PL170330B1

PL170330B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL170330B1
Application number: PL91310852A
Authority: PL
Inventors: John E Macor; Martin J Wythes
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-10-15
Filing date: 1991-10-08
Publication date: 1996-11-29
Also published as: NO305121B1; JP2575272B2; LU90902I2; EG20224A; HU225055B1; NO2001019I1; DE69127468T2; DE69127468D1; CN1039322C; AU8950491A; DK0592438T3; BG97632A; AU651637B2; NO931378L; CN1062529A; BR9106978A; OA09874A; ATE157361T1; BG61975B1; FI931667A

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze I wzór I w którym Q jest C = O, n jest 0, 1 lub 2, R2 jest wybrane z w odoru, chlorow ca, grupy cyjanowej, OR4, (C H 2)m-(C = O)N R5R6, -(C H 2)m -SO 2N R 5R6, -(CH2)m -NR 7(C = O)R8, -(C H2)m -NR7SO2R8, -(C H 2)m - (SO )xR8, -(C H2)m -N R 7(C = O )N R5R6, -(C H2)m N R 7(C = O)O R9, -CH = C H (C H 2)yR10, x jest 1 lub 2, m jest 0,1,2 lub 3, R4 jest wybrane z w odoru, C 1 do C6 alkilu 1 arylu, R5 i R6 sa niezaleznie wybrane z wodoru, C'1 do C6 alkilu, arylu 1 Ci d o C3 alkiloarylu lub R5 i R6 razem w ziete tw orza 4 ,5 lub 6 czlonow y pierscien, R7 i R8 sa niezaleznie wybrane z w odoru, C 1 do C6 alkilu, arylu 1 C1 do C3 alkiloarylu, R9 jest wybrane z wodoru, C1 do C6 alkilu, arylu 1 C 1 do C3 alkiloarylu, R10 jest wybrane z -(C = O )N R 5R6 i SO 2N R 5R6, w których R5 i R6 sa jak okreslone wyzej, 1 -N R 7(C = O)R8, -N R 7SO2R8, -N R 7(C = O )NR5R6, -S(O)xR8 i -N R 7(C = O)OR9, w których R7, R 8, R9 i x sa okreslone jak wyzej, y jest 0 ,1 lub 2, R 1 1 jest wybrane z C 1 do C6 alkilu, benzylu i arylu, a p ow yzsze grupy arylowe i ugrupowania arylowe powyzszych grup alkiloary- lowych sa niezaleznie wybrane z fenylu 1 podstaw ionego fenylu, w którym w spom niany podstaw iony fenyl m oze byc podstawiony jedna lub trzem a grupami wybranymi z C1 do C4 alkilu, chlorowca, grupy hydroksy, cyjano, karbonam ido, nitro i C1 do C4 alkoksy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze II . . . PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu, uzytecznych jako związki pośrednie przy wytwarzaniu związków czynnych wchodzących w skład preparatów do leczenia migreny i innych zaburzeń.

170 330

Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 839 377 i 4855 314 i publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 313 397 dotyczą 5-podstawionych 3-aminoalkiloindoli. Związki te są uważane za użyteczne do leczenia migreny.

Brytyjskie zgłoszenie patentowe nr040279 dotyczy 3-aminoalkilo-lH-indolo-5-tioamidów i karbonamidów. Związki te uważa się za użyteczne w leczeniu nadciśnienia, choioby Raymonda i migreny.

Publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 303 506 dotyczy 3-poli:hydro-pirydylo-5podstawionych-1 H-indoli. Związki te są uważane za mające aktywność agonistyczną wobec 5HT1 receptora i zwężania naczyń i użyteczne w leczeniu migreny.

Publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 354 777 dotyczy pochodnych N-piperydynylo:indolilo:etyloalkanosulfonamidu. Związki te są uważane za posiadające aktywność agonistyczną wobec 5HTl-receptora i zwężania naczyń i są użyteczne w leczeniu bólu cefalicznego.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze I

R,

H

wzór I w którym Q jest CH₂ lub C = O, n jest 0, 1 lub 2, R₂ jest wybrane z wodoru, chlorowca, grupy cyjanowej, OR₄, -(CH₂)_m-(C = O)NR₅R₆, -(CH₂)_m-SO₂NR₅R₆, -(CH₂)_m-NR₇(C = O)R₈, -(CH₂)_mNR₇SO₂R₈, -(CH₂)m-(SO)xRa, -(CH₂)_m-NR₇(C = O)NR₅R₆, -(CH₂)_m- NR₇(C = O)OR₉, -CH = CH(CH₂)_yRio,xjest 1 lub 2, m jest 0,1,2 lub 3,R₄jest wybrane z wodoru, Ci do C6 alkilu i arylu, Rs i R6 są niezależnie wybrane z wodoru, Ci do C6 alkilu, arylu i Ci do C3 alkiloarylu lub R5 i R6 razem wzięte tworzą 4, 5 lub 6 członowy pierścień, R₇ i R₈ są niezależnie wybrane z wodoru, Ci do C₈ alkilu, arylu i Ci do C3 alkiloarylu, R9 jest wybrane z wodoru, Ci do C₈ alkilu, arylu i Ci do C3 alkiloarylu, R10 jest wybrane z -(C = O)NRsR₈ i SO₂NRsR₈, w których R51R6 są jak określone wyżej, i -NR₇(C = O)Re, -NR₇SO₂R₈, -NR₇(C = O)NR₅R₆, -S(O)xR₈ i -NR₇(C = O)OR₉, w których R₇, R₈, R₉ i x są określone jak wyżej, y jest 0, 1 lub 2, Rn jest wybrane z grupy Ci do C6 alkilu, benzylu i arylu, a powyższe grupy arylowe i ugrupowania arylowe powyższych grup alkiloarylowych są niezależnie wybrane z fenylu i podstawionego fenylu, w którym wspomniany podstawiony fenyl może być podstawiony jedną lub trzema grupami wybranymi z Ci do C₄ alkilu, chlorowca, grupy hydroksy, cyjano, karbonamido, nitro i Ci do C₄ alkoksy, polega na tym, że związek o wzorze II

R.

H wzór II

170 330 w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, przekształca się w sól magnezową, a następnie poddaje się reakcji z chlorkiem N-COsRu-prolmy, kwasu N-CO2R-i1-azetydyno-2-karboksylowego lub kwasu N-CO2Rii-pipekolinowego, w których to wzorach R11 ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany związek poddaje sie redukcji wodorkowym czynnikiem redukującym _w nboiftnym rozpuszczalniku.

Sól magnezową indolu wytwarza się najpierw przez reakcję indolu o wzorze II z halogenkiem alkilu lub arylu, korzystnie bromkiem etylomagnezowym Reakcję zwykle prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze pomiędzy około -30°C 1 około 65°C, korzystnie w około 25°C. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują eter etylowy, tetrahydrofuran 1 inne etery alkilowe. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest eter etylowy

Chlorek kwasowy proliny, kwasu azetydyno-2-karboksylowego lub kwasu pipekolinowego wytwarza się w oddzielnym naczyniu reakcyjnym przez reakcję N-CO2Rii-proliny, kwasu N-CO2Rii-azetydyno-2-karboksylowego lub kwasu N-CO2Rii-pipekolinowego (R, S lub racematu) z chlorkiem oksalilu w chlorku metylenu, w około -10°C do około 25°C. [Helv. Chim. Acta, 1920 (1976)]. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują eter etylowy, tetrahydrofuran i inne etery alkilowe 1 chlorek metylenu. Prolina, kwas azetydyno-2-karboksylowy lub kwas pipekolmowy są N-podstawione grupą ochronną podczas wytwarzania w celu uniknięcia reakcji azotu z chlorkiem kwasowym. Odpowiednimi grupami ochronnymi są karbaminiany podstawionego arylu lub podstawionego alkilu (np. benzyloksykarbonylu). Korzystnie roztwór chlorku kwasowego N-CO2R11 prolin w obojętnym rozpuszczalniku (np. eterze etylowym) dodaje się powoli do roztworu soli magnezowej indolu o wzorze II w temperaturze od około -30°C do około 50°C, korzystnie w około 25°C.

Redukcję wodorkową związku o wzorze I, w którym R2, n 1 R11 mają wyżej podane znacznie, przeprowadza się wodorkowym czynnikiem redukującym w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednie wodorkowe czynniki redukujące obejmują wodorek litowo glinowy, boroetan, borowodorek litu i borowodorek sodu. Korzystnym reagentem jest wodorek litowo glinowy. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują etery, takie jak eter etylowy, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan i 1,2dwumetoksyetan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 30°C do około 100°C, korzystnie około 65°C do około 70°C.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku obejmują wszystkie izomery optyczne o wzorze I (np. enancjomery R i S) i ich mieszaniny racemiczne. Enancjomery R o wzorze I są korzystne.

O ile nie wskazano inaczej, to grupy alkilowe, o których tu mowa, jak również alkilowe ugrupowania innych grup, które tu wspomniano (np. alkoksy), mogą być liniowe lub rozgałęzione i mogą one być również cykliczne (np. cyklopropylowe, cyklobutylowe, cyklopentylowe lub cykloheksylowe) albo mogą być liniowe lub rozgałęzione i zawierać ugrupowania cykliczne.

Korzystne związki wytwarzane sposobem według wynalazku są to związki o wzorze I, w którym R2 jest -(CH2)m-SO2NHR5, -(CH2)m-NHSO2R8, -(CH2)_m-SO2Re, -(CH2)_m-(C = O)NHRs, albo -(CH2)mNH(C = O)R8, a m, R 5 i R8 są jak określono wyżej, i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole. Wśród powyższych, korzystnych związków, enancjomery R o wzorze I są bardziej korzystne.

Związki o wzorze I o charakterze zasadowym mają zdolność tworzenia szerokiej gamy soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Kwasowe sole addycyjne zasadowych związków wytwarza się łatwo przez traktowanie zasadowego związku zasadniczo równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku wodnego rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się pożądaną, stałą sól.

Te związki o wzorze I, które mają również charakter kwasowy, np. takie, w których R2 zawiera karboksylan, są zdolne do tworzenia soli zasadowych z różnymi kationami. Przykłady takich soli obejmują sole metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodu i potasu.

Kwasy, które są używane do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych zasadowych związków są to kwasy tworzące nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, czyli sole addycyjne, czyli sole zawierające dopuszczalne farmaceutycznie aniony, takie jak sole chlorowodorowe, bromowodorowe, jodowodorowe, azotanowe, siarczanowe lub wodorosiarcza6

170 330 nowe, fosforanowe lub kwaśne, fosforanowe, octanowe, mleczanowe, cytrynianowe lub kwaśne cytrynianowe, winianowe lub dwuwinianowe, bursztynianowe, maleimanowe, fumaranowe, glukonianowe, sacharynianowe, benzoesanowe, metanosulfonianowe i pamonianowe [czyli 1,1 ^,-metyleno-bis-(2_-hydroksy-3-nafton!any<)].

Związki o wzorze i i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole (dalej określane również jako aktywne związki według wynalazku) są użytecznymi środkami w psychoterapii i są silnymi agomstami serotoniny (5-HT-i), a więc mogą być używane w leczeniu depresji, lęku, zaburzeń apetytu, otyłości, nadużywania leków, bólu głowy, migreny, przewlekłego napadowego połowicznego bólu głowy i bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, bólu i innych zaburzeń wynikających z uszczerbku serotonergicznego przenoszenia nerwowego. Związki mogą być również używane jako działające centralnie środki przeciwnadciśnieniowe i rozszerzające naczynia.

Aktywne związki według wynalazku są oceniane jako środki przeciw migrenie przez badanie stopnia, w jakim zastępują one sumatriptan w kurczeniu izolowanego paska żyły odpiszczelowej psa [P.P. A. Humphrey i wsp., Br. J. Pharmacol., 94,1128 11988)]. Skutek ten może być blokowany przez methiothepin, znanego antagonistę serotoniny. Sumatriptan jest znany jako uzyteczny w leczeniu migreny i powoduje u uśpionego psa selektywny wzrost odporności naczyń szyjnych. Sugerowano [A. Fenwick i wsp., Br. J. Pharamcol., 96, 83 (1989)], że jest to podstawą ich skuteczności.

Kompozycje związku o wzorze i mogą być formułowane w znany sposób z użyciem jednego lub kilku nośników dopuszczalnych farmaceutycznie. Tak więc związki aktywne mogą być formułowane do podawania doustnego, dopoliczkowego, donosowego, pozajelitowego (np. dożylnego, domięśniowego lub podskórnego) albo doodbytniczego albo w postaci odpowiedniej do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie.

Do podawania doustnego, kompozycje farmaceutyczne mogą przybierać postać, na przykład tabletek lub kapsułek wytwarzanych znanymi środkami z dopuszczalnymi farmaceutycznie rozczynnikami, takimi jak środki wiążące (np. wstępnie żelatynowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza), wypełniacze (np. laktoza, mikrokrystaliczna celuloza lub fosforan wapniowy), środki poślizgowe (np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka), środki rozkruszające (np. skrobia ziemniaczana lub glikolan sodowy skrobu) albo środki zwilzające (np. laurylosulfonian sodu). Tabletki mogą być powlekane metodami dobrze znanymi w technice. Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą przybierać postać, na przykład roztworów, syropów lub zawiesin, albo mogą one być przedstawiane jako suchy produkt do mieszania z wodą lub innym, odpowiednim nośnikiem przed użyciem. Takie ciekłe preparaty mogą być wytwarzane znanymi środkami z dopuszczalnymi farmaceutycznie dodatkami, takimi jak środki suspendujące (np. syrop sorbitolowy, metyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne), środki emulgujące (np. olejek migdałowy, estry olejowe lub alkohol etylowy) i środki konserwujące (np. p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu lub kwas sorbowy).

Do podawania dopoliczkowego kompozycja może przyjąć postać tabletek lub pastylek do ssania wytwarzanych w znany sposób.

Związki aktywne mogą być formułowane do podawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie, wliczając stosowanie znanych technik krystalizacji lub infuzji. Preparaty do wstrzykiwania mogą być wytwarzane w postaci dawki jednostkowej, np. w ampułkach lub pojemnikach wielodawkowych z dodanym środkiem zabezpieczającym. Kompozycje mogą przyjmować takie postacie, jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w nośnikach olejowych lub wodnych i mogą zawierać środki do formułowania, takie jak środki suspendujące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik czynny może być w postaci proszku do mieszania z odpowiednimi nośnikami, np. jałową, wolną od pirogenu wodą, przed użyciem.

Związki aktywne mogą być formułowane w kompozycje doodbytnicze, takie jak czopki lub zatrzymywane lewatywy, np. zawierające znane podłoża czopków, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.

Do podawania donosowego lub podawania przez inhalację, związki aktywne są dogodnie dostarczane w postaci roztworu lub zawiesiny z pojemnika pompującego spraj, który jest wypryskiwany lub pompowany przez pacjenta albo jako aeorozolowy spraj z pojemnika ciśnieniowego lub rozpylacza, z użyciem odpowiedniego propelenta, np. dwuchlorodwufluorometanu, trójchlo170 330 rofluorometanu, dwuchloroczterofluoroetanu, dwutlenku chloru lub innego, odpowiedniego gazu. W przypadku aerozolu, pod ciśnieniem, jednostkę dawkowania można określić przez zastosowanie zaworu do dostarczania odmierzonej ilości. Zbiorniki ciśnieniowe lub rozpylacze mogą zawierać roztwór lub zawiesinę związku czynnego. Kapsułki i rolki (wykonane na przykład z żelatyny) do użytku w inhalatorze lub rozpylaczu mogą być przygotowane tak, ze zawierają mieszaninę związku według wynalazku i odpowiedniego, proszkowego podłoża, takiego jak laktoza lub skrobia.

Proponowana dawka aktywnych związków do podawania doustnego, pozajelitowego lub dopoliczkowego przeciętnemu, dorosłemu pacjentowi w celu leczenia stanów, o których mówiono poprzednio (np. migreny) jest 0,i do 200 mg składnika aktywnego na jednostkę dawkowania, którą można podawać, na przykład i do 4 razy dziennie.

Preparaty aerozolowe do leczenia omawianych stanów (np. migreny) u przeciętnego, dorosłego człowieka są korzystnie tak przygotowane, zeby każda odmierzona dawka lub pojedynczy wytrysk aerozolu zawierał 20/mg do iOOO pg związku. Całkowita dawka dzienna aerozolu będzie w zakresie 100 pg do i0 m g. Podawanie może być kilkakrotnie w ciągu dnia, na przykład 2,3,4 lub 8 razy, dając na przykład za każdym razem i, 2 lub 3 dawki.

Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie związków sposobem według wynalazku, przy czym przykłady I i II ilustrują pierwszy etap procesu, natomiast przykłady III-VI ilustrują drugi etap, czyli redukcję. Temperatury topnienia nie były korygowane. Dane NMR są podawane w częściach na milion (δ) i są odniesione do deuterowego sygnału blokowego próbki rozpuszczalnika. Specyficzne rotacje były mierzone w temperaturze pokojowej, z użyciem linii D sodu (589 nm).

Reagenty handlowe były używane bez dalszego oczyszczania. Chromatografia dotyczy kolumny chromatograficznej wykonanej z użyciem 32-63 pm żelu krzemionkowego i używanej pod ciśnieniem azotu (chromatografia rzutowa). Temperatura pokojowa odpowiada 20-25°C.

Przykład I. Ogólna synteza 3-(N-benxy lok sy karbonylopirolidy ny lo-2-ka rbonylo)-iH-indoli, 3-(N-benzyloksykarbonyloazetydynylo-2-karbonylo)-1 H-indoli lub 3-(N-benzyloksykarbonylopiperydynylo-2-karbonylo)-1 H-indoli.

Dwa roztwory zawierające reagenty otrzymano oddzielnie, jak następuje. Do mieszanego roztworu N-karbobenzyloksypropliny (D lub L, 3,10 g, i2,4mmola, i równoważnik) lub kwasu N-karbobenzyloksyazetydynylo-2-karboksylowego (R lub S lub racemat, 12,4mmola) lub kwasu N-karbobenzyloksypipekolinowego (R lub S lub racemat, 12,4mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (7 ml) z jedną kroplą dwumetyloformamidu dodano chlorek oksalilu (1,60 ml, 18,4mmoli, 1,5 równoważnika) i otrzymany nieuspokojony roztwór mieszano 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Roztwór następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem i ewentualny pozostały roztwór usunięto z resztkowego oleju stosując wysoką próżnię, otrzymując chlorek kwasowego N-benzyloksykarbonyloproliny. W tym samym czasie dodano do mieszanego roztworu indolu (12,4mmola) w bezwodnym eterze (50 ml) roztwór bromku etylomagnezowego (3,0 M w estrze, 4,13 ml, 12,4mmola, 1 równoważnik) i ten mętny roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 1,5 godziny w celu otrzymania soli, bromku indolomagnezowego. Chlorek kwasowy proliny rozpuszczono następnie w chlorku metylenu lub eterze etylowym (3 ml) i roztwór ten dodano kroplami do mieszanego roztworu bromku indolomagnezowego w temperaturze pokojowej, a otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Następnie dodano do mieszaniny reakcyjnej nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (25 ml) i octan etylu (50 ml) i mieszaninę tę energicznie mieszano przez 15 minut. Otrzymaną mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową [Celite (znak towarowy)], ciała stałe przemyto obiftymi ilościami octanu etylu i warstwę octanu etylu oddzielono od warstwy wodnej, którą ekstrahowano octanem etylu (2 X 25 ml). Wszystkie wyciągi w octanie etylu połączono, osuszono i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość olej/ciało stałe poddano chromatografii rzutowej stosując żel krzemionkowy (250 g) i elucję odpowiednim układem rozpuszczalnikowym w celu otrzymania wytwarzanego 3-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-karbonylo)-1H-indolu, 3-(N-benzyloksykarbonyloazetydynylo-2-karbonylo)-1H-indolu, lub 3-(N-benzyloksykarbonylopiperydynylo-2-karbonylo)-1H-mdolu.

170 330

A. (S)-3-(N-Benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-karbonylo)-5-metoksy-1H-indol.

Użyto N-karbobenzyloksy-L-prolinę. Chromatografia z użyciem 40-60% gradientu octanu etylu w heksanach dała tytułowy związek (wydajności w zakresie od 27 do 43%) jako biały proszek. RCMySLanz.<icjci w oiduic ctyiu/ heksanach dała piobkę analityczną jako białe, krystaliczne ciało stałe; 1.1. 164,0-165,0°C; IR(KBr) 3250, 1695, 1660, 1585, 1520, 1485, 1450, 1425 cmi;

¹HNMR (CDCh) [Uwaga: widmo tytułowego związku pojawia się jako mieszanina 1:3 diastereoizomerów z powodu powolnej inwersji azotu amidowego w skali czasowej NMR. Dlatego tez 1H NMR będzie przedstawiane oddzielnie dla każdego związku z bardziej rozpowszechnionym konformerem podanym najpierw] 6 [konformer bardziej rozpowszechniony] 9,83 (br s, 1H), 7,53 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,42-7,30 (m, 6H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 2,4 i 9,0 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 5,07-4,99 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,78-3,55 (m, 2H), 2,28-1,84 (m,4H) i 6 [konformer mniej rozpowszechniony] 9,28 (br s, 1H),7,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06-6,90 (m, 5H), 6,88 (dd, J = 2,7 i 9,0 Hz, 1H), 5,07-4,99 (m, 2H), 4,96-4,88 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78-3,55 (m, 2H), 2,28-1,84 (m, 4H); LRMS, m/z (natężenie względne) 379(8), 378 (M+, 33), 204(31), 174(64), 160(41), 146(10), 81(100).

Analiza dla C22H22N2O4:

Obliczono: C 69,83, H 5,86 , N 7,40.

Znaleziono: C 69,81, H 5,67 , N 7,40.

B. (R)-3-(N-BenzyIoksykarbonylopirolidynylo-2-karbonylo)-5-metoksy-1 H-indol.

Użyto N-karbobenzyloksy-D-prolinę. Chromatografia z użyciem 40-60% gradientu octanu etylu w heksanach dała tytułowy związek (wydajności w zakresie od 25 do 36%) jako biały proszek. Rekrystalizacja w octanie etylu/heksanach dała próbkę analityczną jako białe, krystaliczne ciało stałe; 11. 165,0-166,0°C. Dane widmowe 1 fizyczne dla tytułowego związku były identyczne pod każdym względem z widmowymi 1 fizycznymi danymi jego enancjomeru (tytułowy związek z przykładu 3A); HRMS: obliczono dla C22H22N2O4: 378, 1582, znaleziono; 378, 1573.

C. (R)-3-(N-Benzyłoksykarbonylopirolidynylo-2-karbonylo)-5-dibenzyloammo-1 H-indol.

Użyto N-karbobenzyloksy-D-prolinę. Roztarcie reszty poekstrakcyjnej z eterem etylowym dało tytułowy związek jako ciało stałe: 1 1. 176,0-177,0°C; LRMS m/z (natężenia względne) 543 (100, M+), 453(10), 407(7), 339(40), 247(10), 154(38); [α]²⁵ = 11° (THF, c = 1,0);

Analiza dla C35H33N3O3·

Obliczono: C 77,32, H 6,12 , N TJ'.·

Znaleziono. C 77,35, H 6,30, N 7,66.

D. (R)-3-(N-Benzyloksykarbonylopiperydvnylo-2-karbonylo)-5-metoksy-1H-indol.

Użyto kwas N-karbobenzyloksy-D-pipekolinowy. Chromatografia kolumnowa z zastosowaniem elucji 10% eterem w chlorku metylenu dała tytułowy związek jako brązową pianę: LRMS m/z (natężenia względne) 392 (90, M+), 348(27), 284(13), 273(12), 258(15), 237(47), 217(58), 173(100); HRMS:

Analiza dla C35H33N3O2:

Obliczono: C 69,22, H 5,53, N 7,69.

Znaleziono: C 69,35, H 5,33, N 7,74.

E. (Sj-3-(N-Benszdoksykarbonyloazetydynylo-2-karbonylo)-5-metoksy-1 H-indol.

Użyto kwas (S)-N-karbobenzyloksyazetydynylo-2-karboksylowy. Roztarcie pozostałości poekstrakcyjnej z absolutnym metanolem dało tytułowy związek jako białe ciało stałe: t. t. 199,0-200,0°C.

Analiza dla C21H20N2O4:

Obliczono: C 69,22, H 5,53, N 7,69.

Znaleziono: C 69,35, H 5,33, N 7,64.

F. (R,S)-3-(N-Benzyloksykarbonyloazetydynylo-2-karbonylo)-5-metoksy-1 H-indol.

Użyto kwas (R,S)-N-karbobenzyloksyazetydynylo-2-karboksylowy. Roztarcie pozostałości poekstrakcyjnej z absolutnym metanolem dało tytułowy związek jako białe ciało stałe: t. t. 199,0-200,0°C.

170 330

Analiza dla C21H20N2O4:

Obliczono: C 6-9,22, H 5,53, N 7,69.

Znaleziono: C 68,85, H 5,47, N 7,57.

Przykład!!. (R)-3-(N-Benzyioksykarbonylopirolidynylo-2-karbonylo)-5-bromo-1H-indol.

Dwa roztwory zawierające reagenty otrzymano oddzielnie, jak następuje. Do mieszanego roztworu N-benzyloksykarbonylo-D-proliny (1,0 g) w bezwodnym dichlorometanie (2 ml) i N,Ndimetyloformamidzie (1 kropla) dodano chlorek oksalilu (0,5 ml) i otrzymany roztwór mieszano 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostały rozpuszczalnik usunięto pod wysoką próżnią, otrzymując chlorek kwasowy Nbenzyloksykarbonylo-D-prolmy. W tym samym czasie dodano kroplami, w ciągu 5 minut, roztwór bromku etylomagnezowego (1,4 ml, 3M roztworu w eterze) do mieszanego roztworu 5-bromomdolu (0,75 g) w suchym eterze (18 ml). Mieszaninę 10 minut mieszano w temperaturze pokojo wej, następnie ochłodzono do -30°C. Roztwór powyzszego chlorku kwasowego N-benzyloksykarbonylo-D-proliny w suchym eterze (4 ml) dodano kroplami, podczas mieszania, i mieszanie kontynuowano przez dalszą 1 godzinę. Dodano eter (12,5 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (6,5 ml) i pozwolono na wzrost temperatury do pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez dalsze 10 minut 1 mieszaninę odsączono. Ciało stałe dobrze przemyto octanem etylu i połączony przesącz 1 popłuczki przemyto wodą, solanką i osuszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie octanem etylu dało tytułowy związek jako pianę (0,82 g); LRMS m/z (natężenie względne) 428 (M+ z 81 Br, 5), 426 (M+ z 79Br, 5), 224(19), 222(21), 204(62), 160(68), 91(100).

Analiza dla C2iHigNBr203'.

Obliczono: C 59,02 , H 4,^^, N 6.56.

Znaleziono: C 58,85 , H 4,51, N 6,38.

Przykład III. (R)-5-Bromo-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1H-indol.

Roztwór (R)-3-(A-beei/Moksyka.rbonylopirolidynylo-2-karbonylo)-5-bromo-l I I-indolu (1,04 g) w suchym tetrahydrofuranie (20 ml) dodano kroplami do mieszanej zawiesiny wodorku htowo glinowego (0,27 g) w suchym tetrahydrofuranie (15 ml) w temperaturze pokojowej, w atmosferze suchego azotu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, a-następnie ochłodzono. Dodano dalszą porcję wodorku litowo glinowego (50 mg) i ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną kontynuowano przez dodatkowe 3 godziny. Mieszaninę ponownie ochłodzono, dodano wodorek litowo glinowy (40 mg) i ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną kontynuowano przez dalsze 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono i ostrożnie, podczas mieszania, dodano wodę (0,44 ml), następnie 20% wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,44 ml), następnie 20% wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,44 ml), a następnie jeszcze dalszą porcję wody (1,33 ml). Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przesączono przez Celite (znak towarowy) jako pomoc filtracyjną. Przesącz przemyto wodą, solanką, a następnie osuszono (Na2SO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie dichlorometenem/etanolem/stężonym wodnym roztworem amoniaku (90:10:0,5) dało tytułowy związek jako ciało stałe (0,51 g);t. t. 137-140°C (z dichlorometanu/heksanu); IR(KBr) 1620, 1595, 1570, 1480, 1450, 1435 cm’1;

1HNMR (DMSO-de) δ: 11,05 (br s, 1H), 7,65 (br d, 1H), 7,31 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,21 (br d, 1H), 7,16 (dd, J = 1,8 i 8,6 Hz, 1H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,47 (dd, J = 9,2 i 14,0 Hz, 1H), 2,36-2,26 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,09 (dd, J=8.7 i 17,3 Hz, 1H), 1,73-1,38 (m, 4H);

1³CNMR (DMSO-de) δ: 129,5,124,7,123,2,120,7,113,4, 112,1, 110,9,66,1,57,0,40,5,

30,9, 29,1, 21,6; LRMS (m/z, natężenie względne) 294 (M+ z θ^Γ, 1), 293(2), 292 (M+ z ⁷9Br, 1), 210(14), 208(15), 154(8), 129(42), 128(19), 101(26), 85(57), 84(100), 83(30); [α]²^ +62° (metanol, c = 0,10).

Analiza dla C14H17N2Br· 0,25H2O:

Obliczono: C 5^,^^, H 5,93, N 9,41

Znaleziono: C H 5,69, N 9,23.

170 330

Przykład IV. Ogólne postępowanie do redukcji benzyloksykarbonyło-pirolidynylo-2karbonylo-1H-indolu, N-benzyloksykarbonyloazetydynylo-2-karbonylo-1H-indoh łub N-benzyloksykarbonylopiperydynylo-2-karbonylo-1H-indołi tworzących odpowiednio 3-(N-metylopirouu y n o iv“niny lo ιυ/Ίΐ i-inumi ₉ J“^n-uiv tj iv/<xjlvł j vł j uj^i-2-nuvi j n/--1 n-iiiuuiv, iub '-nuvi j ivpiperydynylo-2-metylo)-1 H-indoie.

Do mieszanego roztworu (R)- lub (Sj-(N-benzyloksykarbonylopirolidynyio-2-karbonylo)1H-indolUi (R)-, (S)- lub (RiS)-(N-benzyloksykarbonyloazetydynylo-2-karbonylo))lH-indolu lub (R)-, (S)- lub (R,S)-(N-benzyloksykarbonylopipeΓydynylo-2-karbonylo}-1H-lndoiu (5,00 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (200 ml) w temperaturze pokojowej dodano ostrożnie, w atmosferze azotu, wodorek litowo glinowy (0,57g, 15,0mmoli, 3,0 równoważniki) jako proszek i otrzymaną mieszaninę 1 godzinę mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (66°C) w atmosferze azotu 12 godzin. Reakcję przerwano następnie przez kolejne dodatki wody (0,5 ml), wodnego roztworu wodorotlenku sodu (20%, 0,5 ml), a następnie dalszej porcji wody (1,0 ml) i otrzymaną mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową [Celite (znak towarowy)]. Ciała stałe przemyto następnie obfitymi ilościami octanu etylu (50 ml). Połączone przesącze przemyto następnie wodą (20 ml), osuszono (MgSO₄) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem Pozostałość chromatografowano następnie na kolumnie z żelem krzemionkowym (50 g) i eluowano odpowiednim układem rozpuszczalnikowym, otrzymując 3-(N-metylopirolidynylOl2-metylo)-1H-lndoł, 3-(N-metyloazetydynylo-2-metylo)-1H-indol, lub 3-(N-metylopiperydynylo-2-metylo)-1H-indol. Postępując podobnie otrzymano następujące związki:

A. (S)-5-Metoksy-3-(N-metylopirolidynyio-2-metylo)-1H-idnoł.

Użyto (S)-(N-benzyloksykarbonylopir()łidynylo-2-kaΓbonyiυ)-5-metoksy-1 H-indol. Eluentem chromatograficznym była 8% trójetyloamina w octanie etylu, co dało tytułowy związek (wydajności w zakresie od 22 do 57%) jako olej.

IR(CHCh) 3745, 1625, 1585, 1480, 1455 cm*¹. Ή NMR (CDCl₃) δ: 8,13 (br s, 1H). 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,4, 1H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,4 i 8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,58 (dd, J = 9,9 i 13,9 Hz, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,26 -2,17 (m, 1H), 1,89-1,72 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 2H);

1³CNMR (CDCh) δ: 153,8, 131,4, 128,2, 122,7, 113,9, 111,8, 111,7, 101,1, 66,6, 57,5, 56,0, 40,8, 31,5, 30,0, 21,9; LRMS, m/z (natężenie względne) 244 (M+, 7), 160(20), 145(16), 116(21),

84(100).

HRMS: obliczono dla C15H20N2O: 244, 1573; znaleziono: 244, 1575; [af⁵ = -96° (CHCh, c=1,0).

B. (R)-5-Metoksy-3-(N-metylopiroiidynyio-2-metylo)-1 H-indol.

Użyto (R)-(N-benzyloksykarbonyloplrohdynyło-2-karbonylo)-5-metoksy-1H-mdoi. Eulentem chromatograficznym była 8% trójetyloamina w octanie etylu, co dało tytułowy związek (wydajności w zakresie od 13 do 61%) jako olej, którego właściwości widmowe 1 fizyczne były identyczne z widmowymi 1 fizycznymi właściwościami tytułowego związku z przykładu 1A z wyjątkiem specyficznej rotacji płaszczyzny światła spolaryzowanego: [ a]2⁵ = + 100° (CHCh, c = 1,0). HRMS. obliczono dla Ci5H₂oN₂O: 244, 1573; znaleziono: 244, 1547.

C. (R)-5-DibenzyloamlnOl3-(N-metylopirolidynyło-2-metylo)-1H-indoi.

Użyto (R)-3-(N-benzyloksykarbonyloplrołidynylo-2-karbonylo)-5-dibenzyloammo-1H-indol Kolumnę chromatograficzną eluowano chlorkiem metylenu/metanolem/wodorotlenkiem amonowym (9:1:0,1), co dało tytułowy związek jako blado zieloną pianę.

Ή NMR (CDCls) δ: 7,82 (br s, NH), 7,35-7,19 (m, 10H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 2,3 i 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 3H), 3,25-3,02 (m, 2H), 2,52 (dd, J = 9,5 i 13,9 Hz, 1H), 2,39-2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85-1,40 (m, 4H);

1³C NMR (CDCls) 6: 143,2, 139,7,128,5, 128,2, 127,3,126,8,122,9,112,5,112,2,111,8,103,4, 67,0,57,4,56,4,40,6,31,4,29,7,21,9; HRMS: obliczono dla C28H31N3:409,2520; znaleziono: 409,

2475.

170 330

D. (R)-5-Metoksy-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1H-indol.

Użyto (RX3-(N4ben7,yloksykarbonylopirolidynylo-2-karb()nylo)-5-metoksy-1 H-indol. Kolumnę chromatograficzną eluowano 6% trójetyloammą w octanie etylu, otrzymując tytułowy związek jako bi_ał_ą nisn_ę ^K5C nmr (cdci₃) δ· 153 7 1314 12c 3 1233 1132 1117 1₀16 64 6 _{57 2} jako białą pianę. C nmr (cDcij) o· 153,/ . 131,4, 120,3, 123,3, 1 13,2, 111,/, 101,6, 64,6, 5 7,2,

55,9,43,4, 31,0,28,8, 25,9; |af = +67° (CHCb, c = 1,0). HRMS· obliczono dla C16H22N2O 258, 1743; znaleziono· 258, 1710.

E. (S)-5-Metok.sy-3-(N-metyloazetydynylo-2-metylo)-1 H-indol.

Użyto (S)-3-(N-benzyloksykarbonyloazetydynylo-2-karbonylo)-5-metoksy-1H-indol. Eluentem chromatograficznym była 8% trójetyloamina w octanie etylu, dając tytułowy związek, jako białe ciało stałe· t. t. 118,0-120,0°C; ⁿCNMR (CDCI3) δ· 153,8, 131,6, 128,0, 122,9, 112,3,

111,9, 111,8, 101,0, 68,5, 56,0, 53,1, 44,7, 32,4, 25,0; [α]2⁵ = -44° (CHCI3, c = 1,0).

Analiza dla C14H113N2O·

Obliczono· C 73,01, H 7,88, N 1^,16.

Znaleziono· C 72,65, H 7,91, N 12,06.

F. (R,S)-5-Meto ksy-3-(N-metyIoazetydynyIo-2-metylo)-1 H-indol.

Użyto (R,S)-3-(N-benzyloksykarbonyIoazetydynylo-2-karbonyIo)-5-metoksy-1H-indoI. Eluentem chromatograficznym była 10%o trójetyloamina w octanie etylu, dając tytułowy związek, jako białe ciało stałe· t. t. 116,0-119,0°C; Analiza dla C14H18N2O·

Obliczono· C 73,01, H 7,88, N 12,16.

Znaleziono. C 72,61, H 7,99, N 12,10.

Przykład V. Ogólne postępowanie dla redukcji wodorkowej 3-(N-benzyloksykarbonyIopirolidynylo-2-metyIo)-1 H-indoli 1 3-(N-benzyloksykarbonylopiperydynyIo-2-metylo)-1 H-indoli tworzące 3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1H-mdoIe i S^CN-metylopiper^-dynylo-^-^-^i^m-tt^io)-] H-indole.

Do mieszanej mieszaniny wodorku litowo glinowego (0,152 g, 4,00 mmola, 2 równoważniki) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) w 0°C dodano szybko roztwór 3-(N-benzyloksykarbonylopiroIidynylo-2-metyloh 1 H-indolu lub 3-(N-benzyloksykarbonylopiperydynylo-2-metylo)-1 H-indolu (2,00 mmole) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano kolejno wodę (0,25 ml), 15% wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,25 ml), a następnie dalszą porcję wody (0,75 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano 30 minut w 25°C, odsączono i przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano w kolumnie z żelem krzemionkowym (około 50 g) i eluowano go roztworem chlorek metylenmmetanohwodorotlenek amonowy (9·1·0,1) lub innym odpowiednim układem rozpuszczalnikowym, otrzymując odpowiedni 3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo--1H-indol lub 3-(N-metyIopiperydylo-2-metylo}-1 H-indol.

Według tego postępowania otrzymano następujące związki·

A. (R)-5-(MetyloaminosulfonyIometylo)-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1 H-indol.

Użyto (R)-3~(N--b:rLZ'lo(ksy karbonylopirolidynyIo-2-metylo--5-(nłetylιoanlnosułfonylometylo)-1 H-indol. Pozostałość reakcyjną po opisanej wyżej obróbce wodnej roztarto z absolutnym metanolem, otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe· t. t. 213,0-214,0°C;

1HNMR (DMSO-d6) 10,9, (br s, indolowy NH), 7,51 (be d, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (br d, 1H), 7,08 (br dd, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (br q sulfonamidowe NH), 4,35 (s, 2H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,54 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,52-2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (br q, J = 8,2 Hz, 1H), 1,75-1,40 (m,4H);

[σ]2⁵ = + 89° (DMSO-d6, c = 1,0).

Analiza dla C16H23N3SO2·

Obliczono· C 59,77, H 7,21. N 13,07.

Znaleziono· C 55,,6, H 7,29, N 12,8F

B. (R)-(5-AmmometyIo)-3-(N-metylopiroIidynyIo-2-metylo--1H-indol.

Użyto (R--3-(N-benzyloksykarbonylopiroIldynylo-2-metylo)-9-cyjano-1 H-indol. Chromatografia kolumnowa z eluowamem 9·1·0,1 (chlorek^metanohamomak) dała tytułowy związek jako

170 330 białą pianę: CNMR δ: 135,6,132,3,127,5,123,0,122,8,121,4,117,1,112,8,111,5,66,8,57,2,46,4, 40,5, 31,2, 29,9, 21,5; HRMS: obliczono dla C15H21N3: 243, 1737; znaleziono: 243, 1732.

C. (R,S)-5-(Metyloaminosulfonylometylo}-3-(N-metylopiperydynylo-2-metylo)-1H-indol.

V_> Z-.y IU j 1V/JVOy JIC11 L>Uily iv»plpv± y y 11 y ΐν'Δ^_11ΐνΐ jiUyJ^-^lllVlj 1Μ£1111111ΜΟ111ΐν/11^ IV” metylo)-1H-indol. Chromatografia kolumnowa z eluowamem 10% trojetyloaminą w octanie etylu dała tytułowy związek jako przezroczysty, bezbarwny olej: ¹³C NMR δ: (DMSO-d6) δ: 135,9,127,7,

124,0, 121,0, 11^,^, 111,9, 111,1,^:^,^, 56,7, 56,3,43,2, 3(^,^, 29,0, 27,9,25,5,23,7; LRMS, (m/z, natężenie względne) 336 (1, M+), 241(5), 143(31), 142(13), 99(34), 98(100), 70(16); HRMS: obliczono dla C17H25N3O2S: 336, 1745; znaleziono: 336, 1756.

Przykład Vi. (R)-3-(N-Benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-metylo)-5-metoksy-1H-indol.

Do mieszanej mieszaniny borowodorku litu (0,092 g, 4,22 mmola, 2 równoważniki) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) 0°C dodano roztwór (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-karbonylo)-5-metyoksy-1 H-indolu (0,80 g, 2,1 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (8 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano 1 godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i ostrożnie dodano wodę (1 ml), następnie octan etylu (20 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej, osuszono (MgSO4), przesączono przez ziemię okrzemkową i przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (około 50 g) 1 eluowano octanem etylu/heksanem (1:1) otrzymując (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-metylo)-5-metoksy-1H-indol jako bezbarwną żywicę.

1³C NMR [Uwaga: z powodu powolnej inwersji azotu dwa konformery produktów widziano w widmie NMR] (CDCh) δ: 162,5,136,^, 136,2,128,4, 127,8, 127,6,124,5,123,3,120,8,120,3,115,5, 66,8, 57,4, 39,5, 36,5, 31,4, 29,8, 25,8, 25,5, 18,8; LRMS, (m/z, natężenie względne) 364 (30, M+),

204(17), 160(92), 145(17), 117(13), 91(100). Analiza dla C22H24N2O3 · 0,5H2O:

Obliczono: C 7(^,,^6, H 6,75, N

Znaleziono: C 70,70, H 6,94, N ^1!^.

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz. Cena 4,00 zl

Claims

Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze I w którym Q jest C = O, n jest 0, 1 lub 2, R2 jest wybrane z wodoru, chlorowca, grupy cyjanowej, OR4, -(CH₂)_m-(C = OjNRsRe, -(CH₂)_m-SO₂NR5R₆, -(CH₂)_m-NR7(C = O)Re, -(CHsjm-NRySOzRe, -(CH2)m-(SO),R8, -(CH2)m-NR7(C = O)NR5R6, -(CH2)mNR7(C = O )OR9, -CH = CH(CH2)yR!0, x jest 1 lub 2, m jest 0, 1, 2 lub 3, R4 jest wybrane z wodoru, C1 do Ce alkilu i arylu, R5 i R6 są niezależnie wybrane z wodoru, Ci do C6 alkilu, arylu i Ci do C3 alkiloarylu lub R5 i Re razem wzięte tworzą 4,5 lub 6 członowy pierścień, R7 i Re są niezależnie wybrane z wodoru, C1 do C6 alkilu, arylu 1 Ci do C3 alkiloarylu, R9 jest wybrane z wodoru, Ci do C6 alkilu, arylu i Ci do C3 alkiloarylu, R10 jest wybrane z -(C = O)NRsRe i SO2NR5R6, w których R5 i R6 są jak określone wyżej, i NR7(C = O )Re, -NR7SO2Re, -NR7(C = O )NReR6, -S(O)xRe i -NR7(C = O )OR9, w których R7, Re, R9 i x są określone jak wyżej, y jest 0, i lub 2, Rn jest wybrane z Ci do C6 alkilu, benzylu i arylu, a powyższe grupy arylowe i ugrupowania arylowe powyższych grup alkiloarylowych są niezależnie wybrane z fenylu i podstawionego fenylu, w którym wspomniany podstawiony fenyl może być podstawiony jedną lub trzema grupami wybranymi z Ci do C4 alkilu, chlorowca, grupy hydroksy, cyjano, karbonamido, nitro i Ci do C4 alkoksy, znamienny tym, że związek o wzorze II wzór II w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, przekształca się w sól magnezową a następnie poddaje się reakcji z chlorkiem N-CO₂Ri i -proliny, kwasu N-CO2R11 -azetydyno-2-karboksylowego lub kwasu N-CO2Rii-pipekolinowego, w których to wzorach Rii ma wyżej podane znaczenie.

170 330
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze I

CO₂R_n w którym Q jest CH2, n jest 0,1 lub 2, R2 jest wybrane z wodoru, chlorowca, grupy cyjanowej, OR4, -(CH2)m-(C = O)NRsRe, -(CH2)_m-SO2NR5Re, -(CH2)m-NR?(C = O)Re, -(CH2)m-NR7SO2Re, (CH2)m-(SO)xR8, -(CH2)m-NR7(C = O)NR5R6, -(CH2)mNR7(C = O)OR9, -CH = CH(CH2)yR10, x jest 1 lub 2, m jest 0, 1, 2 lub 3, R4 jest wybrane z wodoru, C1 do C6 alkilu i arylu, R5 i R6 są niezależnie wybrane z wodoru, C1 do C6 alkilu, arylu i C1 do C3 alkiloarylu lub R5 i R6 razem wzięte tworzą 4,5 lub 6 członowy pierścień, R7 i Re są niezależnie wybrane z wodoru, C1 do C6 alkilu, arylu 1 Ci do C3 alkiloarylu, R9 jest wybrane z wodoru, Ci do C6 alkilu, arylu i Ci do C3 alkiloarylu, R10 jest wybrane z -(C = O)NR5R6 i SO2NR5R6, w których R5 i R6 są jak określone wyżej, i NR7(C = O)R8, -NR7SO2R8, -NR7(C = O)NR5R6, -S(O)xR8 i -NR7<C = O)OR9, w których R7, R8, R9 i x są określone jak wyżej, y jest 0, 1 lub 2, R11 jest wybrane z C1 do C6 alkilu, benzylu 1 arylu, a powyższe grupy arylowe i ugrupowania arylowe powyższych grup alkiloarylowych są niezależnie wybrane z fenylu i podstawionego fenylu, w którym wspomniany podstawiony fenyl może być podstawiony jedną lub trzema grupami wybranymi z C1 do C4 alkilu, chlorowca, grupy hydroksy, cyjano, karbonamido, nitro i Ci do C4 alkoksy, znamienny tym, ze związek o wzorze II w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, przekształca się w sól magnezową a następnie poddaje się reakcji z chlorkiem N-CO2R11-proliny, kwasu N-CO2R11-azetydyno-2-karboksylowego lub kwasu N-CO2Rn-pipekolinowego, w których to wzorach R11 ma wyżej podane znaczenie, po czym otrzymany związek poddaje się redukcji wodorkowym czynnikiem redukującym w obojętnym rozpuszczalniku.