JP4663982B2 - 置換された２−ピロリジン−２−イル−１ｈ−インドール誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体、その製造方法、これを含む医薬及び本発明の2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体 をNO-シンターゼ阻害用及び特に偏頭痛の治療用医薬の製造に使用する方法に関する。
一酸化窒素（ＮＯ）は多くの生理学的プロセス、特に平滑筋の神経伝達、弛緩及び増殖、血小板の付着及び凝集並びに組織損傷及び炎症を調節する。多数のシグナルファンクションに基づき、ＮＯは一連の疾患と結びつく（たとえば L. J. Ignarro,Angew. Chem. (1999), 111, 2002-2013 及び F. Murad.Angew. Chem.Int. Ed.(1999), 111, 1976-1989参照）。その際、これらの疾患の治療に影響を与えるのに、ＮＯの生理学的形成に関与する酵素、すなわちＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）が重要な役割を果たす。今まで、ＮＯシンターゼの３つの異なるイソ型、すなわち２つの構造型ｎＮＯＳ及びｅＮＯＳ並びに誘発可能型ｉＮＯＳが同定されている（A.J. Hobbs,A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220; I.C.Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49; P.-E. Chabrier 等, Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, 1029-1035） 。
ＮＯシンターゼの阻害はＮＯと関連する種々の疾患（A.J. Hobbs,A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220; I.C.Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49; P.-E. Chabrier 等, Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, 1029-1035） 、たとえば偏頭痛( L.L.Thomsen.J. Olesen. Clinical Neuroscience (1998), 5, 28-33; L.H.Lassen 等、The Lancet (199'9, 349, 401-402), 敗血症ショック、神経変性疾患、たとえば多発性硬化症、パーキンソン病、アルハイマー病又はハッチングトン病、炎症、炎症性痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症に関する新規の治療上の手がかりを開示する。更にＮＯＳ阻害は創傷治癒に、腫瘍に及び羊膜形成(Angiogenese) に効果があり、そして微生物に対する非特異性免疫を生じせしめる（A.J. Hobbs等, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220）。
今までＮＯシンターゼを阻害する公知の有効物質は、Ｌ−ＮＭＭＡ及びＬ−ＮＡＭＥ−−−−すなわち生体内でＮＯＳの形成下にＮＯ及びシトルリンから形成されるＬ−アルギニンの同族体−−−−のほかに、特にＳ−メチル−Ｌ−シトルリン、アミノグアニジン、Ｓ−メチルイソ尿素、７−ニトロインダゾール及び２−メルカプトエチルグアニジンである（A.J. Hobbs等, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220）。
したがって、本発明は新規の有効なNOS-阻害剤を提供することを課題とする。
驚くべきことに、本発明者はそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；示された形で又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式 (I)
Figure 0004663982
I ,
｛式中、
R1は, アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール 又は
アルキル-ヘテロシクリル を示し,
R2は H, アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール ,
アルキル-ヘテロシクリル, C(=O)-R20又は SO2-R21を示し,
R3は アルキル, アリール又はヘテロシクリル を示し,
R4は H, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し,
R20は アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキル-ア
リール, ヘテロシクリル, アルキル-ヘテロシクリル, OR200又は NHR201を示し,
R21は アルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル 又は アルキル-ヘテロ
シクリル を示し,
R40は H, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は アルキ
ル-アリール を示し,
R200は アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキル-ア
リール, ヘテロシクリル 又は アルキル-ヘテロシクリル を示し、
R201は アルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル 又は アルキル-ヘテ
ロシクリル を示す。｝
で表わされる 置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体が極わめて有効なNOS-阻害剤であることを見出した。
これらの化合物は新規であるが、 2-(3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-1-(トリフルオロアセチル)-ピロリジン (A. Furstner et al., J. Org. Chem. (1994), 59, 5215-5229); α-メチル-2-(1-メチル-2-ピロリジニル)-インドール-3-酢酸メチルエステル, 3-(1-シアノエチル)-2-(1-メチル-2-ピロリジニル)-インドール及び2-(1-メチル-2-ピロリジニル)-3-ビニルインドール (G. H. Foster, J. Harley-Mason, Chem. Commun. (1968), 1440-1441)は除かれる。これらはそれぞれ自体公知技術に記載されているが、これらの物質のNOS-阻害 (又はなんらかの別の薬理学的又は治療上の)作用が開示されていない。 したがって上記４つの化合物も、これらを医薬の製造に、特に NO-シンターゼ阻害用及び敗血症ショック、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症の治療に又は創傷治癒の治療用医薬の製造に使用する方法に関する場合に限って本発明の対象である。
"アルキル", "C1-6-アルキル", "C1-4-アルキル" 又は "C1-3-アルキル" なる概念は本発明の範囲で非環式飽和又は不飽和の炭化水素残基を意味し、これは分枝状又は直鎖状の並びに置換されていないか又は１回置換されているか又は多数回同一又は異なる (たとえばC1-6-アルキルの場合) 1 〜6 (すなわち 1, 2, 3, 4, 5 又は 6)個のC-原子によって, (たとえばC1-4-アルキルの場合) 1 〜4 (すなわち1, 2, 3又は 4) 個のC-原子又は (たとえばC1-3-アルキルの場合) 1 〜3 (すなわち1, 2 又は 3)個の C-原子によって置換されていてよい。この際、 "アルキル" なる概念は"アルカニル", "アルケニル" 及び"アルキニル"を含む。 "アルケニル" は少なくとも１個のC-C-二重結合 (しかしC-C-三重結合は含まない) 及び"アルキニル" は少なくとも１個のC-C-三重結合を有する。一方、 "アルカニル" はC-C-多重回結合を有しない。"C1-4-アルカニル" は 1, 2, 3 又は 4 個の炭素原子を有するアルカニル、 "C1-8-アルカニル" は 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 又は 8個の炭素原子を有するアルカニルであり、 一方"C2-8-アルケニル" は 2, 3, 4, 5, 6, 7 又は 8個の炭素原子を有するアルケニルである。アルキルはメチル, エチル, n-プロピル, 2-プロピル, n-ブチル, イソ-ブチル, sek-ブチル, tert-ブチル, n-ペンチル, イソ-ペンチル, ネオ-ペンチル, n-ヘキシル, 2-ヘキシル, n-ヘプチル, n-オクチル, n-ノニル, n-デシル, n-ドデシル; エテニル (ビニル), エチニル, プロペル(−CH2CH=CH2,
−CH=CH−CH3, −C(=CH2)−CH3), プロピニル (−CH2−C≡CH, -C≡C-CH3), ブテニル, ブチニル, ペンテニル, ペンチニル, ヘキセニル, ヘキシニル, オクテニル及びオクチニルを含む群から選ばれるのが好ましい。
本発明の範囲において、"シクロアルキル" は脂環式飽和 又は不飽和の炭化水素残基を示し、この際この残基は置換されていないか又は１回置換されているか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換されているか、場合によりベンゾ縮合されていてよい。 更に、 "シクロアルキル" なる用語はビ-, トリ- 又は 多環状脂環式化合物、たとえばアダマンチルを含む。 "C3-8-シクロアルキル" は環内に3, 4, 5, 6, 7 又は 8個のC-原子を有する シクロアルキル を含む。たとえばシクロアルキルはシクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, シクロペンテニル, シクロヘキセニル, シクロヘプチル, シクロオクテニル又は アダマンチルを意味する。
"アリール" なる用語は本発明の目的に関してフェニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル及びビフェニルを含む群から選ばれ、そして置換されていないか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換された残基を意味する。このアリール残基は更に飽和, (一部) 不飽和 又は芳香族環系と縮合されていてもよい。各アリール残基は置換されていないか又は１回又は多数回置換されていることができ、この際アリール-置換基は同一又は異なっていてよく、それぞれアリールの任意の位置にあることができる。
“ヘテロシクリル”なる表現は単環状又は多環状有機残基を意味し、その際少なくとも１個の環は１個のヘテロ原子又は２、３、４又は５個の同一又は異なるヘテロ原子を含有し、これらのヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳを有する群から選ばれる。この場合この残基は飽和又は不飽和であり、そして置換されていないか又は１回置換されているか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換される。本発明の範囲においてヘテロ環状残基の例は、１個のヘテロ原子又は２、３、４又は５個の同一又は異なるヘテロ原子（これらのヘテロ原子は窒素、酸素及び（又は）イオウである。）を有する単環状５−、６−又は７−員の有機残基及びそのベンゾ縮合された同族体である。ヘテロ環状残基の下位グループは“ヘテロアリール”−残基を構成し、これは１個以上のヘテロ原子を有する少なくとも１個の環がヘテロ芳香族であるヘテロ環である。各ヘテロアリール環残基は置換されていないか又は１回置換されているか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換されて存在することができる。本発明の範囲においてヘテロシクリル基はピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル及びベンゾピペリジニルである。同時にヘテロアリール残基であるヘテロヘテロ環の例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、特にフラニル、チエニル、イソオキサゾリル及びピリジニル並びにそれらのベンゾ縮合同族体である。これらの残基のすべてはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多数回同一又は異なる置換基によって置換されて存在することができる。
"アルキル-シクロアルキル"、 "(C1-3-アルキル)-C3-8-シクロアルキル"、 "アルキル-ヘテロシクリル"、 "アルキル-アリール"、 "C1-4-アルカニル-アリール" 及び"C1-4-アルケニル-アリール" なる用語は、本発明の目的に関してシクロアルキル-ヘテロシクリル- 又はアリール-基がアルキル基又はアルカニル- 又はアルケニル基を介してこれによって置換される化合物に結合することを示す。
“アルキル”、“アルカニル”、“アルケニル”、“アルキニル”及び“シクロアルキル”に関連して、“置換された”という概念は、本発明の範囲において水素原子がたとえばF, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-アルキル, NH-アルキル-アリール, N(アルキル)2, NO, NO2, SH, S-アルキル, S-CF3, OH, O-アルキル, O-CF3, O-アリール, O-アルキル-アリール, O-アルキル-OH, O-アルキル-O-アルキル, O-アルキル-O-アルキル-OH , CO2H, CO2-アルキル, CO2-アルキル-アリール, SO-アルキル, SO2-アルキル, シクロアルキル, アリール又はヘテロシクリルによって置換されていることを意味する。この際“多数回置換された基”とは、異なる及び同一の原子に多数回、たとえば２回又は３回置換された基を意味し、たとえば３回、たとえばCF3, 又は -CH2CF3 の場合のように同一のＣ−原子に又は-CH(OH)-CH=CCl-CH2Clの場合のように異なる位置で置換が行なわれることを意味する。多数回の置換は同一の置換基又は異なる置換基によって行うことができる。
“アリール”、“ヘテロシクリル”及び“ヘテロアリール”に関して本発明の範囲において“１回置換された”又は“多数回置換された”とは、環系の水素原子１個以上が１回以上、たとえば２回、３回又は多数回適当な置換基によって置換されていることを意味する。“アリール”、“ヘテロシクリル”及び“ヘテロアリール”に関連するこれらの適当な置換基の意味が明細書本文の他の箇所で及び請求項で定義されないかぎり、適当な置換基はF, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-アルキル, NH-アリール, NH-アルキル-アリール, N(アルキル)2, NO, NO2, SH, S-アルキル, S-CF3, OH, O-アルキル, O-CF3, O-シクロアルキル, O-アリール, O-アルキル-シクロアルキル, O-アルキル-アリール, CHO, C(=O)C1-6-アルキル, C(=O)CF3, C(=O)アリール, C(=O)-C1-6-アルキル-アリール, CO2H, CO2アルキル, S(O)-アルキル, SO2-アルキル, CF3, アルキル, シクロアルキル, アリール 及び（又は） ヘテロシクリル；１個又は場合により種々の原子（この場合置換基は場合によりそれ自体置換されていてよい）である。この場合多数回の置換は同一の置換基で又は異なる置換基で行われる。
“ベンゾ縮合された”とは、本発明の目的に対してベンゼン環が別の環と縮合することを意味する。
本発明の範囲において薬学的に許容し得る又は生理学的に許容し得る塩は、医学的に適用する場合に生理学的に−−−特に哺乳類及び（又は）ヒトに使用する場合−−−−−許容し得る一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物の塩である。このような薬学的に許容し得る塩をたとえば無機酸又は有機酸と共に又は本発明の化合物が酸、特にカルボン酸である場合、塩基と共に形成することができる。
一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸を用いて形成されるのが好ましい。本発明の化合物が酸、特にカルボン酸である場合、薬学的に許容し得る塩は塩基、たとえば水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウムとの反応によっても形成することができる。形成された塩は特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩及びグルタミン酸塩であるか又はナトリウム塩である。特に塩酸塩が好ましい。同様に、本発明の化合物の水和物が好ましく、これはたとえば水溶液から結晶化によって得ることができる。
本発明の化合物のすべては少なくとも１個の不斉中心を有する、すなわち星印 (*) で表示された C-2-原子が式 (I*)中のピロリジン-N-原子に隣接する:
Figure 0004663982
I*
したがって、本発明の化合物はそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形で、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形で、そしてそれ自体として及びこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩又は溶媒和化合物の形で存在することができる。混合物は立体異性体のそれぞれ任意の混合割合で存在することができる。一般式 (I)で表わされる化合物は、対掌体純粋化合物として存在するのが好ましい。
一般式 (I)で表わされる化合物は次のような化合物が好ましい：
式中、
R1がH, アルキル, シクロアルキル又は アルキル-シクロアルキル を示し、
R2がC(=O)-R20又は SO2-R21を示し、
R3がアリール を示し、
R4がH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2を示し、それぞれインドール環の5-位にあり、
R20がアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル 又は アルキル-ヘテロシクリル を示し、
R21がアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-ヘテロシクリル を示し、
R40がH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又はアルキル-アリール を示す。
一般式 (I)で表わされる化合物は次のような化合物が特に好ましい：
式中、
R1がH 又は アルキル を示し、
R2がC(=O)-R20又は SO2-R21を示し、
R3がフェニル を示し、
R4がH, F, Cl, Br 又は Iを示し, それぞれインドール環の5-位にあり、
R20がC1-8-アルカニル, C2-8-アルケニル, C1-4-アルカニル-CO2-C1-4-アルキル, C1-4-アルカニル-O-R202, C1-4-アルカニル-NR203R204, C3-8-シクロアルキル, 1-アダマンチル, 2-アダマンチル, -(C1-3-アルキル)-C3-8-シクロアルキル, アリール1, アリール2, C1-4-アルカニル-アリール3, C2-4-アルケニル-アリール4; 又は置換されていないか又は置換されたフラニル, ピラゾリル, イソオキサゾリル 又は ピリジニル; 又は 4,7,7-トリメチルオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン, -CH2-イミダゾリジン-2,4-ジオン を示し、
R21がアリール5, 置換されていないか又は 置換されたチエニルを示し 又は
Figure 0004663982
を示し、
R202がH, C1-4-アルカニル, C1-4-アルカニル-OH, C1-4-アルカニル-O-C1-4-アルカニル 又は アリール を示し、
R203 及びR204が相互に無関係に C1-6-アルキルを示すか又は窒素原子と一緒になって 5-, 6- 又は 7-員の飽和ヘテロ環を形成し、
アリール1が
Figure 0004663982
を示し、
アリール2が
Figure 0004663982
を示し、
アリール3が
Figure 0004663982
を示し、
アリール4が
Figure 0004663982
を示し、
アリール5が
Figure 0004663982
を示し、
Q10, Q11, Q12, Q13, Q14, Q20, Q21, Q22, Q30, Q31, Q32, Q33, Q34, Q40, Q41, Q42, Q43, Q44, Q50, Q51, Q52, Q53 及び Q54は
相互に無関係に H, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2,
C1-4-アルキル, OH, O-C1-4-アルキル, SH 又は S-C1-4-アルキルを示す。
特に好ましい置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体は次の化合物である：
式中、
R1がH, メチル, ブト-2-イン 又はジエチルアミノエチルを示し、
R2がC(=O)-R20又は SO2-R21を示し、
R3がフェニル を示し、
R4が5-H 又は 5-Cl を示し、
R20がメチル, エチル, n-プロピル, n-ブチル, 1-メチルプロピル, 2-メチルプロピル, tert-ブチル, n-ペンチル, 1-メチルブチル, 2,2-ジメチルプロピル, 1-プロピルブチル, 1-エチルペンチル, プロプ-1-エニル, プロプ-2-エニル, ブト-1-エニル, ブト-2-エニル, ブト-3-エニル, -(CH2)2-CO2-メチル, -(CH2)2-CO2-エチル, -CH2-O-CH3, -CH2-O-(CH2)2-O-CH3, -CH2-O-フェニル, -CH2-O-(4-クロロフェニル), -CH(CH3)-O-フェニル, -(CH2)3-O-フェニル, ジメチルアミノメチル, シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, 1-アダマンチル, -CH2-シクロプロピル, -CH2-シクロペンチル, アリール1, 1-ナフチル, CH2-アリール3,
-CH(C2H5)-アリール3, -CH=CH-アリール4, フラン-2-イル, フラン-3-イル, 5-tert-ブチル2-メチル-フラン-3-イル, 2,5-ジメチル-フラン-3-イル, ピラゾール-4-イル, ピラゾール-5-イル, 1-tert-ブチル3-メチル-ピラゾール-5-イル, 1-フェニル-3-プロピル-ピラゾール-4-イル, イソオキサゾール-3-イル, イソオキサゾール-4-イル, イソオキサゾール-5-イル, 5-メチル-4-(2-クロロフェニル)-イソオキサゾール-3-イル, 5-メチル-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-イソオキサゾール-4-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 2-クロロピリジン-3-イル, 6-クロロピリジン-3-イル, 2-(CH3-S-)-ピリジン-3-イル, 2-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル, 4,7,7-トリメチルオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン 又は -CH2-イミダゾリジン-2,4-ジオン を示し、
R21がアリール5, チエン-2-イル, チエン-3-イル 又は 5-クロロ-チエン-2-イル を示すか又は
Figure 0004663982
を示し、
アリール1が
Figure 0004663982
を示し、
アリール3が
Figure 0004663982
を示し、
アリール4が
Figure 0004663982
を示し、
アリール5が
Figure 0004663982
を示し、
Q10, Q11, Q12, Q13 及び Q14が相互に無関係に H, F, Cl, Br, -NO2, メチル, トリフルオロメチル, エチル, n-プロピル, 1-メチルエチル, O-CH3, O-CF3, -O-C2H5, S- CH3 又は S-CF3を示し、
Q30, Q31, Q32, Q33 及び Q34が相互に無関係に H, Cl 又は O-CH3を示し、
Q40, Q41, Q42, Q43 及び Q44が相互に無関係に H, Cl, CH3又は CF3 を示し、
Q50, Q51, Q52, Q53 及び Q54が相互に無関係に H, F, Cl, Br, メチル, エチル, n-プロピル, 1-メチルエチル, O-CH3, O-CF3 O-CH2CH3, O-CH2CH2CH3, O-CH2CH2CH2CH3 を示す。
最も好ましい一般式(I) で表わされる本発明の化合物に次の化合物が含まれる：
式中、
R1がH, メチル, ブト-2-イン 又はジエチルアミノエチルを示し、
R2がC(=O)-R20又は SO2-R21を示し、
R3がフェニル を示し、
R4が5-H 又は 5-Cl を示し、
R20がn-プロピル, n-ブチル, n-ペンチル, 1-メチルブチル, 2,2-ジメチルプロピル, 1-プロピルブチル, 1-エチルペンチル, ブト-3-エニル, -(CH2)2-CO2-メチル,
-(CH2)2-CO2-エチル, -CH2-O-CH3, -CH2-O-(CH2)2-O-CH3, -CH2-O-フェニル, -CH2-O-(4-クロロフェニル), -CH(CH3)-O-フェニル,
-(CH2)3-O-フェニル, ジメチルアミノメチル, シクロプロピル, シクロブチル, シクロヘキシル, 1-アダマンチル, -CH2-シクロペンチル, 4-フルオロフェニル, 4-クロロフェニル, 2-ブロムフェニル, 3-ブロムフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル, 3-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニル, 3-フルオロ-4-メチルフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2-クロロ-4-ニトロフェニル, 2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル, 4-ブロム-3-メチルフェニル, 2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル, 2,6-ジフルオロ-3-メチルフェニル, 2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル, 4-ニトロフェニル, 4-メチル-3-ニトロフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2,3-ジメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 2,5-トリフルオロメチルフェニル, 3,5-トリフルオロメチルフェニル, 4-エチルフェニル, 4-n-プロピルフェニル, 3-メトキシフェニル, 3,5-ジメトキシフェニル, 3-トリフルオロメトキシフェニル, 4-トリフルオロメトキシフェニル, 2-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 4-S-CF3-フェニル, ベンジル, 4-クロロベンジル, 3-メトキシベンジル, 2,5-ジメトキシベンジル, -CH(C2H5)-フェニル, -CH=CH-(2-クロロフェニル), -CH=CH-(3-トリフルオロメチルフェニル), フラン-2-イル, 5-tert-ブチル2-メチル-フラン-3-イル, 2,5-ジメチル-フラン-3-イル, 1-tert-ブチル3-メチル-ピラゾール-5-イル, 1-フェニル-3-プロピル-ピラゾール-4-イル, イソオキサゾール-5-イル, 5-メチル-4-(2-クロロフェニル)-イソオキサゾール-3-イル, 5-メチル-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-イソオキサゾール-4-イル, ピリジン-2-イル, 2-クロロピリジン-3-イル, 6-クロロピリジン-3-イル, 2-(CH3-S-)-ピリジン-3-イル, 2-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル, 4,7,7-トリメチルオキサビシクロ [2.2.1]ヘプタン-3-オン 又は -CH2-イミダゾリジン-2,4-ジオンを示し、R21が3-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロ-2-メチルフェニル, 3-ブロムフェニル, 2,3,5,6-テトラメチルフェニル, 4-n-ブチルフェニル, 4-メトキシフェニル, 2,5-ジメトキシフェニル, 4- トリフルオロメトキシフェニル, 4-(n-ブトキシ)-フェニル, チエン-2-イル, 5-クロロ-チエン-2-イル を示すか又は
Figure 0004663982
を示す。特に
{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-フラン-2-イル-メタノン;
4-{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-4-オキソ-酪酸エチルエステル;
2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン;
{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-シクロブチルメタノン;
{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-メタノン;
1-{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-ヘキサン-1-オン;
{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-メタノン;
{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-(4-エトキシ-フェニル)-メタノン;
1-[2-(5-クロロ-1-メチル-3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタノン;
[2-(5-クロロ-1-メチル-3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノン及び
1-[2-(1-ブト-2-イニル-5-クロロ-3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-2-メトキシ-エタノン
を含む群から選ばれる置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体に含まれる。
本発明は一般式 (I) で表わされる本発明の化合物の製造方法にも関する。
したがって、一般式(I)
｛式中、
R1はH, アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール 又は アルキル-ヘテロシクリル を示し、
R2はアルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール , アルキル-ヘテロシクリル, C(=O)-R20又は SO2-R21を示し、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリル を示し;
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R20はアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル, アルキル-ヘテロシクリル, OR200又は NHR201 を示し、
R21はアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル 又は アルキル-ヘテロシクリル を示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は アルキル-アリール を示し、
R200はアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル 又は アルキル-ヘテロシクリル を示し、
R201はアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル 又は アルキル-ヘテロシクリル を示す。｝
で表わされる置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体を処理工程(A)で、一般式 (II)
Figure 0004663982
II
（式中、
R1, R3及びR4 は上記に定義された通りである。）
で表わされる2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体を一般式 (III)
R2-Hal
III
（式中、
R2 はアルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール , アルキル-ヘテロシクリル, C(=O)-R20又は SO2-R21を示し、
HalはCl 又は Br を示す。）
で表わされる化合物と反応させることによって製造することができる。一般に過剰のハロゲニド(III) 、好ましくは1,05 〜1,5 当量 (III) ((II)に対して), を式(II) で表わされる化合物と反応させる。通常、インドール-誘導体 (II) を適する溶剤、好ましくはハロゲン化された有機溶剤、たとえば ジクロロメタン中に予め入れ、ついでハロゲニド(III) を添加する。反応を 0 °C 〜150 °C, 好ましくは20 °C 〜40 °Cで実施し、10 分〜12 時間続ける。その際また式 (II) のR1がH を示す場合、反応がR2によるピロリジン-N-水素の置換下に進行する。これによってピロリジン-窒素はインドール-窒素に比べて塩基性であり、同時に著しく反応性であることが明らかである。したがって インドール-窒素の適する保護基による前もっての保護は確かに可能であるが必要でない。特にR2 がC(=O)-R20又は SO2-R21 を示す場合、化合物(III) として対応する酸ハロゲニド(R2-Hal (III)のHal = Cl )を使用し、それも好ましくは約 1,05 当量 (インドール (II)に対して)の量で使用する。その際インドール (II)との反応は約 1,1 当量のトリエチルアミン及び触媒量 (0,01〜 0,1 当量)の DMAP (4-ジメチルアミノピリジン)の存在下に溶剤としてジクロロメタン中で行うのが好ましい。
一般式 (I)
（式中、
R1 及び R2はH を示し、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリル を示し、
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は アルキル-アリール を示すｓ。）
で表わされる化合物を処理工程(B)で、
一般式 (IV)
Figure 0004663982
IV
（式中、R3 及び R4は上記に定義された通りである。）
で表わされる2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール-誘導体と炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムの反応によって得る。その際、塩基を水溶液として及び過剰に使用する。
一般式 (I)
（式中、
R1はアルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール 又は アルキル-ヘテロシクリル （すなわちHでない）を示し、
R2はH を示し、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリル を示し、
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は アルキル-アリール を示す。）
で表わされる本発明の化合物を本発明によれば、処理工程(C)で一般式 (V)
Figure 0004663982
V
（式中、R1, R3 及び R4 は上記に定義された通りである。）
で表わされる2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体と炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムの反応によって製造する。その際、塩基(すなわち K2CO3又は NaOH) を水溶液として及び過剰に使用する。
一般式 (V)
（式中、
R1はアルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール 又は
アルキル-ヘテロシクリル を示し、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリル を示し、
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は アルキ
ル-アリール を示す。）
で表わされる2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体を、処理工程(D)で、一般式 (IV)
Figure 0004663982
IV
（式中、R3及び R4は上記に定義された通りである。）
で表わされる2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体から出発して、
一般式 (VI)
R1-Hal
VI

（式中、R1 は上記に定義された通りであり、HalはCl, Br 又は I を示す。）
で表わされる化合物と反応させることによって得る。この際 一般にハロゲニド (VI)を過剰に使用する。反応の速度又は変換を改善するために、この反応をほんの僅かな過剰(たとえば1,05〜1,2 当量)の強塩基、たとえば水素化ナトリウムの存在下に, 特にエーテル性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン(THF) 中で実施するのが有利である。
更に、処理工程 (D)及び(C) を二段階の連続反応として上記に定義された通りの一般式 (IV) で表わされる化合物から出発して対応する化合物(V)を経て一般式 (I)で表わされる化合物（式中、 R1 はアルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール 又は アルキル-ヘテロシクリル を示し、 R2 はH を示し、 R3 はアルキル, アリール又はヘテロシクリル を示し、 R4 はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、 R40 はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は アルキル-アリール を示す。）とするのが好ましい。 ついで場合により更なる反応工程として処理工程(A)が続き、 この際ついで一般式(I) で表わされる化合物［式中、R2 はHでない (すなわち アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール , アルキル-ヘテロシクリル, C(=O)-R20又は SO2-R21である。)］が得られる。
更に、一般式(I)で表わされる化合物（式中、R1 はH を示し、R2 はアルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール , アルキル-ヘテロシクリル, C(=O)-R20又は SO2-R21を示す。）の製造のために、二段階の連続反応で式(IV)で表わされる化合物を処理工程(B)で式(I)で表わされる化合物（式中、 R1 及び R2 はHである。）に変え、これをついで処理工程(A) で適当なハロゲニドR2-Hal (III) と反応させて所望の化合物（式中、 R2 はHでない）に変えるのが好ましい。
式 (IV)で表わされるトリフルオロアセチル-保護された本発明の化合物は文献公知の方法(A. Furstner, A. Hupperts, J. Am. Chem. Soc. (1995), 117, 4468-4475; A. Furstner et al., Org. Synth. (1999), 76, 142-150) にしたがって得ることができる。市販の又は 当業者に周知の標準合成法によって得られる一般式 (VIII)
Figure 0004663982
VIII
（式中、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリル を示し、
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は アルキル-アリール を示す。）
で表わされるアニリン-誘導体を処理工程 (E)で N-トリフルオロアセチルプロリンアルキルエステル (VII)
Figure 0004663982
VII
（式中、 R5 はアルキル、特にメチル 又は エチル を示す。）
と反応させて、対応する式(IX)で表わされる対応するN-アシル化化合物
Figure 0004663982
IX
（式中、R3 及びR4は式(VIII)に定義された通りである。）
に変える。(トリフルオロアセチルプロリンアルキルエステル (VII) は容易に対応するプロリンアルキルエステル及び適当なトリフルオロ酢酸-誘導体, たとえばトリフルオロアセチルクロライドから入手される。) ついで化合物(IX)を反応条件（これはFurstner等によって記載された条件 (A. Furstner, A. Hupperts, J. Am. Chem. Soc.(1995), 117, 4468-4475; A. Furstner et al., Org. Synth. (1999), 76, 142-150) に相当する。）下で処理工程 (F) でマクマリーカップリングを行う。 適する処理法によれば、たとえば 約 2 当量の チタントリクロライド及び約 4 当量の亜鉛末 ------ それぞれケトアミド(IX)1当量 に対して------ をアセトニトリル中に準備する。ケトアミド(IX)を10 mol-% TiCl3 、 4 当量の亜鉛末及びCH3CN と共に懸濁させ、ついで4 当量のトリメチルシリルクロライド (TMSCl)を添加し、混合物をたとえば15 分〜2 時間還流加熱することもできる。これによって通常の後処理の後に式(IV)で表わされる所望の化合物を良好な収量で生じる。処理工程(E) で対掌体純粋な(R)- 又は (S)-N-トリフルオロアセチルプロリンアルキルエステル (VII) を使用した場合、処理工程(E) 及び (F) の反応生成物が高い立体異性体純度で得られる。
個々の本発明の処理工程は、次のように多数段階の合成にまとめられる。

(IV)から出発: 1. (B) → 2. (A) 又は
1. (D) → 2. (C) 及び場合により→ 3. (A)。

(VIII)から出発: 1. (E) → 2. (F) → 3. (B) → 4. (A) 又は
・ (E) → 2. (F) → 3. (D) → 4. (C)
場合により → 5. (A)。
反応工程(E)が対掌体純粋なトリフルオロアセチルプロリンアルキルエステル (VII) を用いて実施される場合、対応する反応生成物も高い立体異性体純度で得られる。
一般式 (I) (並びに式(II)、 (IV) 及び (V))で表わされる本発明の化合物はそれ自体で及び塩として単離することができる。一般式(I) で表わされる化合物を通常上記の方法にしたがって反応させ、ついで慣用の後処理の後に得る。ついで得られた化合物をたとえば無機又は有機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸と混合することによって対応する塩に変えることができる。一般式 (I)で表わされる化合物が酸、特に炭酸である場合にかぎり、塩形成は塩基、たとえば水酸化ナトリウム、 NaHCO3 又は 炭酸ナトリウムの添加によってもたらされる。(カルボン-)酸に対して特にナトリウム塩の形成が好ましい。特に好ましい塩酸塩形成は、適当な有機溶剤中に溶解された塩基(I) をトリメチルシリルクロライド(TMSCl)と混合することによっても生じる。ナトリウム塩の形成はたとえば水酸化ナトリウム溶液を適当な溶剤、たとえば水―メタノール―混合物中に溶解された化合物(I)に滴定することによって行うことができる。
本発明の使用される一般式Ｉで表わされる化合物が本発明の製造方法でそのラセミ化合物として又はその種々の立体異性対掌体、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形で得られる場合、これらの混合物は公知技術で周知の方法で分離することができる。適する方法は特にクロマトグラフィー分離法、特に常圧または高圧での液体クロマトグラフィー法、特にＭＰＬＣ−およびＨＰＬＣ法、並びに分別結晶法がある。この場合には特に個々の対掌体を例えばキラル相のＨＰＬＣによってまたはキラルな酸、例えば（＋）酒石酸、（−）酒石酸または（＋）１０−カンファースルホン酸、又は（これが酸であるならば）キラル塩基、たとえばブルシン又は（−）−エフェドリンを用いて生成されるジアステレオマー塩の結晶化によって相互に分離することができる。
本発明の式(I)で表わされる置換された2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体は、有効なNOS-阻害剤であることが明らかである。したがって本発明の別の対象は上記に定義した一般式 (I)で表わされる化合物少なくとも１個を含む医薬である。この際 化合物 (I) はそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；示された形で又はその酸又はその塩基の形にある又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある。式(I)で表わされる化合物は本発明の医薬中に塩酸塩として存在するのが好ましい。
更にそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；示された形で又はその酸又はその塩基の形にある又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、上記に定義した式(I)で表わされる
置換された2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール-誘導体をNO-シンターゼ阻害用医薬の製造に、特に偏頭痛の予防及び治療用医薬の製造に使用する方法は本発明の対象である。
そのNO-シンターゼ阻害特性に基づき上記に定義した式(I)で表わされる置換された2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール-誘導体を敗血症ショック、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症の治療に又は創傷治癒の治療用医薬の製造に適する。
本発明の医薬及び薬剤は通常薬学的調合物として製造され、これは一般式 (I)で表わされる化合物少なくとも１個 を特にそのままで及び（又は）薬学的に許容し得る塩及び（又は）溶媒和化合物として、及び１個以上の医薬用助剤を含む 。
本発明の医薬、薬剤及び薬学的調合物は液状、半固形又は固形医薬形として及びたとえば注射用溶液、滴剤、液剤、シロップ、スプレー、懸濁液、顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、硬膏剤、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルション又はエアゾールの形にあり、投与することができ、そして本発明の一般式Ｉで表わされる化合物少なくとも１個と共に、ガレヌス製剤形に応じて医薬助剤、たとえば担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、着色料、保存剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、香料及び結合剤を含有することができる。これらの助剤はたとえば：水、エタノール、２−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキストロース、メラース(melasse) 、デンプン、化工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ロウ、天然及び合成ゴム、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、飽和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−及び−プロピレン−脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、炭酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天及びベントナイトであってよい。
助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形でデポ剤としての又は硬膏剤としての本発明の一般式Ｉで表わされる化合物は、適当な経皮投与剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明の一般式Ｉで表わされる化合物を徐放することもできる。
本発明の医薬及び薬学的調合物の製造は薬学的調合物の先行技術で周知の手段、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれは"Remington`s Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), 特にTeil 8, Kapitel 76-93 に記載されている。
たとえば固形製剤、たとえば錠剤に関して、医薬有効物質、すなわち一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を医薬用担体、たとえば慣用の錠剤賦形剤、たとえばトウモロコシデンプン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム（gummi）、及び医薬用希釈剤、たとえば水と混合して、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を均一に分散して含有する固形の前もって形成された調合物を生じさせる。この場合均一な分散とは、有効物質を均一に前もって形成された調合物全体にわたって分散することを意味するので、この調合物をそのまま同様に有効な単位投薬形、たとえば錠剤、ピル又はカプセルに小分けすることができる。ついで固形の前もって形成された調合物を単位投薬形に小分けする。本発明の医薬又は本発明の調合物の錠剤又はピルは徐放性投薬形を調製するために積層されるか又は別の方法で配合されていてもよい。適当な積層剤は特にポリマー酸及びポリマー酸と材料、たとえばシェラック、セチルアルコール及び（又は）セルロースアセテートとの混合物である。
本発明の別の対象は哺乳類及び（又は）ヒトにおける疾患状態の治療方法に関し、この方法は NO-シンターゼの阻害によって積極的に影響を与えることができる。特に偏頭痛、敗血症ショック、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症の治療に又は創傷治癒に良好な影響を与えることができる。この際この治療方法は、示された形で又はその酸又はその塩基の形にある、又は薬学的に害のない、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、一般式 (I)で表わされる本発明の化合物の治療上有効な量を投与することによって特徴づけられる。
患者に投与すべき有効物質の量は変化し、たとえば患者の体重又は年齢ならびに投与の種類、症状及び疾患の重さの度合いに従う。通常、一般式Ｉで表わされる本発明の化合物少なくとも１個を体重１ｋｇあたり０．１〜５０００ｍｇ、特に１〜５００ｍｇ、好ましくは２〜２５０ｍｇ投与する。
式 (I)で表わされる本発明の置換された2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体 の製造(AAV 1)
1,1 モル-当量 のアニリン誘導体 (VIII) をテトラヒドロフラン(アミン１mmolあたり約2 ml) 中に溶解させる。ついで氷浴冷却下で2,2 モル-当量-ブチルリチウム溶液 (ヘキサン中に1,6 mol/l) を滴下し、１時間攪拌する。ついで反応溶液を乾燥氷浴を用いて冷却し、テトラヒドロフラン (エステル１mmolあたり約 0,5 ml )中に N-トリフルオロアセチルプロリンエチルエステル (VII) (1 モル-当量)を有する溶液を滴下する。１時間乾燥氷冷却下で攪拌し、一晩加温する。半飽和塩化アンモニウム溶液 (エステル１mmolあたり約 2,5 ml) の添加後、数回エーテル、酢酸エチル又はジクロロメタンで抽出する。得られた抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、ろ過し、ついで真空で500〜20mbarの圧力で完全に蒸発させる。生じたケトアミド(IX)を10 mol-% TiCl3 及び 4 当量の亜鉛末とアセトニトリル中に懸濁させる。4 当量のTMSCl を添加し、30 分還流加熱する。室温に冷却し、酢酸エチルエステルで希釈し、シリカゲルを介してろ過する。ろ液を真空で500〜 20 mbarの圧力で完全に蒸発させ、シリカゲルを介してn-ヘキサン/酢酸エチルエステル 9:1 を用いて精製する。
生じたインドール誘導体 (IV) を化合物(V) (式中、R1 ≠ H)の形成のために 1,05 当量のNaH 及び1,1 当量の アルキルクロライド、 -ブロマイド又は -ヨーダイドとTHF中で反応させる。

COCF3-保護基を K2CO3- 又は NaOH水溶液を用いて離脱させる。

一般式 (II)で表わされる化合物 (式中、R2 = H)を1,05 当量のカルボン酸 -, スルホン酸- あるいはアルキル- 又は シクロアルキルクロライドを用いてジクロロメタン中の 1,1 当量 のトリエチルアミン及び触媒量のDMAPの存在下に対応する化合物(I) (式中、 R2 ≠ H) に変える。
次の化合物(表 1)を実例として一般処理工程にしたがって製造し、NMR 及び（又は） MS を用いて同定する:
表 1
Figure 0004663982
Figure 0004663982
Figure 0004663982
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Figure 0004663982
Figure 0004663982
生化学試験
NOS-アッセイ

一般法
このアッセイは、有効物質の作用でＮＯＳ活性の測定によって有効物質によるＮＯシンターゼの阻害率の測定を行うことができる。この場合、ＮＯシンターゼを放射能標識されたアルギニン及び有効物質と共に適当な条件下で混合する。予め決められた時点でＮＯ形成反応を中止した後、未反応のアルギニンの量を直接的又は間接的に測定する。この量を有効物質の無添加の及びさもなければ同一の条件下でＮＯＳとアルギニンの混合物から残存するアルギニンの量を比較して、テストされる有効物質によるＮＯシンターゼの阻害率が明らかとなる。このアッセイを次のように実施することができる：
（ａ）反応容器中でＮＯシンターゼを基質としての標識されたアルギニンと共にインキュベートする。
（ｂ）標識されたアルギニンを場合により酵素反応の生成物として生じる標識されたシトルリンから、シトルリン濃度が増加する時点で分離する。
（ｃ）それぞれ分離されたアルギニンの量を測定する。
この分離はフィルタープレート−膜を介して行われる。
このＮＯＳ−アッセイは、特にマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で"High Throughput Screening" （HTS）に適する。
ＨＴＳ−ＮＯＳ−アッセイ：一般的処理法
このＨＴＳ−ＮＯＳ−アッセイで、放射性アルギニンを基質として使用する。アッセイ容量を２５μＬ〜２５０μＬの範囲でマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）の種類に応じて選択することができる。使用される酵素源にしたがって、補因子及び補酵素を添加する。工程（ａ）によるこのマイクロタイタープレート中での仕込物のインキュベーション（アッセイ−ＭＴＰ）を室温で実施し、ついで使用された酵素活性（ユニット）に応じて５〜６０分に達する。インキュベーション（工程（ａ））の終了までプレートを細胞収集器中に置く。この収集器はフィルター床としてカチオン交換体膜を有するＭＴＰを備える（フィルターＭＴＰ）。アッセイＭＴＰのすべての仕込物をこのフィルターＭＴＰに移動させ、カチオン交換体−フィルター−プレート、すなわちホスフェート基を負荷したペーパーフィルターを介して吸引濾過する。ついでフィルターＭＴＰを緩衝液又は水で洗浄する。この前処理によって残存する基質アルギニンをカチオン交換体に結合させ、一方酵素により形成された放射性シトルリンは定量的に洗浄される。フィルターＭＴＰの乾燥及びシンチレーション液の添加後、結合したアルギニンをシンチレーション計数器で数える。阻害されなかったＮＯＳ反応は、僅かな放射能で再度光る。阻害された酵素反応は放射性アルギニンを変換しないことを意味する。すなわちフィルター上に高い放射能が見出される。
使用される材料
・アルギニン、L-[2, 3, 4-3H]−一塩酸塩：Best.-No. NET-1123, NEN 社
・無水CaCl2 ：Best.-No.2388.1000: メルク社
・１，４−ジチオスレイトール（ＤＴＴ）。Best.-No.708984:ロッシュ社
・Na2EDTA−二水和物：Best.-No.03680: ＦＬＵＫＡ社
・ＨＥＰＥＳ、Best.-No. H-3375: シグマ社
・ＮＡＤＰＨ、テトラナトリウム塩；Best.-No.1585363: ロッシュ社
・ＴＲＩＳ；BEST.-No.93349: ＦＬＵＫＡ社

酵素−調製緩衝液：ＥＤＴＡ１ｍＭを有するトリス−ＨＣｌ５０ｍＭ：緩衝液のｐＨ値を４℃で７．４に調整する。
インキュベーション緩衝液（培地）：ＥＤＴＡ１ｍＭ、CaCl2 １．２５ｍＭ及びジチオスレイトール１ｍＭを有するＨＥＰＥＳ５０ｍＭ。
緩衝液のｐＨ値を２５℃で７．４に調整する。
洗浄培地： H2O

酵素調製物
出発組織としてラット脳を使用する。動物を麻酔し、殺し、脳組織、すなわち小脳を採取し、ラット小脳１個あたり１ｍＬの酵素調製緩衝液（４℃）を添加し、ポリトロン（Polytron） ホモジナイザーを用いて１分間６０００Ｕ／分で崩壊させる。その後４℃で１５分間２００００ｇで遠心分離し、ついで上澄みをデカンテーションし、いくつかに分けて−８０℃で凍結させる（沈殿の除去）。
試験結果
本発明の化合物を上記NOS-アッセイでnNOS-阻害について試験した。 その結果を表２に示す。
表 2
Figure 0004663982
比較例として公知のNOS-阻害剤 7-ニトロインダゾールをこのNOS-アッセイで 50% の阻害 (10 μM) について試験した。
本発明の医薬の薬学的調合物

1 g の1-[2-(1-ブト-2-イニル-5-クロロ-3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-2-メトキシ-エタノンを注射用水１Ｌに室温で溶解させ、ついで塩化ナトリウムの添加によって等張条件に調整する。

Claims (9)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0004663982
    ｛式中、
    Ｒ１は非置換のＣ１−６アルカニル又は−Ｎ（アルキル）２［式中、アルキルはメチル又はエチルを示す。］によってモノ置換されたＣ１−６アルカニル、又は非置換のＣ１−６アルキニルを示し、
    Ｒ２はＣ（＝Ｏ）−Ｒ２０を示し、
    Ｒ３は非置換のフェニルを示し、
    Ｒ４はＨ又はＣｌを示し、
    Ｒ２０は、Ｃ１−６−アルカニル；Ｃ１−４−アルカニル−ＣＯ２−アルキル（式中、アルキルはメチル又はエチルを示す。）；非置換のフェニル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ及びＯ−アルキル（式中、アルキルはメチル又はエチルを示す。）より成る群から選ばれた置換基１、２、３又は４個によってモノ又はポリ置換されたフェニル；非置換のフラニル又はピリジニル、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩより成る群から選ばれた置換基１個によってモノ置換されたフラニル又はピリジニル、非置換のＣ３−８シクロアルキル；あるいはＣ１−４−アルカニル−Ｏ−Ｒ２０２［式中、Ｒ２０２は非置換のＣ１−４アルカニル又はＯ−アルキル（式中、アルキルはメチル又はエチルを示す。）によってモノ置換されたＣ１−４アルカニルを示す。｝
    で表わされる置換された２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−インドール誘導体、
    又はそのラセミ化合物、その対掌体又はそのジアステレオマーから選ばれる純粋な立体異性体、又はあらゆる適する割合での、その対掌体又はそのジアステレオマーから選ばれる立体異性体の混合物；又はその酸又は塩基、又は生理学的に許容し得る塩から選ばれる塩、あるいは水和物から選ばれる溶媒和化合物。
  2. Ｒ１がジエチルアミノエチル、メチル又はブチニルを示し、
    Ｒ２がＣ（＝Ｏ）−Ｒ２０を示し、
    Ｒ３が非置換のフェニルを示し、
    Ｒ４がＣｌを示し、
    Ｒ２０がフラニル、エトキシカルボニル−エチル、４−フルオロフェニル，シクロブチル、６−クロロピリジニル、ペンチル，３，５−ジメトキシフェニル，４−エトキシフェニル、２−メトキシ−エトキシメチル、シクロプロピル又はメトキシ−エチルを示す、
    請求項１記載の置換された２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−インドール誘導体。
  3. Ｒ４が５−Ｃｌを示す、請求項１又は２記載の置換された２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−インドール誘導体。
  4. ｛２−［５−クロロ−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−フラン−２−イル−メタノン；
    ４−｛２−［５−クロロ−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−酪酸エチルエステル；
    ２−［５−クロロ−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；
    ｛２−［５−クロロ−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−シクロブチルメタノン；
    ｛２−［５−クロロ−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    １−｛２−［５−クロロ−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘキサン−１−オン；
    ｛２−［５−クロロ−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノン；
    ｛２−［５−クロロ−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−エトキシ−フェニル）−メタノン；
    １−［２−（５−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタノン；
    ［２−（５−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−シクロプロピル−メタノン及び
    １−［２−（１−ブト−２−イニル−５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−エタノン
    を含む群から選ばれる、請求項１記載の置換された２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−インドール誘導体。
  5. 一般式（Ｉ）
    Figure 0004663982
    ｛式中、
    Ｒ１は非置換のＣ１−６アルカニル又は−Ｎ（アルキル）２［式中、アルキルはメチル又はエチルを示す。］によってモノ置換されたＣ１−６アルカニル、又は非置換のＣ１−６アルキニルを示し、
    Ｒ２はＣ（＝Ｏ）−Ｒ２０を示し、
    Ｒ３は非置換のフェニルを示し、
    Ｒ４はＨ又はＣｌを示し、
    Ｒ２０は、Ｃ１−６−アルカニル；Ｃ１−４−アルカニル−ＣＯ２−アルキル（式中、アルキルはメチル又はエチルを示す。）；非置換のフェニル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ及びＯ−アルキル（式中、アルキルはメチル又はエチルを示す。）より成る群から選ばれた置換基１、２、３又は４個によってモノ又はポリ置換されたフェニル；非置換のフラニル又はピリジニル、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩより成る群から選ばれた置換基１個によってモノ置換されたフラニル又はピリジニル、非置換のＣ３−８シクロアルキル；あるいはＣ１−４−アルカニル−Ｏ−Ｒ２０２［式中、Ｒ２０２は非置換のＣ１−４アルカニル又はＯ−アルキル（式中、アルキルはメチル又はエチルを示す。）によってモノ置換されたＣ１−４アルカニルを示す。｝
    で表わされる置換された２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−インドール誘導体の製造方法にあたり、
    処理工程
    （Ａ）で、
    一般式（ＩＩ）
    Figure 0004663982
    （式中、
    Ｒ１，Ｒ３及びＲ ４ は上記に定義された通りである。）
    で表わされる２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−インドール誘導体を一般式（ＩＩＩ）
    Ｒ２−Ｈａｌ ＩＩＩ
    （式中、Ｒ２は上記に定義された通りであり、ＨａｌはＣｌ又はＢｒを示す。）
    で表わされる化合物と反応させることを特徴とする、上記誘導体の製造方法。
  6. 請求項１〜４のいずれか１つに記載の、少なくとも１種の一般式（Ｉ）で表わされる置換された２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−誘導体、又はそのラセミ化合物、その対掌体又はそのジアステレオマーから選ばれる純粋な立体異性体、又はあらゆる適する割合での、その対掌体又はそのジアステレオマーから選ばれる立体異性体の混合物；又はその酸又は塩基、又は生理学的に許容し得る塩から選ばれる塩、あるいは水和物から選ばれる溶媒和化合物を含む医薬。
  7. 請求項１〜４のいずれか１つに記載の、少なくとも１種の一般式（Ｉ）で表わされる置換された２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−誘導体、又はそのラセミ化合物、その対掌体又はそのジアステレオマーから選ばれる純粋な立体異性体、又はあらゆる適する割合での、その対掌体又はそのジアステレオマーから選ばれる立体異性体の混合物；又はその酸又は塩基、又は生理学的に許容し得る塩から選ばれる塩、あるいは水和物から選ばれる溶媒和化合物の、ＮＯ−シンターゼ阻害用医薬の製造への使用。
  8. 請求項１〜４のいずれか１つに記載の、少なくとも１種の一般式（Ｉ）で表わされる置換された２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−誘導体、又はそのラセミ化合物、その対掌体又はそのジアステレオマーから選ばれる純粋な立体異性体、又はあらゆる適する割合での、その対掌体又はそのジアステレオマーから選ばれる立体異性体の混合物；又はその酸又は塩基、又は生理学的に許容し得る塩から選ばれる塩、あるいは水和物から選ばれる溶媒和化合物の、偏頭痛の予防及び治療用医薬の製造への使用。
  9. 請求項１〜４のいずれか１つに記載の、少なくとも１種の一般式（Ｉ）で表わされる置換された２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−誘導体、又はそのラセミ化合物、その対掌体又はそのジアステレオマーから選ばれる純粋な立体異性体、又はあらゆる適する割合での、その対掌体又はそのジアステレオマーから選ばれる立体異性体の混合物；又はその酸又は塩基、又は生理学的に許容し得る塩から選ばれる塩、あるいは水和物から選ばれる溶媒和化合物の、敗血症ショック、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症又は創傷治癒の治療用医薬の製造への使用。
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