PL177604B1 - Pochodne 5-aryloindolu - Google Patents
Pochodne 5-aryloindoluInfo
- Publication number
- PL177604B1 PL177604B1 PL94313227A PL31322794A PL177604B1 PL 177604 B1 PL177604 B1 PL 177604B1 PL 94313227 A PL94313227 A PL 94313227A PL 31322794 A PL31322794 A PL 31322794A PL 177604 B1 PL177604 B1 PL 177604B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- compounds
- aryl
- disorders
- migraine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- -1 cyanopyridin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCMZESUZFAGNQG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-5-pyrimidin-5-yl-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(C=3C=NC=NC=3)C=C12 ZCMZESUZFAGNQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 28
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 abstract description 21
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 20
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 abstract description 20
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 6
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 abstract description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 abstract description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 abstract 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 abstract 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 abstract 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 11
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical class [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZQOVQIQWNYKBJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(Br)C=C12 ZZQOVQIQWNYKBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVYMFGHBAJMLRQ-UHFFFAOYSA-N 5-trimethylstannylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CN=CC(C#N)=C1 QVYMFGHBAJMLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- JOOWUNKQFDHPRH-IHWYPQMZSA-N (z)-n'-methylbut-2-enediamide Chemical compound CNC(=O)\C=C/C(N)=O JOOWUNKQFDHPRH-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-3h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)C=NC2=C1 OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCOPIUVJCIZALB-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=CN=C1C#N HCOPIUVJCIZALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 1
- CCXFZGWHOYXGHW-UHFFFAOYSA-N trimethyl(pyrimidin-5-yl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CN=CN=C1 CCXFZGWHOYXGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
1. Pochodne 5-aryloindolu o wzorze ogólnym I w którym pierscien A, B, D, E i F przylaczony w pozycji 5 do indolu oznacza ugrupowa- nie pirymid-5-ylo, 5-cyjanopiryd, R 1 oznacza wodór lub nizszy alkil, R2 , R3 , R4 , R5 i R6 oznaczaja wodór lub R3 grupe cyjanowa. PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne 5-aryloindolu, które są użyteczne w leczeniu migreny i innych zaburzeń.
Patenty amerykańskie 4,839,277 oraz 4,855,314 a także europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja numer 313397, dotyczą 3-aminoalkiloindoli podstawionych w pozycji 5. Związki te są określone jako użyteczne w leczeniu migreny.
Brytyjskie zgłoszenie patentowe 040279 dotyczy 5-tioamidów i karboksyamidów 3-aminoalkilo-1H-indolu. Związki są określone jako użyteczne w leczeniu nadciśnienia, choroby Raymonda oraz migreny.
Europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja numer 303506, dotyczy 3-polihydropirydylo1H-indoli podstawionych w pozycji 5. Związki te są określone jako wykazujące własności współdziałania z receptorami 5-HT, a także zwężające naczynia oraz użyteczne w leczeniu migreny.
Europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja numer 354777, odnosi się do pochodnych sulfonamidów N-piperydynylo-indolino-etylo-alkanowych. Związki te są określone jako wykazujące własności współdziałania z receptorami typu 5-HT, oraz zwężające naczynia a także użyteczne w leczeniu bólu głowy.
Europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja numer 438230, 494774 oraz 497512, dotyczy pięcioczłonowych związków heteroaromatycznych podstawionych indolem. Związki te są określone jako wykazujące własności współdziałania z receptorami typu 5-HT oraz uży177 604 teczne w leczeniu migreny i innych zaburzeń, w przypadku których wykazano selektywne współdziałanie z tymi receptorami.
Europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja numer 313397, dotyczy 5-hetenocyklicznych pochodnych indolu. Związki te są określone jako posiadające wyjątkowe własności w leczeniu i profilaktyce migreny, kompleksowych bólów głowy oraz bólów głowy związanych z zaburzeniami naczyniowymi. Związki te są także określone jako wykazujące własności współdziałania z receptorami typu 5-HT,.
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT/GB91 /00908 oraz międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 91/18897 dotyczą 5-heterocyklicznych pochodnych indolu. Związki te są określone jako posiadające wyjątkowe własności w leczeniu i profilaktyce migreny, kompleksowych bólów głowy oraz bólów głowy związanych z zaburzeniami naczyniowymi. Związki te są także określone jako wykazujące wyjątkowe własności współdziałania z receptorami typu 5-HT,.
Europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja numer 457701, dotyczy aryloksy pochodnych aminowych jako posiadających wysokie powinowactwo do receptorów serotonity typu 5-HT1D. Związki te są określone jako użyteczne w leczeniu chorób związanych z zaburzeniami receptorów serotoniny, takich jak na przykład migrena.
Europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja numer 497512 A2, odnosi się do klasy pochodnych imidazolowych, triazolowych i tetrazolowych które współdziałaaą selektywnie z receptorami typu 5-HTt. Związki te są określone jako użyteczne w leczeniu migreny i pochodnych zaburzeń.
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 9300086 opisuje serię pochodnych czterohydrokarbazonowych jako współdziałających z receptorami typu 5-HT',. użytecznych w leczeniu migreny i pochodnych stanów.
Y. Yang i współpracownicy opisują syntezę 5-aryloindoli na drodze reakcji sprzężenia skrośnego katalizowanego palladem w: Hetei^ocycles, tom 34, str. 1395 (1992).
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest grupa związków o wzorze ogólnym:
I
H
Ri
I w którym pierścień A, B, D, E i F przyłączony w pozycji 5 do indolu oznacza ugrupowanie pirymid-5-ylo, 5-cyjanopiryd-3-ylo, Rt oznacza wodór lub niższy alkil, R2, R3, R4, R5 i Rć oznaczają wodór lub R3 grupę cyjanową a także farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków. Związki te wykazują silne własności współdziałania z receptorami typu 5-Ht, oraz wysoką selektywność w stosunku do receptora 5-HT,d i są użyteczne w leczeniu migreny i innych zaburzeń.
Grupa związków stanowiąca przedmiot niniejszego wynalazku obejmuje także wszystkie optyczne izomery o wzorze ogólnym I (na przykład, wykazujące stereogeniczność typu R lub S w każdym położeniu chiralnym) a także ich mieszaniny racemiczne, diastereoizomeryczne lub epimeryczne.
Jeżeli nie jest to wyszczególnione w inny sposób, wymienione w niniejszym tekście grupy alkilowe mogą być liniowe, rozgałęzione a także cykliczne (na przykład grupa cyklo4
177 604 propylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa). Mogą one także być liniowe lub rozgałęzione zawierając jednocześnie cykliczne fragmenty.
Szczegółowym przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze ogólnym I, w których B lub E jest atomem azotu, A, D i F są atomami węgla a R, jest atomem wodoru, grupą alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla.
Następujące związki posiadają szczególne znaczenie:
3-(N-metylopirolidyn-3 -ylo)-5 -(pirymid-5-ylo)-1 H-indol;
oraz 5-(5-(cyjanopiryd-3-ylo))-3-(N-mctylopirolidyn-3-ylo)-lH-indolu.
Związkami wyjściowymi są związki o wzorze ogólnym:
i
H
I I w którym X może być atomem chloru, bromu lub jodu albo grupą -OSO2CF3 a R12 może być atomem wodoru, grupą metylową lub benzylową. Związki te są użyteczne jako produkty pośrednie przy syntezie związków o wzorze ogólnym I.
Związki według wynalazku stosowane są w preparatach farmaceutycznych przeznaczonych do zastosowania w jednym z następujących stanów: nadciśnienie, depresja, stany lękowe, zaburzenia związane z jedzeniem, otyłość, uzależnienia farmakologiczne, kompleksowy ból głowy, migrena, ból, chroniczny napadowy ból głowy oraz ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi w skład których wchodzi pewna ilość któregoś ze związków o wzorze ogólnym I lub też farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Związki te są również stosowane do leczenia jednego z następujących stanów: nadciśnienie, depresja, stany lękowe, zaburzenia związane z jedzeniem, otyłość, uzależnienia farmakologiczne, kompleksowy ból głowy, migrena, ból, chroniczny napadowy ból głowy oraz ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi polegająca na podawaniu ssakom (na przykład człowiekowi) wymagającym takiego leczenia pewnej ilości związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli skutecznych w leczeniu powyższych stanów, oraz do leczenia zaburzeń wynikających z niedostatecznej neurotransmisji serotonergicznej (takich jak depresja, stany lękowe, zaburzenia związane z jedzeniem, otyłość, uzależnienia farmakologiczne, kompleksowy ból głowy, migrena, ból, chroniczny napadowy ból głowy oraz ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi) polegająca na podawaniu ssakom (na przykład człowiekowi) wymagającym takiego leczenia pewnej ilości związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli skutecznych w leczeniu powyższych stanów, oraz do leczenia zaburzeń związanych ze zjawiskiem niedostatecznej neurotransmisji serotonergicznej (takich jak depresja, stany lękowe, zaburzenia związane z jedzeniem, otyłość, uzależnienia farmakologiczne, kompleksowy ból głowy, migrena, ból, chroniczny ból głowy oraz ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi) polegająca na podawaniu ssakom (na przykład człowiekowi) wymagającym takiego leczenia pewnej ilości związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli skutecznych w leczeniu powyższych stanów.
177 604
Związki o wzorze ogólnym I mogą być otrzymywane na drodze następującej sekwencji reakcji chemicznych:
N i
H { l
177 604
177 604
Związki o wzorze ogólnym III, w którym podstawnik X oznacza halogen (atom chloru, bromu lub jodu) lub -OSO2CF3, a R12 może być atomem wodoru, grupą metylową lub benzylową mogą być otrzymywane w reakcji kondensacji związków o wzorze ogólnym IV, w których podstawnik X jest zdefiniowany powyżej ze 'związkami o wzorze ogólnym V w których grupa R,1 jest zdefiniowana powyżej w obojętnym rozpuszczalniku. Stosowane obojętne rozpuszczalniki obejmują alkohole o liczbie atomów węgla od 1 do 3, kwas octowy, kwas mrówkowy oraz N,N-dwumetyloformamid. Zalecanym rozpuszczalnikiem jest kwas octowy. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze pomiędzy około 65°C a około 154°C, a najczęściej w zakresie pomiędzy około 100°C a około 110°C.
Związki o wzorze ogólnym II, w których R12 jest zdefiniowany powyżej mogą być otrzymywane na drodze redukcji w rozpuszczalniku obojętnym związków o wzorze ogólnym III w których R„ jest zdefiniowany powyżej. Stosowane czynniki redukujące obejmują wodorek glinowo litowy, borowodorek litu oraz dwuboran. Zalecanym czynnikiem redukującym jest wodorek glinowo litowy. Stosowane obojętne rozpuszczalniki obejmują tetrahydrofuran, dioksan, eter dwuetylowy oraz inne etery. Zalecanym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze pomiędzy około 25°C a około 100°C, a najczęściej około 65°C.
Związki o wzorze ogólnym VI, w których A, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5 oraz R6 są zdefiniowane powyżej mogą być otrzymywane ze związków o wzorze VII, w których A, B, D,' E, F, R2, R3, R4, R5 oraz R6 są zdefiniowane powyżej a Z jest halogenem (atomem chloru,- bromu lub jodu) lub też grupą -OSO2CF3 na drodze reakcji katalizowanej pierwiastkiem z grupy metali przejściowych używając sześciometylodwucyny jako rozpuszczalnika obojętnego, zazwyczaj w obecności zasady, chlorku litu oraz butylowanego hydroksytoluenu [np. 2,6-dwu-tertbutylo-4-metylofenol, BHT]. Stosowane katalizatory należą do związków palladu (II) lub palladu (0), takich jak na przykład octan palladu (II), chlorek palladu (II), chlorek bis(trójfenylofosfino) palladu (II) oraz tetrakis(trójfenylofosfino) pallad (0). Zalecanym katalizatorem jest tetrakis(trójfenylofosfino) pallad (0). Stosowane rozpuszczalniki obojętne obejmują etery takie jak tetrahydrofuran czy dioksan, acetonitryl, N,N-dwumetyloformamid i N-metylopyrolidino-2-on. Zalecanym rozpuszczalnikiem obojętnym jest dioksan. Stosowane zasady obejmują aminy trzeciorzędowe, węglan sodowy i kwaśny węglan sodowy. Zalecaną zasadą jest trójetyloamina. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze pomiędzy około 70°C a około - 210°C, a najczęściej pomiędzy około 90°C a 154°C.
Związki o wzorze ogólnym 1a, w których A, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5, R oraz R]2 są zdefiniowane powyżej mogą być otrzymywane w katalizowanej metalem przejściowym reakcji przyłączenia pomiędzy związkiem o wzorze ogólnym II, w którym X oraz R„ są zdefiniowane powyżej a związkiem o wzorze ogólnym VI, w którym A, B, D, E, F, R2, R3, R4, Ryoraz Rs są zdefiniowane powyżej w rozpuszczalniku obojętnym zazwyczaj w obecności zasady, chlorku litu oraz butylowanego hydroksytoluenu [np. 2,6-dwu-tert-butylo-4-metylofenol, BHT]. Stosowanymi - katalizatorami są octan palladu (II), chlorek palladu (II), chlorek bis(trójfenylofosfino) palladu (II) oraz tetrakis(trójfenylofosfino) pallad (0). Zalecanym katalizatorem jest chlorek bis(trójfenylofosfino) palladu (II). Stosowane rozpuszczalniki obojętne obejmują acetonitryl, N,N-dwumetyloformamid i N-metylopyrolidino-2-on. Zalecanym rozpuszczalnikiem obojętnym jest N,N-dwumetyloformamid. Stosowane zasady obejmują aminy trzeciorzędowe, węglan sodowy i kwaśny węglan sodowy. Zalecaną zasadą jest trójetyloamina. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze pomiędzy około 70°C a około 210°C, a najczęściej pomiędzy około 90°C -a 154°C.
Związki o wzorze ogólnym Ib, w których A, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5 oraz Rf) są zdefiniowane powyżej mogą być otrzymywane ze związków o wzorze ogólnym Ia, w których R12, jest grupą benzylową a A, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5 oraz Rf) są zdefiniowane powyżej na drodze aminowania redukującego przy użyciu aldehydu o wzorze ogólnym R^CHO, w którym Rn może być grupą alkilową posiadającą od 1 do 5 -atomów węgla, grupą-(CH2)sS'R lub grupą alkilowo-arylową posiadającą od 1 do 2 alkilowych atomów węgla, s może wynosić 1, 2 lub 3, a grupa R7 jest zdefiniowana powyżej z katalizatorem-w postaci metalu przejściowego oraz źródłem wodoru w obojętnym rozpuszczalniku. Stosowane katalizatory obejmują pallad na wę8
177 604 glu, nikiel Raneya, tlenek platyny oraz wodorotlenek palladu na węglu. Zalecanym katalizatorem jest wodorotlenek palladu na węglu. Stosowane źródła wodoru obejmują: gazowy wodór, mrówczan amonu lub kwas mrówkowy. Gazowy wodór pod ciśnieniem od około jednej do około trzech atmosfer stanowi zalecane źródło wodoru. Stosowane rozpuszczalniki obejmują alkohole zawierające od 1 do 4 atomów węgla, acetonitryl, N,N-dwumetyloformamid oraz Nmetylopirolidynę. Zalecanym rozpuszczalnikiem jest etanol. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze pomiędzy około 25°C a około 100°C, a najczęściej pomiędzy około 25°C a około 50°C.
Związki o wzorach ogólnych IV, V oraz VI są powszechnie dostępne w handlu lub też możliwe do otrzymania przy zastosowaniu ogólnie znanych metod. Aldehydy o wzorze ogólnym R13CHO, w którym grupa Rn jest zdefiniowana powyżej są również powszechnie dostępne w handlu lub też możliwe do otrzymania przy zastosowaniu ogólnie znanych metod.
Jeśli nie jest to wyszczególnione w inny sposób ciśnienie w powyższych reakcjach nie jest parametrem krytycznym. W ogólności reakcje te mogą być prowadzone pod ciśnieniem od około jednej do około trzech atmosfer ze wskazaniem na ciśnienie pokojowe (około jednej atmosfery).
Związki o wzorze ogólnym I, które mają charakter zasadowy, mogą tworzyć szeroką gamę soli z różnymi kwasami zarówno nieorganicznymi jak i organicznymi. Jakkolwiek w celu podania ich zwierzętom sole te muszą być dopuszczalne farmaceutycznie w praktyce często wskazane jest początkowe wydzielenie z mieszaniny reakcyjnej związku o wzorze I w postaci soli, która nie jest dopuszczalna farmaceutycznie, przekształcenie tej ostatniej z powrotem w zasadę przy pomocy odczynników alkalicznych oraz utworzenie z zasady soli dopuszczalnej farmaceutycznie przez przyłączenie stosownego kwasu. Przyłączanie kwasów do związków zasadowych będących przedmiotem wynalazku przeprowadzić można łatwo zadając związek zasadowy dokładnie równoważną ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku roztworu wodnego lub też w stosownym rozpuszczalniku organicznym takim jak metanol lub etanol. Pożądana sól otrzymywana jest poprzez ostrożne odparowanie rozpuszczalnika.
Kwasami, które są używane do otrzymywania dopuszczalnych farmaceutycznie soli związków zasadowych będących przedmiotem niniejszego wynalazku są kwasy, które przez przyłączenie tworzą sole nietoksyczne to znaczy takie, które zawierają farmaceutycznie dopuszczalny anion, czyli sole takie jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, azotany, siarczany, wodorosiarczany, fosforany, kwaśne fosforany, octany, mleczany, cytryniany, kwaśne cytryniany, winiany, kwaśne winiany, bursztyniany, maleiniany, fumarany, glukoniany, cukrzany, benzoesany, metanosulfoniany i pamoany [na przykład, 1,1’-metyleno-bis-(2hydroksy-3-naftoesan].
Związki o wzorze ogólnym I a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole (określane tutaj także jako związki aktywne będące przedmiotem wynalazku) są użytecznymi lekami o działaniu psychoterapeutycznym a także wykazują silny efekt współdziałania z serotoniną (5-HTJ oraz selektywność w stosunku do receptora 5-HT1D i mogą być używane w leczeniu takich stanów jak depresja, stany lękowe, zaburzenia związane zjedzeniem, otyłość, uzależnienia farmakologiczne, kompleksowy ból głowy, migrena, ból, chroniczny napadowy ból głowy oraz ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi i innych zaburzeń związanych ze zjawiskiem niedostatecznej neurotransmisji serotonergicznej. Związki te mogą także być stosowane jako centralnie działające leki przeciw nadciśnieniu oraz środki rozszerzające naczynia. Związki aktywne, będące przedmiotem wynalazku mogą być testowane jako środki przeciwmigrenne poprzez badanie zakresu w jakim naśladują one działanie sumatriptanu w powodowaniu skurczów odcinka wyizolowanej żyły odpiszczelowej psa. [P. P. A. Humphrey i współpracownicy, Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Efekt ten można zablokować lekiem o działaniu antagonistycznym w stosunku do serotoniny takim jak metiotepina. Sumatriptan znany jest jako skuteczny lek przeciw migrenie i wytwarza selektywny wzrost oporu naczyń szyjnych u znieczulonego psa. Sugeruje się [W. Fenwick i współpracownicy, Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], że to właśnie działanie jest podstawą jego skuteczności.
177 604
Związki aktywne będące przedmiotem niniejszego wynalazku mogą być także testowane na drodze badania reakcji wynaczynienia białek osocza krwi w oponie twardej morskich świnek pod wpływem podrażniania elektrycznego zwojów trójdzielnych w sposób opisany przez Markowitza i współpracowników, J. Neurosci., 7(12), 4129-4136 (1987). Zakres, w którym symuluje on działanie sumatripanu zarówno jeśli chodzi o siłę działania jak i jego skuteczność określony jest w powyższej pracy.
Współdziałanie z serotoniną 5-HT mierzone jest za pomocą testów wiążących receptory przeprowadzonych in vitro tak jak jest to opisane dla przypadku receptorów 5-HTA przy użyciu kory mózgowej szczurów jako źródła receptorów oraz [3H]-8-OH-DPAT jako ligandu promieniotwórczego [D. Hoyer i współpracownicy, Eur. J. Pharm., Vol. 118, 13 (1985)] oraz dla przypadku receptorów 5-HT1D przy użyciu ogonów wołowych jako źródła receptorów oraz [3H]-serotoniny jako ligandu promieniotwórczego [R. E. Heuring i S. J. Peroutka, J. Neuroscience, Vol. 7, 894 (1987)]. Współdziałanie typu 5-HT definiowane jest przez czynniki, których powinowactwo (IC^s) wynosi 250 nM lub mniej w każdym z testów wiążących.
Preparaty zawierające według wynalazku mogą być tworzone w sposób konwencjonalny przy użyciu jednego lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników. W związku z tym związki aktywne będące przedmiotem wynalazku mogą być przygotowane do podania doustnego, do ssania, do nosa, doodbytniczo, do wstrzyknięcia (na przykład, dożylnego, domięśniowego czy podskórnego) lub w formie nadającej się do podania poprzez inhalację lub wdmuchiwanie.
W przypadku podawania doustnego preparaty farmaceutyczne mogą przyjmować formę, na przykład, tabletek lub kapsułek przygotowanych przy pomocy konwencjonalnych metod stosując farmaceutycznie dopuszczalne zarobki takie jak czynniki wiążące (na przykład wstępnie zżelatynowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); wypełniacze (na przykład laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapnia); środki smarujące (na przykład stearynian magnezu, talk lub krzemionka); środki dezintegrujące (na przykład skrobia ziemniaczana lub skrobio glikolany sodu) lub też środki zwilżające (na przykład siarczan laurylowo sodowy). Tabletki mogą być powlekane ogólnie znanymi metodami. Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą mieć formę, na przykład, roztworów, syropów lub zawiesin, mogą też być oferowane jako suchy produkt do roztwarzania przed użyciem w wodzie lub innym stosownym nośniku. Takie preparaty ciekłe mogą być przygotowane konwencjonalnymi sposobami przy pomocy farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków takich jak środki suspendujące (na przykład syrop sorbitolowy, metyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne, emulgatory (na przykład lecytyna lub guma arabska); nośniki niewodne (na przykład olejek migdałowy, estry kwasów nienasyconych lub alkohol etylowy) a także środki konserwujące (na przykład p-hydroksybenzoesany metylowy lub propylowy oraz kwas j arzębinowy).
W przypadku podawania w postaci środków do ssania preparaty te mogą przyjąć formę tabletek lub pastylek do ssania komponowanych w konwencjonalny sposób.
Związki czynne będące przedmiotem wynalazku mogą być preparowane w postaci nadającej się do wstrzykiwania, włącznie z użyciem konwencjonalnych technik cewnikowania lub kroplówki. Preparaty używane do wstrzykiwania mogą być pakowane w formie jednostkowych dawek, na przykład w ampułkach lub też w pojemnikach zawierających większą ilość dawek z dodatkiem środków konserwujących. Preparaty te mogą występować w takich formach jak zawiesiny, roztwory czy emulsje formułowanych przy użyciu nośników wodnych lub olejowych i zawierających czynniki preparujące takie jak emulgatory, środki dyspergujące lub stabilizujące. Alternatywnie, czynnik aktywny może mieć postać proszku nadającego się do wytworzenia preparatu, bezpośrednio przed użyciem, przez zmieszanie ze stosownym nośnikiem takim jak steryłna i pozbawiona czynników gorączkotwórczych woda.
Związki czynne będące przedmiotem wynalazku mogą także być wytwarzane w postaci preparatów doodbytniczych takich jak czopki zawierające klasyczne wypełniacze takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy albo kompozycje przystosowane do podawania w postaci lewatywy.
177 604
W celu podawania do nosa lub przez inhalację związki czynne będące przedmiotem wynalazku mogą być aplikowane w postaci roztworów lub zawiesin ze zbiorniczków z rozpylaczem zawierających pompkę, które są przeciskane lub pompowane przez pacjenta lub też w postaci aerozolu ze zbiorniczków ciśnieniowych lub nebulizatorów przy użyciu stosownych środków propelencyjnych takich jak dichlorodifluorometan, trójchlorofluorometan, dichlorotetrafluoroetan, dwutlenek węgla czy też inny stosowny gaz. W przypadku aerozolu pod ciśnieniem dawkowanie można zapewnić poprzez wyposażenie zbiorniczka w zawór dozujący. Zbiorniczek ciśnieniowy lub nebulizer mogą zawierać roztwór lub zawiesinę związku czynnego. Kapsułki lub pojemniczki (wykonane, na przykład, z żelatyny) do wykorzystania w inhalatorach czy insuflatorach mogą być tak spreparowane, że zawierają związek czynny będący przedmiotem wynalazku oraz odpowiednie podłoże takie jak laktoza czy skrobia.
Proponowana dawka związku czynnego będącego przedmiotem wynalazku do podawania doustnego, do wstrzyknięcia lub do ssania dla przeciętnego, dorosłego człowieka w leczeniu powyżej opisanych stanów (na przykład migreny) wynosi od 0.1 do 200 mg czynnego składnika na dawkę jednostkową, którą można podawać, na przykład, od jednego do czterech razy dziennie.
Preparaty aerozolowe używane w leczeniu powyżej opisanych stanów (na przykład migreny) w przypadku przeciętnego, dorosłego człowieka najlepiej jest tak podawać, że każda odmierzona dawka aerozolu zawiera od 20 pg do 1000 pg związku będącego przedmiotem wynalazku. Całkowita dzienna dawka podana w aerozolu będzie mieścić się w zakresie od 100 pg do 10 mg. Podawać można kilka razy dziennie, na przykład 2, 3, 4 lub 8 razy, podając za każdym razem 1, 2 lub 3 dawki.
Następujące przykłady ilustrują jedynie preparatykę związków będących przedmiotem wynalazku i nie są podane w celu jakiegokolwiek ograniczenia zasięgu zastrzeżeń. Odczynniki dostępne w handlu używane były bez stosowania żadnych dodatkowych procedur oczyszczających. Wartości temperatury topnienia nie są poprawione. Wyniki magnetycznego rezonansu jądrowego podawane są w częściach na milion (d) i odnoszą się do sygnału deuteru dla próbki rozpuszczalnika. Skręcalność właściwa mierzona była w temperaturze pokojowej przy użyciu linii sodowej D (589 nm). W przypadku, kiedy nie jest to wyszczególnione inaczej wszystkie widma masowe otrzymane były w warunkach bombardowania elektronami o energii 70 eV. Termin chromatografia dotyczy chromatografii kolumnowej prowadzonej przy użyciu żelu krzemionkowego 32 - 63 pm w warunkach zwiększonego ciśnienia azotu (chromatografia błyskawiczna). Termin temperatura pokojowa odnosi się do temperatury w zakresie 20 - 25°C.
Przykład 1. 3-(N-Metylopirolidyn-3-ylo)-5-(pirymid-5-ylo)-1H-indol
Mieszanina 5-bromo-3-(N-metylopirolidyn-3-ylo)-1H-indolu (0,450 g, 1,86 milimola), 5-metylostannylopirymidyny (0,518 g, 1,86 milimola) chlorku bis(trójfenylofosfmo)palladu (II) (0,100 g), trójetyloaminy (0,84 ml, 6,03 molimola, 3,2 równ.), chlorku litu (0,254 g) oraz 2,6-di-tert-butylo-4-metylofenolu (3,0 g) w bezwodnym N,N-dwumetyloformamidzie (8 ml) ogrzewana była pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu, przez 4 godziny. Otrzymana mieszanina reakcyjna była odparowana pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielona była przy pomocy chromatografii kolumnowej przy użyciu żelu krzemionkowego (około 25 g) oraz elucji mieszaniną chlorku metylenu, metanolu oraz wodorotlenku amonowego w stosunku 9:1:0,1. Tytułowy związek (0,089 g, 0,32 milimola, 17% wydajności) został otrzymany jako biały proszek o następujących własnościach: temperatura topnienia 140143°C; TLC - chromatografia cienkowarstwowa - R,= 0,20 w mieszaninie chlorku metylenu, metanolu oraz wodorotlenku amonowego w stosunku 9:1:0,1; 'H NMR - magnetyczny rezonans jądrowy 'H - (CD3OD) δ 9,05 (s, 2H), 9,03 (s, 1H), 7,87 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=1,6 and 8,5 Hz, 1h), 7,16 (s, 1H), 4,90 (s, 1 wymienny H), 3,783,66 (m, 1H), 3,16 (t, J=8,7 Hz, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,72-2,59 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,10-1,99 (m, 1H); l3C NmR - magnetyczny rezonans jądrowy ,3C (CD3OD) d 156,6, 155,9, 138,9, 137,7, 129,0, 125,4, 123,2, 121,4, 119,7, 118,7, 113,6, 63,5, 57,1, 42,6, 36,3, 33,2; FAB LRMS - spektrometria masowa niskiej rozdzielczości - (m/z in177 604 tensywność względna) 279 ([MLI]’, 100), HRMS - spektrometria masowa wysokiej rozdzielczości - masa cząsteczkowa obliczona dla C17H18N4 278,1533, zmierzona 278,1520.
Przykład 2. 5-(5-(Cyjanopiryd-3-ylo))-3-(N-metylopirolidyn-3-ylo)-1H-indol Mieszanina 5-bromo-3-(N-metylopirolidyn-3-ylo)-1H-indolu (0,500 g, 1,79 milimola),
5-cyjano-3-trójmetylostannylopirydyny (0,525 g, 1,97 milimola, 7,7 równ.), chlorku bis(trójfenylofosfmo)palladu (Ii) (0,628 g, 0,90 milimola, 0,5 równ.), trójetyloaminy (1,19 ml, 8,59 milimola, 4,8 równ.), chlorku litu (0,235 g, 5,55 milimola, 3,1 równ.) oraz 2,6-di-tertbutylo-4-metylofenolu (40,0 mg) w bezwodnym acetonitrylu (5 ml) ogrzewana była pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, przez 20 godzin. Otrzymana mieszanina reakcyjna była odparowana pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielona była przy pomocy chromatografii kolumnowej przy użyciu żelu krzemionkowego (około 50 g) oraz elucji mieszaniną chlorku metylenu, metanolu oraz wodorotlenku amonowego w stosunku 9:8:0,7 w celu otrzymania tytułowego związku (0,060 g, 0,20 milimola, 11%) w postaci klarownej, blado brązowej, oleistej cieczy. LRMS - spektrometria masowa niskiej rozdzielczości (m/z intensywność względna) 302 (M+, 29), 245 (8), 57 (100); HRMS - spektrometria masowa wysokiej rozdzielczości, masa cząsteczkowa obliczona dla C^H,^ 302,1528, zmierzona 302,1533.
Przykład 3. 5-Bromo-3-(N-metylopirolidyn-3-ylo)-7H-indol
Do roztworu wodorku glinowo litowego (1,10 g, 29 milimole, 2,2 równ.) w bezwodnym tetrahydrofuranie (60 ml), ostrożnie mieszając w temperaturze 0°C, dodano porcjami 3-(5bromo-indol-3-ylo) imid kwasu metylobursztynowego (4,00 g, 13,02 milimola). Uzyskana w ten sposób mieszanina reakcyjna ogrzewana była pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu, przez 2 godziny. Do otrzymanej w ten sposób i ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano powoli i ostrożnie dziesięciowodny siarczan sodu (około 20 g), a następnie wodę (około 2 ml) oraz octan etylu (200 ml). Uzyskana mieszanina była przez dwie godziny mieszana w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, a następnie została przefiltrowana przez filtr typu Celite. Filtrat odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania związku tytułowego w postaci białego proszku: temperatura topnienia ^^3,0-164,0°C; TLC - chromatografia cienkowarstwowa - R = 0,30 w mieszaninie chlorku metylenu, metanolu oraz wodorotlenku amonowego w stosunku 9:1:0,1; Ή NMR - magnetyczny rezonans jądrowy Ή - (DMSO-d6) δ 11,0 (br m, NH), 7,74 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,20 (br s, 1H), 7,15 (dd, J=1,7 i 8,6 Hz, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 2,88 (t, J=8,2 Hz, 1H), 2,62-2,42 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H); C NMR - magnetyczny rezonans jądrowy I3C (DMSO-d6) d 135,4, 128,2, 123,4, 122,9, 121,1, 118,3, 113,5, 110,8, 62,6, 56,0, 42,1, 34,4, 32,2; HRMS - spektrometria masowa wysokiej rozdzielczości, masa cząsteczkowa obliczona dla CuHuBrNj 278,0415, zmierzona 278,0355.
Przykład 4. Amid kwasu 3-(5-Bromoindol-3-ylo)-N-metylobursztynowego Roztwór 5-bromoindolu (4,00 g, 20,40 milimoli) i amidu kwasu N-metylomaleinowego (5,00 g, 45 milimoli, 2,2 równ.) w kwasie octowym lodowatym (50 ml) ogrzewany był pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, przez 120 godzin. Otrzymana mieszanina reakcyjna została odparowana pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztworzono w 220 ml roztworu eteru i chlorku metylenu zmieszanych w stosunku 9:1 silnie mieszając przez 2 godziny. Nierozpuszczona stała pozostałość została odfiltrowana w celu uzyskania tytułowego związku (4,34 g, 14,13 milimoli, 69%) w postaci jasno żółtego proszku: temperatura topnienia 196,0-197.0°C; TLC - chromatografia cienkowarstwowa - Rj = 0,3 w eterze dwuetylowym; Ή NMR - magnetyczny rezonans jądrowy 'H - (CDC13) δ 8,35 (br m, NH), 7,56 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=1,7 i 8,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=9,4 i 18,3 Hz, 1H), 7,08 (br s, 1H), 4,26 (dd, 1=5,1 i 9,4 Hz, 1H), 3,28 (dd, J=9,4 i 18,3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2,87 (dd, J=5,1 i 18,3 Hz, 1H); FAB LRMS - spektrometria masowa niskiej rozdzielczości - (m/z intensywność względna, NH/ jako źródło jonizacji) 326 g {[M (z izotopem 81Br) NH4/, 100}, 324 {[M (z izotopem 79Br) NH,]+, 96}, 309 {[m (z izotopem 81Br)H]+, 21}, 307 {[M (z izotopem 79Br)H]+, 20}. Skład elementarny obliczony dla CuHuBrNjOj: C, 50,84; H, 3,61; N, 9,12. Zmierzony: C, 50,67; H, 3,43; N, 9,00.
177 604
Przykład 5. 5-Trójmetylostannylopirymidyna
Mieszanina 5-bromopirydyny (4,00 g, 25,26 milimoli), heksametylodwucyny (9,06 g, 27,67 milimoli, 2,1 równ.), chlorku litu (2,27 g, 30,29 milimoli, 1,2 równ.), tetrakis(trójfenylofosfmo)palladu (0) (2,13 g, 0,98 milimoli, 0,04 równ.) oraz 2,6-dwu-tert-butylo4-metylofenolu (0,08 g) w bezwodnym 2,4-dioksanie (45 ml) ogrzewana była pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, przez 26 godzin. Otrzymana mieszanina reakcyjna była odparowana pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielona była przy pomocy chromatografii kolumnowej przy użyciu żelu krzemionkowego (około 250 g) oraz elucji mieszaniną octanu etylu i heksanów w stosunku 2:1 w celu uzyskania tytułowego związku (4,75 g, 29,6 milimola, 78%) w postaci klarownej, jasno żółtej cieczy: TLC - chromatografia cienkowarstwowa - R, = 0,6 w mieszaninie octanu etylu i heksanów w stosunku 2:2; ’H NMR - magnetyczny rezonans jądrowy 'H - (CDCl3) δ 9,12 (s, 2H), 8,70 (s, 2H), 0,30 (s, H).
Przykład 6. 5-Cyjano-3-trójmetylostannylopirydyna
Mieszanina 3-bromo-2-cyjanopirydyny (0,58 g, 3,17 milimoli) [C. Zwart i J. P. Wibaut, Rec. trav. chim., 74, 2062 (1955)], chlorku litu (0,262 g, 3,80 milimoli, 1,2 równ.), 2,6-dwutert-butylo-4-metylofenolu (12 mg), tetrakis(trójfenylofosfino) palladu (0) (0,145 g, 0,13 milimoli, 0,04 równ.) oraz heksametylodwucyny (1,24 g, 3,49 milimoli, 2,2 równ.) w bezwodnym 1,4-dioksanie (6 ml) ogrzewana była pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, przez 4,5 godziny. Otrzymana mieszanina reakcyjna była odparowana pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielona była przy pomocy chromatografii kolumnowej przy użyciu żelu krzemionkowego (około 50 g) oraz elucji mieszaniną heksanów i eteru w stosunku 3:2 w celu uzyskania tytułowego związku (0,68 g, 2,55 milimola, 80%) w postaci białego ciała stałego: temperatura topnienia 77,0-79,0°C; IR - spektroskopia w podczerwieni - (KBr) 2232 cm'; TLC - chromatografia cienkowarstwowa - R^ 0,4 w eterze dwuetylowym; 'H NMR - magnetyczny rezonans jądrowy Ή - (CDCl3) δ 8,69-8,77 (m, 2H), 8,01 (dd, J=2,1 i 1,5 Hz, 1H), 0,38 (s, 9H); l3C NMR - magnetyczny rezonans jądrowy C - (CDCl3) d 258,4, 252,7, 246,4, 238,3, 227,2, 110,3,3,0.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne 5-aryloindolu o wzorze ogólnym w którym pierścień A, B, D, E i F przyłączony w pozycji 5 do indolu oznacza ugrupowanie pirymid-5-ylo, 5-cyjanopiryd, R, oznacza wodór lub niższy alkil, R2, R3, R4, R5 i R6 oznaczają wodór lub R3 grupę cyjanową.
- 2. Związek o wzorze ogólnym jak w zastrz. 1, w którym atom B lub E jest atomem azotu; atomy A, D i F są atomami węgla; R, jest atomem wodoru, grupą alkilową posiadającą od 1 do 3 atomów węgla.
- 3. Związek o wzorze ogólnym jak w zastrz. 1, wybrany spośród wymienionych: 3-(N-metylopirolidyn-3 -ylo)-5 -(pirymid-5-ylo)-1 H-indol.;
- 5-(5 - (cyj anopiryd-3 -ylo))-3 -(N-mctylopirolidyn-3-yl.o)-1 H-indol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11528293A | 1993-08-31 | 1993-08-31 | |
PCT/IB1994/000195 WO1995006636A1 (en) | 1993-08-31 | 1994-07-04 | 5-arylindole derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL313227A1 PL313227A1 (en) | 1996-06-10 |
PL177604B1 true PL177604B1 (pl) | 1999-12-31 |
Family
ID=22360355
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL94313227A PL177604B1 (pl) | 1993-08-31 | 1996-02-08 | Pochodne 5-aryloindolu |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5849739A (pl) |
EP (1) | EP0716649B1 (pl) |
JP (1) | JP2860603B2 (pl) |
KR (1) | KR100191973B1 (pl) |
CN (1) | CN1129933A (pl) |
AT (1) | ATE170836T1 (pl) |
AU (1) | AU686654B2 (pl) |
BR (1) | BR9407402A (pl) |
CA (1) | CA2169179C (pl) |
CO (1) | CO4230238A1 (pl) |
CZ (1) | CZ59996A3 (pl) |
DE (1) | DE69413240T2 (pl) |
DK (1) | DK0716649T3 (pl) |
EC (1) | ECSP941122A (pl) |
EG (1) | EG20547A (pl) |
ES (1) | ES2122289T3 (pl) |
FI (1) | FI113536B (pl) |
HU (1) | HUT75646A (pl) |
IL (1) | IL110773A (pl) |
MY (1) | MY111127A (pl) |
NO (1) | NO960818D0 (pl) |
NZ (1) | NZ267487A (pl) |
PE (1) | PE11895A1 (pl) |
PL (1) | PL177604B1 (pl) |
WO (1) | WO1995006636A1 (pl) |
ZA (1) | ZA946608B (pl) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
EP0716649B1 (en) * | 1993-08-31 | 1998-09-09 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
GB9417310D0 (en) | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9420529D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Pfizer Ltd | Indoles |
EP0844996A1 (en) * | 1995-08-07 | 1998-06-03 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazine derivatives |
DE69819903T2 (de) | 1997-08-09 | 2004-11-11 | Smithkline Beecham P.L.C., Brentford | Bicyclische verbindungen als liganden der 5-ht1 rezeptoren |
AU3170099A (en) * | 1998-04-16 | 1999-11-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for obesity |
US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
PE20020506A1 (es) | 2000-08-22 | 2002-07-09 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa |
US6670362B2 (en) | 2000-09-20 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Pyridazine endothelin antagonists |
GB0124939D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124931D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124938D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124936D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124933D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124941D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124934D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE10159922A1 (de) * | 2001-12-06 | 2003-06-26 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 2-Pyrrolidin-2-yl-1H-indol-Derivate |
ATE485275T1 (de) | 2002-02-12 | 2010-11-15 | Glaxosmithkline Llc | Nicotinamide und deren verwendung als p38 inhibitoren |
US7332508B2 (en) * | 2002-12-18 | 2008-02-19 | Novo Nordisk A/S | Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives |
GB0308186D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
GB0308185D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
GB0308201D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
GB0318814D0 (en) | 2003-08-11 | 2003-09-10 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
WO2005066157A1 (en) * | 2004-01-02 | 2005-07-21 | Suven Life Sciences | 3-(pyrolidin-3-l) indoles as 5-ht6 receptor modulators |
US7223994B2 (en) * | 2004-06-03 | 2007-05-29 | International Business Machines Corporation | Strained Si on multiple materials for bulk or SOI substrates |
EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
US10399944B2 (en) | 2017-08-10 | 2019-09-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridin-2-one derivatives of formula (III) useful as EP3 receptor antagonists |
US10336701B2 (en) | 2017-08-10 | 2019-07-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridin-2-one derivatives of formula (II) useful as EP3 receptor antagonists |
US10590083B2 (en) | 2017-08-10 | 2020-03-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridin-2-one derivatives of formula (I) useful as EP3 receptor antagonists |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2773875A (en) * | 1952-03-28 | 1956-12-11 | Hoffmann La Roche | Indole derivatives and method for producing same |
GB886684A (en) * | 1957-09-17 | 1962-01-10 | Upjohn Co | Improvements in or relating to heterocyclic compounds and the manufacture thereof |
GB851780A (en) * | 1958-02-25 | 1960-10-19 | Rhone Poulenc Sa | New indole derivatives |
US3037031A (en) * | 1959-08-04 | 1962-05-29 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of 3-(2-aminoalkyl)-5-indolol and process therefor |
GB893707A (en) * | 1960-03-01 | 1962-04-11 | Roche Products Ltd | Novel tryptamine derivatives and a process for the manufacture thereof |
GB966562A (en) * | 1961-04-06 | 1964-08-12 | Parke Davis & Co | Amine compounds and means of producing the same |
ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
IL96891A0 (en) * | 1990-01-17 | 1992-03-29 | Merck Sharp & Dohme | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
AU646871B2 (en) * | 1990-06-07 | 1994-03-10 | Astrazeneca Uk Limited | Therapeutic heterocyclic compounds |
DK158590D0 (da) * | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Lundbeck & Co As H | Indolderivater |
US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
RO111767B1 (ro) * | 1990-10-15 | 1997-01-30 | Pfizer | Derivati de indol, procedee si intermediari pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda pentru tratarea unor afectiuni |
US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
US5208248A (en) * | 1991-01-11 | 1993-05-04 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds |
SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
UA41297C2 (uk) * | 1991-11-25 | 2001-09-17 | Пфайзер, Інк. | Похідні індолу, фармацевтична композиція і спосіб лікування |
GB9201038D0 (en) * | 1992-01-16 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5409941A (en) * | 1992-02-03 | 1995-04-25 | Pfizer Inc. | 5-heteroyl indole derivatives |
TW288010B (pl) * | 1992-03-05 | 1996-10-11 | Pfizer | |
BR9306201A (pt) * | 1992-04-07 | 1998-06-23 | Pfizer | Derivados de indol como agonistas 5-ht1 |
GB9207930D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
ATE148465T1 (de) * | 1992-04-10 | 1997-02-15 | Pfizer | Acylaminoindolderivate als 5-ht1 agonisten |
GB9208161D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
GB9210400D0 (en) * | 1992-05-15 | 1992-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
TW251284B (pl) * | 1992-11-02 | 1995-07-11 | Pfizer | |
GB9226532D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
CN1121348A (zh) * | 1993-04-22 | 1996-04-24 | 辉瑞研究及发展公司 | 吲哚衍生物作为5-ht1类激动剂用于治疗周期性偏头痛 |
AP486A (en) * | 1993-04-27 | 1996-04-16 | Pfizer | Indole derivatives. |
EP0716649B1 (en) * | 1993-08-31 | 1998-09-09 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
-
1994
- 1994-07-04 EP EP94918494A patent/EP0716649B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-04 WO PCT/IB1994/000195 patent/WO1995006636A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-07-04 JP JP7508024A patent/JP2860603B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-04 BR BR9407402A patent/BR9407402A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-04 DE DE69413240T patent/DE69413240T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-04 CA CA002169179A patent/CA2169179C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-04 AT AT94918494T patent/ATE170836T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-04 HU HU9600509A patent/HUT75646A/hu unknown
- 1994-07-04 ES ES94918494T patent/ES2122289T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-04 AU AU69796/94A patent/AU686654B2/en not_active Ceased
- 1994-07-04 US US08/600,931 patent/US5849739A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-04 DK DK94918494T patent/DK0716649T3/da active
- 1994-07-04 CN CN94193224A patent/CN1129933A/zh active Pending
- 1994-07-04 KR KR1019960701010A patent/KR100191973B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-04 CZ CZ96599A patent/CZ59996A3/cs unknown
- 1994-07-20 EC EC1994001122A patent/ECSP941122A/es unknown
- 1994-08-03 PE PE1994247898A patent/PE11895A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-08-25 IL IL11077394A patent/IL110773A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-26 MY MYPI94002252A patent/MY111127A/en unknown
- 1994-08-28 EG EG52794A patent/EG20547A/xx active
- 1994-08-30 FI FI943976A patent/FI113536B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-08-30 ZA ZA946608A patent/ZA946608B/xx unknown
- 1994-08-31 CO CO94038859A patent/CO4230238A1/es unknown
-
1996
- 1996-02-08 PL PL94313227A patent/PL177604B1/pl unknown
- 1996-02-08 NZ NZ267487A patent/NZ267487A/en unknown
- 1996-02-28 NO NO960818A patent/NO960818D0/no not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-11-13 US US09/191,130 patent/US6093822A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-13 US US09/191,350 patent/US5942524A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL177604B1 (pl) | Pochodne 5-aryloindolu | |
Macor et al. | 3-(1, 2, 5, 6-Tetrahydropyrid-4-yl) pyrrolo [3, 2-b] pyrid-5-one: a potent and selective serotonin (5-HT1*) agonist and rotationally restricted phenolic analog of 5-methoxy-3-(1, 2, 5, 6-tetrahydropyrid-4-yl) indole | |
PL169987B1 (en) | Method of obtaining novel indole derivatives | |
US5498626A (en) | Acylaminoindole derivatives as 5-ht1 agonists | |
US6153641A (en) | Pharmaceutically active compounds | |
TW200306837A (en) | Adenosine A2a receptor antagonists | |
JP7165270B2 (ja) | 網膜疾患用化合物 | |
US5594014A (en) | Indole derivatives as 5-HT1 agonists | |
CA2246027A1 (en) | Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity | |
EP0758320A1 (en) | Tryptamine derivatives as 5-ht-1d receptor ligands | |
PL183526B1 (pl) | N-podstawione pochodne 3-azabicyklo [3.2.0] heptanu oraz sposób ich wytwarzania | |
EP0973766B1 (en) | Quinoxalinediones | |
US5770611A (en) | Indole derivatives as 5HT1 -like agonists | |
US5994352A (en) | 5-arylindole derivatives | |
AP982A (en) | Quinoxalinediones. | |
JP2022506378A (ja) | 疼痛及び疼痛に関連する状態を処置するための新規なテトラヒドロピリミドジアゼピン及びテトラヒドロピリドジアゼピン化合物 | |
JP2022509014A (ja) | 疼痛及び疼痛に関連する状態を処置するための新規なアルコキシアミノピリジン誘導体 |