HUT75646A - 5-arylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
5-arylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT75646A HUT75646A HU9600509A HU9600509A HUT75646A HU T75646 A HUT75646 A HU T75646A HU 9600509 A HU9600509 A HU 9600509A HU 9600509 A HU9600509 A HU 9600509A HU T75646 A HUT75646 A HU T75646A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- indole
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims abstract description 14
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 8
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 8
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- -1 3-Cyano-pyrid-5-yl Chemical group 0.000 claims description 11
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000725 drug overdose Toxicity 0.000 claims description 6
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical group FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- PIVGMMKACBPVCU-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1h-indol-5-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(C=3C=C(C=NC=3)C#N)C=C12 PIVGMMKACBPVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FXGZUKLZDQHTCY-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethylpyrrolidin-3-yl)-5-pyrimidin-5-yl-1h-indole Chemical compound C1N(CC)CCC1C1=CNC2=CC=C(C=3C=NC=NC=3)C=C12 FXGZUKLZDQHTCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCMZESUZFAGNQG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-5-pyrimidin-5-yl-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(C=3C=NC=NC=3)C=C12 ZCMZESUZFAGNQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLNRRJDOJUCIIY-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-pyrimidin-5-yl-1h-indole Chemical compound C1N(CCOC)CCC1C1=CNC2=CC=C(C=3C=NC=NC=3)C=C12 DLNRRJDOJUCIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FTYSGCFWWSOGMY-UHFFFAOYSA-N 5-(3-pyrrolidin-3-yl-1h-indol-5-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CC(C=2C=C3C(C4CNCC4)=CNC3=CC=2)=C1 FTYSGCFWWSOGMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ANOUZLQGSGLSEL-UHFFFAOYSA-N 5-pyrimidin-5-yl-3-pyrrolidin-3-yl-1h-indole Chemical compound C1NCCC1C1=CNC2=CC=C(C=3C=NC=NC=3)C=C12 ANOUZLQGSGLSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- WEAUUEOXPMKDFW-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-5-(1,2,4-triazin-3-yl)-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(C=3N=NC=CN=3)C=C12 WEAUUEOXPMKDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 abstract 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 abstract 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 abstract 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 abstract 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 abstract 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZZQOVQIQWNYKBJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(Br)C=C12 ZZQOVQIQWNYKBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GQURESRVCLILCO-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromo-1h-indol-3-yl)-1-methylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1C1=CNC2=CC=C(Br)C=C12 GQURESRVCLILCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTFFHWWIPOQCBC-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CN=CC(C#N)=C1 FTFFHWWIPOQCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=CN=C1 GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- QVYMFGHBAJMLRQ-UHFFFAOYSA-N 5-trimethylstannylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CN=CC(C#N)=C1 QVYMFGHBAJMLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006713 insertion reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SEEYREPSKCQBBF-UHFFFAOYSA-N n-methylmaleimide Chemical compound CN1C(=O)C=CC1=O SEEYREPSKCQBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 1
- CCXFZGWHOYXGHW-UHFFFAOYSA-N trimethyl(pyrimidin-5-yl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CN=CN=C1 CCXFZGWHOYXGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A találmány tárgya indol-származékok, eljárás ezek előállítására, valamint gyógyszerkészítmények előállítására, amely a fenti vegyületeket tartalmazza, és alkalmazási eljárás ezen készítmények felhasználására. A találmány szerinti aktív hatóanyagok migrén és egyéb betegségek kezelésére alkalmas vegyületek.
A 4 839 377 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, továbbá a 4 855 314 számú 313397 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentésben leírtak 5-szubsztituált-3-amino-alkil-indol vegyületeket. A vegyületekről leírták, hogy alkalmasak migrén kezelésében történő felhasználásra.
A 040279 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírtak 3-amino-alkil-lH-indol-5-tioamid és -karboxamid vegyületeket. Ezek a vegyületek alkalmasak magas vérnyomás, Raymond betegség és migrén kezelésében történő felhasználásra.
A 303506 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtak 3-polihidro-piridil-5-szubsztituált-lH-indol vegyületeket. Ezek a vegyületek 5-HT receptor agonista, továbbá érszűkítő hatással rendelkeznek és így alkalmasak migrén kezelésében történő felhasználásra.
A 354777 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtak N-piperidinil-indolil-etil-alkán-szulfonamid-származékokat, melyek
5-HT receptor agonista és érszűkítő hatással rendelkeznek, ennek következtében fejfájás kezelésére alkalmasak.
A 438230 számú, a 494774 számú és a 497512 számú európai szabadalmi bejelentésekben leírtak indol-szubsztituált 5-tagű heteroaromás-vegyületeket. A vegyületekről leírták, hogy 5-HT receptorhoz hasonló receptor agonista aktivitással rendelkeznek és alkalmasak migrén, valamint más betegségek kezelésére, amelyek ilyen receptorok szelektív agonista kezelését igénylik.
A 313397 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtak 5-heterociklusos indol-származék vegyületeket. A vegyületekről leírták, hogy különösen előnyösen alkalmazhatók migrén kezelésére és megelőzésére, továbbá rohamszerű fejfájás kezelésére, és olyan fejfájás kezelésére, amely érrendszeri betegséggel kapcsolatos. Ezekről a vegyületekről leírták, hogy kiemelkedő 5-HTszerű receptor agonista hatásúak.
A PCT/GB91/00908 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben, valamint a WO 91/18897 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírtak 5-heterociklusos-indol-származék vegyületeket. A vegyületekről leírták, hogy alkalmasak migrén kezelésére vagy megelőzésére, továbbá rohamszerű fejfájás és érrendszeri rendellenességgel kapcsolatos fejfájás kezelésére vagy megelőzésére. A vegyületekről továbbá leírták, hogy ezek különleges 5-HT-szerű receptor agonista hatással rendelkeznek.
A 457701 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtak ariloxi-amin-származék vegyületeket, amelyek az 5-HT1D szerotonin receptorokhoz magas affinitást mutattak. Ezekről a vegyületekről leírták, hogy alkalmasak a szerotonin receptor rendellenes működé3 sével kapcsolatos betegségek, mint például a migrén, kezelésére.
A 497512 A2 számú európai szabadalmi bejelentésben különféle imidazol, triazol és tetrazol-származékokat írtak le, amelyek szelektív agonista hatást fejtenek ki az 5-HT-szerű receptorokon. A vegyületekről leírták, hogy alkalmasak migrén és hasonló betegségek kezelésére.
A WO 9300086 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben több, tetrahidro-karbazon-származékokat írtak le, melyek 5-HT receptor agonista hatásúak, és alkalmasak migrén és hasonló hatású betegségek kezelésében történő alkalmazásra.
Y. Yang és munkatársai a Heterocycles, Vol. 34, 1395 (1992) közleményükben leírták 5-aril-indol vegyületek előállítási eljárását palládium-katalizált keresztkötéses reakciók segítségével .
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben A, B, D, E és F jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy szénatom;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport;
-(CH2)nR7 általános képletű csoport vagy 1-3 szénatomos alkil-aril-csoport;
R2, R3, R4, R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, 1-3 szénatomos alkil-aril-csoport, halogénatom (például fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom), cianocsoport, nitrocsoport -(CH2)mNRgR9 általános képletű csoport,
-(CH2)mOR9 általános képletű csoport, -SR9 általános képletű csoport, -SO2NRgRg általános képletű csoport,
-(CH2)mNRgSO2R9 általános képletű csoport, - (CH2) mNRgCO2R9 általános képletű csoport, (CH2)mNRgCOR9 általános képletű csoport, -(CH2)mCONR7Rg általános képletű csoport vagy -CH2)mCO2R9 általános képletű csoport;
R2 és Rg, valamint Rg és R4, továbbá R4 és Rg, valamint Rg és Rg jelentése együttesen lehet 5-7-tagú alkil-gyűrű-csoport, továbbá 6-tagú arilcsoport, 5-7-tagú heteroalkil-gyűrű-csoport, amely egy heteroatomot tartalmaz, ahol a heteroatom lehet nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom vagy 5-6-tagú heteroaril-gyűrű-csoport, amely egy vagy két heteroatomot tartalmaz, ahol a heteroatom lehet nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom;
R7 jelentése OR10 általános képletű csoport, -SR10 általános képletű csoport, -SO2NR-j_qR-j_3_ általános képletű csoport, -NR1qSO2R11 általános képletű csoport, -NR10CO2R11 általános képletű csoport, -NRjqCORjj általános képletű csoport, -CONRjqR-^-j általános képletű csoport vagy -C02Rgo általános képletű csoport;
Rg, Rg, R10 és R1;L jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkil-aril-csoport;
| m | jelentése | 0, | 1 | vagy | 2 egész szám; |
| n | jelentése | 2, | 3 | vagy | 4 egész szám; |
| továbbá a | fent | leírt | arilcsoport és az alkil-aril |
csoportokban található arilcsoportok egymástól függetlenül lehetnek fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, (például fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom), hidroxilcsoport, cianocsoport, karboxamido-csoport, nitrocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
A fenti találmány szerinti vegyületek hatásos 5-HT agonista hatású anyagok, amelyek szelektíven hatnak az 5-HT receptrorra, és alkalmasak migrén, valamint egyéb betegségek kezelésében történő felhasználásra.
A találmány szerinti vegyületek körébe beleértjük az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeit (például R és S izomerjeit bármely királis centrumon) és racém, diasztereomer vagy epimer elegyeiket.
Hacsak másként nem jelöljük, a leírásban az alkil- és alkenilcsoportok, valamint az egyéb csoportokban található alkilcsoportok (például alkoxicsoportban található alkilcsoportok) lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak, továbbá lehetnek ciklusos csoportok (például ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport) vagy lehetnek olyan egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok, amelyek ciklusos csoportot is tartalmaznak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek, amelyekben az általános képletben B és E jelentése nitrogénatom; A vagy F jelentése szénatom; Rx hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)2OCH3 csoport.
Az alábbi, találmány szerinti vegyületek különösen előnyös • ·
- 6 anyagok :
3-(N-metil-pirrolidin-3-il)-5-(pirimid-5-il)-ΙΗ-índol,
5-(pirimid-5-il)-3-(pirrolidin-3-il)-lH-indol,
3-[N-(2-metoxi-etil)-pirrolidin-3-il]-5-(pirimid-5-il)-1H-indol,
3-(N-etil-pirrolidin-3-il)-5-(pirimid-5-il)-1H-indol,
5-(3-ciano-pirid-5-il)-3-(N-metil-pirrolidin-3-il)-lH-indol,
5-(3-ciano-pirid-5-il)-3-(pirrolidin-3-il)-lH-indol,
5-(3-ciano-pirid-5-il)-1H-3-[N-(2-metoxi-etil)-pirrolidin-3-il]-indol és
-(N-metil-pirrolidin-3-il)-5-(l,2,4-triazin-3-il)-1H-indol.
A találmány tárgya továbbá a (II) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
X jelentése halogénatom (klóratom, brómatom, jódatom) vagy
-OSO2CF3 képletű csoport és r12 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilesöpört.
Ezek a vegyületek alkalmasak az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállítása során közbenső termékként való felhasználásra.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas magas vérnyomás, depresszió, szorongás, étkezési rendellenességek, elhízás, kábítószer túlfogyasztás, rohamszerú fejfájás, migrén, fájdalom és krónikus rohamszerű hemicrania, valamint érrendszeri rendellenességgel kapcsolatos fejfájás kezelésére, melyre jellemző, hogy ez (I) általános képletű találmány szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét tartalmazza, amely alkalmas a fenti beteg7 ségek kezelésére, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá eljárás a magas vérnyomás, depresszió, szorongás, étkezési rendellenesség, elhízás, kábítószer túfogyasztás, rohamszerű fejfájás, migrén, fájdalom és krónikus rohamszerű hemicrania, valamint vér-érrendszeri rendellenességgel kapcsolatos fejfájás kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősnek (például embernek) az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója ilyen kezelésben hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás különféle hiányos szerotonerg neurotranszmisszóból eredő betegségek (például depresszió, szorongás, étkezési rendellenességek, elhízás, kábítószer túlfogyasztás, rohamszerű fejfájás, migrén, fájdalom és krónikus rohamszerű hemicrania, valamint érrendszeri rendellenességgel kapcsolatos fejfájás) kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősnek (például embernek) az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk, amely hatásosan alkalmas az ilyen betegségek kezelésére.
A találmány tárgya továbbá eljárás szerotonerg hiányos neurotranszmisszióból eredő betegségek (például depresszió, szorongás, étkezési rendellenességek, elhízás, kábítószer túlfogyasztás, rohamszerű fejfájás, migrén, fájdalom és krónikus rohamszerű hemicrania, valamint érrendszeri rendellenességgel kapcsolatos fejfájás) kezelésére, melyre jellemző, hogy az ilyen • · ·· ·
- 8 kezelést igénylő emlősnek (például embernek) az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk, amely alkalmas a fenti betegségek kezelésére.
Az (I) általános képletű találány szerinti vegyületeket az I. reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő.
A (III) általános képletű vegyületeket - ahol az általános képletben
X jelentése halogénatom (klóratom, brómatom, jódatom) vagy
-OSO2CF3 csoport, és
Rl2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületet ahol az általános képletben X jelentése a fent megadott - az (V) általános képletű vegyülettel - ahol az általános képletben r12 jelentése a fent megadott - inért oldószerben reagáltatjuk. Alkalmazható inért oldószerek a reakcióban az 1-3 szénatomos alkoholok, az ecetsav a hangyasav és az N,N-dimetil-formamid. Előnyösen alkalmazható oldószer az ecetsav. A reakciót általában körülbelül 65 °C - körülbelül 154°C közötti hőmérsékleten, előnyöesn körülbelül 100°C - körülbelül 110°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (II) általános képletű vegyületeket - ahol az általános képletben X és R12 jelentése a fent megadott - a (III) általános képletű vegyület - ahol az általános képletben R12 jelentése a fent megadott - inért oldószerben végzett redukciós eljárásával állíthatjuk elő. Alkalmazható redukálószerek a lítium-alumínium-hidrid, a lítium-bórhidrid és diborán. Előnyösen alkalmazható redukálószer a lítium-alumínium-hidrid. A reakcióban alkalmazható
- 9 oldószer például a tetrahidrofurán, a dioxán, a dietil-éter és egyéb éterek. Előnyösen alkalmazható oldószer a tetrahidrofurán. A rekaciót általában körülbelül 25°C - körülbelül 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 65°C hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (VI) általános képletű vegyületeket - ahol az általános képletben A, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5 és Rg jelentése a korábban megadott - a (VII) általános képletű vegyületekből ahol az általános képletben A, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5 és Rg jelentése a fent megadott, és Z jelentése halogénatom (klóratom, brómatom, jódatom) vagy -OSO2CF3 csoport - kiindulva állíthatjuk elő egy átmeneti fém által katalizált inzertálási reakció segítségével, amelyben hexametil-dion vegyületet akalmazunk. A reakciót inért oldószerben, általában bázis jelenlétében, valamint lítium-klorid és butilezett hidroxi-toluol (például 2,6-di-tercbutil-4-metil-fenol, BHT) jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmazható katalizátorok a palládium (II) és a palládium (0) katalizátorok, mint például a palládium (II)-acetát, a palládium (II) -klorid, a bisz(trifenil-foszfin)-palládium (II)-klorid és a tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (0). Előnyösen alkalmazható katalizátor a tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (0). A reakcióban alkalmazható inért oldószerek lehetnek éterek, mint például tetrahidrofurán és dioxán, továbbá acetonitril N,N-dimetil-formamid és N-metil-pirrolidin-2-on. Előnyösen alkalmazható oldószer a dioxán. A reakcióban alkalmazható bázisok lehetnek tercier-aminok, nátrium-hidrogén-karbonát és kálium-karbonát. A reakcióban előnyösen alkalmazható·bázis a trietil-amin. A reakciót általában körülbelül 70°C - körülbelül 210°C • · • · · · • ·' · ·
».···· · • · · · · • · · · · · · ···· ··· ·
- 10 közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 90 °C - 154 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az (la) általános képletű vegyületeket - ahol az általános képletben A, B, D, E, F, R2, R3, R4, Rg, Rg és R12 a fent megadott - átmeneti fém által katalizált aril-térhálósítási reakcióval állíthatjuk elő a (II) általános képletű vegyületből ahol az általános képletben X és R12 jelentése a fent megadott és a (VI) általános képletű vegyületből - ahol az általános képletben A, B, D, E, F, R2, Rg, R4, Rg és Rg jelentése a fent megadott - végzett reakcióval, amely reakciót inért oldószerben hajtjuk végre. A reakciót általában valamely bázis, lítium-klorid és butilezett-hidroxi-toluol (például 2,6-di-terc-butil-4-metil- fenol, BHT) jelenlétében végezzük. Alkalmazható katalizátorok a palládium (II) és a palládium (0) katalizátorok, mint például a palládium (Il)-acetát, a palládium (II)-klorid, a bisz(trifenil-foszfin)-palládium (II)-klorid, a tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (0). Előnyösen alkalmazható katalizátor a reakcióban a bisz(trifenil-foszfin)-palládium (II)-klorid. Az alkalmazható inért oldószer lehet például acetonitril, N,N-dimetil-formamid és N-metil-pirrolidin-2-on. Előnyösen alkalmazható oldószer az Ν,Ν-dimetil-formamid. A reakcióelegyben alkalmazható bázis lehet a tercier-amin, a nátrium-hidrogén-karbonát és a nátrium-karbonát. Előnyösen alkalmazható bázis a trietil-amin. A reakciót általában körülbelül 70°C - körülbelül 210°C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 90°C - 154°C közötti közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az (Ib) általános képletű vegyületeket - ahol az általános • · ·
- 11 képletben A, B, D, E, F, R2, R3 , R4, R5 és Rg jelentése a fent megadott - az (la) általános képletű vegyületből - ahol az általános képletben R12 jelentése benzilcsoport és A, B, D, E, F,
R2, R3, R4, R5 és Rg jelentése a fent megadott - reduktív aminálási reakcióval állíthatjuk elő. A reakcióban R-^CHO általános képletű aldehidet alkalmazunk, ahol az általános képletben R13 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)SR7 általános képletű csoport vagy 1-2 szénatomos alkil-aril-csoport, s jelentése 1, 2 vagy 3 egész szám, R7 jelentése a fent megadott. A reakcióban átmeneti fémkatalizátort és hidrogénforrást alkalmazunk inért oldószerben. A reakcióban alkalmazott katalizátor lehet aktív szénre felvitt palládium, Raney-nikkel, platina-oxid és palládium-hidroxid, amely aktív szénre felvitt forma. Előnyösen alkalmazható katalizátor az aktív szénre felvitt palládium-hidroxid. Hidrogénforrásként alkalmazhatunk hidrogéngázt, ammónium-formiátot és hangyasavat. Amennyiben hidrogénforrásként hidrogéngázt alkalmazunk, ez előnyös hidrogénforrás és körülbelül 1 - körülbelül 3 atm. nyomás. Előnyösen alkalmazható hidrogéngáz forrás a 3 atm. hidrogéngáz. Alkalmas oldószer; amelyet a reakcióban használhatunk, például az 1-4 szénatomos alkohol, az acetonitril, az N,N-dimetil-formamid és az N-metil-pirrolidin. Előnyösen alkalmazható oldószer az etanol. A reakciót általában körülbelül 25°C - körülbelül 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25°C - körülbelül 50°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (IV) általános képletű vegyületek, az (V) általános képletű vegyületek és a (VII) általános képletű vegyületek vagy kereske- 12 • · delemeben kapható anyagok vagy a szakirodalomban ismert eljárásokkal előállíthatok. Az R13CHO általános képletú - ahol az általános képletben R13 jelentése a korábban megadott - aldehidek vagy kereskedelemben kaphatók vagy a szakirodalomban ismert előállítási eljárásokkal képezhetők.
Hacsak másként nem jelezzük, a fent megadott nyomásértékek a reakciók során nem döntő befolyásúak. Általában a reakciókat körülbelül 1 - körülbelül 3 atm., előnyösen környezeti nyomásértéken (körülbelül 1 atm.) hajtjuk végre.
A találmány szerinti (I) általános képletú vegyületek, amelyek bázisos jellegűek, alkalmasak, hogy különféle sókat képezzenek változó szerves vagy szervetlen savak alkalmazásával. Előnyösen ezek a sók gyógyszerészetileg elfogadhatóak és állatoknak adagolhatok. Azonban gyakran az ilyen sóképzést arra a célra alkalmazzuk, hogy az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket a reakcióelegyből mint gyógyszerészetileg elfogadható só-formát izoláljuk, majd egyszerűen ezeket a sókat szabad bázis formává visszaalakítjuk úgy, hogy a sókat alkálikus reagenssel reagáltatjuk. Ezt követően a szabad bázis formát gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só formává alakítjuk.
A találmány szerinti bázikus vegyületek savaddíciós só formái könnyen előállíthatok úgy, hogy a bázikus vegyületet lényegében ekvivalens mennyiségű választott ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk vizes oldószerben, vagy alkalmas szerves oldószerben, mint például metanolban vagy etanolban. Az oldószer óvatos elpárologtatása után a kívánt szilárd só formát nyerjük.
A találmány szerinti bázikus vegyületekből képezhető gyógy13 szerészetileg elfogadható savaddiciós sók előállításában használható savak azok, amelyek nem toxikus savaddiciós sót képeznek, azaz olyan sókat, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható anionokat tartalmaznak. Ezek a sók lehetnek például hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrát, szulfát vagy hidrogénszulfát, foszfát vagy savas-foszfát, acetát, laktát, citrát vagy savas-citrát, tartarát vagy hidrogén-tartarát, szukcinát, maleát, fumarát, glükonát, saccharát, benzoát, metánszulfonát és amoát [azaz 1,1'-metilén-bisz(2-hidroxi-3-naftoát)] sók.
Azok az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyek természetükben savasak, például amelyekben az R2 csoport karboxilát-csoportot tartalmaz, képesek bázikus sók képzésére különféle gyógyszerészetileg elfogadható kationok segítségével. Ilyen sók lehetnek például az alkálifémsók vagy alkáliföldfémsók, részletesebben a nátriumsók és káliumsók. A sókat a szokásos eljárások segítségével állíthatjuk elő. A gyógyszerészetileg elfogadható bázisaddíciós sók előállításában a találmány szerint alkalmazható bázisok azok, amelyek az (I) általános képletű találmány szerinti savas vegyületekkel nem toxikus, bázikus sókat képeznek. Ilyen nem toxikus bázisos sók lehetnek például azok, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható kationokkal képzettek, amely kationok lehetnek nátrium, kálium, kalcium és magnézium, stb. ionok. Ezeket a sókat könnyen előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő savas vegyületet vizes oldattal reagáltatjuk, amely a kívánt gyógyszerészetileg elfogadható kationokat tartalmazza, majd a kapott oldatot szárazra pároljuk. Előnyösen a bepárlást vákuumban hajtjuk végre. Más eljárás szerint, az ilyen bázisos • · * * • · · ·
- 14 sókat úgy is előállíthatjuk, hogy a savas vegyület kis szénatomszámú alkanolban készült oldatát és a kívánt alkálifém-alkoxidot elegyítjük és reagáltatjuk, majd a kapott oldatot a fentiek szerint szárazra pároljuk. Mindkét esetben a reagensekből sztöchiometrikus mennyiséget alkalmazunk abból a célból, hogy a reakció teljes végbemenetélét biztosítsuk és így maximális kitermelést érjünk el a kívánt végtermék előállítása során.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik (az alábbiakban aktív találmány szerinti vegyületek) alkalmasak pszichoterápiás alkalmazásra és hatásos szerotonin (5-HT-|_) agonista vegyületek, amelyek szelektív hatást mutatnak az 5-HT1D receptorra, és így alkalmazhatóak depresszió, szorongás, táplálkozási betegségek, elhízás, kábítószer túlfogyasztás, rohamszerű fejfájás, migrén, krónikus rohamszerű hemicrania, továbbá érrendszeri rendellenességgel kapcsolatos fejfájás, fájdalom és más szerotonin neurotranszmissziós rendellenességből származó betegség kezelésére. A találmány szerinti vegyületek ezen túlmenően alkalmazhatók központi idegrendszerre ható, vérnyomáscsökkentő és értágító szerként is. A találmány szerinti vegyületek hatásosságát, mint migrén-ellenes szert úgy vizsgálhatjuk, hogy meghatározzuk milyen mértékben hozzák létre a sumatriptan mimézist egy izolált saphena kutya véna kísérletben [P.P.A. Humphrey és munkatársai, Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Ezt a hatást metiotepin segítségével, amely ismert szerotonin antagonista, blokkolhatjuk. A sumatriptan ismert·vegyület, amely alkalmas migrén kezelésére és szelektív növekedést eredményez a nyaki verőér ellenállásban, ér•
- 15 zéstelenített kutyában. Feltételezik [W. Fenwick és munkatársai, Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], hogy ez az alapja a vagyületek hatásosságának.
A találmány szerinti aktív vegyületeket hatásosság szempontjából értékelhetjük a tengerimalacok kemény agyburok belsejében mutatott plazmafehérje kiszivárgással, amely egyoldalú elektromos trigeminus-ganglion stimulálás következtében jön létre, amint ezt Markowith és munkatársai, J. Neurosci., 2,(12), 4129-4136 (1987) közleményben leírták. A sumatripan mimézis mértéke jelzi a találmány szerinti vegyületek hatásosságát, potenciálját, és ez a fenti tesztvizsgálattal meghatározható.
A szerotonin Ξ-ΗΤ-^ agonista aktivitást in vitro módon mértük receptor kötődési tesztvizsgálattal - amint ezt az 5-HT1A receptorra leírták - patkány kéreg, mint receptor forrás és [3H]-8-OH-DPAT radioaktív ligandum alkalmazásával [D. Hoyer és munkatársai, Eur. J. Pharm., 118:13 (1985)] . Ugyanezt a vizsgálatot elvégeztük az 5-HT1D receptorra vonatkozóan marhafarok receptorforrás és [3]szerotonin-radiaktív ligandum alkalmazásával [R. E. Heuring és S. J. Peroutka, J. Neuroscience, 7:894 (1987)]. Az 5-HT agonista aktivitást a szerek (IC50 250 nM aktivitásával adtuk meg, bármelyik fenti, kötési tesztvizsgálatban.
A találmány szerinti készítményeket szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag alkalmazásával. így a találmány szerinti aktív hatóanyagból orális (szájbani), intranazális, parenterális (például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután) vagy rek• · ·· · • · · ·
- 16 tális adagolású formát állíthatunk elő, illetve előállíthatunk belélegzésre vagy inhalálásra alkalmas formát is.
Az orális adagolás céljára a találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek tabletta vagy kapszula formák, amelyeket szokásos eljárással állíthatunk elő gyógyszerészetileg elfogadható hodozóanyagokkal, mint például kötőanyagokkal (például előre zselatinezett kukoricakeményítő, polivinil-pirrolidon vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz); töltőanyagok (például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-foszfát); kenőanyagok (például magnézium-sztearát, talkum vagy szilícium-oxid); dezintegráló szerek (például burgonyakeményítő vagy nátrium-keményítő-glikolát); vagy nedvesítőszerek (például nátrium-lauril-szulfát) alkalmazásával. A tabletták bevonattal is elláthatók a szakirodalomban jól ismert eljárások alkalmazásával. Az orális adagolás céljára alkalmas folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók vagy ezek lehetnek száraz termékek, amelyekből vízzel vagy egyéb alkalmas hordozóanyaggal oldatot vagy fenti más formát készíthetünk közvetlenül a felhasználás előtt. Ilyen folyékony készítményeket a szokásos ‘eljárásokkal állíthatunk elő gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagok, mint például szuszpendálószerek (például szorbitol, szirup, metil-cellulóz vagy hidrogénezett ehető zsírok); emul-zifikáló szerek (például lecitin vagy akácia); nem-vizes hordozóanyagok (például mogyoróolaj, olajos észterek vagy etilalkohol) ; és tartósítóanyagok (például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátok vagy szorbinsav) alkalmazásával.
A szájbáni adagolás céljára alkalmas készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy ez tabletta vagy pirula vagy cukorka formájú. Ezt az előállítást a szokásos módon végezhetjük.
A találmány szerinti aktív vegyületeket parenterális adagolás céljára is kialakíthatjuk - amely adagolás injektálás formában történhet - és általában a szokásos katéteradagolási technikát vagy infúziót is beleértjük ebbe a körbe. Az injektálható készítmények egységdózis formájúak lehetnek, például ampullában vagy többdózisos tárolóban, amelyek általában tartósító anyagot is tartalmaznak. A találmány szerinti készítmény ilyen formában lehet szuszpenzió, oldat vagy emulzió, amely képezhető olajos vagy vizes közegben és tartalmazhat segédanyagokat, mint például szuszpendálószereket, stabilizálószereket és/vagy diszpergálószereket. Más eljárás szerint az aktív hatóanyagot por formává alakíthatjuk, amely alkalmas hordozóanyaggal a felhasználás előtt rekonstituálható, amely hordozóanyag lehet például steril, pirogén-mentes víz.
A találmány szerinti aktív vegyületeket továbbá rektális adagolású készítménnyé alakíthatjuk, amely lehet például kúp- vagy visszatartott beöntés forma, amelyek például szokásos kúp alapanyagokat mint például kakaóvajat vagy egyéb glicerideket tartalmazhatnak .
Az intranazális adagolás vagy inhalációs adagolás céljára a találmány szerinti aktív hatóanyagokat alkalmasan oldat vagy szuszpenzió formává alakítjuk, amelyet egy szivattyú-szerű spray adagolótartályból adagolunk. Ebből az adagolóból a betegnek egy aeroszol· spray-formát juttatunk el. Az adagoló egy nyomás alatti tartály vagy egy ködképző berendezés, amelyben megfelelő propel18 lens, mint például diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluor-etán, széndioxid vagy egyéb alkalmas gáz található. Amennyiben nyomás alatti aeroszol alkalmazását végezzük, a dózisegységet úy biztosíthatjuk, hogy egy mért mennyiségű anyagot kibocsátó szelepet alkalmazunk. A nyomás alatti tartály vagy ködképző berendezés az aktív vegyület oldatát vagy szuszpenzióját tartalmazhatja. Az inhaláló berendezésben vagy a ködképző berendezésben alkalmazott kapszulák vagy patronok (amelyek például zselatinból készülnek) úgy állíthatók elő, hogy ezek a találmány szerinti vegyület porformáját keverékben tartalmazzák egy alkalmas por alapanyaggal, amely lehet például laktóz vagy keményítő.
A találmány szerinti aktív vegyületek alkalmas dózisa orális, parenterális vagy szájbani adagolása során egy felnőtt ember esetében a fent leírt betegségek kezelésében (például migrén kezelésében) 0,1 - 200 mg aktív hatóanyag/egységdózis, amelyet például naponta 1-4 alkalommal adagolhatunk.
A fent leírt betegségek (például migrén) kezelésére alkalmazott aeroszol készítményekben egy átlagos felnőtt ember esetében a dózis előnyösen olyan, hogy egy lövet aeroszol, 20 μg - 1000 μg találmány szerinti vegyületet tartalmaz. Az átlagos összes napi dózis egy aeroszol adagolás esetében 100 μg - 10 mg közötti. Az adagolás naponta többször, például 2., 3., 4 vagy 8 alkalommal is történhet és egy-egy alkalommal például 1., 2. vagy 3 dózis adagolható.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti vegyület előállítási eljárását. A példák nem jelentik a találámány tárgykörének korlátozását. Az előállítási eljárásokban kereskedelemben kapható reagenseket alkalmazunk tisztítás nélkül. Az olvadáspontok nem korrigált értékek. Az NMR-spektroszkópiai adatokat ppm/million (d) értékben adjuk meg és a deutérium jelre vonatkoztatjuk a mintában alkalmazott oldószer esetében. A fajlagos forgatóképességet szobahőmérsékleten mérjük nátrium D vonal mellett (589 nm). Hacsak másként nem jelöljük, a tömegspektrumokat elektron impakt (El, 70 eV) méréssel mérjük. A kromatográfia esetében az oszlopkromatográfiát 32-63 /zm szilikagélen hajtottuk végre és ezt nitrogénnyomás (gyorskromatográfia) segítségével végeztük. Szobahőmérséklet alatt 20-25°C értéket értünk.
1. példa
3-(N-Metil-pirrolidin-3-il)-5-(pirimid-5-il)-lH-indol
0,450 g (1,86 mmól) 5-bróm-3-(N-metil-pirrolidin-3-il)-1H-indol, 0,518 g (1,86 mmól) 5-trimetil-ón-pirimidin, 0,100 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium (II)-klorid, 0,84 ml (6,03 mmól), 3,2 ekvivalens) trietilamin, 0,254 g lítium-klorid és 3,0
2,6-di-terc-butil-4-metil-fenol 8 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban készült elegyét nitrogén-atmoszférában 4 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot oszlopkromatográf ia segítségével szilikagélen (körülbelül 25 g) 9:1:0,1 diklór-metán:metanol:ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,089 g (0,·32 mmól, 17 % kitermelés) megtört fehér, szilárd cím szerinti vegyületet nyerünk.
Ορ.: 140,0-143,0°C.
VRK Rf = 0,20/9:1:0,1 diklór-metán:metanol:ammónium-hidroxid eluens.
-'•H-NMR-spektrum (CD3OD) , δ:
9,05 (S, 2 Η), 9,03 (s, 1 Η), 7,87 (d, J = 1,1 Hz, 1
Η), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η), 7,39 (dd, J = 1,6 és 8,5 Hz, 1 Η), 7,16 (s, 1 Η), 4,90 (s, 1 cserélhető Η),
3,78 - 3,66 (m, 1 Η), 3,16 (t, J = 8,7 Hz, 1 Η),
2,92 - 2,84 (m, 1 Η), 2,72 - 2,59 (m, 2 Η), 2,42 (s, 3 H),2,42 - 2,33 (m, 1 Η), 2,10 - 1,99 (m, 1 H).
-^C-NMR-spektrum (CD3OD) , d: 156,6, 155,9, 138,9, 137,7,
129,0, 125,4, 123,2, 121,4, 119,7, 118,7, 113,6, 63,5, 57,1,
42,6, 36,3, 33,2.
FAB LRMS-spketrum (m/z, relatív intenzitás): 279 MH+. 100).
HRMS-spektrum C17H18N4 képlet alapján: számított: 278,1533 %, mért: 278,1520 %.
2. példa
5-(5-Ciano-pirid-3-il)-3-(N-metil-pirrolidin-3-il)-lH-indol
0,500 g (1,79 mmól) 5-bróm-3-(N-metil-pirrolidin-3-il)-lH-indol, 0,525 g (1,97 mmól, 1,1 ekvivalens) 5-ciano-3-trimetil-ón-piridin, 0,628 g (0,90 mmól, 0,5 ekvivalens) bisz(trifenil-foszfin)-palládium (Il)-klorid, 1,19 ml (0,59 mmól, 4,8 ekvivalens) trietil-amin, 0,235 g (5,55 mmól, 3,1 ekvivalens) lítium-klorid és 40 mg 2,6-di-terc-butil-4-metil-fenol 5 ml vízmentes acetonitrilben készült elegyét 20 órán át nitrogén21
-atmoszférában visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (kb. 50 g) 9:1:0,1 diklór-metán:metanol:ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,060 g (0,20 mmól, 11 % kitermelés) áttetsző, halványbarna olajos, cím szerinti vegyületet nyerünk. LRMS-spektrum (m/z, relatív intenzitás) 302 (M+, 29), 245 (8), 57 (100) .
HRMS-spektrum a C19H18N4 képlet alapján:
számított: 302,1528 %, mért: 302,1533 %.
3. példa
5-Bróm-3-(N-metil-pirrolidin-3-il)-lH-indol
1,10 g (29,0 mmól, 2,2 ekvivalens) lítium-alumínium-hidrid ml vízmentes tetrahidrofuránban készült kevert elegyéhez 0°C hőmérsékleten óvatosan, részletekben hozzáadagolunk 4,00 g (13,02 mmól) 3-(5-bróm-indol-3-il)-N-metil-szukcinimidet. A kapott reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 2 órán át visszafolyatás melletti hőmérsékleten forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd körülbelül 20 g nátrium-szulfát-dekahidrátot adagolunk hozzá. Az adagolást óvatosan, lassú ütemben végezzük, majd az elegyhez körülbelül 2 ml vizet és 200 ml etil-acetátot adunk. A kapott elegyet nitrogén-atmoszférában 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet celiten leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és így 2,64 g (9,46 mmól, 73 % kitermelés) megtört, fehér szilárd, cím szerinti
- 22 vegyületet nyerünk.
Op.: 163,0-164,0°C.
VRK Rf = 0,30 (9:1:0,1 diklór-metán:metanol: ammónium-hidroxid eluens.
-'H-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ :
11,0 (br m, NH), 7,74 (d, J = 1,3 Hz, 1 H) , 7,29 (d,
J = 8,8 Hz, 1 H), 7,20 (br, s, 1 H), 7,15 (dd, J =
1,7 és 8,6 Hz, 1 H), 3,55-3,45 (m, 1 H), 2,88 (t, J =
8,2 Hz, 1 H), 2,62-2,42 (m, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,28-2,21 (m, 1 H) , 1,90-1,80 (m, 1 H).
13C-NMR-spektrum (DMSO-dg), d: 135,4, 128,2, 123,4, 122,9,
121,1, 118,3, 113,5, 110,8, 62,6, 56,0, 42,1, 34,4, 32,2. HRMS-spektrum a C13H15BrN2 képlet alapján:
számított: 278,0415 %, mért: 278,0355 %.
4. példa
3-(5-Bróm-indol-3-il)-N-metil-szukcinimid
4,00 g (20,40 mmól) 5-bróm-indol és 5,00 g (45,0 mmól; 2,2 ekvivalens) N-metil-maleimid 50 ml jégecetben készült oldatát 120 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyatás melletti forráshómérsékletre melegítjük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot erősen keverjük éter/diklór-metán (9:1, 200 ml) elegyben. A keverést 2 órán át végezzük, majd a nem oldott szilárd anyagot leszűrjük. így 4,34 g (14,13 mmól, 69 % kitermelés) halványsárga szilárd, cím szerinti vegyületet nyerünk.
Ορ.: 196,0-197,0°C.
VRK Rf = 0,3 eluens dietil-éter;.
1H-NMR-spektrum (CDClg), δ:
8,35 (br, m, NH) , 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,29 (dd,
J = 1,7 és 8,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7,08 (br s, 1 H), 4,26 (dd, J = 5,1 és 9,4 Hz, 1 H),
3,28 (dd, J = 9,4 és 18,3 Hz, 1 H) , 3,11 (s, 3 H) , 2,87 (dd, J = 5,1 és 18,3 Hz, 1 H).
FAB LRMS-pektrum (m/z, relatív intenzitás, NH4 + ionforrás) 326 [ (M 81Br)NH4]+, 100), 324 [ (M 79Br)NH4]+, 96), 309 [ (M 81Br)NH4)+, 21),307 [(M 79Br)NH4]+, 20).
Elemanalízis a ci3HnBrN2°2 képlet alapján:
számított: C: 50,84, H: 3,61, N: 9,12 %;
mért: C: 50,67, H: 3,43, N: 9,00 %.
5. példa
5-Trimetil-ón-pirimidin
4,00 g (25,16 mmól) 5-bróm-pirimidin, 9,06 g (27,67 mmól, 1,1 ekvivalens) hexametil-dion, 1,27 g (30,19 mmól, 1,2 ekvivalens) lítium-klorid, 1,13 g (0,98 mmól, 0,04 ekvivalens) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (0) és 0,08 g 2,6-di(terc-butil)-4-metil-fenol 45 ml vízmentes 1,4-dioxánban készült elegyét 16 órán át nitrogén-atmoszférában vissszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A kapott reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot közvetlenül oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (kb. 250 g) tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/hexán 1:1 elegyet alkalmazunk. így áttetsző, halvány24 sárga 4,75 g folyadék (19,6 mmól, 78 % kitermelés) cím szerinti vegyületet nyerünk.
WRK Rf =0,6 (eluens 1:1 etil-acetát/hexán).
'H-NMR-spektrum (CDCl^), δ:
9,11 (s, 1 H), 8,71 (s, 2 H), 0,38 (s, 9 H).
6. példa
5-Ciano-3-trimetil-ón-piridin
0,58 g (3,17 mmól) 3-bróm-5-ciano-piridin [C. Zwart és J. P.
Wibaut, Rec. trav. chim., 74:1062 (1955)], 0,161 g (3,80 mmól, 1,2 ekvivalens) lítium-klorid, 12 mg 2,6-di-terc-butil-4-metil-fenol, 0,145 g (0,13 mmól, 0,04 ekvivalens) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (0) és 1,14 g (3,49 mmól, 1,1 ekvivalens) hexametil-dion 6 ml vízmentes dioxánban készült elegyét nitrogén-atmoszférában 4,5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (kb. 50 g) 3:1 hexán/éter eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,68 g (2,55 mmól, 80 % kitermelés) fehér szilárd, cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 77,0-79,0°C.
IR-spektrum (KBr): 2231 cm-1.
Rf = 0,4/dietil-éter eluens.
'•H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:
8,79 - 8,77 (m, 2 H), 8,01 (dd, J = 2,1 és 1,5 Hz, 1 H) , 0,38 (s, 9 H) .
-NMR-spektrum (CDC13), δ:
158,4, 151,7, 146,4, 138,3, 117,1, 110,3, 3,0.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti lég elfogadható sói, ahol az általános képletbenA, B, D, E és F jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy szénatom;Rj jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,-(CH2)n R7 általános képletű csoport vagy 1-3 szénatomos alkil-aril-csoport;R2, Rg, R4, R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, 1-3 szénatomos alkil-aril-csoport, halogénatom (például fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom), cianocsoport, nitrocsoport -(CH2)mNR8R9 általános képletű csoport,-(CH2)mOR9 általános képletű csoport, -SRg általános képletű csoport, -SO2NRgR9 általános képletű csoport,-(CH2)mNR8SO2R9 általános képletű csoport, -(CH2)mNRgCO2R9 általános képletű csoport, (CH2)mNRgCOR9 általános képletű csoport, -(CH2)mCONR7R9 általános képletű csoport vagy -CH2)mCO2R9 általános képletű csoport;R2 és Rg, valamint Rg és R4, továbbá R4 és Rg, valamint Rg és Rg jelentése együttesen lehet 5-7-tagú alkil-gyűrü-csoport, továbbá 6-tagú arilcsoport, 5-7-tagú heteroalkil-gyűrü-csoport, amely egy heteroatomot tartalmaz, ahol a heteroatom lehet nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom vagy 5-6-tagú heteroaril-gyúrü-csoport, amely egy vagy két heteroatomot tartalmaz, ahol a heteroatom lehet nitrogénatom,- 27 oxigénatom vagy kénatom;R7 jelentése OR10 általános képletű csoport, -SR10 általános képletű csoport, -SO2NR10R11 általános képletű csoport, -NR10SO2Rii általános képletű csoport, -NR1qCO2R11 általános képletű csoport, -NR-^qCOR-^-^ általános képletű csoport, -CONR-^qR-J-J. általános képletű csoport vagy -CO2Riq általános képletű csoport;Rg, Rg, R]_q és R1;l jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkil-aril-csoport;m jelentése 0, 1 vagy 2 egész szám;n jelentése 2, 3 vagy 4 egész szám;továbbá a fent leírt arilcsoport és az alkil-arilcsoportokban található arilcsoportok egymástól függetlenül lehetnek fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, (például fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom), hidroxilcsoport, cianocsoport, karboxamido-csoport, nitrocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletbenB vagy E jelentése nitorgénatom;A vagy F jelentése szénatom;R-]_ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy-(CH2)2OCH2 csoport.• · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·- 28 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az alábbi vegyület lehet:
- 3-(N-metil-pirrolidin-3-il)-5-(pirimid-5-il)-lH-indol,5-(pirimid-5-il)-3-(pirrolidin-3-il)-lH-indol,3-[N-(2-metoxi-etil)-pirrolidin-3-il]-5-(pirimid-5-il)-1H-indol,3-(N-etil-pirrolidin-3-il)-5-(pirimid-5-il)-lH-indol,5-(3-ciano-pirid-5-il)-3-(N-metil-pirrolidin-3-il)-lH-indol,5-(3-ciano-pirid-5-il)-3-(pirrolidin-3-il)-lH-indol,5-(3-ciano-pirid-5-il)-1H-3-[N-(2-metoxi-etil)-pirrolidin-3-il]-indol és3-(N-metil-pirrolidin-3-il)-5-(1,2,4-triazin-3-il)-1H-indol.
- 4. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas magas vérnyomás, depresszió, szorongás, étkezési rendellenességek, elhízás, kábítószer túladagolás, rohamszerű fejfájás, migrén, fájdalom és krónikus rohamszerű hemicrania, valamint érrendszeri betegségből eredő fejfájás kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület ilyen betegségek kezelésében hatásos mennyiségét és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
- 5. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas szerotonin eredetű neurotranszmisszióból származó betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület ilyen betegség kezelésében hatásos mennyiségét, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
- 6. Eljárás magas vérnyomás, depresszió, szorongás, étkezési rendellenességek, elhízás, kábítószer túladagolás, rohamszerű fejfájás, migrén, fájdalom és krónikus rohamszerű hemicrania, va29 lamint érrendszeri rendellenességgel kapcsolatos fejfájás kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület ilyen betegség kezelésében hatásos mennyiségét adagoljuk.
- 7. Eljárás szerotonin által médiáit neurotranszmisszióból eredő betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület ilyen betegség kezelésében hatásos mennyiségét adagoljuk.
- 8. A (II) általános képletű vegyület, ahol az általános képletbenX jelentése halogénatom vagy -OSO2CF3 csoport, és r12 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11528293A | 1993-08-31 | 1993-08-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9600509D0 HU9600509D0 (en) | 1996-04-29 |
| HUT75646A true HUT75646A (en) | 1997-05-28 |
Family
ID=22360355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9600509A HUT75646A (en) | 1993-08-31 | 1994-07-04 | 5-arylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5849739A (hu) |
| EP (1) | EP0716649B1 (hu) |
| JP (1) | JP2860603B2 (hu) |
| KR (1) | KR100191973B1 (hu) |
| CN (1) | CN1129933A (hu) |
| AT (1) | ATE170836T1 (hu) |
| AU (1) | AU686654B2 (hu) |
| BR (1) | BR9407402A (hu) |
| CA (1) | CA2169179C (hu) |
| CO (1) | CO4230238A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ59996A3 (hu) |
| DE (1) | DE69413240T2 (hu) |
| DK (1) | DK0716649T3 (hu) |
| EC (1) | ECSP941122A (hu) |
| EG (1) | EG20547A (hu) |
| ES (1) | ES2122289T3 (hu) |
| FI (1) | FI113536B (hu) |
| HU (1) | HUT75646A (hu) |
| IL (1) | IL110773A (hu) |
| MY (1) | MY111127A (hu) |
| NO (1) | NO960818D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ267487A (hu) |
| PE (1) | PE11895A1 (hu) |
| PL (1) | PL177604B1 (hu) |
| WO (1) | WO1995006636A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA946608B (hu) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| EP0716649B1 (en) * | 1993-08-31 | 1998-09-09 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
| GB9417310D0 (en) | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9420529D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Pfizer Ltd | Indoles |
| EP0844996A1 (en) * | 1995-08-07 | 1998-06-03 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazine derivatives |
| DE69819903T2 (de) | 1997-08-09 | 2004-11-11 | Smithkline Beecham P.L.C., Brentford | Bicyclische verbindungen als liganden der 5-ht1 rezeptoren |
| AU3170099A (en) * | 1998-04-16 | 1999-11-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for obesity |
| US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
| PE20020506A1 (es) | 2000-08-22 | 2002-07-09 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa |
| US6670362B2 (en) | 2000-09-20 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Pyridazine endothelin antagonists |
| GB0124939D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124931D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124938D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124936D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124933D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124941D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124934D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE10159922A1 (de) * | 2001-12-06 | 2003-06-26 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 2-Pyrrolidin-2-yl-1H-indol-Derivate |
| ATE485275T1 (de) | 2002-02-12 | 2010-11-15 | Glaxosmithkline Llc | Nicotinamide und deren verwendung als p38 inhibitoren |
| US7332508B2 (en) * | 2002-12-18 | 2008-02-19 | Novo Nordisk A/S | Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives |
| GB0308186D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
| GB0308185D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
| GB0308201D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
| GB0318814D0 (en) | 2003-08-11 | 2003-09-10 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
| WO2005066157A1 (en) * | 2004-01-02 | 2005-07-21 | Suven Life Sciences | 3-(pyrolidin-3-l) indoles as 5-ht6 receptor modulators |
| US7223994B2 (en) * | 2004-06-03 | 2007-05-29 | International Business Machines Corporation | Strained Si on multiple materials for bulk or SOI substrates |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
| US10399944B2 (en) | 2017-08-10 | 2019-09-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridin-2-one derivatives of formula (III) useful as EP3 receptor antagonists |
| US10336701B2 (en) | 2017-08-10 | 2019-07-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridin-2-one derivatives of formula (II) useful as EP3 receptor antagonists |
| US10590083B2 (en) | 2017-08-10 | 2020-03-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridin-2-one derivatives of formula (I) useful as EP3 receptor antagonists |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2773875A (en) * | 1952-03-28 | 1956-12-11 | Hoffmann La Roche | Indole derivatives and method for producing same |
| GB886684A (en) * | 1957-09-17 | 1962-01-10 | Upjohn Co | Improvements in or relating to heterocyclic compounds and the manufacture thereof |
| GB851780A (en) * | 1958-02-25 | 1960-10-19 | Rhone Poulenc Sa | New indole derivatives |
| US3037031A (en) * | 1959-08-04 | 1962-05-29 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of 3-(2-aminoalkyl)-5-indolol and process therefor |
| GB893707A (en) * | 1960-03-01 | 1962-04-11 | Roche Products Ltd | Novel tryptamine derivatives and a process for the manufacture thereof |
| GB966562A (en) * | 1961-04-06 | 1964-08-12 | Parke Davis & Co | Amine compounds and means of producing the same |
| ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
| GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| IL96891A0 (en) * | 1990-01-17 | 1992-03-29 | Merck Sharp & Dohme | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU646871B2 (en) * | 1990-06-07 | 1994-03-10 | Astrazeneca Uk Limited | Therapeutic heterocyclic compounds |
| DK158590D0 (da) * | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Lundbeck & Co As H | Indolderivater |
| US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| RO111767B1 (ro) * | 1990-10-15 | 1997-01-30 | Pfizer | Derivati de indol, procedee si intermediari pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda pentru tratarea unor afectiuni |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5208248A (en) * | 1991-01-11 | 1993-05-04 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds |
| SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
| UA41297C2 (uk) * | 1991-11-25 | 2001-09-17 | Пфайзер, Інк. | Похідні індолу, фармацевтична композиція і спосіб лікування |
| GB9201038D0 (en) * | 1992-01-16 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5409941A (en) * | 1992-02-03 | 1995-04-25 | Pfizer Inc. | 5-heteroyl indole derivatives |
| TW288010B (hu) * | 1992-03-05 | 1996-10-11 | Pfizer | |
| BR9306201A (pt) * | 1992-04-07 | 1998-06-23 | Pfizer | Derivados de indol como agonistas 5-ht1 |
| GB9207930D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| ATE148465T1 (de) * | 1992-04-10 | 1997-02-15 | Pfizer | Acylaminoindolderivate als 5-ht1 agonisten |
| GB9208161D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9210400D0 (en) * | 1992-05-15 | 1992-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| TW251284B (hu) * | 1992-11-02 | 1995-07-11 | Pfizer | |
| GB9226532D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| CN1121348A (zh) * | 1993-04-22 | 1996-04-24 | 辉瑞研究及发展公司 | 吲哚衍生物作为5-ht1类激动剂用于治疗周期性偏头痛 |
| AP486A (en) * | 1993-04-27 | 1996-04-16 | Pfizer | Indole derivatives. |
| EP0716649B1 (en) * | 1993-08-31 | 1998-09-09 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
-
1994
- 1994-07-04 EP EP94918494A patent/EP0716649B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-04 WO PCT/IB1994/000195 patent/WO1995006636A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-07-04 JP JP7508024A patent/JP2860603B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-04 BR BR9407402A patent/BR9407402A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-04 DE DE69413240T patent/DE69413240T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-04 CA CA002169179A patent/CA2169179C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-04 AT AT94918494T patent/ATE170836T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-04 HU HU9600509A patent/HUT75646A/hu unknown
- 1994-07-04 ES ES94918494T patent/ES2122289T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-04 AU AU69796/94A patent/AU686654B2/en not_active Ceased
- 1994-07-04 US US08/600,931 patent/US5849739A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-04 DK DK94918494T patent/DK0716649T3/da active
- 1994-07-04 CN CN94193224A patent/CN1129933A/zh active Pending
- 1994-07-04 KR KR1019960701010A patent/KR100191973B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-04 CZ CZ96599A patent/CZ59996A3/cs unknown
- 1994-07-20 EC EC1994001122A patent/ECSP941122A/es unknown
- 1994-08-03 PE PE1994247898A patent/PE11895A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-08-25 IL IL11077394A patent/IL110773A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-26 MY MYPI94002252A patent/MY111127A/en unknown
- 1994-08-28 EG EG52794A patent/EG20547A/xx active
- 1994-08-30 FI FI943976A patent/FI113536B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-08-30 ZA ZA946608A patent/ZA946608B/xx unknown
- 1994-08-31 CO CO94038859A patent/CO4230238A1/es unknown
-
1996
- 1996-02-08 PL PL94313227A patent/PL177604B1/pl unknown
- 1996-02-08 NZ NZ267487A patent/NZ267487A/en unknown
- 1996-02-28 NO NO960818A patent/NO960818D0/no not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-11-13 US US09/191,130 patent/US6093822A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-13 US US09/191,350 patent/US5942524A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT75646A (en) | 5-arylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| US6387937B1 (en) | Indole derivatives | |
| US10662173B2 (en) | Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU671836B2 (en) | Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists | |
| FR2757157A1 (fr) | Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US5594014A (en) | Indole derivatives as 5-HT1 agonists | |
| CZ288351B6 (en) | Nitrogenous heterocyclic compound, process of its preparation and use as well as a medicament containing thereof | |
| JPH07501831A (ja) | ５−ｈｔ↓１アゴニストとしてのアシルアミノインドール誘導体 | |
| FR2722190A1 (fr) | Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant | |
| EP0785933B1 (en) | Indole derivatives as 5ht1-like agonists | |
| US5994352A (en) | 5-arylindole derivatives | |
| TW202031264A (zh) | 用於治療疼痛和疼痛相關疾病的新穎烷氧基氨基吡啶衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |