JPH08511032A

JPH08511032A - ５−アリールインドール誘導体

Info

Publication number: JPH08511032A
Application number: JP7508024A
Authority: JP
Inventors: マコール，ジョン，イー．
Original assignee: ファイザー・インク．
Priority date: 1993-08-31
Filing date: 1994-07-04
Publication date: 1996-11-19
Anticipated expiration: 2014-02-24
Also published as: ECSP941122A; FI943976A; CA2169179A1; NZ267487A; FI113536B; ES2122289T3; EG20547A; MY111127A; AU686654B2; CA2169179C; PE11895A1; IL110773A0; JP2860603B2; DE69413240D1; PL177604B1; HU9600509D0; EP0716649A1; EP0716649B1; US6093822A; CZ59996A3

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、及びＦは、それぞれ独立に、窒素原子又は炭素原子であり；Ｒ₁は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、−（ＣＨ₂）_nＲ₇、又はアルキル（炭素数１〜３）−アリール基であり；Ｒ_2、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、アルキル（炭素数１〜３）−アリール基、ハロケン原子、シアノ基、ニトロ基、−（ＣＨ₂）_mＮＲ₈Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_mＯＲ₉、−ＳＲ₉、−ＳＯ₂ＮＲ₈Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_mＮＲ₈ＳＯ₂Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_mＮＲ₈ＣＯ₂Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_mＮＲ₈ＣＯＲ₉、−（ＣＨ₂）_mＣＯＮＲ₇Ｒ₉、又は−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｒ₉であり；Ｒ₂及びＲ₃、Ｒ₃及びＲ₄、Ｒ₄及びＲ₅、並びにＲ₅及びＲ₆は、一緒になって、５員〜７員のアルキル環、６員のアリール環、Ｎ、Ｏ、若しくはＳのヘテロ原子１個を有する５員〜７員のアルキル複素環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳのヘテロ原子１個若しくは２個を有する５員〜６員のアリール複素環を形成することができ；Ｒ₇は、ＯＲ₁₀、−ＳＲ₁₀、−ＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀ＳＯ₂Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀ＣＯ₂Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀ＣＯＲ₁₁、−ＣＯＮＲ₁₀Ｒ₁₁、又は−ＣＯ₂Ｒ₁₀であり；Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、及びＲ₁₁は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はアルキル（炭素数１〜３）−アリール基であり；ｍは０，１、又は２であり；ｎは２、３、又は４であり；そして、前記アリール基及び前記アルキル−アリール基のアリール部分は、それぞれ独立に、フェニル基又は置換フェニル基であり、ここで前記置換フェニル基は、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキサミド基、ニトロ基、又は炭素数１〜４のアルコキシ基の１〜３個で置換できる］で表わされる化合物、及び薬剤学的に許容することのできるその塩。前記化合物は、片頭痛及び他の障害の治療に有用であり、新規である。前記化合物は、有用な精神療法剤であり、強力なセロトニン（５−ＨＴ₁）アゴニストであり、うつ病、不安、食障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み、及び血管障害に関連する頭痛及び慢性発作性片頭痛、及び不足セロトニン作動性神経伝達に起因するその他の障害の治療に使用することができる。また、前記化合物は、中枢神経に作用する抗高血圧薬及び血管拡張薬としても使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】５−アリールインドール誘導体発明の背景本発明は、インドール誘導体、その製造方法及び中間体、それを含む医薬組成物、並びにその医学的使用に関する。本発明の活性化合物は、片頭痛及び他の障害の治療に有用である。米国特許第４，８３９，３７７号及び第４，８５５，３１４号各明細書、並びにヨーロッパ特許出顧公開第３１３３９７号公報には、５−置換の３−アミノアルキルインドール類が開示されている。前記化合物は、片頭痛の治療に有用であるとされている。英国特許出願第０４０２７９号公報には、３−アミノアルキル−１Ｈ−インドール−５−チオアミド類及びカルボキサミド類が開示されている。前記化合物は、高血圧、レイモンド症、及び片頭痛の治療に有用であるとされている。ヨーロッパ特許出願公開第３０３５０６号公報には、３−ポリ：ヒドロピリジル−５−置換−１Ｈ−インドール類が開示されている。前記化合物は、５−ＨＴ₁ 受容体アゴニスト及び血管収縮薬活性を有し、片頭痛の治療に有用であるとされている。ヨーロッパ特許出願公開第３５４７７７号公報には、Ｎ−ピペリジニル：インドリル：エチル−アルカンスルホンアミド誘導体が開示されている。前記化合物は、５−ＨＴ₁受容体アゴニスト及び血管収縮薬活性を有し、頭痛の治療に有用であるとされている。ヨーロッパ特許出顆公開第４３８２３０号、第４９４７７４号、及び第４９７５１２号各公報には、インドール−置換の５員ヘテロ芳香族化合物が開示されている。前記化合物は、５−ＨＴ₁様受容体アゴニスト活性を有し、片頭痛及び他の障害（その障害に関して、これらの受容体の選択的アゴニストが示されている障害）の治療に有用であるとされている。ヨーロッパ特許出願公開第３１３３９７号公報には、５−複素環式インドール誘導体が開示されている。前記化合物は、片頭痛、群発性頭痛、及び血管障害に関連する頭痛の治療及び予防に関して非常に優れた性質を有するとされている。また、前記化合物は、非常に優れた「５−ＨＴ₁様」受容体アゴニスト活性を有するとされている。国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９１／００９０８号公報及び国際特許出願第ＷＯ９１／１８８９７号公報には、５−複素環式インドール誘導体が開示されている。前記化合物は、片頭痛、群発性頭痛、及び血管障害に関連する頭痛の治療及び予防に関して非常に優れた性質を有するとされている。また、前記化合物は、非常に優れた「５−ＨＴ₁様」受容体アゴニスト活性を有するとされている。ヨーロッパ特許出願公開第４５７７０１号公報には、５−ＨＴ_1Dセロトニン受容体に対して高い親和性を有するようなアリールオキシアミン誘導体が開示されている。前記化合物は、セロトニン受容体機能不全に関連する疾病、例えば、片頭痛の治療に有用であるとされている。ヨーロッパ特許出顧公開第４９７５１２Ａ２号公報には、５−ＨＴ₁様受容体に対する選択的アゴニストである、一群のイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾール誘導体が開示されている。前記化合物は、片頭痛及び関連障害の治療に有用であるとされている。国際特許出顧第ＷＯ９３０００８６号公報には、片頭痛及び関連症状の治療に有用な５−ＨＴ₁受容体アゴニストとして、一連のテトラヒドロカルパゾン誘導体が開示されている。Ｙ．Ｙａｎｇらは、パラシウムで触媒されるクロスカップリング（ｃｒｏｓｓ −ｃｏｕｐｌｉｎｇ）反応による５−アリールインドール類の合成を開示している［Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．３４，１３９５（１９９２）］。発明の概要本発明は、式［式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ、及びＦは、それぞれ独立に、窒素原子又は炭素原子であり；Ｒ₁は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、−（ＣＨ₂）_nＲ₇、又はアルキル（炭素数１〜３）−アリール基であり；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、アルキル涙素数１〜３）−アリール基、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、若しくはヨウ素原子）、シアノ基、ニトロ基、−（ＣＨ₂）_mＮＲ₈Ｒ₉ 、−（ＣＨ₂）_mＯＲ₉、−ＳＲ₉、−ＳＯ₂ＮＲ₈Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_mＮＲ₈ＳＯ₂Ｒ₉ 、−（ＣＨ₂）_mＮＲ₈ＣＯ₂Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_mＮＲ₈ＣＯＲ₉、−（ＣＨ₂）_mＣＯＮＲ₇Ｒ₉、又は−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｒ₉であり；Ｒ₂及びＲ₃、Ｒ₃及びＲ₄、Ｒ₄及びＲ₅、並びにＲ₅及びＲ₆は、一緒になって、５員〜７員のアルキル環、６員のアリール環、Ｎ、Ｏ、若しくはＳのヘテロ原子１個を有する５員〜７員のアルキル複素環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳのヘテロ原子１個若しくは２個を有する５員〜６員のアリール複素環を形成することができるものとし；Ｒ₇は、ＯＲ₁₀、− ＳＲ₁₀、−ＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀ＳＯ₂Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀ＣＯ₂Ｒ₁₁、−ＮＲ₁ ₀ ＣＯＲ₁₁、−ＣＯＮＲ₁₀Ｒ₁₁、又は−ＣＯ₂Ｒ₁₀であり；Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、及びＲ₁₁は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はアルキル（炭素数１〜３）−アリール基であり；ｍは０、１、又は２であり；ｎは２、３、又は４であり；そして、前記アリール基及び前記アルキル−アリール基のアリール部分は、それぞれ独立に、フェニル基又は置換フェニル基であり、ここで前記置換フェニル基は、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、若しくはヨウ素原子）、水酸基、シアノ基、カルボキサミド基、ニトロ基、又は炭素数１〜４のアルコキシ基の１〜３個で置換できる］で表わされる化合物、及び薬剤学的に許容することのできるその塩に関する。これらの化合物は、５−ＨＴ_1D受容体に対する選択性を有する、強力な５−ＨＴ₁アゴニストであり、片頭痛及び他の障害の治療に有用である。本発明の化合物には、式（Ｉ）で表されるすべての光学異性体［例えば、任意のキラル部位でのＲ及びＳ立体配置（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）］、及びそれらのラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、又はエピマー混合物が含まれる。特に断らないかぎり、本明細書においては、アルキル基、アルケニル基、及び他の基（例えば、アルコキシ基）のアルキル部分は、直鎖状又は分枝状であることができ、また、環状（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、若しくはシクロヘキシル基）であるか、あるいは直鎮状又は分枝状で、かつ環状部分を含むことができる。本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｂ又はＥが窒素原子であり；Ａ又はＦが炭素原子であり；Ｒ₁が、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、又は −（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃である］で表わされる化合物である。以下の化合物が特に好ましい：３−（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）−５−（ピリミジ−５−イル）−１Ｈ −インドール；５−（ピリミジ−５−イル）−３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−５−（ピリミジ− ５−イル）−１Ｈ−インドール；３−（Ｎ−エチルピロリジン−３−イル）−５−（ピリミジ−５−イル）−１Ｈ −インドール；５−（３−シアノピリジ−５−イル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル） −１Ｈ−インドール；５−（３−シアノピリジ−５−イル）−３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ− インドール；５−（３−シアノピリジ−５−イル）−１Ｈ−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）ビロリジン−３−イル）−インドール；及び３−（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）−５−（１，２，４−トリアジン−３ −イル）−１Ｈ−インドール。また、本発明は、式［式中、Ｘは、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）又は−ＯＳＯ₂ ＣＦ₃であり、そして、Ｒ₁₂は、水素原子、メチル基、又はベンジル基である］で表わされる化合物に関する。これらの化合物は、式（Ｉ）で表わされる化合物の調製において、中間体として有用である。また、本発明は、高血圧、うつ病、不安、食障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み、及び血管障害に関連する頭痛及び慢性発作性片頭痛から選んだ症状の治療に有効な量の式（Ｉ）で表わされる化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記症状の治療用医薬組成物に関する。また、本発明は、高血圧、うつ病、不安、食障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み及び血管障害に関連する頭痛及び慢性発作性片頭痛から選んだ症状の治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、前記症状の治療に有効な量の式（Ｉ）で表わされる化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、前記症状の治療方法に関する。また、本発明は、不足セロトニン作動性（ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ）神経伝達に起因する障害（例えば、うつ病、不安、食障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み及び血管障害に関連する頭痛及び慢性発作性片頭痛）の治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、前記症状の治療に有効な量の式（Ｉ）で表わされる化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、前記障害の治療方法に関する。また、本発明は、不足セロトニン作動性神経伝達に起因する障害（例えば、うつ病、不安、食障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み及び血管障害に関連する頭痛及び慢性発作性片頭痛）の治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、前記症状の治療に有効な量の式（Ｉ）で表わされる化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、前記障害の治療方法に関する。発明の詳細な説明式（Ｉ）で表わされる化合物は、以下の反応工程式により調製することができる。式（III）［式中、Ｘは、ハロケン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）又は−ＯＳＯ₂ＣＦ₃であり、そして、Ｒ₁₂は、水素原子、メチル基、又はベンジル基である］で表わされる化合物は、式（IV）（式中、Ｘは前記と同じ意味である）で表わされる化合物と、式（Ｖ）（式中、Ｒ₁₂は前記と同じ意味である）で表わされる化合物とを、不活性溶媒中で縮合することによって調製することができる。適当な不活性溶媒には、炭素数１〜３のアルコール、酢酸、ギ酸、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれる。好ましい溶媒は、酢酸である。反応は、通常、約６５℃〜約１５４℃、好ましくは約１００℃〜約１１０℃の温度で実施する。式（II）（式中、Ｘ及びＲ₁₂は前記と同じ意味である）で表わされる化合物は、式（III）（式中、Ｒ₁₂は前記と同じ意味である）で表わされる化合物を、不活性溶媒中で還元することによって調製することができる。適当な還元剤には、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、及びジボランが含まれる。水素化アルミニウムリチウムが好ましい還元剤である。適当な不活性溶媒には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、及び他のエーテル類が含まれる。テトラヒドロフランが好ましい溶媒である。反応は、通常、約２５℃ 〜約１００℃、好ましくは約６５℃の温度で実施する。式（VI）（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は、前記と同じ意味である）で表わされる化合物は、不活性溶媒中のヘキサメチル二スズを使用する遷移金属で触媒される挿入反応によって、式（VII）［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は、前記と同じ意味であり、そしてＺは、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）又は−ＯＳＯ₂ＣＦ₃である］で表わされる化合物から調製することができる。前記反応は、通常、塩基、塩化リチウム、及びブチル化ヒドロキシトルエン（すなわち、２，６− ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール，ＢＨＴ）の存在下で行う。適当な触媒は、パラジウム（II）及びパラジウム（０）の化学種、例えば、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラシウム（０）である。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。適当な不活性溶媒には、エーテル類、例えば、テトラヒドロフラン及びジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−シメチルホルムアミド、並びにＮ−メチルピロリジン −２−オンが含まれる。ジオキサンが、好ましい不活性溶媒である。適当な塩基には、第三級アミン類、重炭酸ナトリウム、及び炭酸ナトリウムが含まれる。好ましい塩基はトリエチルアミンである。反応は、通常、約７０℃と約２１０℃との間、好ましくは約９０℃と約１５４℃との間の温度で実施する。式（Ia）（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、及びＲ₁₂ は、前記と同じ意味である）で表わされる化合物は、不活性溶媒中での、式（II ）（式中、Ｘ及びＲ₁₂は、前記と同じ意味である）で表わされる化合物と、式（ VI）（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は、前記と同じ意味である）で表わされる化合物との間の、逐移金属で触媒されるアリールクロスカップリング反応によって調製することができる。前記反応は、通常、塩基、塩化リチウム、及びブチル化ヒドロキシトルエン（すなわち、２，６−ジ−ｔｅｒｔ −ブチル−４−メチルフェノール，ＢＨＴ）の存在下で行う。適当な触媒は、パラジウム（II）及びパラジウム（０）の化学種、例えば、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。好ましい触媒は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライドである。適当な不活性溶媒には、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びＮ−メチルピロリジン−２−オンが含まれる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが、好ましい不活性溶媒である。適当な塩基には、第三級アミン類、重炭酸ナトリウム、及び炭酸ナトリウムが含まれる。好ましい塩基はトリエチルアミンである。反応は、通常、約７０℃と約２１０℃との間、好ましくは約９０℃ と約１５４℃との間の温度で実施する。式（Ib）（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は、前記と同じ意味である）で表わされる化合物は、不活性溶媒中の水素源、及び遷移金属触媒、並びに式Ｒ₁₃ＣＨＯ［式中、Ｒ₁₃は、炭素数１〜５のアルキル基、−（ＣＨ₂）_sＲ₇、又はアルキル（炭素数１〜２）−アリール基であり、ｓは１、２、又は３であり、そしてＲ₇は前記と同じ意味である］で表わされるアルデヒドを使用する還元的アミノ化によって、式（Ia）（式中、Ｒ₁₂はベンジル基であり、そして、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は、前記と同じ意味である）で表わされる化合物から調製することができる。適当な触媒には、炭素上パラジウム、ラニーニッケル、酸化白金、及び炭素上水酸化パラジウムが含まれる。好ましい触媒は、炭素上水酸化パラジウムである。適当な水素源には、水素ガス、ギ酸アンモニウム、及びギ酸が含まれる。約１〜約３気圧の水素ガスが、好ましい水素源である。３気圧の水素ガスが好ましい圧力である。適当な溶媒には、炭素数１〜４のアルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びＮ−メチルピロリジンが含まれる。エタノールが好ましい溶媒である。反応は、通常、約２５℃〜約１００℃、好ましくは約２５℃〜約５０℃の温度で実施する。式（IV）、式（Ｖ）、及び式（VII）で表わされる化合物は、どれも市販品として入手可能であるか、あるいは、当業者に公知の方法を使用して調製することができる。式Ｒ₁₃ＣＨＯ（式中、Ｒ₁₃は前記と同じ意味である）で表わされるアルデヒド類もまた、どれも市販品として入手可能であるか、あるいは、当業者に公知の方法を使用して調製することができる。特に断らないかぎり、前記各反応の圧力は重要ではない。一般的に、反応は、約１〜約３気圧、好ましくは周囲圧力（約１気圧）で実施することができる。本来、塩基性である式（Ｉ）で表わされる化合物は、種々の無機酸及び有機酸と共に、多様な異なる塩を形成することができる。前記塩は、動物への投与用に薬剤学的に許容される必要がある。しかしながら、最初に、式（Ｉ）で表わされる化合物を、薬剤学的に許容することのできない塩として反応混合物から単離し、次に、アルカリ性試薬で処理することにより、単純にそれを遊離塩基に戻す変換をし、続いて、その遊離塩基を薬剤学的に許容することのできる酸付加塩に変換することが、実際にはしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質中、又は適当な有機溶媒（例えば、メタノール若しくはエタノール）中の、実質的に当量の選ばれた絋酸又は有機酸で、塩基性化合物を処理することによって容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。本発明の塩基性化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに使用する酸は、無毒の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容することのできるアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモ酸［すなわち、１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩を形成する酸である。本来、酸性でもある式（Ｉ）で表わされる前記化合物（例えば、Ｒ₂がカルボキシレートを含むもの）は、種々の薬理学的に許容することのできるカチオンと共に、塩基性塩を形成することができる。前記塩の例には、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にはナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。前記塩は、通常法によりすべて調製される。本発明の薬剤学的に許容することのできる塩基性塩を調製するのに試薬として使用される化学塩基は、式（Ｉ）で表わされる本明細書で記載の酸性化合物と共に、無毒の塩基性塩を形成する塩基である。前記無毒の塩基性塩には、薬理学的に許容することのできるカチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムなど）由来の塩が含まれる。前記塩は、所望の薬理学的に許容することのできるカチオンを含む水溶液で、相当する酸性化合物を処理し、次に、得られた溶液を（好ましくは減圧下で）蒸発乾固することによって、容易に調製することができる。あるいは、所望のアルカリ金属アルコキシド及び酸性化合物の低級アルカノール溶液を一緒に混合し、次に、得られた溶液を前と同じ方法で蒸発乾固することによって、調製することもできる。いずれの場合でも、所望の最終生成物を最大生成収率で得る反応の完結を確保するために、好ましくは化学量論的量の試薬を使用する。式（Ｉ）で表わされる化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩（以下、本発明の活性化合物とも称する）は、有用な精神療法剤であり、５−ＨＴ_1D 受容体に対する選択性を有する強力なセロトニン（５−ＨＴ₁）アゴニストであり、うつ病、不安、食障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、血管障害に関連する頭痛及び慢性発作性片頭痛、痛み、及び不足セロトニン作動性神経伝達に起因するその他の障害の治療に使用することができる。また、前記化合物は、中枢神経に作用する抗高血圧薬及び血管拡張薬としても使用することができる。本発明の活性化合物は、犬の単離した伏在静脈細片の収縮において、それらがどれだけスマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）に似ているかの程度をテストすることによって、抗片頭痛薬として評価することができる［Ｐ．Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９４，１１２８（１９８８）］。公知のセロトニンアンタゴニストであるメチオテピン（ｍｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ）は、この効果を遮断することができる。スマトリプタンは、片頭痛の治療に有用であることが知られており、麻酔した犬において頚動脈の血管抵抗の選択的増加を引き起こす。このことがその有効性の基礎であると示唆されている［Ｗ．Ｆｅｎｗｉｃｋｅｔａｌ．，Ｂｒ．．Ｐｈａrｍａｃｏｌ．，９６，８３（１９８９）］。また、本発明の活性化合物は、Ｍａｒｋｏｗｉｔｚらの記載［Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，７（１２），４１２９−４１３６（１９８７）］のように、片側性の電気的三叉神経節刺激に続く、モルモットの硬膜内の血しようタンパク質血管外遊出応答によっても評価することができる。効果及び有効性に関して、それらがどれだけスマトリプタンに似ているかの程度を、このアッセイで測定する。セロトニン５−ＨＴ₁アゴニスト活性は、受容体源としてラット皮質、及び放射性リガンドとして［³Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを使用する５−ＨＴ_1Aに関して記載された［Ｄ．Ｈｏｙｅｒｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，Ｖｏｌ．１１８，１３（１９８５）］ような、並びに受容体源としてウシ尾状核、及び放射性リガンドとして［³Ｈ］セロトニンを使用する５−ＨＴ_1Dに関して記載された［Ｒ．Ｅ．Ｈｅｕｒｉｎｇ及びＳ．Ｊ．Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．７，８９４（１９８７）］ような、イン・ビトロ受容体結合アッセイで測定する。５−ＨＴアゴニスト活性は、いずれかの結合アッセイで２５０ｎＭ又はそれ未満の親和性（ＩＣ₅₀）を有する試薬により定義される。本発明の組成物は、１種又はそれ以上の薬剤学的に許容することのできる担体を使用する通常法で配合することができる。従って、本発明の活性化合物は、経口、頬、鼻腔内、非経口（例えば、静脈、筋肉内、若しくは皮下）、若しくは直腸投与用に、又は吸入若しくはガス注入による投与用に適する形状に配合することができる。経口投与用に、医薬組成物は、薬剤学的に許容することのできる賦形剤、例えば、結合剤（例えば、プレゲル化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、若しくはリン酸カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）；崩壊剤［例えば、ポテトスターチ若しくはスターチグリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｓｔａｒｃｈｇｌｙｃｏｌａｔｅ）］；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と共に、通常法により調製される、例えば、錠剤又はカプセルの形状をとることができる。錠剤は、当業者に周知の方法でコートすることができる。経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップ、又は懸濁液の形状をとることができ、あるいは、使用前には水又は他の適当なビヒクルとの構成用の乾燥生成物として提供することができる。前記液体調製物は、薬剤学的に許容することのできる添加剤、例えば、沈殿防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、又は水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レクチン又はアラビアゴム）；非水性ビヒクル［例えば、アーモンドオイル、油状エステル類（ｏｉｌｙｅｓｔｅｒｓ）、又はエチルアルコール］；及び防腐剤（例えば、ｐ−オキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸）と共に、通常法により調製することができる。頬投与用に、組成物は、通常法で配合される錠剤又はトローチ剤（ロゼンジ）の形状をとることができる。本発明の活性化合物は、注射（通常のカテーテル法又は注入の使用を含む）による非経口投与用に配合することができる。注射用の配合は、付加された防腐剤と共に、単位投与形状、例えば、アンプル又は複数回投与容器で提供することができる。組成物は、例えば、油状又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳液の形状をとることができ、そして配合剤、例えば、沈殿防止剤、安定剤、及び／又は分散助剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前には適当なビヒクル（例えば、発熱物質を除去した減菌水）との再構成用の粉末形状中に存在することができる。また、本発明の活性化合物は、直腸用組成物、例えば、座薬又は停留浣腸（例えば、通常の座薬基剤、例えば、ココアバター若しくは他のグリセリド類を含むもの）中に配合することができる。鼻腔内投与又は吸入による投与用に、本発明の活性化合物は、患者が空気を押し出すか、又は圧搾するポンプスプレー容器からの溶液又は懸濁液の形状で、あるいは、適当な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適当なガス）を使用する、噴霧器又は加圧容器からエアゾールスプレー提供物として都合よく送出される。加圧エアゾールの場合には、投与単位は、バルブを提供することによって決定することができ、計量した量を送出することができる。加圧容器又は噴霧器は、活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。吸入器又はガス注入器での使用のためのカプセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製）は、本発明の化合物の粉末混合物及び適当な粉末基剤（例えば、ラクトース若しくは澱粉）を含んで配合することができる。前記症状（例えば、片頭痛）を治療するために平均的成人ヒトに経口、非経口、又は頬投与する本発明活性化合物の提示される投与量は、例えば、１日当たり１〜４回投与することができるであろう単位投与量当たり活性成分０．１〜２００ｍｇである。平均的成人ヒトにおける前記症状（例えば、片頭痛）の治療用のエアロゾール配合は、好ましくは、エアロゾールの「パフ（ｐｕｆｆ）」又は各計量投与量が、本発明の化合物２０μｇ〜１０００μｇを含むように定める。エアロゾールを含む一日の全投与量は、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内である。投与は、各回、例えば、１、２、又は３投与量を、一日数回、例えば、２、３、４、又は８回することができる。以下の実施例は、本発明の化合物の調製を説明するものであるが、いかなる場合でもクレームの範囲を限定するものではない。市販の試薬は、更に精製することなく利用した。融点は補正していない。ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（d）で示し、サンプル溶媒由来の重水素ロックシグナルを参照する。比旋光度は、ナトリウムＤライン（５８９ｎｍ）を使用し、室温で測定した。特に断らない限り、すべての質量スペクトルは、電子衝撃（ＥＩ，７０ｅＶ）条件を使用して実施した。クロマトグラフィーとは、３２〜６３μｍシリカゲルを使用して実施するカラムクロマトグラフィーを意味し、窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実施した。室温とは２０〜２５℃を意味する。実施例１：３−（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）−５−（ピリミジ−５−イル）−１Ｈ−インドール無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（０．４５０ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、５−トリメチルスタンニルピリミジン（０．５１８ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（０．１００ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍｌ，６．０３ｍｍｏｌ，３．２当量）、塩化リチウム（０．２５４ｇ）、及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（３．０ｇ）の混合物を、窒素下で４時間還流加熱した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、残さを、シリカゲル（約２５ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、９：１：０．１の塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出することによって、オフホワイト色の固体として標記化合物（０．０８９ｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１７％）を得た。融点：１４０．０−１４３．０℃；ＴＬＣＲ_f＝０．２０（９：１：０．１の塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム中で）； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ９．０５（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１交換可能Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７２ −２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ）； ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）ｄ１５６．６，１５５．９，１３８．９，１３７．７，１２９．０，１２５．４，１２３．２，１２１．４，１１９．７，１１８．７，１１３．６，６３．５，５７．１，４２．６，３６．３，３３．２；ＦＡＢＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２７９（［ＭＨ］⁺，１００）；ＨＲＭＳ計算植（Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₄として）：２７８．１５３３，実測値：２７８．１５２０。実施例２：５−（５−シアノピリジ−３−イル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン −３−イル）−１Ｈ−インドール無水アセトニトリル（５ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン −３−イル）−１Ｈ−インドール（０．５００ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−３−トリメチルスタンニルピリジン（０．５２５ｇ，１．９７ｍｍｏｌ，１．１当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（０．６２８ｇ，０．９０ｍｍｏｌ，０．５当量）、トリエチルアミン（１．１９ｍｌ，８．５９ｍｍｏｌ，４．８当量）、塩化リチウム（０．２３５ｇ，５．５５ｍｍｏｌ，３．１当量）、及び２，６−シ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（４０ｍｇ）の混合物を、窒素下で２０時間還流加熱した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、残さを、シリカゲル（約５０ｇ）及び９：１：０．１の塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウムの溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーを行うことによって、透明な淡茶色の油状物として標記化合物（０．０６０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１１％）を得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３０２（Ｍ＋，２９），２４５（８），５７（１００）；ＨＲＭＳ計算植（Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₄として）：３０２．１５２８，実測値：３０２．１５３３。実施例３：５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．１０ｇ，２９．０ｍｍｏｌ，２．２当量）の撹拌混合物に、０℃で、３−（５− ブロモインドール−３−イル）−Ｎ−メチルスクシンイミド（４．００ｇ，１３．０２ｍｍｏｌ）を慎重に滴下した。得られた反応混合物を窒素下で２時間還流加熱した。次に反応混合物を冷却し、硫酸ナトリウム十水化物（約２０ｇ）をゆっくりかつ慎重に添加し、続いて、水（約２ｍｌ）及び酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下、室温で２時間撹拌し、次にセライト（登録商標）で濾過した。瀘液を減圧下で蒸発させることによって、オフホワイト色の固体として標記化合物（２．６４ｇ，９．４６ｍｍｏｌ，７３％）を得た。融点：１６３．０−１６４．０℃；ＴＬＣＲ_f＝０．３０（９：１：０．１の塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム中で）； ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．０（ｂｒｍ，ＮＨ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７及び８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）； ¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ１３５．４，１２８．２，１２３．４，１２２．９，１２１．１，１１８．３，１１３．５，１１０，８，６２．６，５６．０，４２．１，３４．４，３２．２；ＨＭＲＳ計算植（Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＢｒＮ₂として）：２７８．０４１５，実測値：２７８．０３５５。実施例４：３−（５−ブロモインドール−３−イル）−Ｎ−メチルスクシンイミド氷酢酸（５０ｍｌ）中の５−ブロモインドール（４．００ｇ，２０．４０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルマレイミド（５．００ｇ，４５．００ｍｍｏｌ，２．２当量）の溶液を、窒素下で１２０時間還流加熱した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、残さをエーテル／塩化メチレン（９：１，２００ｍｌ）の溶液中で２時間激しく撹拌した。不溶の固体を濾過して、淡黄色の固体として標記化合物（４．３４ｇ，１４．１３ｍｍｏｌ，６９％）を得た。融点：１９６．０−１９７．０℃；ＴＬＣＲ_f＝０．３（ジエチルエーテル中で）； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．３５（ｂｒｍ，ＮＨ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．７及び８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．１及び９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．４及び１８．３Ｈｚ，１Ｈ），3．１１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１８．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＦＡＢＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度，イオン化源としてＮＨ₄＋）３２６（［Ｍ（⁸¹Ｂｒを伴う）・ＮＨ₄］⁺，１００），３２４（［Ｍ（⁷⁹Ｂｒを伴う）・ＮＨ₄］⁺，９６），３０９（［Ｍ（⁸¹Ｂｒを伴う）・Ｈ］⁺，２１），３０７（［Ｍ（⁷⁹Ｂｒを伴う）・Ｈ］⁺，２０）；分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₁ＢｒＮ₂Ｏ₂として）計算稙：Ｃ＝５０．８４，Ｈ＝３．６１，Ｎ＝９．１２，実測稙：Ｃ＝５０．６７，Ｈ＝３．４３，Ｎ＝９．００。実施例５：５−トリメチルスタンニルピリミジン無水１，４−ジオキサン（４５ｍｌ）中の５−ブロモピリミジン（４．００ｇ，２５．１６ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（９．０６ｇ，２７．６７ｍｍｏｌ，１．１当量）、塩化リチウム（１．２７ｇ，３０．１９ｍｍｏｌ，１．２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラシウム（０）（１．１３ｇ，０．９８ｍｍｏｌ，０．０４当量）、及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４− メチルフェノール（０．０８ｇ）の混合物を、窒素下で１６時間還流加熱した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、残さを、シリカゲル（約２５０ｇ）及び酢酸エチル／ヘキサン（１：１）の溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーに直接かけ、透明な淡黄色の液体として標記化合物（４．７５ｇ，１９．６ｍｍｏｌ，７８％）を得た。ＴＬＣＲ_f＝０．６（１：１酢酸エチル／ヘキサン中で）； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ），０．３８（ｓ，９Ｈ）。実施例６：５−シアノ−３−トリメチルスタンニルピリミジン無水ジオキサン（６ｍｌ）中の３−ブロモ−５−シアノピリジン（０．５８ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）［Ｃ．Ｚｗａｒｔ及びＪ．Ｐ．Ｗｉｂａｕｔ，Ｒｅｃ．ｔｒａｖ．ｃｈｉｍ．，７４，１０６２（１９５５）］、塩化リチウム（０．１６１ｇ，３．８０ｍｍｏｌ，１．２当量）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４− メチルフェノール（１２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ，０．０４当量）、及びヘキサメチル二スズ（１．１４ｇ，３．４９ｍｍｏｌ，１．１当量）の混合物を、窒素下で４．５時間還流加熱した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、残さを、シリカゲル（約５０ｇ）及びヘキサン／エーテル（３：１）の溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、白色固体として標記化合物（０．６８ｇ，２．５５ｍｍｏｌ，８０％）を得た。融点：７７．０−７９．０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３１ｃｍ^-1；Ｒ_f＝０．４（ジエチルエーテル中で）； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．７９−８．７７（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．１及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），０．３８（ｓ，９Ｈ）； ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１５８．４，１５１．７，１４６．４，１３８．３，１１７．１，１１０．３，３．０。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/53 ＡＣＮ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/53 ＡＣＮＡＤＲ 9454−4ＣＡＤＲＣ０７Ｄ 403/04 ２０９ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 403/04 ２０９２５３ 9159−4Ｃ２５３【要約の続き】容することのできるその塩。前記化合物は、片頭痛及び他の障害の治療に有用であり、新規である。前記化合物は、有用な精神療法剤であり、強力なセロトニン（５− ＨＴ₁）アゴニストであり、うつ病、不安、食障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み、及び血管障害に関連する頭痛及び慢性発作性片頭痛、及び不足セロトニン作動性神経伝達に起因するその他の障害の治療に使用することができる。また、前記化合物は、中枢神経に作用する抗高血圧薬及び血管拡張薬としても使用することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、及びＦは、それぞれ独立に、窒素原子又は炭素原子であり；Ｒ₁は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、−（ＣＨ₂）_nＲ₇、又はアルキル（炭素数１〜３）−アリール基であり；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、アルキル（炭素数１〜３）−アリール基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−（ＣＨ₂ ）_mＮＲ₈Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_mＯＲ₉、−ＳＲ₉、−ＳＯ₂ＮＲ₈Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_m ＮＲ₈ＳＯ₂Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_mＮＲ₈ＣＯ₂Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_mＮＲ₈ＣＯＲ₉、−（ＣＨ₂）_mＣＯＮＲ₇Ｒ₉、又は−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｒ₉であり；Ｒ₂及びＲ₃、Ｒ₃及びＲ₄、Ｒ₄及びＲ₅、並びにＲ₅及びＲ₆は、一緒になって、５員〜７員のアルキル環、６員のアリール環、Ｎ．Ｏ、若しくはＳのヘテロ原子１個を有する５員〜７員のアルキル複素環、又はＮ，Ｏ、若しくはＳのヘテロ原子１個若しくは２個を有する５員〜６員のアリール複素環を形成することができ；Ｒ₇は、ＯＲ₁₀、 −ＳＲ₁₀、−ＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁，−ＮＲ₁₀ＳＯ₂Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀ＣＯ₂Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀ＣＯＲ₁₁、−ＣＯＮＲ₁₀Ｒ₁₁、又は−ＣＯ₂Ｒ₁₀であり；Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、及びＲ₁₁は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はアルキル（炭素数１〜３）−アリール基であり；ｍは０，１、又は２であり；ｎは２、３、又は４であり；そして、前記アリール基及び前記アルキル−アリール基のアリール部分は、それぞれ独立に、フェニル基又は置換フェニル基であり、ここで前記置換フェニル基は、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキサミド基、ニトロ基、又は炭素数１〜４のアルコキシ基の１〜３個で置換できる］で表わされる化合物、及び薬剤学的に許容することのできるその塩。２．Ｂ又はＥが窒素原子であり；Ａ又はＦが炭素原子であり；Ｒ₁ が、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、又は−（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃である、請求項１に記載の化合物。３．前記化合物が、３−（Ｎ−メチルビロリジン−３−イル）−５−（ピリミジ−５− イル）−１Ｈ−インドール；５−（ピリミジ−５−イル）−３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−５− （ピリミジ−５−イル）−１Ｈ−インドール；３−（Ｎ−エチルピロリシン−３−イル）−５−（ピリミジ−５− イル）−１Ｈ−インドール；５−（３−シアノピリジ−５−イル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；５−（３−シアノピリジ−５−イル）−３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；５−（３−シアノピリジ−５−イル）−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；及び３−（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）−５−（１，２，４−トリアシン−３−イル）−１Ｈ−インドールから選んだ化合物である、請求項１に記載の化合物。４．高血圧、うつ病、不安、食障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み、及び血管障害に関連する頭痛及び慢性発作性片頭痛から選んだ症状の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記症状の治療用医薬組成物。５．不足セロトニン作動性神経伝達に起因する障害の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記障害の治療用医薬組成物。６．高血圧、うつ病、不安、食障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み及び血管障害に関連する頭痛及び慢性発作性片頭痛から選んだ症状の治療を必要とする哺乳動物に、前記症状の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記症状の治療方法。７．不足セロトニン作動性神経伝達に起因する障害の治療を必要とする哺乳動物に、前記症状の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記障害の治療方法。８．式［式中、Ｘは、ハロゲン原子又は−ＯＳＯ₂ＣＦ₃であり、そして、Ｒ₁₂は、水素原子、メチル基、又はベンジル基である］で表わされる化合物。