JP2677777B2 - ピペリジニルメチル置換インドール誘導体 - Google Patents
ピペリジニルメチル置換インドール誘導体Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はインドール誘導体、
これらを製造するための方法および中間体、これらを含
有する医薬組成物、並びにその医薬用途に関するもので
ある。本発明の活性化合物は、片頭痛および他の障害を
処置するのに有用である。
これらを製造するための方法および中間体、これらを含
有する医薬組成物、並びにその医薬用途に関するもので
ある。本発明の活性化合物は、片頭痛および他の障害を
処置するのに有用である。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第４，８３９，３７７号および
第４，８５５，３１４号、並びにヨーロッパ特許出願公
開第３１３３９７号は、５−置換の３−アミノアルキル
インドールを開示している。これら化合物は片頭痛の処
置に有用であると言われる。
第４，８５５，３１４号、並びにヨーロッパ特許出願公
開第３１３３９７号は、５−置換の３−アミノアルキル
インドールを開示している。これら化合物は片頭痛の処
置に有用であると言われる。
【０００３】英国特許出願第０４０２７９号は、３−ア
ミノアルキル−１Ｈ−インドール−５−チオアミドおよ
びカルボキシアミドを開示している。これら化合物は高
血圧症、レイモンド病および片頭痛を処置するのに有用
であると言われる。
ミノアルキル−１Ｈ−インドール−５−チオアミドおよ
びカルボキシアミドを開示している。これら化合物は高
血圧症、レイモンド病および片頭痛を処置するのに有用
であると言われる。
【０００４】ヨーロッパ特許出願公開第３０３５０６号
は３−ポリ：ヒドロ−ピリジル−５−置換−１Ｈ−イン
ドールを開示している。これら化合物は、５ＨＴ１−リ
セプタ作用剤および血管収縮剤の活性を有して片頭痛を
処置するのに有用であると言われる。
は３−ポリ：ヒドロ−ピリジル−５−置換−１Ｈ−イン
ドールを開示している。これら化合物は、５ＨＴ１−リ
セプタ作用剤および血管収縮剤の活性を有して片頭痛を
処置するのに有用であると言われる。
【０００５】ヨーロッパ特許出願公開第３５４７７７号
はＮ−ピペリジニル：インドリル：エチル−アルカンス
ルホンアミド誘導体を開示している。これら化合物は５
ＨＴ１−リセプタ作用剤および血管収縮剤の活性を有し
て頭痛を処置するのに有用であると言われる。
はＮ−ピペリジニル：インドリル：エチル−アルカンス
ルホンアミド誘導体を開示している。これら化合物は５
ＨＴ１−リセプタ作用剤および血管収縮剤の活性を有し
て頭痛を処置するのに有用であると言われる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【０００７】
【化７】
【０００８】［式中、ｎは２であり；Ｒ1 は水素であ
り；Ｒ2 はハロゲン（たとえば弗素、塩素、臭素もしく
は沃素）、シアノ、ＯＲ4 、−（ＣＨ2 ）m −（Ｃ＝
Ｏ）ＮＲ5R6 、−（ＣＨ2 ）m −ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ6 、−
（ＣＨ2 ）m −ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m
−ＮＲ7 ＳＯ2 Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m −Ｓ（Ｏ）
x Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m −ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）ＮＲ
5 Ｒ6 、−（ＣＨ2 ）m −ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ9 およ
び−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）y Ｒ10から選択され；Ｒ3 は
水素およびＣ1 〜Ｃ6 の線状もしくは分枝鎖アルキルか
ら選択され；Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 アルキルおよびアリール
から選択され；Ｒ5 およびＲ6 は独立して水素、Ｃ1 〜
Ｃ6 アルキル、アリールおよびＣ1 〜Ｃ3 アルキル−ア
リールから選択され、またはＲ5 およびＲ6 は一緒にな
って４員、５員もしくは６員環を形成し；Ｒ7 およびＲ
8 は独立して水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリールおよ
びＣ1 〜Ｃ3 アルキル−アリールから選択され；Ｒ9 は
水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリールおよびＣ1 〜Ｃ3
アルキル−アリールから選択され；Ｒ10は−（Ｃ＝Ｏ）
ＮＲ5 Ｒ6 および−ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ6 （ここでＲ5 およ
びＲ6 は上記の意味を有する）、並びに−ＮＲ7 （Ｃ＝
Ｏ）Ｒ8 、−ＮＲ7 ＳＯ2 Ｒ8 、−ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）Ｎ
Ｒ5 Ｒ6 、−Ｓ（Ｏ）x Ｒ8 および−ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）
ＯＲ9 、（ここでＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 は上記の意味を
有する）から選択され；ｍは０、１、２もしくは３であ
り；ｙは０、１もしくは２であり；ｘは１もしくは２で
あり；さらに上記アリール基および上記アルキルアリー
ル基のアリール部分は独立してフェニルおよび置換フェ
ニルから選択され、ここで前記置換フェニルはＣ1 〜Ｃ
4 アルキル、ハロゲン（たとえば弗素、塩素、臭素もし
くは沃素）、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアミド、
ニトロおよびＣ1 〜Ｃ4 アルコキシから選択される１〜
３個の基により置換することができる］の化合物および
その医薬上許容しうる塩に関するものである。これら化
合物は片頭痛および他の障害を処置するのに有用であ
る。Ｒ2 が−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ10である式Ｉの化合物は、
式Ｉの他の化合物を製造するための中間体としても有用
である。
り；Ｒ2 はハロゲン（たとえば弗素、塩素、臭素もしく
は沃素）、シアノ、ＯＲ4 、−（ＣＨ2 ）m −（Ｃ＝
Ｏ）ＮＲ5R6 、−（ＣＨ2 ）m −ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ6 、−
（ＣＨ2 ）m −ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m
−ＮＲ7 ＳＯ2 Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m −Ｓ（Ｏ）
x Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m −ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）ＮＲ
5 Ｒ6 、−（ＣＨ2 ）m −ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ9 およ
び−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）y Ｒ10から選択され；Ｒ3 は
水素およびＣ1 〜Ｃ6 の線状もしくは分枝鎖アルキルか
ら選択され；Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 アルキルおよびアリール
から選択され；Ｒ5 およびＲ6 は独立して水素、Ｃ1 〜
Ｃ6 アルキル、アリールおよびＣ1 〜Ｃ3 アルキル−ア
リールから選択され、またはＲ5 およびＲ6 は一緒にな
って４員、５員もしくは６員環を形成し；Ｒ7 およびＲ
8 は独立して水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリールおよ
びＣ1 〜Ｃ3 アルキル−アリールから選択され；Ｒ9 は
水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリールおよびＣ1 〜Ｃ3
アルキル−アリールから選択され；Ｒ10は−（Ｃ＝Ｏ）
ＮＲ5 Ｒ6 および−ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ6 （ここでＲ5 およ
びＲ6 は上記の意味を有する）、並びに−ＮＲ7 （Ｃ＝
Ｏ）Ｒ8 、−ＮＲ7 ＳＯ2 Ｒ8 、−ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）Ｎ
Ｒ5 Ｒ6 、−Ｓ（Ｏ）x Ｒ8 および−ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）
ＯＲ9 、（ここでＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 は上記の意味を
有する）から選択され；ｍは０、１、２もしくは３であ
り；ｙは０、１もしくは２であり；ｘは１もしくは２で
あり；さらに上記アリール基および上記アルキルアリー
ル基のアリール部分は独立してフェニルおよび置換フェ
ニルから選択され、ここで前記置換フェニルはＣ1 〜Ｃ
4 アルキル、ハロゲン（たとえば弗素、塩素、臭素もし
くは沃素）、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアミド、
ニトロおよびＣ1 〜Ｃ4 アルコキシから選択される１〜
３個の基により置換することができる］の化合物および
その医薬上許容しうる塩に関するものである。これら化
合物は片頭痛および他の障害を処置するのに有用であ
る。Ｒ2 が−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ10である式Ｉの化合物は、
式Ｉの他の化合物を製造するための中間体としても有用
である。
【０００９】本発明の化合物は式Ｉの全光学異性体（た
とえばＲおよびＳエナンチオマー）、並びにそのラセミ
混合物を包含する。式Ｉにおける所定のキラル部位のＲ
エナンチオマーが好適である。
とえばＲおよびＳエナンチオマー）、並びにそのラセミ
混合物を包含する。式Ｉにおける所定のキラル部位のＲ
エナンチオマーが好適である。
【００１０】特記しない限り、ここに示すアルキル基お
よびここに示す他の基におけるアルキル部分（たとえば
アルコキシ）は線状もしくは分枝鎖とすることができ、
さらに環式（たとえばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）とすることも
でき、或いは線状もしくは分枝鎖であって環状部分を有
することもできる。
よびここに示す他の基におけるアルキル部分（たとえば
アルコキシ）は線状もしくは分枝鎖とすることができ、
さらに環式（たとえばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）とすることも
でき、或いは線状もしくは分枝鎖であって環状部分を有
することもできる。
【００１１】本発明の好適化合物は、Ｒ1 が水素であ
り；Ｒ2 が−（ＣＨ2 ）m −ＳＯ2 ＮＨＲ5 、−（ＣＨ
2 ）m −ＮＨＳＯ2 Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m −ＳＯ
2 Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ5 もしくは
−（ＣＨ2 ）m −ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8であり；Ｒ3 が水
素もしくはメチルであり；ｍ、Ｒ5 およびＲ6 が上記の
意味を有する式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる
塩である。上記好適化合物のうち、式Ｉの所定のキラル
部位におけるＲエナンチオマーがより好適である。
り；Ｒ2 が−（ＣＨ2 ）m −ＳＯ2 ＮＨＲ5 、−（ＣＨ
2 ）m −ＮＨＳＯ2 Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m −ＳＯ
2 Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ5 もしくは
−（ＣＨ2 ）m −ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8であり；Ｒ3 が水
素もしくはメチルであり；ｍ、Ｒ5 およびＲ6 が上記の
意味を有する式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる
塩である。上記好適化合物のうち、式Ｉの所定のキラル
部位におけるＲエナンチオマーがより好適である。
【００１２】さらに本発明は高血圧症、鬱病、不安症、
食事障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼
痛および慢性激発片頭痛、並びに血管障害に伴う頭痛を
処置するのに有効な量の式Ｉの化合物もしくはその医薬
上許容しうる塩と、医薬上許容しうるキャリヤとからな
る、上記症状を処置するための医薬組成物にも関するも
のである。
食事障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼
痛および慢性激発片頭痛、並びに血管障害に伴う頭痛を
処置するのに有効な量の式Ｉの化合物もしくはその医薬
上許容しうる塩と、医薬上許容しうるキャリヤとからな
る、上記症状を処置するための医薬組成物にも関するも
のである。
【００１３】さらに本発明は、セロトニン性神経伝達不
全から生ずる障害（たとえば鬱病、不安症、食事障害、
肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛および慢
性激発片頭痛、並びに血管障害に伴う頭痛）を処置する
のに有効な量の式Ｉの化合物もしくはその医薬上許容し
うる塩と、医薬上許容しうるキャリヤとからなる、前記
障害を処置するための医薬組成物にも関するものであ
る。
全から生ずる障害（たとえば鬱病、不安症、食事障害、
肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛および慢
性激発片頭痛、並びに血管障害に伴う頭痛）を処置する
のに有効な量の式Ｉの化合物もしくはその医薬上許容し
うる塩と、医薬上許容しうるキャリヤとからなる、前記
障害を処置するための医薬組成物にも関するものであ
る。
【００１４】さらに本発明は高血圧、鬱病、不安症、食
事障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛
および慢性激発片頭痛、並びに血管障害に伴う頭痛から
選択される症状を処置するに際し、この種の処置を必要
する哺乳動物（たとえば人間）に対しこの種の症状を処
置するのに有効な量の式Ｉの化合物もしくはその医薬上
許容しうる塩を投与することからなる前記症状の処置方
法にも関連するものである。
事障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛
および慢性激発片頭痛、並びに血管障害に伴う頭痛から
選択される症状を処置するに際し、この種の処置を必要
する哺乳動物（たとえば人間）に対しこの種の症状を処
置するのに有効な量の式Ｉの化合物もしくはその医薬上
許容しうる塩を投与することからなる前記症状の処置方
法にも関連するものである。
【００１５】さらに本発明は、セロトニン性神経伝達不
全から生ずる障害（たとえば鬱病、不安症、食事障害、
肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛および慢
性激発片頭痛、並びに血管障害に伴う頭痛）を処置する
に際し、この種の処置を必要とする哺乳動物（たとえば
人間）に対しこの種の障害を処置するのに有効な量の式
Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を投与するこ
とからなる前記障害の処置方法に関連するものである。
全から生ずる障害（たとえば鬱病、不安症、食事障害、
肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛および慢
性激発片頭痛、並びに血管障害に伴う頭痛）を処置する
に際し、この種の処置を必要とする哺乳動物（たとえば
人間）に対しこの種の障害を処置するのに有効な量の式
Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を投与するこ
とからなる前記障害の処置方法に関連するものである。
【００１６】さらに本発明は、式
【００１７】
【化８】
【００１８】［式中、Ｗは−ＣＯ2 Ｒ11もしくはＲ3 で
あり；ＱはＣＨ2 もしくはＣ＝Ｏであり；ｎ、Ｒ1 、Ｒ
2 およびＲ3 は式Ｉに関し上記した意味を有し；Ｒ11は
Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、ベンジルおよびアリールから選択
され、アリールは上記の意味を有する］の化合物にも関
するものである。式Ｖの化合物は、式Ｉの化合物を製造
する際に中間体として有用である。
あり；ＱはＣＨ2 もしくはＣ＝Ｏであり；ｎ、Ｒ1 、Ｒ
2 およびＲ3 は式Ｉに関し上記した意味を有し；Ｒ11は
Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、ベンジルおよびアリールから選択
され、アリールは上記の意味を有する］の化合物にも関
するものである。式Ｖの化合物は、式Ｉの化合物を製造
する際に中間体として有用である。
【００１９】したがって上記中間体の１群は式
【００２０】
【化９】
【００２１】［式中、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ11は上記
の意味を有する］の化合物からなり、第２群の前記中間
体は式
の意味を有する］の化合物からなり、第２群の前記中間
体は式
【００２２】
【化１０】
【００２３】［式中ｎ、Ｒ1 、Ｒ3 およびＲ10は上記の
意味を有する］の化合物からなっている。
意味を有する］の化合物からなっている。
【００２４】
【発明の実施の形態】 式Ｉの化合物は、式
【００２５】
【化１１】
【００２６】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎおよびＲ11は上記
の意味を有する］の化合物を不活性溶剤中で水素化物還
元剤により水素化物還元することにより製造される。適
する水素化物還元剤は水素化リチウムアルミニウム、ジ
ボラン、硼水素化リチウムおよび硼水素化ナトリウムを
包含する。好適試薬は水素化リチウムアルミニウムであ
る。適する溶剤はエーテル類、たとえばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよび
１，２−ジメトキシエタンを包含する。好適溶剤はテト
ラヒドロフランである。反応は約３０〜約１００℃、好
ましくは約６５〜約７０℃の温度にて行なわれる。
の意味を有する］の化合物を不活性溶剤中で水素化物還
元剤により水素化物還元することにより製造される。適
する水素化物還元剤は水素化リチウムアルミニウム、ジ
ボラン、硼水素化リチウムおよび硼水素化ナトリウムを
包含する。好適試薬は水素化リチウムアルミニウムであ
る。適する溶剤はエーテル類、たとえばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよび
１，２−ジメトキシエタンを包含する。好適溶剤はテト
ラヒドロフランである。反応は約３０〜約１００℃、好
ましくは約６５〜約７０℃の温度にて行なわれる。
【００２７】さらに式Ｉの化合物は、式
【００２８】
【化１２】
【００２９】［式中、Ｒ1 、Ｒ3 、ｎおよびＲ10は上記
の意味を有する］の化合物を水素雰囲気下、好ましくは
約１〜約３気圧の圧力下で接触還元し、或いはたとえば
蟻酸アンモニウムもしくは蟻酸のような水素源を不活性
溶剤中で用いて作成される。適する触媒は炭素上のパラ
ジウム、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウムおよびル
テニウムを包含する。好適触媒は炭素上のパラジウムで
ある。適する溶剤はＣ1 〜Ｃ6 アルコール、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、酢酸エチルおよびアセトニトリル
を包含する。好適溶剤はエタノールである。反応は約０
〜約６０℃の温度、特に好ましくは約２５℃にて行なわ
れる。
の意味を有する］の化合物を水素雰囲気下、好ましくは
約１〜約３気圧の圧力下で接触還元し、或いはたとえば
蟻酸アンモニウムもしくは蟻酸のような水素源を不活性
溶剤中で用いて作成される。適する触媒は炭素上のパラ
ジウム、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウムおよびル
テニウムを包含する。好適触媒は炭素上のパラジウムで
ある。適する溶剤はＣ1 〜Ｃ6 アルコール、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、酢酸エチルおよびアセトニトリル
を包含する。好適溶剤はエタノールである。反応は約０
〜約６０℃の温度、特に好ましくは約２５℃にて行なわ
れる。
【００３０】さらに式Ｉの化合物は、Ｒ3 がＨであり、
Ｒ2 およびＲ1 が式Ｉにつき上記した意味を有する式Ｉ
の化合物を、不活性溶剤中で塩基の存在下にハロゲン化
アルキルによりアルキル化して製造される。適するハロ
ゲン化アルキルは、ハロゲン化アルキルＲ3 −ハロゲン
化物（ここでハロゲン化物は塩化物、臭化物および沃化
物である）を包含する。好適ハロゲン化物は沃化物また
はたとえば沃化ナトリウムのような適する沃素源の存在
下における臭化物である。適する塩基は第三アミンおよ
び無機塩基を包含する。好適塩基は炭酸ナトリウムであ
る。適する溶剤はＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフラン、ジクロルメタン、アセトニトリルを包含す
る。好適溶剤はＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドである。反
応は約０〜約１５０℃の温度、好ましくは約１２０℃に
て行なわれる。
Ｒ2 およびＲ1 が式Ｉにつき上記した意味を有する式Ｉ
の化合物を、不活性溶剤中で塩基の存在下にハロゲン化
アルキルによりアルキル化して製造される。適するハロ
ゲン化アルキルは、ハロゲン化アルキルＲ3 −ハロゲン
化物（ここでハロゲン化物は塩化物、臭化物および沃化
物である）を包含する。好適ハロゲン化物は沃化物また
はたとえば沃化ナトリウムのような適する沃素源の存在
下における臭化物である。適する塩基は第三アミンおよ
び無機塩基を包含する。好適塩基は炭酸ナトリウムであ
る。適する溶剤はＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフラン、ジクロルメタン、アセトニトリルを包含す
る。好適溶剤はＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドである。反
応は約０〜約１５０℃の温度、好ましくは約１２０℃に
て行なわれる。
【００３１】式ＩＩの化合物は、式
【００３２】
【化１３】
【００３３】［式中、Ｒ1 およびＲ2 は上記の意味を有
する］のインドール誘導体のマグネシウム塩をＮ−ＣＯ
2 Ｒ11−ピペコリン酸（Ｒ、Ｓもしくはラセミ体）の酸
塩化物（ここでＲ11は上記の意味を有する）と反応させ
て製造することができる。インドールマグネシウム塩が
先ず最初に式ＩＶのインドールとアルキルもしくはアリ
ールマグネシウムハロゲン化物（好ましくは臭化エチル
マグネシウム）との反応から作成される。反応は一般に
不活性溶剤中で約−３０〜約６５℃の温度、好ましくは
約２５℃で行なわれる。適する溶剤はジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランおよび他のアルキルエーテルを
包含する。好適溶剤はジエチルエーテルである。ピペコ
リン酸の酸塩化物は、別途の反応容器にてＮ−ＣＯ2 Ｒ
11−ピペコリン酸（Ｒ、Ｓもしくはラセミ体）と塩化オ
キサリルとの塩化メチレン中における約−１０〜約２５
℃での反応により製造される［Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａ
ｃｔａ，１９２０（１９７６）］。適する溶剤はジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、他のアルキルエーテ
ル、並びに塩化メチレンを包含する。ピペコリン酸は保
護基によりＮ−置換して、窒素部分が生成する酸塩化物
と反応するのを防止する。適する保護基は置換−アリー
ルもしくは置換−アルキルカルバメート（たとえばベン
ジルオキシカルボニル）である。好ましくは、不活性溶
剤（たとえばジエチルエーテル）におけるＮ−ＣＯ2 Ｒ
11−ピペコリン酸塩化物の溶液を式ＩＶによるインドー
ルのマグネシウム塩の溶液に約−３０〜約５０℃の温
度、好ましくは約２５℃にてゆっくり添加する。
する］のインドール誘導体のマグネシウム塩をＮ−ＣＯ
2 Ｒ11−ピペコリン酸（Ｒ、Ｓもしくはラセミ体）の酸
塩化物（ここでＲ11は上記の意味を有する）と反応させ
て製造することができる。インドールマグネシウム塩が
先ず最初に式ＩＶのインドールとアルキルもしくはアリ
ールマグネシウムハロゲン化物（好ましくは臭化エチル
マグネシウム）との反応から作成される。反応は一般に
不活性溶剤中で約−３０〜約６５℃の温度、好ましくは
約２５℃で行なわれる。適する溶剤はジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランおよび他のアルキルエーテルを
包含する。好適溶剤はジエチルエーテルである。ピペコ
リン酸の酸塩化物は、別途の反応容器にてＮ−ＣＯ2 Ｒ
11−ピペコリン酸（Ｒ、Ｓもしくはラセミ体）と塩化オ
キサリルとの塩化メチレン中における約−１０〜約２５
℃での反応により製造される［Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａ
ｃｔａ，１９２０（１９７６）］。適する溶剤はジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、他のアルキルエーテ
ル、並びに塩化メチレンを包含する。ピペコリン酸は保
護基によりＮ−置換して、窒素部分が生成する酸塩化物
と反応するのを防止する。適する保護基は置換−アリー
ルもしくは置換−アルキルカルバメート（たとえばベン
ジルオキシカルボニル）である。好ましくは、不活性溶
剤（たとえばジエチルエーテル）におけるＮ−ＣＯ2 Ｒ
11−ピペコリン酸塩化物の溶液を式ＩＶによるインドー
ルのマグネシウム塩の溶液に約−３０〜約５０℃の温
度、好ましくは約２５℃にてゆっくり添加する。
【００３４】式ＩＩＩの化合物は、式
【００３５】
【化１４】
【００３６】［式中、Ｒ1 、Ｒ3 およびｎは上記の意味
を有し、Ｘは塩素、臭素もしくは沃素、好ましくは臭素
である］の化合物をパラジウム触媒、トリアリールホス
フィンおよび塩基の存在下に、不活性溶剤中でビニル基
を有する化合物（たとえばエチルビニルスルホンもしく
はＮ−メチルビニルスルホンアミド）と反応させて製造
することができる。適する触媒はパラジウム（ＩＩ）
塩、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）を包含する。適
する溶剤はアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドおよびテトラヒドロフランを包含する。好適溶剤は
アセトニトリルである。好適なトリアリールホスフィン
はトリ−ｏ−トリルホスフィンである。適する塩基は３
−置換アミンを包含する。好適塩基はトリエチルアミン
である。反応は約２５〜１５０℃の温度、特に好ましく
は約８０℃にて行なわれる。
を有し、Ｘは塩素、臭素もしくは沃素、好ましくは臭素
である］の化合物をパラジウム触媒、トリアリールホス
フィンおよび塩基の存在下に、不活性溶剤中でビニル基
を有する化合物（たとえばエチルビニルスルホンもしく
はＮ−メチルビニルスルホンアミド）と反応させて製造
することができる。適する触媒はパラジウム（ＩＩ）
塩、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）を包含する。適
する溶剤はアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドおよびテトラヒドロフランを包含する。好適溶剤は
アセトニトリルである。好適なトリアリールホスフィン
はトリ−ｏ−トリルホスフィンである。適する塩基は３
−置換アミンを包含する。好適塩基はトリエチルアミン
である。反応は約２５〜１５０℃の温度、特に好ましく
は約８０℃にて行なわれる。
【００３７】式Ｉの化合物および式Ｉの化合物に対する
中間体は、式
中間体は、式
【００３８】
【化１５】
【００３９】［式中、Ｒ2 、ｎおよびＲ11は上記の意味
を有する］の化合物を不活性溶剤中で水素化物還元剤に
より水素化物還元して製造することができる。適する水
素化物還元剤は水素化リチウムアルミニウム、ジボラ
ン、硼水素化リチウムおよびナトリウムアミドを包含す
る。好適試薬は水素化リチウムアルミニウムである。適
する溶剤はエーテル類、たとえばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよび１，２−
ジメトキシエタンを包含する。好適溶剤はテトラヒドロ
フランである。還元は約３０〜約１００℃、好ましくは
約６５〜約７０℃の温度にて行なわれる。
を有する］の化合物を不活性溶剤中で水素化物還元剤に
より水素化物還元して製造することができる。適する水
素化物還元剤は水素化リチウムアルミニウム、ジボラ
ン、硼水素化リチウムおよびナトリウムアミドを包含す
る。好適試薬は水素化リチウムアルミニウムである。適
する溶剤はエーテル類、たとえばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよび１，２−
ジメトキシエタンを包含する。好適溶剤はテトラヒドロ
フランである。還元は約３０〜約１００℃、好ましくは
約６５〜約７０℃の温度にて行なわれる。
【００４０】式Ｉの化合物および式Ｉの化合物に対する
中間体はさらに、式
中間体はさらに、式
【００４１】
【化１６】
【００４２】［式中、Ｒ2 、ｎおよびＲ11は上記の意味
を有する］の化合物を水素の雰囲気下で好ましくは約１
〜３気圧の圧力にて接触還元し、或いはたとえば蟻酸ア
ンモニウムもしくは蟻酸のような水素源を不活性溶剤内
で用いて製造することもできる。適する触媒は炭素上の
パラジウム、ラネーニッケルおよび酸化白金を包含し、
好適触媒は炭素上のパラジウムである。適する溶剤はＣ
1 〜Ｃ6 アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
酢酸エチルおよびアセトニトリルを包含し、好適溶剤は
エタノールである。反応は約０〜約６０℃の温度、好ま
しくは約２５℃にて行なわれる。
を有する］の化合物を水素の雰囲気下で好ましくは約１
〜３気圧の圧力にて接触還元し、或いはたとえば蟻酸ア
ンモニウムもしくは蟻酸のような水素源を不活性溶剤内
で用いて製造することもできる。適する触媒は炭素上の
パラジウム、ラネーニッケルおよび酸化白金を包含し、
好適触媒は炭素上のパラジウムである。適する溶剤はＣ
1 〜Ｃ6 アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
酢酸エチルおよびアセトニトリルを包含し、好適溶剤は
エタノールである。反応は約０〜約６０℃の温度、好ま
しくは約２５℃にて行なわれる。
【００４３】式ＶＩの化合物は、式
【００４４】
【化１７】
【００４５】［式中、Ｒ2 、ｎおよびＲ11は上記の意味
を有し、Ｘは塩素、臭素もしくは尿素（好ましくは臭素
もしくは沃素）であり、Ｒ12は上記したような−ＯＲ11
またはアルキル、アリールもしくはトリフルオロメチル
（好ましくはトリフルオロメチル）である］の化合物を
適する不活性溶剤中で相転移触媒および塩基により遷移
金属触媒環化して製造することができる。適する触媒は
たとえば酢酸パラジウム（ＩＩ）もしくは塩化パラジウ
ム（ＩＩ）（好ましくは酢酸パラジウム）のようなパラ
ジウム塩およびたとえば塩化トリス（トリフェニル）ロ
ジウム（Ｉ）のようなロジウム塩を包含する。適する溶
剤はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルお
よびＮ−メチルピロリジンを包含し、好適溶剤はＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドである。適する相転移触媒はハ
ロゲン化テトラアルキルアンモニウム、好ましくは塩化
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを包含する。適する塩
基は第三アミン、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリ
ウムを包含する。好適塩基はトリエチルアミンである。
反応は約８０〜約１８０℃、好ましくは約１５０〜１６
０℃の温度にて行なわれる。
を有し、Ｘは塩素、臭素もしくは尿素（好ましくは臭素
もしくは沃素）であり、Ｒ12は上記したような−ＯＲ11
またはアルキル、アリールもしくはトリフルオロメチル
（好ましくはトリフルオロメチル）である］の化合物を
適する不活性溶剤中で相転移触媒および塩基により遷移
金属触媒環化して製造することができる。適する触媒は
たとえば酢酸パラジウム（ＩＩ）もしくは塩化パラジウ
ム（ＩＩ）（好ましくは酢酸パラジウム）のようなパラ
ジウム塩およびたとえば塩化トリス（トリフェニル）ロ
ジウム（Ｉ）のようなロジウム塩を包含する。適する溶
剤はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルお
よびＮ−メチルピロリジンを包含し、好適溶剤はＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドである。適する相転移触媒はハ
ロゲン化テトラアルキルアンモニウム、好ましくは塩化
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを包含する。適する塩
基は第三アミン、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリ
ウムを包含する。好適塩基はトリエチルアミンである。
反応は約８０〜約１８０℃、好ましくは約１５０〜１６
０℃の温度にて行なわれる。
【００４６】さらに式ＶＩの化合物は、式
【００４７】
【化１８】
【００４８】［式中、Ｒ2 、ｎおよびＲ11は上記の意味
を有する］の化合物を不活性溶剤中で水素化物還元剤に
より水素化物還元して製造することもできる。適する水
素化物還元剤は硼水素化リチウム、硼水素化ナトリウム
およびシアノ硼水素化ナトリウムを包含する。好適試薬
は硼水素化リチウムである。適する溶剤はエーテル類、
たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，
４−ジオキサンおよび１，２−ジメトキシエタンを包含
し、好適溶剤はテトラヒドロフランである。還元は約３
０〜約１００℃、好ましくは約６５〜約７０℃の温度に
て行なわれる。
を有する］の化合物を不活性溶剤中で水素化物還元剤に
より水素化物還元して製造することもできる。適する水
素化物還元剤は硼水素化リチウム、硼水素化ナトリウム
およびシアノ硼水素化ナトリウムを包含する。好適試薬
は硼水素化リチウムである。適する溶剤はエーテル類、
たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，
４−ジオキサンおよび１，２−ジメトキシエタンを包含
し、好適溶剤はテトラヒドロフランである。還元は約３
０〜約１００℃、好ましくは約６５〜約７０℃の温度に
て行なわれる。
【００４９】式ＶＩＩの化合物は、式
【００５０】
【化１９】
【００５１】［式中、Ｒ2 、ｎ、Ｒ11およびＲ12は上記
の意味を有する］の化合物を、適する溶剤中でホスフィ
ンとアゾジカルボキシレートとを用いミツノブ・カップ
リング反応にかけて製造することができる。適するホス
フィンはトリアルキルホスフィンおよびトリアリールホ
スフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンを包含す
る。適するアゾジカルボキシレートはジアルキルアゾジ
カルボキシレート、好ましくはジエチルジアゾジカルボ
キシレートを包含する。適する溶剤は塩化メチレン、エ
ーテル類、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエー
テルおよび１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドおよびアセトニトリルを包含する。好適溶剤は
テトラヒドロフランである。反応は約０〜約６５℃の温
度、特に好ましくは約２５℃にて行なわれる。
の意味を有する］の化合物を、適する溶剤中でホスフィ
ンとアゾジカルボキシレートとを用いミツノブ・カップ
リング反応にかけて製造することができる。適するホス
フィンはトリアルキルホスフィンおよびトリアリールホ
スフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンを包含す
る。適するアゾジカルボキシレートはジアルキルアゾジ
カルボキシレート、好ましくはジエチルジアゾジカルボ
キシレートを包含する。適する溶剤は塩化メチレン、エ
ーテル類、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエー
テルおよび１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドおよびアセトニトリルを包含する。好適溶剤は
テトラヒドロフランである。反応は約０〜約６５℃の温
度、特に好ましくは約２５℃にて行なわれる。
【００５２】市販入手しえない場合、式ＶＩＩＩの化合
物は、式Ｘ
物は、式Ｘ
【００５３】
【化２０】
【００５４】［式中、Ｒ2 およびＸは上記の意味を有す
る］の化合物を酸塩化物または式Ｒ12ＣＯ2 Ｈの対称無
水物と適する溶剤中で適する塩基を用いて反応させるこ
とにより製造することができる。好適な酸塩化物もしく
は無水物は無水トリフルオロ酢酸である。適する溶剤は
エーテル類、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルおよび１，４−ジオキサン、塩化メチレンおよび
クロロホルムを包含する。好適溶剤は塩化メチレンであ
る。適する塩基はトリエチルアミン、ピリジンおよび炭
酸水素ナトリウムを包含し、好適塩基はピリジンであ
る。反応は約０〜約６５℃の温度、好ましくは約２５℃
で行なわれる。
る］の化合物を酸塩化物または式Ｒ12ＣＯ2 Ｈの対称無
水物と適する溶剤中で適する塩基を用いて反応させるこ
とにより製造することができる。好適な酸塩化物もしく
は無水物は無水トリフルオロ酢酸である。適する溶剤は
エーテル類、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルおよび１，４−ジオキサン、塩化メチレンおよび
クロロホルムを包含する。好適溶剤は塩化メチレンであ
る。適する塩基はトリエチルアミン、ピリジンおよび炭
酸水素ナトリウムを包含し、好適塩基はピリジンであ
る。反応は約０〜約６５℃の温度、好ましくは約２５℃
で行なわれる。
【００５５】市販入手しえない場合、式Ｘの化合物は、
式ＸＩ
式ＸＩ
【００５６】
【化２１】
【００５７】［式中、Ｒ2 は上記の意味を有する］の化
合物を塩素、臭素もしくは沃素と適する溶剤中で適する
塩基を用いて反応させることにより製造することができ
る。臭素との反応が好適である。適する溶剤はＣ1 〜Ｃ
6 アルコール、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩
化炭素を包含する。好適溶剤はメタノールである。適す
る塩基はトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム
および炭酸水素ナトリウムを包含し、好適塩基は炭酸水
素ナトリウムである。反応は約０〜約６５℃の温度、好
ましくは約２５℃にて行なわれる。
合物を塩素、臭素もしくは沃素と適する溶剤中で適する
塩基を用いて反応させることにより製造することができ
る。臭素との反応が好適である。適する溶剤はＣ1 〜Ｃ
6 アルコール、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩
化炭素を包含する。好適溶剤はメタノールである。適す
る塩基はトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム
および炭酸水素ナトリウムを包含し、好適塩基は炭酸水
素ナトリウムである。反応は約０〜約６５℃の温度、好
ましくは約２５℃にて行なわれる。
【００５８】式ＩＸの化合物は、式ＸＩＩ
【００５９】
【化２２】
【００６０】［式中、Ｒ11は上記の意味を有し、Ｒ13は
Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリールもしくはアルキルアリー
ルである］の化合物を不活性溶剤中で水素化物還元剤に
より水素化物還元して作成することができる。適する水
素化物還元剤は水素化リチウムアルミニウム、硼水素化
リチウム、硼水素化ナトリウムおよび水素化ジイソブチ
ルアルミニウムを包含し、好適試薬は水素化ジイソブチ
ルアルミニウムである。適する溶剤はエーテル類、たと
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサンおよび１，２−ジメトキシエタンを包含し、
好適溶剤はテトラヒドロフランである。還元は約−１０
０℃〜約０℃、好ましくは約−８０℃〜約−７０℃の温
度にて行なわれる。
Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリールもしくはアルキルアリー
ルである］の化合物を不活性溶剤中で水素化物還元剤に
より水素化物還元して作成することができる。適する水
素化物還元剤は水素化リチウムアルミニウム、硼水素化
リチウム、硼水素化ナトリウムおよび水素化ジイソブチ
ルアルミニウムを包含し、好適試薬は水素化ジイソブチ
ルアルミニウムである。適する溶剤はエーテル類、たと
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサンおよび１，２−ジメトキシエタンを包含し、
好適溶剤はテトラヒドロフランである。還元は約−１０
０℃〜約０℃、好ましくは約−８０℃〜約−７０℃の温
度にて行なわれる。
【００６１】式ＸＩＩの化合物は適する溶剤中でのウィ
チッヒ反応により製造することができ、これには式
チッヒ反応により製造することができ、これには式
【００６２】
【化２３】
【００６３】［式中、Ｒ11およびＲ13は上記の意味を有
する］の化合物が関与する。適する溶剤はエーテル類、
たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび
１，４−ジオキサンを包含する。テトラヒドロフランが
好適な溶剤である。反応は約−７８℃〜約３０℃の温
度、好ましくは約−７８℃にて行なわれる。
する］の化合物が関与する。適する溶剤はエーテル類、
たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび
１，４−ジオキサンを包含する。テトラヒドロフランが
好適な溶剤である。反応は約−７８℃〜約３０℃の温
度、好ましくは約−７８℃にて行なわれる。
【００６４】式ＸＩＩＩの化合物は、文献［Ｓ．Ｋｉｙ
ｏｏｋａ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４０９（１９
８９）およびＹ．Ｈａｍａｄａ等、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．，１９２１（１９８２）］に要約された
ように作成することができる。
ｏｏｋａ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４０９（１９
８９）およびＹ．Ｈａｍａｄａ等、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．，１９２１（１９８２）］に要約された
ように作成することができる。
【００６５】式ＸＩＶの化合物は市販されているか、或
いは文献［Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，
Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌ１，ｐ．１１２（１９６７）］
に要約されたように作成することができる。
いは文献［Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，
Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌ１，ｐ．１１２（１９６７）］
に要約されたように作成することができる。
【００６６】特記しない限り、上記各反応の圧力は臨界
的でない。一般に反応は約１〜約３気圧の圧力、好まし
くは大気圧（約１気圧）にて行なわれる。
的でない。一般に反応は約１〜約３気圧の圧力、好まし
くは大気圧（約１気圧）にて行なわれる。
【００６７】本質的に塩基性である式Ｉの化合物は、各
種の無機酸および有機酸と広範な種類の異なる塩を生成
することができる。この種の塩は動物に投与するのに医
薬上許容できねばならないが、しばしば実際には最初に
式Ｉの化合物を反応混合物から医薬上許容しえない塩と
して単離し、次いで単にこれをアルカリ試薬での処理に
より遊離塩基化合物まで変換し、次いでこの遊離塩基を
医薬上許容しうる酸付加塩まで変換させることが望まし
い。本発明による塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化
合物を実質的に当量の選択された鉱酸もしくは有機酸に
より水性溶媒体中で或いはたとえばメタノールもしくは
エタノールのような適する有機溶剤中で処理して容易に
製造される。慎重に溶剤を蒸発させれば、所望の固体塩
が得られる。
種の無機酸および有機酸と広範な種類の異なる塩を生成
することができる。この種の塩は動物に投与するのに医
薬上許容できねばならないが、しばしば実際には最初に
式Ｉの化合物を反応混合物から医薬上許容しえない塩と
して単離し、次いで単にこれをアルカリ試薬での処理に
より遊離塩基化合物まで変換し、次いでこの遊離塩基を
医薬上許容しうる酸付加塩まで変換させることが望まし
い。本発明による塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化
合物を実質的に当量の選択された鉱酸もしくは有機酸に
より水性溶媒体中で或いはたとえばメタノールもしくは
エタノールのような適する有機溶剤中で処理して容易に
製造される。慎重に溶剤を蒸発させれば、所望の固体塩
が得られる。
【００６８】本発明による塩基性化合物の医薬上許容し
うる酸付加塩を製造すべく使用される酸は、無毒性の酸
付加塩、すなわち薬理学上許容しうる陰イオンを有する
塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝
酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐
酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン
酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香
酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち
１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナ
フトエート）］を形成する酸である。
うる酸付加塩を製造すべく使用される酸は、無毒性の酸
付加塩、すなわち薬理学上許容しうる陰イオンを有する
塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝
酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐
酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン
酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香
酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち
１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナ
フトエート）］を形成する酸である。
【００６９】さらに酸性である式Ｉの化合物、たとえば
Ｒ2 がカルボキシレートを含有するような化合物は、各
種の薬理学上許容しうる陽イオンとの塩基性塩を形成す
ることができる。この種の塩の例はアルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウ
ム塩を包含する。これらの塩は全て慣用技術により製造
される。本発明の医薬上許容しうる塩基性塩を作成する
ため試薬として使用される化学塩基は、ここに記載した
式Ｉの酸性化合物との無毒性塩基性塩を形成するもので
ある。これら無毒性の塩基性塩は、この種の薬理学上許
容しうる陽イオンからナトリウム、カリウム、カルシウ
ムおよびマグネシウムなどとして得られるものを包含す
る。これらの塩は、対応の酸性化合物を所望の薬理学上
許容しうる陽イオンを含む水溶液で処理し、次いで得ら
れた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させて容易に作
成することができる。或いは、これらは酸性化合物の低
級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシド
とを混合し、次いで得られた溶液を上記と同様に蒸発乾
固させて製造することもできる。いずれの場合にも、好
ましくは化学量論量の試薬を用いて所望の最終生成物の
最大生成物収率を得るよう反応を完結させる。
Ｒ2 がカルボキシレートを含有するような化合物は、各
種の薬理学上許容しうる陽イオンとの塩基性塩を形成す
ることができる。この種の塩の例はアルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウ
ム塩を包含する。これらの塩は全て慣用技術により製造
される。本発明の医薬上許容しうる塩基性塩を作成する
ため試薬として使用される化学塩基は、ここに記載した
式Ｉの酸性化合物との無毒性塩基性塩を形成するもので
ある。これら無毒性の塩基性塩は、この種の薬理学上許
容しうる陽イオンからナトリウム、カリウム、カルシウ
ムおよびマグネシウムなどとして得られるものを包含す
る。これらの塩は、対応の酸性化合物を所望の薬理学上
許容しうる陽イオンを含む水溶液で処理し、次いで得ら
れた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させて容易に作
成することができる。或いは、これらは酸性化合物の低
級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシド
とを混合し、次いで得られた溶液を上記と同様に蒸発乾
固させて製造することもできる。いずれの場合にも、好
ましくは化学量論量の試薬を用いて所望の最終生成物の
最大生成物収率を得るよう反応を完結させる。
【００７０】
【発明の効果】式Ｉの化合物およびその医薬上許容しう
る塩（以下、本発明の活性化合物と称する）は有用な精
神治療剤であり、かつ有力なセロトニン（５−ＨＴ1 ）
作用剤であって鬱病、不安症、食事障害、肥満症、薬物
乱用、群発性頭痛、片頭痛、慢性激発片頭痛および血管
障害を伴う頭痛、疼痛、並びにセロトニン性神経伝達不
全から生ずる他の障害の処置に使用することができる。
これら化合物は、さらに中枢作用性の降圧剤および血管
拡張剤として使用することもできる。
る塩（以下、本発明の活性化合物と称する）は有用な精
神治療剤であり、かつ有力なセロトニン（５−ＨＴ1 ）
作用剤であって鬱病、不安症、食事障害、肥満症、薬物
乱用、群発性頭痛、片頭痛、慢性激発片頭痛および血管
障害を伴う頭痛、疼痛、並びにセロトニン性神経伝達不
全から生ずる他の障害の処置に使用することができる。
これら化合物は、さらに中枢作用性の降圧剤および血管
拡張剤として使用することもできる。
【００７１】本発明の活性化合物は、これらがイヌの分
離された伏在静脈片を収縮させるスマトリプタンに類似
する程度を試験することにより抗片頭痛剤として評価さ
れる［Ｐ．Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．，９４，１１２８（１９８８）］。
この作用は公知のセロトニン拮抗剤であるメチオテピン
により阻止することができる。スマトリプタンは片頭痛
の処置に有用であることが知られ、麻酔したイヌにおけ
る頸動脈抵抗の選択的増加をもたらす。これはその効能
の基礎であることが示唆されている［Ｗ．Ｆｅｎｗｉｃ
ｋ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９６，８３
（１９８９）］。
離された伏在静脈片を収縮させるスマトリプタンに類似
する程度を試験することにより抗片頭痛剤として評価さ
れる［Ｐ．Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．，９４，１１２８（１９８８）］。
この作用は公知のセロトニン拮抗剤であるメチオテピン
により阻止することができる。スマトリプタンは片頭痛
の処置に有用であることが知られ、麻酔したイヌにおけ
る頸動脈抵抗の選択的増加をもたらす。これはその効能
の基礎であることが示唆されている［Ｗ．Ｆｅｎｗｉｃ
ｋ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９６，８３
（１９８９）］。
【００７２】本発明の組成物は、１種もしくはそれ以上
の医薬上許容しうるキャリヤを用いて常法で処方するこ
とができる。すなわち本発明の活性化合物は経口、舌
下、鼻腔内、非経口（たとえば静脈内、筋肉内もしくは
皮下）または直腸内投与、或いは吸入もしくは吹付によ
る投与に適した形態で処方することができる。
の医薬上許容しうるキャリヤを用いて常法で処方するこ
とができる。すなわち本発明の活性化合物は経口、舌
下、鼻腔内、非経口（たとえば静脈内、筋肉内もしくは
皮下）または直腸内投与、或いは吸入もしくは吹付によ
る投与に適した形態で処方することができる。
【００７３】経口投与には、医薬組成物はたとえば錠剤
もしくはカプセルの形態とすることができ、これらはた
とえば結合剤（たとえば予備ゼラチン処理したメイズ澱
粉、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピル
メチルセルロース）のような医薬上許容しうる賦形薬；
増量剤（たとえば乳糖、マイクロクリスタリンセルロー
スもしくは燐酸カルシウム）；滑剤（たとえばステアリ
ン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤
（たとえば馬鈴薯澱粉もしくはナトリウム澱粉グリコレ
ート）；または湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウ
ム）のような医薬上許容しうる賦形薬を用いて慣用手段
により作成される。錠剤は、当業界で周知された方法に
より被覆することができる。経口投与のための液体製剤
はたとえば溶液、シロップもしくは懸濁液の形態とする
ことができ、或いは水または他の適するベヒクルで使用
前に再編成するための乾燥製品として提供することもで
きる。この種の液体製剤は、たとえば懸濁剤（たとえば
ソルビトールシロップ、メチルセルロースもしくは水素
化食用脂肪）；乳化剤（たとえばレシチンもしくはアカ
シヤ）；非水性ベヒクル（たとえばアーモンド油、油性
エステルもしくはエチルアルコール）；並びに保存料
（たとえばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキベンゾ
エートまたはソルビン酸）のような医薬上許容しうる添
加剤を用い慣用手段によって作成することができる。
もしくはカプセルの形態とすることができ、これらはた
とえば結合剤（たとえば予備ゼラチン処理したメイズ澱
粉、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピル
メチルセルロース）のような医薬上許容しうる賦形薬；
増量剤（たとえば乳糖、マイクロクリスタリンセルロー
スもしくは燐酸カルシウム）；滑剤（たとえばステアリ
ン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤
（たとえば馬鈴薯澱粉もしくはナトリウム澱粉グリコレ
ート）；または湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウ
ム）のような医薬上許容しうる賦形薬を用いて慣用手段
により作成される。錠剤は、当業界で周知された方法に
より被覆することができる。経口投与のための液体製剤
はたとえば溶液、シロップもしくは懸濁液の形態とする
ことができ、或いは水または他の適するベヒクルで使用
前に再編成するための乾燥製品として提供することもで
きる。この種の液体製剤は、たとえば懸濁剤（たとえば
ソルビトールシロップ、メチルセルロースもしくは水素
化食用脂肪）；乳化剤（たとえばレシチンもしくはアカ
シヤ）；非水性ベヒクル（たとえばアーモンド油、油性
エステルもしくはエチルアルコール）；並びに保存料
（たとえばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキベンゾ
エートまたはソルビン酸）のような医薬上許容しうる添
加剤を用い慣用手段によって作成することができる。
【００７４】舌下投与には、組成物は慣用方法で処方さ
れた錠剤もしくはロゼンジの形態とすることができる。
れた錠剤もしくはロゼンジの形態とすることができる。
【００７５】本発明の活性化合物は慣用のカテーテル技
術の使用を含む注射または灌流による非経口投与のため
処方することができる。注射用の組成物は単位投与剤
形、たとえばアンプルまたは複数投与容器にて保存料を
添加して提供することができる。これら組成物は油性も
しくは水性ベヒクルにおける懸濁液、溶液もしくは乳液
のような形態とすることができ、たとえば懸濁剤、安定
剤および／または分散剤のような処方剤を含有すること
ができる。或いは、活性成分は適するベヒクル、たとえ
ば無菌パイロゲンフリーの水で使用前に再編成するため
の粉末形態とするこもできる。
術の使用を含む注射または灌流による非経口投与のため
処方することができる。注射用の組成物は単位投与剤
形、たとえばアンプルまたは複数投与容器にて保存料を
添加して提供することができる。これら組成物は油性も
しくは水性ベヒクルにおける懸濁液、溶液もしくは乳液
のような形態とすることができ、たとえば懸濁剤、安定
剤および／または分散剤のような処方剤を含有すること
ができる。或いは、活性成分は適するベヒクル、たとえ
ば無菌パイロゲンフリーの水で使用前に再編成するため
の粉末形態とするこもできる。
【００７６】本発明の活性化合物は、さらにたとえば座
薬もしくは保留浣腸のような経腸組成物で処方すること
もでき、たとえばココア脂もしくは他のグリセリドのよ
うな慣用の座薬ベースを含有する。
薬もしくは保留浣腸のような経腸組成物で処方すること
もでき、たとえばココア脂もしくは他のグリセリドのよ
うな慣用の座薬ベースを含有する。
【００７７】鼻腔内投与または吸入投与については、本
発明の活性化合物を患者が押圧或いはポンプ輸送してポ
ンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液として便利に
供給し、或いは加圧容器もしくは噴霧器からエアロゾル
スプレー製剤として供給し、その際適する噴射剤、たと
えばジクロルジフルオロメタン、トリクロルフルオロメ
タン、ジクロルテトラフルオロエタン、二酸化炭素また
は他の適する気体を使用する。加圧エアロゾルの場合、
投与単位は所定量を供給する弁を設けて決定することが
できる。加圧容器もしくは噴霧器は活性化合物の溶液も
しくは懸濁液を含有することができる。吸入器または吹
付器に使用するカプセルおよびカートリッジ（たとえば
ゼラチンから作成）は、本発明の化合物とたとえば乳糖
もしくは澱粉のような適する粉末ベースとの粉末ミック
スを含有して処方することができる。
発明の活性化合物を患者が押圧或いはポンプ輸送してポ
ンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液として便利に
供給し、或いは加圧容器もしくは噴霧器からエアロゾル
スプレー製剤として供給し、その際適する噴射剤、たと
えばジクロルジフルオロメタン、トリクロルフルオロメ
タン、ジクロルテトラフルオロエタン、二酸化炭素また
は他の適する気体を使用する。加圧エアロゾルの場合、
投与単位は所定量を供給する弁を設けて決定することが
できる。加圧容器もしくは噴霧器は活性化合物の溶液も
しくは懸濁液を含有することができる。吸入器または吹
付器に使用するカプセルおよびカートリッジ（たとえば
ゼラチンから作成）は、本発明の化合物とたとえば乳糖
もしくは澱粉のような適する粉末ベースとの粉末ミック
スを含有して処方することができる。
【００７８】上記症状（たとえば片頭痛）の処置につき
平均的成人に対する経口、非経口もしくは舌下投与のた
めの本発明による活性化合物の提案投与量は単位投与に
つき０．１〜２００ｍｇの活性成分であって、たとえば
毎日１〜４回で投与することができる。
平均的成人に対する経口、非経口もしくは舌下投与のた
めの本発明による活性化合物の提案投与量は単位投与に
つき０．１〜２００ｍｇの活性成分であって、たとえば
毎日１〜４回で投与することができる。
【００７９】平均的成人における上記症状（たとえば片
頭痛）を処置するためのエアロゾル組成物は好ましく
は、各所定量即ち「パフ」のエアロゾルが２０〜１００
０μｇの本発明による化合物を含有するよう配慮され
る。エアロゾルを用いる一日全投与量は１００μｇ〜１
０ｍｇの範囲である。投与は毎日数回、たとえば２回、
３回、４回もしくは８回として、たとえば毎回１個、２
個もしくは３個を与えることができる。
頭痛）を処置するためのエアロゾル組成物は好ましく
は、各所定量即ち「パフ」のエアロゾルが２０〜１００
０μｇの本発明による化合物を含有するよう配慮され
る。エアロゾルを用いる一日全投与量は１００μｇ〜１
０ｍｇの範囲である。投与は毎日数回、たとえば２回、
３回、４回もしくは８回として、たとえば毎回１個、２
個もしくは３個を与えることができる。
【００８０】
【実施例】以下、実施例により本発明の化合物の製造に
つき例示する。融点は未補正である。ＮＭＲデータはｐ
ｐｍ（δ）として示し、試料溶剤からの重水素ロック信
号を参照する。ナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を用い室
温にて比旋光度を測定した。
つき例示する。融点は未補正である。ＮＭＲデータはｐ
ｐｍ（δ）として示し、試料溶剤からの重水素ロック信
号を参照する。ナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を用い室
温にて比旋光度を測定した。
【００８１】市販の試薬は、さらに精製することなく用
いた。クロマトグラフィーは３２〜６３μｍのシリカゲ
ルを用いて行なうカラムクロマトグラフィーを意味し、
窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行
なった。室温は２０〜２５℃を意味する。
いた。クロマトグラフィーは３２〜６３μｍのシリカゲ
ルを用いて行なうカラムクロマトグラフィーを意味し、
窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行
なった。室温は２０〜２５℃を意味する。
【００８２】実施例１ Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル−ピペリジン−２−イ
ルカルボニル−１Ｈ−インドールを還元して３−（Ｎ−
メチルピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ルを生成させる一般的手順 無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）における（Ｒ）
−、（Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルピペリジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ
−インドール（５．００ミリモル）の撹拌溶液に室温に
て窒素下で水素化リチウムアルミニウム（０．５７ｇ、
１５．０ミリモル、３．０当量）を粉末として慎重に添
加し、得られた混合物を窒素下で室温にて１時間撹拌し
た。次いで混合物を窒素下で１２時間にわたり加熱還流
させた（６６℃）。次いで反応を水（０．５ｍｌ）、水
酸化ナトリウム水溶液（２０％、０．５ｍｌ）、次いで
さらに水（１．０ｍｌ）の順次の添加により停止させ、
得られた混合物を珪藻土（セライト（登録商標））で濾
過した。次いで固体を多量の酢酸エチル（５０ｍｌ）で
洗浄した。次いで濾液を合し、水（２０ｍｌ）で洗浄
し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、さらに減圧下で蒸発させ
た。次いで残留物をシリカゲル（５０ｇ）を用いるカラ
ムクロマトグラフにかけ、次いで適する溶剤系で溶出さ
せて３−（Ｎ−メチルピペリジン−２−イルメチル）−
１Ｈ−インドールを得た。この手順により次の化合物を
作成した：（Ｒ）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メチルピ
ペリド−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド
−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インド
ールを使用した。酢酸エチルにおける６％トリエチルア
ミンでの溶出を用いるカラムクロマトグラフィーは標記
化合物を白色フォームとして与えた：13Ｃ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ153.7 ，131.4 ，128.3 ，123.3 ，113.2
，111.7 ，111.6 ，101.2 ，64.4，57.2，55.9，43.
4，31.0，28.8，25.9，24.1；［α］25＝＋67°（ＣＤ
Ｃｌ3 ，ｃ＝1.0 ）；ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ22Ｎ2 Ｏの計算
値：258.1734。実測値：258.1710。
ルカルボニル−１Ｈ−インドールを還元して３−（Ｎ−
メチルピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ルを生成させる一般的手順 無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）における（Ｒ）
−、（Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルピペリジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ
−インドール（５．００ミリモル）の撹拌溶液に室温に
て窒素下で水素化リチウムアルミニウム（０．５７ｇ、
１５．０ミリモル、３．０当量）を粉末として慎重に添
加し、得られた混合物を窒素下で室温にて１時間撹拌し
た。次いで混合物を窒素下で１２時間にわたり加熱還流
させた（６６℃）。次いで反応を水（０．５ｍｌ）、水
酸化ナトリウム水溶液（２０％、０．５ｍｌ）、次いで
さらに水（１．０ｍｌ）の順次の添加により停止させ、
得られた混合物を珪藻土（セライト（登録商標））で濾
過した。次いで固体を多量の酢酸エチル（５０ｍｌ）で
洗浄した。次いで濾液を合し、水（２０ｍｌ）で洗浄
し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、さらに減圧下で蒸発させ
た。次いで残留物をシリカゲル（５０ｇ）を用いるカラ
ムクロマトグラフにかけ、次いで適する溶剤系で溶出さ
せて３−（Ｎ−メチルピペリジン−２−イルメチル）−
１Ｈ−インドールを得た。この手順により次の化合物を
作成した：（Ｒ）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メチルピ
ペリド−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド
−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インド
ールを使用した。酢酸エチルにおける６％トリエチルア
ミンでの溶出を用いるカラムクロマトグラフィーは標記
化合物を白色フォームとして与えた：13Ｃ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ153.7 ，131.4 ，128.3 ，123.3 ，113.2
，111.7 ，111.6 ，101.2 ，64.4，57.2，55.9，43.
4，31.0，28.8，25.9，24.1；［α］25＝＋67°（ＣＤ
Ｃｌ3 ，ｃ＝1.0 ）；ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ22Ｎ2 Ｏの計算
値：258.1734。実測値：258.1710。
【００８３】実施例２ ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−２−
イルカルボニル）−１Ｈ−インドールの一般的合成 反応体を含有する２種の溶液を次のように別々に作成し
た。１滴のジメチルホルムアミドを加えた無水塩化メチ
レン（７ｍｌ）におけるＮ−カルボベンジルオキシピペ
コリン酸（ＲもしくはＳまたはラセミ体、１２．４ミリ
モル）の撹拌溶液に塩化オキサリル（１．６０ｍｌ、１
８．４ミリモル、１．５当量）を添加し、得られた発泡
性溶液を窒素下で室温にて１．５時間撹拌した。次いで
溶液を減圧下に蒸発させ、残留する溶剤を高減圧により
残留油状物から除去してＮ−ベンジルオキシカルボニル
ピペコリン酸塩化物を得た。同時に臭化エチルマグネシ
ウムの溶液（エーテル中３．０Ｍ、４．１３ｍｌ、１
２．４ミリモル、１当量）を無水エーテル（５０ｍｌ）
におけるインドール（１２．４ミリモル）の撹拌溶液に
添加し、この濁った溶液を窒素下で１．５時間にわたり
加熱還流して、臭化インドールマグネシウム塩を生成さ
せた。次いでピペコリン酸塩化物を塩化メチレンもしく
はエチルエーテル（３ｍｌ）に溶解させ、この溶液を臭
化インドールマグネシウム塩の撹拌溶液に室温にて滴下
し、得られた反応混合物を窒素下で室温にて１時間撹拌
した。次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２５ｍ
ｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を反応混合物に添加
し、この混合物を激しく１５分間撹拌した。得られた混
合物を珪藻土（セライト（登録商標））で濾過し、固体
を多量の酢酸エチルで洗浄し、次いで酢酸エチル層を水
層から分離して酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し
た。酢酸エチル抽出物を全て合し、脱水し、次いで減圧
下に蒸発させた。残留油／固体をシリカゲル（２５０
ｇ）によるフラッシュクロマトグラフィーにかけると共
に、適する溶剤系で溶出させて所望の３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルピペリジン−２−イルカルボニル）
−１Ｈ−インドールを得た。
イルカルボニル）−１Ｈ−インドールの一般的合成 反応体を含有する２種の溶液を次のように別々に作成し
た。１滴のジメチルホルムアミドを加えた無水塩化メチ
レン（７ｍｌ）におけるＮ−カルボベンジルオキシピペ
コリン酸（ＲもしくはＳまたはラセミ体、１２．４ミリ
モル）の撹拌溶液に塩化オキサリル（１．６０ｍｌ、１
８．４ミリモル、１．５当量）を添加し、得られた発泡
性溶液を窒素下で室温にて１．５時間撹拌した。次いで
溶液を減圧下に蒸発させ、残留する溶剤を高減圧により
残留油状物から除去してＮ−ベンジルオキシカルボニル
ピペコリン酸塩化物を得た。同時に臭化エチルマグネシ
ウムの溶液（エーテル中３．０Ｍ、４．１３ｍｌ、１
２．４ミリモル、１当量）を無水エーテル（５０ｍｌ）
におけるインドール（１２．４ミリモル）の撹拌溶液に
添加し、この濁った溶液を窒素下で１．５時間にわたり
加熱還流して、臭化インドールマグネシウム塩を生成さ
せた。次いでピペコリン酸塩化物を塩化メチレンもしく
はエチルエーテル（３ｍｌ）に溶解させ、この溶液を臭
化インドールマグネシウム塩の撹拌溶液に室温にて滴下
し、得られた反応混合物を窒素下で室温にて１時間撹拌
した。次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２５ｍ
ｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を反応混合物に添加
し、この混合物を激しく１５分間撹拌した。得られた混
合物を珪藻土（セライト（登録商標））で濾過し、固体
を多量の酢酸エチルで洗浄し、次いで酢酸エチル層を水
層から分離して酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し
た。酢酸エチル抽出物を全て合し、脱水し、次いで減圧
下に蒸発させた。残留油／固体をシリカゲル（２５０
ｇ）によるフラッシュクロマトグラフィーにかけると共
に、適する溶剤系で溶出させて所望の３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルピペリジン−２−イルカルボニル）
−１Ｈ−インドールを得た。
【００８４】（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルピペリド−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−
１Ｈ−インドール Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−ピペコリン酸を使用し
た。塩化メチレンにおける１０％エーテルでの溶出を用
いるカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を淡
黄色フォームとして得た：ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強
度） 392（90，Ｍ+ ），348(27) ，284(13) ，273(12)
，258(15) ，237(47) ，217(58) ，173(100)，ＨＲＭ
Ｓ：Ｃ35Ｈ33Ｎ3 Ｏ2 の計算値：Ｃ，69.22 ；Ｈ，5.5
3；Ｎ，7.69。実測値：Ｃ，69.35 ；Ｈ，5.33；Ｎ，7.6
4。
ニルピペリド−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−
１Ｈ−インドール Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−ピペコリン酸を使用し
た。塩化メチレンにおける１０％エーテルでの溶出を用
いるカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を淡
黄色フォームとして得た：ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強
度） 392（90，Ｍ+ ），348(27) ，284(13) ，273(12)
，258(15) ，237(47) ，217(58) ，173(100)，ＨＲＭ
Ｓ：Ｃ35Ｈ33Ｎ3 Ｏ2 の計算値：Ｃ，69.22 ；Ｈ，5.5
3；Ｎ，7.69。実測値：Ｃ，69.35 ；Ｈ，5.33；Ｎ，7.6
4。
【００８５】実施例３ ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イ
ルメチル）−１Ｈ−インドールを水素化物還元して３−
（Ｎ−メチルピペリド−２−イルメチル）−１Ｈ−イン
ドールを生成させる一般的手順 ０℃の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）における水
素化リチウムアルミニウム（０．１５２ｇ、４．００ミ
リモル、２当量）の撹拌混合物に、無水テトラヒドロフ
ラン（５ｍｌ）における３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルピペリド−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール
（２．００ミリモル）の溶液を急速に添加した。得られ
た混合物を窒素雰囲気下で３時間にわたり加熱還流させ
た。反応混合物を冷却し、水（０．２５ｍｌ）と１５％
水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）と次いでさら
に水（０．７５ｍｌ）とを順次に添加した。得られた混
合物を２５℃にて３０分間撹拌し、濾過し、次いで濾液
を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル（約５０
ｇ）を用いるカラムクロマトグラフにかけ、次いで塩化
メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液［９：
１：０．１］または他の適する溶剤系で溶出させて対応
の３−（Ｎ−メチルピペリド−２−イルメチル）−１Ｈ
−インドールを得た。
ルメチル）−１Ｈ−インドールを水素化物還元して３−
（Ｎ−メチルピペリド−２−イルメチル）−１Ｈ−イン
ドールを生成させる一般的手順 ０℃の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）における水
素化リチウムアルミニウム（０．１５２ｇ、４．００ミ
リモル、２当量）の撹拌混合物に、無水テトラヒドロフ
ラン（５ｍｌ）における３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルピペリド−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール
（２．００ミリモル）の溶液を急速に添加した。得られ
た混合物を窒素雰囲気下で３時間にわたり加熱還流させ
た。反応混合物を冷却し、水（０．２５ｍｌ）と１５％
水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）と次いでさら
に水（０．７５ｍｌ）とを順次に添加した。得られた混
合物を２５℃にて３０分間撹拌し、濾過し、次いで濾液
を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル（約５０
ｇ）を用いるカラムクロマトグラフにかけ、次いで塩化
メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液［９：
１：０．１］または他の適する溶剤系で溶出させて対応
の３−（Ｎ−メチルピペリド−２−イルメチル）−１Ｈ
−インドールを得た。
【００８６】この手順にしたがい次の化合物を作成し
た：（Ｒ，Ｓ）−５−（メチルアミノスルホニルメチ
ル）−３−（Ｎ−メチルピペリド−２−イルメチル）−
１Ｈ−インドール （Ｒ，Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リジン−２−イルメチル）−５−（メチルアミノスルホ
ニルメチル）−１Ｈ−インドールを使用した。酢酸エチ
ルにおける１０％トリエチルアミンでの溶出を用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を透明無色
の油状物として得た：13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
δ135.9 ，127.7 ，124.0 ，123.6 ，121.0 ，119.7 ，
111.9 ，111.1 ，63.9，56.7，56.3，43.2，30.5，29.
0，27.9，25.5，23.7；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）
336（１，Ｍ+ ），241(5)，143(31) ，142(13) ，99(3
4)，98(100) ，70(16)；ＨＲＭＳ Ｃ17Ｈ25Ｎ3 Ｏ2 Ｓ
の計算値：336.1745；実測値：336.1756。
た：（Ｒ，Ｓ）−５−（メチルアミノスルホニルメチ
ル）−３−（Ｎ−メチルピペリド−２−イルメチル）−
１Ｈ−インドール （Ｒ，Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リジン−２−イルメチル）−５−（メチルアミノスルホ
ニルメチル）−１Ｈ−インドールを使用した。酢酸エチ
ルにおける１０％トリエチルアミンでの溶出を用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を透明無色
の油状物として得た：13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
δ135.9 ，127.7 ，124.0 ，123.6 ，121.0 ，119.7 ，
111.9 ，111.1 ，63.9，56.7，56.3，43.2，30.5，29.
0，27.9，25.5，23.7；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）
336（１，Ｍ+ ），241(5)，143(31) ，142(13) ，99(3
4)，98(100) ，70(16)；ＨＲＭＳ Ｃ17Ｈ25Ｎ3 Ｏ2 Ｓ
の計算値：336.1745；実測値：336.1756。
【００８７】実施例４ ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イ
ルメチル）−１Ｈ−インドールを接触還元して３−（ピ
ペリド−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールを生成さ
せる一般的手順 無水エタノール（１５ｍｌ）における３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルピペリド−２−イルメチル）−１Ｈ
−インドール（２．００ミリモル）と炭素上の１０％パ
ラジウム（０．２０ｇ）と蟻酸アンモニウム（１．２６
ｇ、２０ミリモル、１０当量）との混合物を窒素雰囲気
下で４時間撹拌した。得られた反応混合物を珪藻土で濾
過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル
（約５０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフにかけ、塩
化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム［８：
２：０．２］の溶液または他の適する溶剤系で溶出させ
て対応の３−（ピペリド−２−イルメチル）−１Ｈ−イ
ンドールを得た。
ルメチル）−１Ｈ−インドールを接触還元して３−（ピ
ペリド−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールを生成さ
せる一般的手順 無水エタノール（１５ｍｌ）における３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルピペリド−２−イルメチル）−１Ｈ
−インドール（２．００ミリモル）と炭素上の１０％パ
ラジウム（０．２０ｇ）と蟻酸アンモニウム（１．２６
ｇ、２０ミリモル、１０当量）との混合物を窒素雰囲気
下で４時間撹拌した。得られた反応混合物を珪藻土で濾
過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル
（約５０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフにかけ、塩
化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム［８：
２：０．２］の溶液または他の適する溶剤系で溶出させ
て対応の３−（ピペリド−２−イルメチル）−１Ｈ−イ
ンドールを得た。
【００８８】この手順にしたがい次の化合物を作成し
た：（Ｒ，Ｓ）−５−（メチルアミノスルホニルメチ
ル）−３−（ピペリド−２−イルメチル）−１Ｈ−イン
ドール （Ｒ，Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リド−２−イルメチル）−５−（メチルアミノスルホニ
ルメチル）−１Ｈ−インドールを使用した。上記したカ
ラムクロマトグラフィーにより標記化合物を無色透明な
油状物として得た：13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ
136.0 ，127.5 ，124.2 ，123.8 ，121.0 ，119.8 ，11
1.2 ，110.9 ，56.8，56.7，45.8，31.7，31.4，29.0，
25.0，23.9；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）321 （19，
Ｍ+ ），238(43) ，227(21) ，144(99) ，143(100)；Ｈ
ＲＭＳ：Ｃ16Ｈ23Ｎ3 Ｏ2 Ｓの計算値：321.1513；実測
値：321.1501。
た：（Ｒ，Ｓ）−５−（メチルアミノスルホニルメチ
ル）−３−（ピペリド−２−イルメチル）−１Ｈ−イン
ドール （Ｒ，Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リド−２−イルメチル）−５−（メチルアミノスルホニ
ルメチル）−１Ｈ−インドールを使用した。上記したカ
ラムクロマトグラフィーにより標記化合物を無色透明な
油状物として得た：13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ
136.0 ，127.5 ，124.2 ，123.8 ，121.0 ，119.8 ，11
1.2 ，110.9 ，56.8，56.7，45.8，31.7，31.4，29.0，
25.0，23.9；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）321 （19，
Ｍ+ ），238(43) ，227(21) ，144(99) ，143(100)；Ｈ
ＲＭＳ：Ｃ16Ｈ23Ｎ3 Ｏ2 Ｓの計算値：321.1513；実測
値：321.1501。
【００８９】実施例５ １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イ
ル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフル
オロアセチルアミノ）プロペンのパラジウム触媒環化を
介し３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２
−イルメチル）−１Ｈ−インドールを作成する一般的手
順 トリエチルアミン（８ｍｌ）と無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（４ｍｌ）との溶液における１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルピペリド−２−イル）−３−（Ｎ
−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルア
ミノ）プロペン）（２．００ミリモル）と塩化テトラブ
チルアンモニウム（２．００ミリモル）と酢酸パラジウ
ム（ＩＩ）（０．０８９ｇ、０．４０ミリモル、０．２
当量）との混合物を窒素下で２時間にわたり加熱還流さ
せた。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物
を酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）との間に分
配させた。酢酸エチル層を除去し、水層をさらに酢酸エ
チル（２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、脱水
し（ＭｇＳＯ4 ）、次いで減圧下に蒸発させた。残留物
をシリカゲル（約５０ｇ）を用いるカラムクロマトグラ
フにかけ、塩化メチレンにおけるジエチルエーテルの濃
度勾配または塩化メチレンにおけるアセトンの濃度勾配
で溶出させて対応の３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルピペリド−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールを得
た。
ル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフル
オロアセチルアミノ）プロペンのパラジウム触媒環化を
介し３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２
−イルメチル）−１Ｈ−インドールを作成する一般的手
順 トリエチルアミン（８ｍｌ）と無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（４ｍｌ）との溶液における１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルピペリド−２−イル）−３−（Ｎ
−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルア
ミノ）プロペン）（２．００ミリモル）と塩化テトラブ
チルアンモニウム（２．００ミリモル）と酢酸パラジウ
ム（ＩＩ）（０．０８９ｇ、０．４０ミリモル、０．２
当量）との混合物を窒素下で２時間にわたり加熱還流さ
せた。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物
を酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）との間に分
配させた。酢酸エチル層を除去し、水層をさらに酢酸エ
チル（２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、脱水
し（ＭｇＳＯ4 ）、次いで減圧下に蒸発させた。残留物
をシリカゲル（約５０ｇ）を用いるカラムクロマトグラ
フにかけ、塩化メチレンにおけるジエチルエーテルの濃
度勾配または塩化メチレンにおけるアセトンの濃度勾配
で溶出させて対応の３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルピペリド−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールを得
た。
【００９０】この手順にしたがい次の化合物を作成し
た：（Ｒ，Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ピペリド−２−イルメチル）−５−（メチルアミノスル
ホニルメチル）−１Ｈ−インドール （Ｒ，Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リド−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−メチ
ルアミノスルホニル−メチルフェニル）−Ｎ−トリフル
オロアセチルアミノ）プロペンを使用した。カラムクロ
マトグラフィーにより標記化合物をオフホワイト色フォ
ームとして得た：13Ｃ ＮＭＲ［註：遅い窒素逆転に基
づき２種の生成物の同族体がＮＭＲスペクトルに見られ
る］（ＣＨＣｌ3 ）δ162.5 ，136.9 ，136.2 ，128.4
，127.6 ，124.5 ，123.3 ，120.8 ，120.3 ，111.5
，66.8，57.4，39.5，36.5，31.4，29.8，25.8，25.
5，18.8；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度） 445（５，Ｍ
+ ），361(4)，238(40) ，218(80) ，174(100)，143(5
3) ；ＨＲＭＳＣ24Ｈ29Ｎ3 Ｏ4 Ｓの計算値：455.188
0；実測値：455.1899。
た：（Ｒ，Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ピペリド−２−イルメチル）−５−（メチルアミノスル
ホニルメチル）−１Ｈ−インドール （Ｒ，Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リド−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−メチ
ルアミノスルホニル−メチルフェニル）−Ｎ−トリフル
オロアセチルアミノ）プロペンを使用した。カラムクロ
マトグラフィーにより標記化合物をオフホワイト色フォ
ームとして得た：13Ｃ ＮＭＲ［註：遅い窒素逆転に基
づき２種の生成物の同族体がＮＭＲスペクトルに見られ
る］（ＣＨＣｌ3 ）δ162.5 ，136.9 ，136.2 ，128.4
，127.6 ，124.5 ，123.3 ，120.8 ，120.3 ，111.5
，66.8，57.4，39.5，36.5，31.4，29.8，25.8，25.
5，18.8；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度） 445（５，Ｍ
+ ），361(4)，238(40) ，218(80) ，174(100)，143(5
3) ；ＨＲＭＳＣ24Ｈ29Ｎ3 Ｏ4 Ｓの計算値：455.188
0；実測値：455.1899。
【００９１】実施例６ １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イ
ル）−３−ヒドロキシプロペンとのミツノブ・カップリ
ングにより１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリ
ド−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ
−トリフルオロアセチルアミノ）プロペンを生成させる
一般的手順 無水テトラヒドロフランにおける１−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルピペリド−２−イル）−３−ヒドロキシ
プロペン（ＲもしくはＳまたはラセミ体、２．００ミリ
モル）と２−ハロ−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリン
（２．５ミリモル、１．２５当量）とトリフェニルホス
フィン（０．６５５ｇ、２．５０ミリモル、１．２５当
量）との撹拌混合物に、０℃にて窒素雰囲気下にジエチ
ルアゾジカルボキシレート（０．３９ｍｌ、２．４８ミ
リモル、１．２５当量）を滴下した。この反応溶液を徐
々に２５℃まで２時間かけて加温し、次いで窒素雰囲気
下にさらに１２時間にわたり２５℃にて撹拌した。得ら
れた反応溶液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル
（約５０ｇ）によるカラムクロマトグラフにかけ、さら
にヘキサン中のジエチルエーテル濃度勾配またはヘキサ
ン中の酢酸エチル濃度勾配により溶出させて対応の１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イル）
−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフルオロ
アセチルアミノ）プロペンを得た。
ル）−３−ヒドロキシプロペンとのミツノブ・カップリ
ングにより１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリ
ド−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ
−トリフルオロアセチルアミノ）プロペンを生成させる
一般的手順 無水テトラヒドロフランにおける１−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルピペリド−２−イル）−３−ヒドロキシ
プロペン（ＲもしくはＳまたはラセミ体、２．００ミリ
モル）と２−ハロ−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリン
（２．５ミリモル、１．２５当量）とトリフェニルホス
フィン（０．６５５ｇ、２．５０ミリモル、１．２５当
量）との撹拌混合物に、０℃にて窒素雰囲気下にジエチ
ルアゾジカルボキシレート（０．３９ｍｌ、２．４８ミ
リモル、１．２５当量）を滴下した。この反応溶液を徐
々に２５℃まで２時間かけて加温し、次いで窒素雰囲気
下にさらに１２時間にわたり２５℃にて撹拌した。得ら
れた反応溶液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル
（約５０ｇ）によるカラムクロマトグラフにかけ、さら
にヘキサン中のジエチルエーテル濃度勾配またはヘキサ
ン中の酢酸エチル濃度勾配により溶出させて対応の１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イル）
−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフルオロ
アセチルアミノ）プロペンを得た。
【００９２】この手順にしたがい次の化合物を作成し
た：（Ｒ，Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ピペリド−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−
メチルアミノスルホニルメチルフェニル）−Ｎ−トリフ
ルオロアセチルアミノ）プロペン （Ｒ，Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リド−２−イル）−３−ヒドロキシプロペンおよび２−
ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチル−Ｎ−トリ
フルオロアセチルアニリンを使用した。塩化メチレンに
おける２０％アセトニトリルでの溶出を用いるカラムク
ロマトグラフィーにより、標記化合物を白色フォームと
して得た：ＦＡＢ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度） 634
（［ＭＨ+ ，81Ｂｒ］，26）， 632（［ＭＨ+ ，79Ｂ
ｒ］，22），590(35) ，588(43) ，401(33) ，327(48)
，281(75) ，207(90) ，147(100)；ＦＡＢ ＨＲＭ
Ｓ：Ｃ26Ｈ29ＢｒＦ3 Ｎ3 Ｏ5 Ｓ・［Ｈ+ ］の計算値63
2.1043，実測値：632.1047［79Ｂｒおよび32Ｓ］。
た：（Ｒ，Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ピペリド−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−
メチルアミノスルホニルメチルフェニル）−Ｎ−トリフ
ルオロアセチルアミノ）プロペン （Ｒ，Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リド−２−イル）−３−ヒドロキシプロペンおよび２−
ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチル−Ｎ−トリ
フルオロアセチルアニリンを使用した。塩化メチレンに
おける２０％アセトニトリルでの溶出を用いるカラムク
ロマトグラフィーにより、標記化合物を白色フォームと
して得た：ＦＡＢ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度） 634
（［ＭＨ+ ，81Ｂｒ］，26）， 632（［ＭＨ+ ，79Ｂ
ｒ］，22），590(35) ，588(43) ，401(33) ，327(48)
，281(75) ，207(90) ，147(100)；ＦＡＢ ＨＲＭ
Ｓ：Ｃ26Ｈ29ＢｒＦ3 Ｎ3 Ｏ5 Ｓ・［Ｈ+ ］の計算値63
2.1043，実測値：632.1047［79Ｂｒおよび32Ｓ］。
【００９３】実施例７ ２−ハロアニリンと無水トリフルオロ酢酸との反応によ
る２−ハロ−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリンの一般
的合成 無水塩化メチレン（１０ｍｌ）における２−ハロアニリ
ン（２．００ミリモル）とピリジン（０．１８ｍｌ、
２．２２ミリモル、１．１当量）との撹拌溶液に、０℃
にて窒素雰囲気下で無水トリフルオロ酢酸（０．３１ｍ
ｌ、２．１９ミリモル、１．１当量）を滴下した。得ら
れた反応混合物を０℃にて窒素雰囲気下で３時間撹拌し
た。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１５ｍｌ）を添加
し、この水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽
出した。抽出物を合して脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、次いで
減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル（約５０ｇ）
によるカラムクロマトグラフにかけ、次いでヘキサン中
の酢酸エチル濃度勾配で溶出させて対応の２−ハロ−Ｎ
−トリフルオロアセチルアニリンを得た。
る２−ハロ−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリンの一般
的合成 無水塩化メチレン（１０ｍｌ）における２−ハロアニリ
ン（２．００ミリモル）とピリジン（０．１８ｍｌ、
２．２２ミリモル、１．１当量）との撹拌溶液に、０℃
にて窒素雰囲気下で無水トリフルオロ酢酸（０．３１ｍ
ｌ、２．１９ミリモル、１．１当量）を滴下した。得ら
れた反応混合物を０℃にて窒素雰囲気下で３時間撹拌し
た。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１５ｍｌ）を添加
し、この水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽
出した。抽出物を合して脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、次いで
減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル（約５０ｇ）
によるカラムクロマトグラフにかけ、次いでヘキサン中
の酢酸エチル濃度勾配で溶出させて対応の２−ハロ−Ｎ
−トリフルオロアセチルアニリンを得た。
【００９４】この手順にしたがい次の化合物を作成し
た： Ａ．２−ヨード−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリン ２−ヨードアニリンを使用した。酢酸エチル抽出物の蒸
発により標記化合物を白色固体として直接に得た：mp，
105.0-106.5 °；ＦＡＢ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強
度） 316（［ＭＨ+ ］，８），155(80) ，135(26) ，11
9(100)；13Ｃ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6 ）δ206.2 ，14
0.4 ，130.2 ，130.1 ，128.2 。
た： Ａ．２−ヨード−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリン ２−ヨードアニリンを使用した。酢酸エチル抽出物の蒸
発により標記化合物を白色固体として直接に得た：mp，
105.0-106.5 °；ＦＡＢ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強
度） 316（［ＭＨ+ ］，８），155(80) ，135(26) ，11
9(100)；13Ｃ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6 ）δ206.2 ，14
0.4 ，130.2 ，130.1 ，128.2 。
【００９５】Ｂ．２−ブロモ−４−メチルアミノスルホ
ニルメチル−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリン ２−ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチルアニリ
ンを使用した。酢酸エチル抽出物の蒸発により標記化合
物を白色固体として直接に得た：mp，164.0-166.0 ℃。
分析値：Ｃ10Ｈ10ＢｒＦ3 Ｎ2 Ｏ3 Ｓの計算値：Ｃ，3
2.02 ；Ｈ，2.69；Ｎ，7.47。実測値：Ｃ，32.18 ，
Ｈ，2.67；Ｎ，7.30。
ニルメチル−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリン ２−ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチルアニリ
ンを使用した。酢酸エチル抽出物の蒸発により標記化合
物を白色固体として直接に得た：mp，164.0-166.0 ℃。
分析値：Ｃ10Ｈ10ＢｒＦ3 Ｎ2 Ｏ3 Ｓの計算値：Ｃ，3
2.02 ；Ｈ，2.69；Ｎ，7.47。実測値：Ｃ，32.18 ，
Ｈ，2.67；Ｎ，7.30。
【００９６】Ｃ．２−ブロモ−４−シアノ−Ｎ−トリフ
ルオロアセチルアニリン ２−ブロモ−４−アミノカルボニルアニリンを使用し
た。この反応でカルボキシアミドの脱水も生じた。酢酸
エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーに
より標記化合物を白色固体として得た：mp，125-130
℃； 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ11.6(br s,NH)
，8.37(d, J =1.8Hz,1H)，7.96(dd,J =1.8および8.2H
z,1H) ，7.71(d, J =8.2Hz,1H)。
ルオロアセチルアニリン ２−ブロモ−４−アミノカルボニルアニリンを使用し
た。この反応でカルボキシアミドの脱水も生じた。酢酸
エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーに
より標記化合物を白色固体として得た：mp，125-130
℃； 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ11.6(br s,NH)
，8.37(d, J =1.8Hz,1H)，7.96(dd,J =1.8および8.2H
z,1H) ，7.71(d, J =8.2Hz,1H)。
【００９７】実施例８ アニリンを臭素化して２−ブロモアニリンを生成させる
一般的手順 ０℃のメタノール（１０ｍｌ）におけるアニリン（２．
００ミリモル）と炭酸水素ナトリウム（０．２１ｇ、
２．５０ミリモル、１．２５当量）との撹拌溶液に臭素
（０．１１３ｍｌ、２．１９ミリモル、１．１当量）を
滴下した。次いで得られた反応混合物を２５℃にて３０
分間撹拌した。この反応混合物を次いで減圧下に蒸発さ
せ、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍ
ｌ）に入れた。この水性混合物を酢酸エチル（３×１５
ｍｌ）で抽出した。抽出物を合して脱水し（ＭｇＳ
Ｏ4 ）、次いで減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲ
ル（約５０ｇ）によるカラムクロマトグラフィーにか
け、次いで適する溶剤系で溶出させて対応の２−ブロモ
アニリンを得た。
一般的手順 ０℃のメタノール（１０ｍｌ）におけるアニリン（２．
００ミリモル）と炭酸水素ナトリウム（０．２１ｇ、
２．５０ミリモル、１．２５当量）との撹拌溶液に臭素
（０．１１３ｍｌ、２．１９ミリモル、１．１当量）を
滴下した。次いで得られた反応混合物を２５℃にて３０
分間撹拌した。この反応混合物を次いで減圧下に蒸発さ
せ、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍ
ｌ）に入れた。この水性混合物を酢酸エチル（３×１５
ｍｌ）で抽出した。抽出物を合して脱水し（ＭｇＳ
Ｏ4 ）、次いで減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲ
ル（約５０ｇ）によるカラムクロマトグラフィーにか
け、次いで適する溶剤系で溶出させて対応の２−ブロモ
アニリンを得た。
【００９８】この手順にしたがい次の化合物を作成し
た： Ａ．２−ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチルア
ニリン ４−メチルアミノスルホニルメチルアニリン［Ｍ．Ｄ．
Ｄｏｗｌｅ等．Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．ＥＰ２２
５，７２６］を使用した。ヘキサン中の４０％酢酸エチ
ルでの溶出を用いるカラムクロマトグラフィーにより、
標記化合物を白色固体として得た：mp，104.0-107.0
℃。分析値：Ｃ8 Ｈ11ＢｒＮ2 Ｏ2 Ｓの計算値：Ｃ，3
4.42 ；Ｈ，3.97；Ｎ，10.04 。実測値：Ｃ，34.66 ；
Ｈ，3.96；Ｎ，9.96。
た： Ａ．２−ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチルア
ニリン ４−メチルアミノスルホニルメチルアニリン［Ｍ．Ｄ．
Ｄｏｗｌｅ等．Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．ＥＰ２２
５，７２６］を使用した。ヘキサン中の４０％酢酸エチ
ルでの溶出を用いるカラムクロマトグラフィーにより、
標記化合物を白色固体として得た：mp，104.0-107.0
℃。分析値：Ｃ8 Ｈ11ＢｒＮ2 Ｏ2 Ｓの計算値：Ｃ，3
4.42 ；Ｈ，3.97；Ｎ，10.04 。実測値：Ｃ，34.66 ；
Ｈ，3.96；Ｎ，9.96。
【００９９】Ｂ．４−アミノカルボニル−２−ブロモア
ニリン ４−アミノベンズアミドを使用した。塩化メチレン中の
酢酸エチル濃度勾配（２５〜５０％）での溶出を用いる
カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固
体として得た：mp，144.5-146.0 ℃； 1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6 ）δ7.93(d, J =2.0Hz,1H)，7.70(br s,ア
ミド NH)，7.62(dd,J =2.0および8.5Hz,1H) ，7.05(br
s,アミド NH)，6.77(d, J =8.5Hz,1H)， 5.85(s,アニリ
ンNH2 )。
ニリン ４−アミノベンズアミドを使用した。塩化メチレン中の
酢酸エチル濃度勾配（２５〜５０％）での溶出を用いる
カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固
体として得た：mp，144.5-146.0 ℃； 1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6 ）δ7.93(d, J =2.0Hz,1H)，7.70(br s,ア
ミド NH)，7.62(dd,J =2.0および8.5Hz,1H) ，7.05(br
s,アミド NH)，6.77(d, J =8.5Hz,1H)， 5.85(s,アニリ
ンNH2 )。
【０１００】実施例９ １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イ
ル）−３−ヒドロキシプロペン 無水テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）における３−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イル）−２
−プロペン酸エチル（ＲもしくはＳまたはラセミ体、１
０．００ミリモル）の撹拌溶液に水素化ジイソブチルア
ルミニウムの溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、２２．０ｍ
ｌ、２２．０ミリモル、２．２当量）を−７８℃にて窒
素下に滴下した。得られた溶液を−７８℃にて窒素下で
３０分間撹拌した。この反応溶液を次いで室温まで２時
間かけて加温した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５
０ｍｌ）を添加し、水性混合物を酢酸エチル（３×５０
ｍｌ）で抽出した。抽出物を合して脱水し（ＭｇＳ
Ｏ4 ）、次いで減圧下に蒸発させた。ジエチルエーテル
／ヘキサン（１：１）での残留物のカラムクロマトグラ
フィーにより、１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピ
ペリド−２−イル）−３−ヒドロキシプロペンを得た。
ル）−３−ヒドロキシプロペン 無水テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）における３−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イル）−２
−プロペン酸エチル（ＲもしくはＳまたはラセミ体、１
０．００ミリモル）の撹拌溶液に水素化ジイソブチルア
ルミニウムの溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、２２．０ｍ
ｌ、２２．０ミリモル、２．２当量）を−７８℃にて窒
素下に滴下した。得られた溶液を−７８℃にて窒素下で
３０分間撹拌した。この反応溶液を次いで室温まで２時
間かけて加温した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５
０ｍｌ）を添加し、水性混合物を酢酸エチル（３×５０
ｍｌ）で抽出した。抽出物を合して脱水し（ＭｇＳ
Ｏ4 ）、次いで減圧下に蒸発させた。ジエチルエーテル
／ヘキサン（１：１）での残留物のカラムクロマトグラ
フィーにより、１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピ
ペリド−２−イル）−３−ヒドロキシプロペンを得た。
【０１０１】この手順にしたがい次の化合物を作成し
た：（Ｒ，Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ピペリド−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イ
ル）−２−プロペン酸（Ｒ，Ｓ）−エチルを使用した。
抽出残渣のクロマトグラフィーにより標記化合物を無色
透明な油状物として得た：ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強
度）257(3)，212(12) ，193(8),175(65)，173(100)，14
5(27) ，109(24) ，91(87)； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ7.40-7.20(m,5H) ，5.70-5.61(m,2H) ，5.14
(d, J =17.6Hz,1H) ，5.10(d, J =17.5Hz,1H) ，4.88(b
r m,1H) ，4.14-4.00(m,3H) ，2.91(br t,J =12.7Hz,1
H) ，1.78-1.47(m,6H) 。分析値：Ｃ16Ｈ21ＮＯ3 ・0.1
Ｈ2 Ｏの計算値：Ｃ，69.34 ；Ｈ，7.71；Ｎ，5.05。
実測値：Ｃ，69.38 ；Ｈ，7.84；Ｎ，5.16。
た：（Ｒ，Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ピペリド−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イ
ル）−２−プロペン酸（Ｒ，Ｓ）−エチルを使用した。
抽出残渣のクロマトグラフィーにより標記化合物を無色
透明な油状物として得た：ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強
度）257(3)，212(12) ，193(8),175(65)，173(100)，14
5(27) ，109(24) ，91(87)； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ7.40-7.20(m,5H) ，5.70-5.61(m,2H) ，5.14
(d, J =17.6Hz,1H) ，5.10(d, J =17.5Hz,1H) ，4.88(b
r m,1H) ，4.14-4.00(m,3H) ，2.91(br t,J =12.7Hz,1
H) ，1.78-1.47(m,6H) 。分析値：Ｃ16Ｈ21ＮＯ3 ・0.1
Ｈ2 Ｏの計算値：Ｃ，69.34 ；Ｈ，7.71；Ｎ，5.05。
実測値：Ｃ，69.38 ；Ｈ，7.84；Ｎ，5.16。
【０１０２】実施例１０ ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イ
ル）−２−プロペン酸エチルの合成 −７８℃の無水テトラヒドロフランにおけるＮ−カルボ
ベンジルオキシピペリジン−２−カルボキシアルデヒド
（５．００ミリモル）［Ｓ．Ｋｉｙｏｏｋａ等、Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４０９（１９８９）およびＹ．Ｈ
ａｍａｄａ等，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１
９２１（１９８２）］の撹拌溶液に（カルボエトキシメ
チレン）トリフェニルホスホラン（２．０９ｇ、６．０
０ミリモル、１．２当量）を固体として少しずつ添加し
た。得られた反応混合物を室温にて窒素下に２時間撹拌
し、次いで窒素下で１時間にわたり加熱還流させた。反
応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル（約
１００ｇ）を用いるカラムクロマトグラフにかけ、次い
でヘキサン中の２０％ジエチルエーテルで溶出させて３
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イ
ル）−２−プロペン酸エチルを得た。
ル）−２−プロペン酸エチルの合成 −７８℃の無水テトラヒドロフランにおけるＮ−カルボ
ベンジルオキシピペリジン−２−カルボキシアルデヒド
（５．００ミリモル）［Ｓ．Ｋｉｙｏｏｋａ等、Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４０９（１９８９）およびＹ．Ｈ
ａｍａｄａ等，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１
９２１（１９８２）］の撹拌溶液に（カルボエトキシメ
チレン）トリフェニルホスホラン（２．０９ｇ、６．０
０ミリモル、１．２当量）を固体として少しずつ添加し
た。得られた反応混合物を室温にて窒素下に２時間撹拌
し、次いで窒素下で１時間にわたり加熱還流させた。反
応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル（約
１００ｇ）を用いるカラムクロマトグラフにかけ、次い
でヘキサン中の２０％ジエチルエーテルで溶出させて３
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イ
ル）−２−プロペン酸エチルを得た。
【０１０３】３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リド−２−イル）−２−プロペン酸（Ｒ，Ｓ）エチル （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−カルボベンジルオキシピペリジン−２
−カルボキシアルデヒドを使用した。上記したようなク
ロマトグラフィーにより標記化合物を無色透明な油状物
として得た： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ｄ6 ）δ7.36
-7.27(m,5H) ，6.85(dd,J =4.4および16.3Hz,1H)，5.80
(dd,J =2.4および16.3Hz,1H)，5.11(s,2H)，5.01(br m,
1H) ，4.17(q, J =6.7Hz,2H)，4.05(br d,J =12.6Hz,1
H) ，2.87(br t,1H) ，1.80-1.35(m,6H) ，1.27(t, J =
6.6Hz,3H)；ＦＡＢ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）318
（［ＭＨ+ ］， 100），274(86) ，228(14) ，210(21)
，182(43) ，138(32) 。
リド−２−イル）−２−プロペン酸（Ｒ，Ｓ）エチル （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−カルボベンジルオキシピペリジン−２
−カルボキシアルデヒドを使用した。上記したようなク
ロマトグラフィーにより標記化合物を無色透明な油状物
として得た： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ｄ6 ）δ7.36
-7.27(m,5H) ，6.85(dd,J =4.4および16.3Hz,1H)，5.80
(dd,J =2.4および16.3Hz,1H)，5.11(s,2H)，5.01(br m,
1H) ，4.17(q, J =6.7Hz,2H)，4.05(br d,J =12.6Hz,1
H) ，2.87(br t,1H) ，1.80-1.35(m,6H) ，1.27(t, J =
6.6Hz,3H)；ＦＡＢ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）318
（［ＭＨ+ ］， 100），274(86) ，228(14) ，210(21)
，182(43) ，138(32) 。
【０１０４】実施例１１ アリルスルホンアミドの一般的合成 Ａ．アリルスルホンアミド 標記化合物を文献［Ｍ．Ａ．ＢｅｌｏｕｓおよびＩ．Ｙ
ａ．Ｐｏｓｔｏｕｓｋｉ，Ｚｈｕｒ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．
Ｋｈｉｍ．，１９５０，２０，１７０１］の方法により
作成した。
ａ．Ｐｏｓｔｏｕｓｋｉ，Ｚｈｕｒ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．
Ｋｈｉｍ．，１９５０，２０，１７０１］の方法により
作成した。
【０１０５】Ｂ．Ｎ−メチルアリルスルホンアミド 標記化合物を上記と同様な手順により、アンモニアの代
りにメチルアミンを用いて作成した。分析値Ｃ5 Ｈ11Ｎ
Ｏ2 Ｓの計算値：Ｃ，40.25 ；Ｈ，7.43；Ｎ，9.38。実
測値：Ｃ，40.51 ；Ｈ，7.37；Ｎ，9.70。
りにメチルアミンを用いて作成した。分析値Ｃ5 Ｈ11Ｎ
Ｏ2 Ｓの計算値：Ｃ，40.25 ；Ｈ，7.43；Ｎ，9.38。実
測値：Ｃ，40.51 ；Ｈ，7.37；Ｎ，9.70。
【０１０６】実施例１２ エチルアリルスルホンの作成 標記化合物を文献［Ｒ．Ｊ．ＰａｌｍｅｒおよびＣ．
Ｊ．Ｍ．Ｓｔｉｒｌｉｎｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１９８０，１０２，７８８８］の方法に
より作成した。
Ｊ．Ｍ．Ｓｔｉｒｌｉｎｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１９８０，１０２，７８８８］の方法に
より作成した。
【０１０７】実施例１３ ビニルスルホンアミドの一般的合成 所要のビニルスルホンアミドが市販されていない場合、
これらは文献［Ｚｈｕｒ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉ
ｍ．，１９５９，２９，１４９４］に記載された方法に
基づく次の手順により作成した。
これらは文献［Ｚｈｕｒ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉ
ｍ．，１９５９，２９，１４９４］に記載された方法に
基づく次の手順により作成した。
【０１０８】Ａ．Ｎ，Ｎ−ジメチルビニルスルホンアミ
ド −１０℃の乾燥ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）におけ
る塩化クロルエチルスルホニル（２５ｇ、１５３ミリモ
ル）の撹拌溶液に、乾燥ジエチルエーテル（１００ｍ
ｌ）におけるジメチルアミン（３０．５ｍｌ、４６０ミ
リモル）の溶液を５分間かけて滴下した。−１０℃にて
９０分間撹拌した後、溶液を濾過し、次いで減圧蒸発さ
せた。残留物を蒸留して標記化合物（９．５ｇ、４６
％）を得た。b.p.120-122 ℃（20mmHg）。分析値：Ｃ4
Ｈ9 ＮＯ2 Ｓの計算値：Ｃ，35.54 ；Ｈ，6.71；Ｎ，1
0.36 ％。実測値：Ｃ，35.36 ；Ｈ，6.37；Ｎ，10.19
。
ド −１０℃の乾燥ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）におけ
る塩化クロルエチルスルホニル（２５ｇ、１５３ミリモ
ル）の撹拌溶液に、乾燥ジエチルエーテル（１００ｍ
ｌ）におけるジメチルアミン（３０．５ｍｌ、４６０ミ
リモル）の溶液を５分間かけて滴下した。−１０℃にて
９０分間撹拌した後、溶液を濾過し、次いで減圧蒸発さ
せた。残留物を蒸留して標記化合物（９．５ｇ、４６
％）を得た。b.p.120-122 ℃（20mmHg）。分析値：Ｃ4
Ｈ9 ＮＯ2 Ｓの計算値：Ｃ，35.54 ；Ｈ，6.71；Ｎ，1
0.36 ％。実測値：Ｃ，35.36 ；Ｈ，6.37；Ｎ，10.19
。
【０１０９】Ｂ．上記の一般的手順により適するアミン
出発物質を用いて次の化合物を作成した。精製は蒸留ま
たはカラムクロマトグラフィーにより行なった。
出発物質を用いて次の化合物を作成した。精製は蒸留ま
たはカラムクロマトグラフィーにより行なった。
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】実施例１４ ビニルスルホンの一般的合成 所要のビニルスルホンが市販されていない場合、これら
は対応のチオールから文献［Ｊ．Ｍ．Ｇａｉｌｌｏｔ，
Ｙ Ｇｅｌａｓ−ＭｉａｌｈｅおよびＲ．Ｖｅｓｓｉｅ
ｒｅｅ Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，５７，１
９５８］に記載された方法を用いて作成した。次の例は
代表的なものである。
は対応のチオールから文献［Ｊ．Ｍ．Ｇａｉｌｌｏｔ，
Ｙ Ｇｅｌａｓ−ＭｉａｌｈｅおよびＲ．Ｖｅｓｓｉｅ
ｒｅｅ Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，５７，１
９５８］に記載された方法を用いて作成した。次の例は
代表的なものである。
【０１１２】
【化２５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＲ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＲ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＮ ＡＥＮ
Claims (14)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、ｎは２であり；Ｒ1 は水素であり；Ｒ2 はハロ
ゲン、シアノ、ＯＲ4 ，−（ＣＨ2 ）m −（Ｃ＝Ｏ）Ｎ
Ｒ5 Ｒ6 ，−（ＣＨ2 ）m −ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ6 ，−（Ｃ
Ｈ2 ）m −ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）Ｒ8 ，−（ＣＨ2 ）m −Ｎ
Ｒ7 ＳＯ2 Ｒ8 ，−（ＣＨ2 ）m −Ｓ（Ｏ）x Ｒ8 ，−
（ＣＨ2 ）m −ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）ＮＲ5 Ｒ6 ，−（ＣＨ
2 ）m −ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ9 および−ＣＨ＝ＣＨ
（ＣＨ2 ）yＲ10から選択され；Ｒ3 は水素およびＣ1
〜Ｃ6 の線状もしくは分枝鎖アルキルから選択され；Ｒ
4 はＣ1 〜Ｃ6 アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ5 およびＲ6 は独立して水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、
アリールおよびＣ1 〜Ｃ3 アルキル−アリールから選択
され、またはＲ5 およびＲ6 は一緒になって４員、５員
もしくは６員環を形成し；Ｒ7 およびＲ8 は独立して水
素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリールおよびＣ1 〜Ｃ3 ア
ルキル−アリールから選択され；Ｒ9 は水素、Ｃ1 〜Ｃ
6 アルキル、アリールおよびＣ1 〜Ｃ3 アルキル−アリ
ールから選択され；Ｒ10は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ5 Ｒ6 およ
び−ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ6 （ここでＲ5 およびＲ6 は上記の
意味を有する）、並びに−ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）Ｒ8 ，−Ｎ
Ｒ7 ＳＯ2Ｒ8 ，＝ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）ＮＲ5 Ｒ6 ，−Ｓ
（Ｏ）x Ｒ8 および−ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ9 （ここで
Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は上記の意味を有する）から選択
され；ｙは０、１もしくは２であり；ｘは１もしくは２
であり；ｍは０、１、２もしくは３であり；さらに上記
アリール基および上記アルキルアリール基のアリール部
分は独立してフェニルおよび置換フェニルから選択さ
れ、ここで前記置換フェニルはＣ1 〜Ｃ4 アルキル、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアミド、ニト
ロおよびＣ1 〜Ｃ4 アルコキシから選択される１〜３個
の基により置換することができる］の化合物またはその
医薬上許容しうる塩。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物のＲエナンチオ
マー。 - 【請求項３】 Ｒ1 が水素であり；Ｒ2 が−（ＣＨ2 ）
m −ＳＯ2 ＮＨＲ5，−（ＣＨ2 ）m −ＮＨＳＯ
2 Ｒ8 ，−（ＣＨ2 ）m −ＳＯ2 Ｒ8 ，−（ＣＨ2）m
−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ5 もしくは−（ＣＨ2 ）m −ＮＨ
（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8 であり；Ｒ3 が水素もしくはメチルであ
り；ｍ、Ｒ5 およびＲ8 が請求項１に記載の意味を有す
る請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 式 【化２】 ［式中、Ｗは−ＣＯ2 Ｒ11もしくはＲ3 であり；ＱはＣ
Ｈ2 もしくはＣ＝Ｏであり；ｎは２であり；Ｒ1 は水素
であり；Ｒ2 はハロゲン、シアノ、ＯＲ4 、−（Ｃ
Ｈ2 ）m −（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ5 Ｒ6 、−（ＣＨ2 ）m −Ｓ
Ｏ2 ＮＲ5 Ｒ6 、−（ＣＨ2 ）m −ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）Ｒ
8 、−（ＣＨ2 ）m −ＮＲ7 ＳＯ2 Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）
m −Ｓ（Ｏ）x Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m −ＮＲ7 （Ｃ＝
Ｏ）ＮＲ5 Ｒ6 、−（ＣＨ2 ）m −ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）Ｏ
Ｒ9 および−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）y Ｒ10から選択さ
れ；Ｘは１もしくは２であり；ｍは０、１、２もしくは
３であり；Ｒ3 は水素およびＣ1 〜Ｃ6 の線状もしくは
分枝鎖アルキルから選択され；Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 アルキ
ルおよびアリールから選択され；Ｒ5 およびＲ6 は独立
して水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリールおよびＣ1 〜
Ｃ3 アルキル−アリールから選択され、またはＲ5 およ
びＲ6 は一緒になって４員、５員もしくは６員環を形成
し；Ｒ7 およびＲ8 は独立して水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキ
ル、アリールおよびＣ１〜Ｃ３ アルキル−アリールか
ら選択され；Ｒ9 は水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリー
ルおよびＣ1 〜Ｃ3 アルキル−アリールから選択され；
Ｒ10は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ5 Ｒ6 および−ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ
6 （ここでＲ5 およびＲ6 は上記の意味を有する）、並
びに−ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）Ｒ8 、−ＮＲ7 ＳＯ2 Ｒ8 、−
ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）ＮＲ5 Ｒ6 、−Ｓ（Ｏ）x Ｒ8 および
−ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ9 （ここでＲ7 、Ｒ8 、Ｒ9 お
よびｘは上記の意味を有する）から選択され；ｙは０、
１もしくは２であり；Ｒ11はＣ1 〜Ｃ6 アルキル、ベン
ジルおよびアリールから選択され；さらに上記アリール
基および上記アルキル−アリール基のアリール部分は独
立してフェニルおよび置換フェニルから選択され、ここ
で前記置換フェニルはＣ1 〜Ｃ4 アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアミド、ニトロおよび
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシから選択される１〜３個の基によ
り置換することができる］の化合物。 - 【請求項５】 請求項４に記載の化合物のＲエナンチオ
マー。 - 【請求項６】 前記化合物が式 【化３】 ［式中、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ11は請求項４に記載の
意味を有する］の化合物である請求項４に記載の化合
物。 - 【請求項７】 請求項６に記載の化合物のＲエナンチオ
マー。 - 【請求項８】 Ｒ1 が水素であり；Ｒ2 が−（ＣＨ2 ）
m −ＳＯ2 ＮＨＲ5、−（ＣＨ2 ）m −ＮＨＳＯ
2 Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m −ＳＯ2 Ｒ8 、−（ＣＨ2）m
−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ5 もしくは−（ＣＨ2 ）m −ＮＨ
（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8 であり；ｍが０、１、２もしくは３であ
り；Ｒ5 が水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリールもしく
はＣ1 〜Ｃ3 アルキル−アリールであり；Ｒ11がＣ1 〜
Ｃ6 アルキル、ベンジルおよびアリールから選択され；
さらに上記アリール基および上記アルキル−アリール基
のアリール部分が独立してフェニルおよび置換フェニル
から選択され、前記置換フェニルがＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアミ
ド、ニトロおよびＣ1 〜Ｃ4 アルコキシから選択される
１〜３個の基により置換しうる請求項４に記載の化合
物。 - 【請求項９】 前記化合物が式 【化４】 ［式中、ｎ、Ｒ1 、Ｒ3 およびＲ10は請求項４に記載の
意味を有する］の化合物である請求項４に記載の化合
物。 - 【請求項１０】 請求項９に記載の化合物のＲエナンチ
オマー。 - 【請求項１１】 Ｒ1 が水素であり；Ｒ3 が水素もしく
はメチルであり；Ｒ10が−ＳＯ2 ＮＨＲ5 、ＮＨＳＯ2
Ｒ8 、−ＳＯ2 Ｒ8 、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ5もしくは−
ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8 であり；ここでＲ5 およびＲ8 が請
求項４に記載の意味を有する請求項９に記載の化合物。 - 【請求項１２】 式 【化５】 ［式中、ｎは２であり；Ｒ1 は水素であり；Ｒ2 はハロ
ゲン、シアノ、ＯＲ4 、−（ＣＨ2 ）m −（Ｃ＝Ｏ）Ｎ
Ｒ5 Ｒ6 、−（ＣＨ2 ）m −ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ6 、−（Ｃ
Ｈ2 ）m −ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m −Ｎ
Ｒ7 ＳＯ2 Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m −Ｓ（Ｏ）x Ｒ8 、−
（ＣＨ2 ）m −ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）ＮＲ5 Ｒ6 、−（ＣＨ
2 ）m −ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ9 および−ＣＨ＝ＣＨ
（ＣＨ2 ）yＲ10から選択され；Ｒ3 は水素およびＣ1
〜Ｃ6 の線状もしくは分枝鎖アルキルから選択され；Ｒ
4 はＣ1 〜Ｃ6 アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ5 およびＲ6 は独立して水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、
アリールおよびＣ1 〜Ｃ3 アルキル−アリールから選択
され、またはＲ5 およびＲ6 は一緒になって４員、５員
もしくは６員環を形成し；Ｒ7 およびＲ8 は独立して水
素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリールおよびＣ1 〜Ｃ3 ア
ルキル−アリールから選択され；Ｒ9 は水素、Ｃ1 〜Ｃ
6 アルキル、アリールおよびＣ1 〜Ｃ3 アルキル−アリ
ールから選択され；Ｒ10は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ5 Ｒ6 およ
び−ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ6 （ここでＲ5 およびＲ6 は上記の
意味を有する）、−ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）Ｒ8 、−ＮＲ7 Ｓ
Ｏ2 Ｒ8 、−ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）ＮＲ5 Ｒ6 、−Ｓ（Ｏ）
x Ｒ8 、および−ＮＲ7 （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ9 （ここで
Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は上記の意味を有する）から選択
され；ｙは０、１もしくは２であり；ｘは１もしくは２
であり；ｍは０、１、２もしくは３であり；さらに上記
アリール基および上記アルキル−アリール基のアリール
部分は独立してフェニルおよび置換フェニルから選択さ
れ、ここで前記置換フェニルはＣ1 〜Ｃ4 アルキル、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアミド、ニト
ロおよびＣ1 〜Ｃ4 アルコキシから選択される１〜３個
の基により置換することができる］の化合物を製造する
に際し、 （ａ）式 【化６】 ［式中、ＱはＣＨ2 もしくはＣ＝Ｏであり、Ｗは−ＣＯ
2 Ｒ11もしくはＲ3 であり、Ｒ11はＣ1 〜Ｃ6 アルキ
ル、ベンジルもしくはアリールであり、Ｒ1 、Ｒ２およ
びＲ１１は上記の意味を有する］の化合物を還元し； （ｂ）Ｒ2 が−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）y Ｒ10であり、Ｒ
10が上記の意味を有する場合には、Ｒ3 がＨまたはＣ1
〜Ｃ6 の線状もしくは分枝鎖アルキルでありかつＲ2 が
ハロゲンであり、Ｒ1 が上記の意味を有する化合物を式
ＣＨ2 ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）y Ｒ10（ここでＲ10は上記の意
味を有する）の化合物と遷移金属触媒を用いて反応さ
せ；または （ｃ）Ｒ3 が水素でありかつＲ1 およびＲ2 が上記の意
味を有する式Ｉの化合物を式Ｒ3 −Ｚ（ここでＲ3 はＣ
1 〜Ｃ6 の線状もしくは分枝鎖アルキルであり、Ｚはハ
ロゲンである）の化合物および塩基と反応させ；所望に
応じ式Ｉの化合物をその医薬上許容しうる塩まで変換さ
せることを特徴とする上記式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項１３】 式Ｉの化合物がＲエナンチオマーであ
る請求項１２に記載の方法。 - 【請求項１４】 式Ｉの化合物につきＲ1 が水素であ
り；Ｒ2 が−（ＣＨ2）m −ＳＯ2 ＮＨＲ5 、−（ＣＨ
2 ）m −ＮＨＳＯ2 Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m −ＳＯ
2 Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ5 もしくは
−（ＣＨ2 ）m −ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8 であり；Ｒ3 が水
素もしくはメチルであり；ｍ、Ｒ5 およびＲ8が請求項
１２に記載の意味を有する請求項１２項に記載の方法。
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