól vagy neopentilcsoporttól eltérő, és iii) R4 és R2 jelentése hidrogénatom, Q jelentése C=O és n értéke 1, W jelentése hidrogénatomtól vagy benzoil-karbonil-csoporttól eltérő.
HU 225 055 Β1
8. A 7. igénypont szerinti (V) általános képletű vegyületek R-enantiomerjei, az (V) általános képletben Rh R2, W, Q és n jelentése a 6. igénypontban megadottal azonos.
9. A 7. igénypont szerinti (V) általános képlet alá eső (II) általános képletű vegyületek, a képletben n, R^ R2 és R^ jelentése a 6. igénypontban megadottal azonos.
10. A 9. igénypont szerinti vegyületek R-enantiomerje.
11. A 9. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
Rt jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom, -(CH2)m-(C=O)NR5R6, (CH2)m-SO2NR5R6, -NH(C=O)R8,
-(CH2)m-NHSO2R8, -(CH2)m-SO2R8,
-NH(C=O)NR5R6, -NH(C=O)ORg vagy
-CH=CH(CH2)yR10 általános képletű csoport, m értéke 1 vagy 2;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
R5 és R6 jelentése együttesen 3-5 szénatomos alkiléncsoport,
R-i-i jelentése 1-6 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 1-3 halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, ciano-, karboxamid-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R8, R91 R10 és y jelentése a 7. igénypont szerinti.
12. A 7. igénypont szerinti (V) általános képlet alá tartozó (III) általános képletű vegyületek, ahol a képletben n, R9, R3 és R10 jelentése a 7. igénypontban megadottal azonos.
13. A 12. igénypont szerinti vegyületek R-enantiomerjei.
14. A 12. igénypont szerinti (V) általános képlet alá tartozó (III) általános képletű vegyületek, ahol a (III) általános képletben R-ι jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R10 jelentése a 7. igénypont szerinti.
15. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására, a képletben n értéke 0, 1 vagy 2;
R1 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, OR4,
-(CH2)m-(C=O)NR5R6, (CH2)m-SO2NR5R6,
-NH(CO)R8, -(CH2)p-NHSO2R8, -(CH2)m-SO2R8,
-NH(C=O)NR5Rg, -NH(C=O)OR9 vagy
-CH=CH(CH2)yR10 általános képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Rg és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy Rg és Rg együttes jelentése 3-5 szénatomos alkiléncsoport;
R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkil-, fenil-, (1-3 szénatomos alkil)-fenil- vagy trifluor-metil-csoport;
Rg jelentése fenil-(1—3 szénatomos alkil)-csoport;
R10 jelentése -NH-(CO)-fenil-, SO2NR5Rg, ahol R5 és
Rg jelentése a fentiekben megadottal azonos, vagy (SO2)R8c, ahol
R8c jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, halogénfenil- vagy (1-3 szénatomos alkil)-fenil-csoport, y értéke 0 vagy 1;
p értéke 0 vagy 1;
m értéke 1 vagy 2;
azzal a megkötéssel, hogy ha
i) R2 jelentése halogénatom, n értéke 0 vagy 1, ii) Rí és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése metilcsoport és n értéke 2, az (I) általános képletű vegyület nem gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájú vegyület, iii) R1f R2 és R3 jelentése hidrogénatom és n értéke 2, a gyógyászatilag elfogadható só formájú vegyület nem hidroklorid vagy pikrát, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Q jelentése CH2 vagy C=O, W jelentése -CO-iR-n vagy R3; R11 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, benzil- vagy arilcsoport és n, Rd, R2 és R3 jelentése a fentiekkel megadottal azonos, redukálunk
b) az R2 helyében -CH=CH(CH2)yR10 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R10 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport és R2 jelentése halogénatom, továbbá R·, jelentése a fentiekben megadottal azonos, valamely CH2=CH(CH2)yR10 általános képletű vegyülettel reagáltatunk átmenetifém-katalizátor jelenlétében - a képletben R10 jelentése a fentiekben megadottal azonos - vagy
c) az R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, a képletben n, R1 és R2 jelentése a fentiekben megadottal azonos, valamely R3-Z általános képletű vegyülettel és egy bázissal reagáltatunk, a képletben R3 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport és Z jelentése halogénatom, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek R-enantiomerjeinek előállítására, a képletben n, R-,. R2 és R3 jelentése a 14. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
17. A 15. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R-] jelentése hidrogénatom, R2 jelentése -(CH2)m-SO2NHR5, -(CH2)p-NHSO2R8,
-(CH2)m-SO2R8, -(C=O)NHR5 vagy-NH(C=O)R8, R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, továbbá m, R5 és R8 jelentése a 5. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
18. A 15. igénypont szerinti eljárás a következő (I) általános képletű vegyületek előállítására:
HU 225 055 Β1 (R)-5-metoxi-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metíl)-1H-indol;
(R)-5-bróm-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol;
(R)-5-(2-etil-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol;
(R)-5-(2-metil-amino-szulfonil-etil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-metil-amino-szulfonil-etil)-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metit)-1 H-indol;
(R)-5-karboxamido-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-metil-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-metil-szulfonamido-etil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-amino-szulfonil-etenil)-3-(N-metil-pirrolid in-2-il-metil )-1 H-indol;
(R)-5-(2-amino-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-N,N-dimetil-amino-szulfonil-etil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-fenil-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol-hemiszukcinát;
(R)-5-(2-etil-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol-hemiszukcinát;
(R)-5-(2-fenil-szulfonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indol;
(R)-5-(3-benzol-karbonil-amino-prop-1-enil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-(4-metil-fenil-szulfonil)-etil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(3-metil-szulfonil-amino-prop-1-enil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-etil-szulfonil-etil)-3-(N-2-propil-pirrolidin-2il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-etil-szulfonil-etil)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;
(R)-5-(2-(4-metil-fenil-szulfonil)-etenil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol; és (R)-5-(2-metil-szulfonamido-etil)-3-(N-2-propilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
19. Eljárás az (V) általános képletű vegyületek, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói előállítására, a képletben
W jelentése -CO2Rf f vagy R3;
Q jelentése CH2 vagy C=O;
n értéke 0,1 vagy 2;
R-ι jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, OR4,
-(CH2)m-(C=O)NR5R6, (CH2)m-SO2NR5R6,
-NH(C=O)R8, -(CH2)p-NHSO2R8, -(CH2)m-SO2R8,
-NH(C=O)NR5Rg, -NH(C=O)ORg vagy
-CH=CH(CH2)yR10 általános képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
R5 és R6 együttes jelentése 3-5 szénatomos alkiléncsoport;
R7 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, (1-3 szénatomos alkil)-fenil- vagy trifluor-metil-csoport;
R9 jelentése fenil-(1—3 szénatomos alkil)-csoport;
R10 jelentése -NH-(C=O)-fenil-, SO2NR5R6, ahol R5 és Rg jelentése a fentiekben megadottal azonos, vagy (SO2)R8c, ahol R8c jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, halogén-fenil- vagy (1-3 szénatomos alkil)-fenil-csoport, y értéke 0 vagy 1;
p értéke 0 vagy 1;
m értéke 1 vagy 2;
R41 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenilcsoport; amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 1-3 halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, ciano-, karboxamid-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
i) Q jelentése CH2-csoport, W jelentése R3 csoporttól eltérő, ii) Rf és R2 jelentése hidrogénatom, Q jelentése C=O és n értéke 2, W jelentése hidrogénatomtól vagy neopentilcsoporttól eltérő, és iii) Rf és R2 jelentése hidrogénatom, Q jelentése C=O és n értéke 1, W jelentése hidrogénatomtól vagy benzoil-karbonil-csoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy
a) a W helyében -CO2R11 csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése >CO csoport, Rf, R2 Rff jelentése a fentiekben megadottal azonos, valamely (IV) általános képletű vegyületet, a képletben Rf és R2 jelentése a fentiekben megadottal azonos, az N-CO2Rff-prolin savkloridjával reagáltatjuk bázis jelenlétében, vagy
b) olyan (V) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W jelentése R3, Q jelentése >CH2 és R2 jelentése -CH-CH(CH2)yR10, továbbá Rf, R3 és R10 jelentése a fentiekben megadottal azonos és y=0 vagy 1, valamely (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése halogénatom, W jelentése R3, Q jelentése CH2, továbbá Rf és R3 jelentése a fentiekben megadottal azonos, valamely CH=CH(CH2)yR10 általános képletű vegyülettel reagáltatunk átmenetifém-katalizátor jelenlétében, ahol a képletben Rfo és y jelentése a fentiekben megadottal azonos.
20. A 19. igénypont szerinti eljárás az (V) általános képletű vegyületek R-enantiomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
21. A 19. igénypont szerinti a) eljárás az (V) általános képlet alá tartozó (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben n, Rf, R2 és Rff jelentése a 19. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
HU 225 055 Β1
22. A 21. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képletű vegyületek R-enantiomerjeinek előállítására, ahol a képletben n, R, R2 és R-n jelentése a 21. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
23. A 21. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rf jelentése hidrogénatom, R2 jelentése -(CH2)m-(C=O)NR5R6, (CH2)m-SO2NR5R6, -NH(C=O)R8, -(CH2)p-NHSO2R8, -(CH2)m-SO2R8, -NH(C=O)NR5R6, -NH(C=O)ORg vagy -CH=CH(CH2)yR10; m értéke 1 vagy 2; R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport; R^ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 1-3 halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, ciano-, karboxamid-, nitro- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
24. A 19. igénypont szerinti b) eljárás az (V) általános képlet alá tartozó (lll) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben n, Rh R3 és R10 jelentése a 19. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
25. A 24. igénypont szerinti eljárás az ott definiált (lll) általános képletű vegyületek R-enantiomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
26. A 24. igénypont szerinti eljárás olyan (lll) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben Rt jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rto jelentése -SO2NHR5, -SO2R8c, ahol R5 és R8c jelentése a 19. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
HU9301098A 1990-10-15 1991-10-08 Indole derivatives, their intermediates, process for production them and pharmaceutical compositions containing the compounds HU225055B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59792890A 1990-10-15 1990-10-15
PCT/US1991/007194 WO1992006973A1 (en) 1990-10-15 1991-10-08 Indole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU225055B1 true HU225055B1 (en) 2006-05-29

Family

ID=24393510

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301098A HUT64326A (en) 1990-10-15 1991-10-08 Process for production indole derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds
HU9301098A HU225055B1 (en) 1990-10-15 1991-10-08 Indole derivatives, their intermediates, process for production them and pharmaceutical compositions containing the compounds

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301098A HUT64326A (en) 1990-10-15 1991-10-08 Process for production indole derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP0592438B1 (hu)
JP (2) JP2575272B2 (hu)
KR (1) KR0179053B1 (hu)
CN (1) CN1039322C (hu)
AT (1) ATE157361T1 (hu)
AU (1) AU651637B2 (hu)
BG (1) BG61975B1 (hu)
BR (2) BR9106978A (hu)
CA (1) CA2091562C (hu)
DE (3) DE69127468T2 (hu)
DK (1) DK0592438T5 (hu)
EG (1) EG20224A (hu)
ES (1) ES2104733T3 (hu)
FI (1) FI105812B (hu)
GR (1) GR3025087T3 (hu)
HU (2) HUT64326A (hu)
IE (1) IE913555A1 (hu)
IL (3) IL99701A (hu)
LU (1) LU90902I2 (hu)
MX (1) MX9101606A (hu)
MY (1) MY111683A (hu)
NL (1) NL300070I2 (hu)
NO (3) NO305121B1 (hu)
NZ (2) NZ240217A (hu)
OA (1) OA09874A (hu)
PL (3) PL170330B1 (hu)
PT (1) PT99218B (hu)
RO (1) RO111767B1 (hu)
RU (1) RU2095360C1 (hu)
SG (1) SG54270A1 (hu)
WO (1) WO1992006973A1 (hu)
YU (1) YU48088B (hu)
ZA (1) ZA918156B (hu)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
UA41297C2 (uk) * 1991-11-25 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Похідні індолу, фармацевтична композиція і спосіб лікування
TW288010B (hu) * 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
PL172405B1 (en) * 1992-04-07 1997-09-30 Pfizer Derivatives of indole
DE69307875T2 (de) * 1992-04-10 1997-05-22 Pfizer Acylaminoindolderivate als 5-ht1 agonisten
GB9207930D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
GB9208161D0 (en) * 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
GB9210400D0 (en) * 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
TW251284B (hu) * 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IT1271352B (it) * 1993-04-08 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Italia Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale
CA2157397C (en) * 1993-04-22 1999-07-06 Martin James Wythes Indole derivatives as 5-ht1-like agonists for use in migraine
AP486A (en) * 1993-04-27 1996-04-16 Pfizer Indole derivatives.
ES2070772B1 (es) * 1993-08-09 1996-02-16 Pfizer Derivados de acilaminoindol
KR100191973B1 (ko) * 1993-08-31 1999-06-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 5-아릴인돌 유도체
EP0775131A2 (de) * 1994-08-03 1997-05-28 ASTA Medica Aktiengesellschaft Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung
GB9417310D0 (en) * 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
WO1996011923A1 (en) * 1994-10-12 1996-04-25 Pfizer Limited Indole derivative for the treatment of migraine
GB9420529D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Pfizer Ltd Indoles
AU726560B2 (en) * 1994-10-12 2000-11-09 Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. Use of indole derivatives for the treatment of various diseases
GB9424471D0 (en) * 1994-12-03 1995-01-18 Pfizer Ltd Treatment of emesis
MX9706969A (es) * 1995-03-20 1997-11-29 Lilly Co Eli 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1h-indoles y 3-(piperidin-4-il)-1h-indoles sustituidos en la posicion 5: agonistas del 5-ht1f novedosos.
GB9510223D0 (en) * 1995-05-20 1995-07-19 Pfizer Ltd Therapeutic agent
US5945118A (en) * 1995-09-29 1999-08-31 Pfizer Inc Indole derivative for the treatment of migraine
GB9714383D0 (en) * 1997-07-08 1997-09-10 Pfizer Ltd Improved process
AU3170099A (en) * 1998-04-16 1999-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for obesity
GB9816556D0 (en) * 1998-07-30 1998-09-30 Pfizer Ltd Therapy
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
GB9825988D0 (en) 1998-11-27 1999-01-20 Pfizer Ltd Indole derivatives
GB9922963D0 (en) * 1999-09-28 1999-12-01 Pfizer Ltd Polymorphic salt
JP2000336074A (ja) 1999-03-24 2000-12-05 Sumitomo Chem Co Ltd ［２−（アリールスルホニル）エテニル］ベンゼン誘導体の製造方法
GB9915231D0 (en) 1999-06-29 1999-09-01 Pfizer Ltd Pharmaceutical complex
US6515141B1 (en) * 1999-08-26 2003-02-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the preparation of indole derivatives or salts thereof
GB9923314D0 (en) * 1999-10-01 1999-12-08 Pfizer Ltd Acylation process
FR2799463B1 (fr) * 1999-10-12 2004-04-16 Adir Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et ces compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20030166704A1 (en) 2000-12-20 2003-09-04 Pfizer Inc. New process
GB0031094D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Pfizer Ltd New Process
US8329734B2 (en) 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
EP3168218B1 (en) 2001-08-15 2018-11-14 Pharmacia & Upjohn Company LLC A crystal comprising an l-malic acid salt of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide for use as a medicament
US7132549B2 (en) 2003-05-30 2006-11-07 Pfizer Inc. Process
GB0312478D0 (en) * 2003-05-30 2003-07-09 Pfizer Ltd Improved process
EP1644004A4 (en) 2003-06-20 2010-10-06 Ronald Aung-Din LOCAL THERAPY FOR THE TREATMENT OF MIGRAINS, MUSCLE CLARIFICATIONS, MUSCLE SPASMS, SPASTICITY AND RELATED CONDITIONS
KR20080016648A (ko) 2005-06-15 2008-02-21 화이자 리미티드 기생충 방제용 치환된 아릴피라졸
US7645786B2 (en) 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
WO2006079999A2 (en) * 2006-04-09 2006-08-03 Barth Frederik H Induction of a novel state of mind with a 5-ht2a agonist and a nmda antagonist
US20090299077A1 (en) * 2008-05-22 2009-12-03 Vinod Kumar Kansal Salts of (R)-5-(2phenylsulphonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indole, 5-bromo-3-[(R)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl]-1H-indole and of eletriptan
WO2010005507A1 (en) 2008-06-30 2010-01-14 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy
EP2149573A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-03 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Substituted indole sulfonamide compounds their preparation and use as medicaments
IT1393700B1 (it) 2009-04-22 2012-05-08 F S I Fabbrica Italiana Sint Sintesi di 3-{[(2r)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1h-indolo
WO2011004391A2 (en) 2009-06-25 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of eletriptan and its salt thereof
WO2011024039A1 (en) * 2009-08-25 2011-03-03 Ramesh Babu Potluri Synthesis of novel 5-(2-(phenylsulfonyl)ethyl)-1h-indole derivatives
WO2011089614A1 (en) * 2010-01-19 2011-07-28 Sms Pharmaceuticals Limited PROCESS FOR PREPARING ELETRIPTAN HYDROBROMIDE HAVING α-FORM
CN102606426B (zh) * 2012-03-02 2014-05-21 王仲彦 踏步健身发电装置
WO2014063752A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Synthon Bv Process for making crystalline form alpha of eletriptan hydrobromide
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
CN103408535B (zh) * 2013-08-13 2016-03-02 张家港威胜生物医药有限公司 一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(n-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1h-吲哚合成工艺
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
BR112017018944A2 (pt) 2015-03-02 2018-05-15 Afgin Pharma Llc método de tratamento de um estado ou condição de doença em humanos com um medicamento carbinóide, e, método de tratamento de um estado ou condição de doença em um mamífero diferente de um humano com medicamento(s) carbinóide(s)
JP2019502761A (ja) 2016-01-21 2019-01-31 ラボラトリオス レヴィ エセエレ （（ｒ）−３−［（−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−１ｈ−インドールを作製する方法
CN106065008B (zh) * 2016-06-16 2018-06-05 黑龙江中医药大学 一种具有改善睡眠作用的吲哚-2-酰胺类化合物及其应用
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene
TR201616365A1 (tr) 2016-11-14 2018-05-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Deksketoprofen ve eletri̇ptanin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201619983A2 (tr) 2016-12-29 2018-07-23 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Di̇klofenak ve eletri̇ptanin farmasöti̇k formülasyonlari
KR102129947B1 (ko) 2018-06-08 2020-07-03 김종창 콘크리트 타설을 위한 입체형 와이어 메쉬
EP3766483A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising a triptan
WO2021148868A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, S.A. Eletriptan hydrobromide for treatment of spinal cord injury and improvement of locomotor function
WO2023150547A2 (en) * 2022-02-01 2023-08-10 Caamtech, Inc. Psychedelic compounds and their therapeutic uses

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL74527C (hu) *
US2773875A (en) * 1952-03-28 1956-12-11 Hoffmann La Roche Indole derivatives and method for producing same
GB886684A (en) * 1957-09-17 1962-01-10 Upjohn Co Improvements in or relating to heterocyclic compounds and the manufacture thereof
GB851780A (en) * 1958-02-25 1960-10-19 Rhone Poulenc Sa New indole derivatives
US3037031A (en) * 1959-08-04 1962-05-29 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of 3-(2-aminoalkyl)-5-indolol and process therefor
GB893707A (en) * 1960-03-01 1962-04-11 Roche Products Ltd Novel tryptamine derivatives and a process for the manufacture thereof
GB966562A (en) * 1961-04-06 1964-08-12 Parke Davis & Co Amine compounds and means of producing the same
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4803218A (en) * 1982-09-29 1989-02-07 Mcneilab, Inc. 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO305121B1 (no) 1999-04-06
JP2575272B2 (ja) 1997-01-22
LU90902I2 (fr) 2002-06-26
EG20224A (en) 1997-12-31
NO2001019I1 (no) 2001-12-03
DE69127468T2 (de) 1998-01-02
DE69127468D1 (de) 1997-10-02
CN1039322C (zh) 1998-07-29
AU8950491A (en) 1992-05-20
DK0592438T3 (da) 1997-09-29
BG97632A (bg) 1994-03-31
AU651637B2 (en) 1994-07-28
NO931378L (no) 1993-04-14
CN1062529A (zh) 1992-07-08
BR9106978A (pt) 1993-09-28
OA09874A (en) 1994-09-15
ATE157361T1 (de) 1997-09-15
BG61975B1 (bg) 1998-11-30
FI931667A (fi) 1993-04-14
DE9190141U1 (hu) 1993-07-15
PT99218A (pt) 1992-09-30
ZA918156B (en) 1993-04-14
IL115117A0 (en) 1995-12-08
JPH093063A (ja) 1997-01-07
IL99701A (en) 1996-10-31
HU9301098D0 (en) 1993-07-28
MX9101606A (es) 1992-06-05
FI105812B (fi) 2000-10-13
RO111767B1 (ro) 1997-01-30
NZ240217A (en) 1995-05-26
JP2677777B2 (ja) 1997-11-17
RU2095360C1 (ru) 1997-11-10
PL168919B1 (pl) 1996-05-31
FI931667A0 (fi) 1993-04-14
GR3025087T3 (en) 1998-01-30
PL170330B1 (pl) 1996-11-29
SG54270A1 (en) 1998-11-16
IL99701A0 (en) 1992-08-18
DK0592438T5 (da) 1999-12-06
NZ270675A (en) 1997-07-27
NL300070I2 (nl) 2002-03-01
MY111683A (en) 2000-11-30
YU165391A (sh) 1994-01-20
IL115117A (en) 1996-11-14
PT99218B (pt) 1999-04-30
NO931378D0 (no) 1993-04-14
BR1100080A (pt) 2000-06-06
NO985607D0 (no) 1998-12-01
JPH05507288A (ja) 1993-10-21
NO985607L (no) 1998-12-01
IE913555A1 (en) 1992-04-22
ES2104733T3 (es) 1997-10-16
CA2091562A1 (en) 1992-04-16
DE10299004I1 (de) 2002-05-08
PL169987B1 (en) 1996-09-30
EP0592438A1 (en) 1994-04-20
DE10299004I2 (de) 2006-03-16
HUT64326A (en) 1993-12-28
NL300070I1 (nl) 2002-02-01
EP0592438B1 (en) 1997-08-27
KR0179053B1 (ko) 1999-03-20
YU48088B (sh) 1997-01-08
CA2091562C (en) 2001-03-27
WO1992006973A1 (en) 1992-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225055B1 (en) Indole derivatives, their intermediates, process for production them and pharmaceutical compositions containing the compounds
US5545644A (en) Indole derivatives
US5578612A (en) Indole derivatives
US5607960A (en) Indole derivatives as 5-HT1-like agonists for use in migraine
US5607951A (en) Indole derivatives
HUT75646A (en) 5-arylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU208132B (en) Process for producing 3-arylcarbonyl-1h-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US6025374A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5HT1 receptor agonists
US5559129A (en) Indole derivatives
PL172388B1 (pl) Pochodne indolu PL PL PL PL PL PL PL PL PL
US5559246A (en) Indole derivatives
EP0291172B1 (en) Ketone derivatives
HU180873B (en) Process for preparing indolyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical preparations containing such compounds as active substances
EP0785933B1 (en) Indole derivatives as 5ht1-like agonists
US5902819A (en) Triazole derivatives
US5994374A (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-benzyl-tetrahydropyridine derivatives
EP0906308A1 (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5-ht1d receptor agonists
JPH03128376A (ja) アミド誘導体
AU600934B2 (en) Indole derivatives and their 5-ht antagonist effects
JPH0267280A (ja) 三環式ケトン

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ELETRIPTAN AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF; REG. NO/DATE: OGYI-T 8249/01-03 20011210; FIRST REG.: CH 55218 01, 55218 02 20001214

Spc suppl protection certif: S0600011

Filing date: 20060927

Expiry date: 20111008

Free format text: PRODUCT NAME: ELETRIPTAN/RELPAX; REGISTRATION NO./DATE: OGYI-T 8249/01-03, OGYI-T 8250/01-03 20011210

Spc suppl protection certif: S0600011

Filing date: 20060927

Expiry date: 20111008

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ELETRIPTAN AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF; REGISTRATION NO/DATE: OGYI-T 8249/01-03; OGYI-T 8250/01-03 20011220; FIRST REGISTRATION: CH 55218 01-02 20001214

Spc suppl protection certif: S0600011

Filing date: 20060927

Expiry date: 20111008

Extension date: 20151214