PL169987B1 - Method of obtaining novel indole derivatives - Google Patents

Method of obtaining novel indole derivatives

Info

Publication number
PL169987B1
PL169987B1 PL91310853A PL31085391A PL169987B1 PL 169987 B1 PL169987 B1 PL 169987B1 PL 91310853 A PL91310853 A PL 91310853A PL 31085391 A PL31085391 A PL 31085391A PL 169987 B1 PL169987 B1 PL 169987B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
aryl
hydrogen
formula
compounds
Prior art date
Application number
PL91310853A
Other languages
English (en)
Inventor
John E Macor
Martin J Wythes
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24393510&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL169987(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL169987B1 publication Critical patent/PL169987B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Lasers (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze I w którym n jest 0, 1 lub 2, R 1 jest wodorem, R2 jest wybrane z wodoru, chlorowca, grupy cyjanowej, OR4, -(CH2)m-(C=0)NR5R6, -(CH2)m-S02NR5R6, -(CH2)m -NR7(C=0)R8, -(CH2)m -NR7S02R8, -(CH2)m -S(0)xR8, -(CH2)m-NR7(C=0)NR5R6, -(CH2)m -NR7(C=0)0R9 i -CH=CH(CH2)yR10 , R3 jest C 1 do C6 liniowym lub rozgalezionym alkilem, R4 jest wybrane z wodoru, C 1 do C6 alkilu i arylu, R5 i R6 sa wybrane niezaleznie z wodoru, C 1 do C6 alkilu, arylu i C 1 do C3 alkilo-arylu, albo R5 i R6 razem wziete tworza 4, 5 lub 6 czlonowy pierscien, R7 i R8 sa niezaleznie wybrane z wodoru, C 1 do C6 alkilu, arylu i C 1 do C3 alkilo-arylu, R9 jest wybrane z wodoru, C 1 do C 6 alkilu, arylu i C 1 do C3 alkilo-arylu, R 10 jest wybrane z -(C=0 )NR5R6 1 -SO2NR5R6, w których R5 i R6 sa okreslone wyzej, -NR7(C=0 )Rs, -NR7SO2R8, -NR7 (C=O)NR5 R6, -S(0)xR8 i -NR7(C=O)OR9, w których R7,R8 i R9 sa okreslone wyzej, m jest 0, 1,2 lub 3, y jest 0,1 lub2,xjest 1 lub 2, a powyzsze grupy arylowe i ugrupowania arylowe z powyzszych grup alkilo-arylowych sa niezaleznie wybrane z fenylu 1 podstawionego fenylu, w których wspomniany fenyl moze byc podstawiony jedna do trzech grup wybranych z C 1 do C4 alkilu, chlorowca, grupy hydroksy, cyjano, karbonamido, nitro i C 1 do C4 alkoksy, pod warunkiem, ze jezeli R2 oznacza wodór lub grupe o wzorze OR4, w którym R4 oznacza wodór, to n jest O albo 1 , znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze II w którym Q jest CH2 lub C=0 , W jest grupa o wzorze -CO2R11, w którym R 1 1 jest C 1 do C6 alkilem, benzylem lub arylem, a R 1 i R2 sa, jak okreslone wyzej i ewentualnie przeksztalca sie zwiazek o wzorze I w jego dopuszczalna farmaceutycznie sól. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu użytecznych w leczeniu migreny i innych zaburzeń.
Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 839 377 i 4 855 314 i publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 313 397 dotyczą 5-podstawionych 3-aminoalkiloindoli. Związki te są uważane za użyteczne do leczenia migreny.
Brytyjskie zgłoszenie patentowe nr 040 279 dotyczy 3-aminoalkilo-lH-indolo-5tioamidów i karbonamidów. Związki te uważa się za użyteczne w leczeniu nadciśnienia, choroby Raymonda i migreny.
Publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 303 506 dotyczy 3-poli:hydro-pirydylo-5-podstawionych-lH-indoli. Związki te są uważane za mające aktywność agonistyczną wobec 5HT1-receptora i zwężania naczyń i użyteczne w leczeniu migreny.
Publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 354 777 dotyczy pochodnych N- piperydynylo:indolilo:etylo-alkanosulfonamidu. Związki te są uważane za posiadające aktywność agonistyczną wobec 5HT1-receptora i zwężania naczyń i są użyteczne w leczeniu bólu cefalicznego.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze I
w którym n jest 0, 1 lub 2, Ri jest wodorem, R2 jest wybrane z wodoru, chlorowca, grupy cyjanowej, OR4, -(CH2)m-(C=O)NR5Ró, -(CH2)m-SO2NR5Ró, -(CH2)m-NR7(C=O)Rg, -(CH2)m-NRtSOzR, -(CH2)m-S(0)xR8, -(CH2)m-NR7(C=O)NR5Rć, -(CH2)m-NR7(C=O)OR9 i -CH=CH(CH2)yRi0, R3 jest Ci do Ce liniowym lub rozgałęzionym alkilem, R4 jest wybrane z wodoru, Ci do Có alkilu i arylu, R5 i R6 są 'wybrane niezależnie z wodoru, Ci do Ce alkilu, arylu i Ci do C3 alkilo-arylu, albo R 5 i Ró razem wzięte tw-or/ą 4.5 lub 6 członowy pierścień, R7 i Rg sąniezależnie wybrany z wodoru, Ci do Có alkilu, arylu i Ci do C3 alkilo-arylu, R9 jest wybrane z wodoru, Ci do Có alkilu, arylu i Ci do C3 alkilo-arylu, R10 jest wybrane z -(C=O)NRsRó i -SO2NR5R0, w których R5 i Ró są określone wyżej, -NR7(C=O)Rg, -NR7SO2R8, -NR7(c=0)NR5Ró, -S(0)xRg i -NR7(C=O)OR9, w których R7, Rg i R9 są określone wyżej, m jest 0, 1, 2 lub 3, y jest 0, 1 lub 2, x jest i lub 2, a powyższe grupy arylowe i ugrupowania arylowe z powyższych grup alkilo-arylowych są niezależnie wybrane z fenylu i podstawionego fenylu, w których
169 987 wspomniany fenyl może być podstawiony jedną do trzech grup wybranych z Ci do C4 alkilu, chlorowca, grupy hydroksy, cyjano, karbonamido, nitro i Cido C4 alkoksy, pod warunkiem, że jeżeli R2 oznacza wodór lub grupę o wzorze 0R4, w którym R4 oznacza wodór, to n jest 0 albo 1 i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli. Związki o wzorze I, w którym R2 jest -CH=CH-Rio, są również użyteczne jako związki pośrednie do wytwarzania innych związków o wzorze I.
Sposób według wynalazku polega na tym, ze redukuje się związek o wzorze II
wzór II w którym Q jest CH2 lub C=O, W jest grupą o wzorze -CO2R11, w którym R11 jest Ci do Cć alkilem, benzylem lub arylem, a Ri i R2 są jak określone wyżej i ewentualnie przekształca się związek o wzorze I w jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku obejmują wszystkie izomery optyczne o wzorze I (np. enancjomery R i S) i ich mieszaniny racemiczne. Enancjomery R w oznaczonym miejscu chiralności we wzorze I są korzystne.
O ile nie w< skezano marnocj, to grupy iduilowe. o których tu mowajak również. alkilowe ugrupowania innych grup, które tu wspomniano (np. alkoksy), mogą być liniowe lub rozgałęzione i mogą one być również cykliczne (np. cy0lopropylowg, coklobutylowg, cy0lopentylowe lub oo0lohgksylowg) albo mogąbyć liniowe lub rozgałęzione i zawierać ugrupowania cykliczne.
Korzystne związki wytwarzane sposobem według wynalazku są to związki o wzorze I, w którym Ri jest wodorem, R2 jest -(CH2)m-SO2NHR5, -(CfbJm-NHSObRs, -(C^jm-SCóRs, -(CH2)m-<C~O)NHRs albo -(CH2)m-NH(C=O)Rs, R3 jest metylem, am, R5 i Rs sąjak określono wyżej, i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole. Wśród powyższych, korzystnych związków, enrncjomeeo R w wyznaczonym miejscu chiralnym we wzorze I są bardziej korzystne.
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanów wybranych z nadciśnienia, depresji, lęku, zaburzenia apetytu, otyłości, nadużywania leków, bólu głowy, migreny, bólu i przewlekłego, napadowego, połowicznego bólu głowy i bólu głowy związane z zaburzeniami naczyniowymi, zawiera taką ilość związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, która jest skuteczna w leczeniu takiego stanu i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń wynikających z niedoboru serotonergicznego przenoszenia nerwowego (np. depresji, lęk, zaburzenia apetytu, otyłości, nadużywania leków, bólu głowy, migrena, ból i przewlekły, napadowy, połowiczny ból głowy i ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi) zawiera taką ilość związku o wzorze I lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli, która jest skuteczna w leczeniu takiego stanu i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Związki o wzorze I są wytwarzane zgodnie z wynalazkiem przez redukcję wodorkową związku o wzorze III
169 987
R wzór III w którym Ri, R2, n i Rn są jak określono wyżej, wodorkowym czynnikiem redukującym w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednie wodorkowe czynniki redukujące obejmują wodorek litowo-glinowy boroetanu, borowodorek litu i borowodorek sodu. Korzystnym reagentem jest wodorek litowo-glinowy. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują etery, takie, jak eter etylowy, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan i 1,2-dwumetoksyetan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 30°C do około 100°C, korzystnie około 65°C do około 70°C.
Związki o wzorze I i związki pośrednie do związków o wzorze I mogą być wytwarzane przez redukcję wodorkową związku o wzorze IV
CO2R11 wzór IV w którym R2, n i R11 sąjak określono wyżej, z wodorkowym czynnikiem redukującym w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednimi wodorkowymi czynnikami redukującymi sąwodorek litowo-glinowy, boroetan, borowodorek litu i amidek sodu. Korzystnym reagentem jest wodorek litowo-glinowy. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują etery, takie jak eter etylowy, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan i 1,2-dwumetoksyetan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Redukcję prowadzi się w temperaturze od około 30°C do około 100°C, korzystnie około 65°C do około 70°C.
Związki o wzorze I i związki pośrednie do związków o wzorze I mogą również być
wzór IV w którym R2, n i R11 sąjak określono wyżej, w atmosferze wodoru, korzystnie pod ciśnieniem od około 0,98· 10“ kPa do około 2,94· 1 Ck kPa.albo z ztotosowamem óródła wodoru, takiego jak
169 987 mrówczan amonowy lub kwas mrówkowy w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednie katalizatory obejmująpallad na węglu, nikiel Raneya i tlenek platyny. Korzystnym katalizatorem jest pallad na węglu. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują C1 do C6 alkohole, N,N-dwumetyloformamid, octan etylu i acetonitryl. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest etanol. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 60°C, korzystnie w około 25°C.
Związki o wzorze IV można również wytwarzać przez wodorkową redukcję związku o wzorze
wzór V w którym R2, n i R11 są jak określone wyżej wodorkowym czynnikiem redukującym, w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednie wodorkowe czynniki redukujące obejmują borowodorek litu, borowodorek sodu i cyjanoborowodorek sodu. Korzystnym reagentem jest borowodorek litu. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują etery, takie jak eter etylowy, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan i 1,2-dwumetoksyetan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Redukcja jest prowadzona w temperaturze od około 30°C do około 100°C, korzystnie około 65°C do około 70°C.
Jeżeli nie wskazano, że jest inaczej, ciśnienie pod którym jest prowadzona każda z tych reakcji, nie jest krytyczne. Zwykle reakcje będąprowadzone pod ciśnieniem od około 0,98-102 kPa do około 2,94 102 kPa,korzystnie pod ciśnieniem otoczenia (w przybliżeniu około 0,98 102 kPa).
Związki o wzorze I o charakterze zasadowym mają zdolność tworzenia szerokiej gamy różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Mimo iż takie sole muszą być dopuszczalne farmaceutycznie do podawania zwierzętom, to w praktyce często jest pożądane uprzednio wyodrębnienie związku o wzorze I z mieszaniny reakcyjnej jako sól niedopuszczalną farmaceutycznie, a następnie zwyczajne przekształcenie takiej soli ponownie w wolną postać zasadową związku przez traktowanie reagentem alkalicznym i następne przekształcenie tej wolnej zasady z dopuszczalną farmaceutycznie, kwasową sól addycyjną. Kwasowe sole addycyjne zasadowych związków według wynalazku wytwarza się łatwo przez traktowanie zasadowego związku praktycznie równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku wodnego rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się pożądaną, stałą sól.
Kwasy, które są używane do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych zasadowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku są to kwasy tworzące nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, czyli sole zawierające dopuszczalne farmaceutycznie aniony, takie jak sole chlorowodorowe, bromowodorowe, jodowodorowe, azotanowe, siarczanowe lub wodorosiarczanowe, fosforanowe lub kwaśne, fosforanowe, octanowe, mleczanowe, cytrynianowe lub kwaśne cytrynianowe, winianowe lub dwuwinianowe, bursztynianowe, maleinianowe, fumaranowe, glukonianowe, sacharynianowe, benzoesanowe, metanosulfonianowe i pamonianowe [czyli 1,1’-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftoniam)].
Te związki o wzorze I, które mają również charakter kwasowy, np. takich, w których R2 zawiera karboksylan, są zdolne do tworzenia soli zasadowych z różnymi, dopuszczalnymi farmakologicznie kationami. Przykłady takich soli obejmująsole metalu alkalicznego lub metalu
169 987 ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodu i potasu. Wszystkie te sole wytwarza się znanymi technikami. Zasadami chemicznymi, które są użyteczne jako reagenty do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie, zasadowych soli według niniejszego wynalazku są te, tworzące nietoksyczne sole zasadowe z opisanymi tu związkami kwaśnymi o wzorze I. Te nietoksyczne, zasadowe sole obejmują te, które pochodzą, od takich dopuszczalnych farmakologicznie kationów, jak sód, potas, wapń, magnez itp. Te sole mogą być łatwo wytwarzane przez trdktowdnik odpowiednich związków kwasowych z wodnym roztworem zawierającym pożądane, farmakologicznie dopuszczalne kationy, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod obniżonym ciśnieniem. Alternatywnie, możnaje również wytwdrzdć przez zmieszanie razem roztworów w niższym dlkdnolu związków kwaśnych i alkoholanu pożądanego metalu alkalicznego, a następnie odparowanie do sucha otrzymanego roztworu w taki sam sposób, jak poprzednio. W każdym przypadku stosuje się korzystnie stechiometryczne ilości reagentów w celu zapewnienia kompletności reakcji i otrzymania maksymalnej wydajności pożądanego produktu końcowego.
Związki o wzorze I i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole (dalej określane również jako aktywne związki według wynalazku) są użytecznymi środkami w psychoterapii i są silnymi dgonittdmi tkreteniny (5-HT i), więc mogą być używane w leczeniu depresji, lęku, zaburzeń apetytu, otyłości, nadużywania leków, bólu głowy, migreny, przewlekłego napadowego połowicznego bólu głowy i bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, bólu i innych zaburzeń wynikających z uszczerbku terotenkrglcznego przenoszenia nerwowego. Związki mogą być również używane jako działające centralnie środki przeciwnadclśnikniowk i rozszerzające naczynia.
Aktywne związki według wynalazku są oceniane jako środki przeciw migrenie przez badanie stopnia, w jakim zastępują, one sumatriptan w kurczeniu izolowanego paska żyły odpiszczelowej psa [P.P.A. Homphdky i wsp., Br.J. Phdrmdcol., 94, 1128 (1988)]. Skutek ten może być blokowany przez methiothepin, znanego antagonistę tedotoniny. Somdtriptdn jest znany jako użyteczny w leczeniu migreny i powoduje u uśpionego psa selektywny wzrost odporności naczyń szyjnych. Sugerowano [A.Fenwick i wsp., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], że jest to podstawą ich skuteczności.
Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być formułowane w znany sposób z użyciem jednego lub kilku nośników dopuszczalnych farmaceutycznie. Tak więc związki aktywne według wynalazku mogą być formułowane do podawania doustnego, dopoliczkowego, denosowkge, pozajelitowego (np. dożylnego, domięśniowego lub podskórnego) albo doodbytniczego albo w postaci odpowiedniej do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie.
Do podawania doustnego, kompozycje farmaceutyczne mogą przybierać postać, na przykład tabletek lub kapsułek wytwarzanych znanymi środkami z dopuszczalnymi farmaceutycznie rezczynnikdmi, takimi jak środki wiążące (np. wstępnie żelatynowana skrobia kukurydziana, peliwi^^ylepi^olidon lub hyddoksypdopylemetylocelulezd), wypełniacze (np. laktoza, mikrokrystaliczna celuloza lub fosforan wapniowy), środki poślizgowe (np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka), środki rozkroszająck (np. skrobia ziemniaczana lub glikolan sodowy skrobii) albo środki zwilżające (np. lαurylesulfenldn sodu). Tabletki mogą być powlekane metodami dobrze znanymi w technice. Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą przebierać postać, na przykład roztworów, syropów lub zawiesin, albo mogą one być przedstawiane jako suchy produkt do mieszania z wodą lub innym, odpowiednim nośnikiem przed użyciem. Takie ciekłe preparaty mogą być wytwarzane znanymi środkami z dopuszczalnymi farmaceutycznie dodatkami, takimi jak środki suspendujące (np. syrop sorbitolowy, metyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne), środki emulgujące (np. lecytyna lub akacja), nośniki niewodne (np. olejek migdałowy, estry olejowe lub alkohol etylowy) i środki konserwujące (np. p-hydroksybknzeksdny metylu lub propylu lub kwas sorbowy).
Do podawania dopeliczkowkge kompozycja może przyjąć postać tabletek lub pastylek do ssania wytwarzanych w znany sposób. .
Związki aktywne według wynalazku mogą być formułowane do podawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie, wliczając stosowanie znanych technik kαtdteryzαcji lub infkzji.
169 987
Preparaty do wstrzykiwania mogą być wytwarzane w postaci dawki jednostkowej, np. w ampułkach lub pojemnikach wielodawkowych z dodanym środkiem zabezpieczającym. Kompozycje mogą przyjmować takie postacie, jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w nośnikach olejowych łub wodnych i mogą zawierać środki do formułowania, takie jak środki suspendujące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik czynny może być w postaci proszku do mieszania z odpowiednimi nośnikami, np. jałową, wolną od pirogenu wocką przed użyciem.
Związki aktywne według wynalazku mogąbyć formułowane w kompozycje doodbytnicze, takie jak czopki lub zatrzymywane lewatywy, np. zawierające znane podłoża czopków, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
Do podawania donosowego lub podawania przez inhalację, związki aktywne według wynalazku sądogodnie dostarczane w postaci roztworu lub zawiesiny z pojemnika pompującego spraj, który jest wypryskiwany lub pompowany przez pacjenta albo jako aerozolowy spraj z pojemnika ciśnieniowego lub rozpylacza, z użyciem odpowiedniego propelenta, np. dwuchlorodwufluorometanu, trójchlorofluorometanu, dwuchioroczterofluoroetanu, dwutlenku chloru lub innego, odpowiedniego gazu. W przypadku aerozolu, pod ciśnieniem, jednostkę dawkowania można określić przez zastosowanie zaworu do dostarczania odmierzonej ilości. Zbiorniki ciśnieniowe lub rozpylacze mogą zawierać roztwór lub zawiesinę związku czynnego. Kapsułki i rolki (wykonane na przykład z żelatyny) do użytku w inhalatorze lub rozpylaczu mogą być przygotowane tak, ze zawierają mieszaninę związku według wynalazku i odpowiedniego, proszkowego podłoża, takiego jak laktoza lub skrobia.
Proponowana dawka aktywnych związków według wynalazku do podawania doustnego, pozajelitowego lub dopoliczkowego przeciętnemu, dorosłemu pacjentowi w celu leczenia stanów, o których mówiono poprzednio (np. migreny) jest 0,1 do 200 mg składnika aktywnego na jednostkę dawkowania, którą można podawać, na przykład 1 do 4 razy dziennie.
Preparaty aerozolowe do leczenia omawianych stanów (np. migreny) u przeciętnego, dorosłego człowieka są korzystnie tak przygotowane, żeby każda odmierzona dawka lub pojedynczy wytrysk aerozolu zawierał 20 pg do 1000 pg związku według wynalazku. Całkowita dawka dzienna aerozolu będzie w zakresie 100 pg do 10 mg. Podawanie może być kilkakrotnie w ciągu dnia, na przykład 2,3,4 lub 8 razy, dając na przykład za każdym razem 12 lub 3 dawki.
Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie związków sposobem według wynalazku. Temperatury topnienia nie były korygowane. Dane NMR są podane w częściach na milion (δ) i są odniesione do deuterowego sygnału blokowego próbki rozpuszczalnika. Specyficzne rotacje były mierzone w temperaturze pokojowej, z użyciem linii D sodu (589 nm).
Reagenty handlowe były używane bez dalszego oczyszczania. Chromatografia dotyczy kolumny chromatograficznej wykonanej z użyciem 32-63 pm żelu krzemionkowego i używanej pod ciśnieniem azotu (chromatografia rzutowa). Temperatura pokojowa odpowiada 20 - 25°C.
Przykład I. Ogólne postępowania do redukcji benzyloksykarbonylopirolidynylo-2karbonylo-1H-indolu, N-benzyloksykarbonyloazetydynylo-2-karbonylo-1 H-indoli lub N-benzyloksykarbonylo-piperydynylo-2-karbonylo-lH-indoli tworzących odpowiednio 3-(N-metylo-pirolidynylo-2-metylo)-1H-indole, 3-(N-metyloazetydynylo-2-metylo)-1H-indole lub 3-(Nmetylopiperydynylo-2-metyl'o)-1H-indole.
Do mieszanego roztworu (R)- lub (S)-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-karbonylo)-1H-indolu (R)-, (S)- lub (R,S)-(N-benzyloksy karbony loa;zetydynylo-2-karbonylo)-1I Imdolu lub (R)-, (S)- lub (j<.S)-(©©ienzyk©sykarbonylopiperydynyio-2-karbonylo)-1il-mdolu (5,00 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (200 ml) w temperaturze pokojowej dodano ostrożnie, w atmosferze azotu, wodorek litowo-glinowy (0,57 g, 15,0 mmoli), 3,0 równoważniki) jako proszek i otrzymaną mieszaninę 1 godzinę mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (66°C) w atmosferze azotu 12 godzin. Reakcję przerwano następnie przez kolejne dodatki wody (0,5 ml), wodnego roztworu wodorotlenku sodu (20%, 0,5 ml), a następnie dalszej porcji wody (1,0 ml) i otrzymaną mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową [Celite (znak towarowy)]. Ciała stałe przemyto następnie obfitymi ilościami octanu etylu (50 ml). Połączone
169 987 przesącze przemyto następnie wodą {20 ml, osuszono (MgSOą) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano następnie na kolumnie z żelem krzemionkowym (50 g) i eluowano odpowiednim układem rozpuszczalnikowym, otrzymując ο^^ζ^^ϊrrlidynylr-2-metylo)-1H-mdol, 3-(N-metyloazetydynylo-2-metylo)-1H-mdrl lub 3-(N-metykrpiperycSynylo-2-metyk))-1H-inclol. Postępując podobnie otrzymano następujące związki:
A. (S)-5-Metoksy-3 -(N-metylrpirrliaynylr-2-metylo)-1 H-indol
Użyto (S)-(N-benzyloksykarbonylrpirrlidynylo-2-karbrnylo)-5-meΐoksy-1H-indol. Eluentem chromatograficznym była 8 % trójetyloamina w octanie etylu, co dało tytułowy związek (wydajności w zakresie od 22 do 57%) jako olej. IR(CHCb) 3475,1625,1585,1480,1455 cm’1. 1H NMR (CDCb) 8 8,13 (br s, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,4 i 8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,58 (dd, J = 9,9 i 13,9 Hz, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,26 - 2,17 (m, 1H), 1,89 - 1,72 (m, 2H), 1,70 -1,52 (m, 2H); l3C NMR {CDCb) 153,8, 131,4, 128,2, 122,7, 113,9, 111,8, 111,7, 101,1,66,6, 57,5, 56,0, 40,8, 31,5, 30,0, 21,9; LRMS, m/z (natężenie względne) 244 (M+, 7), 160(20), 145(16), 116(21), 84(100). HRMS: obliczono dla C15H20N2O: 244,1573; znaleziono: 244,1575; [α ]25 = -96° (CHC13,c= 1,0).
B. (R)-5-Mktoksy-3-(N-metylopirolidynylo-2-m<kty lo)-1.H-in.drl
Użyto (R)-(N-bcnzγkrksykarbonylopirohdynykr-2-k.arbonγkr)-5-m.et<rksy-1H-inSrl. Eluentem chromatograficznym była 8% trójetyloamina w octanie etylu, co dało tytułowy związek (wydajność w zakresie od 13 do 61%) jako olej, którego właściwości widmowe i fizyczne były identyczne z widmowe i fizycznymi właściwościami tytułowego związku z przykładu i A z wyjątkiem specyficznej rotacji płaszczyzny światła spolaryzowanego: [α ]25= +100° (CHC1, c = 1,0). hRMs: obliczono dla C i5H2oN2O: 244,1573; znaleziono: 244,1547.
C. (R)-5-Dibenzyloamino-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1H-indrl.
Użyto (R)-3-(N-benzylrksykarbrnylopirolidynylr-2-karbonylr)-5-dibenzylomnino-1Hindol. Kolumnę chromatograficzna eluowano chlorkiem metylenu/metanolem/woarrotlenkiem amonowym (9:1:0,1), co dało tytułowy związek jako blado zieloną pianę. *H NMR(CDClj)
7,82 (br s, NH), 7,35 - 7,19 (m, 10H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 2,3 i 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 3H), 3,25 - 3,02 (m, 2H), 2,52 (dd, J = 9,5 i 13,9 Hz, 1H), 2,39-2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85 - 1,40 (m, 4H); bC NMR(CDCb)
143,2, 139,7, 130,5, 128,5, 128,2, 127,3, 126,8, 122,9, 112,5, 112,2, 111,8, 103,4, 67,0, 57,4, 56,4, 40,6, 31,4, 29,7, 21,9; HRMS: obliczono dla C28H3iN 3 409,2520. Znaleziono: 409,2475.
Użyto (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopiτySylo-2-karbonylo)-5-metoksy-1H-indol. Kolumnę chromatograficzną eluowano 6% trójet^dl^iamir^.w octanie etylu, otrzymując tytułowy związek jako białą pianę. 13CNMR(CDCh) 8 153,7, 131,4, 128,3, 123,3, 113,2, 111,7, 111,6, 101,2, 64,4, 57,2, 55,^, 43,3,31,0,28,8,25,9,24,1; [af5 = + 67° (CDCb, c = 1,0); HRMS: obliczono dla C wiW: 258,1734, znaleziono: 258,1710.
E. (S)-5-Metoksy-3-(N-metyloazetydynylo-2-metylo)-1H-indol
Użyto (S)-3-(N-benzy1oksykarbonylrazetydynylo-2-karbonylometoksy-1H-indrl. Eluentem chromatograficznym była 8% trójetydramina w octanie etylu, dając tytułowy związek, jako białe ciało stałe: t.t. 118,0 - 120,0°C; 13C NMR (CDCb) 8 153,8, 131,6, 128,0, 122,9, 112,3, 111,9, 111,8, 101,0, 68,5, 56,0, 53,1, 44,7, 32,4, 25,0; [a]25 = -44° {CHCb, c = 1,0). Analiza: obliczono dla CuHu^O: C 73,01, H 7,88, N 12,16. Znaleziono: C 72,65, H 7,91, N 12,06.
F. (R,S)-5-Metoksy-3-(N-metyloazetyaynylo-2-metylo)-1H-mdrl.
Użyto (R,S)-3-(N-benzyloksykarbrnylrazetyaynylr-2-karbonylo)-5-metrksy-1H-indrl. Eluentem chromatograficznym była 10% trójetyloamina w octanie etylu, dając tytułowy związek jako białe ciało stałe: t.t. 116,0 - 119,0°C. Analiza: obliczono dla C nH i8^O: C 73,01, H 7,88, N 12,16. Znaleziono: C 72,61, H 7,99, N 12,10.
Przykład II. Ogólne postępowanie dla redukcji wodorkowej 3-(N-benzyloksykarbrnylopiroliaynylo-2-metylo)-1H-indrli i 3-(N-benzyloksykarbrnylopiperyaynylr-2-metylo)10
169 987
1H-indoli tworzące 3-(N-metylopirolidynoly-2-metylo)-1H-mdole i 3-(N-metylypiperodynolo2-metylo)-1 H-indole
Do mieszanej mieszaniny wodorku litowo glinowego (0,152 g, 4,00 mmola, 2 równoważniki w bezwodnym tgtrαhodrofUuanig (10 ml) w 0°C dodano szybko roztwór 3-(NbgnzyloOsoOarbanolypirolldonolo-2-metolo)-1H-mdolu lub 3-(N-benzolyksokaubonyloplpgrodynolo-2-mgtylo)-1H-lndylu (2,00 mmole) w bezwodnym tgtrαhodrofUranlg (5 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano kolejno wodę (0,25 ml), 15% wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,25 ml), a następnie dalszą porcję wody (0,75 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano 30 minut w 25°C, odsączono i przesącz odparowano pod ybniOynom ciśnieniem. Pozostałość chromatygrafywany w kolumnie z żelem krzemionkowym (około 50 g) i eluowano go roztworem chlorek metylenu : metanol: wodorotlenek amonowy (9 : 1 : 0,1) lub innym odpowiednim układem rozpuszczalnikowym, otrzymując odpowiedni 3-(N-metylypiuylidonyly-2-metolo)-1 H-indol lub 3 -(N-metolapipguodonoly-2-metoly)-1 H-indol.
Według tego postępowania otrzymano następujące związki:
A. (R)-5-(Metyloammosulfonylometoly)-3-(N-metylopπΌlidynylo-2-metylo)-1H-mdyl
Użyto (R)-3-(N-benzo'loOsyOa^I^bono''loplrolidonoly-2-metolo)-5-(metoloaminysullynolymetylo)-l H-indol. Pozostałość reakcyjną po opisanej wyżej obróbce wodnej roztarto z absolutnym metanolem, otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe: t.t. 213,0 - 214,0°C; *H NMR (DMSO-dó) δ 10,9 (birs, lndylowoNH), 7,51 (brd, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (br d, 1H), 7,08 (br dd, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (br q sulfonamidowe NH), 4,35 (s, 2H), 3,07 - 2,95 (m, 2H), 2,54 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,52 - 2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (br q, J = 8,2 Hz, 1H), 1,75 - 1,40 (m, 4H); [α]25 = +89° (DMSO-d,, c = 1,0). Analiza: obliczono dla C16H23N 3SO2: C 59,79, H 7,21, N 13,07. Znaleziono: C 59,66, H 7,29, N 12,81.
B. (R)-5-Aminymetolo-3 -(N-metylopirolidonolo-2-metylo)-1 H-indol
Użyto (R)-3-(N-benzyloOsokaubynolypirylidonoly-2-metylo)-5-cyjano-1H-lndol. Chromatografia kolumnowa z eluywaniem 9 : 1 : 0,1 (chlorek metylenu : metanol : amoniak) dała tytułowy związek jako białą pianę: ^CNMRi 135,6,132,3,127959 123,0, 122,8, 121,4, 117,1, 112, 8, 111,5, 66,8, 57,2, 46,4, 40,5, 31,2 29,2,21,5; HRMS: obliczono dla C15H21N3 243,1737. Znaleziono: 243,1732.
C. (R,S)-5-(Metylyaminosulfonolymetola)-3-(N-metylopiperodylo-2-metyly)-1H-mdal
Użyto (R,S)-3-(N-benzolyOsyOaubynolapipeuodonoly-2-metylo)-5-(metyloamlnysulfynolometylo)-1H-mdyl. Chromatografia kolumnowa z eluowaniem 10% trójetylyaminą w octanie etylu dała tytułowy związek jako przezroczysty, bezbarwny olej: nC NMR (DMSO-dć) 8 135,9,
127,7, 124,0, 123,6, 121,0, 119,7, 111,9, 111,1, 63,9, 56,7, 56,3, 43,2, 30,5, 29,0, 27,9, 25,5, 23,7; LRMS (m/z, natężenie względne) 336 (1, M+), 241(5), 143(31), 142(13), 99(34), 98(100),
70,(16); HRMS Obliczono dla C17H25N3O2S: 336,1745, znaleziono: 336,1756.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze I wzór I w którym n jest 0, 1 lub 2, Ri jest wodorem, R2 jest wybrane z wodoru, chlorowca, grupy cyjanowej, OR4, -(CH2)m-(C=0)NR5R6, -(nbk-SOAIMR,. -(CH2)m-NR7(C=0 )Rs, -(CH2)m-NR7SO2Rs, -(CH2)mS(0)xR8, -(CH2)m-NR7(C=O)NR5R6, -(CH2)m-NR7(C=0)0R9 i -CH=CH(CU2)yRio, R3 jest Ci do C6 liniowym lub rozgałęzionym alkilem, R4 jest wybrane z wodoru, Cdo C6 alkilu i arylu, R5 i R6 są wybrane niezależnie z wodoru, Ci do C6 alkilu, arylu i C|do C3 alkilo-arylu, albo R5 i R6 razem wzięte tworzą 4, 5 lub 6 członowy pierścień, R7 i Rs są niezależnie wybrane z wodoru, Ci do C6 alkilu, arylu i Ci do C3 alkilo-arylu, R9 jest wybrane z wodoru, Ci do C6 alkilu, arylu i Ci do C3 alkilo-arylu, Rio jest wybrane z -(C=0)NRsR6 i -SO2NR5R6, w których R5 i R6 są określone wyżej, -NR7(C=O)Rx, -NR7SO2RS, -NRzfkreOOjNR.sRz, -S(0)xRs i -NR7(C=O)OR9, w których R7, Rs i R9 są określone wyżej, m jest 0, 1, 2 lub 3, y jest 0, 1 lub 2, x jest 1 lub 2, a powyższe grupy arylowe i ugrupowania arylowe z powyższych grup alkilo-arylowych są niezależnie wybrane z fenylu i podstawionego fenylu, w których wspomniany fenyl może być podstawiony jedną do trzech grup wybranych z Ci do C4 alkilu, chlorowca, grupy hydroksy, cyjano, karbonamido, nitro i Ci do C4 alkoksy, pod warunkiem, że jeżeli R2 oznacza wodór lub grupę o wzorze OR4, w którym R4 oznacza wodór, to n jest O albo 1, znamienny tym, że redukuje się związek o wzorze II wzór II w którym Q jest CH2 lub C=O, W jest grupą o wzorze -CO2R11, w którym R11 jest C1 do C6 alkilem, benzylem lub arylem, a R11 R2 są, jak określone wyżej i ewentualnie przekształca się związek o wzorze I w jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
  2. 2. SposóS weóług zastrz .1, znam ienny tym, żc redukcji poddaje sit: zwiięrek o wzorze II, w którym Ri jest wodorem, R2 jest -(CH2)m-S02NHR5, -(CH2)m-NHS02Rs, -{CIOm-SCKRs,
    169 987
    -(CH2)m- (C=O)NHR5 lub -(CH2)m-NH(C=O)Rg, R3 jest metylem, a m, R 5 i Rg są, jak określone w zastrz. 1.
    n____ii____
    ). Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reuukcji poudaje się enancjomiei związku o wzorze II.
PL91310853A 1990-10-15 1991-10-08 Method of obtaining novel indole derivatives PL169987B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59792890A 1990-10-15 1990-10-15
PCT/US1991/007194 WO1992006973A1 (en) 1990-10-15 1991-10-08 Indole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL169987B1 true PL169987B1 (en) 1996-09-30

Family

ID=24393510

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91310853A PL169987B1 (en) 1990-10-15 1991-10-08 Method of obtaining novel indole derivatives
PL91310852A PL170330B1 (pl) 1990-10-15 1991-10-08 Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL
PL91298945A PL168919B1 (pl) 1990-10-15 1991-10-08 Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91310852A PL170330B1 (pl) 1990-10-15 1991-10-08 Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL
PL91298945A PL168919B1 (pl) 1990-10-15 1991-10-08 Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP0592438B1 (pl)
JP (2) JP2575272B2 (pl)
KR (1) KR0179053B1 (pl)
CN (1) CN1039322C (pl)
AT (1) ATE157361T1 (pl)
AU (1) AU651637B2 (pl)
BG (1) BG61975B1 (pl)
BR (2) BR9106978A (pl)
CA (1) CA2091562C (pl)
DE (3) DE10299004I2 (pl)
DK (1) DK0592438T5 (pl)
EG (1) EG20224A (pl)
ES (1) ES2104733T3 (pl)
FI (1) FI105812B (pl)
GR (1) GR3025087T3 (pl)
HU (2) HU225055B1 (pl)
IE (1) IE913555A1 (pl)
IL (3) IL99701A (pl)
LU (1) LU90902I2 (pl)
MX (1) MX9101606A (pl)
MY (1) MY111683A (pl)
NL (1) NL300070I2 (pl)
NO (3) NO305121B1 (pl)
NZ (2) NZ270675A (pl)
OA (1) OA09874A (pl)
PL (3) PL169987B1 (pl)
PT (1) PT99218B (pl)
RO (1) RO111767B1 (pl)
RU (1) RU2095360C1 (pl)
SG (1) SG54270A1 (pl)
WO (1) WO1992006973A1 (pl)
YU (1) YU48088B (pl)
ZA (1) ZA918156B (pl)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
BR9206810A (pt) * 1991-11-25 1995-10-31 Pfizer Derivados de indol
TW288010B (pl) * 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
US5747501A (en) * 1992-04-07 1998-05-05 Pfizer, Inc. Indole derivatives
AU670270B2 (en) * 1992-04-10 1996-07-11 Pfizer Inc. Acylaminoindole derivatives as 5-HT1 agonists
GB9207930D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
GB9208161D0 (en) * 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
GB9210400D0 (en) * 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
TW251284B (pl) * 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IT1271352B (it) * 1993-04-08 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Italia Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale
DK0695301T3 (da) * 1993-04-22 1996-12-09 Pfizer Ltd Indolderivater som 5-HT1-lignende agonister til anvendelse ved migræne
AP486A (en) * 1993-04-27 1996-04-16 Pfizer Indole derivatives.
ES2070772B1 (es) * 1993-08-09 1996-02-16 Pfizer Derivados de acilaminoindol
DK0716649T3 (da) * 1993-08-31 1999-02-08 Pfizer 5-Arylindolderivater
US5965582A (en) * 1994-08-03 1999-10-12 Asta Medica Aktiengesellschaft N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect
GB9417310D0 (en) * 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9420529D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Pfizer Ltd Indoles
AU726560B2 (en) * 1994-10-12 2000-11-09 Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. Use of indole derivatives for the treatment of various diseases
DE69528288T2 (de) * 1994-10-12 2003-01-16 Pfizer Ltd Indolderivate zur behandlung von migräne
GB9424471D0 (en) * 1994-12-03 1995-01-18 Pfizer Ltd Treatment of emesis
KR19980703048A (ko) * 1995-03-20 1998-09-05 피터쥐.스트링거 5-치환-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)- 및 3-(피페리딘-4-일)-1ｈ-인돌: 신규한 5-ｈｔ1ｆ 아고니스트
GB9510223D0 (en) * 1995-05-20 1995-07-19 Pfizer Ltd Therapeutic agent
US5945118A (en) * 1995-09-29 1999-08-31 Pfizer Inc Indole derivative for the treatment of migraine
GB9714383D0 (en) * 1997-07-08 1997-09-10 Pfizer Ltd Improved process
WO1999053956A1 (fr) * 1998-04-16 1999-10-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre l'obesite
GB9816556D0 (en) * 1998-07-30 1998-09-30 Pfizer Ltd Therapy
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
GB9825988D0 (en) 1998-11-27 1999-01-20 Pfizer Ltd Indole derivatives
GB9922963D0 (en) * 1999-09-28 1999-12-01 Pfizer Ltd Polymorphic salt
JP2000336074A (ja) 1999-03-24 2000-12-05 Sumitomo Chem Co Ltd ［２−（アリールスルホニル）エテニル］ベンゼン誘導体の製造方法
GB9915231D0 (en) 1999-06-29 1999-09-01 Pfizer Ltd Pharmaceutical complex
AU6476700A (en) * 1999-08-26 2001-03-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the preparation of indole derivatives or salts thereof
GB9923314D0 (en) 1999-10-01 1999-12-08 Pfizer Ltd Acylation process
FR2799463B1 (fr) * 1999-10-12 2004-04-16 Adir Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et ces compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0031094D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Pfizer Ltd New Process
US20030166704A1 (en) 2000-12-20 2003-09-04 Pfizer Inc. New process
US8329734B2 (en) 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
GEP20063777B (en) 2001-08-15 2006-03-27 Upjohn Co Crystals Including Malic Acid Salt of N-[2-(Diethylamino) Ethyl]-5-[(5-Fluoro-2-Oxo-3h-Indole-3-Ylidene) Methyl]-2, 4-Dimethyl-1h-Pyrrole-3-Carboxamide, Processes for Its Preparation and Compositions Thereof
GB0312478D0 (en) * 2003-05-30 2003-07-09 Pfizer Ltd Improved process
US7132549B2 (en) 2003-05-30 2006-11-07 Pfizer Inc. Process
WO2004112723A2 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Tropical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
US7645786B2 (en) 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
MX2007015114A (es) 2005-06-15 2008-02-15 Pfizer Ltd Arilpirazoles sustituidos.
WO2006079999A2 (en) * 2006-04-09 2006-08-03 Barth Frederik H Induction of a novel state of mind with a 5-ht2a agonist and a nmda antagonist
US20090299077A1 (en) * 2008-05-22 2009-12-03 Vinod Kumar Kansal Salts of (R)-5-(2phenylsulphonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indole, 5-bromo-3-[(R)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl]-1H-indole and of eletriptan
AU2009269129B2 (en) 2008-06-30 2015-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy
EP2149573A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-03 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Substituted indole sulfonamide compounds their preparation and use as medicaments
IT1393700B1 (it) * 2009-04-22 2012-05-08 F S I Fabbrica Italiana Sint Sintesi di 3-{[(2r)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1h-indolo
WO2011004391A2 (en) 2009-06-25 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of eletriptan and its salt thereof
WO2011024039A1 (en) * 2009-08-25 2011-03-03 Ramesh Babu Potluri Synthesis of novel 5-(2-(phenylsulfonyl)ethyl)-1h-indole derivatives
WO2011089614A1 (en) * 2010-01-19 2011-07-28 Sms Pharmaceuticals Limited PROCESS FOR PREPARING ELETRIPTAN HYDROBROMIDE HAVING α-FORM
CN102606426B (zh) * 2012-03-02 2014-05-21 王仲彦 踏步健身发电装置
WO2014063752A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Synthon Bv Process for making crystalline form alpha of eletriptan hydrobromide
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN103408535B (zh) * 2013-08-13 2016-03-02 张家港威胜生物医药有限公司 一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(n-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1h-吲哚合成工艺
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
CN107530318A (zh) 2015-03-02 2018-01-02 阿福金制药有限责任公司 用大麻素的局部区域神经影响性疗法
WO2017125351A1 (en) 2016-01-21 2017-07-27 Laboratorios Lesvi Sl Process for preparing (( r)-3-[(-1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1h-indole
CN106065008B (zh) * 2016-06-16 2018-06-05 黑龙江中医药大学 一种具有改善睡眠作用的吲哚-2-酰胺类化合物及其应用
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene
TR201616365A1 (tr) 2016-11-14 2018-05-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Deksketoprofen ve eletri̇ptanin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201619983A2 (tr) 2016-12-29 2018-07-23 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Di̇klofenak ve eletri̇ptanin farmasöti̇k formülasyonlari
KR102129947B1 (ko) 2018-06-08 2020-07-03 김종창 콘크리트 타설을 위한 입체형 와이어 메쉬
EP3766483A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising a triptan
EP4093395B1 (en) 2020-01-22 2023-10-25 Technophage, Investigação e Desenvolvimento em Biotecnologia, SA Eletriptan hydrobromide for treatment of spinal cord injury and improvement of locomotor function
WO2023150547A2 (en) * 2022-02-01 2023-08-10 Caamtech, Inc. Psychedelic compounds and their therapeutic uses

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL74527C (pl) *
US2773875A (en) * 1952-03-28 1956-12-11 Hoffmann La Roche Indole derivatives and method for producing same
GB886684A (en) * 1957-09-17 1962-01-10 Upjohn Co Improvements in or relating to heterocyclic compounds and the manufacture thereof
GB851780A (en) * 1958-02-25 1960-10-19 Rhone Poulenc Sa New indole derivatives
US3037031A (en) * 1959-08-04 1962-05-29 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of 3-(2-aminoalkyl)-5-indolol and process therefor
GB893707A (en) * 1960-03-01 1962-04-11 Roche Products Ltd Novel tryptamine derivatives and a process for the manufacture thereof
GB966562A (en) * 1961-04-06 1964-08-12 Parke Davis & Co Amine compounds and means of producing the same
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4803218A (en) * 1982-09-29 1989-02-07 Mcneilab, Inc. 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE69127468D1 (de) 1997-10-02
IL115117A (en) 1996-11-14
CA2091562C (en) 2001-03-27
PT99218A (pt) 1992-09-30
NZ270675A (en) 1997-07-27
BR9106978A (pt) 1993-09-28
FI931667A0 (fi) 1993-04-14
GR3025087T3 (en) 1998-01-30
JP2677777B2 (ja) 1997-11-17
AU8950491A (en) 1992-05-20
DE9190141U1 (pl) 1993-07-15
ZA918156B (en) 1993-04-14
NZ240217A (en) 1995-05-26
DE69127468T2 (de) 1998-01-02
DE10299004I1 (de) 2002-05-08
ES2104733T3 (es) 1997-10-16
FI105812B (fi) 2000-10-13
IE913555A1 (en) 1992-04-22
PT99218B (pt) 1999-04-30
PL170330B1 (pl) 1996-11-29
OA09874A (en) 1994-09-15
JPH093063A (ja) 1997-01-07
YU48088B (sh) 1997-01-08
HU9301098D0 (en) 1993-07-28
EP0592438A1 (en) 1994-04-20
ATE157361T1 (de) 1997-09-15
JPH05507288A (ja) 1993-10-21
FI931667A (fi) 1993-04-14
NO985607D0 (no) 1998-12-01
NO985607L (no) 1998-12-01
NO931378D0 (no) 1993-04-14
CN1039322C (zh) 1998-07-29
CA2091562A1 (en) 1992-04-16
NO2001019I1 (no) 2001-12-03
CN1062529A (zh) 1992-07-08
BG61975B1 (bg) 1998-11-30
MX9101606A (es) 1992-06-05
MY111683A (en) 2000-11-30
WO1992006973A1 (en) 1992-04-30
NO931378L (no) 1993-04-14
RO111767B1 (ro) 1997-01-30
DK0592438T5 (da) 1999-12-06
DK0592438T3 (da) 1997-09-29
PL168919B1 (pl) 1996-05-31
HU225055B1 (en) 2006-05-29
DE10299004I2 (de) 2006-03-16
BG97632A (bg) 1994-03-31
SG54270A1 (en) 1998-11-16
IL99701A0 (en) 1992-08-18
EG20224A (en) 1997-12-31
YU165391A (sh) 1994-01-20
RU2095360C1 (ru) 1997-11-10
LU90902I2 (fr) 2002-06-26
IL115117A0 (en) 1995-12-08
AU651637B2 (en) 1994-07-28
BR1100080A (pt) 2000-06-06
NL300070I2 (nl) 2002-03-01
KR0179053B1 (ko) 1999-03-20
NL300070I1 (nl) 2002-02-01
HUT64326A (en) 1993-12-28
IL99701A (en) 1996-10-31
EP0592438B1 (en) 1997-08-27
JP2575272B2 (ja) 1997-01-22
NO305121B1 (no) 1999-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL169987B1 (en) Method of obtaining novel indole derivatives
PL177604B1 (pl) Pochodne 5-aryloindolu
JP2957476B2 (ja) インドール誘導体
AU4739290A (en) Alpha-heterocyclic ethanol aminoalkylindole derivatives
US5594014A (en) Indole derivatives as 5-HT1 agonists
PL172232B1 (pl) Pochodne acyloaminoindolu PL PL PL PL PL PL PL PL
CA2188798C (en) Tryptamine derivatives as 5-ht-1d receptor ligands
EP0052932A1 (en) 2-Aminotetralin compounds and pharmaceutical compositions having central alpha1 agonist activity
MXPA02008634A (es) Metodo para la preparacion de citalopram.
US5770611A (en) Indole derivatives as 5HT1 -like agonists
FI59593B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya prolaktinutsoendring foerhindrande och gonadotropinutsoendring stimulerande nbeta-substituerade 8-beta-aminoetylergolin-i-derivat och dessas salter
McClure et al. Antihypertensive. beta.-adrenergic blocking agents: N-aralkyl analogs of 2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-cyanopyridine
HU193338B (en) Process for producing oktahydro-oxazolo/4,5-g/quinoline derivatives
FI78291C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenoxi-3-hydroxi-indolyl-alkylamino-3-propanoler.
US5994352A (en) 5-arylindole derivatives
CA2350089C (en) Indole derivatives
GB2162523A (en) Intermediates for syntheses of indole derivatives
MXPA97002643A (en) Indolor derivatives as receptor agonists similar to 5-