PL177604B1

PL177604B1 - Pochodne 5-aryloindolu

Info

Publication number: PL177604B1
Application number: PL94313227A
Authority: PL
Inventors: John E. Macor
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1993-08-31
Filing date: 1996-02-08
Publication date: 1999-12-31
Also published as: HUT75646A; NZ267487A; EP0716649A1; ES2122289T3; CZ59996A3; FI943976A; US5942524A; ECSP941122A; WO1995006636A1; NO960818L; FI943976A0; HU9600509D0; PL313227A1; ATE170836T1; CA2169179A1; PE11895A1; JPH08511032A; FI113536B; ZA946608B; KR960704843A

Abstract

1. Pochodne 5-aryloindolu o wzorze ogólnym I w którym pierscien A, B, D, E i F przylaczony w pozycji 5 do indolu oznacza ugrupowa- nie pirymid-5-ylo, 5-cyjanopiryd, R 1 oznacza wodór lub nizszy alkil, R2 , R3 , R4 , R5 i R6 oznaczaja wodór lub R3 grupe cyjanowa. PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne 5-aryloindolu, które są użyteczne w leczeniu migreny i innych zaburzeń.

Patenty amerykańskie 4,839,277 oraz 4,855,314 a także europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja numer 313397, dotyczą 3-aminoalkiloindoli podstawionych w pozycji 5. Związki te są określone jako użyteczne w leczeniu migreny.

Brytyjskie zgłoszenie patentowe 040279 dotyczy 5-tioamidów i karboksyamidów 3-aminoalkilo-1H-indolu. Związki są określone jako użyteczne w leczeniu nadciśnienia, choroby Raymonda oraz migreny.

Europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja numer 303506, dotyczy 3-polihydropirydylo1H-indoli podstawionych w pozycji 5. Związki te są określone jako wykazujące własności współdziałania z receptorami 5-HT, a także zwężające naczynia oraz użyteczne w leczeniu migreny.

Europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja numer 354777, odnosi się do pochodnych sulfonamidów N-piperydynylo-indolino-etylo-alkanowych. Związki te są określone jako wykazujące własności współdziałania z receptorami typu 5-HT, oraz zwężające naczynia a także użyteczne w leczeniu bólu głowy.

Europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja numer 438230, 494774 oraz 497512, dotyczy pięcioczłonowych związków heteroaromatycznych podstawionych indolem. Związki te są określone jako wykazujące własności współdziałania z receptorami typu 5-HT oraz uży177 604 teczne w leczeniu migreny i innych zaburzeń, w przypadku których wykazano selektywne współdziałanie z tymi receptorami.

Europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja numer 313397, dotyczy 5-hetenocyklicznych pochodnych indolu. Związki te są określone jako posiadające wyjątkowe własności w leczeniu i profilaktyce migreny, kompleksowych bólów głowy oraz bólów głowy związanych z zaburzeniami naczyniowymi. Związki te są także określone jako wykazujące własności współdziałania z receptorami typu 5-HT,.

Międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT/GB91 /00908 oraz międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 91/18897 dotyczą 5-heterocyklicznych pochodnych indolu. Związki te są określone jako posiadające wyjątkowe własności w leczeniu i profilaktyce migreny, kompleksowych bólów głowy oraz bólów głowy związanych z zaburzeniami naczyniowymi. Związki te są także określone jako wykazujące wyjątkowe własności współdziałania z receptorami typu 5-HT,.

Europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja numer 457701, dotyczy aryloksy pochodnych aminowych jako posiadających wysokie powinowactwo do receptorów serotonity typu 5-HT_1D. Związki te są określone jako użyteczne w leczeniu chorób związanych z zaburzeniami receptorów serotoniny, takich jak na przykład migrena.

Europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja numer 497512 A2, odnosi się do klasy pochodnych imidazolowych, triazolowych i tetrazolowych które współdziałaaą selektywnie z receptorami typu 5-HT_t. Związki te są określone jako użyteczne w leczeniu migreny i pochodnych zaburzeń.

Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 9300086 opisuje serię pochodnych czterohydrokarbazonowych jako współdziałających z receptorami typu 5-HT',. użytecznych w leczeniu migreny i pochodnych stanów.

Y. Yang i współpracownicy opisują syntezę 5-aryloindoli na drodze reakcji sprzężenia skrośnego katalizowanego palladem w: Hetei^ocycles, tom 34, str. 1395 (1992).

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest grupa związków o wzorze ogólnym:

I

H

Ri

I w którym pierścień A, B, D, E i F przyłączony w pozycji 5 do indolu oznacza ugrupowanie pirymid-5-ylo, 5-cyjanopiryd-3-ylo, R_t oznacza wodór lub niższy alkil, R₂, R₃, R4, R5 i R_ćoznaczają wodór lub R₃ grupę cyjanową a także farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków. Związki te wykazują silne własności współdziałania z receptorami typu 5-Ht, oraz wysoką selektywność w stosunku do receptora 5-HT,d i są użyteczne w leczeniu migreny i innych zaburzeń.

Grupa związków stanowiąca przedmiot niniejszego wynalazku obejmuje także wszystkie optyczne izomery o wzorze ogólnym I (na przykład, wykazujące stereogeniczność typu R lub S w każdym położeniu chiralnym) a także ich mieszaniny racemiczne, diastereoizomeryczne lub epimeryczne.

Jeżeli nie jest to wyszczególnione w inny sposób, wymienione w niniejszym tekście grupy alkilowe mogą być liniowe, rozgałęzione a także cykliczne (na przykład grupa cyklo4

177 604 propylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa). Mogą one także być liniowe lub rozgałęzione zawierając jednocześnie cykliczne fragmenty.

Szczegółowym przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze ogólnym I, w których B lub E jest atomem azotu, A, D i F są atomami węgla a R, jest atomem wodoru, grupą alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla.

Następujące związki posiadają szczególne znaczenie:

3-(N-metylopirolidyn-3 -ylo)-5 -(pirymid-5-ylo)-1 H-indol;

oraz 5-(5-(cyjanopiryd-3-ylo))-3-(N-mctylopirolidyn-3-ylo)-lH-indolu.

Związkami wyjściowymi są związki o wzorze ogólnym:

i

H

I I w którym X może być atomem chloru, bromu lub jodu albo grupą -OSO₂CF₃ a R₁₂ może być atomem wodoru, grupą metylową lub benzylową. Związki te są użyteczne jako produkty pośrednie przy syntezie związków o wzorze ogólnym I.

Związki według wynalazku stosowane są w preparatach farmaceutycznych przeznaczonych do zastosowania w jednym z następujących stanów: nadciśnienie, depresja, stany lękowe, zaburzenia związane z jedzeniem, otyłość, uzależnienia farmakologiczne, kompleksowy ból głowy, migrena, ból, chroniczny napadowy ból głowy oraz ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi w skład których wchodzi pewna ilość któregoś ze związków o wzorze ogólnym I lub też farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Związki te są również stosowane do leczenia jednego z następujących stanów: nadciśnienie, depresja, stany lękowe, zaburzenia związane z jedzeniem, otyłość, uzależnienia farmakologiczne, kompleksowy ból głowy, migrena, ból, chroniczny napadowy ból głowy oraz ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi polegająca na podawaniu ssakom (na przykład człowiekowi) wymagającym takiego leczenia pewnej ilości związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli skutecznych w leczeniu powyższych stanów, oraz do leczenia zaburzeń wynikających z niedostatecznej neurotransmisji serotonergicznej (takich jak depresja, stany lękowe, zaburzenia związane z jedzeniem, otyłość, uzależnienia farmakologiczne, kompleksowy ból głowy, migrena, ból, chroniczny napadowy ból głowy oraz ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi) polegająca na podawaniu ssakom (na przykład człowiekowi) wymagającym takiego leczenia pewnej ilości związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli skutecznych w leczeniu powyższych stanów, oraz do leczenia zaburzeń związanych ze zjawiskiem niedostatecznej neurotransmisji serotonergicznej (takich jak depresja, stany lękowe, zaburzenia związane z jedzeniem, otyłość, uzależnienia farmakologiczne, kompleksowy ból głowy, migrena, ból, chroniczny ból głowy oraz ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi) polegająca na podawaniu ssakom (na przykład człowiekowi) wymagającym takiego leczenia pewnej ilości związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli skutecznych w leczeniu powyższych stanów.

177 604

Związki o wzorze ogólnym I mogą być otrzymywane na drodze następującej sekwencji reakcji chemicznych:

N i

H { l

177 604

Związki o wzorze ogólnym III, w którym podstawnik X oznacza halogen (atom chloru, bromu lub jodu) lub -OSO₂CF₃, a R₁₂ może być atomem wodoru, grupą metylową lub benzylową mogą być otrzymywane w reakcji kondensacji związków o wzorze ogólnym IV, w których podstawnik X jest zdefiniowany powyżej ze 'związkami o wzorze ogólnym V w których grupa R,1 jest zdefiniowana powyżej w obojętnym rozpuszczalniku. Stosowane obojętne rozpuszczalniki obejmują alkohole o liczbie atomów węgla od 1 do 3, kwas octowy, kwas mrówkowy oraz N,N-dwumetyloformamid. Zalecanym rozpuszczalnikiem jest kwas octowy. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze pomiędzy około 65°C a około 154°C, a najczęściej w zakresie pomiędzy około 100°C a około 110°C.

Związki o wzorze ogólnym II, w których R₁₂ jest zdefiniowany powyżej mogą być otrzymywane na drodze redukcji w rozpuszczalniku obojętnym związków o wzorze ogólnym III w których R„ jest zdefiniowany powyżej. Stosowane czynniki redukujące obejmują wodorek glinowo litowy, borowodorek litu oraz dwuboran. Zalecanym czynnikiem redukującym jest wodorek glinowo litowy. Stosowane obojętne rozpuszczalniki obejmują tetrahydrofuran, dioksan, eter dwuetylowy oraz inne etery. Zalecanym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze pomiędzy około 25°C a około 100°C, a najczęściej około 65°C.

Związki o wzorze ogólnym VI, w których A, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5 oraz R6 są zdefiniowane powyżej mogą być otrzymywane ze związków o wzorze VII, w których A, B, D,' E, F, R2, R3, R4, R5 oraz R6 są zdefiniowane powyżej a Z jest halogenem (atomem chloru,- bromu lub jodu) lub też grupą -OSO₂CF₃ na drodze reakcji katalizowanej pierwiastkiem z grupy metali przejściowych używając sześciometylodwucyny jako rozpuszczalnika obojętnego, zazwyczaj w obecności zasady, chlorku litu oraz butylowanego hydroksytoluenu [np. 2,6-dwu-tertbutylo-4-metylofenol, BHT]. Stosowane katalizatory należą do związków palladu (II) lub palladu (0), takich jak na przykład octan palladu (II), chlorek palladu (II), chlorek bis(trójfenylofosfino) palladu (II) oraz tetrakis(trójfenylofosfino) pallad (0). Zalecanym katalizatorem jest tetrakis(trójfenylofosfino) pallad (0). Stosowane rozpuszczalniki obojętne obejmują etery takie jak tetrahydrofuran czy dioksan, acetonitryl, N,N-dwumetyloformamid i N-metylopyrolidino-2-on. Zalecanym rozpuszczalnikiem obojętnym jest dioksan. Stosowane zasady obejmują aminy trzeciorzędowe, węglan sodowy i kwaśny węglan sodowy. Zalecaną zasadą jest trójetyloamina. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze pomiędzy około 70°C a około - 210°C, a najczęściej pomiędzy około 90°C a 154°C.

Związki o wzorze ogólnym 1a, w których A, B, D, E, F, R2, R₃, R4, R5, R oraz R_]2 są zdefiniowane powyżej mogą być otrzymywane w katalizowanej metalem przejściowym reakcji przyłączenia pomiędzy związkiem o wzorze ogólnym II, w którym X oraz R„ są zdefiniowane powyżej a związkiem o wzorze ogólnym VI, w którym A, B, D, E, F, R2, R₃, R4, Ryoraz Rs są zdefiniowane powyżej w rozpuszczalniku obojętnym zazwyczaj w obecności zasady, chlorku litu oraz butylowanego hydroksytoluenu [np. 2,6-dwu-tert-butylo-4-metylofenol, BHT]. Stosowanymi - katalizatorami są octan palladu (II), chlorek palladu (II), chlorek bis(trójfenylofosfino) palladu (II) oraz tetrakis(trójfenylofosfino) pallad (0). Zalecanym katalizatorem jest chlorek bis(trójfenylofosfino) palladu (II). Stosowane rozpuszczalniki obojętne obejmują acetonitryl, N,N-dwumetyloformamid i N-metylopyrolidino-2-on. Zalecanym rozpuszczalnikiem obojętnym jest N,N-dwumetyloformamid. Stosowane zasady obejmują aminy trzeciorzędowe, węglan sodowy i kwaśny węglan sodowy. Zalecaną zasadą jest trójetyloamina. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze pomiędzy około 70°C a około 210°C, a najczęściej pomiędzy około 90°C -a 154°C.

Związki o wzorze ogólnym Ib, w których A, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5 oraz R_f) są zdefiniowane powyżej mogą być otrzymywane ze związków o wzorze ogólnym Ia, w których R₁₂, jest grupą benzylową a A, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5 oraz R_f) są zdefiniowane powyżej na drodze aminowania redukującego przy użyciu aldehydu o wzorze ogólnym R^CHO, w którym R_n może być grupą alkilową posiadającą od 1 do 5 -atomów węgla, grupą-(CH₂)_sS'R lub grupą alkilowo-arylową posiadającą od 1 do 2 alkilowych atomów węgla, s może wynosić 1, 2 lub 3, a grupa R7 jest zdefiniowana powyżej z katalizatorem-w postaci metalu przejściowego oraz źródłem wodoru w obojętnym rozpuszczalniku. Stosowane katalizatory obejmują pallad na wę8

177 604 glu, nikiel Raneya, tlenek platyny oraz wodorotlenek palladu na węglu. Zalecanym katalizatorem jest wodorotlenek palladu na węglu. Stosowane źródła wodoru obejmują: gazowy wodór, mrówczan amonu lub kwas mrówkowy. Gazowy wodór pod ciśnieniem od około jednej do około trzech atmosfer stanowi zalecane źródło wodoru. Stosowane rozpuszczalniki obejmują alkohole zawierające od 1 do 4 atomów węgla, acetonitryl, N,N-dwumetyloformamid oraz Nmetylopirolidynę. Zalecanym rozpuszczalnikiem jest etanol. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze pomiędzy około 25°C a około 100°C, a najczęściej pomiędzy około 25°C a około 50°C.

Związki o wzorach ogólnych IV, V oraz VI są powszechnie dostępne w handlu lub też możliwe do otrzymania przy zastosowaniu ogólnie znanych metod. Aldehydy o wzorze ogólnym R₁₃CHO, w którym grupa R_n jest zdefiniowana powyżej są również powszechnie dostępne w handlu lub też możliwe do otrzymania przy zastosowaniu ogólnie znanych metod.

Jeśli nie jest to wyszczególnione w inny sposób ciśnienie w powyższych reakcjach nie jest parametrem krytycznym. W ogólności reakcje te mogą być prowadzone pod ciśnieniem od około jednej do około trzech atmosfer ze wskazaniem na ciśnienie pokojowe (około jednej atmosfery).

Związki o wzorze ogólnym I, które mają charakter zasadowy, mogą tworzyć szeroką gamę soli z różnymi kwasami zarówno nieorganicznymi jak i organicznymi. Jakkolwiek w celu podania ich zwierzętom sole te muszą być dopuszczalne farmaceutycznie w praktyce często wskazane jest początkowe wydzielenie z mieszaniny reakcyjnej związku o wzorze I w postaci soli, która nie jest dopuszczalna farmaceutycznie, przekształcenie tej ostatniej z powrotem w zasadę przy pomocy odczynników alkalicznych oraz utworzenie z zasady soli dopuszczalnej farmaceutycznie przez przyłączenie stosownego kwasu. Przyłączanie kwasów do związków zasadowych będących przedmiotem wynalazku przeprowadzić można łatwo zadając związek zasadowy dokładnie równoważną ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku roztworu wodnego lub też w stosownym rozpuszczalniku organicznym takim jak metanol lub etanol. Pożądana sól otrzymywana jest poprzez ostrożne odparowanie rozpuszczalnika.

Kwasami, które są używane do otrzymywania dopuszczalnych farmaceutycznie soli związków zasadowych będących przedmiotem niniejszego wynalazku są kwasy, które przez przyłączenie tworzą sole nietoksyczne to znaczy takie, które zawierają farmaceutycznie dopuszczalny anion, czyli sole takie jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, azotany, siarczany, wodorosiarczany, fosforany, kwaśne fosforany, octany, mleczany, cytryniany, kwaśne cytryniany, winiany, kwaśne winiany, bursztyniany, maleiniany, fumarany, glukoniany, cukrzany, benzoesany, metanosulfoniany i pamoany [na przykład, 1,1’-metyleno-bis-(2hydroksy-3-naftoesan].

Związki o wzorze ogólnym I a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole (określane tutaj także jako związki aktywne będące przedmiotem wynalazku) są użytecznymi lekami o działaniu psychoterapeutycznym a także wykazują silny efekt współdziałania z serotoniną (5-HTJ oraz selektywność w stosunku do receptora 5-HT1D i mogą być używane w leczeniu takich stanów jak depresja, stany lękowe, zaburzenia związane zjedzeniem, otyłość, uzależnienia farmakologiczne, kompleksowy ból głowy, migrena, ból, chroniczny napadowy ból głowy oraz ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi i innych zaburzeń związanych ze zjawiskiem niedostatecznej neurotransmisji serotonergicznej. Związki te mogą także być stosowane jako centralnie działające leki przeciw nadciśnieniu oraz środki rozszerzające naczynia. Związki aktywne, będące przedmiotem wynalazku mogą być testowane jako środki przeciwmigrenne poprzez badanie zakresu w jakim naśladują one działanie sumatriptanu w powodowaniu skurczów odcinka wyizolowanej żyły odpiszczelowej psa. [P. P. A. Humphrey i współpracownicy, Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Efekt ten można zablokować lekiem o działaniu antagonistycznym w stosunku do serotoniny takim jak metiotepina. Sumatriptan znany jest jako skuteczny lek przeciw migrenie i wytwarza selektywny wzrost oporu naczyń szyjnych u znieczulonego psa. Sugeruje się [W. Fenwick i współpracownicy, Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], że to właśnie działanie jest podstawą jego skuteczności.

177 604

Związki aktywne będące przedmiotem niniejszego wynalazku mogą być także testowane na drodze badania reakcji wynaczynienia białek osocza krwi w oponie twardej morskich świnek pod wpływem podrażniania elektrycznego zwojów trójdzielnych w sposób opisany przez Markowitza i współpracowników, J. Neurosci., 7(12), 4129-4136 (1987). Zakres, w którym symuluje on działanie sumatripanu zarówno jeśli chodzi o siłę działania jak i jego skuteczność określony jest w powyższej pracy.

Współdziałanie z serotoniną 5-HT mierzone jest za pomocą testów wiążących receptory przeprowadzonych in vitro tak jak jest to opisane dla przypadku receptorów 5-HT_A przy użyciu kory mózgowej szczurów jako źródła receptorów oraz [³H]-8-OH-DPAT jako ligandu promieniotwórczego [D. Hoyer i współpracownicy, Eur. J. Pharm., Vol. 118, 13 (1985)] oraz dla przypadku receptorów 5-HT_1D przy użyciu ogonów wołowych jako źródła receptorów oraz [³H]-serotoniny jako ligandu promieniotwórczego [R. E. Heuring i S. J. Peroutka, J. Neuroscience, Vol. 7, 894 (1987)]. Współdziałanie typu 5-HT definiowane jest przez czynniki, których powinowactwo (IC^s) wynosi 250 nM lub mniej w każdym z testów wiążących.

Preparaty zawierające według wynalazku mogą być tworzone w sposób konwencjonalny przy użyciu jednego lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników. W związku z tym związki aktywne będące przedmiotem wynalazku mogą być przygotowane do podania doustnego, do ssania, do nosa, doodbytniczo, do wstrzyknięcia (na przykład, dożylnego, domięśniowego czy podskórnego) lub w formie nadającej się do podania poprzez inhalację lub wdmuchiwanie.

W przypadku podawania doustnego preparaty farmaceutyczne mogą przyjmować formę, na przykład, tabletek lub kapsułek przygotowanych przy pomocy konwencjonalnych metod stosując farmaceutycznie dopuszczalne zarobki takie jak czynniki wiążące (na przykład wstępnie zżelatynowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); wypełniacze (na przykład laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapnia); środki smarujące (na przykład stearynian magnezu, talk lub krzemionka); środki dezintegrujące (na przykład skrobia ziemniaczana lub skrobio glikolany sodu) lub też środki zwilżające (na przykład siarczan laurylowo sodowy). Tabletki mogą być powlekane ogólnie znanymi metodami. Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą mieć formę, na przykład, roztworów, syropów lub zawiesin, mogą też być oferowane jako suchy produkt do roztwarzania przed użyciem w wodzie lub innym stosownym nośniku. Takie preparaty ciekłe mogą być przygotowane konwencjonalnymi sposobami przy pomocy farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków takich jak środki suspendujące (na przykład syrop sorbitolowy, metyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne, emulgatory (na przykład lecytyna lub guma arabska); nośniki niewodne (na przykład olejek migdałowy, estry kwasów nienasyconych lub alkohol etylowy) a także środki konserwujące (na przykład p-hydroksybenzoesany metylowy lub propylowy oraz kwas j arzębinowy).

W przypadku podawania w postaci środków do ssania preparaty te mogą przyjąć formę tabletek lub pastylek do ssania komponowanych w konwencjonalny sposób.

Związki czynne będące przedmiotem wynalazku mogą być preparowane w postaci nadającej się do wstrzykiwania, włącznie z użyciem konwencjonalnych technik cewnikowania lub kroplówki. Preparaty używane do wstrzykiwania mogą być pakowane w formie jednostkowych dawek, na przykład w ampułkach lub też w pojemnikach zawierających większą ilość dawek z dodatkiem środków konserwujących. Preparaty te mogą występować w takich formach jak zawiesiny, roztwory czy emulsje formułowanych przy użyciu nośników wodnych lub olejowych i zawierających czynniki preparujące takie jak emulgatory, środki dyspergujące lub stabilizujące. Alternatywnie, czynnik aktywny może mieć postać proszku nadającego się do wytworzenia preparatu, bezpośrednio przed użyciem, przez zmieszanie ze stosownym nośnikiem takim jak steryłna i pozbawiona czynników gorączkotwórczych woda.

Związki czynne będące przedmiotem wynalazku mogą także być wytwarzane w postaci preparatów doodbytniczych takich jak czopki zawierające klasyczne wypełniacze takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy albo kompozycje przystosowane do podawania w postaci lewatywy.

177 604

W celu podawania do nosa lub przez inhalację związki czynne będące przedmiotem wynalazku mogą być aplikowane w postaci roztworów lub zawiesin ze zbiorniczków z rozpylaczem zawierających pompkę, które są przeciskane lub pompowane przez pacjenta lub też w postaci aerozolu ze zbiorniczków ciśnieniowych lub nebulizatorów przy użyciu stosownych środków propelencyjnych takich jak dichlorodifluorometan, trójchlorofluorometan, dichlorotetrafluoroetan, dwutlenek węgla czy też inny stosowny gaz. W przypadku aerozolu pod ciśnieniem dawkowanie można zapewnić poprzez wyposażenie zbiorniczka w zawór dozujący. Zbiorniczek ciśnieniowy lub nebulizer mogą zawierać roztwór lub zawiesinę związku czynnego. Kapsułki lub pojemniczki (wykonane, na przykład, z żelatyny) do wykorzystania w inhalatorach czy insuflatorach mogą być tak spreparowane, że zawierają związek czynny będący przedmiotem wynalazku oraz odpowiednie podłoże takie jak laktoza czy skrobia.

Proponowana dawka związku czynnego będącego przedmiotem wynalazku do podawania doustnego, do wstrzyknięcia lub do ssania dla przeciętnego, dorosłego człowieka w leczeniu powyżej opisanych stanów (na przykład migreny) wynosi od 0.1 do 200 mg czynnego składnika na dawkę jednostkową, którą można podawać, na przykład, od jednego do czterech razy dziennie.

Preparaty aerozolowe używane w leczeniu powyżej opisanych stanów (na przykład migreny) w przypadku przeciętnego, dorosłego człowieka najlepiej jest tak podawać, że każda odmierzona dawka aerozolu zawiera od 20 pg do 1000 pg związku będącego przedmiotem wynalazku. Całkowita dzienna dawka podana w aerozolu będzie mieścić się w zakresie od 100 pg do 10 mg. Podawać można kilka razy dziennie, na przykład 2, 3, 4 lub 8 razy, podając za każdym razem 1, 2 lub 3 dawki.

Następujące przykłady ilustrują jedynie preparatykę związków będących przedmiotem wynalazku i nie są podane w celu jakiegokolwiek ograniczenia zasięgu zastrzeżeń. Odczynniki dostępne w handlu używane były bez stosowania żadnych dodatkowych procedur oczyszczających. Wartości temperatury topnienia nie są poprawione. Wyniki magnetycznego rezonansu jądrowego podawane są w częściach na milion (d) i odnoszą się do sygnału deuteru dla próbki rozpuszczalnika. Skręcalność właściwa mierzona była w temperaturze pokojowej przy użyciu linii sodowej D (589 nm). W przypadku, kiedy nie jest to wyszczególnione inaczej wszystkie widma masowe otrzymane były w warunkach bombardowania elektronami o energii 70 eV. Termin chromatografia dotyczy chromatografii kolumnowej prowadzonej przy użyciu żelu krzemionkowego 32 - 63 pm w warunkach zwiększonego ciśnienia azotu (chromatografia błyskawiczna). Termin temperatura pokojowa odnosi się do temperatury w zakresie 20 - 25°C.

Przykład 1. 3-(N-Metylopirolidyn-3-ylo)-5-(pirymid-5-ylo)-1H-indol

Mieszanina 5-bromo-3-(N-metylopirolidyn-3-ylo)-1H-indolu (0,450 g, 1,86 milimola), 5-metylostannylopirymidyny (0,518 g, 1,86 milimola) chlorku bis(trójfenylofosfmo)palladu (II) (0,100 g), trójetyloaminy (0,84 ml, 6,03 molimola, 3,2 równ.), chlorku litu (0,254 g) oraz 2,6-di-tert-butylo-4-metylofenolu (3,0 g) w bezwodnym N,N-dwumetyloformamidzie (8 ml) ogrzewana była pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu, przez 4 godziny. Otrzymana mieszanina reakcyjna była odparowana pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielona była przy pomocy chromatografii kolumnowej przy użyciu żelu krzemionkowego (około 25 g) oraz elucji mieszaniną chlorku metylenu, metanolu oraz wodorotlenku amonowego w stosunku 9:1:0,1. Tytułowy związek (0,089 g, 0,32 milimola, 17% wydajności) został otrzymany jako biały proszek o następujących własnościach: temperatura topnienia 140143°C; TLC - chromatografia cienkowarstwowa - R,= 0,20 w mieszaninie chlorku metylenu, metanolu oraz wodorotlenku amonowego w stosunku 9:1:0,1; 'H NMR - magnetyczny rezonans jądrowy 'H - (CD₃OD) δ 9,05 (s, 2H), 9,03 (s, 1H), 7,87 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=1,6 and 8,5 Hz, 1h), 7,16 (s, 1H), 4,90 (s, 1 wymienny H), 3,783,66 (m, 1H), 3,16 (t, J=8,7 Hz, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,72-2,59 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,10-1,99 (m, 1H); ^l3C NmR - magnetyczny rezonans jądrowy ^,3C (CD₃OD) d 156,6, 155,9, 138,9, 137,7, 129,0, 125,4, 123,2, 121,4, 119,7, 118,7, 113,6, 63,5, 57,1, 42,6, 36,3, 33,2; FAB LRMS - spektrometria masowa niskiej rozdzielczości - (m/z in177 604 tensywność względna) 279 ([MLI]’, 100), HRMS - spektrometria masowa wysokiej rozdzielczości - masa cząsteczkowa obliczona dla C₁₇H₁₈N4 278,1533, zmierzona 278,1520.

Przykład 2. 5-(5-(Cyjanopiryd-3-ylo))-3-(N-metylopirolidyn-3-ylo)-1H-indol Mieszanina 5-bromo-3-(N-metylopirolidyn-3-ylo)-1H-indolu (0,500 g, 1,79 milimola),

5-cyjano-3-trójmetylostannylopirydyny (0,525 g, 1,97 milimola, 7,7 równ.), chlorku bis(trójfenylofosfmo)palladu (Ii) (0,628 g, 0,90 milimola, 0,5 równ.), trójetyloaminy (1,19 ml, 8,59 milimola, 4,8 równ.), chlorku litu (0,235 g, 5,55 milimola, 3,1 równ.) oraz 2,6-di-tertbutylo-4-metylofenolu (40,0 mg) w bezwodnym acetonitrylu (5 ml) ogrzewana była pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, przez 20 godzin. Otrzymana mieszanina reakcyjna była odparowana pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielona była przy pomocy chromatografii kolumnowej przy użyciu żelu krzemionkowego (około 50 g) oraz elucji mieszaniną chlorku metylenu, metanolu oraz wodorotlenku amonowego w stosunku 9:8:0,7 w celu otrzymania tytułowego związku (0,060 g, 0,20 milimola, 11%) w postaci klarownej, blado brązowej, oleistej cieczy. LRMS - spektrometria masowa niskiej rozdzielczości (m/z intensywność względna) 302 (M+, 29), 245 (8), 57 (100); HRMS - spektrometria masowa wysokiej rozdzielczości, masa cząsteczkowa obliczona dla C^H,^ 302,1528, zmierzona 302,1533.

Przykład 3. 5-Bromo-3-(N-metylopirolidyn-3-ylo)-7H-indol

Do roztworu wodorku glinowo litowego (1,10 g, 29 milimole, 2,2 równ.) w bezwodnym tetrahydrofuranie (60 ml), ostrożnie mieszając w temperaturze 0°C, dodano porcjami 3-(5bromo-indol-3-ylo) imid kwasu metylobursztynowego (4,00 g, 13,02 milimola). Uzyskana w ten sposób mieszanina reakcyjna ogrzewana była pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu, przez 2 godziny. Do otrzymanej w ten sposób i ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano powoli i ostrożnie dziesięciowodny siarczan sodu (około 20 g), a następnie wodę (około 2 ml) oraz octan etylu (200 ml). Uzyskana mieszanina była przez dwie godziny mieszana w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, a następnie została przefiltrowana przez filtr typu Celite. Filtrat odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania związku tytułowego w postaci białego proszku: temperatura topnienia ^^3,0-164,0°C; TLC - chromatografia cienkowarstwowa - R = 0,30 w mieszaninie chlorku metylenu, metanolu oraz wodorotlenku amonowego w stosunku 9:1:0,1; Ή NMR - magnetyczny rezonans jądrowy Ή - (DMSO-d₆) δ 11,0 (br m, NH), 7,74 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,20 (br s, 1H), 7,15 (dd, J=1,7 i 8,6 Hz, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 2,88 (t, J=8,2 Hz, 1H), 2,62-2,42 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H); C NMR - magnetyczny rezonans jądrowy ^I3C (DMSO-d₆) d 135,4, 128,2, 123,4, 122,9, 121,1, 118,3, 113,5, 110,8, 62,6, 56,0, 42,1, 34,4, 32,2; HRMS - spektrometria masowa wysokiej rozdzielczości, masa cząsteczkowa obliczona dla CuHuBrNj 278,0415, zmierzona 278,0355.

Przykład 4. Amid kwasu 3-(5-Bromoindol-3-ylo)-N-metylobursztynowego Roztwór 5-bromoindolu (4,00 g, 20,40 milimoli) i amidu kwasu N-metylomaleinowego (5,00 g, 45 milimoli, 2,2 równ.) w kwasie octowym lodowatym (50 ml) ogrzewany był pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, przez 120 godzin. Otrzymana mieszanina reakcyjna została odparowana pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztworzono w 220 ml roztworu eteru i chlorku metylenu zmieszanych w stosunku 9:1 silnie mieszając przez 2 godziny. Nierozpuszczona stała pozostałość została odfiltrowana w celu uzyskania tytułowego związku (4,34 g, 14,13 milimoli, 69%) w postaci jasno żółtego proszku: temperatura topnienia 196,0-197.0°C; TLC - chromatografia cienkowarstwowa - Rj = 0,3 w eterze dwuetylowym; Ή NMR - magnetyczny rezonans jądrowy 'H - (CDC13) δ 8,35 (br m, NH), 7,56 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=1,7 i 8,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=9,4 i 18,3 Hz, 1H), 7,08 (br s, 1H), 4,26 (dd, 1=5,1 i 9,4 Hz, 1H), 3,28 (dd, J=9,4 i 18,3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2,87 (dd, J=5,1 i 18,3 Hz, 1H); FAB LRMS - spektrometria masowa niskiej rozdzielczości - (m/z intensywność względna, NH/ jako źródło jonizacji) 326 g {[M (z izotopem ⁸¹Br) NH4/, 100}, 324 {[M (z izotopem ⁷⁹Br) NH,]⁺, 96}, 309 {[m (z izotopem ⁸¹Br)H]⁺, 21}, 307 {[M (z izotopem ⁷⁹Br)H]⁺, 20}. Skład elementarny obliczony dla CuHuBrNjOj: C, 50,84; H, 3,61; N, 9,12. Zmierzony: C, 50,67; H, 3,43; N, 9,00.

177 604

Przykład 5. 5-Trójmetylostannylopirymidyna

Mieszanina 5-bromopirydyny (4,00 g, 25,26 milimoli), heksametylodwucyny (9,06 g, 27,67 milimoli, 2,1 równ.), chlorku litu (2,27 g, 30,29 milimoli, 1,2 równ.), tetrakis(trójfenylofosfmo)palladu (0) (2,13 g, 0,98 milimoli, 0,04 równ.) oraz 2,6-dwu-tert-butylo4-metylofenolu (0,08 g) w bezwodnym 2,4-dioksanie (45 ml) ogrzewana była pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, przez 26 godzin. Otrzymana mieszanina reakcyjna była odparowana pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielona była przy pomocy chromatografii kolumnowej przy użyciu żelu krzemionkowego (około 250 g) oraz elucji mieszaniną octanu etylu i heksanów w stosunku 2:1 w celu uzyskania tytułowego związku (4,75 g, 29,6 milimola, 78%) w postaci klarownej, jasno żółtej cieczy: TLC - chromatografia cienkowarstwowa - R, = 0,6 w mieszaninie octanu etylu i heksanów w stosunku 2:2; ’H NMR - magnetyczny rezonans jądrowy 'H - (CDCl₃) δ 9,12 (s, 2H), 8,70 (s, 2H), 0,30 (s, H).

Przykład 6. 5-Cyjano-3-trójmetylostannylopirydyna

Mieszanina 3-bromo-2-cyjanopirydyny (0,58 g, 3,17 milimoli) [C. Zwart i J. P. Wibaut, Rec. trav. chim., 74, 2062 (1955)], chlorku litu (0,262 g, 3,80 milimoli, 1,2 równ.), 2,6-dwutert-butylo-4-metylofenolu (12 mg), tetrakis(trójfenylofosfino) palladu (0) (0,145 g, 0,13 milimoli, 0,04 równ.) oraz heksametylodwucyny (1,24 g, 3,49 milimoli, 2,2 równ.) w bezwodnym 1,4-dioksanie (6 ml) ogrzewana była pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, przez 4,5 godziny. Otrzymana mieszanina reakcyjna była odparowana pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielona była przy pomocy chromatografii kolumnowej przy użyciu żelu krzemionkowego (około 50 g) oraz elucji mieszaniną heksanów i eteru w stosunku 3:2 w celu uzyskania tytułowego związku (0,68 g, 2,55 milimola, 80%) w postaci białego ciała stałego: temperatura topnienia 77,0-79,0°C; IR - spektroskopia w podczerwieni - (KBr) 2232 cm'; TLC - chromatografia cienkowarstwowa - R^ 0,4 w eterze dwuetylowym; 'H NMR - magnetyczny rezonans jądrowy Ή - (CDCl₃) δ 8,69-8,77 (m, 2H), 8,01 (dd, J=2,1 i 1,5 Hz, 1H), 0,38 (s, 9H); ^l3C NMR - magnetyczny rezonans jądrowy C - (CDCl₃) d 258,4, 252,7, 246,4, 238,3, 227,2, 110,3,3,0.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne 5-aryloindolu o wzorze ogólnym w którym pierścień A, B, D, E i F przyłączony w pozycji 5 do indolu oznacza ugrupowanie pirymid-5-ylo, 5-cyjanopiryd, R, oznacza wodór lub niższy alkil, R₂, R₃, R₄, R₅ i R₆ oznaczają wodór lub R₃ grupę cyjanową.
2. Związek o wzorze ogólnym jak w zastrz. 1, w którym atom B lub E jest atomem azotu; atomy A, D i F są atomami węgla; R, jest atomem wodoru, grupą alkilową posiadającą od 1 do 3 atomów węgla.
3. Związek o wzorze ogólnym jak w zastrz. 1, wybrany spośród wymienionych: 3-(N-metylopirolidyn-3 -ylo)-5 -(pirymid-5-ylo)-1 H-indol.;
5-(5 - (cyj anopiryd-3 -ylo))-3 -(N-mctylopirolidyn-3-yl.o)-1 H-indol.