KR20020035857A

KR20020035857A - 인돌 유도체 또는 그의 염의 제조방법

Info

Publication number: KR20020035857A
Application number: KR1020027002208A
Authority: KR
Inventors: 고토순스케; 이케가즈오; 다카스카기요아키
Original assignee: 후지야마 아키라; 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1999-08-26
Filing date: 2000-08-14
Publication date: 2002-05-15
Also published as: EP1207153A1; US6515141B1; WO2001016101A1; AU6476700A; CN1382123A; CA2382116A1

Abstract

인돌 또는 그의 염에, 냉각하에서 탄화수소계 용매중 염기의 존재하에서 알킬할라이드 및 마그네슘을 작용시켜 제조한 그리냐드 시약을 첨가하여 인돌을 활성화시킨 중간체를, 냉각하에서 아실화제와 반응시켜 3-아실인돌 또는 그의 염을 제조하는 방법이고, 이 3-아실인돌 또는 그의 염을 수율이 양호하게 제조할 수 있는 신규한 제조방법이다.

Description

인돌 유도체 또는 그의 염의 제조방법{Process for the preparation of indole derivatives or salts thereof}

인돌의 3위치에의 아실화는 통상적이고 일반적인 방법, 예를 들어 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 반응이나 빌스마이어(Vilsmeier) 반응에 의해 수행되었지만, 인돌은 루이스산 존재하등의 산성 조건하에서는 불안정하고, 분해 반응이 동시에 진행되기 때문에 수율이 매우 낮다. 또한, 그리냐드(Grignard) 시약을 사용하여 인돌마그네슘 중간체를 경유하는 반응에 있어서도, 일반적으로 충분한 수율로 얻을 수 없으며, 벤조일 클로라이드의 예에서는 C. Alberti, Gazz. Chim. Ital. 89, 1033(1959)에 의하면 32%로 낮다. 최근 이러한 문제를 해결하는 보고로서, C.Yang 등(Synthetic Communications, 27, 2125(1995))에 의하면 인돌마그네슘 중간체를 추가로 인돌아연 중간체로 변환시킨후, 루이스산 존재하에서 반응시킴에 의해 77%의 수율이 얻어졌다고 하지만, 조작이 복잡하고, 환경상 문제가 되는 메틸렌 클로라이드, 루이스산 및 아연의 처리가 필요하여 산업적 합성 방법으로서는 문제가 많다. 본 발명자들은 비용이 낮고 환경적으로 문제가 적은 산업적 합성 방법을개발하기 위하여 인돌마그네슘 중간체를 경유하는 아실 반응의 수율 향상을 중심으로 검토를 행하였다.

본 발명은 다양한 합성 중간체 또는 생리활성 화합물로서 유용한 3-아실인돌 또는 그의 염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 3-아실인돌 또는 그의 염을 고수율로 얻을 수 있는 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 발명자들은 인돌마그네슘 중간체를 경유하는 그리냐드 반응에 있어서, 반응 조건을 다양하게 검토하였다.

첨가 방법에 있어서, 문헌에는 인돌마그네슘 중간체중에 아실화제를 첨가하는 것이지만, 역으로 아실화제의 용액중에 인돌마그네슘 중간체를 첨가하는 것에 의해 수율이 향상된다는 것이 밝혀졌다. 그외 반응 용매, 그리냐드 시약의 제조, 반응 온도등에 대해 검토하였다.

본 발명은 인돌 또는 그의 염에, 냉각하에 탄화수소계용매중 염기의 존재하에서 알킬 할라이드와 마그네슘을 작용시켜 제조된 그리냐드 시약을 가해 인돌을 활성화시킨 중간체를, 냉각하에서 아실화제와 반응시켜 3-아실인돌 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명자들은 3-아실인돌의 산업적 합성방법을 검토한 결과, 인돌 또는 그의 염에, 냉각하에 탄화수소계 용매중 염기의 존재하에서 알킬할라이드와 마그네슘을 작용시켜 제조한 그리냐드 시약을 가해 인돌을 활성화시킨 중간체를, 냉각하에서 아실화제와 반응시킴으로써 경제성 및 환경적으로 우수하고, 조작이 간편하게 3-아실인돌 또는 그의 염을 얻는 것을 밝혀내어 대량 합성에 적절한 본 발명을 완성하였다.

본 발명에서 사용되는 화합물의 적절한 염은 통상적인 비독성 염이고, 예를 들어 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트등의 유기산염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염등의 무기산염등과 같은 산 부가염, 또는 예를 들어 아르기닌, 아스파라긴산, 글루타민산등의 아미노산과의 염, 또한 예를 들어 나트륨 염, 칼륨염등의 알칼리 금속염 및, 예를 들어 칼슘염, 마그네슘염등의 알칼리 토금속염등과 같은 금속염, 암모늄염, 예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N-디벤질에틸렌디아민염등의 유기염기 염등이 열거될 수 있다.

이하에 본 발명의 제조방법을 상세히 설명한다.

3-아실인돌 또는 그의 염은, 인돌 또는 그의 염에, 냉각하에 탄화수소계 용매중 염기의 존재하에서 알킬할라이드 및 마그네슘을 작용시켜 제조한 그리냐드 시약을 첨가하여 인돌을 활성화시킨 중간체를, 냉각하에서 아실화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 아실화제는 산할라이드, 특히 산클로라이드 형태로 사용된다. 아실화제의 적절한 아실기로서는 화학분야에서 사용되는 통상적인 아실기, 예를 들어 치환될 수 있는 벤질기등의 방향족 아실기등이 열거될 수 있다.

탄화수소계 용매는 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 헥산, 헵탄등이 열거될 수 있다.

알킬할라이드는 예를 들어 에틸요오다이드, n-부틸요오다이드, n-프로필브로마이드, i-프로필브로마이드등이 열거될 수 있다.

반응은 또한 알칼리 금속 탄산수소염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급) 알킬모르폴린, N,N-디(저급) 알킬벤질아민등과 같은 무기염기 또는 유기염기의 존재하에서 수행될 수 있지만, 트리에틸아민이 바람직하다.

반응 온도는 특정하게 한정되지 않지만, 통상적으로는 냉각하, 바람직하게는 20℃ 이하, 보다 바람직하게는 10℃ 이하이다.

상기 제조방법에 의해서 얻어진 화합물은 분쇄, 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 재침전등과 같은 통상적인 방법에 따라 분리, 정제하는 것이 가능하다.

이하, 실시예에 의해서 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

실시예 1

3" 직경의 플라스크에 마그네슘(2.08 g), 톨루엔(40 ml), 트리에틸아민(10.4 g)을 넣고, 내부 온도를 30 내지 45℃까지 승온시키고, 1-요오드부탄(18.9 g)의 톨루엔 용액을 교반하에, 내부 온도 30-45℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 2시간동안 교반한 후, 0-5℃로 냉각하고, 요오드 n-부틸마그네슘의 톨루엔 용액을 제조하였다. 이 제조된 그리냐드 시약에, 미리 톨루엔(25 ml)에 용해시킨 인돌(10.0 g) 용액을 0 내지 10℃의 내부 온도에서 첨가하고, 동일한 온도에서 약 1 시간 반응을 시켜 요오드인돌-1-일-마그네슘을 합성하였다. 별개의 3" 직경 플라스크에 m-니트로벤조일 클로라이드(15.8 g) 및 톨루엔(60 ml)을 넣고 내부 온도를 -15℃이하까지 냉각시켰다. 이 산 클로라이드의 용액에 앞서 제조한 요오드인돌-1-일마그네슘의 슬러리를 내부 온도를 -15 내지 -10℃로 유지하면서 첨가하고, 동일한 온도하에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 내부 온도를 추가로 20 내지 25℃로 승온시키고, 1시간동안 교반하였다. 반응 종료후, 이 혼합물을 미리 별개의 3" 직경의 플라스크에서 제조된 염화 암모늄 수용액(16 g, 60 ml)중에 10℃이하에서 첨가하여, 퀀칭을 수행하였다. 아세톤(220 ml)을 첨가하고, 내부 온도를 50-65℃까지 승온시켜 용해시킨후, 분액하여 상층의 유기층을 분취하고 동일한 온도에서 5% 소듐 하이드로겐카보네이트 수용액으로 세정하고, 약 50 ml까지 용매를 증발시켜 농축하였다. 내부 온도를 2-10℃까지 냉각시킨 후, 석출된 결정을 여과하였다. 여과된 결정을 톨루엔(10 ml)으로 세정하고, 건조시켜 3-m-니트로벤조일인돌의 결정(18.2 g)을 수득하였다(수율 80.0%).

NMR (DMSO-d6, δ) : 7.2-7.3 (2H,m), 7.5-7.6 (1H,m), 7.84(1H, t, J=7.9Hz), 8.10 (1H, s), 8.2-8.3 (2H, m), 8.3-8.5 (2H, m), 12.24 (1H, brs)

MASS (M+1): 267

실시예 2

3" 직경의 플라스크에 마그네슘(2.08 g), 톨루엔(40 ml), 트리에틸아민(10.4 g)을 넣고, 내부 온도를 30-45℃까지 승온시키며, 1-요오드부탄(18.9 g)의 톨루엔 용액을 교반하에, 내부 온도 30-45℃에서 첨가하였다. 동일한 온도하에서 2시간동안 교반한후, 0-5℃로 냉각한 후, 요오드 n-부틸마그네슘의 톨루엔 용액을 제조하였다. 이 제조된 그리냐드 시약에 미리 톨루엔(25 ml)에 용해시킨 인돌(10.0 g) 용액을 내부 온도 0-10℃에서 첨가하고, 동일한 온도하에서 약 1시간동안 반응을행하여 요오드인돌-1-일마그네슘을 합성하였다. 별개의 3" 직경 플라스크에 벤조일클로라이드(12.0 g), 톨루엔(60 ml)를 넣고, 내부 온도를 -15℃이하까지 냉각시켰다. 이 산 클로라이드 용액중에 앞서 제조된 요오드인돌-1-일마그네슘의 슬러리를 내부 온도 -15- -10℃를 유지하면서 첨가하고, 동일한 온도에서 추가로 1시간동안 교반하였다. 그후, 추가로 내부온도를 20-25℃까지 승온시키고 1시간동안 교반하였다. 반응 종료후, 미리 별개의 3" 직경 플라스크에서 제조된 염화 암모늄 수용액(16 g, 60 ml)중에 10℃이하에서 첨가하여 퀀칭을 행하였다. 아세톤(220 ml)를 첨가하고, 내부 온도 50-65℃까지 승온시켜 용해시킨후, 분액하여 상층의 유기층을 분취하고, 동일한 온도에서 5% 소듐 하이드로겐카보네이트 수용액으로 세정하여, 용매를 증발시켜 농축하였다. 메탄올(20 ml)를 첨가하고, 환류시킨후, 내부 온도 2-10℃까지 냉각후, 석출된 결정을 여과하였다. 여과된 결정을 냉각된 메탄올(5 ml)로 세정하고, 건조시켜, 3-벤조일인돌 결정(13.7 g)을 수득하였다(수율 72.2%)

NMR (DMSO-d 6, δ) : 7.2-7.6 (6H, m), 7.70(1H, d, J=3.0 Hz), 7.8 (2H, m), 8.4 (1H, m)

MASS (M+1): 222

발명의 효과

본 발명의 제조 방법은, 상기와 같이 구성되며, 다양한 합성 중간체 또는 생리활성 화합물로서 유용한 3-아실인돌 또는 그의 염을 종래 방법에 비해 훨씬 높은 수율로 제조할 수 있다. 또한, 용매로서 에테르를 사용할 필요가 없어 환경면에서문제가 없다고 하는 효과도 제공한다.

Claims

인돌 또는 그의 염에, 냉각하에 탄화수소계 용매중 염기의 존재하에서 알킬할라이드 및 마그네슘을 작용시켜 제조한 그리냐드 시약을 첨가하여 인돌을 활성화시킨 중간체를, 냉각하에서 아실화제와 반응시켜 3-아실인돌 또는 그의 염을 제조하는 방법.
제 1 항에 있어서, 탄화수소계 용매가 톨루엔이고, 염기가 트리에틸아민이며, 알킬할라이드가 알킬요오다이드이고, 아실화제가 산 할라이드인 방법.
제 2 항에 있어서, 알킬요오다이드가 n-부틸요오다이드이고, 산 할라이드가 산 클로라이드인 방법.