JP2005511694A - 置換された2−ピロリジン−2−イル−1h−インドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
I
で表わされる置換された2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体、その製造方法、これを含む医薬及び本発明の2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体をNO-シンターゼ阻害用及び敗血症ショック、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症の治療に又は創傷治癒の治療用医薬の製造に使用する方法に関する。
Description
I ,
R1は, アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール 又は
アルキル-ヘテロシクリル を示し,
R2は H, アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール ,
アルキル-ヘテロシクリル, C(=O)-R20又は SO2-R21を示し,
R3は アルキル, アリール又はヘテロシクリル を示し,
R4は H, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し,
R20は アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキル-ア
リール, ヘテロシクリル, アルキル-ヘテロシクリル, OR200又は NHR201を示し,
R21は アルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル 又は アルキル-ヘテロ
シクリル を示し,
R40は H, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は アルキ
ル-アリール を示し,
R200は アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキル-ア
リール, ヘテロシクリル 又は アルキル-ヘテロシクリル を示し、
R201は アルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル 又は アルキル-ヘテ
ロシクリル を示す。}
で表わされる 置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体が極わめて有効なNOS-阻害剤であることを見出した。
−CH=CH−CH3, −C(=CH2)−CH3), プロピニル (−CH2−C≡CH, -C≡C-CH3), ブテニル, ブチニル, ペンテニル, ペンチニル, ヘキセニル, ヘキシニル, オクテニル及びオクチニルを含む群から選ばれるのが好ましい。
I*
式中、
R1がH, アルキル, シクロアルキル又は アルキル-シクロアルキル を示し、
R2がC(=O)-R20又は SO2-R21を示し、
R3がアリール を示し、
R4がH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2を示し、それぞれインドール環の5-位にあり、
R20がアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル 又は アルキル-ヘテロシクリル を示し、
R21がアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-ヘテロシクリル を示し、
R40がH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又はアルキル-アリール を示す。
式中、
R1がH 又は アルキル を示し、
R2がC(=O)-R20又は SO2-R21を示し、
R3がフェニル を示し、
R4がH, F, Cl, Br 又は Iを示し, それぞれインドール環の5-位にあり、
R20がC1-8-アルカニル, C2-8-アルケニル, C1-4-アルカニル-CO2-C1-4-アルキル, C1-4-アルカニル-O-R202, C1-4-アルカニル-NR203R204, C3-8-シクロアルキル, 1-アダマンチル, 2-アダマンチル, -(C1-3-アルキル)-C3-8-シクロアルキル, アリール1, アリール2, C1-4-アルカニル-アリール3, C2-4-アルケニル-アリール4; 又は置換されていないか又は置換されたフラニル, ピラゾリル, イソオキサゾリル 又は ピリジニル; 又は 4,7,7-トリメチルオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン, -CH2-イミダゾリジン-2,4-ジオン を示し、
R21がアリール5, 置換されていないか又は 置換されたチエニルを示し 又は
R202がH, C1-4-アルカニル, C1-4-アルカニル-OH, C1-4-アルカニル-O-C1-4-アルカニル 又は アリール を示し、
R203 及びR204が相互に無関係に C1-6-アルキルを示すか又は窒素原子と一緒になって 5-, 6- 又は 7-員の飽和ヘテロ環を形成し、
アリール1が
アリール2が
アリール3が
アリール4が
アリール5が
Q10, Q11, Q12, Q13, Q14, Q20, Q21, Q22, Q30, Q31, Q32, Q33, Q34, Q40, Q41, Q42, Q43, Q44, Q50, Q51, Q52, Q53 及び Q54は
相互に無関係に H, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2,
C1-4-アルキル, OH, O-C1-4-アルキル, SH 又は S-C1-4-アルキルを示す。
式中、
R1がH, メチル, ブト-2-イン 又はジエチルアミノエチルを示し、
R2がC(=O)-R20又は SO2-R21を示し、
R3がフェニル を示し、
R4が5-H 又は 5-Cl を示し、
R20がメチル, エチル, n-プロピル, n-ブチル, 1-メチルプロピル, 2-メチルプロピル, tert-ブチル, n-ペンチル, 1-メチルブチル, 2,2-ジメチルプロピル, 1-プロピルブチル, 1-エチルペンチル, プロプ-1-エニル, プロプ-2-エニル, ブト-1-エニル, ブト-2-エニル, ブト-3-エニル, -(CH2)2-CO2-メチル, -(CH2)2-CO2-エチル, -CH2-O-CH3, -CH2-O-(CH2)2-O-CH3, -CH2-O-フェニル, -CH2-O-(4-クロロフェニル), -CH(CH3)-O-フェニル, -(CH2)3-O-フェニル, ジメチルアミノメチル, シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, 1-アダマンチル, -CH2-シクロプロピル, -CH2-シクロペンチル, アリール1, 1-ナフチル, CH2-アリール3,
-CH(C2H5)-アリール3, -CH=CH-アリール4, フラン-2-イル, フラン-3-イル, 5-tert-ブチル2-メチル-フラン-3-イル, 2,5-ジメチル-フラン-3-イル, ピラゾール-4-イル, ピラゾール-5-イル, 1-tert-ブチル3-メチル-ピラゾール-5-イル, 1-フェニル-3-プロピル-ピラゾール-4-イル, イソオキサゾール-3-イル, イソオキサゾール-4-イル, イソオキサゾール-5-イル, 5-メチル-4-(2-クロロフェニル)-イソオキサゾール-3-イル, 5-メチル-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-イソオキサゾール-4-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 2-クロロピリジン-3-イル, 6-クロロピリジン-3-イル, 2-(CH3-S-)-ピリジン-3-イル, 2-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル, 4,7,7-トリメチルオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン 又は -CH2-イミダゾリジン-2,4-ジオン を示し、
R21がアリール5, チエン-2-イル, チエン-3-イル 又は 5-クロロ-チエン-2-イル を示すか又は
アリール1が
アリール3が
アリール4が
アリール5が
Q10, Q11, Q12, Q13 及び Q14が相互に無関係に H, F, Cl, Br, -NO2, メチル, トリフルオロメチル, エチル, n-プロピル, 1-メチルエチル, O-CH3, O-CF3, -O-C2H5, S- CH3 又は S-CF3を示し、
Q30, Q31, Q32, Q33 及び Q34が相互に無関係に H, Cl 又は O-CH3を示し、
Q40, Q41, Q42, Q43 及び Q44が相互に無関係に H, Cl, CH3又は CF3 を示し、
Q50, Q51, Q52, Q53 及び Q54が相互に無関係に H, F, Cl, Br, メチル, エチル, n-プロピル, 1-メチルエチル, O-CH3, O-CF3 O-CH2CH3, O-CH2CH2CH3, O-CH2CH2CH2CH3 を示す。
式中、
R1がH, メチル, ブト-2-イン 又はジエチルアミノエチルを示し、
R2がC(=O)-R20又は SO2-R21を示し、
R3がフェニル を示し、
R4が5-H 又は 5-Cl を示し、
R20がn-プロピル, n-ブチル, n-ペンチル, 1-メチルブチル, 2,2-ジメチルプロピル, 1-プロピルブチル, 1-エチルペンチル, ブト-3-エニル, -(CH2)2-CO2-メチル,
-(CH2)2-CO2-エチル, -CH2-O-CH3, -CH2-O-(CH2)2-O-CH3, -CH2-O-フェニル, -CH2-O-(4-クロロフェニル), -CH(CH3)-O-フェニル,
-(CH2)3-O-フェニル, ジメチルアミノメチル, シクロプロピル, シクロブチル, シクロヘキシル, 1-アダマンチル, -CH2-シクロペンチル, 4-フルオロフェニル, 4-クロロフェニル, 2-ブロムフェニル, 3-ブロムフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル, 3-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニル, 3-フルオロ-4-メチルフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2-クロロ-4-ニトロフェニル, 2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル, 4-ブロム-3-メチルフェニル, 2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル, 2,6-ジフルオロ-3-メチルフェニル, 2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル, 4-ニトロフェニル, 4-メチル-3-ニトロフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2,3-ジメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 2,5-トリフルオロメチルフェニル, 3,5-トリフルオロメチルフェニル, 4-エチルフェニル, 4-n-プロピルフェニル, 3-メトキシフェニル, 3,5-ジメトキシフェニル, 3-トリフルオロメトキシフェニル, 4-トリフルオロメトキシフェニル, 2-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 4-S-CF3-フェニル, ベンジル, 4-クロロベンジル, 3-メトキシベンジル, 2,5-ジメトキシベンジル, -CH(C2H5)-フェニル, -CH=CH-(2-クロロフェニル), -CH=CH-(3-トリフルオロメチルフェニル), フラン-2-イル, 5-tert-ブチル2-メチル-フラン-3-イル, 2,5-ジメチル-フラン-3-イル, 1-tert-ブチル3-メチル-ピラゾール-5-イル, 1-フェニル-3-プロピル-ピラゾール-4-イル, イソオキサゾール-5-イル, 5-メチル-4-(2-クロロフェニル)-イソオキサゾール-3-イル, 5-メチル-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-イソオキサゾール-4-イル, ピリジン-2-イル, 2-クロロピリジン-3-イル, 6-クロロピリジン-3-イル, 2-(CH3-S-)-ピリジン-3-イル, 2-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル, 4,7,7-トリメチルオキサビシクロ [2.2.1]ヘプタン-3-オン 又は -CH2-イミダゾリジン-2,4-ジオンを示し、R21が3-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロ-2-メチルフェニル, 3-ブロムフェニル, 2,3,5,6-テトラメチルフェニル, 4-n-ブチルフェニル, 4-メトキシフェニル, 2,5-ジメトキシフェニル, 4- トリフルオロメトキシフェニル, 4-(n-ブトキシ)-フェニル, チエン-2-イル, 5-クロロ-チエン-2-イル を示すか又は
{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-フラン-2-イル-メタノン;
4-{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-4-オキソ-酪酸エチルエステル;
2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン;
{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-シクロブチルメタノン;
{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-メタノン;
1-{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-ヘキサン-1-オン;
{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-メタノン;
{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-(4-エトキシ-フェニル)-メタノン;
1-[2-(5-クロロ-1-メチル-3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタノン;
[2-(5-クロロ-1-メチル-3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノン及び
1-[2-(1-ブト-2-イニル-5-クロロ-3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-2-メトキシ-エタノン
を含む群から選ばれる置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体に含まれる。
したがって、一般式(I)
{式中、
R1はH, アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール 又は アルキル-ヘテロシクリル を示し、
R2はアルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール , アルキル-ヘテロシクリル, C(=O)-R20又は SO2-R21を示し、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリル を示し;
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R20はアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル, アルキル-ヘテロシクリル, OR200又は NHR201 を示し、
R21はアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル 又は アルキル-ヘテロシクリル を示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は アルキル-アリール を示し、
R200はアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル 又は アルキル-ヘテロシクリル を示し、
R201はアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル 又は アルキル-ヘテロシクリル を示す。}
で表わされる置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体を処理工程(A)で、一般式 (II)
II
R1, R3及びR4 は上記に定義された通りである。)
で表わされる2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体を一般式 (III)
R2-Hal
III
(式中、
R2 はアルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール , アルキル-ヘテロシクリル, C(=O)-R20又は SO2-R21を示し、
HalはCl 又は Br を示す。)
で表わされる化合物と反応させることによって製造することができる。一般に過剰のハロゲニド(III) 、好ましくは1,05 〜1,5 当量 (III) ((II)に対して), を式(II) で表わされる化合物と反応させる。通常、インドール-誘導体 (II) を適する溶剤、好ましくはハロゲン化された有機溶剤、たとえば ジクロロメタン中に予め入れ、ついでハロゲニド(III) を添加する。反応を 0 °C 〜150 °C, 好ましくは20 °C 〜40 °Cで実施し、10 分〜12 時間続ける。その際また式 (II) のR1がH を示す場合、反応がR2によるピロリジン-N-水素の置換下に進行する。これによってピロリジン-窒素はインドール-窒素に比べて塩基性であり、同時に著しく反応性であることが明らかである。したがって インドール-窒素の適する保護基による前もっての保護は確かに可能であるが必要でない。特にR2 がC(=O)-R20又は SO2-R21 を示す場合、化合物(III) として対応する酸ハロゲニド(R2-Hal (III)のHal = Cl )を使用し、それも好ましくは約 1,05 当量 (インドール (II)に対して)の量で使用する。その際インドール (II)との反応は約 1,1 当量のトリエチルアミン及び触媒量 (0,01〜 0,1 当量)の DMAP (4-ジメチルアミノピリジン)の存在下に溶剤としてジクロロメタン中で行うのが好ましい。
(式中、
R1 及び R2はH を示し、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリル を示し、
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は アルキル-アリール を示すs。)
で表わされる化合物を処理工程(B)で、
一般式 (IV)
IV
で表わされる2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール-誘導体と炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムの反応によって得る。その際、塩基を水溶液として及び過剰に使用する。
(式中、
R1はアルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール 又は アルキル-ヘテロシクリル (すなわちHでない)を示し、
R2はH を示し、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリル を示し、
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は アルキル-アリール を示す。)
で表わされる本発明の化合物を本発明によれば、処理工程(C)で一般式 (V)
V
で表わされる2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体と炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムの反応によって製造する。その際、塩基(すなわち K2CO3又は NaOH) を水溶液として及び過剰に使用する。
(式中、
R1はアルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール 又は
アルキル-ヘテロシクリル を示し、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリル を示し、
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は アルキ
ル-アリール を示す。)
で表わされる2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体を、処理工程(D)で、一般式 (IV)
IV
で表わされる2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体から出発して、
一般式 (VI)
R1-Hal
VI
(式中、R1 は上記に定義された通りであり、HalはCl, Br 又は I を示す。)
で表わされる化合物と反応させることによって得る。この際 一般にハロゲニド (VI)を過剰に使用する。反応の速度又は変換を改善するために、この反応をほんの僅かな過剰(たとえば1,05〜1,2 当量)の強塩基、たとえば水素化ナトリウムの存在下に, 特にエーテル性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン(THF) 中で実施するのが有利である。
VIII
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリル を示し、
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は アルキル-アリール を示す。)
で表わされるアニリン-誘導体を処理工程 (E)で N-トリフルオロアセチルプロリンアルキルエステル (VII)
VII
と反応させて、対応する式(IX)で表わされる対応するN-アシル化化合物
IX
に変える。(トリフルオロアセチルプロリンアルキルエステル (VII) は容易に対応するプロリンアルキルエステル及び適当なトリフルオロ酢酸-誘導体, たとえばトリフルオロアセチルクロライドから入手される。) ついで化合物(IX)を反応条件(これはFurstner等によって記載された条件 (A. Furstner, A. Hupperts, J. Am. Chem. Soc.(1995), 117, 4468-4475; A. Furstner et al., Org. Synth. (1999), 76, 142-150) に相当する。)下で処理工程 (F) でマクマリーカップリングを行う。 適する処理法によれば、たとえば 約 2 当量の チタントリクロライド及び約 4 当量の亜鉛末 ------ それぞれケトアミド(IX)1当量 に対して------ をアセトニトリル中に準備する。ケトアミド(IX)を10 mol-% TiCl3 、 4 当量の亜鉛末及びCH3CN と共に懸濁させ、ついで4 当量のトリメチルシリルクロライド (TMSCl)を添加し、混合物をたとえば15 分〜2 時間還流加熱することもできる。これによって通常の後処理の後に式(IV)で表わされる所望の化合物を良好な収量で生じる。処理工程(E) で対掌体純粋な(R)- 又は (S)-N-トリフルオロアセチルプロリンアルキルエステル (VII) を使用した場合、処理工程(E) 及び (F) の反応生成物が高い立体異性体純度で得られる。
(IV)から出発: 1. (B) → 2. (A) 又は
1. (D) → 2. (C) 及び場合により→ 3. (A)。
(VIII)から出発: 1. (E) → 2. (F) → 3. (B) → 4. (A) 又は
・ (E) → 2. (F) → 3. (D) → 4. (C)
場合により → 5. (A)。
反応工程(E)が対掌体純粋なトリフルオロアセチルプロリンアルキルエステル (VII) を用いて実施される場合、対応する反応生成物も高い立体異性体純度で得られる。
置換された2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール-誘導体をNO-シンターゼ阻害用医薬の製造に、特に偏頭痛の予防及び治療用医薬の製造に使用する方法は本発明の対象である。
1,1 モル-当量 のアニリン誘導体 (VIII) をテトラヒドロフラン(アミン1mmolあたり約2 ml) 中に溶解させる。ついで氷浴冷却下で2,2 モル-当量-ブチルリチウム溶液 (ヘキサン中に1,6 mol/l) を滴下し、1時間攪拌する。ついで反応溶液を乾燥氷浴を用いて冷却し、テトラヒドロフラン (エステル1mmolあたり約 0,5 ml )中に N-トリフルオロアセチルプロリンエチルエステル (VII) (1 モル-当量)を有する溶液を滴下する。1時間乾燥氷冷却下で攪拌し、一晩加温する。半飽和塩化アンモニウム溶液 (エステル1mmolあたり約 2,5 ml) の添加後、数回エーテル、酢酸エチル又はジクロロメタンで抽出する。得られた抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、ろ過し、ついで真空で500〜20mbarの圧力で完全に蒸発させる。生じたケトアミド(IX)を10 mol-% TiCl3 及び 4 当量の亜鉛末とアセトニトリル中に懸濁させる。4 当量のTMSCl を添加し、30 分還流加熱する。室温に冷却し、酢酸エチルエステルで希釈し、シリカゲルを介してろ過する。ろ液を真空で500〜 20 mbarの圧力で完全に蒸発させ、シリカゲルを介してn-ヘキサン/酢酸エチルエステル 9:1 を用いて精製する。
COCF3-保護基を K2CO3- 又は NaOH水溶液を用いて離脱させる。
一般式 (II)で表わされる化合物 (式中、R2 = H)を1,05 当量のカルボン酸 -, スルホン酸- あるいはアルキル- 又は シクロアルキルクロライドを用いてジクロロメタン中の 1,1 当量 のトリエチルアミン及び触媒量のDMAPの存在下に対応する化合物(I) (式中、 R2 ≠ H) に変える。
表 1
NOS-アッセイ
一般法
このアッセイは、有効物質の作用でNOS活性の測定によって有効物質によるNOシンターゼの阻害率の測定を行うことができる。この場合、NOシンターゼを放射能標識されたアルギニン及び有効物質と共に適当な条件下で混合する。予め決められた時点でNO形成反応を中止した後、未反応のアルギニンの量を直接的又は間接的に測定する。この量を有効物質の無添加の及びさもなければ同一の条件下でNOSとアルギニンの混合物から残存するアルギニンの量を比較して、テストされる有効物質によるNOシンターゼの阻害率が明らかとなる。このアッセイを次のように実施することができる:
(a)反応容器中でNOシンターゼを基質としての標識されたアルギニンと共にインキュベートする。
(b)標識されたアルギニンを場合により酵素反応の生成物として生じる標識されたシトルリンから、シトルリン濃度が増加する時点で分離する。
(c)それぞれ分離されたアルギニンの量を測定する。
この分離はフィルタープレート−膜を介して行われる。
このNOS−アッセイは、特にマイクロタイタープレート(MTP)で"High Throughput Screening" (HTS)に適する。
このHTS−NOS−アッセイで、放射性アルギニンを基質として使用する。アッセイ容量を25μL〜250μLの範囲でマイクロタイタープレート(MTP)の種類に応じて選択することができる。使用される酵素源にしたがって、補因子及び補酵素を添加する。工程(a)によるこのマイクロタイタープレート中での仕込物のインキュベーション(アッセイ−MTP)を室温で実施し、ついで使用された酵素活性(ユニット)に応じて5〜60分に達する。インキュベーション(工程(a))の終了までプレートを細胞収集器中に置く。この収集器はフィルター床としてカチオン交換体膜を有するMTPを備える(フィルターMTP)。アッセイMTPのすべての仕込物をこのフィルターMTPに移動させ、カチオン交換体−フィルター−プレート、すなわちホスフェート基を負荷したペーパーフィルターを介して吸引濾過する。ついでフィルターMTPを緩衝液又は水で洗浄する。この前処理によって残存する基質アルギニンをカチオン交換体に結合させ、一方酵素により形成された放射性シトルリンは定量的に洗浄される。フィルターMTPの乾燥及びシンチレーション液の添加後、結合したアルギニンをシンチレーション計数器で数える。阻害されなかったNOS反応は、僅かな放射能で再度光る。阻害された酵素反応は放射性アルギニンを変換しないことを意味する。すなわちフィルター上に高い放射能が見出される。
・アルギニン、L-[2, 3, 4-3H]−一塩酸塩:Best.-No. NET-1123, NEN 社
・無水CaCl2 :Best.-No.2388.1000: メルク社
・1,4−ジチオスレイトール(DTT)。Best.-No.708984:ロッシュ社
・Na2EDTA−二水和物:Best.-No.03680: FLUKA社
・HEPES、Best.-No. H-3375: シグマ社
・NADPH、テトラナトリウム塩;Best.-No.1585363: ロッシュ社
・TRIS;BEST.-No.93349: FLUKA社
酵素−調製緩衝液:EDTA1mMを有するトリス−HCl50mM:緩衝液のpH値を4℃で7.4に調整する。
インキュベーション緩衝液(培地):EDTA1mM、CaCl2 1.25mM及びジチオスレイトール1mMを有するHEPES50mM。
緩衝液のpH値を25℃で7.4に調整する。
洗浄培地: H2O
酵素調製物
出発組織としてラット脳を使用する。動物を麻酔し、殺し、脳組織、すなわち小脳を採取し、ラット小脳1個あたり1mLの酵素調製緩衝液(4℃)を添加し、ポリトロン(Polytron) ホモジナイザーを用いて1分間6000U/分で崩壊させる。その後4℃で15分間20000gで遠心分離し、ついで上澄みをデカンテーションし、いくつかに分けて−80℃で凍結させる(沈殿の除去)。
試験結果
本発明の化合物を上記NOS-アッセイでnNOS-阻害について試験した。 その結果を表2に示す。
表 2
本発明の医薬の薬学的調合物
1 g の1-[2-(1-ブト-2-イニル-5-クロロ-3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-2-メトキシ-エタノンを注射用水1Lに室温で溶解させ、ついで塩化ナトリウムの添加によって等張条件に調整する。
Claims (16)
- そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある;示された形で又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式 (I)
I
{式中、
R1はH, アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリー
ル又はアルキル-ヘテロシクリルを示し、
R2はH, アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリー
ル , アルキル-ヘテロシクリル, C(=O)-R20 又はSO2-R21 を示し、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリルを示し、
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R20はアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキ
ル-アリール, ヘテロシクリル, アルキル-ヘテロシクリル, OR200 又は NHR201
を示し、
R21はアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル又はアルキル-ヘ
テロシクリルを示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール又はア
ルキル-アリールを示し、
R200はアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキ
ル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-ヘテロシクリルを示し、
R201はアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-
ヘテロシクリルを示す。}
で表わされる置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体
[但し
2-(3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-1-(トリフルオロアセチル)-ピロリジン;
α-メチル-2-(1-メチル-2-ピロリジニル)-インドール-3-酢酸メチルエステル;
3-(1-シアノエチル)-2-(1-メチル-2-ピロリジニル)-インドール; 及び
2-(1-メチル-2-ピロリジニル)-3-ビニルインドール
は除かれる。]。 - R1がH, アルキル, シクロアルキル又はアルキル-シクロアルキル を示し、
R2がC(=O)-R20又は SO2-R21 を示し、
R3がアリール を示し、
R4がH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2を示し、それぞれインドール環の5-位にあり、
R20がアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-ヘテロシクリルを示し、
R21がアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル又はアルキル-ヘテロシクリルを示し、
R40がH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又はアルキル-アリール を示す、
請求項1記載の置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体。 - R1がH 又は アルキル を示し、
R2がC(=O)-R20 又はSO2-R21 を示し、
R3がフェニル を示し、
R4がH, F, Cl, Br 又はIを示し, それぞれインドール環の5-位にあり、
R20がC1-8-アルカニル, C2-8-アルケニル, C1-4-アルカニル-CO2-C1-4-アルキル, C1-4-アルカニル-O-R202, C1-4-アルカニル-NR203R204, C3-8-シクロアルキル, 1-アダマンチル, 2-アダマンチル, -(C1-3-アルキル)-C3-8-シクロアルキル, アリール1, アリール2, C1-4-アルカニル-アリール3, C2-4-アルケニル-アリール4; 又は置換されていないか又は置換されたフラニル, ピラゾリル, イソオキサゾリル又は ピリジニル; 又は 4,7,7-トリメチルオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン, -CH2-イミダゾリジン-2,4-ジオン を示し、
R21がアリール5, 置換されていないか又は 置換されたチエニルを示し 又は
を示し、
R202がH, C1-4-アルカニル, C1-4-アルカニル-OH, C1-4-アルカニル-O-C1-4-アルカニル 又は アリール を示し、
R203及びR204が相互に無関係に C1-6-アルキルを示すか又は窒素原子と一緒になって 5-, 6- 又は 7-員の飽和ヘテロ環を形成し、
アリール1が
を示し、
アリール2が
を示し、
アリール3が
を示し、
アリール4が
を示し、
アリール5が
を示し、
Q10, Q11, Q12, Q13, Q14, Q20, Q21, Q22, Q30, Q31, Q32, Q33, Q34, Q40, Q41, Q42, Q43, Q44, Q50, Q51, Q52, Q53 及び Q54
は相互に無関係に H, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2,
C1-4-アルキル, OH, O-C1-4-アルキル, SH 又はS-C1-4-アルキルを示す、
請求項1記載の置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体。 - R1がH, メチル, ブト-2-イン 又はジエチルアミノエチルを示し、
R2がC(=O)-R20 又はSO2-R21 を示し、
R3がフェニル を示し、
R4が5-H 又は5-Cl を示し、
R20がメチル, エチル, n-プロピル, n-ブチル, 1-メチルプロピル, 2-メチルプロピル, tert-ブチル, n-ペンチル, 1-メチルブチル, 2,2-ジメチルプロピル, 1-プロピルブチル, 1-エチルペンチル, プロプ-1-エニル, プロプ-2-エニル, ブト-1-エニル, ブト-2-エニル, ブト-3-エニル, -(CH2)2-CO2-メチル, -(CH2)2-CO2-エチル, -CH2-O-CH3, -CH2-O-(CH2)2-O-CH3, -CH2-O-フェニル, -CH2-O-(4-クロロフェニル), -CH(CH3)-O-フェニル, -(CH2)3-O-フェニル, ジメチルアミノメチル, シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, 1-アダマンチル, -CH2-シクロプロピル, -CH2-シクロペンチル, アリール1, 1-ナフチル, CH2-アリール3,
-CH(C2H5)-アリール3, -CH=CH-アリール4, フラン-2-イル, フラン-3-イル, 5-tert-ブチル2-メチル-フラン-3-イル, 2,5-ジメチル-フラン-3-イル, ピラゾール-4-イル, ピラゾール-5-イル, 1-tert-ブチル3-メチル-ピラゾール-5-イル, 1-フェニル-3-プロピル-ピラゾール-4-イル, イソオキサゾール-3-イル, イソオキサゾール-4-イル, イソオキサゾール-5-イル, 5-メチル-4-(2-クロロフェニル)-イソオキサゾール-3-イル, 5-メチル-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-イソオキサゾール-4-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 2-クロロピリジン-3-イル, 6-クロロピリジン-3-イル, 2-(CH3-S-)-ピリジン-3-イル, 2-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル, 4,7,7-トリメチルオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン 又は-CH2-イミダゾリジン-2,4-ジオン を示し、
R21がアリール5, チエン-2-イル, チエン-3-イル 又は5-クロロ-チエン-2-イル を示すか又は
を示し、
アリール1が
を示し、
アリール3が
を示し、
アリール4が
を示し、
アリール5が
を示し、
Q10, Q11, Q12, Q13 及び Q14が相互に無関係に H, F, Cl, Br, -NO2, メチル, ト
リフルオロメチル, エチル, n-プロピル, 1-メチルエチル, O-CH3, O-CF3, -O-
C2H5, S- CH3 又はS-CF3 を示し、
Q30, Q31, Q32, Q33 及び Q34が相互に無関係に H, Cl 又は O-CH3 を示し、
Q40, Q41, Q42, Q43 及び Q44が相互に無関係に H, Cl, CH3又は CF3 を示し、
Q50, Q51, Q52, Q53 及び Q54が相互に無関係に H, F, Cl, Br, メチル, エチル, n-プロピル, 1-メチルエチル, O-CH3, O-CF3 O-CH2CH3, O-CH2CH2CH3, O-CH2CH2CH2CH3を示す、
請求項3記載の置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体。 - R1がH, メチル, ブト-2-イン 又はジエチルアミノエチルを示し、
R2がC(=O)-R20 又はSO2-R21 を示し、
R3がフェニル を示し、
R4が5-H 又は5-Cl を示し、
R20がn-プロピル, n-ブチル, n-ペンチル, 1-メチルブチル, 2,2-ジメチルプロピル, 1-プロピルブチル, 1-エチルペンチル, ブト-3-エニル, -(CH2)2-CO2-メチル,
-(CH2)2-CO2-エチル, -CH2-O-CH3, -CH2-O-(CH2)2-O-CH3, -CH2-O-フェニル, -CH2-O-(4-クロロフェニル), -CH(CH3)-O-フェニル,
-(CH2)3-O-フェニル, ジメチルアミノメチル, シクロプロピル, シクロブチル, シクロヘキシル, 1-アダマンチル, -CH2-シクロペンチル, 4-フルオロフェニル, 4-クロロフェニル, 2-ブロムフェニル, 3-ブロムフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル, 3-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニル, 3-フルオロ-4-メチルフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2-クロロ-4-ニトロフェニル, 2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル, 4-ブロム-3-メチルフェニル, 2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル, 2,6-ジフルオロ-3-メチルフェニル, 2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル, 4-ニトロフェニル, 4-メチル-3-ニトロフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2,3-ジメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 2,5-トリフルオロメチルフェニル, 3,5-トリフルオロメチルフェニル, 4-エチルフェニル, 4-n-プロピルフェニル, 3-メトキシフェニル, 3,5-ジメトキシフェニル, 3-トリフルオロメトキシフェニル, 4-トリフルオロメトキシフェニル, 2-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 4-S-CF3-フェニル, ベンジル, 4-クロロベンジル, 3-メトキシベンジル, 2,5-ジメトキシベンジル, -CH(C2H5)-フェニル, -CH=CH-(2-クロロフェニル), -CH=CH-(3-トリフルオロメチルフェニル), フラン-2-イル, 5-tert-ブチル2-メチル-フラン-3-イル, 2,5-ジメチル-フラン-3-イル, 1-tert-ブチル3-メチル-ピラゾール-5-イル, 1-フェニル-3-プロピル-ピラゾール-4-イル, イソオキサゾール-5-イル, 5-メチル-4-(2-クロロフェニル)-イソオキサゾール-3-イル, 5-メチル-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-イソオキサゾール-4-イル, ピリジン-2-イル, 2-クロロピリジン-3-イル, 6-クロロピリジン-3-イル, 2-(CH3-S-)-ピリジン-3-イル, 2-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル, 4,7,7-トリメチルオキサビシクロ [2.2.1]ヘプタン-3-オン 又は-CH2-イミダゾリジン-2,4-ジオンを示し、
R21が3-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロ-2-メチルフェニル, 3-ブロムフェニル, 2,3,5,6-テトラメチルフェニル, 4-n-ブチルフェニル, 4-メトキシフェニル, 2,5-ジメトキシフェニル, 4- トリフルオロメトキシフェニル, 4-(n-ブトキシ)-フェニル, チエン-2-イル, 5-クロロ-チエン-2-イル を示すか又は
を示す、
請求項4記載の置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体。 - {2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-フラン-2-イル-メタノン;
4-{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-4-オキソ-酪酸エチルエステル;
2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン;
{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-シクロブチルメタノン;
{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-メタノン;
1-{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-ヘキサン-1-オン;
{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-メタノン;
{2-[5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-インドール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-(4-エトキシ-フェニル)-メタノン;
1-[2-(5-クロロ-1-メチル-3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタノン;
[2-(5-クロロ-1-メチル-3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノン及び
1-[2-(1-ブト-2-イニル-5-クロロ-3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-2-メトキシ-エタノン
を含む群から選ばれる、請求項1記載の置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体。 - 一般式 (I)
{式中、
R1はH, アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール 又は アルキル-ヘテロシクリルを示し、
R2はアルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール , アルキル-ヘテロシクリル, C(=O)-R20 又はSO2-R21 を示し、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリルを示し;
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R20はアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル, アルキル-ヘテロシクリル, OR200 又はNHR201 を示し、
R21はアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-ヘテロシクリルを示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は アルキル-アリール を示し、
R200はアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-ヘテロシクリルを示し、
R201はアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-ヘテロシクリルを示す。}
で表わされる置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体の製造方法にあたり、
処理工程
(A)で、
一般式 (II)
II ,
(式中、
R1, R3 及びR3は上記に定義された通りである。)
で表わされる2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体を一般式 (III)
R2-Hal
III ,
(式中、
R2 は 上記に定義された通りであり、
HalはCl 又はBr を示す。)
で表わされる化合物と反応させることを特徴とする、上記誘導体の製造方法。 - 一般式 (I)
I ,
(式中、
R1 及び R2はH を示し、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリルを示し、
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は
アルキル-アリール を示すs。)
で表わされる置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体の製造方法において、
処理工程(B)で、
一般式 (IV)
IV ,
(式中、R3 及び R4は上記に定義された通りである。)
で表わされる2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール-誘導体を炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムと反応させることを特徴とする、上記誘導体の製造方法。 - 一般式 (I)
I
(式中、
R1はアルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール
又は アルキル-ヘテロシクリルを示し、
R2はH を示し、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリルを示し、
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は
アルキル-アリール を示す。)
で表わされる置換された2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール-誘導体の製造方法において、
処理工程(C)で
一般式 (V)
V
(式中、R1, R3 及び R4は上記に定義された通りである。)
2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体を炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムと反応させることを特徴とする、上記誘導体の製造方法。 - 一般式 (V)
V ,
(式中、
R1はアルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリール
又は アルキル-ヘテロシクリルを示し、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリルを示し、
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は
アルキル-アリール を示す。)
で表わされる2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体の製造方法において、
処理工程(D)で、
一般式 (IV)
IV
(式中、
R3及び R4は上記に定義された通りである。)
で表わされる2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体を
一般式 (VI)
R1-Hal
VI ,
(式中、
R1は上記に定義された通りであり、
HalはCl, Br 又はI を示す。)
で表わされる化合物と反応させることを特徴とする、上記誘導体の製造方法。 - 処理工程 (C)の前に請求項10による処理工程(D) を実施する、請求項9記載の方法。
- 処理工程 (B) 又は処理工程(D)の前に下記の工程を実施する:
(E): N-トリフルオロアセチルプロリンアルキルエステル (VII)
VII
(式中、R5 はアルキル を示す。)
を一般式 (VIII)
VIII
(式中、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリルを示し、
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を
示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール
又は アルキル-アリール を示す。)
で表わされるアニリン-誘導体と反応させ、ついで
(F): 処理工程(E)からの生成物 (IX)
IX
(式中、R3及びR4は上記に定義された通りである。)
をマクマリーカップリングによって一般式 (IV)
IV
(式中、R3及びR4は上記に定義された通りである。)
で表わされる2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体に変える、請求項8又は11記載の方法。 - そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある;示された形で又はその酸又はその塩基の形にある又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式 (I)
I
(式中、
R1はH, アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリー
ル又は アルキル-ヘテロシクリルを示し、
R2はH, アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリー
ル , アルキル-ヘテロシクリル, C(=O)-R20 又はSO2-R21 を示し、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリルを示し、
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R20はアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキ
ル-アリール, ヘテロシクリル, アルキル-ヘテロシクリル, OR200 又はNHR201
を示し、
R21はアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-ヘ
テロシクリルを示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は
アルキル-アリール を示し、
R200はアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキ
ル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-ヘテロシクリルを示し、
R201はアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-
ヘテロシクリルを示す。)
で表わされる化合物少なくとも1個を含む医薬。 - そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある;示された形で又はその酸又はその塩基の形にある又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式 (I)
I
(式中、
R1はH, アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリー
ル又は アルキル-ヘテロシクリルを示し、
R2はH, アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリー
ル , アルキル-ヘテロシクリル, C(=O)-R20 又はSO2-R21 を示し、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリルを示し、
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R20はアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキ
ル-アリール, ヘテロシクリル, アルキル-ヘテロシクリル, OR200 又はNHR201
を示し、
R21はアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-ヘ
テロシクリルを示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は
アルキル-アリール を示し、
R200はアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキ
ル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-ヘテロシクリルを示し、
R201はアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-
ヘテロシクリルを示す。)
で表わされる置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール-誘導体を
NO-シンターゼ阻害用医薬の製造に使用する方法。 - そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある;示された形で又はその酸又はその塩基の形にある又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、
一般式 (I)
I
( 式中、
R1はH, アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリー
ル又は アルキル-ヘテロシクリルを示し、
R2はH, アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリー
ル , アルキル-ヘテロシクリル, C(=O)-R20 又はSO2-R21 を示し、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリルを示し、
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R20はアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキ
ル-アリール, ヘテロシクリル, アルキル-ヘテロシクリル, OR200 又はNHR201
を示し、
R21はアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-ヘ
テロシクリルを示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は
アルキル-アリール を示し、
R200はアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキ
ル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-ヘテロシクリルを示し、
R201はアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-
ヘテロシクリルを示す。)
で表わされる置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体を偏頭痛の予防及び治療用医薬の製造に使用する方法。 - そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある;示された形で又はその酸又はその塩基の形にある、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、
一般式 (I)
I ,
(式中、
R1はH, アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリー
ル又は アルキル-ヘテロシクリルを示し、
R2はH, アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル, アルキル-アリー
ル , アルキル-ヘテロシクリル, C(=O)-R20又は SO2-R21を示し、
R3はアルキル, アリール又はヘテロシクリルを示し、
R4はH, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, アルキル, シクロアルキル又は NO2 を示し、
R20はアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキ
ル-アリール, ヘテロシクリル, アルキル-ヘテロシクリル, OR200 又はNHR201
を示し、
R21はアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-ヘ
テロシクリルを示し、
R40はH, アルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール 又は
アルキル-アリール を示し、
R200はアルキル, シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル, アリール, アルキ
ル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-ヘテロシクリルを示し、
R201はアルキル, アリール, アルキル-アリール, ヘテロシクリル又は アルキル-
ヘテロシクリルを示す。)
で表わされる置換された 2-ピロリジン-2-イル-1H-インドール誘導体を敗血症ショック、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症の治療に又は創傷治癒の治療用医薬の製造に使用する方法。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3506683A (en) * | 1963-10-07 | 1970-04-14 | Upjohn Co | 3-(2-pyrrolidinylidene)-3h-indoles |
JPH08511032A (ja) * | 1993-08-31 | 1996-11-19 | ファイザー・インク. | 5−アリールインドール誘導体 |
JP2001514176A (ja) * | 1997-08-27 | 2001-09-11 | ファイザー・プロダクツ・インク | Nos阻害剤であり縮合環置換基を含む2−アミノピリジン類 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0619805T3 (da) * | 1991-11-25 | 2000-06-05 | Pfizer | 5-(Hetero-eller carbocyclylamino)-indolderivater, deres fremstilling og anvendelse som 5-HT1-agonister |
GB9201038D0 (en) * | 1992-01-16 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9523999D0 (en) * | 1995-11-23 | 1996-01-24 | Lilly Co Eli | Indolyl neuropeptide y receptor antagonists |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3506683A (en) * | 1963-10-07 | 1970-04-14 | Upjohn Co | 3-(2-pyrrolidinylidene)-3h-indoles |
JPH08511032A (ja) * | 1993-08-31 | 1996-11-19 | ファイザー・インク. | 5−アリールインドール誘導体 |
JP2001514176A (ja) * | 1997-08-27 | 2001-09-11 | ファイザー・プロダクツ・インク | Nos阻害剤であり縮合環置換基を含む2−アミノピリジン類 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6009064181, FUERSTNER,A. et al., "Carbonyl Coupling Reactions Catalytic in Titanium and the Use of Commercial Titanium Powder for Orga", Journal of the American Chemical Society, 1995, Vol.117, No.16, p.4468−4475 * |
JPN6009064184, FOSTER,G.H. et al., "Reactions of some heterocyclic quaternary salts with potassium cyanide", Chemical Communications(London), 1968, No.22, p.1440−1441 * |
Also Published As
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