KR20040081123A - 쿠마린 유도체, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 지질 풍부 플라크 퇴축제 및/또는 ACAT 저해제로서 유용한 화학식 I 로 나타낸 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로게노, 임의 치환 선형 탄화수소기, 또는 임의 치환 선형 탄화수소기로 치환될 수 있는 히드록실이거나, 또는 R1및 R2는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환 카르보사이클 또는 옥소기를 가질 수 있는 디히드로푸란 고리를 형성할 수 있고; A 는 추가로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고; B 는 치환될 수 있는 방향족 고리이고; X 는 주쇄가 원자수 1 내지 6 인 스페이서 또는 유리 원자가이고; Y 는 에스테르화될 수 있는 카르복실, 치환될 수 있는 카르바모일, 시아노, 또는 탈보호될 수 있는 수소 원자를 보유하는 임의 치환 헤테로시클릭 기이다].
Description
동맥경화증을 유발하는 혈액 콜레스테롤 수준의 감소제로서, 포획에 의해 담즙산의 흡수를 저해하는 제제, 예컨대 콜레스티라민(cholestyramine) 및 콜레스티폴(cholestipol) (미국 특허 4027009), 아실 조효소 A 콜레스테롤 아실 전이효소 (ACAT)를 저해하여 위장관을 통한 콜레스테롤의 흡수를 저해하는 제제, 예컨대 멜린아미드 및 콜레스테롤 합성 저해제, 특히 3-히드록시-3-메틸굴타릴 조효소 A (HMG-CoA) 환원효소를 저해하는 제제, 예컨대 로바스타틴 (미국 특허 4231938), 심바스타틴 (미국 특허 4444784) 및 프라바스타틴 (미국 특허 4346227)이 제약에 사용된다.
그러나, HMG-CoA 환원효소 저해제는 콜레스테롤 생합성 뿐만 아니라 유비퀴논, 돌리콜 및 헴(heme) A 와 같은 생물학적 필수 성분에 대한 그 저해 효과로 인한 부작용과 관련된 문제를 유발할 수 있다.
급성 관동맥증후군 (예를 들면, 불안정성 협심증, 급성 심근경색 및 허혈성 돌연사)은 관상 동맥 플라크의 파괴 (죽종)와 뒤이은 혈전의 형성 및 그에 따른 관상 동맥 관내강의 막힘으로 유발된다. 말초 동맥 폐색은 동맥 플라크의 파괴 (죽종)와 뒤이은 혈전의 형성 및 그에 따른 말초 동맥 관내강의 막힘으로 유발된다. 이러한 질병들은 플라크의 특성과 밀접한 관계가 있으며, 콜레스테롤과 같은 지질을 보유하는 마크로파지의 퇴적에 의해 혈관 내벽에 광범위하게 형성된 지질 풍부 플라크가 급성 관동맥 증후군 및 말초 동맥 폐색을 유발하는 것으로 생각된다. 경동맥 또는 대뇌내관에서 형성된 지질 풍부 플라크는 뇌졸증 또는 뇌경색을 유발하는 것으로 생각된다.
따라서, 지질 풍부 플라크의 퇴축 및 제거는 급성 관동맥 증후군 예컨대 급성 심근경색 및 불안정성 협심증 뿐만 아니라 말초 동맥 폐색, 뇌졸증, 또는 뇌경색을 예방 또는 치료하는데 매우 중요하다. 또한 지질 풍부 플라크가 혈액 콜레스테롤 수준이 높지 않은 인체에서 관찰되고, 일단 형성된 지질 풍부 플라크는 제거하기 어려우므로, 상기 지질 풍부 플라크를 효과적으로 퇴축시킬 수 있는 제제가 요구되어 왔다. 지질 풍부 플라크가 혈액 콜레스테롤 수준이 높지 않은 인체에서 관찰되므로, 콜레스테롤의 장내 흡수를 감소시키는 ACAT 저해는 지질 풍부 플라크를 퇴축 및 제거하는데 충분한 것으로 생각되지 않는다.
상기 환경의 관점에서, 본 발명자들은 심오한 연구를 하였고, 결국, 지질 풍부 플라크 퇴축 활성 또는 ACAT 저해 활성을 갖는 쿠마린 유도체를 발견하였다(국제 공개 WO02/06264).
또한, 최근에, ACAT 저해를 이용한 알츠하이머병의 예방 또는 치료의 가능성이 제안되었다(L.Puglielli 등, Nature Cell Biology, 2001, vol.3, p.905-912).
본 발명은, 급성 관동맥 증후군 예컨대 급성 심근경색 및 불안정성 협심증, 말초 동맥 폐색, 고지혈증, 뇌경색, 뇌졸증, 동맥경화증, 알츠하이머병 등의 예방 또는 치료, 혹은 PTCA 후 또는 스텐트(stent) 배치 후 재발협착증의 예방 또는 치료에 유용한, 지질 풍부 플라크 퇴축 활성 및/또는 ACAT 저해 활성을 갖는 쿠마린 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 급성 관동맥 증후군 예컨대 급성 심근경색 및 불안정성 협심증 뿐 아니라 말초동맥 폐색, 뇌졸증, 또는 뇌경색의 예방 또는 치료에 유용한 지질 풍부 플라크 퇴축 활성 또는 ACAT 저해 활성을 갖는 쿠마린 유도체를 제공한다. 본 발명은 또한 혈관 또는 조직으로 쉽게 이동하여 콜레스테롤과 같은 지질을 광범위하게 보유하고 있는 마크로파지에 직접 작용하여, 동맥경화소에 직접적인 퇴축 효과를 미치는 쿠마린 유도체를 제공한다.
또한, 본 발명에서 제공되는 쿠마린 유도체가 ACAT 저해 활성을 갖기 때문에, 이들이 간으로부터 초저 밀도 리포단백질 분비의 저해 활성, 소장을 통한 콜레스테롤 흡수의 저해 활성 및 이와 함께 병행되는 유미립자 분비의 저해 활성, 및 결과적으로, 혈액 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 감소 활성을 갖는다는 것을 생각하였다.
추가로, 본 발명에서 제공되는 쿠마린 유도체를 알츠하이머병, 다발성 위험 증후군 및 신진대사성 증후군의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다고 생각된다.
임상적으로 더욱 유용한 화합물을 찾기 위해, 본 발명자들은 심오한 연구를 하였고, 결국, 쿠마린 골격의 3 위치에서 페닐기 상의 특정 치환체를 갖는 새로운쿠마린 유도체가 예상 외로 우수한 ACAT 저해 활성 및 지질 풍부 플라크 퇴축 활성 및, 더욱이, 혈액 콜레스테롤 수준에 영향을 미치지 않는 저 농도에서조차 충분한 지질 풍부 플라크 퇴축 활성을 갖는다는 것을 발견하였고, 결국 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식 [I] 로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
[식중, R1및 R2는 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환 선형 탄화수소기, 또는 임의 치환 선형 탄화수소기로 치환될 수 있는 히드록실기이거나, 또는 R1및 R2는 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환 시클릭 탄화수소 또는 옥소기로 치환될 수 있는 디히드로푸란 고리를 형성할 수 있고; 고리 A 는 임의 추가 치환 벤젠 고리이고; B 는 임의 치환 방향족 고리이고; X 는 주쇄가 원자수 1 내지 6 인 스페이서 또는 결합이고; Y 는 임의 에스테르화 카르복실기, 임의 치환 카르바모일기, 시아노기, 또는 탈보호될 수 있는 수소 원자를 보유하는 임의 치환 헤테로시클릭기이다], 단 3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로피온산, 에틸 3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로피오네이트, 메틸 (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로페노에이트, (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로펜산, 에틸 (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노] -2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로페노에이트, 에틸 (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로페노에이트, 및 (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로펜산을 배제한다;
(2) 상기 (1) 에 있어서, 화학식 [I] 이 화학식 [I'] 인 화합물:
[식중, 고리 B' 는 임의 치환 벤젠 고리 또는 임의 치환 피리딘 고리이고, R 은 임의 에스테르화 카르복실기, 또는 임의 에스테르화 카르복실기로 치환된 선형 탄화수소기이고, 기타 기호는 상기 (1) 에 정의된 바와 같다];
(3) 상기 (1) 에 있어서, R1및 R2는 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환 선형 탄화수소기이거나, 또는 R1및 R2는 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환 시클릭 탄화수소를 형성할 수 있는 화합물;
(4) 상기 (1) 에 있어서, R1및 R2는 각각 할로겐 원자 또는 임의 치환 C1-7알킬기인 화합물;
(5) 상기 (1) 에 있어서, R1은 할로겐 원자이고 R2는 임의 치환 아미노기로 치환되는 선형 탄화수소기인 화합물;
(6) 상기 (1) 에 있어서, R1은 할로겐 원자이고 R2는 임의 치환 시클릭 아미노기로 치환되는 선형 탄화수소기인 화합물;
(7) 상기 (1) 에 있어서, 시클릭 탄화수소가 C5-7시클릭 탄화수소인 화합물;
(8) 상기 (1) 에 있어서, 고리 B 는 할로겐화 알킬기 및/또는 할로겐 원자로 치환되는 벤젠 고리인 화합물;
(9) 상기 (1) 에 있어서, R 이 화학식 -(CH2)n-R' (식중, R' 는 임의 에스테르화 카르복실기이고 n 은 0 내지 6 의 정수이다)로 나타내는 기인 화합물;
(10) 상기 (2) 에 있어서, R 이 화학식 -CH=CH-(CH2)n'-R' (식중, R' 는 임의 에스테르화 카르복실기이고 n' 는 0 내지 4 의 정수이다) 로 나타내는 기인 화합물;
(11) 상기 (2) 에 있어서, R 이 화학식 -(CH=CH)n"-R' (식중, R' 는 임의 에스테르화 카르복실기이고 n" 는 1 내지 3 의 정수이다) 로 나타내는 기인 화합물;
(12) 3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로피온산, (2E)-3-[3-[7-클로로-6-메틸-2-옥소-3-(2-옥소-2-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]에틸)-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로펜산, 3-[3-[7-클로로-6-메틸-2-옥소-3-(2-옥소-2-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]에틸)-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피온산, (2E)-3-[3-[6-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로펜산, 3-[3-[6-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피온산, (2E)-3-(3-{7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-옥소-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-4-일}페닐)아크릴산, (2E)-3-(3-{7-클로로-3-(2-{[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-옥소-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-4-일}페닐)아크릴산, 3-{7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-옥소-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-4-일}벤조산,3-{7-클로로-3-(2-{[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-옥소-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-4-일}벤조산 또는 이의 염;
(13) 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 이의 염의 프로드러그;
(14) 상기 (1) 또는 (13) 에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물;
(15) 상기 (14) 에 있어서, 지질 풍부 퇴축제 또는 ACAT 저해제인 약학 조성물;
(16) 상기 (14) 에 있어서, 급성 관동맥 증후군, 급성 심근경색, 불안정성 협심증, PTCA 또는 스텐트 배치 후 관상 동맥 재발협착증, 말초 동맥 폐색, 고지혈증, 뇌경색, 뇌졸증, 알츠하이머병, 다발성 위험 증후군 또는 신진대사성 증후군에 대한 예방 또는 치료제, 혹은 동맥경화소의 퇴축, 진행 저해 또는 안정화용 제제인 약학 조성물;
(17) HMG-CoA 환원효소 저해제와 조합되는, 상기 (16) 에 따른 동맥경화소의 퇴축, 진행 저해 또는 안정화용 제제;
(18) 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 지질 풍부 플라크의 퇴축 또는 ACAT 저해 방법;
(19) 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 급성 관동맥 증후군, 급성 심근경색, 불안정성 협심증, PTCA 또는 스텐트 배치 후 관상동맥 재발협착증, 말초 동맥 폐색, 고지혈증, 뇌경색, 뇌졸증, 알츠하이머병, 다발성 위험 증후군 또는 신진대사성 증후군의 예방 또는 치료, 혹은 포유류에서 동맥경화소의 퇴축, 진행 저해 또는 안정화 방법;
(20) 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 이의 염을 HMG-CoA 환원효소 저해제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 (19) 에 따른 동맥경화소의 퇴축, 진행 저해 또는 안정화 방법;
(21) 지질 풍부 플라크 퇴축제 또는 ACAT 저해제의 제조를 위한 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도;
(22) 급성 관동맥 증후군, 급성 심근경색, 불안정성 협심증, PTCA 또는 스텐트 배치 후 관상동맥 재발협착증, 말초 동맥 폐색, 고지혈증, 뇌경색, 뇌졸증, 알츠하이머병, 다발성 위험 증후군 또는 신진대사성 증후군에 대한 예방 또는 치료제, 혹은 동맥경화소의 퇴축, 진행 저해 또는 안정화용 제제를 제조하기 위한 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도;
(23) HMG-CoA 환원효소 저해제와 조합되는, 상기 (22) 에 따른 동맥경화소의 퇴축, 진행 제어 또는 안정화용 제제를 제조하기 위한 상기 (1) 에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
화학식 [I]에서, R1및 R2는 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환 선형 탄화수소기 또는 임의 치환 선형 탄화수소기로 치환될 수 있는 히드록실기이거나, 또는 R1및 R2는 인접 탄소 원자와 함께 임의 치환 시클릭 탄화수소 또는 옥소기로 치환될 수 있는 디히드로푸란 고리를 형성할 수 있다.
R1및 R2에 의해 나타내는 "임의 치환 선형 탄화수소기" 및 "임의 치환 선형 탄화수소기로 치환될 수 있는 히드록실" 의 "선형 탄화수소기" 로서, 예를 들어, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등을 사용한다. 대안적으로, 알킬기의 탄소-탄소 결합의 2 개 또는 3 개가 이중 결합으로 전환되는 기, 예컨대 알카디에닐기 또는 알카트리에닐기를 사용할 수 있다.
알킬기로서, 예를 들어, 탄소수 1 내지 7 의 선형 또는 분지형 알킬기를 사용하고, 바람직하게는, 예를 들어, 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 알킬기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 사용한다.
알케닐기로서, 예를 들어, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기 예컨대 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 또는 sec-부테닐을 사용하고, 바람직하게는, 예를 들어, 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기 예컨대 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐 또는 이소부테닐을 사용한다.
알키닐기로서, 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기 예컨대 에티닐, 프로피닐, 이소프로피닐, 부티닐, 이소부티닐 또는 sec-부티닐을 사용하고, 바람직하게는, 탄소수 2 내지 4 의 알키닐기 예컨대 에티닐, 프로피닐, 이소프로피닐 또는 이소부티닐을 사용한다.
알킬기의 탄소-탄소 결합의 2 개 또는 3 개가 이중 결합으로 전환되는 기의 예는 선형 또는 분지형 C2-7알킬기(바람직하게는, 선형 알킬기)의 탄소-탄소 결합의 2 개 또는 3 개가 이중 결합으로 전환되는 기를 포함하고, 바람직하게는, 탄소수 4 내지 6 의 알카디에닐기 예컨대 부타디에닐, 및 알카트리에닐기 예컨대 1,3,5-헥사트리에닐을 사용한다.
선형 탄화수소기로서, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기가 바람직하고, 선형 또는 분지형 C1-4알킬기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이 특히 바람직하다.
R1및 R2에 의해 나타내는 "임의 치환 선형 탄화수소기" 및 "임의 치환 선형 탄화수소기로 치환될 수 있는 히드록시기" 용 치환체의 예는 임의 치환 아릴기, 임의 치환 시클로알킬기, 임의 치환 시클로알케닐기, 임의 치환 헤테로시클릭기, 임의 치환 아미노기, 임의 치환 히드록실기, 임의 치환 티올기, 아실기, 할로겐 원자(예. 불소, 염소, 브롬, 요오드), 옥소기, 카르복실기, 니트로기, 시아노기, 임의 치환 알킬기 등을 포함한다. "선형 탄화수소기" 는 치환가능한 위치에서 상기 임의 치환체의 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개로 치환될 수 있다.
"임의 치환 아릴기" 의 "아릴기" 의 예는 C6-16아릴기 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 펜안트릴, 아세나프틸레닐 등을 포함한다. 특히, C6-10아릴기 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 바람직하다. 아릴기용 치환체의 예는 (i) 임의 할로겐화 C1-6알콕시기 (예. 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메톡시 등), (ii) 할로겐 원자 (예. 불소, 염소, 브롬, 요오드), (iii) 임의 할로겐화 C1-6알킬기 (예. 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸 등) 등을 포함한다. 아릴기는상기 임의 치환체의 1 내지 2 개로 치환될 수 있다.
"임의 치환 시클로알킬기" 의 "시클로알킬기" 의 예는 C3-7시클로알킬기 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다. 시클로알킬기용 치환체 또는 치환체의 수는 상기 임의 치환 아릴기에 대한 것과 유사하다.
"임의 치환 시클로알케닐기" 의 "시클로알케닐기" 의 예는 C3-6시클로알케닐기 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함한다. 시클로알케닐기용 치환체 및 치환체의 수는 상기 임의 치환 아릴기에 대한 것과 유사하다.
"임의 치환 헤테로시클릭 기" 의 "헤테로시클릭 기" 의 예는 고리계를 구성하는 원자(고리 원자)로서 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 헤테로시클릭 기 및 포화 또는 불포화 비(非)방향족 헤테로시클릭 기(지방족 헤테로시클릭기)를 포함한다. 비방향족 헤테로시클릭 기가 바람직하다.
"방향족 헤테로시클릭기" 의 예는 5 내지 6원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 기(예. 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 프라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등) 및 5 내지 6원 고리 (상기 5 내지 6원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 벤젠 고리 등) 의 2 내지 3 개가 융합되는 방향족 융합 헤테로시클릭 기 (예: 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤조이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페나트리지닐, 페나트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등)를 포함한다. 특히, 5 내지 6원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 기 예컨대 푸릴, 티에닐, 피라지닐, 피리딜 및 피리미디닐이 바람직하다.
"비방향족 헤테로시클릭 기" 의 예는 4 내지 9원 비방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 기 예컨대 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등(특히, 질소 원자에 더하여 산소 원자 또는 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 9원 시클릭 아미노기, 예컨대 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일), 상기 비방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 기의 1 내지 2 (바람직하게는 1) 개와 벤젠 고리의 1 내지 2 (바람직하게는 1) 개와의 융합 헤테로시클릭 기, 예컨대 2,3-디히드로인돌릴, 1,3-디히드로이소인돌릴 등, 상기 비방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 기 1 내지 2 (바람직하게는 1) 개와 상기 5 내지 6원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 기 1 내지 2 (바람직하게는 1) 개와의 융합 헤테로시클릭 기, 및 상기 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 기 또는 방향족 융합 헤테로시클릭 기의 이중 결합의 일부 또는 전부가 포화되는 비방향족 헤테로시클릭 기, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴 등을 포함한다.
헤테로시클릭 기는 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환체로 치환될 수 있다. 상기 치환체의 예는 임의 할로겐화 C1-6알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-헥실 등), 임의 할로겐화 C6-12아릴기(예. 페닐), 히드록시-C6-12아릴기(예. 4-히드록시페닐), 임의 할로겐화 C1-4알킬술포닐기(예. 메틸술포닐), C7-15아르알킬기(벤질), 임의 할로겐화 C1-4알콕시-C1-4알킬기(예. 프로폭시에틸 등), 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원 헤테로시클릭 기(예. 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 등), 히드록시기, 옥소기, 티옥소기 등을 포함한다.
"임의 치환 아미노기" (아미노기 및 1 또는 2치환 아미노기 포함) 용 치환체의 예는 임의 할로겐화 저급 (C1-6) 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필 등), 임의 할로겐화 C6-12아릴기(예. 페닐), 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원 헤테로시클릭 기(예. 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 등), 임의 할로겐화 C1-4알킬-카르보닐기(예. 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 등), C6-12아릴-카르보닐기(예. 벤조일 등), 임의 할로겐화 C1-4알킬-술포닐기, 및 임의 할로겐화 C1-4알콕시-C1-4알킬기를 포함한다. 또한, 2치환 아미노기의 2 개의 치환체가 질소 원자와 함께 "시클릭 아미노기" 를 형성할 수 있다. "시클릭 아미노기" 는 3 내지 8원 (바람직하게는 5 내지 6원) 시클릭 아미노기 예컨대 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(황 원자는 산화될 수 있다), 및 임의 할로겐화 저급 알킬(예. C1-6알킬 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), 임의 할로겐화 아르알킬(예. C7-10아르알킬 예컨대 벤질, 펜에틸 등), 임의 할로겐화 아릴(예. C6-10아릴 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등) 등으로 4 위치에서 치환될 수 있는 1-피페라지닐을 포함한다.
"임의 치환 알킬기" 의 예는 할로겐 원자(예. 불소, 염소, 브롬, 요오드) 등으로 치환될 수 있는 C1-6알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-헥실 등) 등을 포함한다.
"임의 치환 히드록실기" 의 예는 히드록실기, 임의 할로겐화 C1-16알콕시기, 바람직하게는 임의 할로겐화 C1-4알콕시기, 더욱 바람직하게는 C1-4알콕시기(예. 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시 등), C1-6알킬-카르보닐옥시기(예. 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 부틸카르보닐옥시 등), 아미노카르보닐옥시기, 및 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노카르보닐옥시기를 포함한다.
"임의 치환 티올기" 의 예는 티올기, 임의 할로겐화 C1-16알킬티오기, 바람직하게는 임의 할로겐화 C1-4알킬티오기, 더욱 바람직하게는 C1-4알킬티오기(예. 메틸티오, 에틸티오 등) 및 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원 헤테로사이클(예. 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 등), -티오기(예. 2-피리딜티오)를 포함한다.
"아실기" 의 예는 포르밀기, C1-6알킬-카르보닐기(바람직하게는 C1-4알킬-카르보닐기(예. 메틸카르보닐, 에틸카르보닐)), C1-4알콕시-카르보닐기(예. 메톡시카르보닐), 임의 할로겐화 C1-6알킬-술포닐기(바람직하게는 C1-4알킬-술포닐기(예. 메틸술포닐, 에틸술포닐)), C1-4알콕시-술포닐기(예. 메톡시술포닐), 벤질옥시카르보닐기, C3-6시클로알킬-카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일기 등을 포함한다.
더욱 구체적으로, 선형 탄화수소기용 치환체로서, 할로겐 원자; 아미노기; 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기; 카르복실기; C1-4알콕시카르보닐기; 히드록시기; 임의 할로겐화 C1-4알콕시기; C3-6시클로알킬기; 니트로기; 시아노기; 임의 할로겐화 C1-4알킬티오기; (i) C1-4알킬기, (ii) C1-4알킬술포닐기, (iii) 할로겐 원자 또는 히드록시기로 치환될 수 있는 C6-12아릴기, (iv) C7-15아르알킬기, (v) C1-4알콕시-C1-4알킬기, (vi) 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원 헤테로시클릭 기 및 (vii) 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환체로 치환되는 시클릭 아미노기(예. 질소 원자에 더하여 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 9원 시클릭 아미노기, 더욱 구체적으로, 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 등); C1-4알킬-카르보닐아미노기; 아미노카르보닐옥시기; 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노카르보닐옥시기; C1-4알킬술포닐아미노기; C1-4알콕시-카르보닐기; 벤질옥시카르보닐기; 카르복실기; C1-6알킬-카르보닐기; C3-6시클로알킬-카르보닐기; 카르바모일기; 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일기; C1-6알킬술포닐기; C1-6알킬-카르보닐옥시기; 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원 헤테로시클릭 기 및 C1-4알킬로 치환된 아미노기; C1-4알킬 및 C1-4알킬-카르보닐로 치환된 아미노기; C1-4알킬 및 C6-12아릴-카르보닐로 치환된 아미노기; C1-6알킬-카르보닐옥시기; 모노 또는 디-C1-4알콕시-C1-4알킬-아미노기; 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원 헤테로사이클, -티오기; 및 옥소기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체를 사용한다.
각각의 R1및 R2로서, 할로겐 원자(예. 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), 임의 치환 C1-7알킬기(바람직하게는 C1-4알킬기 예컨대 메틸, 에틸 및 프로필, 특히 바람직하게는 메틸), 임의 치환 C2-6알케닐기(바람직하게는 에테닐) 및 임의 치환 C1-7알킬기로 치환될 수 있는 히드록실기(바람직하게는 히드록시기, C1-4알콕시기 예컨대 메톡시)가 바람직하다. 특히, 할로겐 원자 및 임의 치환 C1-7알킬기가 바람직하다. "임의 치환 C1-7알킬기" 의 "C1-7알킬기" 는 옥소기를 상기 치환체로서 가질 수 있다. C1-7알킬기가 α위치에서 옥소기로 치환되는 경우, C1-7알카노일기 예컨대 포르밀 및 아세틸을 형성할 수 있다.
"임의 치환 C1-7알킬기" 용 치환체로서, 바람직하게는, 예를 들어 하기이다:
(i) 히드록시기,
(ii) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기(예. 디메틸아미노, 디에틸아미노),
(iii) 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원 헤테로시클릭 기(예. 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아조일, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 등) 및 C1-4알킬로 치환된 아미노기(예. 메틸(2-피리딜)아미노),
(iv) C1-4알킬 및 C1-4알킬-카르보닐로 치환된 아미노기(예. 메틸(메틸카르보닐)아미노),
(v) C1-4알킬 및 C6-12아릴-카르보닐로 치환된 아미노기(예. 메틸(벤조일)아미노),
(vi) 모노 또는 디-C1-4알콕시-C1-4알킬-아미노기(예. 부톡시프로필아미노),
(vii) C1-4알킬(예. 메틸), 할로겐 원자, 히드록시기 및 임의 할로겐화 C1-4알킬(예. 페닐, 4-히드록시페닐, 4-클로로페닐, 3-메틸페닐), C1-4알킬술포닐(예. 메틸술포닐), 할로겐 원자, 히드록시기 및 임의 할로겐화 C1-4알킬로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 임의 치환된 C7-15아르알킬(예. 벤질), C1-4알콕시-C1-4알킬(예. 프로폭시에틸 등), 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원 헤테로시클릭 기(예. 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴), 히드록시기 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체로 임의 치환되는 C6-12아릴(예. 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)(바람직하게는 4 위치에서 페닐기로 치환되는 피페라지닐; 여기에서 페닐기는 할로겐화될 수 있다)로 치환될 수 있는, 질소 원자에 더하여 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 9원 시클릭 아미노기,
(viii) C1-6알킬-카르보닐옥시기(예. 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 부틸카르보닐옥시 등),
(ix) 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원 헤테로사이클(예. 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 등), -티오기(예. 2-피리딜티오).
C2-6알케닐기용 치환체로서, 예를 들어, C1-4알콕시-카르보닐(예. 메톡시카르보닐)이 바람직하다.
화학식 [I] 에서, R1및 R2가 인접 탄소 원자와 함께 임의 치환 시클릭 탄화수소를 형성하는 "시클릭 탄화수소" 의 예는, 포화 또는 불포화 시클릭 지방족 탄화수소(예. 시클로알칸, 시클로알켄, 시클로알카디엔 등) 및 방향족 탄화수소를 포함한다.
"시클로알칸" 의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산,시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난 등을 포함하고, 특히, C3-7시클로알칸 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 및 시클로헥산이 바람직하다.
"시클로알켄" 의 예는 C5-6시클로알켄 예컨대 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로부텐, 시클로펜텐 등을 포함한다.
"시클로알카디엔" 의 예는 C5-6시클로알카디엔 예컨대 2,4-시클로펜타디엔, 2,4-시클로헥사디엔, 2,5-시클로헥사디엔 등을 포함한다.
"방향족 탄화수소" 의 예는 탄소수 6 내지 16 의 모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 안트라센 고리, 펜안트라센 고리, 아세나프탈렌 고리 등을 포함하고, 특히, C6-10아릴 예컨대 벤젠 고리 및 나프탈렌 고리가 특히 바람직하다.
R1및 R2가 인접 탄소 원자와 함께 시클릭 탄화수소를 형성하는 경우 시클릭 탄화수소의 바람직한 예는 C5-7시클릭 탄화수소를 포함한다. 시클릭 탄화수소의 더욱 바람직한 예는 포화 또는 불포화 시클릭 지방족 탄화수소(예. 시클로알칸, 시클로알켄, 시클로알카디엔 등)를 포함한다. 시클릭 탄화수소의 특히 바람직한 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난 등을 포함한다. 특히, C3-7시클로알칸 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 및 시클로헥산이 특히 바람직하다.
"임의 치환 시클릭 탄화수소" 용 치환체는 상기 "임의 치환 선형 탄화수소기" 용 치환체와 동일하다. 상기 불포화 시클릭 지방족 탄화수소용 치환체로서, 옥소기, 히드록시기 등이 바람직하다.
R1및 R2의 바람직한 예는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 임의 치환 선형 탄화수소기를 포함하거나, 이들이 인접 탄소 원자와 함께 임의 치환 시클릭 탄화수소를 형성할 수 있다. 특히, R1및 R2로서, 할로겐 원자 및 임의 치환 C1-7알킬기가 바람직하다. 특히, 할로겐 원자 및 메틸이 바람직하다.
R1및 R2의 바람직한 예에서, R1은 할로겐 원자이고 R2는 임의 치환 아미노기로 치환된 선형 탄화수소기이다(특히, R2는 임의 치환 시클릭 아미노기로 치환된 선형 탄화수소기이다).
화학식 [I] 에서, 고리 A 는 임의 추가 치환 벤젠 고리를 나타낸다.
화학식 [I] 에서, 고리 B 는 임의 치환 방향족 고리를 나타낸다.
고리 B 로 나타내는 "임의 치환 방향족 고리" 의 "방향족 고리" 의 예는 방향족 탄화수소 및 방향족 헤테로시클릭 고리를 포함한다.
"방향족 탄화수소" 의 예는 탄소수 6 내지 16 의 모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 안트라센 고리, 펜안트라센 고리, 아세나프탈렌 고리 등을 포함한다. 특히, 벤젠 고리가 특히 바람직하다.
"방향족 헤테로시클릭 고리" 의 예는 5 내지 6원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 고리(예. 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 푸라잔, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진 등), 및 5 내지 6원 고리(예. 상기 5 내지 6원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 벤젠 고리)의 2 내지 3 개가 융합되는 8 내지 16원 방향족 융합 헤테로시클릭 고리(예. 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 1,2-벤즈이소티아졸, 1H-벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 나프티리딘, 푸린, 프테리딘, 카르바졸, α-카르볼린, β-카르볼린, γ-카르볼린, 아크리딘, 페녹사진, 페노티아진, 페나진, 티안트렌, 펜안트리딘, 펜안트롤린, 인돌리진, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-b]피리딘, 이미다조[1,2-b]피라졸, 이미다조[1,5-a]피리딘, 이미다조[4,5-c]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[1,5-c]피리미딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘, 이미다조[1,2-b]피리다진, 이미다조[1,5-b]피리다진, 피라졸로[3,4-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진, [1,2,4]트리아졸로[1,2-a]피리다진, [1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 벤조[1,2,5]티아디아졸, 벤조[1,2,5]옥사디아졸, 피라졸로[5,1-b]티아졸, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진, 피롤로[1,2-b]피리다진,피롤로[2,3-d]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피리딘, 티에노[3,2-b]피리미딘, 티에노[2,3-b]피리딘, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 피리도[2,3-b]피라진, 피리도[3,4-b]피라진, 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,2-d]피리미딘, 피리도[4,3-d]피리미딘) 등을 포함한다. 특히, 5 내지 6원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 예컨대 푸란, 티오펜, 피라진, 피리딘 및 피리미딘이 바람직하다.
화학식 [I] 에서, 고리 A 로 나타내는 임의 추가 치환 벤젠 고리 또는 고리 B 로 나타내는 임의 치환 방향족 고리용 치환체는 하기를 포함한다:
(i) 임의 할로겐화 C1-4알킬기(예. 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 이소프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 부틸 등);
(ii) 아미노기로 치환된 C1-4알킬기(예. 아미노메틸, 2-아미노에틸 등);
(iii) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기로 치환된 C1-4알킬기(예. 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 등);
(iv) 카르복실기로 치환된 C1-4알킬기(예. 카르복시메틸, 카르복시에틸 등);
(v) C1-4알콕시-카르보닐기로 치환된 C1-4알킬기(예. 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐에틸 등);
(vi) 히드록시기로 치환된 C1-4알킬기(예. 히드록시메틸, 히드록시에틸 등);
(vii) C1-4알콕시기 또는 페녹시기로 치환될 수 있는 C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기(예. 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등);
(viii) C3-6시클로알킬기(예. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등);
(ix) 할로겐 원자 (예. 불소, 염소, 브롬, 요오드);
(x) 니트로기;
(xi) 시아노기;
(xii) 히드록시기;
(xiii) 임의 할로겐화 C1-4알콕시기(예. 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시 등), C1-4알콕시기 또는 페녹시기로 치환될 수 있는 C1-4알콕시기;
(xiv) 임의 할로겐화 C1-4알킬티오기(예. 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 등), C1-4알콕시기 또는 페녹시기로 치환될 수 있는 C1-4알킬티오기;
(xv) 아미노기:
(xvi) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기(예. 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등);
(xvii) 시클릭 아미노기(예. 질소 원자에 더하여 산소 원자 및 황 원자와 같은 1내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 9원 시클릭 아미노기, 특히, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 등);
(xviii) C1-4알킬-카르보닐아미노기 (예. 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노 등);
(xix) 아미노카르보닐옥시기;
(xx) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노-카르보닐옥시기(예. 메틸아미노카르보닐옥시, 에틸아미노카르보닐옥시, 디메틸아미노카르보닐옥시, 디에틸아미노카르보닐옥시 등);
(xxi) C1-4알킬술포닐아미노기(예. 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노 등);
(xxii) C1-4알콕시-카르보닐기(예. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 등);
(xxiii) 벤질옥시카르보닐기;
(xxiv) 카르복실기;
(xxv) C1-6알킬-카르보닐기(예. 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등);
(xxvi) C3-6시클로알킬-카르보닐(예. 시클로헥실카르보닐 등);
(xxvii) 카르바모일기;
(xxviii) 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일기(예. 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디부틸카르바모일 등);
(xxix) C1-6알킬술포닐기(예. 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 등); C3-6시클로알킬술포닐(예. 시클로펜틸술포닐, 시클로헥실술포닐 등);
(xxx) 하기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 시클릭 아미노기(예. 질소 원자에 더하여 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 9원 시클릭 아미노기, 특히, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, [1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-3(2H)-일, 모르폴리닐 등) 로 치환된 C1-6알킬기: (a) C1-4알킬(예. 메틸), (b) C1-4알킬술포닐(예. 메틸술포닐), (c) 임의 할로겐화 C1-4알킬 (예. 메틸, 트리플루오로메틸), 할로겐(예. 불소, 염소) 또는 히드록시기를 가질 수 있는 C6-12아릴기(예. 페닐, 나프틸, 히드록시페닐, 메틸페닐, 클로로페닐 등), (d) C7-15아르알킬(예. 벤질 등), (e) C1-4알콕시-C1-4알킬(예. 프로폭시에틸 등), (f) 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원 헤테로시클릭기(예. 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 등), (g) 히드록시, 티올, 옥소 및 티옥소 (예. 모르폴리노메틸, 4-페닐-1-피페라지닐메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-피페라지닐프로필, 4-메틸술포닐-피페라지닐메틸, 4-벤질-1-피페라지닐메틸, 4-(4-히드록시페닐)-1-피페라디닐메틸, 4-히드록시피페리디닐메틸, 4-히드록시-4-페닐-피페리딜메틸, 4-페닐피페리딜메틸, 4-(2-피딜)-1-피페라지닐메틸, 4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐메틸, (4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸 등);
(xxxi) C1-6알킬-카르보닐옥시기(예. 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 부틸카르보닐옥시 등)로 치환되는 C1-4알킬기;
(xxxii) 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원 헤테로시클릭기(예. 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 등)로 치환된 아미노기로 치환되는 C1-4알킬기(예. 메틸(2-피리딜)아미노);
(xxxiii) C1-4알킬 및 C1-4알킬-카르보닐로 치환된 아미노기로 치환되는 C1-4알킬기(예. 메틸(메틸카르보닐)아미노);
(xxxiv) C1-4알킬 및 C6-12아릴-카르보닐로 치환된 아미노기로 치환되는 C1-4알킬기(예. 메틸(벤조일)아미노);
(xxxv) C1-6알킬-카르보닐옥시기(예. 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 부틸카르보닐옥시 등)로 치환되는 C1-4알킬기;
(xxxvi) 모노 또는 디-C1-4알콕시-C1-4-알킬-아미노기(예. 부톡시프로필아미노)로 치환되는 C1-4알킬기;
(xxxvii) 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원 헤테로사이클(예. 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 등), -티오기(예. 2-피리딜티오)로 치환되는 C1-4알킬기;
(xxxviii) 옥소기;
(xxxix) C1-4알콕시-카르보닐 C2-6알케닐기(예. 메톡시카르보닐비닐 등);
(xxxx) 카르복실기로 치환되는 C2-6알케닐기(예. 카르복시비닐 등);
(xxxxi) 시아노기로 치환되는 C1-4알킬기(예. 시아노메틸);
(xxxxii) C6-10아릴기(예. 페닐, 나프틸 등), 페녹시, 벤조일, 페녹시카르보닐, 페닐-C1-4알킬카르바모일, 페닐카르바모일, 페닐-C1-4알킬카르보닐아미노, 벤조일아미노, 페닐-C1-4알킬술포닐, 페닐술포닐, 페닐-C1-4알킬술피닐, 페닐-C1-4알킬술포닐아미노 또는 페닐술포닐아미노[각 페닐기 또는 각 나프틸기를 치환가능한 위치에서 하기 1 내지 3 개의 치환체로 치환시킬 수 있다: C1-4알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 등), C1-4알콕시기(예. 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시 등), 할로겐 원자(예. 클로로, 브로모, 요오도 등), 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기(예. 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노 등), 니트로기, 및 C1-6알킬카르보닐기(예. 1-옥소에틸, 1-옥소프로필, 1-옥소부틸 등)] 등. 벤젠 고리 또는 방향족 고리를 치환가능한 위치에서 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 상기 치환체로 치환시킬 수 있고, 여기에서 상기 치환체는 서로 동일 또는 상이할 수 있다.
상기 치환체의 바람직한 예는 (i) 할로겐 원자(예. 불소, 염소, 브롬 등), (ii) 임의 할로겐화 C1-4알킬기(예. 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등), (iii) C3-6시클로알킬기(예. 시클로프로필, 시클로부틸 등), (iv) 히드록시기, (v) 임의 할로겐화 C1-4알콕시기(예. 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 등), (vi) 임의 할로겐화 C1-4알킬티오기(예. 메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오 등), (vii) 아미노기, (viii) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기(예. 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (ix) C1-4알콕시-카르보닐기(예. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), (x) C6-12아릴기(예. 페닐, 나프틸 등)으로 치환될 수 있는 시클릭 아미노기(예. 질소 원자에 더하여 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 9원 시클릭 아미노기, 구체적으로, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐 등)로 치환되는 C1-6알킬기(예. 모르폴리노메틸, 4-페닐-1-피페라지닐메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-피페라지닐프로필 등) 및 (xi) 카르복실기를포함한다. 특히 바람직하게는 (i) 할로겐 원자(예. 플루오로, 클로로 등), (ii) C1-4알킬(예. 메틸, 에틸 등), (iii) C3-6시클로알킬기(예. 시클로프로필, 시클로부틸 등), (iv) 히드록시기, (v) C1-4알콕시기(예. 메톡시, 에톡시 등), (vi) C6-12아릴기(예. 페닐, 나프틸 등)로 치환될 수 있는 시클릭 아미노기(예. 질소 원자에 더하여 산소 원자 및 황 원자와 같은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 9원 시클릭 아미노기, 특히, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, 모르폴리닐 등)로 치환되는 C1-6알킬기(예. 모르폴리노메틸, 4-페닐-1-피페라지닐메틸, 2-모르폴리노에틸, (4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일메틸), 3-피페라지닐프로필 등) 및 (vii) 카르복실기이다.
고리 A 로서, 화학식 -X-Y 로 나타내는 치환체에 더하여 알킬기, 임의 할로겐화 알킬기 또는 할로겐 원자로 추가로 치환될 수 있는 벤젠 고리가 바람직하고, 화학식 -X-Y 로 나타내는 치환체에 더하여 C1-6알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기 또는 할로겐 원자로 추가로 치환될 수 있는 벤젠 고리가 특히 바람직하다.
고리 B 로서, 할로겐화 알킬기 및/또는 할로겐 원자로 각각 치환될 수 있는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리가 바람직하고(더욱 바람직하게는, 할로겐화 알킬기 및/또는 할로겐 원자로 치환되는 벤젠 고리), 특히, 할로겐화 C1-4알킬기(바람직하게는 트리플루오로메틸) 및/또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤젠 고리가 특히 바람직하다(더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-4알킬기 및/또는 할로겐 원자로 치환되는 벤젠 고리).
화학식 [I] 에서, X 는 결합 또는 주쇄가 1 내지 6 개의 원자로 이루어진 스페이서를 나타낸다.
X 로 나타내는 "주쇄가 1 내지 6 개의 원자로 이루어진 스페이서" 로서, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR3- (R3은 수소 원자, 임의 할로겐화 C1-6알킬, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르보닐, 임의 할로겐화 C1-6알킬술포닐을 나타낸다) 로부터 선택되는 1 내지 3 개를 포함하는 2가 기 및 임의 할로겐화 2가 C1-6선형 탄화수소기를 사용한다.
"주쇄가 1 내지 6 개의 원자로 이루어진 스페이서" 의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
(1) C1-6알킬렌(예. -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CF2)2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- 등);
(2) C2-6알케닐렌(예. -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH=CH2-CH2-CH2- 등);
(3) C2-6알키닐렌(예. -C≡C-, -CH2-C≡C-, -CH2-C≡C-CH2-CH2- 등);
(4) -(CH2)W1O(CH2)W2-, -(CH2)W1S(CH2)W2-, -(CH2)W1CO(CH2)W2-, -(CH2)W1SO(CH2)W2-,
-(CH2)W1SO2(CH2)W2-, -(CH2)W1NR3(CH2)W2-;
(5) -(CH2)W3CONR3(CH2)W4-, -(CH2)W3NR3CO(CH2)W4-, -(CH2)W3SO2NR3(CH2)W4-,
-(CH2)W3NR3SO2(CH2)W4-, -(CH2)W3COO(CH2)W4-, -(CH2)W3OCO(CH2)W4-;
(6) -(CH2)W5NR3CONR3b(CH2)W6-
(식중 R3은 상기 정의된 바와 같고; R3b는 R3에서 정의된 바와 같고; w1 및 w2 는 0 내지 5 의 정수를 나타내고, w1 + w2 는 0 내지 5 이고; w3 및 w4 는 0 내지 4 의 정수를 나타내고, w3 + w4 는 0 내지 4 이고; w5 및 w6 은 0 내지 3 의 정수이고, w5 + w6 은 0 내지 3 이다).
X 로 나타내는 "주쇄가 1 내지 6 개의 원자로 이루어진 스페이서" 는 바람직하게는 임의 할로겐화 2가 C1-6선형 탄화수소기이고, 특히, C2-6알킬렌(예. 화학식 -(CH2)n-(식중 n 은 0 내지 6 의 정수를 나타내고; n 은 바람직하게는 1 내지 4 의 정수, 더욱 바람직하게는 2 이다)으로 나타내는 기), 및 C2-6알케닐렌(예. 화학식 -CH=CH-(CH2)n'-(식중 n' 는 0 내지 4 의 정수를 나타낸다)으로 나타내는 기, 화학식 -(CH=CH)n"-(식중 n" 는 1 내지 3 의 정수를 나타낸다)으로 나타내는 기; n' 는 바람직하게는 0 내지 2 의 정수, 더욱 바람직하게는 0 이고 n" 는 바람직하게는 1내지 2 의 정수이고, 더욱 바람직하게는 1 이다)이 바람직하다.
화학식 [I] 에서, Y 는 임의 에스테르화 카르복실기, 임의 치환 카르바모일기, 시아노기, 또는 탈보호될 수 있는 수소 원자를 갖는 임의 치환 헤테로시클릭기를 나타낸다.
Y 로 나타내는 "임의 에스테르화 카르복실기" 의 예는, 유리 카르복실에 더하여, 저급 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐 등을 포함한다.
"저급 알콕시카르보닐" 의 예는 C1-6알콕시카르보닐 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐 등을 포함한다. 특히, C1-3알콕시카르보닐 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등이 바람직하다.
"아릴옥시카르보닐" 로서, C7-12아릴옥시카르보닐 예컨대 페녹시카르보닐, 1-나프톡시카르보닐, 2-나프톡시카르보닐 등이 바람직하다.
"아르알킬옥시카르보닐" 로서, C7-10아르알킬옥시카르보닐 예컨대 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등(바람직하게는, C6-10아릴-C1-4알콕시-카르보닐 등)이 바람직하다.
"아릴옥시카르보닐" 및 "아르알킬옥시카르보닐"을 치환시킬 수 있다. 상기 치환체의 종류 및 수는 R1및 R2에 의해 나타내는 "임의 치환 선형 탄화수소기" 용 치환체로서 예시된 상기 아릴 및 아르알킬기의 것과 동일하다.
Y 로 나타내는 "임의 치환 카르바모일기" 의 예는, 비치환 카르바모일에 더하여, N-1치환 카르바모일 및 N,N-2치환 카르바모일을 포함한다.
"N-1치환 카르바모일" 용 치환체의 예는 저급 알킬(예. C1-6알킬 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), 저급 알케닐(예. C2-6알케닐 예컨대 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등), 시클로알킬(예. C3-6시클로알킬 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), 아릴(예. C6-10아릴 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등), 아르알킬(예. C7-10아르알킬 예컨대 벤질, 페네틸 등, 바람직하게는 페닐-C1-4알킬 등), 아릴알케닐(예. C8-10아릴알케닐 예컨대 신나밀 등, 바람직하게는 페닐-C2-4알케닐 등), 헤테로시클릭기(예. R1및 R2로 나타내는 "임의 치환 선형 탄화수소기" 용 치환체로 예시된 상기 "헤테로시클릭기" 와 동일), 및 1 내지 2 개의 C1-6알킬로 치환될 수 있는 아미노를 포함한다. 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴알케닐 및 헤테로시클릭기를 치환시킬 수 있고, 상기 치환체의 예는 히드록실기, 임의 치환 아미노(아미노는 1 또는 2 개의 치환체예컨대 저급 알킬(예. C1-6알킬 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), 아실(예. C1-6알카노일 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 및 피발로일, 벤조일 등), 카르복실, C1-6-알콕시카르보닐 등), 할로겐 원자(예. 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로기, 시아노기, 1 내지 5 개의 할로겐 원자(예. 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 치환될 수 있는 저급 알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자(예. 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 치환될 수 있는 저급 알콕시 등을 포함한다. 저급 알킬의 예는 C1-6알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하고, 특히, 메틸, 에틸 등이 바람직하다. 저급 알콕시의 예는 C1-6알콕시 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함하고, 특히 메톡시, 에톡시 등이 바람직하다. 바람직하게는, 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴알케닐 및 헤테로시클릭기를 1 또는 2 또는 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개의 치환체로 치환시킬 수 있고, 여기에서 치환체는 서로 동일 또는 상이할 수 있다.
"N,N-2치환 카르바모일" 은 질소 원자 상에 2 개의 치환체를 갖는 카르바모일기를 의미한다. 상기 2 개의 치환체중 하나의 예는 상기 "N-1치환 카르바모일" 의 것과 동일하고, 기타의 예는 저급 알킬(예. C1-6알킬 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), C3-6시클로알킬(예. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), C7-10아르알킬(예. 벤질, 펜에틸 등, 바람직하게는 페닐-C1-4알킬 등) 등을 포함한다. 대안적으로, 2 개의 치환체를 질소 원자와 함께 시클릭 아미노를 형성할 수 있다. 상기 시클릭 아미노카르보닐기의 예는 3 내지 8원 (바람직하게는 5 내지 6원) 시클릭 아미노카르보닐기 예컨대 1-아제티디닐카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐(여기에서 황 원자를 산화시킬 수 있다), 1-피페라지닐카르보닐, 그리고 저급 알킬(예. C1-6알킬 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), 아르알킬(예. C7-10아르알킬 예컨대 벤질, 펜에틸 등), 아릴(예. C6-10아릴 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등) 등으로 4 위치에서 치환될 수 있는 1-피페라지닐카르보닐 등을 포함한다.
Y 로 나타내는 "탈보호될 수 있는 수소 원자를 보유하는 임의 치환 헤테로시클릭기" 의 "탈보호될 수 있는 수소 원자를 보유하는 헤테로시클릭기" 로서, 탈보호될 수 있는(즉, 이탈하여 양성자를 형성할 수 있는) 수소 원자를 보유하는 하나 이상의 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원(바람직하게는 5원) 모노시클릭 헤테로시클릭기 (바람직하게는 질소 함유 헤테로시클릭기)를 사용한다. "탈보호될 수 있는 수소 원자를 보유하는 헤테로시클릭기" 의 예는 테트라졸-5-일 및 하기 화학식으로 나타내는 기를 포함한다(특히, 2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2,5-디히드로-5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 및 2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일이 바람직하다):
[식중, i 는 -O- 또는 -S-를 나타내고, j 는 >C=O, >C=S 또는 >S(O)2 를 나타낸다].
"탈보호될 수 있는 수소 원자를 보유하는 헤테로시클릭기" 를 임의 치환 저급 알킬기(바람직하게는 C1-4알킬) 또는 아실기로 보호시킬 수 있다. 임의 치환 저급 알킬기의 예는 C1-3알킬, 니트로, C1-3알콕시, 또는 C1-3알콕시로 임의 치환된 페닐로 치환될 수 있는 C1-4알킬(예. 메틸, 트리페닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질)을 포함한다. 아실기의 예는 저급 (C2-5) 알카노일 및 벤조일을 포함한다.
Y 는 바람직하게는 임의 에스테르화 카르복실기, 더욱 바람직하게는, 카르복실 또는 저급 알콕시카르복실, 가장 바람직하게는 카르복실이다.
화학식 [I] 은 바람직하게는 화학식 [I'] 이다:
[화학식 I']
[식중 고리 B' 는 임의 치환 벤젠 고리 또는 임의 치환 피리딘 고리를 나타내고, R 은 임의 에스테르화 카르복실기 또는, 임의 에스테르화 카르복실기로 치환되는 선형 탄화수소기를 나타내고, 기타 기호는 제1항에 정의된 바와 같다].
R 로 나타내는 "임의 에스테르화 카르복실기" 는 Y 로 나타내는 "임의 에스테르화 카르복실기" 와 동일한 기를 포함한다.
R 로 나타내는 "임의 에스테르화 카르복실기로 치환되는 선형 탄화수소기" 의 "임의 에스테르화 카르복실기" 는 Y 로 나타내는 "임의 에스테르화 카르복실기" 와 동일한 기를 포함한다.
R 로 나타내는 "임의 에스테르화 카르복실기로 치환되는 선형 탄화수소기" 의 "선형 탄화수소기" 는 X 로 나타내는 "주쇄가 1 내지 6 개의 원자로 이루어진 스페이서" 로서 바람직하게 예시된 C1-6알킬렌, C1-6알케닐렌 및 C1-6알키닐렌과 동일한 기를 포함한다.
화학식 [I']에서, R 은 바람직하게는 화학식 -(CH2)n-R'(식중 R' 는 임의 에스테르화 카르복실기를 나타내고 n 은 0 내지 6 의 정수를 나타낸다)로 나타내는기; 화학식 -CH=CH-(CH2)n'-R'(식중 R' 는 임의 에스테르화 카르복실기를 나타내고 n' 는 0 내지 4 의 정수를 나타낸다)로 나타내는 기; 또는 화학식 -(CH=CH)n"-R'(식중 R' 는 임의 에스테르화 카르복실기를 나타내고 n" 는 1 내지 3 의 정수를 나타낸다)로 나타내는 기이다. 상기 화학식에서, n 은 바람직하게는 1 내지 4(더욱 바람직하게는 2) 의 정수이고, n' 는 바람직하게는 0 내지 2 (더욱 바람직하게는 0) 의 정수이고, n" 는 바람직하게는 1 내지 2 (더욱 바람직하게는 1) 의 정수이다.
R' 로 나타내는 "임의 에스테르화 카르복실기" 는 Y 로 나타내는 "임의 에스테르화 카르복실기" 와 동일한 기를 포함하고, 특히, 카르복실이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 [I] 로 나타내는 화합물의 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 염의 예는, 화학식 [I] 로 나타내는 화합물이 산성 기 예컨대 카르복실기, 탈보호될 수 있는 수소 원자를 보유하는 헤테로시클릭기 등을 갖는 경우, 무기 염기(예. 알칼리 금속 예컨대 나트륨, 칼륨 등, 알칼리 토금속 예컨대 칼슘, 마그네슘 등, 전이 금속 예컨대 아연, 철, 구리 등) 또는 유기 염기(예. 유기 아민 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 염기성 아미노산 예컨대 아르기닌, 라이신 및 오르니틴)와의 염을 포함한다.
화학식 [I] 로 나타내는 화합물이 염기성 기 예컨대 아미노기를 갖는 경우,상기 염의 예는 무기 산, 유기 산(예. 염산, 질산, 황산, 인산, 탄산, 중탄산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등), 또는 산성 아미노산 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산과의 염을 포함한다.
화학식 [I] 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 프로드러그로서 사용할 수 있다. 프로드러그는 생체 내에서 생리학적 조건하 효소 또는 위산과의 반응 결과로서 화학식 [I] 로 나타내는 화합물 또는 이의 염으로 전환되는 화합물, 즉 효소적 산화, 환원 또는 가수분해를 통해 화학식 [I] 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 형성하는 화합물 또는 위산에 의해 가수분해되어 화학식 [I] 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 형성하는 화합물을 참조한다. 화학식 [I] 로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 프로드러그의 예는, 화학식 [I] 로 나타내는 화합물 또는 이의 염이 아미노기를 갖는 경우, 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화하는 화합물(예. 화학식 [I] 로 나타내는 화합물 또는 이의 염에서 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화하여 수득하는 화합물); 화학식 [I] 로 나타내는 화합물 또는 이의 염이 히드록실기를 갖는 경우, 히드록시기를 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 붕소화하는 화합물(예. 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화하여 수득하는 화합물); 화학식 [I] 로 나타내는 화합물 또는 이의 염이 카르복실기를 갖는 경우,카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화하여 수득하는 화합물(예. 카르복실기를 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리질에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화 및 메틸아미드화하여 수득하는 화합물) 등을 포함한다. 상기 프로드러그는 화학식 [I] 로 나타내는 화합물 또는 이의 염으로부터 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 화학식 [I] 로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 프로드러그는 "Development of Medicaments"[Vol.7, Molecular Design, p.163-198, Hirokawashoten 발행(1990)]에 기술된 것과 같은 생리학적 조건하 화학식 [I] 로 나타내는 화합물 또는 이의 염으로 전환될 수 있다.
또한, 화학식 [I] 로 나타내는 화합물 또는 이의 염은 수성 또는 무수성일 수 있다.
또한, 화학식 [I] 로 나타내는 화합물 또는 이의 염은 동위원소(예.3H,14C,35S,125I 등)로 표지될 수 있다.
화학식 [I] 로 나타내는 화합물 중에서 바람직하게는 하기이다:
3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로피온산, (2E)-3-[3-[7-클로로-6-메틸-2-옥소-3-(2-옥소-2-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]에틸-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로펜산, 3-[3-[7-클로로-6-메틸-2-옥소-3-(2-옥소-2-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]에틸)-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피온산, (2E)-3-[3-[6-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로펜산, 3-[3-[6-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피온산, (2E)-3-(3-{7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-옥소-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-4-일}페닐)아크릴산, (2E)-3-(3-{7-클로로-3-(2-{[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-옥소-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸-2H-크로멘-4-일}페닐)아크릴산, 3-{7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-옥소-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-4-일}벤조산, 3-{7-클로로-3-(2-{[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-옥소-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-4-일}벤조산; 및 이의 염.
화학식 [I] 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을, 예를 들어, 유럽 특허 출원 공개 No.585913, 유럽 특허 출원 공개 No.602598, JP-A 6-263736, 또는 국제 공개 WO 02/06264 에 개시된 방법, 또는 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
화합물 [I] 또는 이의 염을, 예를 들어, 하기 화학식 [II] 로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 카르보닐화 또는 헤크(Heck) 반응 및 그 다음, 필요하면, 수소 첨가 또는 가수분해, 혹은 양 반응의 조합으로 제조할 수 있다:
[식중, X' 는 할로겐 또는 트리플루오로메탄술포닐기를 나타내고 기타 기호는 상기 정의된 바와 같다].
카르보닐화 반응을, 예를 들어, A.Schoenberg 등 [J.Org.Chem., 39, 3318-3326(1974)], M.Hidai 등 [Bull. Chem. Soc. Jpn, 48, 2075-2077(1975)], D.Valentine, Jr. 등 [J.Org.Chem., 46, 4616-4617(1981)] 에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다. 즉, 화합물 [II]를 팔라듐 촉매 및 염기로 일산화탄소 대기 하에 처리시키고 그 다음 친핵체와 반응시켜 화합물 [II]를 카르보닐화시킨다.
일산화탄소를 통상 1 내지 20 atm., 바람직하게는 1 내지 10 atm. 에서 사용한다.
팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 디할로비스(트리아릴포스핀)팔라듐(II)(예. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디브로모비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디요오도비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리톨릴포스핀)팔라듐(II) 등), 및 할로아릴비스(트리아릴포스핀)팔라듐(II)(예. 클로로페닐비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등)을 포함한다. 사용된 촉매의 양은 화합물 [II] 1 몰 당 통상 0.005 내지 0.1 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.05 몰이다. 또한, 1 내지 50 몰 (바람직하게는 2 내지 20 몰) 의 트리아릴포스핀(예. 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀 등) 또는 비스(디아릴포스피노)알킬(예. 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 등)이 1 몰의 촉매와 공존하는 경우, 반응을 유리하게 진행시킬 수 있다.
염기는 2차 아민(예. 디에틸아민, 디시클로헥실아민 등), 3차 아민(예. 트리에틸아민, 트리부틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민 등) 및 카르보네이트(예. 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨)을 포함한다. 사용된 염기의 양은 화합물 [II] 1 몰 당 통상 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰이다.
친핵체는 물 및 저급 알코올(예. 메탄올, 에탄올, 부탄올)을 포함한다. 사용된 친핵체의 양은 화합물 [II] 의 1 몰 당 통상 1 내지 100 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.
카르보닐화 반응을 용매의 존재 또는 부재 하에 수행한다. 용매는 아미드(예. 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포릭 트리아미드) 및 니트릴(아세토니트릴, 벤조니트릴 등)을 포함한다. 사용된 용매의 양은 화합물 [II] 1 g 당 통상 약 1 내지 100 ㎖, 바람직하게는 약 10 내지 50 ㎖ 이다.
반응 온도는 통상 약 10 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은, 일산화탄소 압력, 촉매의 양 및 종류, 염기 또는 반응 용매, 반응 온도 등에 따라, 약 1 내지 100 시간, 바람직하게는 약 5 내지 80 시간이다.
헤크 반응을, 예를 들어, R.F.Heck, Org. Reactions, 27, 345-390(1982) 에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다. 즉, 화합물 [II]를 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 올레핀과 반응시킨다.
올레핀은 CH2=CH-(CH2)n'-R'(식중 R' 는 임의 에스테르화 카르복실기를 나타내고 n' 는 0 내지 4 의 정수를 나타낸다)로 나타내는 화합물, 및 CH2=CH-(CH=CH)n'''-R'(식중 R' 는 임의 에스테르화 카르복실기를 나타내고 n''' 는 1 내지 2 의 정수를 나타낸다)로 나타내는 화합물을 포함하고, 이들은 상용성이거나 그 자체로 공지된 방법(예. R.S.Sandler and W.Karo, "Organic Functional Group Preparations I"[Academic Press, 1983, Chapter 2(p.39-81), Chapter 9(p.236-288), Chapter 10(p.289-315)]에 의해 제조된다. 사용된 올레핀의 양은 화합물 [II] 1 몰 당 통상 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰이다.
촉매, 염기 및 반응 용매는 카르보닐화 반응에 대한 것과 동일하다. 또한, 니켈[II]브로마이드 또는 요오드화나트륨이 공존하는 경우, 반응을 유리하게 진행시킬 수 있다.
반응 온도는 통상 약 10 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은, 촉매의 양 및 종류, 염기 또는 반응 용매, 반응 온도 등에 따라, 약 1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 약 5 시간 내지 80 시간이다.
카르보닐화 반응 또는 헤크 반응 후 수소 첨가 반응을 그 자체로 공지된 방법(예. P.Rylander, "Catalytic Hydrogenation in Organic Syntheses [Academic Press, 1979] 에 기재된 방법) 에 의해 수행할 수 있다. 가수분해 반응은, 예를 들어, 하기 반응 단계 3 의 방법을 따른다.
상기 반응에서 사용되는 출발 화합물 [II] 또는 이의 염을, 예를 들어, 유럽 특허 출원 공개 No.585913, JP-A 7-10844 공보 또는 국제 공개 WO 02/06264 에 기재된 방법, 유사 방법, 또는 하기 방법으로 제조할 수 있다:
[식중, Rc는 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 등)를 나타내고 기타기호는 상기 정의된 바와 같다].
반응 단계 1 은 화합물 [II'] 또는 이의 염 및 숙신산 모노에스테르의 반응성 유도체의 축합으로 수행된다.
숙신산 모노에스테르의 반응성 유도체로서, 예를 들어, 숙신산 모노알킬에스테르(예. 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르)의 산 할라이드(예. 산 클로라이드 등)를 사용한다. 특히, 에틸숙신산 클로라이드가 바람직하다. 사용된 숙신산 모노에스테르의 반응성 유도체의 양은 화합물 [II'] 또는 이의 염의 양에 대해 통상 10 배 몰량, 바람직하게는 3 배 몰량이다.
반응을 유리하게는 염기의 존재 하에 통상적으로 수행한다. 염기로서, 유기 또는 무기 염기를 사용한다. 유기 염기는 3차 아민(예. 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디아자비시클로운데센)을 포함한다. 무기 염기는 알칼리 금속 히드록시드 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 알킬리 금속 카르보네이트 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등; 알칼리 금속 히드로겐카르보네이트 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 알칼리 금속 히드라이드 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등을 포함한다. 사용된 염기의 양은 화합물 [II'] 또는 이의 염의 양에 대해 통상 약 10 배 몰량, 바람직하게는 3 배 몰량이다.
반응을 유리하게는 용매 중에 수행할 수 있다. 용매로서, 반응에 부작용을 갖지 않는 용매가 사용되고 탄화수소(예. 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 등), 할로겐화 탄화수소(예. 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르(예. 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 아미드(예. N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등), 우레아(예. 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘 등) 및 니트릴(예. 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등)을 포함한다. 용매는 단일 또는 적당한 비율로 2 종 이상의 용매의 혼합물일 수 있다. 사용된 용매의 양은 화합물 [II'] 또는 이의 염의 1 g 당 통상 약 1 내지 100 ㎖, 바람직하게는 약 10 내지 50 ㎖ 이다. 반응 온도는 통상 약 -20 ℃ 내지 반응에서 사용된 용매의 비등점, 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은, 사용된 염기 또는 반응 용매의 종류, 반응 온도 등에 따라, 약 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 약 20 분 내지 12 시간이다.
반응 단계 2 는 화합물 [II"] 를 염기로 처리함으로써 수행된다. 염기로서, 예를 들어, 반응 단계 1 에 대한 염기로서 예시된 것과 동일한 염기를 사용할 수 있다. 사용된 염기의 양은 화합물 [II"] 또는 이의 염의 양에 대해 통상 약 0.1 배 내지 약 10 배 몰량, 바람직하게는 약 0.1 배 내지 1 배 몰량이다.
반응을 유리하게는 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매로서, 반응에 부작용을 갖지 않는 용매가 사용되고 탄화수소(예. 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 등), 할로겐화 탄화수소(예. 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르(예. 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 아미드(예. N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등), 우레아(예. 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘 등) 및 니트릴(예. 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등)을 포함한다. 용매는 단일 또는 적당한 비율로 2 종 이상의 용매의 혼합물일 수 있다. 사용된용매의 양은 화합물 [II'] 또는 이의 염의 1 g 당 통상 약 1 내지 100 ㎖, 바람직하게는 약 10 내지 50 ㎖ 이다. 반응 온도는 통상 약 20 ℃ 내지 반응에서 사용된 용매의 비등점, 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 약 120 ℃ 이다.
반응 시간은, 사용된 염기 또는 반응 용매의 종류, 반응 온도 등에 따라, 약 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 12 시간이다.
딘-스탁(Dean-Stark)탈수 장치 등으로 반응 동안 생성된 물을 제거함으로써 반응을 유리하게 진행시킬 수 있다.
대안적으로 반응 단계 1 및 반응 단계 2를 한 단계로 수행할 수 있다. 예를 들어, 숙신산 모노에스테르의 반응성 유도체로서 숙신산 모노알킬에스테르(예. 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르)의 산 할라이드(예. 산 클로라이드 등) 및 염기로서 3차 아민(예. 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디아자비시클로운데센 등)을 과량으로 사용함으로써 한 단계로 화합물 [II"] 또는 이의 염으로부터 화합물 [II'''] 또는 이의 염을 제조할 수 있다. 상기 경우, 사용된 산 할라이드의 양은 화합물 [II"] 또는 이의 염의 양에 대해 통상 약 1.5 배 내지 10 배 몰량, 바람직하게는 약 1.5 배 내지 3 배 몰량이다. 사용된 염기의 양은 화합물 [II"] 또는 이의 염의 양에 대해 통상 약 2 배 내지 10 배 몰량, 바람직하게는 약 2 배 내지 5 배 몰량이다.
반응을 유리하게는 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매로서, 반응에 부작용을 갖지 않는 용매를 사용한다. 사용된 용매의 종류 및 양은 반응 단계 1 에 대한 것과 동일하다. 반응 온도는 통상 약 20 ℃ 내지 반응에서 사용된 용매의비등점, 바람직하게는 25 ℃ 내지 60 ℃ 이다. 반응 시간은, 산 할라이드 또는 염기의 종류, 반응 용매의 종류, 반응 온도 등에 따라, 약 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 4 시간이다.
반응 단계 3 은 화합물 [II''']을 산 또는 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다.
산으로서, 유기 산(예. 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등) 또는 무기 산(예. 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등)을 사용할 수 있다. 산은 적당한 비율로 2 이상의 산의 혼합물일 수 있다. 염기로서, 예를 들어, 알칼리 금속 히드록시드(예. 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 금속 카르보네이트(예. 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등) 또는 알칼리 금속 히드로겐카르보네이트(예. 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등)를 사용한다. 사용된 산 또는 염기의 양은 화합물 [II'''] 의 양에 대해 통상 약 1 배 내지 100 배 몰량, 바람직하게는 약 1 배 내지 10 배 몰량이다.
반응을 유리하게는 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매로서, 반응에 부작용을 갖지 않는 용매가 사용되고 탄화수소(예. 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠 등), 저급 알코올(예. 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 에테르(예. 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 아미드(예. N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등) 및 우레아(예. 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘 등)을 포함한다. 산과의 반응의 경우, 상기 산을 또한 용매로서 사용할 수 있다. 용매는 단일, 적당한 비율로 2 이상의 용매의 혼합물, 또흔 물과의 혼합 용매일 수 있다. 사용된 용매의 양은 화합물 [II"] 의 1 g 당 통상 약 1 내지 100 ㎖, 바람직하게는 약 10 내지 50 ㎖ 이다. 반응 온도는 통상 약 -20 ℃ 내지 반응에서 사용되는 용매의 비등점, 바람직하게는 약 15 ℃ 내지 120 ℃ 이다. 반응 시간은, 산 또는 반응 용매의 종류, 반응 온도 등에 따라 약 10 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 12 시간이다.
반응 단계 4 는 화합물 [II''''], 이의 염 또는 이의 카르복실기의 반응성 유도체와 화학식 [III] 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염과의 반응으로 수행될 수 있다:
[식중, 기호는 상기 정의된 바와 같다].
카르복실산의 반응성 유도체로서, 예를 들어, 산 할라이드(예. 클로라이드, 브로마이드 등), 산 무수물, 혼합 산 무수물(예. 메틸탄산과의 무수물, 에틸탄산과의 무수물, 이소부틸탄산과의 무수물), 또는 활성 에스테르(예. 히드록시숙신산이미드와의 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸과의 에스테르, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드와의 에스테르, p-니트로페놀과의 에스테르, 8-옥시퀴놀린과의 에스테르)를 사용한다. 특히 산 할라이드가 바람직하다.
대안적으로, 커플링제의 존재 하에 화합물 [II''''] 또는 이의 염과 화학식 [III] 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 반응시킴으로써 화합물 [II] 또는 이의 염을 제조할 수 있다. 커플링제는 카르보디이미드(예. 디시클로헥실카르보디이미드, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-(2-모르폴린-4-일에틸)카로보디이미드, N-시클로헥실-N'-[4-(디에틸아미노)시클로헥실]카로보디이미드 등), 카르보닐디이미다졸, N-에틸-5-페닐이속사졸륨-3'-술포네이트, N-에틸-2'-히드록시벤즈이속사졸륨트리플루오로보레이트, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 2-이소부틸옥시-1-이소부틸옥시카로보닐-1,2-디히드로퀴놀린, (벤조트리아졸릴-N-히드록시트리스디에틸아미노포스포늄헥사플루오로포스페이트 및 디페닐포스포릴아지드를 포함한다. 카르보디이미드를 첨가제와 함께 사용하는 경우, 반응을 유리하게 진행시킬 수 있다. 첨가제로서, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복실산 이미드, 에틸 2-히드록시이미노-2-시아노아세테이트, 2-히드록시이미노-2-시아노아세트아미드 등을 사용한다.
화합물 [II''''] 또는 [III] 의 염은 상기와 같은 화합물 [I] 의 것과 동일한 염을 포함한다.
반응을 반응에 부작용을 갖지 않는 용매(예. 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 피리딘 및 N,N-디메틸포름아미드, 에테르, 에스테르, 탄화수소, 방향족 아민, 아미드 등)에서 통상 수행한다. 본 반응을 염기의 존재 또는 부재 하에 수행할 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -10 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 24 시간이다. 사용된 화합물 [III] 또는 이의 염의 양은 화합물 [II''''] 또는 이의 염 혹은 이의 반응성 유도체의 1 몰 당 약 1 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰 당량이다. 염기는 알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 시클릭 아민 예컨대 N-메틸모르폴린 및 피리딘, 방향족 아민 예컨대 N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린, 알칼리 금속 카르보네이트 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 알칼리 금속 히드로겐카르보네이트 예컨대 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨을 포함한다. 사용된 염기의 양은 화합물 [II''''] 또는 이의 염 1 몰 당 약 1 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰 당량이다. 물에 비혼화성인 용매를 본 반응에서 사용하는 경우, 물을 반응 시스템에 적당한 비율로 첨가하여 반응을 2 상 시스템으로 수행할 수 있다. 커플링 시약을 사용하는 경우, 반응을 통상 바람직하게는 비(非)수성 조건 하에서 수행한다. 사용된 커플링 시약의 양은 화합물 [II''''] 또는 이의 염의 1 몰 당 약 1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰 당량이다. 첨가제를 추가로 사용하는 경우, 사용되는 양은 커플링 시약의 1 몰 당 약 1 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 2 몰 당량이다.
추가로, 시클로알칸과 융합된 쿠마린아미드를 적당한 합성 단계에서 산화 반응시킴으로써 옥소기를 갖는 시클로알칸과 융합된 쿠마린아미드를 합성할 수 있다.그 자체로 공지된 방법(예. A.B.Smith, III, 등, the Journal of Organic Chemistry [vol.50, p.3239-3241, 1985])에 따라 산화제(예. 퍼망가네이트, 크로메이트 등)을 이용하여 산화 반응을 수행한다.
화합물 (I) 의 R1, R2, 고리 A, 고리 B 또는 Y 는 목적 치환체로 전환시킬 수 있는 작용기(예. 카르복실기, 아미노기, 히드록시기, 카르보닐기, 티올기, 에스테르기, 술포기, 할로겐 원자 등)을 갖고, 작용기를 그 자체로 공지된 방법 또는 유사한 방법으로 전환시켜 목적 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들어, 카르복실기를 에스테르화, 환원, 아미드화, 임의 보호 아미노기로의 전환 등에 의해 전환시킬 수 있다. 아미노기를 아미드화, 술포닐화, 니트로소화, 알킬화, 아릴화, 이미드화 등에 의해 전환시킬 수 있다. 히드록시기를 에스테르화, 카르바모일화, 술포닐화, 알킬화, 아릴화, 산화, 할로겐화 등에 의해 전환시킬 수 있다. 카르보닐기를 환원, 산화, 이민화(옥심화 및 히드라진화 포함), (티오)케탈화, 알킬리덴화, 티오카르보닐화 등에 의해 전환시킬 수 있다. 티올기를 알킬화, 산화 등에 의해 전환시킬 수 있다. 에스테르기를 환원, 가수분해 등에 의해 전환시킬 수 있다. 술포기를 술폰아미드화, 환원 등에 의해 전환시킬 수 있다. 할로겐 원자를 다양한 친핵성 치환 반응, 다양한 커플링 반응 등에 의해 전환시킬 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 화합물 [II'], [II"], [II'''] 및 [II''''] 의 염으로서, 화합물 [I] 의 것과 동일한 염을 사용한다.
화합물 [I] 또는 이의 염의 상기 제조 방법의 각 반응 및 출발 화합물의 각 합성 반응에서, 출발 화합물이 아미노기, 카르복실기 또는 히드록시기를 치환체로서 갖는 경우, 펩티드 화학에서 사용되는 종래 보호기를 치환체에 도입시킬 수 있고 반응 후, 보호기를 필요시 제거시켜 목적 화합물을 수득할 수 있다.
아미노기용 보호기로서, 예를 들어, 포르밀, 임의 치환 C1-6알킬-카르보닐(예. 아세틸, 에틸카르보닐 등), 페닐카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐(예. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7-10아르알킬-카르보닐(예. 벤질카르보닐 등), 트리틸, 프탈로일 또는 N,N-디메틸아미노메틸렌을 사용한다. 이들에 대한 치환체로서, 할로겐 원자(예. 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6알킬-카르보닐(예. 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등), 니트로기 등을 사용한다. 치환체의 수는 약 1 내지 3 이다.
카르복실기용 보호기로서, 예를 들어, 임의 치환 C1-6알킬(예. 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, tert-부틸 등), 페닐, 트리틸 또는 실릴을 사용한다. 이들에 대한 치환체로서, 할로겐 원자(예. 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 포르밀, C1-6알킬-카르보닐(예. 아세틸, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등), 니트로기 등을 사용한다. 치환체의 수는 약 1 내지 3 이다.
히드록시기용 보호기로서, 예를 들어, 임의 치환 C1-6알킬(예. 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, tert-부틸 등), 페닐, C7-10아르알킬(예. 벤질 등),포르밀, C1-6알킬-카르보닐(예. 아세틸, 에틸카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐, 벤조일, C7-10아르알킬-카르보닐(예. 벤질카르보닐 등), 피라닐, 푸라닐, 실릴 등을 사용한다. 이들에 대한 치환체로서, 할로겐 원자(예. 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6알킬(예. 메틸, 에틸, n-프로필 등), 페닐, C7-10아르알킬(예. 벤질 등), 니트로기 등을 사용한다. 치환체의 수는 약 1 내지 4 이다.
보호기의 제거 방법으로서, 그 자체로 공지된 방법 또는 유사한 방법을 사용한다. 예를 들어, 보호기를 산, 염기, 환원, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 팔라듐 아세테이트로 처리하는 방법을 사용한다.
상기 방법으로 수득되는 화합물 [I] 또는 이의 염을, 예를 들어, 통상적 분리 수단 예컨대 재결정, 증류 및 크로마토그래피에 의해 단리시키고 정제시킬 수 있다. 상기 수득된 본 화합물 [I] 이 유리(free) 형태인 경우, 그 자체로 공지된 방법 또는 유사한 방법(예. 중성화)에 의해 염으로 전환될 수 있고, 역으로, 본 화합물 [I] 이 이의 염 형태로서 수득되는 경우, 그 자체로 공지된 방법 또는 유사한 방법에 의해 유리 형태 또는 또다른 염으로 전환될 수 있다.
화합물 [I] 의 광학 이성질체가 있는 경우, 상기 개별 광학 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다. 원한다면, 상기 이성질체를 그 자체로 공지된 수단에 따라 광 해상시킬 수 있거나, 개별적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I], 이의 염 및 이의 프로드러그 (이후, 일부 경우 본 발명의 화합물로 약술됨) 는 저독성이고 안전하며 지질 풍부 플라크 퇴축 활성을 갖기 때문에, 본 발명의 화합물은 포유류(예. 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 원숭이, 인간 등)의 급성 심근경색, 급성 관동맥 증후군 예컨대 불안정성 협심증, 말초 동맥 폐색, 경피경혈관관상성형술(PTCA) 후 재발협착증, 스텐트 배치 후 재발협착증, 심근경색, 허혈성 심부전 예컨대 협심증, 동맥경화증, 간헐성 파행증, 뇌졸증(예. 뇌경색, 뇌색전, 뇌출혈), 라크나(lacnar) 경색, 뇌 혈관성 치매 등의 예방 또는 치료에 유용하고, 소포제로서 유용하다.
추가로, 본 발명의 화합물은 ACAT 저해 활성(바람직하게는, 마크로파지 ACAT 저해 활성, 서브타입 1 ACAT 저해 활성)을 갖고, 포유류(예. 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 원숭이, 인간 등)에서 과다콜레스테롤, 과다트리글리세리드, 고지혈증, 죽상경화증 및 이들로부터 유래되는 질병(예. 허혈성 심부전 예컨대 심근경색, 및 뇌혈관 질환 예컨대 뇌경색 또는 뇌졸증)에 대해 안전한 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 화합물을 함유하는, 동맥경화소의 퇴축, 진행 저해 또는 안정화용 제제를 제공한다. 상기 동맥경화소의 퇴축, 진행 저해 또는 안정화용 제제를 바람직하게는 HMG-CoA 환원효소 저해제와 조합으로 사용한다.
본 발명의 화합물을 또한 알츠하이머병, 다발성 위험 증후군 및 신진대사성 증후군에 대한 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
상기 질병의 치료에서, 본 발명의 화합물을 단독으로 사용할 수 있거나, 기타 지질 저하제 또는 콜레스테롤 저하제, 심근 보호제, 동맥 질병 치료제, 당뇨병치료제, 갑상선 기능저하 치료제, 신증후군 치료제, 골다공증 치료제 및 만성 신부전증 치료제를 포함하는 기타 약학 성분과 조합으로 사용할 수 있다. 상기 경우, 각각의 상기 화합물을 바람직하게는 경구 제제로서 투여하거나, 필요하면, 직장 제제로서 좌약의 형태로 투여할 수 있다. 상기 경우, 조합되는 가능한 성분의 예는 피브레이트 [예. 클로피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로실, 페노피브레이트, Wy-1463, GW9578 등], 니코틴산, 유도체 및 이들의 동족체 [예. 아시피목스 및 프로브콜], 담즙산 결합 수지 [예. 콜레스티라민, 콜레스티폴 등], 콜레스테롤 흡수 저해 화합물 [예. 시토스테롤,네오마이신 등], 콜레스테롤 생합성 저해 화합물 [예. HMG-CoA 환원효소 저해제 예컨대 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아트로바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 등], 스쿠알렌 에폭시다제 저해제 [예. NB-598 및 동족체 등], 및 콜레스테롤 에스테르 전송 단백질의 저해로 인한 HDL 증가제 [JTT-705, CP-529-414 등]를 포함한다.
조합되는 더욱 다른 가능한 성분은 옥시도스쿠알린-라노스테롤 시클라제, 예를 들어, 데칼린 유도체, 아자데칼린 유도체 및 인단 유도체이다.
또한 하기와 조합되는 경우, 경구 투여가 바람직하다:
당뇨병 치료제 [액토스(actos), 로시지글리타존(losiglitazon), 키네닥(kinedak), 펜필(penfill), 휴말린(humalin), 유글루콘(euglucon), 글리미크론(glimicron), 다오닐(daonil), 노볼린(novolin), 모노타드(monotard), 인슐린, 글루코바이(glucobay), 디멜린(dimelin), 라스티논(rastinon), 바실콘(bacilcon), 데아멜린 S (deamelin S), 이스질린(Iszilins), 비구아니드제]; 갑상선 기능저하증치료제 [건조된 갑상선(티레오이드), 레보티록신나트륨(티라딘 S), 리오티로니딘나트륨(티로닌, 티로나민);
신증후군 치료제 [프레드니솔론 10 (프레도닌(Predonine)), 프레드니솔론 숙신산나트륨염 (프레도닌), 메틸프레드니솔론 숙신산나트륨염(솔루 메드롤(Solu Medrol)), 베타메타손 (린데론(rinderon))]; 항응고제 [디피리다몰(페르산틴(Persantin)), 딜라제프 2염산염(코멜리안(comelian)), 티클로피딘, 클로피도그렐, FXa 저해제]; 만성 신부전증 치료제 [이뇨제 [예컨대, 푸로세미드(라식스(Lasix)), 부메타니드(루네토론(lunetoron)), 아조세미드 (디아트(diart))], 저혈압 치료제 (예. ACE 저해제 (에날라프릴 말레에이트(레니바스(renivase))) 및 Ca 길항제 (마니디핀(manidipine)), α-수용체 차단제, 앤지오텐신 II 수용체 길항제 (칸데사르탄 실렉세틸(candesartan cilexetil))].
지질 풍부 플라크 퇴축 활성 및 ACAT 저해 활성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 혈전 형성의 예방 또는 치료에 적합하다. 이를 위해, 본 발명의 화합물을 단독 또는 하기에 열거하는 공지의 치료제와 조합하여 사용하며, 경구 경로를 통해 투여하는 것이 바람직하다:
혈전 형성 예방 또는 치료제: 항응고 저해제 [예. 헤파린나트륨, 헤파린칼륨, 와파린칼륨 (와파린(warfarin)), Xa 저해제], 혈전용해제 [예. tPA, 우로키나제], 항혈소판제 [예. 아스피린, 술핀피라존 (안투란(anturan)), 디피리다몰 (페르산틴(persantin)), 티클로피딘 (파날딘(panaldine)), 실로스타졸 (플레탈(pletaal)), GPIIb/IIIa 길항제 (레오프로(ReoPro)), 클로피도그렐];
관상혈관확장제: 니페디핀(nifedipine), 딜티아젬(diltiazem), 니코란딜 (nicorandil), 아질산제;
심근 보호제: 심장 ATP-K 오프너, 엔도텔린 길항제, 우로텐신 길항제 등.
본 발명의 화합물을 또한, 상기 질병에 대해, 생물학적 제제(예. 항체, 백신 제제 등)와 조합으로 또는 유전적 요법 등과 조합으로 조합된 요법으로서 사용할 수 있다. 항체 및 백신 제제의 예는, 앤지오텐신 II 에 대한 백신 제제에 더하여, 백신 제제 CETP, CETP 항체, TNF α항체, 기타 사이토킨에 대한 항체, 아밀로이드 β백신 제제, 및 1-타입 당뇨병 백신 (Peptor 의 DIAPEP-277 등), 사이토킨, 레닌 또는 앤지오텐신 효소 및 이의 생성물에 대한 항체 또는 백신 제제, 혈액 지질 신진대사에 관련된 효소 및 단백질에 대한 항체 또는 백신 제제, 혈액중 응고 또는 섬유소 용해 작용 시스템에 관련된 효소 및 단백질에 대한 항체 또는 백신, 및 사카라이드 신진대사 또는 인슐린 내성에 관련된 단백질에 대한 항체 또는 백신 제제를 포함한다. 유전적 요법의 예는 사이토킨, 레닌 또는 앤지오텐신 효소 및 이들의 생성물에 관련된 유전자를 이용하는 요법, DNA 유인장치 예컨대 NFκB 유인장치를 이용한 요법, 안티센스(antisense)를 이용한 요법, 혈액 지질 신진대사에 관련된 효소 및 단백질에 관한 유전자(예. 콜레스테롤, 트리글리세리드, HDL-콜레스테롤 또는 혈액 인지질의 신진대사, 배설 및 흡수에 관한 유전자)를 이용하는 요법, 말초 혈관 폐색 등에 관한 혈관확장 요법에 관련된 효소 및 단백질에 관한 유전자(예. 성장 인자 예컨대 HGF 및 VEGF)를 이용하는 요법, 사카라이드 신진대사 또는 인슐린 내성에 관련된 단백질에 관한 유전자를 이용하는 요법, 및 사이토킨예컨대 TNF 에 대한 안티센스를 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 화합물을 또한 다양한 기관 재생 예컨대 심장 재생, 신장 재생, 췌장 재생 및 혈관 재생 또는 골수 세포(골수 단핵성 세포, 골수 줄기 세포 등)의 이식을 이용하는 혈관확장 요법과 조합으로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 경구적으로, 또는 주사, 주입, 흡입, 직장투여 또는 국소투여에 의한 비경구적으로 사용할 수 있으며, 그 자체로 또는 약학 조성물(예. 파우더, 과립, 정제, 환약, 캡슐, 주사제, 시럽, 에멀젼, 일릭시르(elixir), 현탁액, 용액 등) 로서 사용할 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물 1 종 이상을 단독, 또는 약학적으로 허용가능한 담체(아주반트, 부형제, 첨가제 및/또는 희석제 등) 과 함께 사용할 수 있다.
약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 통상 활성 성분을, 비히클, 희석제 및 담체와 같은 첨가제와 함께 혼합/반죽함으로써 제조될 수 있다. 본 명세서에서, 비경구적 투여는 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사 또는 점적법을 포함한다. 주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 현탁액 또는 유성 현탁액은 적절한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 멸균 주사용 제제는 또한 예컨대 수용액 등의 비독성의 비경구 투여할 수 있는 희석제 또는 용매 중 무균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 또는 용매의 예는 물, 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 무균의 비휘발성 오일이 또한 용매 또는 현탁화 용매로서 사용될 수 있다. 이를위해, 임의 비휘발성 오일 또는 지방산을 사용할 수 있으며, 천연, 합성 또는 반합성 지방 오일 또는 지방산, 뿐만 아니라 천연, 합성 또는 반합성 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드류를 포함한다.
직장투여용 좌약은 활성 성분과 적절한 비자극성 첨가제를 혼합함으로써 제조될 수 있는데, 상기 첨가제는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 실온에서 고체이나 장관(腸管)의 온도에서는 액체로 되어 직장에서 융해되어, 활성 구성성분을 방출한다.
적절한 염기(예. 부티르산의 중합체, 글리콜산의 중합체, 부티르산-글리콜산의 공중합체, 부티르산의 중합체 및 글리콜산의 중합체의 혼합물, 폴리글리세롤 지방산 에스테르 등) 는 조합되어 서방성 제제를 수득하는 것이 또한 효과적이다.
경구투여용의 고체 투여 형태의 예는 예컨대, 상기 파우더, 과립, 정제, 환제, 캡슐을 포함한다. 이러한 투여 형태를 갖는 제제는 활성 구성성분 화합물과, 하나 이상의 첨가제, 예컨대 수크로스, 락토스, 셀룰로스, 만니톨(D-만니톨), 말티톨, 덱스트란, 전분(예. 옥수수전분), 미세결정성 셀룰로스, 한천, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트고무, 아라비아고무, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 반합성 중합체 또는 글리세리드를 혼합 및/또는 반죽함으로써 제조될 수 있다. 이러한 투여 형태는 통상 추가로 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 파라벤 및 소르브산과 같은 방부제, 아스코르브산, α-토코페롤 및 시스테인과 같은 산화방지제, 붕괴제(예. 크로스카르멜로스 나트륨), 결합제(예. 히드록시프로필 셀룰로스), 증점제, 완충제, 감미제, 풍미제, 향료를포함하는 첨가제를 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용 피복될 수 있다. 경구 액체 제제의 예는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 시럽, 일릭시르(elixir), 현탁액 및 용액을 포함하며, 종래 기술에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물, 필요시, 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 경구 액체 제제는 통상적인 방법에 따라, 활성 구성성분, 불활성 희석제 및 필요에 따라 기타 첨가제를 혼합하여 제조될 수 있다. 경구 제제는 통상 약 0.01 내지 99 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 90 중량%, 일반적으로 약 0.5 내지 50 중량% 로 본 발명의 활성 구성성분 화합물을 함유하나, 그 양은 투여 형태에 따라 다양할 수 있다.
특정 환자에 대한 투여량은 나이, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식사, 투여시간, 투여방법, 배설 속도, 약물의 조합, 및 그 시점에서의 치료된 질환의 정도, 뿐만 아니라 기타 요인을 고려하여 정해진다.
본 발명의 화합물을 함유하는 지질 풍부 플라크 퇴축제는 저독성이며, 안전하게 사용될 수 있다. 이의 1일 투여량은 환자의 상태 및 체중, 화합물의 종류, 투여경로 등에 따라 다르며, 예를 들어, 고지혈증의 예방 또는 치료제로서 사용되는 경우, 성인(약 60 kg)에 대해 투여량은, 경구 제제의 경우에는 활성 구성성분 [I] 로서 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 약 10 내지 200 mg, 비경구 제제의 경우에는 활성 구성성분 [I] 로서 약 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 500 mg, 통상 약 1 내지 20 mg 이다. 이 범위에서는 독성이 관찰되지 않는다.
본 발명은 또한 하기를 제공한다:
(1) 본 발명의 화합물 및 병용 약물(concomitant drug)를 함유하는 약학적조성물(이하, 병용 제제으로 약술됨),
(2) 본 발명의 화합물의 유효량 및 병용 약물의 유효량의 조합물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 지질 풍부 플라크 퇴축 방법 및 ACAT 저해 방법, 및
(3) 포유류에 본 발명의 화합물의 유효량 및 병용 약물의 유효량의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 급성 심근경색, 급성 관동맥 증후군 예컨대 불안정성 협심증, 말초동맥 폐색, 경피경혈관관상성형술(PTCA) 후 재발 협착증, 스텐트 배치 후 재발 협착증, 죽상경화증, 심근경색, 허혈성 심부전 예컨대 협심증, 동맥경화증, 간헐성 파행증, 뇌혈관 질환 예컨대 뇌졸증(예. 뇌경색, 뇌색전, 뇌출혈), 라크나 경색, 뇌혈관 치매, 알츠하이머병, 다발성 위험 증후군 및 신진대사성 증후군, 고지혈증, 과다 콜레스테롤, 과다 트리글리세리드 또는 혈전 형성의 예방 또는 치료 방법.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 병용 약물의 예는 본 발명의 화합물이 아닌 상기 약학적 성분 및 기타 고지혈증 치료제, 이뇨제, 고혈압 치료제, 심부전 치료제, 부정맥 치료제, 항응혈제, 항혈소판제, 당뇨병치료제, HDL 증가제, 불안정 플라크 안정화제, 혈관확장제, 혈관수축제, 승압제, 항균제, 한진균제, 비스테로이드성 항염증제, 스테로이드제, 면역조절제, 항원충제, 항궤양제, 진핵거담제, 진정제, 마취제, 항불안제, 항정신병제, 근이완제, 항간질제, 항우울증제, 마약길항제, 항종양제, 항알레르기제, 비타민제, 비타민 유도체, 골-칼슘대사제, 골다공증치료제, 관절염 치료제, 류마티스 치료제, 항천식제, 빈뇨/요실금 치료제, 신부전 또는 신장증 치료제, 아토피성피부염 치료제, 알레르기성 비염치료제, 엔도톡신 길항제 또는 항체, 신호전달조해제, 염증성 매개작용 퇴축제, 염증성 매개작용 저해 항체, 항염증성 매개작용 저해제, 및 항염증성 매개작용 저해제를 포함한다. 특히, 고지혈증치료제, 이뇨제, 고혈압치료제, 심부전치료제, 부정맥치료제, 항응혈제, 항혈소판제, 당뇨병치료제, HDL 증가제, 불안정 플라크 안정화제가 바람직하다. 상기한 약학 성분 이외의 병용 약물의 예는 구체적으로 하기에 기재된다:
(1) 고지혈증치료제
HMG-CoA 환원효소 저해제(예. 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토바스타틴 등), 피브레이트(예. 심피브레이트, 클로피브레이트 알루미늄, 클리노피브레이트, 페노피브레이트 등), 음이온 교환 수지(예. 콜레스티라미드 등), 니코틴산 제제(예. 니코몰, 니세리트롤, 토코페롤 니코티네이트 등), 다가 불포화 지방산 유도체(예. 에틸 이코사펜테이트, 폴리엔 포스파티딜콜린, 멜린아미드 등), 식물성 스테롤(예. γ-오리자놀, 소이스테롤 등), 엘라스타아제, 나트륨덱스트란술페이트, 스쿠알렌 합성효소 저해제, CEPT 저해제, 에틸 2-클로로-3-[4-(2-메틸-2-페닐프로폭시)페닐]프로피오네이트 [Chem. Pharm. Bull., 38, 2792-2796 (1990)] 등.
(2) 이뇨제
티아지드계 이뇨제(벤질히드로-코로티아지드, 시클로펜티아지드, 에티아지드, 히드로클로로티오아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 펜플루티아지드, 폴리티아지드, 트리클로로메티아지드 등), 루프 이뇨제(클로르탈리돈, 클로펜아미드, 인다파미드, 메프루시드, 메티크란, 소톨라존, 트리파미드, 퀴네타존,메톨라존, 푸로세미드, 메푸루시드 등), 칼륨보존성 이뇨제(스피로노락톤, 트리암테렌 등)
(3) 고혈압치료제
[1] 교감신경퇴축제
α2자극제 (예. 클로니딘, 구아나벤즈, 구안파신, 메틸도파 등), 신경절차단제(예. 헥사메토늄, 트리메타판 등), 시냅스 전차단제(알서옥실론, 디메틸아미노레세르피네이트, 레tm신아민, 레세르핀, 시로신고핀 등), 뉴론 차단제(예. 베타니딘, 구아나네티딘 등), α1차단제(예. 부나조신, 독사조신, 프라조신, 테트라조신, 우라피딜 등), β 차단제(예. 프로프라놀롤, 나돌롤, 티몰롤, 니프라딜롤, 부니트롤롤, 인데놀롤, 펜부톨롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 핀돌롤, 아세부톨롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 라베탈롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤 등).
[2] 혈관확장제
칼슘 통로 길항제 (예. 마니디핀, 니카르디핀, 닐바디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베니디핀, 암로디핀, 아라니디핀 등), 프탈라진 유도체 (예. 부드알라진, 카드르알라진, 에카라진, 히드르알라진, 토드르알라진 등) 등.
[3] ACE 저해제
알라세프릴, 카프토프릴, 실라자프필, 델라프릴, 엔라알프릴, 리시노프릴, 테모카프릴, 트란돌아프릴, 퀸아프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 페린도프릴 등.
[4] 엔지오텐신 AII 수용체 길항제
로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 포라사르탄 등.
[5] 이뇨제 (예. 상기 이뇨제)
(4) 심부전 치료제
강심제 (예. 디지톡신, 디곡신, 메틸디곡신, 라나톡시드 C, 프로스칠라리딘 등), α,β-각성제 (예. 에피네프린, 노르에피네프린, 이소프로테레놀, 도파민, 도카르파민, 도부타민, 데노파민 등), 포스포디에스테라제 저해제 (예. 암리논, 밀리논, 올프리논 히드로클로라이드 등), 칼슘 통로 감수성 촉진제 (예. 피모벤단 등), 질산염제 (예. 니트로글리세린, 이소소르비드 니트레이트 등), ACE 저해제 (예. 상기 ACE 저해제), 이뇨제 (예. 상기 이뇨제), 카르페리티드, 우비데카레논, 베스나리논, 아미노필린 등.
(5) 부정맥 치료제
나트륨 통로 차단제 (예. 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피라미드, 아지말린, 시벤졸린, 리도카인, 디페닐 히단토인, 멕실레틴, 프로파페논, 플렉카이니드, 필실카이니드, 페니토인 등), β-차단제 (예. 프로프라노놀롤, 알프레놀롤, 버페톨롤, 옥스프레놀롤, 아테놀롤, 아세부톨롤, 메토프롤롤, 비소프롤롤, 핀돌롤, 카르테올롤, 아로티놀롤 등), 칼륨 통로 차단제 (예. 아미오다론 등), 칼슘 통로 차단제 (예. 베라파밀, 딜티아젬 등) 등.
(6) 항응고제 및 항혈소판제
나트륨 시트레이트, 활성 단백질 C, 조직 인자 통로 저해제, 항트롬빈 Ⅲ,달테파린 나트륨, 아르가트로반, 가벡세이트, 나트륨 오자그렐, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 알프로스타딜, 펜톡시필린, 티소키나제, 스트렙토키나제 등.
(7) 당뇨병 치료제
술포닐 우레아 (예. 톨부타미드, 클로르프로파미드, 글리코피라미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리벤클라미드, 글리부졸 등), 비구아니드 (예. 메트포르민 히드로클로라이드, 부포르민 히드로클로라이드 등), α-글루코시다제 저해제 (예. 보글리보스, 아카르보스 등), 인슐린 증감제(sensitizer) (예. 피오글리타존, 트로글리타존 등), 인슐린, 글루카곤, 당뇨병 합병 치료제 (예. 에팔레스타트 등) 등.
(8) HDL 촉진제
스쿠알렌 합성효소 저해제, CETP 저해제, LPL 활성화제 등.
(9) 불안정성 플라크 안정화제
MMP 저해제, 키나아제 저해제 등.
(10) 혈관확장제
옥시페드린, 딜티아젬, 톨라졸린, 헥소벤딘, 바메탄, 클로니딘, 메틸도파, 구아나벤즈 등.
(11) 혈관수축제
도파민, 도부타민, 데노파민 등.
(12) 고혈압제
도파민, 도부타민, 데노파민, 디지톡신, 디곡신, 메틸디곡신, 라나토시드 C, G-스트로판틴 등.
(13) 항균제
[1] 술폰아미드
술파메티졸, 술피속사졸, 술파모노메톡신, 술파메티졸, 살라조술파피리딘, 실버 술파디아진 등.
[2] 퀴놀론
날리딕스산, 피페미드산 트리히드레이트, 에녹사신, 노르플록사신, 오플록사신, 토수플록사신 토실레이트, 시프로플록사신 히드로클로라이드, 로메플록사신 히드로클로라이드, 스파르플록사신, 플fp록사신 등.
[3] 항결핵제
이소니아지드, 에탐부톨 (에탐부톨 히드로클로라이드), p-아미노살리실산 (칼슘 p-아미노살리실레이트), 피라진아미드, 에티온아미드, 프로티온아미드, 리팜피신, 스트렙토마이신 술페이트, 카나마이신 술페이트, 시클로세린 등.
[4] 항-항산균제 (anti acid-fast-bacteria agent)
디아페닐술폰, 리팜피신 등.
[5] 항바이러스제
이독수리돈, 아시클로비르, 비다라빈, 간시클로비르 등.
[6] 항-HIV 제
지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 인디나비르 술페이트 에탄올 부가물, 리토나비르 등.
[7] 항스피로헤타제
[8] 항생제
테트라시클린 히드로클로라이드, 암피실린, 피페라실린, 겐타마이신, 디베카신, 카넨도마이신, 리비도마이신, 토브라마이신, 아미카신, 프라디오마이신, 시소미신, 테트라시클린, 옥시테트라시클린, 롤리테트라시클린, 독시시클린, 암피시클린, 피페라실린, 티카르실린, 세팔로틴, 세파피린, 세팔로리딘, 세파클로르, 세팔렉신, 세프록사딘, 세파드록실, 세파만돌, 세포토암, 세프록심, 세포티암, 세포티암 헥세틸, 세푸록심 악세틸, 세프디니르, 세프디토렌 피복실, 세프타지딤, 세프피라미드, 세프술로딘, 세프메녹심, 세프포독심, 프록세틸, 세프피롬, 세포조프란, 세페핌, 세프술로딘, 세프메녹심, 세프메타졸, 세프미녹스, 세폭시틴, 세프부페라존, 라타목세프, 플로목세프, 세파졸린, 세포탁심, 세포페라존, 세프티족심, 목살락탐, 티에나마이신, 술파제신, 아즈트fp오남 및 이들의 염, 그리세오풀빈, 란카시딘 [J. Antibiotics, 38, 877-885 (1985)] 등.
(14) 항진균제
[1] 폴리에틸렌계 항생제 (예. 암포테리신 B, 니스타틴, 트리코마이신).
[2] 그리세오풀빈, 피롤니트린 등.
[3] 시토신 신진대사 길항제 (예. 플루시토신).
[4] 이미다졸 유도체 (예. 에코나졸, 클로트리마졸, 미코나졸 니트레이트, 비포나졸, 크로코나졸).
[5] 트리아졸 유도체 (예. 플루코나졸, 이트라코나졸, 아졸계 화합물 [2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(2,2,3,3,-테트라플루오로프로폭시)페닐-3-(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론).
[6] 티오카르밤산 유도체 (예. 트리나프톨).
[7] 에키노칸딘계 유도체 (예. 카스포팜긴, FK-463, V-에키노칸딘) 등.
(15) 비스테로이드성 항염제
아세타미노펜, 페나세틴, 에텐자미드, 술피린, 안티피린, 미그레닌, 아스피린, 메페남산, 플루페남산, 디클로페낙 나트륨, 록소프로펜 나트륨, 페닐부타존, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로딘, 플루르비프로펜, 펜부펜, 프라노프로펜, 플록타페닌, 에피리졸, 티아르아미드 히드로클로라이드, 잘토프로펜, 가벡세이트 메실레이트, 카모스테이트 메실레이트, 울리나스타틴, 콜키신, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 알로푸리놀, 나트륨 금 티오말레이트, 나트륨 히알루로네이트, 나트륨 살리실레이트, 모르핀 히드로클로라이드, 살리실산, 아트로핀, 스코폴아민, 모르핀, 페티딘, 레보르판올, 케토프로펜, 나프록센, 옥시모르폰 및 이들의 염.
(16) 스테로이드제
덱사메타손, 헥세스트롤, 메티마졸, 베타메타손, 트리암시노론, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오로시노니드, 플루오로시노니드 아세토니드, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 코르티손 아세테이트, 히드로코르티손, 플루오로메톨론, 베클로메타손 디프로피오네이트, 에스트리올 등.
(17) 면역조절제
시클로스포린, 타크롤리무스, 구스페리무스, 아자티오프린, 항림프 혈청, 건조 술폰화 면역 글로불린, 에리트로포이에틴, 콜로니 자극 인자, 인터류킨, 인터페론 등.
(18) 항원충제
메트로니다졸, 티니다졸, 디에틸카르바메딘 시트레이트, 퀴닌 히드로클로라이드, 퀴닌 술페이트 등.
(19) 항궤양제
메토클로프라미드, 히스티딘 히드로클로라이드, 란소프라졸, 메토클로프라미드, 피렌제핀, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 우로가스트린, 옥세타자인, 프로글루미드, 오메프라졸, 수크랄페이트, 술피리드, 세트락세이트, 게파르네이트, 알디옥사, 테프레논, 프로스타글란딘 등.
(20) 기관지 경련저해성 거담제
에페드린 히드로클로라이드, 노스카핀 히드로클로라이드, 코데인 포스페이트, 디히드로코데인 포스페이트, 이소프로테레놀 히드로클로라이드, 에페드린 히드로클로라이드, 메틸에페드린 히드로클로라이드, 노스카핀 히드로클로라이드, 아로클라미드, 클로르페시아놀, 피코페리다민, 클로페라스틴, 프로토킬롤, 이소프로테레놀, 술부타몰, 테르부탈린, 옥시메테바놀, 모르핀 히드로클로라이드, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 옥시코돈 히드로클로라이드, 디메모르판 포스페이트, 티페피딘 히벤제이트, 펜톡시베린 시트레이트, 클로페다놀 히드로클로라이드, 벤조나테이트, 구아이페네신, 브롬헥신 히드로클로라이드, 암브록솔 히드로클로라이드, 아세틸시스테인, 에틸시스테인 히드로클로라이드, 카르보시스테인 등.
(21) 진정제
클로르프로마진 히드로클로라이드, 아트로핀 술페이트, 페노바르비탈, 바르비탈, 아모바르비탈, 펜토바르비탈, 티오펜탈 나트륨, 티아밀알 나트륨, 니트라제팜, 에스타졸람, 플루니트라제팜, 할록사졸람, 트리아졸람, 플루니트라제팜, 브로모발레릴우레아, 클로랄 히드레이트, 트리클로포스 나트륨 등.
(22) 마취제
(22-1) 국소 마취제
코카인 히드로클로라이드, 프로카인 히드로클로라이드, 리도카인, 디부카인 히드로클로라이드, 테트라카인 히드로클로라이드, 메피바카인 히드로클로라이드, 부피바카인 히드로클로라이드, 옥시부프로카인 히드로클로라이드, 에틸 아미노벤조에이트, 옥세타자인 등.
(22-2) 전신 마취제
[1] 흡입 마취제 (예. 에테르, 할로탄, 질소 함유 산화물, 엔플루란 엔플루란).
[2] 정맥 마취제 (예. 케타민, 드로페리돌, 티오펜탈 나트륨, 티아밀랄 나트륨, 펜토바르비탈) 등.
(23) 불안제거제
디아제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 클로르디아제폭시드, 메다제팜, 옥사졸람, 클록사졸람, 클로티아제팜, 프라제팜, 에티졸람, 플루디아제팜, 히드록시진 등.
(24) 정신병치료제
클로르프로마진 히드로클로라이드, 프로클로로페라진, 트리플루오페라진, 티오리다진 히드로클로라이드, 페르페나진 말레에이트, 플루페나진 에난테이트, 프로클로페라진 말레에이트, 레보메프로마진 말레에이트, 프로메타진 히드로클로라이드, 할로페리돌, 브롬페리돌, 스피페론, 레세르핀, 클로미프라민 히드로클로라이드, 술피리드, 조테핀 등.
(25) 근육 이완제
프리디놀, 투보쿠라린, 판쿠로늄, 톨페리손 히드로클로라이드, 클로로페네신 카르바메이트, 바클로펜, 클로르메자논, 메페네신, 클로족사존, 에페리손, 티자니딘 등.
(26) 항간질제
페티토인, 에토숙시미드, 아세타졸아미드, 클로르디아제폭시드, 트리메타디온, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 프리미돈, 술티암, 나트륨 발프로에이트, 클로나제팜, 디아제팜, 니트라제팜 등.
(27) 항우울제
이미프라민, 클로미프라민, 녹시프틸린, 펜에리딘, 아미트리프틸린 히드로클로라이드, 노르트리프틸린 히드로클로라이드, 아목사핀, 미안세린 히드로클로라이드, 마프로틸린 히드로클로라이드, 술피리드, 플루복사민 말레에이트, 트라조돈 히드로클로라이드 등.
(28) 마취 길항제
레발로르판, 날로르핀, 날록손 및 이들의 염 등.
(29) 항종양제
6-O-(N-클로로아세틸카르바모일), 푸마길롤, 블레오마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 미토마이신 C, 다우노루비신, 아드리아마이신, 네오카르시노스타틴, 시토신 아라비노시드, 플루오로우라실, 테트라히드로푸릴-5-플루오로우라실, 피시바닐, 렌티난, 레바미솔, 베스타틴, 아지멕손, 글리시르히진, 독소루비신 히드로클로라이드, 아클라루비신 히드로클로라이드, 블레오마이신 히드로클로라이드, 펩로마이신 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈블라스틴 술페이트, 이리노테칸 히드로클로라이드, 시클로포스파미드, 멜팔란, 지술판, 티오테파, 프로카르바진 히드로클로라이드, 시스플라틴, 아자티오프린, 메르캅토프린, 테가푸르, 카르모푸르, 시타라빈, 메틸테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 엔안테이트, 메피티오스테인, 포스페스트롤, 클로르마디논 아세테이트, 루프롤린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 등.
(30) 항알레르기제
디펜히드라민, 클로르페니라민, 트리펠렌아민, 메토디라민, 클레미졸, 디페닐피랄린, 메톡시펜아민, 나트륨 크로모글리케이트, 트라닐라스트, 레피리나스트, 암렉사녹스, 이부딜라스트, 케토티펜, 테르페나딘, 메퀴타진, 아젤라스틴, 에피나스틴, 오자그렐 히드로클로라이드, 프란루카스트 히드레이트, 세라트로다스트 등.
(31) 지질 용해성 비타민
[1] 비타민 A류: 비타민 A1, 비타민 A2및 레티놀 팔미테이트.
[2] 비타민 D류: 비타민 D1, D2, D3, D4및 D5.
[3] 비타민 E류: α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페놀, δ-토코페롤, dl-α-토코페롤 니코티네이트.
[4] 비타민 K류: 비타민 K1, K2, K3및 K4.
[5] 엽산 (비타민 M) 등
(32) 비타민 유도체
각종 비타민 유도체, 예를 들어, 5,6-트랜스-콜레칼시페롤, 2,5-히드록시콜레칼시페롤 및 1-α-히드록시콜레칼시페롤을 포함하는 비타민 D3유도체, 5,6-트랜스-에르고칼시페롤 등을 포함하는 비타민 D2유도체.
(33) 항천식제
이소프레날린 히드로클로라이드, 살부타몰 술페이트, 프로카테롤 히드로클로라이드, 테르부탈린 술페이트, 트리메토퀴놀 히드로클로라이드, 투보부테롤 히드로클로라이드, 오르시프레날린 술페이트, 페노테롤 히드로브로마이드, 에페드린 히드로클로라이드, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 플루트로피움 브로마이드, 테오필린, 아미노필린, 나트륨 크로모글리케이트, 트라닐라스트, 레피리나스트, 암렉사녹스, 이부딜라스트, 케토티펜, 테르페나딘, 메퀴타진, 아젤라스틴, 에피나스틴, 오자그렐 히드로클로라이드, 프란루카스트 히드레이트, 세라트로다스트, 덱사메타손, 프레드니솔론, 히드로코르티손, 베클로메타아손 디프로피오네이트 등.
(34) 폴라키우리아(Pollakiuria) 또는 요실금 치료제
플라복세이트 히드로클로이드 등.
(35) 아토피성 피부염 치료제
나트륨 크로모글리케이트 등.
(36) 알레르기성 비염 치료제
나트륨 크로모글리케이트, 클로르페니라민 말레에이트, 알리메마진 타르트레이트, 클레마스틴 푸마레이트, 호모클로르시클리진 히드로클로라이드, 테르페나딘, 메퀴타진 등.
(37) 치매 치료제
아세틸콜린 에스테라제 저해제(예. 도네페질, 타크린, 리바스티그민, 갈란타민 등) 등.
(38) 기타
히드록시캄, 디아세린, 메게스트롤 아세테이트, 니세르골린, 프로스타글란딘 등.
본 발명의 화합물과 병용 약물의 조합에 의해, 예를 들어 하기의 효과를 발휘한다:
(1) 본 발명의 화합물, 이의 염 또는 이의 프로드러그 및 병용 약물의 복용량 또는 부작용은 단독으로 사용될 때보다 낮을 수 있다.
(2) 상승작용성 치료 효과는 질병 예컨대 급성 심근경색, 급성 관동맥 증후군 예컨대 불안정성 협심증, 말초 동맥 폐색, 경피 경혈관 관상성형술(PTCA) 후 재발 협착증, 스텐트 배치후 재발 협착증, 과다 콜레스테롤, 죽상경화증, 심근경색, 허혈성 심질환 예컨대 협심증, 뇌혈관 손상, 예컨대 뇌졸중 또는 뇌경색, 알츠하이머병 또는 혈전 형성에 대해 얻을 수 있다.
(3) 광범위한 치료 효과는 급성 심근 경색, 급성 관동맥 증후군, 예컨대 불안정성 협심증, 말초 동맥 폐색, 경피 경혈관 관상성형술(PTCA) 후 재발 협착증, 스텐트 배치 후 재발 협착증, 과다 콜레스테롤, 죽상경화증, 심근경색, 허혈성 심부전 예컨대 협심증, 뇌혈관 질환 예컨대 뇌졸증 또는 뇌경색, 알츠하이머병 또는 혈전 형성과 같은 질병에 수반하는 각종 질병에 대하여 얻을 수 있다.
본 발명의 병용 제제를 사용하는 경우, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 시점이 제한되는 것은 아니고, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물 및 병용 약물 또는 이의 약학적 조성물을 동시에 투여할 수 있거나, 또는 일정한 간격으로 대상물에 투여할 수 있다. 병용 약물의 복용량은 임상적으로 사용된 복용량에 달려있고, 표적, 경로, 질병, 배합 등에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
본 발명의 병용 제제의 투여 방식은 특별하게 한정되지는 않고, 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 투여시에 배합되면 충분하다. 상기 투여 방식의 예는 하기를 포함한다: (1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 제제화하여 수득된 단일 제제의 투여, (2) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 따로따로 제제화하여 수득한 2개의 제제의 동일한 경로를 통한 동시 투여, (3) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 따로따로 제제화하여 수득한 2개의 제제의 동일한 경로를 통한 연속적 및 간헐적 투여, (4) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 따로따로 제제화하여 수득한 2개의 제제의 상이한 경로를 통한 동시 투여, (5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 따로따로 제제화하여 수득한 2개의 제제의 상이한 경로를 통한 연속적 및 간헐적 투여 (예. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물 이후 병용 약물 또는 이의 약학적 조성물, 또는 그 반대) 등.
본 발명의 병용 제제는 저독성이므로, 상기 기재된 본 발명의 화합물 및/또는 병용 약물은 자체적으로 공지된 방법에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합되어 약학적 조성물 예컨대 정제 (당의정 및 필름 코팅정 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 용액, 주사제, 좌제, 지속 방출 제제 등을 형성하는데, 이들은 경구적 또는 비경구적(예. 국소적, 직장, 정맥내)으로 안전하게 제공될 수 있다. 주사제는 정맥내, 근육내, 피하로 기관에 제공될 수 있거나 병소(病巢)에 직접 제공될 수 있다.
본 발명의 병용 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 약리학적으로 허용가능한 담체의 예는 제약학적 물질로서 종래에 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질, 예를 들어, 고형으로 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제, 액형으로 용매, 용해 보조제, 현탁제, 등장화제, 완충제 및 진통제일 수 있다. 또한, 필요시, 통상의 첨가제 예컨대 방부제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 흡수제, 습윤제 등을 적당량으로 편리하게 첨가할 수 있다.
부형제의 예는 락토스, 백당(white sugar), D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정성 셀룰로스, 경질 무수 규산 등을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등을 포함한다.
결합제의 예는 결정성 셀룰로스, 백당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로스, 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 등을 포함한다.
붕해제의 예는 전분, 카르복시메틸 셀룰로스, 칼륨 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, L-히드록시프로필 셀룰로스 등을 포함한다.
용매의 예는 주사용 물, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참께 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일 등을 포함한다.
용해 보조제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글릴콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 시트레이트 등을 포함한다.
현탁제의 예는 계면활성제 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로스 등을 포함한다.
등장화제의 예는 글루코스, D-소르비톨, 나트륨 클로라이드, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.
완충제의 예는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등의 완충 용액을 포함한다.
진통제의 예는 벤질 알코올 등을 포함한다.
방부제의 예는 p-히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 펜에틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.
산화방지제의 예는 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 포함한다.
본 발명의 병용 제제에서 본 발명 화합물과 병용 약물 사이의 비율은 대상, 투여 경로, 질병 등에 따라 적당하게 선택될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 병용 제제에서 본 발명의 화합물의 함량은 투여 형태에 따라 다를 수 있지만, 전체 제제의 통상 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 중량% 이다.
본 발명의 병용 제제에서 병용 약물의 함량은 투여 형태에 따라 다를 수 있지만, 전체 제제의 통상 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 중량% 이다.
본 발명의 병용 제제에서 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 투여 형태에 따라 다를 수 있지만, 전체 제제의 통상 약 1 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 90 중량% 이다.
또한, 본 발명의 화합물 및 병용 약물이 별개로 제제화될 경우에 동일 함량을 사용할 수 있다.
상기 제제는 통상 약학적 방법에서 사용되는 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
예컨대, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물은 분산제 (예. Tween 80 (Atlas Powder 제조, USA), HCO6O (Nikko Chemicals 제조), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 덱스트린 등), 안정화제 (예. 아스코르브산, 나트륨 피로술파이트 등), 계면활성제 (예. 폴리소르베이트 80, 마크로골 등), 용해제 (예. 글리세린, 에탄올 등), 완충제 (예. 인산 및 이의 알칼리금속염, 시트르산 및 이의 알카리금속염), 등장화제 (예. 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코스 등), pH 조절제 (예. 염산, 수산화나트륨 등), 방부제 (예. 에틸 p-히드록시벤조에이트, 벤조산, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알코올 등), 가용화제 (예. 농축 글리세린, 메글루민 등), 용해 보조제 (예. 프로필렌 글리콜, 백당 등), 진통제 (예. 글루코스, 벤질 알코올 등)와 함께 식물성 오일 예컨대 올리브 오일, 참깨 오일, 면실유 및 옥수수유, 용해 보조제, 예컨대 프로필렌 글리콜에 용해된, 현탁된 또는 유화된, 수성 주사제로 제제화되어 오일성 주사제를 형성하여 주사 제제를 제조할 수 있다.
경구 투여 형태에 대해서는, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 부형제 (예. 락토스, 백당, 전분 등), 붕해제 (예. 전분, 탄산칼슘 등), 결합제 (예. 전분, 아라비아고무, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로스 등) 또는 윤활제 (예. 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 와 함께, 그 자체로 공지된 방법에 따라 원하는 형태로 압축 성형시킬 수 있고, 그 다음, 필요하다면, 맛 차단, 장용성(enteric property) 또는 서방성을 목적으로 그 자체로 공지된 방법에 따라 코팅할 수 있다. 코팅제로서, 예를 들어, 히도록시프로필메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, Tween 80, Pluronic F68, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, Eudragit (Rohm 제조, 독일, 메타크릴산-아크릴산 공중합체) 및 색소 (예. 산화철 레드, 이산화티탄 등) 가 사용된다. 경구 투여 형태는 속방성(速放性) 제제 또는 서방성 제제일 수 있다.
좌약에 대해서는, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물은 그 자체로 공지된 방법에 따라 유성 또는 수성 고체, 반고체 또는 액체 좌약으로 제제될 수 있다. 상기 조성물에 사용된 유성 염기의 예는 고급 지방산 글리세리드[예. 카카오 버터, witepsols (Dynamite Nobel 제조, 독일) 등], 중급 지방산[예. migliols (Dynamite Nobel 제조, 독일)], 및 식물성 오일 (예. 참깨 오일, 대두유, 면실유) 을 포함한다. 또한, 수성 염기의 예는 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함하고, 수성 겔 염기의 예는 천연 고무, 셀룰로스 유도체, 비닐 중합체 및 아크릴산 중합체를 포함한다.
서방성 제제의 예는 서방성 미세캡슐을 포함한다.
그 자체로 공지된 방법에 의해 서방성 미세캡슐이 수득될 수 있어도, 예를 들어, 하기 섹션 [2] 에 보여준 서방성 제제는 바람직한 경우에 형성되고 투여된다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 경구 투여 형태 예컨대 고체 제제 (예. 분말, 과립, 정제, 캡슐), 또는 직장 제제 예컨대 좌약으로 제제화된다. 경구 투여 형태가 특히 바람직하다.
병용 약물은 약물의 형태에 따라 상기 투여 형태로 제제화될 수 있다.
다음에, [1] 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 주사용 제제 및 이의 제조 방법, [2] 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 서방성 제제 또는 속방성 제제 및 이의 제조 방법, [3] 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 사용한 설하, 볼 또는 경구용 순간 붕괴 제제 및 이의 제조 방법, 및 [4] 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 고형 분산액 및 이의 제조 방법에 대해 설명한다.
[1] 주사용 제제 및 이의 제조 방법
바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 물에 용해시켜 주사용 제제를 수득한다. 이러한 주사용 제제는 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를 함유할 수 있다.
상기 주사용 제제는 본 발명의 화합물 또는 병용 약물 및, 임의로, 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를 물에 용해시켜 수득한다.
벤조에이트 및/또는 살리실레이트의 예는 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속염, 암모늄염, 메글루민염, 및 트로메타몰과 같은 유기산의 염을 포함한다.
주사용 제제에서 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 농도는 0.5 내지 50 w/v %, 바람직하게는 약 3 내지 20 w/v % 이다. 벤조에이트 및/또는 살리실레이트의 농도는 0.5 내지 50 w/v %, 바람직하게는 3 내지 20 w/v % 이다.
주사용 제제는 주사용 제제에서 통상 사용되는 첨가제, 예를 들어, 하기를 추가로 함유할 수 있다: 안정화제 (아스코르브산, 나트륨 피로술파이트 등), 계면활성제 (폴리소르베이트 80, 마크로골 등), 용해제 (글리세린, 에탄올 등), 완충제 (인산 및 이의 알칼리 금속염, 시트르산 및 이의 알칼리 금속염 등), 등장화제 (염화나트륨, 염화칼륨 등), 분산제 (히드록시프로필메틸 셀룰로스, 덱스트린), pH 조정제 (염산, 수산화나트륨 등), 방부제 (에틸 p-히드록시벤조에이트, 벤조산 등), 가용화제 (농축 글리세린, 메글루민 등), 용해 조제 (프로필렌 글리콜, 백당 등), 진통제 (글루코스, 벤질 알코올 등). 상기 첨가제는 주사용 제제에 통상 사용되는 비율로 일반적으로 혼입된다.
주사용 제제의 pH 는 pH 조정제의 첨가에 의해 2 내지 12, 바람직하게는 2.5 내지 8.0 으로 조정한다.
주사용 제제는 원하는 경우에는 상기 언급한 첨가제와 함께, 임의로 벤조에이트 및/또는 살리실레이트와 함께, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 물에 용해시켜 수득된다. 상기 성분을 주사용 제제의 통상 제조와 유사하게 적절히 임의의 순서로 용해시킬 수 있다.
주사용 수용액은 바람직하게는 가온되고, 통상적인 주사용 제제와 유사하게 여과 또는 오토클레이브에 의해 살균한 후, 주사용 제제으로서 제공될 수 있다.
주사용 수용액은 바람직하게는 100 ℃ 내지 121 ℃ 에서 5 내지 30 분간 오토클레이브시킨다.
주사용 제제는 또한, 다중 분할 투여용 제제로서 사용될 수 있도록, 항균 특성이 부여된 용액이 될 수 있다.
[2] 서방성 또는 속방성 제제 및 이의 제조 방법
본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 함유하는 코어를, 임의로, 수불용성 물질과 같은 코팅제 또는 팽윤성 중합체로 코팅한 서방성 제제가 바람직하다. 예를 들어, 1 일 1 회 투여량의 서방성 경구 제제가 바람직하다.
코팅제에서 사용되는 수불용성 물질의 예는 에틸 셀룰로스 및 부틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 아세테이트 및 셀룰로스 프로피오네이트와 같은 셀룰로스 에스테르, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 부티레이트와 같은 폴리비닐 에스테르, 아크릴산/메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트/신나모에틸 메타크릴레이트/아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리메타크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물), 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 특히 Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/클로로트리메틸 메타크릴레이트/에틸 암모늄 공중합체) 및 Eudragit NE-30D (메틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트 공중합체) 와 같은 Eudragit 시리즈 (Rohm Pharma) 와 같은 아크릴산계 중합체, 수소 첨가 피마자유 (예. Lovely Wax (Freund Sangyo) 등) 와 같은 수소 첨가 오일, 카르나우바 왁스와 같은 왁스, 지방산 글리세린 에스테르 및 파라핀 및 폴리글리세린 지방산 에스테르등을 포함한다.
팽윤성 중합체로는, 산성 이탈기를 가지며 pH 의존 팽윤성을 나타내는 중합체가 바람직하고, 위내에서와 같은 산성 영역에서는 덜 팽윤하고 소장 및 대장에서와 같은 중성 영역에서는 과도하게 팽윤하는 산성 이탈기 보유 중합체가 바람직하다.
산성 이탈기를 가지며 pH 의존 팽윤성을 나타내는 상기 중합체의 예는 Carbomers 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 등, polycarbophil 및 Calcium polycarbophil (전체 상기 중합체는 BF Goodrich 에 의해 제조된다), HIBIS Wako 103, 104, 105, 304 (전체는 Wako Pure Chemical Co., Ltd. 에 의해 제조됨) 와 같은 가교형 폴리아크릴산 중합체를 포함한다.
서방성 제제에 사용되는 코팅제는 또한 친수성 물질을 추가로 함유할 수 있다.
친수성 물질의 예는 풀루란, 덱스트린 및 알칼리 금속 알기네이트와 같은 술페이트기를 임의로 갖는 다당류, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로오스와 같은 히드록시알킬기 또는 카르복시알킬기를 갖는 다당류, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
서방성 제제의 코팅제에서 수불용성 물질 함량은 약 30 내지 약 90 % (w/w), 바람직하게는 약 35 내지 약 80 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 75 % (w/w) 이고, 팽윤성 중합체 함량은 약 3 내지 약 30 % (w/w), 바람직하게는 약 3내지 약 15 % (w/w) 이다. 코팅제는 추가로 친수성 물질을 함유할 수 있으며, 상기 경우, 코팅제에서 친수성 물질의 함량은 약 50 % (w/w) 이하, 바람직하게는 약 5 내지 약 40 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 35 % (w/w) 이다. 본 발명에서, % (w/w) 는 임의의 용매 (예, 물, 및 메탄올, 에탄올 등과 같은 저급 알코올) 를 제거한 후의 코팅 용액의 잔류물인 코팅 조성물에 대한 중량% 를 지시한다.
서방성 제제는 후술하는 바와 같이, 약물을 함유하는 코어를 제조한 후, 수불용성 물질을 가열과 함께 또는 습윤성 중합체를 용융시키거나, 수불용성 물질 또는 팽윤성 중합체를 용매에 용해 또는 분산시켜 수득한 코팅 용액으로 상기 코어를 코팅함으로써 제조된다.
I. 약물 함유 코어 제조
코팅제로 코팅된 약물 함유 코어 (이하, 때때로 간단히 코어로 언급함) 의 형태는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는, 과립 또는 미세 입자와 같은 입자이다.
코어가 과립 또는 미세 입자일 때에는, 평균 입자 직경은 바람직하게는 약 150 내지 2,000 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 약 1,400 ㎛ 이다.
코어를 표준 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 약물을 적합한 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 안정화제 등과 배합한 후, 습식 압출 과립화 또는 유동층 과립화시켜 코어를 제조한다.
코어에서 약물 함량은 약 0.5 내지 약 95 % (w/w), 바람직하게는 약 5.0 내지 약 80 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 30 내지 70 % (w/w) 이다.
코어에 함유된 부형제는 백당, 락토스, 만니톨 및 글루코스와 같은 당류, 전분, 결정성 셀룰로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 포함한다. 특히, 결정성 셀룰로스 및 옥수수 전분이 바람직하다.
결합제는 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, Pluronic F68, 아라비아 고무, 젤라틴 및 전분을 포함한다. 붕괴제는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스 (ECG505), 나트륨 코로스카르멜로스 (Ac-Di-Sol), 가교형 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈) 및 저치환 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC) 를 포함한다. 특히, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및 저치환 히드록시프로필 셀룰로스가 바람직하다. 윤활제 또는 항응고제는 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 이의 무기염을 포함한다. 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 안정화제는 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산 및 말레산과 같은 산을 포함한다.
상기 방법 외에, 또한 약물 또는 이것과 부형제 및 윤활제와의 혼합물을 일부 보충하면서, 물 또는 저급 알코올 (예, 메탄올, 에탄올 등) 과 같은 적합한 용매에 용해시킨 결합제를 코어의 근원인 불활성 담체 입자에 분무하는 교반 과립화 방법, 및 팬 코팅 방법, 유동층 코팅 방법 및 용융 과립화 방법에 의해 코어를 또한 제조할 수 있다. 불활성 담체 입자는 백당, 락토스, 전분, 결정성 셀룰로스 또는 왁스로부터 제조된 입자를 포함하며, 이의 평균 입자 직경은 바람직하게는 약 100 ㎛ 내지 약 1,500 ㎛ 이다.
코어에 함유된 약물을 코팅제로부터 분리하게 위해서, 코어의 표면을 보호재로 피복할 수 있다. 상기 보호재로서, 예를 들어, 상기 친수성 물질 또는 수불용성 물질을 사용한다. 보호재로서, 바람직하게는, 폴리에틸렌 글리콜 또는, 히드록시알킬기 또는 카르복시알킬기를 갖는 다당류, 더욱 바람직하게는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 또는 히드록시프로필 셀룰로오스를 사용한다. 보호재은, 안정화제로서 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 산, 또는 탈크와 같은 윤활제를 함유할 수 있다. 보호재를 사용할 때, 코어에 대해 약 1 내지 약 15 % (w/w), 바람직하게는 약 1 내지 약 10 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 8 % (w/w) 의 비율로 코팅한다.
보호재는 표준 코팅 방법으로 코팅할 수 있으며, 구체적으로는 유동층 코팅 방법 및 팬 코팅 방법으로 코어에 분무 코팅한다.
II. 코팅제로의 코어의 코팅
상기 수불용성 물질 및 pH 의존 팽윤성 중합체 및 친수성 물질이 가열과 함께 용융되거나, 용매중에 용해 또는 분산되는 코팅 용액을 상기 I 에서 수득한 코어에 코팅하여 서방성 제제를 제조한다.
코팅 용액을 코어에 코팅하는 방법의 예는 분무 코팅 방법을 포함한다.
코팅 용액에서 수불용성 물질, 팽윤성 중합체 및 친수성 물질간의 비율은 코팅에서 각 구성성분의 함량이 상기 함량이 되도록 적절히 선택될 수 있다.
코팅제의 비율은 코어 (보호재 코팅 제외) 에 대해 약 1 내지 약 90 % (w/w), 바람직하게는 약 5 내지 약 50 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약35 % (w/w) 이다.
코팅 용액의 용매로서, 물 또는 유기 용매를 단독으로 사용할 수 있거나, 양자의 혼합물을 사용할 수 있다. 혼합 용매의 사용시, 물과 유기 용매의 비율 (물/유기 용매: 중량비) 은 1 내지 100 %, 바람직하게는 1 내지 약 30 % 이다. 유기 용매는 수불용성 물질을 용해시킬 수 있는 한 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올 등과 같은 저급 알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드와 같은 저급 알카논 등을 유기 용매로서 사용할 수 있다. 이들 중에서, 저급 알코올이 바람직하고, 에틸 알코올 및 이소프로필 알코올이 특히 바람직하다. 물 및 물과 유기 용매의 혼합물을 바람직하게는 코팅제의 용매로서 사용한다. 이 경우, 필요하면, 코팅 용액을 안정화시킬 목적으로, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산 및 말레산과 같은 산을 코팅 용액에 첨가할 수 있다.
분무 코팅으로 코팅을 수행하는 경우, 표준 코팅 방법을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 유동층 코팅 방법, 팬 코팅 방법 등으로 코팅 용액을 코어에 분무 코팅한다. 이 공정 동안에는, 윤활제로서 탈크, 이산화티탄, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 경질(輕質) 규산 무수물, 또는 가소제로서 글리세린 지방 에스테르, 경화(硬化) 피마자유, 트리에틸 시트레이트, 세틸 알코올 또는 스테아릴 알코올을 첨가할 수 있다.
코팅제를 코팅한 후, 필요하면, 또한 탈크와 같은 대전방지제를 혼입시킬 수 있다.
속방성 제제는 액체 (용액, 현탁액, 에멀젼 등) 또는 고체 (입자, 환약, 정제 등) 일 수 있다. 경구용 제제 및 주사제와 같은 비경구용 제제를 사용하며, 경구용 제제가 바람직하다.
속방성 제제는 활성 구성성분인 약물 외에, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 담체, 첨가제 또는 부형제 (이하, 때때로 부형제로서 약칭함) 를 통상 함유할 수 있다. 약학 부형제는 약학 부형제로서 통상적으로 사용되는 부형제인 한 특별히 제한되지 않는다. 경구용 고형 제제의 부형제의 예는 락토오스, 전분, 옥수수 전분, 결정성 셀룰로오스 (Asahi Kasei 제조된 Avicel PH101), 분말 당, 과립화 당, 만니톨, 경질 규산 무수물, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 및 L-시스테인을 포함한다. 이의 바람직한 예는 옥수수 전분 및 만니톨을 포함한다. 이들 부형제는 단독으로 또는 서로 배합하여 사용될 수 있다. 부형제의 함량은, 예를 들어, 속방성 제제의 총량에 대해 약 4.5 내지 약 99.4 w/w %, 바람직하게는 약 20 내지 약 98.5 w/w %, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 97 w/w % 일 수 있다.
속방성 제제에서 약물 함량은 속방성 제제의 총량에 대해 약 0.5 내지 약 95 %, 바람직하게는 약 1 내지 약 60 % 범위내에서 선택될 수 있다.
속방성 제제가 경구용 고형 제제인 경우, 상기 구성성분 외에 붕괴제를 통상 함유한다. 이러한 붕괴제로서, 예를 들어, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스 (GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD. 제조 ECG505), 나트륨 코로스카르멜로오스 (예. Asahi Kasei 제조 Ac-Di-Sol), 크로스포비돈 (예. BASF 제조 Coridon CL), 저치환 히드록시프로필 셀룰로스 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조), 카르복시메틸 전분 (Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. 제조), 나트륨 카르복시메틸 전분 (Kimurasangyo 제조 Exprotab) 및 부분 α전분 (Asahi Kasei 제조 PCS)을 사용한다. 예를 들어, 물과 접촉하여 물 흡수 또는 팽윤을 일으키거나, 코어 형성 활성 구성성분과 부형제 사이에 채널을 형성하여 과립을 붕괴시키는 붕괴제를 사용할 수 있다. 이들 붕괴제는 단독으로 또는 서로 배합하여 사용될 수 있다. 붕괴제의 혼입량은 사용하는 약물의 종류와 양 그리고 방출 성능의 설계에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 속방성 제제의 총량에 대해 약 0.05 내지 약 30 w/w %, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 w/w % 이다.
속방성 제제가 경구용 고형 제제인 경우, 상기 성분 외에, 임의로 고형 제제에 통상적으로 사용되는 추가 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 첨가제로서, 예를 들어, 결합제 (예. 수크로오스, 젤라틴, 분말상 아라비아 고무, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란, 덱스트린 등), 윤활제 (예. 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 경질 규산 무수물 (예. Aerosil (Nippon aerosil)), 계면활성제 (예. 나트륨 알킬술페이트와 같은 음이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체와 같은 비이온성 계면활성제 등), 착색제 (예. 타르 안료, 카라멜, 적색 오커 (ocher), 이산화티탄, 리보플라빈) 및, 필요에 따라, 조미료 (예. 감미료, 향료 등), 흡착제, 방부제, 습윤제, 대전방지제가 사용된다. 또한, 안정화제로서, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 푸마르산과 같은 유기 산을첨가할 수 있다.
결합제로서, 바람직하게는 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐피롤리돈이 사용된다.
속방성 제제는 상기 개별 구성성분들을 혼합하고, 필요한 경우, 추가로 반죽하고 성형하는 표준 제제화 기술에 기초하여 제조될 수 있다. 혼합은 혼합 및 반죽과 같은 통상적인 방법에 의해서 성취할 수 있다. 구체적으로, 예를 들어, 속방성 제제를 입자로서 형성하는 경우에는, 상기 서방성 제제의 코어 제조 방법과 동일한 방법에 따라, 수직형 과립화기, 다용도 반죽기 (HATA IRON WORKS Co., Ltd. 제조), 유동층 과립화기 FD-5S (POWREX CORPORATION 제조) 등을 이용하여 구성성분들을 혼합한 후, 습식 압출 과립화 방법 또는 유동층 과립화 방법을 이용하여 혼합물을 과립화시킴으로써 입자를 제조할 수 있다.
상기 수득된 속방성 제제 및 서방성 제제는 각각 그 자체로 또는 적절히 약학적 부형제와 함께 표준 방법에 의해서 별도 투여 형태로 제제화될 수 있고, 그 다음 동시 투여 또는 임의 투여 간격으로 서로 조합으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 속방성 제제 및 서방성 제제는 그 자체로 또는 약학적 부형제와 함께 하나의 경구용 투여 형태(예. 과립, 미립자, 정제, 캡슐)로 제제화될 수 있다. 속방성 제제 및 서방성 제제는 과립 또는 미립자로 제제화될 수 있고, 그 다음 하나의 경구 투여용 단일 캡슐에 충전된다.
[3] 설하 정제, 볼 또는 구강내 속성 붕괴 제제 및 이의 제조 방법
임의의 설하 정제, 볼 또는 구강내 속성 붕괴 제제는 정제와 같은 고형 제제또는 경구용 점막 패치 정제 (필름) 일 수 있다.
각각의 설하, 볼 또는 구강내 속성 붕괴 제제로서, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물 및 부형제를 함유하는 제제가 바람직하다. 또한, 윤활제, 등장화제, 친수성 담체, 수분산성 중합체 및 안정화제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 흡수를 용이하게 하고 생체 이용률을 향상시킬 목적으로, β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체 (예. 히드록시프로필-β-시클로덱스트린) 를 함유할 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 백당, D-만니톨, 전분, 결정성 셀룰로오스, 경질 규산 무수물을 포함한다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드성 실리카를 포함하며, 특히 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 실리카가 바람직하다. 등장화제의 예는 염화나트륨, 글루코오스, 프룩토오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 사카로오스, 글리세린 및 우레아를 포함하며, 만니톨이 특히 바람직하다. 친수성 담체의 예는 결정성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 경질 규산 무수물, 규산, 인산이칼슘 및 탄산칼슘 등과 같은 팽윤성 친수성 담체를 포함하며, 특히 결정성 셀룰로오스 (예. 미세결정성 셀룰로오스 등) 가 바람직하다. 수분산성 중합체의 예는 고무 (예, 트라가칸트 고무, 아카시아 고무, 구아르 고무), 알기네이트 (예, 나트륨 알기네이트), 셀룰로오스 유도체 (예, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 젤라틴, 수용성 전분, 폴리아크릴산 (예, 카르보머), 폴리메타크릴산, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리카르보필 및 아스코르베이트 팔미테이트 에스테르를 포함한다. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴산, 알기네이트, 젤라틴, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜이 바람직하다. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스가 특히 바람직하다. 안정화제의 예는 시스테인, 티오소르비톨, 타르타르산, 시트르산, 탄산나트륨, 아스코르브산, 글리신 및 아황산나트륨을 포함한다. 시트르산 및 아스코르브산이 특히 바람직하다.
각각의 설하 정제, 볼 또는 구강내 속성 붕괴 제제는 본 발명의 화합물 또는 병용 약물과 부형제를 그 자체로 공지된 방법으로 혼합하여 제조될 수 있다. 또한, 임의로, 윤활제, 등장화제, 친수성 담체, 수분산성 중합체, 안정화제, 착색제, 감미료 및 방부제와 같은 상기 보조제를 혼합시킬 수 있다. 상기 구성성분들을 동시에 또는 특정 시간 간격으로 혼합한 후, 혼합물을 각각의 설하 정제, 볼 또는 구강내 속성 붕괴 정제로 압축한다. 적합한 경도를 수득할 목적으로, 물 및 알코올과 같은 용매를 사용하여 압축타정 전후에 혼합물을 습윤시킨 후, 최종적으로 건조시킬 수 있다.
점막 패치 정제(필름)로 성형되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물, 상기 수분산성 중합체(바람직하게는, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 및 부형제를 물과 같은 용매에 용해시킨 후, 생성 용액을 필름으로 주조한다. 또한, 가소제, 안정화제, 산화방지제, 방부제, 착색제, 완충제 및 감미료와 같은 첨가제를 첨가할 수 있다. 필름에 적절한 탄성을 부여할 목적으로, 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜을 첨가할 수 있거나, 또는 구강의 점막 안감에 대한 필름의 접착성을 향상시킬 목적으로, 생물접착성 중합체(예. 폴리카르보필, 카르보폴)를 첨가할 수 있다. 주조는 비접착성 표면에 용액을 붓고, 닥터 블레이드와 같은 코터를 사용하여 용액을 균일한 두께 (바람직하게는 약 10 내지 1,000 마이크론) 로 바른 후, 용액을 건조시켜 필름을 형성함으로써 달성할 수 있다. 상기 형성된 필름은 실온에서 또는 가온 하에 건조시키고, 원하는 표면적을 갖는 각각의 단편으로 절단한다.
구강내 속성 붕괴 제제의 바람직한 예는 본 발명의 화합물 또는 병용 약물과, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물에 불활성인 수용성 또는 수확산성 담체와의 네트를 포함하는 고형 급속 확산 제제를 포함한다. 상기 네트는 적합한 용매중 본 발명의 용액 또는 병용 약물을 포함하는 고형 조성물로부터 용매를 승화시킴으로써 수득된다.
구강내 속성 붕괴 제제의 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 병용 약물 외에 매트릭스 형성제 및 2차 구성성분을 함유한다.
매트릭스 형성제의 예는 젤라틴, 덱스트린 및 콩, 밀 및 실리엄 (psyllium) 종자 단백질과 같은 동물성 또는 식물성 단백질; 아라비아 고무, 구아르 고무, 한천 및 크산탄과 같은 고무 물질; 다당류; 알긴산; 카르복시메틸 셀룰로오스; 카라기난; 덱스트란; 펙틴; 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 중합체; 젤라틴-아라비아 고무 복합체로부터 유도된 물질을 포함한다. 또한, 예는 만니톨, 덱스트로오스, 락토오스, 갈락토오스 및 트레할로오스와 같은 당류; 시클로덱스트린과 같은 고리형 당류; 인산나트륨, 염화나트륨 및 규산알루미늄과 같은 무기염; 글리신, L-알라닌, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-히드록시프롤린, L-이소류신, L-류신 및 L-페닐알라닌과 같은 탄소수 2 내지 12 의 아미노산을 포함한다.
1 종 이상의 매트릭스 형성제는 고형화전에 용액 또는 현탁액에 도입될 수 있다. 상기 매트릭스 형성제는 계면활성제에 더하여 존재할 수 있거나, 계면활성제 없이 존재할 수 있다. 매트릭스 형성제는 매트릭스 형성 외에, 용액 또는 현탁액에서 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 확산 상태의 유지에 일조할 수 있다.
조성물은 방부제, 산화방지제, 계면활성제, 증점제, 착색제, pH 조정제, 향료, 감미료 또는 맛 마스킹제와 같은 2차 구성성분을 함유할 수 있다. 적합한 착색제의 예는 산화철 레드, 블랙 및 옐로우, 및 FD&C Blue No.2 및 FD&C Red No.40 과 같은, Ellis and Eberald 의 FD&C 염료를 포함한다. 적합한 향료의 예는 민트, 나무딸기, 감초, 오렌지, 레몬, 포도 과일, 카라멜, 바닐라, 체리 및 포도 향료 및 이의 배합물을 포함한다. 적합한 pH 조정제의 예는 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산 및 말레산을 포함한다. 적합한 감미료의 예는 아스파르탐, 아세술펨 K 및 타우마틴을 포함한다. 적합한 맛 마스킹제의 예는 중탄산나트륨, 이온 교환 수지, 시클로덱스트린 함유 화합물, 흡착성 및 마이크로캡슐화 아포모르핀을 포함한다.
제제는 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 통상적으로 약 0.1 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 30 중량% 의 양으로 함유한다. 제제는 바람직하게는, 약 1 분 내지 약 60 분, 바람직하게는 약 1 분 내지 15 분, 더욱 바람직하게는 약 2 분 내지 약 5 분내에 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 90 % 이상이 (물중에) 용해되는 제제 (상기 설하 정제 또는 볼), 또는 구강내에 놓은 후 1 내지 60 초, 바람직하게는 1 내지 30 초, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 초내에 붕괴되는 구강내 속성 붕괴 제제이다.
전체 제제에서 부형제의 함량은 약 10 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 30 내지 약 90 중량% 이다. 전체 제제에서 β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체의 함량은 0 내지 약 30 중량% 이다. 전체 제제에서 윤활제의 함량은 약 0.01 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량% 이다. 전체 제제에서 등장화제의 함량은 약 0.1 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 70 중량% 이다. 전체 제제에서 친수성 담체의 함량은 약 0.1 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 30 중량% 이다. 전체 제제에서 수분산성 중합체의 함량은 약 0.1 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 25 중량% 이다. 전체 제제에서 안정화제의 함량은 약 0.1 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량% 이다. 상기 제제는 필요한 경우 착색제, 감미제 및 방부제와 같은 첨가제를 추가로 함유할 수 있다.
[4] 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 고체 분산체 및 이의 제조 방법
본 발명의 화합물 [이하, 때때로 지질 풍부 플라크 퇴축 물질] 또는 병용 약물이 물에 거의 용해되지 않거나 불용성인 경우, 고체 분산체(예. 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 퇴축 물질 및 친수성 중합체를 함유하는 고체 분산체)로 제제화될 수 있다.
본 발명에서, "고체 분산체" 는 하나 또는 둘 이상의 활성 구성성분(바람직하게는, 무정형 활성 구성성분)이 고체 (예, 친수성 중합체) 형태로 불활성 담체에 분산된 분산체를 의미하고, 예를 들어, 용융 방법, 용매 방법 또는 용융-용매 방법으로 제조할 수 있다(J. Pharm. Sci., Vol. 60, 1281-1302, 1971).
고체 분산체의 평균 입자 직경은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 약 0.05 ㎛ 이상, 바람직하게는 약 0.1 ㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 약 1 ㎛ 이상, 더욱더 바람직하게는 3 ㎛ 이상, 약 30 ㎜ 이하, 바람직하게는 약 100 ㎜ 이하, 더욱 바람직하게는 약 50 ㎜ 이하, 더욱더 바람직하게는 약 10 ㎜ 이하이다.
상기 고체 분산체에 사용되는 친수성 중합체로서, 예를 들어, 수용성 중합체, 장용 중합체, 위에서 가용성인 중합체를 사용한다. 특히, 장용 중합체를 바람직하게 사용한다.
수용성 중합체로서, 예를 들어, (1) 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등과 같은 히드록시알킬 셀룰로오스; 메틸 셀룰로오스 또는 에틸 셀룰로오스와 같은 알킬 셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체; (2) 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 폴리알케닐피롤리돈; (3) 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 사용한다.
장용 중합체로서, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 히드록시알킬 셀룰로오스 프탈레이트; 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트와 같은 히드록시알킬 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트; 카르복시메틸에틸 셀룰로오스와 같은 카르복시알킬 셀룰로오스; 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 메타크릴산 공중합체 L-100-55 와 같은 에틸 아크릴레이트와 메타크릴산의 공중합체; 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 S 등과 같은 메틸 메타크릴레이트와 메타크릴산의 공중합체를 사용한다.
위에서 가용성인 중합체로서, 예를 들어, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E; 및 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트를 사용한다.
또한, 메타크릴산 공중합체 RL 및 메타크릴산 공중합체 RS 와 같은 4 차 암모늄기를 소량 함유하는 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 알코올, 아라비아 고무, 나트륨 알기네이트, 알긴산 프로필렌 글리콜 에스테르, 한천, 젤라틴, 키토산을 포함하여, 거의 수불용성 또는 수불용성 지방 풍부 플라크 퇴축 물질을 분산시킬 수 있는 친수성 중합체를 사용한다. 상기 친수성 중합체를 서로 조합하여 사용할 수 있다.
상기 열거한 것들 중에서, 친수성 중합체로서, 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 폴리알케닐 피롤리돈, 폴리알킬렌 글리콜, 메타크릴산 공중합체 및 카르복시메틸 셀룰로오스가 바람직하다. 특히, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 및 메타크릴산 공중합체 L 이 적합하다.
고체 분산체는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 함유할 수 있다.
상기 첨가제는 약학 재료로서 통상 사용되는 다양한 유기 및 무기 담체 물질과 같은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며, 부형제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 또는 계면활성제로서 혼입된다. 필요한 경우, 또한 방부제, 산화방지제, 착색제 및 감미제와 같은 약학 첨가제를 사용할 수 있다.
부형제의 바람직한 예는 락토오스, 백당, D-만니톨, 전분, 결정성 셀룰로오스, 수크로오스, 다공질 전분, 만니톨, 규산칼슘 (상품명: Fluorite RE), 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 (상품명: Neusilin), 경질 규산 무수물 (상품명: Cylicia), 백당/전분 구형 과립 (상품명: Nonpareil), 결정성 셀룰로오스/카르복시메틸 셀룰로오스 (상품명: Avicel RC), 히드록시프로필 전분을 포함한다.
윤활제의 바람직한 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드성 실리카를 포함한다.
결합제의 바람직한 예는 결정성 셀룰로오스, 백당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다.
붕괴제의 바람직한 예는 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 메틸 셀룰로오스 (상품명: Metholose SM), 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르멜로오스 칼슘, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 부분 알파-유도화 전분을 포함한다.
윤활제는 탈크, 결정성 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 옥수수 전분,산화마그네슘을 포함한다.
계면활성제는 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 (상품명: Pluronic), 글리세린 지방산 에스테르, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 수소 첨가 피마자유, 폴리소르베이트 80, 및 세탄올을 포함한다.
방부제의 바람직한 예는 p-히드록시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 및 소르브산을 포함한다.
산화방지제의 적합한 예는 술파이트 및 아스코르브산을 포함한다.
상기 첨가제는 단독으로 또는 서로 조합으로 사용될 수 있다.
고체 분산체는 그 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 구체적으로는, 예컨대 분무 건조 방법 및 회전 증발 방법과 같은 용매 방법; 2 축 압출기 방법과 같은 용융 방법; 혼합 분쇄 방법; 초음파 성형기를 이용한 초음파 방법 등으로 제조될 수 있다.
더욱 구체적으로, 고체 분산체는 하기 용매 방법으로 제조될 수 있다:
(1) 지질 풍부 플라크 퇴축 물질을 적합한 유기 용매에 용해시키는 단계;
(2) 상기 용액에 친수성 중합체를 첨가하여 현탁액을 제조하는 단계;
(3) 상기 현탁액 또는 용액에, 필요한 경우, 부형제, 붕괴제, 윤활제 및 계면활성제와 같은 첨가제를 현탁하는 단계; 및 이어서,
(4) 통상적인 방법 예컨대 분무 건조 방법, 회전 증발 방법에 의해 감압 또는 대기압 하에 상기 균질 현탁액으로부터 유기 용매를 증류 제거하는 단계.
또한, 더욱 균일한 고체 분산체를 원하는 경우, 상기 단계 (2) 에 의해 균질현탁액을 제조한 후, 하기의 단계를 순차적으로 수행한다:
(5) 상기 단계 (2) 에서 제조된 현탁액을 적합한 유기 용매에 용해시키는 단계;
(6) 필요한 경우, 부형제, 붕괴제, 윤활제 및 계면활성제와 같은 첨가제를 현탁하는 단계; 및,
(7) 통상적인 방법 예컨대 분무 건조 방법 및 회전 증발 방법 등에 의해 감압 또는 대기압 하에 유기 용매를 증류 제거하는 단계.
단계 (1) 에서 사용되는 유기 용매는 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 퇴축 물질과 친수성 중합체를 용해시킬 수 있는 한, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올, 부탄올, 모노메톡시에탄올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등과 같은 알코올; 디에틸에테르, 디이소부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 등과 같은 에테르; n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄과 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 지방족 할로겐화 탄화수소; 아세톤, 메틸 케톤 등과 같은 케톤; 디메틸포름아미드, 디메티아세트아미드 등과 같은 아미드; 또는 이들의 적절한 비율의 혼합물을 사용할 수 있다. 이들 중에서, 케톤 및 알코올과 같은 저비등점을 갖는 용매가 바람직하다. 아세톤 및 에탄올이 특히 바람직하다.
처리 온도 및 처리 시간과 같은 작업 조건은 사용하는 출발 화합물 및 유기용매에 따라 달라질 수 있으며, 처리 온도는 통상적으로 200 ℃ 이하이다.
용융 방법에서는, 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 퇴축 물질을 융점보다 높은 온도에서 가열하여 융해시킨 후, 친수성 중합체, 및 필요한 경우 부형제, 붕괴제, 윤활제 및 계면활성제와 같은 첨가제를 용해시키고 이어서 급속 냉각하여 제조를 달성한다. 예를 들어, 2 축 압출기 방법에서는, 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 퇴축 물질 및 친수성 중합체를, 필요한 경우 부형제, 붕괴제, 윤활제 및 계면활성제와 같은 첨가제와 함께 기계적으로 혼합한 후, 융점보다 높은 온도에서 감압하에 가열하여 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 퇴축 물질을 용융시키고, 이어서 혼합물을 급속 냉각하여 제조를 달성한다.
혼합 분쇄 방법에서는, 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 퇴축 물질 및 친수성 중합체를, 필요한 경우 부형제, 붕괴제, 윤활제 및 계면활성제와 같은 첨가제와 함께 기계적으로 혼합하고 이어서 혼합하면서 분쇄하여 제조를 달성한다.
초음파 방법에서는, 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 퇴축 물질 및 친수성 중합체를, 필요한 경우 부형제, 붕괴제, 윤활제 및 계면활성제와 같은 첨가제와 함께 기계적으로 혼합한 후, 모르타르에 투입하여 혼합물을 예비 성형하고, 이어서 예컨대 초음파 성형기를 이용하여 초음파를 조사함으로써 제조를 달성한다.
친수성 중합체의 양은 특별히 제한되는 것은 아니며, 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 퇴축 물질을 분산시킬 수 있는 한, 임의량일 수 있다. 예를 들어, 친수성 중합체와 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 퇴축 물질의 바람직한 중량비는 0.01:1 내지 100:1, 바람직하게는 0.02:1 내지 50:1, 더욱 바람직하게는 0.1:2 내지 20:1, 더욱더 바람직하게는 0.3:1 내지 10:1, 더더욱 바람직하게는 1:1 내지 10:1, 특히 바람직하게는 3 내지 5 (특히 4):1 이다.
첨가제의 양은 특별히 제한되지 않지만, 첨가제가 사용되는 경우, 부형제, 붕괴제, 윤활제 또는 계면활성제와 같은 첨가제와 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 퇴축 물질과의 바람직한 중량비는 통상적으로는 0.1:1 내지 20:1, 바람직하게는 0.3:1 내지 10:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 3:1 이다.
상기 단계 (5) 에서 사용되는 유기 용매는 특별히 제한되지 않으며, 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은, 상기 단계 (2) 에서 현탁액을 용해시킬 수 있는 한, 임의 용매를 사용할 수 있다.
고체 분산체는 그 자체로 경구 투여용 약학 제제로서 사용할 수 있으며 통상적인 방법에 의해 입자, 미세입자, 과립, 정제, 캡슐, 주사제로 제제화될 수 있다.
상기 고체 분산체를 함유하는 약학 제제는 경구 투여용 약학 제제에서 상기 첨가제, 구체적으로, 착색제, 감미료, 향료, 예컨대 수크로오스, 락토오스, 전분, 결정성 셀룰로오스, 합성 규산암모늄, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 기타 희석제와 윤활제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 제제의 표면을 코팅하여 서방성 제제를 수득할 수 있다.
통상적으로, 지질 풍부 플라크 퇴축 물질은 거의 수불용성 또는 수불용성이기 때문에, 경구 투여 경우, 주어진 투여량에 대해 혈액중에 실제로 흡수되는 비율이 낮아, 낮은 생체이용률의 문제를 초래한다.
그러나, 상기 고체 분산체를 각종 투여 형태로 전환시켜 제조된 각종 제제는 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 퇴축 물질 자체의 결정과 비교하여, 혈액으로의 경구 흡수 및/또는 흡수, 용해 성능이 현저하게 개선되었다.
따라서, 고체 분산체는 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 퇴축 물질을 용해시킬 수 있음으로써, 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 퇴축 물질의 생체이용률을 극적으로 향상시킬 수 있다.
고체 분산체의 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 퇴축 물질의 함량은 투여 형태, 투여 방식, 담체 등에 따라 변할 수 있으며, 제제의 총량의 통상적으로 0.1 내지 99 %(w/w) 이다.
고체 분산체의 친수성 중합체의 함량은 투여 형태, 투여 방식, 담체 등에 따라 변할 수 있으며, 제제의 총량의 통상적으로 1 내지 99.9 %(w/w) 이다.
고체 분산체의 첨가제의 함량은 투여 형태, 투여 방식, 담체 등에 따라 변할 수 있으며, 제제의 총량의 통상적으로 0 내지 99 %(w/w) 이다.
본 발명의 약학 제제의 고체 분산체의 함량은 투여 형태, 투여 방식, 담체 등에 따라 변할 수 있으며, 제제의 총량의 통상적으로 0.1 내지 100 %(w/w) 이다.
본 발명의 약학 제제의 첨가제의 함량은 투여 형태, 투여 방식, 담체 등에 따라 변할 수 있으며, 제제의 총량에 대해 통상적으로 0 내지 99.9 %(w/w) 이다.
본 발명의 병용 제제의 투여량은 본 발명의 화합물의 종류, 환자의 나이, 체중, 상태 및 투여 형태, 및 투여 방법, 투여 기간 등에 따라 달라진다. 예를 들어, 고지혈증 환자(성인, 체중 : 약 60 ㎏)의 1일 투여량은 본 발명의 화합물의 통상 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 ㎎/㎏, 특히 약 0.1 내지 약 50 ㎎/㎏, 구체적으로는 약 1.5 내지 약 30 ㎎/㎏ 으로, 1 회에 또는 수회 나누어서 정맥내 투여된다. 물론, 투여량은 상기 각종 조건에 따라 달라질 수 있기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양이 충분할 수 있거나 상기 범위 초과의 투여량이 필요할 수 있다.
병용 약물의 투여량은 문제가 되는 부작용을 유발하지 않는 범위내에서 임의 범위로 설정될 수 있다. 병용 약물의 1일 투여량은 특별히 제한되지 않으며 질병의 심각성, 투여되는 대상의 나이, 성별, 체중 및 감수성차, 투여 시간과 간격 및 약학 제제의 특성, 제조, 활성 구성성분의 종류 등에 따라 달라진다. 체중 1 ㎏ 당 포유류의 1일 경구 투여량은 병용 약물의 약 0.001 내지 2000 ㎎, 바람직하게는 약 0.01 내지 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 100 ㎎ 이고, 통상적으로 1 내지 4 회 나누어서 투여한다.
본 발명의 병용 제제 투여시, 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 동시에 투여할 수 있지만, 병용 약물을 투여한 후, 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물을 투여한 후, 병용 약물을 투여할 수 있다. 특정 시간 간격으로 투여되는 경우, 간격은 투여하는 활성 구성성분, 투여 형태 및 투여 방법 등에 따라 달라진다. 예를 들어, 병용 약물을 먼저 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을 병용 약물 투여후 1 분 내지 3 일, 바람직하게는 10 분 내지 1 일,더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간내에 투여한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 먼저 투여하는 경우, 병용 약물을 본 발명의 화합물 투여후 1 분 내지 1 일, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간내에 투여할 수 있다.
바람직한 투여 방법으로서, 예를 들어, 경구용 제제로 제제화되는 병용 약물 약 0.001 내지 200 ㎎/㎏ 을 경구 투여하고, 약 15 분 후에, 경구용 제제로 제제화되는 본 발명의 화합물 약 0.005 내지 100 ㎎/㎏ 을 1일 투여량으로 경구 투여한다.
하기 실시예, 제제예 및 실험예에서 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명은 이들로 제한되지 않는다.
내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하는 Varian Gemini 200 (200 ㎒) 분광광도계로1H NMR 스펙트럼을 측정하고, 전체 δ값을 ppm 으로 나타낸다. 혼합 용매에 대해 나타낸 값은 특별한 언급이 없는 한, 각 용매의 부피 혼합비이다. % 는 특별한 언급이 없는 한, 중량% 이다. 또한, 실리카 겔 크로마토그래피에 대해 용출된 용매의 비율은 특별한 언급이 없는 한, 부피비이다. 본 발명에서, 실온(주위 온도)은 통상적으로 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃ 의 온도를 나타낸다.
실시예에서 각 기호는 다음과 같이 정의된다:
AcOEt: 에틸 아세테이트, Me: 메틸, Et: 에틸, THF: 테트라히드로푸란, IPE:이소프로필에테르, Et2O: 디에틸 에테르, decomp.: 분해, s: 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, dd: 이중 이중선, dt: 이중 삼중선, m: 다중선, br: 폭이 넓음, J: 커플링 상수, Py: 피리딜, DBU: 디아자비시클로운데센, DMF: 디메틸포름아미드, DPPA: 디페닐포스포릴아지드, NBS: N-브로모숙신이미드, AIBM: 아조비스이소부티로니트릴, hex: 헥산, Ac: 아세틸, Ph: 페닐, Ts: 토실, mCPBA: m-클로로퍼벤조산,tBu: tert-부틸.
참고예 1
에틸 (2E)-3-[5-[7-클로로-3-[2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로페노에이트의 합성
(a) (3-브로모페닐)(4-클로로-2-히드록시-5-메틸페닐)메타논의 합성
알루미늄 클로라이드(102 g)을 3-클로로-4-메틸아니솔(97 g)의 클로로벤젠(300 ㎖) 용액에 빙냉하 첨가하고, 3-브로모벤조일 클로라이드(136 g)를 1 시간 동안 추가로 적하하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시키고, 추가로 120 ℃에서 30 분 동안 가열시켰다. 반응 용액을 빙냉시키고, 에틸 아세테이트(600 ㎖), 메탄올(100 ㎖) 및 4N 염산(400 ㎖)을 연속해서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 유기층을 연속해서 1N 염산 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하 증류제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화로 정제시켜, 표제 화합물(186 g, 수율 89 %)을 수득하였다.
융점: 115 - 117 ℃
(b) [4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]아세트산의 합성
DBU(230 ㎖)를 (3-브로모페닐)(4-클로로-2-히드록시-5-메틸페닐)메타논(186 g)의 아세토니트릴(400 ㎖)의 현탁액에 첨가하고, 에틸 숙신산 클로라이드(157 g)의 아세토니트릴(250 ㎖)의 용액을 40 ℃ 로 가온하면서 1 시간 동안 적하하고, 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 물(450 ㎖)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 빙냉하 교반시켰다. 생성 결정을 여과시키고, 에탄올로 세척하였다. 에틸 [4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]아세테이트의 생성 조결정(182 g)을 아세트산(1600 ㎖) 및 진한 염산(600 ㎖)에 용해시키고,혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 감압하 농축시키고, 생성 잔류물을 물로 세척하고, 건조시키고(오산화이인), 에틸 아세테이트로부터 재결정화로 정제시켜 표제 화합물(166 g, 수율 71 %)을 수득하였다.
융점: 270 ℃(분해)
(c) 2-[4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 합성
디메틸포름아미드(5 방울) 및 옥살릴 클로라이드(11 ㎖)를 [4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]아세트산(42 g)의 THF(400 ㎖) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하 농축시켜, 잔류물을 수득하고, 이것을 THF(400 ㎖)에 용해시켰다. 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐린(14.7 ㎖) 및 수소화나트륨(100 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 연속해서 1N 염산, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트-THF 로부터 재결정화로 정제시켜 표제 화합물(60g,수율 77 %)을 수득하였다.
융점: 222 - 223 ℃
(d) 에틸 (2E)-3-[5-[7-클로로-3-[2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로페노에이트의 합성
에틸 아세테이트(5.8 ㎖), 트리에틸아민(7.9 ㎖), 팔라듐(II) 아세테이트(0.6 g) 및 트리페닐포스핀(1.3 g)을 2-[4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드(30 g)의 DMF(300 ㎖) 용액에 질소 대기하 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 물을 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산-에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정(16.7 g, 수율 55 %)으로 수득하였다.
융점: 193 - 196 ℃
참고예 2
(3-브로모페닐)(4-클로로-2-히드록시페닐)메타논의 합성
표제 화합물을 Tetrahedoron. Lett. [vol. 42, p.4841(2001)] 에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
빙냉하, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디미드 히드로클로라이드(30.7 g)를 4-클로로-2-히드록시벤조산(13.8 g), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(15.6 g), 1-히드록시벤조트라이졸(24.5 g) 및 트리에틸아민(22.3 ㎖)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 혼합 현탁액에 소량 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용매를 농축시키고 감압하 증류제거시키고, 물을 잔류물에 붓고, 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류제거시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 4-클로로-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(14.2 g, 수율 82 %)를 수득하였다.
건조 질소 대기하, 부틸리튬(1.6M 헥산 용액, 12.5 ㎖)를 부틸마그네슘 클로라이드(2M 테트라히드로푸란 용액, 5 ㎖)에 0 ℃에서 적하하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 여기에 1,3-디브로모벤젠(5.90 g)의 톨루엔(15 ㎖) 용액을 적하하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 추가로 1.5 시간 동안 교반하였다. 빙냉하, 현탁액을 상기 4-클로로-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(1.73 g)의 톨루엔(15 ㎖) 용액에 점차적으로 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 10 % 시트르산 수용액에 붓고, 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류제거시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 19:1)로 정제하고, 생성 결정을 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물(1.79 g, 수율 71 %)을 수득하였다.
참고예 3 내지 6
참고예 1(C) 와 동일한 방식에 따라, [표 1] 에 나타낸 화합물(참고예 3: 2-[4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드, 참고예 4: 2-[4-(3-브로모페닐)-6-클로로-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드, 참고예 5: 2-[4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-플루오로-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드, 참고예 6: 2-[4-(3-브로모페닐)-7-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드)를 수득하였다.
참고예 7
2-[7-클로로-4-(3-포르밀페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 합성
(a) [7-클로로-4-(3-포르밀페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]아세트산의 합성
질소 대기하, 부틸리튬(1.6M 헥산 용액, 85 ㎖)를 2-(3-브로모페닐)-1,3-디옥솔란(26.0 g)의 THF(200 ㎖) 용액에 -78 ℃에서 적하하고, 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 4-클로로-2-히드록시-2N-메톡시-N,5-디메틸벤즈아미드(10.0 g)의 THF(100 ㎖) 용액을 적하하고, 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 2N 염산(200 ㎖)을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 감압하 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이것을 THF(100 ㎖)에 용해시켰다. 2N 염산(150 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 오일로서 수득된 3-(4-클로로-2-히드록시-5-메틸벤조일)벤즈알데히드(10 g)에 아세토니트릴(40 ㎖) 및 DBU(15 ㎖)를 첨가하고, 에틸 숙시네이트 클로라이드(10.2 g)의 아세토니트릴(20 ㎖) 용액을 1 시간 동안 적하하면서 40 ℃ 로 가온시키고, 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 물(40 ㎖)을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 연속해서 1N 염산 및 물로세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산-에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하였다. 에틸 [7-클로로-4-(3-포르밀페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]아세테이트의 생성 조 결정(2.8 g)을 아세트산(150 ㎖) 및 진한 염산(75 ㎖)에 용해시키고, 용액을 1 시간 동안 가열환류시켰다. 반응 용액을 감압하 농축시키고, 생성 잔류물을 물로 세척하고, 건조하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물(2.5 g, 수율 15 %)을 수득하였다.
융점: 230 - 232 ℃
(b) 2-[7-클로로-4-(3-포르밀페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 합성
참고예 1(c) 와 동일한 방식에 따라, 표제 화합물(수율 50 %)을 수득하였다.
참고예 8
2-[7-클로로-4-(3-포르밀페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 합성
참고예 7 과 동일한 방식에 따라, 표제 화합물(수율 68 %)을 수득하였다.
실시예 1
3-[7-클로로-3-[2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]벤조산의 합성
인산이수소나트륨(450 mg) 및 2-메틸-2-부텐(1.8 ㎖)을 2-[7-클로로-4-(3-포르밀페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드(2.0 g)의 t-부틸 알코올(30 ㎖), THF(10 ㎖) 및 물(8 ㎖) 혼합 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아염산나트륨(1.2 g)을 반응용액에 점차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 1N 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축시켰다. 생성 잔류물을 아세트산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물(2.0 g, 수율 92 %)을 수득하였다.
실시예 2
3-[7-클로로-3-]2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]벤조산의 합성
실시예 1 과 동일한 방식에 따라, 표제 화합물(수율 86 %)을 수득하였다.
실시예 3
에틸 (2E)-3-[5-[7-클로로-3-[2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]-2-플루오로페닐]-2-프로페노에이트의 합성
참고예 1-(d) 와 동일한 방식에 따라, 표제 화합물(수율 28 %)을 수득하였다.
실시예 4 내지 7
실시예 1 과 동일한 방식에 따라, [표 2] 에 나타낸 화합물(실시예 4: 에틸 (2E)-3-[3-[7-클로로-6-메틸-3-]2-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-2-옥소-2H-크로멘-4-일)페닐]-2-프로페노에이트, 실시예 5: 에틸 (2E)-3-[3-[6-클로로-3-[2-[[4-플루오로-2(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로페노에이트, 실시예 6: 에틸 (2E)-3-[3-[7-클로로-6-플루오로-3-[2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로페노에이트, 실시예 7: 에틸 (2E)-3-[3-[7-클로로-3-[2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로페노에이트)을 수득하였다.
실시예 8
에틸 3-[5-[7-클로로-3-[2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피오네이트의 합성
라니 니켈(약 1 g)을 에틸 3-[5-[7-클로로-3-[2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로페노에이트(1.0 g)의 THF(50 ㎖) 및 에탄올(50 ㎖) 혼합 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 일 동안 수소 대기하 교반하였다. 반응 완료 후, 촉매를 Celite 로 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물(0.7 g, 수율 69 %)을 수득하였다.
실시예 9 내지 12
실시예 8 과 동일한 방식에 따라, [표 3] 에 나타낸 화합물(실시예 9: 3-[3-[7-클로로-6-메틸-3-[2-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피오네이트, 실시예 10: 에틸 3-[3-[6-클로로-3-[2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피오네이트, 실시예 11: 에틸 3-[3-[7-클로로-6-플루오로-3-[2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피오네이트, 실시예 12: 에틸 3-[3-[7-클로로-3-[2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피오네이트)를 수득하였다.
실시예 13
에틸 3-[3-[3-[2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피오네이트의 합성
10 % 팔라듐 탄소(50 % 수성 생성물, 0.30 g)를 에틸 (2E)-3-[3-[7-클로로-3-[2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로페노에이트(2.54 g)의 에탄올(50 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 혼합 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 수소 대기하 교반하였다. 반응 용액을 여과시켜 촉매를 제거하고, 여과액을 감압하 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트:클로로포름 = 4:1:2 내지 헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(1:29 g, 수율 54 %)을 수득하였다.
실시예 14
3-[5-[7-클로로-3-[2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피온산의 합성
1N 수산화나트륨 수용액(5 ㎖)을 에틸 3-[5-[3-[2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피오네이트(580 mg)의 THF(10 ㎖) 및 에탄올(5 ㎖) 혼합 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 1N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물(500 mg, 수율 91 %)을 수득하였다.
실시예 15 내지 24
실시예 14 와 동일한 방식에 따라, [표 4] 에 나타낸 화합물(실시예 15: (2E)-3-[3-[7-클로로-6-메틸-2-옥소-3-(2-옥소-2-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]에틸)-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로펜산, 실시예 16: (2E)-3-[3-[6-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로펜산, 실시예 17: (2E)-3-[3-[7-클로로-6-플루오로-3-[2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로펜산, 실시예 18: (2E)-3-[3-[7-클로로-3-[2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로펜산, 실시예 19: (2E)-3-[5-[7-클로로-3-[2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]-2-플루오로페닐]-2-프로펜산, 실시예 20: 3-[3-[7-클로로-6-메틸-2-옥소-3-(2-옥소-2-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]에틸)-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피온산, 실시예 21: 3-[3-[6-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피온산, 실시예 22: 3-[3-[7-클로로-6-플루오로-3-[2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피온산, 실시예 23: 3-[3-[7-클로로-3-[2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피온산; 실시예 24: 3-[3-[3-[2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피온산)을 수득하였다.
실시예 25 내지 40
실시예 3 과 동일한 방식에 따라, [표 5] 에 나타낸 화합물을 수득하였다.
실시예 41
2-(7-클로로-6-메틸-2-옥소-4-{3-[(E)-2-(1H-테트라졸-5-일)에테닐]페닐}-2H-크로멘-3-일)-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
2-(7-클로로-4-{3-[(E)-2-시아노에테닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드(1.24 g) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드(0.95 g)를 톨루엔(10 ㎖)에 현탁시키고, 나트륨 아지드(0.449 g)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 질소 대기하 교반시켰다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 1N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트-메탄올의 혼합 용매로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름 ~1% 클로로포름/ 메탄올 ~2%~5%)로 정제하고, 생성 결정을 2-프로판올로부터 제결정화하여 표제 화합물(0.832 g, 수율62 %)를 무색 결정으로서 수득하였다.
실시예 42 내지 44
실시예 41 과 동일한 방식에 따라, [표 6] 에 나타낸 화합물을 수득하였다.
참고예 9
2-[4-(4-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
(a) (4-브로모페닐)(4-클로로-2-히드록시-5-메틸페닐)메타논
참고예 1(a) 와 동일한 방식에 따라, 표제 화합물(수율: 90 %)를 수득하였다.
(b) [4-(4-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]아세트산
참고예 1(b) 와 동일한 방식에 따라, 표제 화합물(수율: 85 %)을 수득하였다.
(c) 2-[4-(4-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
참고예 1(b) 와 동일한 방식에 따라, 표제 화합물(수율 88 %)을 수득하였다.
실시예 45
메틸 4-(7-클로로-3-{2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]-2-옥소에틸}-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]벤조에이트
팔라듐 아세테이트(89.8 mg), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(206 mg) 및 트리에틸아민(1 ㎖)을 2-[4-(4-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드(1.17 g)의 메탄올(10 ㎖) 및 DMF(20 ㎖) 용액에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2 일 동안 일산화탄소 대기(대기압)하 교반하였다. 반응 용매를 농축시켜 감압하 증류제거시키고, 물을 첨가하고, 유기물을 클로로포름과 메탄올과의 혼합 용매로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류제거시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산-에틸 아세테이트-클로로포름 = 5:1:3 ∼ 4:1:1)로 정제하여 표제 화합물(0.559 g, 수율 49 %)을 수득하였다.
실시예 46 내지 48
실시예 45 와 동일한 방식에 따라, [표 7] 에 나타낸 화합물을 수득하였다.
실시예 49
메틸 {3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아세테이트
옥살릴 클로라이드(0.4 ㎖)를 3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]벤조산(2.0 g)의 THF(100 ㎖) 및 DMF(3 방울) 혼합 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하 농축시키고, 생성 잔류물을 THF(50 ㎖)에 용해시키고, 용액을 N-메틸-N'-니트로소-N-니트로구아니딘(3.0 g)으로부터 제조되는 디아조메탄의 디에틸 에테르(50 ㎖) 용액에 적하하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 용액을 감압하 농축시켰다. 생성 잔류물을 메탄올(100 ㎖)에 용해시키고, 산화은(1.2 g)을 여기에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류하였다. 불용물을 Celite 로 여과시키고, 여과액을 감압하 농축하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산-에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(1 g)을 수득하였다. 생성 조 결정을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
실시예 50
메틸 {3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}부타노에이트
실시예 49 와 동일한 방식에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.
참고예 10
2-(7-클로로-6-메틸-2-옥소-4-{3-[(E)-3-옥소-1-프로페닐]페닐}-2H-크로멘-3-일)-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
아크롤레인 디에틸아세탈(3.12 g), 팔라듐 아세테이트(0.225 g), 트리스 (2-메틸페닐)포스핀(0.609 g) 및 아세트산나트륨(1.97 g)을 2-[4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드(11.4 g)의 DMF(60 ㎖) 용액에 첨가하고, 혼합물을 120 ℃에서 4 시간 동안 질소 대기하 교반하였다. 반응 용매를 감압하 증류제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 여기에 첨가하고, 불용물을 Celite 여과로 제거하였다. 여과액의 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트/클로로포름 = 5:1:3 ∼ 4:1:2)로 정제하여 담황색 결정을 수득하였다. 생성 결정을 THF(100 ㎖)에 용해시키고, 1N 염산(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압하 증류제거하고, 물을 첨가하고, 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산-에틸 아세테이트-클로로포름 = 4:1:3 ∼ 3:1:2 ∼ 2:1:2)로 정제하여 표제 화합물(2.70 g, 수율 25 %)을 무색 결정으로서 수득하였다.
실시예 51
에틸 (2E,4E)-5-[3-(7-클로로-3-{2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]-2-옥소에틸}-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일)페닐]-2,4-펜타디에노에이트
빙냉하, 수소화나트륨(60 %, 유성)(0.132 g)을 트리에틸 포스포노아세테이트 (0.927 g)의 THF(15 ㎖) 용액에 소량 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 질소 대기하 교반하였다. 반응 용액에 2-(7-클로로-6-메틸-2-옥소-4-{3-[(E)-3-옥소-1-프로페닐]페닐}-2H-크로멘-3-일)-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드(1.50 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트-THF 의 혼합 용매로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산-에틸 아세테이트-클로로포름 = 4:1:3)으로 정제하여 표제 화합물(1.59g, 수율 95 %)을 무색 결정으로서 수득하였다.
실시예 52
에틸 (2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}-2-메틸아크릴레이트
실시예 51 과 동일한 방식에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 53 내지 61
실시예 13 과 동일한 방식에 따라, [표 8] 에 나타낸 화합물을 수득하였다.
실시예 62
에틸({3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]벤질}아미노)아세테이트
글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드(0.307 g), 분자 체(4A, 비드) 및 트리에틸아민(0.307 ㎖)을 2-[7-클로로-4-(3-포르밀페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드(1.04 g)의 디클로로메탄(30 ㎖) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 용액을 Celite 로 여과하고, 여과액을 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트-THF 의 혼합 용매로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하증류제거하였다. 생성 잔류물을 에탄올(10 ㎖) 및 THF(30 ㎖) 의 혼합 용매에 현탁시키고, 10 % 팔라듐 - 탄소 (50 % 수성 생성물)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 수소 대기(대기압)하 교반하였다. 반응 완료 후, 촉매를 여과시키고, 여과물을 감압하 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트 - THF 의 혼합 용매로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산-에틸 아세테이트-클로로포름 = 2:1:2 ∼ 2:2:1 ∼ 에틸 아세테이트만) 및 역상 HPLC(이동상: 0.1 % TFA 를 함유하는 물-아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물(0.49 g, 수율 41 %)을 무색 결정으로서 수득하였다.
실시예 63
에틸 ({3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]벤질}티오)아세테이트
빙냉하, 나트륨 보로히드리드(0.145 g)를 2-[7-클로로-4-(3-포르밀페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드(3.96 g)의 1,2-디메톡시에탄(35 ㎖) 및 THF(35 ㎖) 용액에 소량 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 질소 대기하 교반하였다. 반응 용액을 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트/클로로포름 = 2:1:2 ∼ 1:1:1)로 정제하여 무색 결정(3.61 g)을 수득하였다. 생성 결정(1.56 g)을 염화티오닐(5 ㎖)과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 피리딘(5 방울)을 반응 용액에 첨가한 후, 추가로 30 분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 과량의 염화티오닐을 농축으로 제거하였다. 생성 잔류물을 DMF(10 ㎖)에 용해시키고, 에틸 티오글리콜레이트(0.658 ㎖) 및 불화세슘(0.775 g)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하고 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산-에틸 아세테이트-클로로포름 = 5:1:3 ∼ 4:1:2)로 정제하여 표제 화합물(1.64 g, 수율 80 %)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
실시예 64
에틸 ({3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]벤질}술포닐)아세테이트
빙냉하, m-클로로퍼벤조산(0.705 g)을 에틸 {3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로 -2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]벤질}티오)아세테이트(0.732 g)의 디클로로메탄(35 ㎖) 용액에 소량 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 그 다음 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 티오황산나트륨 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트-THF 의 혼합 용매로 추출하였다. 추출액을 연속해서 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하여 표제 화합물(0.66 g, 수율 86 %)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
실시예 65 내지 97
실시예 14 와 동일한 방식에 따라, [표 9] 에 나타낸 화합물을 수득하였다.
실시예 98
실시예 41 과 동일한 방식에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.
참고예 11
2-(4-{3-[아미노(히드록시이미노)메틸]페닐}-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐}아세트아미드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(1.16 g) 및 시안산아연(2.47 g)을 2-[4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드(11.4 g)의 DMF(50 ㎖) 용액에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 질소 대기하 교반하였다. 반응 용액을 28 % 암모니아 수용액으로 처리하고, 톨루엔-THF 의 혼합 용매로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산-에틸 아세테이트-클로로포름 = 3:1:3 ∼ 3:1:2 ∼ 2:1:1)로 정제하여 무색 결정(8.48 g)을 수득하였다. 히드록실아민 히드로클로라이드(3.47 g)을 DMSO(20 ㎖)에 현탁시키고, 트리에틸아민(6.97 ㎖)을 첨가하였다. 침전된 트리에틸아민 히드로클로라이드를 여과시키고 THF 로 세척하였다. 여과액내 THF를 감압하 증류제거하고, 상기에서 수득된 결정(5.15 g)을 첨가하고, 혼합물을 75 ℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물을 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하여 표제 화합물(5.08 g)을 수득하였다.
실시예 99
2-{7-클로로-6-메틸-2-옥소-4-[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-2H-크로멘-3-일}N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
2-(4-{3-[아미노(히드록시이미노)메틸]페닐}-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드(0.822 g)를 THF (10 ㎖)에 현탁시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.36 g) 및 DBU(0.897 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 pH 2 로 조정하고 그 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산-에틸 아세테이트-클로로포름 = 1:2:1 ∼ 에틸 아세테이트-클로로포름 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(0.302 g, 수율 35 %)을 수득하였다.
실시예 100 내지 101
실시예 99 와 동일한 방식에 따라, [표 10] 에 나타낸 화합물을 수득하였다.
실시예 102
2-{7-클로로-6-메틸-2-옥소-4-[3-(5-티옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-2H-크로멘-3-일}-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
2-(4-{3-[아미노(히드록시이미노)메틸]페닐}-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드(0.822 g)을 THF(10 ㎖)에 현탁시키고, 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(0.365 g) 및 DBU(0.897 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 pH 2 로 조정하고 그 다음 에틸 아세테이트-THF 의 혼합 용매로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 에틸 아세테이트/클로로포름 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(0.463 g, 수율 52 %)을 수득하였다.
실시예 103
2-{7-클로로-6-메틸-2-옥소-4-[3-(5-티옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-2H-크로멘-3-일}-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
실시예 102 와 동일한 방식에 따라, 표제 화합물(수율 33 %)을 수득하였다.
실시예 104
2-{7-클로로-6-메틸-2-옥소-4-[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)페닐]-2H-크로멘-3-일}-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
2-(4-{3-[아미노(히드록시이미노)메틸]페닐}-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드(0.822 g)을 THF(10 ㎖)에 현탁시키고, 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(0.365 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트-THF 의 혼합 용매로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 THF(15 ㎖)에 현탁시키고, 보론 트리플루오리드 디에틸 에테르 착물(0.76 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물을 첨가하고 1N 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트-THF 의 혼합 용매로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 클로로포름-메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물(0.801 g, 수율 68 %)을 수득하였다.
실시예 105
2-{7-클로로-6-메틸-2-옥소-4-[3-{2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)에틸}페닐]-2H-크로멘-3-일}-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
실시예 104 와 동일한 방식에 따라, 표제 화합물(수율 23 %)을 수득하였다.
참고예 12
에틸 [6-브로모메틸-4-(3-브로모페닐)-7-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일]아세테이트
NBS(4.9 g) 및 AIBN(190 mg)을 에틸 [4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]아세테이트(10 g)의 t-부틸 아세테이트(70 ㎖) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 이것을 연속해서 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물의 조결정(9.8 g: 83 %)을 수득하였다. 생성 조결정을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
참고예 13
[6-브로모메틸-4-(3-브로모페닐)-7-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일]아세트산
아세트산(150 ㎖) 및 진한 염산(75 ㎖)을 에틸 [6-브로모메틸-4-(3-브로모페닐)-7-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일]아세테이트에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열환류하였다. 반응 용액을 감압하 농축시켰다. 생성 잔류물을 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물의 조 결정(8.5 g: 92 %)을 수득하였다. 생성 조 결정을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
참고예 14
2-{4-(3-브로모페닐)-7-클로로-2-옥소-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-3-일}-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
옥살릴 클로라이드(1.2 ㎖)를 [6-브로모메틸-4-(3-브로모페닐)-7-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일]아세트산(5.5 g)의 THF(100 ㎖) 및 DMF(3 방울)의 혼합 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하 농축시키고, 생성 잔류물을 THF(100 ㎖)에 용해시켰다. 2-아미노-5-플루오로벤조트리플루오리드(1.6 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 THF(100 ㎖)에 용해시키고, 페닐피페라진(2.0 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 가열환류시켰다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하여 표제 화합물의 조 결정(3.2 g, 수율 39 %)을 수득하였다. 생성 조 결정을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 106
부틸 (2E)-3-(3-{7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-옥소-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-4-일}페닐)아크릴레이트
팔라듐 아세테이트(1.2 g), 트리페닐포스핀(2.9 g), 트리에틸아민(3.8 ㎖) 및 부틸 아크릴레이트(2.9 ㎖)를 2-{4-(3-브로모페닐)-7-클로로-2-옥소-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-3-일}-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드(13.3 g)의 DMF(140 ㎖) 용액에 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산-에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(5.7 g, 수율 40 %)을 수득하였다.
실시예 107
부틸 (2E)-3-(3-{7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-옥소-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-4-일}페닐)아크릴레이트
실시예 106 과 동일한 방식에 따라, 표제 화합물(수율 37 %)을 수득하였다.
실시예 108
실시예 108 내지 109
실시예 45 와 동일한 방식에 따라, [표 11] 에 나타낸 화합물을 수득하였다.
실시예 110 내지 113
실시예 14 와 동일한 방식에 따라, [표 12] 에 나타낸 화합물을 수득하였다.
실시예 114 내지 115
실시예 13 과 동일한 방식에 따라, [표 13] 에 나타낸 화합물을 수득하였다.
참고예 15
[4-(3-브로모페닐)-7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-옥소-2H-크로멘-6-일]메틸 아세테이트
옥살릴 클로라이드(1.8 ㎖)를 [6-브로모메틸-4-(3-브로모페닐)-7-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일]아세트산(5.0 g)의 THF(100 ㎖) 및 DMF(3 방울) 혼합 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압하 농축시키고, 생성 잔류물을 THF(100 ㎖)에 용해시켰다. 2-아미노-5-플루오로벤조트리플루오리드(2.2 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 DMF(50 ㎖)에 용해시키고, 아세트산나트륨(1.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 에틸 아세테이트-헥산 = 1:4)로 정제하고, 그 다음 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(2.3 g)을 수득하였다.
실시예 116
에틸 (2E)-3-{3-[6-[(아세틸옥시)메틸]-7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴레이트
참고예 1-(d) 와 동일한 방식에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 117
(2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-(히드록시메틸)-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴산
에틸 (2E)-3-{3-[6-[(아세틸옥시)메틸]-7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴레이트(600 mg)을 메탄올(18 ㎖)에 현탁시키고 DBU(0.21 ㎖)를 여기에 빙냉하 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 침전물을 수집하고, 에틸 아세테이트의 혼합 용매에 용해시켰다. 상기 용액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 THF(7.5 ㎖)에 용해시키고, 메탄올 및 1N 수산화나트륨 수용액(2.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 1N 염산을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 디클로로메탄-메탄올 = 95:5)로 정제하고, THF-디이소프로필 에테르로 처리하여 표제화합물(85 mg)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 118
(2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}-N-(메틸술포닐)아크릴아미드
(2E)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴산(200 mg)을 DMF(2 ㎖)에 현탁시키고 카르보닐디이미다졸(116 mg)을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄술폰아미드(68 mg) 및 DBU(82 mg)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하고, 생성된 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, THF 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매에 용해시켰다. 상기 용액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 에틸 아세테이트-헥산 = 2:1)로 정제하고,THF-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(86 mg, 수율 38 %)을 무색 결정으로서 수득하였다.
실시예 119
(2E)-N-(부틸술포닐)-3-{3-[7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐}아크릴아미드
실시예 118 과 동일한 방식에 따라, 표제 화합물(수율 44 %)을 수득하였다.
실시예 120
3-[7-클로로-3-(2-{[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]-N-에틸벤즈아미드
옥살릴 클로라이드(35 ㎕)를 3-[7-클로로-3-(2-{[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]벤조산(150 mg)의 THF(5 ㎖) 및 DMF(1 방울) 혼합 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 잔류물을 THF(10 ㎖)에 용해시키고, 용액을 70 % 에틸아민 수용액(1 ㎖) 및 THF(5 ㎖) 의 혼합 용액에 적하하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 1N 염산을 반응 용액에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 생성 조 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(136 mg, 수율 86 %)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 220 - 222 ℃
실시예 121 내지 148
실시예 120 과 동일한 방식에 따라, [표 14] 에 나타낸 화합물을 수득하였다.
하기 제제예 및 실험예에서, 화합물 A 내지 E 는 하기 화합물을 의미한다.
화합물 A: 3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피온산
화합물 B: (2E)-3-[3-[7-클로로-6-메틸-2-옥소-3-(2-옥소-2-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]에틸)-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로피온산
화합물 C: 3-[3-[7-클로로-6-메틸-2-옥소-3-(2-옥소-2-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]에틸)-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피온산
화합물 D: (2E)-3-[3-[6-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-프로펜산
화합물 E: 3-[3-[6-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피온산
제제예
활성 구성성분으로서 본 발명의 화합물 [I] 또는 이의 염을 함유하는 지질 풍부 플라크 퇴축제 또는 ACAT 저해제를, 예를 들어, 하기 처방으로 제조할 수 있다.
하기 처방에서, 활성 구성성분 이외의 구성성분(첨가제)으로서, Japanese Pharmacopoeia, Japanese Pharmaceutical Codex 또는 Japanese Pharmaceutical Excipients 에 나열된 제품을 사용할 수 있다.
1. 캡슐
(1) 화합물 A: 10 mg
(2) 락토오스: 90 mg
(3) 미세결정성 셀룰로오스: 70 mg
(4) 스테아르산 마그네슘: 10 mg
1개의 캡슐: 180 mg
(1), (2), (3) 및 (4) 의 1/2 을 혼합하고 그 다음 과립화시킨다. 여기에 (4) 의 나머지를 첨가하고 전체를 젤라틴 캡슐에 넣는다.
2. 정제
(1) 화합물 A: 10 mg
(2) 락토오스: 35 mg
(3) 옥수수 전분: 150 mg
(4) 미세결정성 셀룰로오스: 30 mg
(5) 스테아르산 마그네슘: 5 mg
1개의 정제 230 mg
(1), (2), (3), (4)의 2/3 및 (5) 의 1/2 을 혼합하고 과립화시킨다. 이 과립에, (4) 및 (5)의 나머지를 첨가하고 정제로 압축시킨다.
3. 주사제
(1) 화합물 A: 10 mg
(2) 이노시톨: 100 mg
(3) 벤질 알코올: 20 mg
1개의 앰플 130 mg
(1), (2) 및 (3) 을 주사용 증류수에 용해시켜 총부피 2 ㎖ 로 만든 후, 앰플에 충전시킨다. 모든 단계는 살균처리하 수행한다.
4. 정제
하기 조성에 따라, 화합물 A(175 g), D-만니톨(175 g), 옥수수전분(118.65 g) 및 나트륨 크로스카르멜로스(105 g)의 혼합물을 수직 과립기(POWREX CORPORATION 제조FM-VG-10 타입)로 충분히 혼합하고 그 다음 히드록시프로필 셀룰로오스(19.25 g)의 수용액과 반죽시킨다 (반죽조건: 400 rpm, 10 분). 반죽된 백색 재료를 유동화 건조기 (POWREX CORPORATION 제조 FD-3S) 에서 60℃ 의 송풍온도로 30 분간 건조시키고, 그 다음 파워 밀(Showa kagaku kikai kousakusho 제조 P-3 타입)을 이용하여 1.5 mmΦ펀칭 스크린을 통해 체질하여 과립을 수득한다. 상기 과립(525.14 g), 나트륨 크로스카멜로스(31 g) 및 마그네슘 스테아레이트(1.86 g)를 첨가하고, 혼합기(Showa kagaku kikai kousakusho 제조 TM-15 타입)로 5 분간 혼합하여 정제용 과립을 수득한다. 이 과립을 0.7 ton/cm2의 압력하 8.0 mmΦ에지 플레인 말렛(edged plain mallet)을 이용하여 정제기(Kikusui Seisakusho Ltd. 제조 Correct 19K)로 180 mg 분량으로 압축시켜 2,350 개의 정제를 수득한다.
화합물 A: 50 mg
D-만니톨: 50 mg
옥수수 전분: 33.9 mg
나트륨 크로스카멜로오스: 40 mg
히드록시프로필 셀룰로오스: 5.5 mg
마그네슘 스테아레이트: 0.6 mg
총 180.0 mg (정제당)
1. 캡슐
(1) 화합물 B: 10 mg
(2) 락토오스: 90 mg
(3) 미세결정성 셀룰로오스: 70 mg
(4) 마그네슘 스테아레이트: 10 mg
1개의 캡슐 180 mg
(1), (2), (3) 및 (4) 의 1/2 을 혼합하고 그 다음 과립화시킨다. 여기에 (4) 의 나머지를 첨가하고 전체를 젤라틴 캡슐에 넣는다.
2. 정제
(1) 화합물 B: 10 mg
(2) 락토오스: 35 mg
(3) 옥수수 전분: 150 mg
(4) 미세결정성 셀룰로오스: 30 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트: 5 mg
1개의 정제 230 mg
(1), (2), (3), (4) 의 2/3 및 (5) 의 1/2 을 혼합하고 그 다음 과립화시킨다. 이 과립에, (4) 및 (5) 의 나머지를 첨가하고 정제로 압축시킨다.
3. 주사제
(1) 화합물 B: 10 mg
(2) 이노시톨: 100 mg
(3) 벤질 알코올: 20 mg
1개의 앰플 130 mg
(1), (2) 및 (3) 을 주사용 증류수에 용해시켜 총부피 2 ㎖ 로 만든 후, 앰플에 충전시킨다. 모든 단계는 살균처리하 수행한다.
4. 정제
하기 조성에 따라, 화합물 B(175 g), D-만니톨(175 g), 옥수수전분(118.65 g) 및 나트륨 크로스카르멜로스(105 g)의 혼합물을 수직 과립기(POWREX CORPORATION 제조FM-VG-10 타입)로 충분히 혼합하고 그 다음 히드록시프로필 셀룰로오스(19.25 g)의 수용액과 반죽시킨다 (반죽조건: 400 rpm, 10 분). 반죽된 백색 재료를 유동화 건조기 (POWREX CORPORATION 제조 FD-3S) 에서 60℃ 의 송풍온도로 30 분간 건조시키고, 그 다음 파워 밀(Showa kagaku kikai kousakusho 제조 P-3 타입)을 이용하여 1.5 mmΦ펀칭 스크린을 통해 체질하여 과립을 수득한다. 상기 과립(525.14 g), 나트륨 크로스카멜로스(31 g) 및 마그네슘 스테아레이트(1.86 g)를 첨가하고, 혼합기(Showa kagaku kikai kousakusho 제조 TM-15 타입)로 5 분간 혼합하여 정제용 과립을 수득한다. 이 과립을 0.7 ton/cm2의 압력하 8.0 mmΦ에지 플레인 말렛(edged plain mallet)을 이용하여 정제기(Kikusui Seisakusho Ltd. 제조 Correct 19K)로 180 mg 분량으로 압축시켜 2,350 개의 정제를 수득한다.
화합물 B: 50 mg
D-만니톨: 50 mg
옥수수 전분: 33.9 mg
나트륨 크로스카멜로오스: 40 mg
히드록시프로필 셀룰로오스: 5.5 mg
마그네슘 스테아레이트: 0.6 mg
총 180.0 mg (정제당)
1. 캡슐
(1) 화합물 C: 10 mg
(2) 락토오스: 90 mg
(3) 미세결정성 셀룰로오스: 70 mg
(4) 마그네슘 스테아레이트: 10 mg
1개의 캡슐 180 mg
(1), (2), (3) 및 (4) 의 1/2 을 혼합하고 그 다음 과립화시킨다. 여기에 (4) 의 나머지를 첨가하고 전체를 젤라틴 캡슐에 넣는다.
2. 정제
(1) 화합물 C: 10 mg
(2) 락토오스: 35 mg
(3) 옥수수 전분: 150 mg
(4) 미세결정성 셀룰로오스: 30 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트: 5 mg
1개의 정제 230 mg
(1), (2), (3), (4) 의 2/3 및 (5) 의 1/2 을 혼합하고 그 다음 과립화시킨다. 이 과립에, (4) 및 (5) 의 나머지를 첨가하고 정제로 압축시킨다.
3. 주사제
(1) 화합물 C: 10 mg
(2) 이노시톨: 100 mg
(3) 벤질 알코올: 20 mg
1개의 앰플 130 mg
(1), (2) 및 (3) 을 주사용 증류수에 용해시켜 총부피 2 ㎖ 로 만든 후, 앰플에 충전시킨다. 모든 단계는 살균처리하 수행한다.
4. 정제
하기 조성에 따라, 화합물 C(175 g), D-만니톨(175 g), 옥수수전분(118.65 g) 및 나트륨 크로스카르멜로스(105 g)의 혼합물을 수직 과립기(POWREX CORPORATION 제조FM-VG-10 타입)로 충분히 혼합하고 그 다음 히드록시프로필 셀룰로오스(19.25 g)의 수용액과 반죽시킨다 (반죽조건: 400 rpm, 10 분). 반죽된 백색 재료를 유동화 건조기 (POWREX CORPORATION 제조 FD-3S) 에서 60℃ 의 송풍온도로 30 분간 건조시키고, 그 다음 파워 밀(Showa kagaku kikai kousakusho 제조 P-3 타입)을 이용하여 1.5 mmΦ펀칭 스크린을 통해 체질하여 과립을 수득한다. 상기 과립(525.14 g), 나트륨 크로스카멜로스(31 g) 및 마그네슘 스테아레이트(1.86g)를 첨가하고, 혼합기(Showa kagaku kikai kousakusho 제조 TM-15 타입)로 5 분간 혼합하여 정제용 과립을 수득한다. 이 과립을 0.7 ton/cm2의 압력하 8.0 mmΦ에지 플레인 말렛(edged plain mallet)을 이용하여 정제기(Kikusui Seisakusho Ltd. 제조 Correct 19K)로 180 mg 분량으로 압축시켜 2,350 개의 정제를 수득한다.
화합물 C: 50 mg
D-만니톨: 50 mg
옥수수 전분: 33.9 mg
나트륨 크로스카멜로오스: 40 mg
히드록시프로필 셀룰로오스: 5.5 mg
마그네슘 스테아레이트: 0.6 mg
총 180.0 mg (정제당)
1. 캡슐
(1) 화합물 D: 10 mg
(2) 락토오스: 90 mg
(3) 미세결정성 셀룰로오스: 70 mg
(4) 마그네슘 스테아레이트: 10 mg
1개의 캡슐 180 mg
(1), (2), (3) 및 (4) 의 1/2 을 혼합하고 그 다음 과립화시킨다. 여기에 (4) 의 나머지를 첨가하고 전체를 젤라틴 캡슐에 넣는다.
2. 정제
(1) 화합물 D: 10 mg
(2) 락토오스: 35 mg
(3) 옥수수 전분: 150 mg
(4) 미세결정성 셀룰로오스: 30 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트: 5 mg
1개의 정제 230 mg
(1), (2), (3), (4) 의 2/3 및 (5) 의 1/2 을 혼합하고 그 다음 과립화시킨다. 이 과립에, (4) 및 (5) 의 나머지를 첨가하고 정제로 압축시킨다.
3. 주사제
(1) 화합물 D: 10 mg
(2) 이노시톨: 100 mg
(3) 벤질 알코올: 20 mg
1개의 앰플 130 mg
(1), (2) 및 (3) 을 주사용 증류수에 용해시켜 총부피 2 ㎖ 로 만든 후, 앰플에 충전시킨다. 모든 단계는 살균처리하 수행한다.
4. 정제
하기 조성에 따라, 화합물 D(175 g), D-만니톨(175 g), 옥수수전분(118.65 g) 및 나트륨 크로스카르멜로스(105 g)의 혼합물을 수직 과립기(POWREX CORPORATION 제조FM-VG-10 타입)로 충분히 혼합하고 그 다음 히드록시프로필 셀룰로오스(19.25 g)의 수용액과 반죽시킨다 (반죽조건: 400 rpm, 10 분). 반죽된 백색 재료를 유동화 건조기 (POWREX CORPORATION 제조 FD-3S) 에서 60℃ 의 송풍온도로 30 분간 건조시키고, 그 다음 파워 밀(Showa kagaku kikai kousakusho 제조 P-3 타입)을 이용하여 1.5 mmΦ펀칭 스크린을 통해 체질하여 과립을 수득한다. 상기 과립(525.14 g), 나트륨 크로스카멜로스(31 g) 및 마그네슘 스테아레이트(1.86 g)를 첨가하고, 혼합기(Showa kagaku kikai kousakusho 제조 TM-15 타입)로 5 분간 혼합하여 정제용 과립을 수득한다. 이 과립을 0.7 ton/cm2의 압력하 8.0 mmΦ에지 플레인 말렛(edged plain mallet)을 이용하여 정제기(Kikusui Seisakusho Ltd. 제조 Correct 19K)로 180 mg 분량으로 압축시켜 2,350 개의 정제를 수득한다.
화합물 D: 50 mg
D-만니톨: 50 mg
옥수수 전분: 33.9 mg
나트륨 크로스카멜로오스: 40 mg
히드록시프로필 셀룰로오스: 5.5 mg
마그네슘 스테아레이트: 0.6 mg
총 180.0 mg (정제당)
1. 캡슐
(1) 화합물 E: 10 mg
(2) 락토오스: 90 mg
(3) 미세결정성 셀룰로오스: 70 mg
(4) 마그네슘 스테아레이트: 10 mg
1개의 캡슐 180 mg
(1), (2), (3) 및 (4) 의 1/2 을 혼합하고 그 다음 과립화시킨다. 여기에 (4) 의 나머지를 첨가하고 전체를 젤라틴 캡슐에 넣는다.
2. 정제
(1) 화합물 E: 10 mg
(2) 락토오스: 35 mg
(3) 옥수수 전분: 150 mg
(4) 미세결정성 셀룰로오스: 30 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트: 5 mg
1개의 정제 230 mg
(1), (2), (3), (4) 의 2/3 및 (5) 의 1/2 을 혼합하고 그 다음 과립화시킨다. 이 과립에, (4) 및 (5) 의 나머지를 첨가하고 정제로 압축시킨다.
3. 주사제
(1) 화합물 E: 10 mg
(2) 이노시톨: 100 mg
(3) 벤질 알코올: 20 mg
1개의 앰플 130 mg
(1), (2) 및 (3) 을 주사용 증류수에 용해시켜 총부피 2 ㎖ 로 만든 후, 앰플에 충전시킨다. 모든 단계는 살균처리하 수행한다.
4. 정제
하기 조성에 따라, 화합물 E(175 g), D-만니톨(175 g), 옥수수전분(118.65 g) 및 나트륨 크로스카르멜로스(105 g)의 혼합물을 수직 과립기(POWREX CORPORATION 제조FM-VG-10 타입)로 충분히 혼합하고 그 다음 히드록시프로필 셀룰로오스(19.25 g)의 수용액과 반죽시킨다 (반죽조건: 400 rpm, 10 분). 반죽된 백색 재료를 유동화 건조기 (POWREX CORPORATION 제조 FD-3S) 에서 60℃ 의 송풍온도로 30 분간 건조시키고, 그 다음 파워 밀(Showa kagaku kikai kousakusho 제조 P-3 타입)을 이용하여 1.5 mmΦ펀칭 스크린을 통해 체질하여 과립을 수득한다. 상기 과립(525.14 g), 나트륨 크로스카멜로스(31 g) 및 마그네슘 스테아레이트(1.86 g)를 첨가하고, 혼합기(Showa kagaku kikai kousakusho 제조 TM-15 타입)로 5 분간 혼합하여 정제용 과립을 수득한다. 이 과립을 0.7 ton/cm2의 압력하 8.0 mmΦ에지 플레인 말렛(edged plain mallet)을 이용하여 정제기(Kikusui Seisakusho Ltd. 제조 Correct 19K)로 180 mg 분량으로 압축시켜 2,350 개의 정제를 수득한다.
화합물 E: 50 mg
D-만니톨: 50 mg
옥수수 전분: 33.9 mg
나트륨 크로스카멜로오스: 40 mg
히드록시프로필 셀룰로오스: 5.5 mg
마그네슘 스테아레이트: 0.6 mg
총 180.0 mg (정제당)
실험예
하기 실험예는 본 발명의 화합물 [I] 또는 이의 염의 ACAT 저해 활성을 예증할 것이다.
실험예 1 (ACAT 저해 활성)
[마우스 복강 마크로파지 마이크로솜 ACAT 의 제조]
Hakamada 등의 방법(Experimental Medicine Suppliment vol.14, No.12, Circulation Research Protocol, p,49-52, 1996)에 따라, 복강 마크로파지를 티오글리콜레이트 자극 C57BL6J 마우스로부터 취하고 Ishii 등의 방법(Ishii I 등, Arterioscler, Thromb., 12, 1139-1145, 1992)에 의해 제조되는 토끼 β-초저밀도 리포단백질(β-VLDL, 150 ㎍ 콜레스테롤/㎖)을 함유하는 RPMI 1640-25mM HEPES (pH7.0) 배지에서 24 시간 동안 배양하였다. 그 다음 복강 마크로파지를 원심분리(4 ℃, 1.000 rpm, 5 분)로 수집하고 초음파분쇄하였다. 초음파분쇄된 액체를 원심분리(4 ℃, 5000 rpm, 15 분)하고 그 다음 초원심분리(4 ℃, 50,000 rpm, 90 분)하여 마이크로솜을 제조하였다. 상기 수득된 마이크로솜을 이용하여 마우스 복강 마크로파지 마이크로솜 ACAT 로서 시험 화합물의 ACAT 저해 활성을 평가하였다.
[ACAT 저해 활성의 평가 방법]
시험 화합물, 콜레스테롤-알부민 함유 트리스-HCL 버퍼(pH 7.5) 및 마우스복강 마크로파지 마이크로솜 ACAT의 혼합물을 37 ℃에서 10 분 동안 예비배양하고,3H-올레일-CoA 를 첨가하여 37 ℃에서 20 분 동안 반응하였다. 클로로포름-메틸 알코올-증류수(2:2:1 v/v)로 구성된 정지 용액을 첨가하고, 생성된 콜레스테릴 에스테르(CE)를 교반과 함께 추출하였다. 추출액을 실리카 겔 박층 크로마토그래피(석유 에테르:디에틸 에테르:아세트산 = 9:1:0.1 v/v)시키고, 생성3H-CE 분획을 신틸레이션 계수기로 평가하였다.
ACAT 저해율을 시험 화합물 없이 ACAT 활성에 기초하는 분율로부터 산출하고, IC50값을 ACAT 저해율 50 %를 나타내는 시험 화합물의 농도(μM)로서 산출하였다. 결과를 [표 15] 에 나타낸다.
화합물 No.(실시예 No.) | 효소 저해(IC50, μM) |
78 | 0.43 |
110 | 0.54 |
111 | 0.61 |
112 | 0.54 |
113 | 1.22 |
114 | 0.55 |
115 | 0.42 |
상기 결과로부터 명백하게, 본 발명의 화합물은 우수한 ACAT 저해 활성을 가지며, 동맥경화소의 형성을 저해하고 퇴축시키는 새로운 동맥경화증 치료제로서 유용하다. 또한, 마크로파지 유래 ACAT 의 서브타입 및 간 유래 ACAT 의 서브타입이 인체에서 동일하다고 여겨지기 때문에, 본 발명의 화합물이 또한 고지혈증 치료제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I], 이의 염 및 이의 프로드러그는 우수한 지질 풍부 플라크 퇴축 활성 및/또는 ACAT 저해 활성을 갖기 때문에, 이들은 포유류(예. 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 원숭이, 인간 등)에서 급성 심근경색, 급성 관동맥 증후군 예컨대 불안정성 협심증, 말초 동맥 폐색, 고지혈증, 뇌경색, 뇌졸증, 동맥경화증, 알츠하이머병, 다발성 위험 증후군 및 신진대사성 증후군 등의 예방 또는 치료용 혹은 PTCA 후 또는 스텐트 배치 후 재발협착증의 예방 또는 치료용으로 유용하다.
Claims (23)
- 하기 화학식 [I] 로 나타내는 화합물 또는 이의 염:[화학식 I][식중, R1및 R2는 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환 선형 탄화수소기, 또는 임의 치환 선형 탄화수소기로 치환될 수 있는 히드록실기이거나, 또는 R1및 R2는 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환 시클릭 탄화수소 또는 옥소기로 치환될 수 있는 디히드로푸란 고리를 형성할 수 있고; 고리 A 는 임의 추가 치환 벤젠 고리이고; B 는 임의 치환 방향족 고리이고; X 는 주쇄가 원자수 1 내지 6 인 스페이서 또는 결합이고; Y 는 임의 에스테르화 카르복실기, 임의 치환 카르바모일기, 시아노기, 또는 탈보호될 수 있는 수소 원자를 보유하는 임의 치환 헤테로시클릭 기이다], 단 3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로피온산, 에틸 3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로피오네이트, 메틸 (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로페노에이트, (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로펜산, 에틸 (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노] -2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로페노에이트, 에틸 (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로페노에이트, 및 (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로펜산이 배제됨.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 [I] 이 화학식 [I'] 인 화합물:[화학식 I'][식중, 고리 B' 는 임의 치환 벤젠 고리 또는 임의 치환 피리딘 고리이고, R 은 임의 에스테르화 카르복실기, 또는 임의 에스테르화 카르복실기로 치환된 선형탄화수소기이고, 기타 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같다].
- 제 1 항에 있어서, R1및 R2는 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환 선형 탄화수소기이거나, 또는 R1및 R2는 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환 시클릭 탄화수소를 형성할 수 있는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1및 R2는 각각 할로겐 원자 또는 임의 치환 C1-7알킬기인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1은 할로겐 원자이고 R2는 임의 치환 아미노기로 치환되는 선형 탄화수소기인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1은 할로겐 원자이고 R2는 임의 치환 시클릭 아미노기로 치환되는 선형 탄화수소기인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 시클릭 탄화수소가 C5-7시클릭 탄화수소인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 고리 B 는 할로겐화 알킬기 및/또는 할로겐 원자로 치환되는 벤젠 고리인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R 이 화학식 -(CH2)n-R' (식중, R' 는 임의 에스테르화 카르복실기이고 n 은 0 내지 6 의 정수이다)로 나타내는 기인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R 이 화학식 -CH=CH-(CH2)n'-R' (식중, R' 는 임의 에스테르화 카르복실기이고 n' 는 0 내지 4 의 정수이다) 로 나타내는 기인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R 이 화학식 -(CH=CH)n"-R' (식중, R' 는 임의 에스테르화 카르복실기이고 n" 는 1 내지 3 의 정수이다) 로 나타내는 기인 화합물.
- 3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로피온산, (2E)-3-[3-[7-클로로-6-메틸-2-옥소-3-(2-옥소-2-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]에틸)-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로펜산, 3-[3-[7-클로로-6-메틸-2-옥소-3-(2-옥소-2-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]에틸)-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피온산, (2E)-3-[3-[6-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로펜산, 3-[3-[6-클로로-3-(2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-7-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]프로피온산, (2E)-3-(3-{7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-옥소-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-4-일}페닐)아크릴산, (2E)-3-(3-{7-클로로-3-(2-{[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-옥소-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-4-일}페닐)아크릴산, 3-{7-클로로-3-(2-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-옥소-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-4-일}벤조산, 3-{7-클로로-3-(2-{[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-옥소-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-4-일}벤조산 또는 이의 염.
- 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 프로드러그.
- 제 1 항 또는 제 13 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 지질 풍부 퇴축제 또는 ACAT 저해제인 약학 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 급성 관동맥 증후군, 급성 심근경색, 불안정성 협심증, PTCA 또는 스텐트 배치 후 관상 동맥 재발협착증, 말초 동맥 폐색, 고지혈증, 뇌경색, 뇌졸증, 알츠하이머병, 다발성 위험 증후군 또는 신진대사성 증후군에 대한 예방 또는 치료제, 혹은 동맥경화소의 퇴축, 진행 저해 또는 안정화용 제제인 약학 조성물.
- HMG-CoA 환원효소 저해제와 조합되는, 제 16 항에 따른 동맥경화소의 퇴축, 진행 저해 또는 안정화용 제제.
- 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 지질 풍부 플라크의 퇴축 또는 ACAT 저해 방법.
- 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 급성 관동맥 증후군, 급성 심근경색, 불안정성 협심증, PTCA 또는 스텐트 배치 후 관상동맥 재발협착증, 말초 동맥 폐색, 고지혈증, 뇌경색, 뇌졸증, 알츠하이머병, 다발성 위험 증후군 또는 신진대사성 증후군의 예방 또는 치료, 혹은 포유류에서 동맥경화소의 퇴축, 진행 저해 또는 안정화 방법.
- 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 HMG-CoA 환원효소 저해제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 제 19 항에 따른 동맥경화소의 퇴축, 진행 저해 또는 안정화 방법.
- 지질 풍부 플라크 퇴축제 또는 ACAT 저해제의 제조를 위한 제 1 항에 따른화합물 또는 이의 염의 용도.
- 급성 관동맥 증후군, 급성 심근경색, 불안정성 협심증, PTCA 또는 스텐트 배치 후 관상동맥 재발협착증, 말초 동맥 폐색, 고지혈증, 뇌경색, 뇌졸증, 알츠하이머병, 다발성 위험 증후군 또는 신진대사성 증후군에 대한 예방 또는 치료제, 혹은 동맥경화소의 퇴축, 진행 저해 또는 안정화용 제제를 제조하기 위한 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
- HMG-CoA 환원효소 저해제와 조합되는, 제 22 항에 따른 동맥경화소의 퇴축, 진행 제어 또는 안정화용 제제를 제조하기 위한 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
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KR101511396B1 (ko) * | 2007-07-20 | 2015-04-13 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | p27 단백질 유도제 |
EP2264017A4 (en) | 2008-04-04 | 2011-07-27 | Takeda Pharmaceutical | Heterocyclic derivative and its use |
ES2410930T3 (es) * | 2008-04-29 | 2013-07-03 | Pharnext | Nuevos enfoques terapéuticos para tratar la enfermedad de alzheimer y trastornos relacionados mediante la modulación de la respuesta de estrés celular |
WO2010056914A1 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Microbiotix, Inc. | Bacterial helicase inhibitor compounds and uses thereof |
AR075158A1 (es) | 2009-01-27 | 2011-03-16 | Takeda Pharmaceutical | Derivados de pirrolopirimidinas, composiciones farmaceuticas y usos. |
BR112013001634A2 (pt) | 2010-07-23 | 2016-05-24 | Takeda Pharmaceutical | composto ou sal, medicamento, métodos para a profilaxia ou tratamento da arteriosclerose, da diabete ou obesidade em um mamífero, e, uso do composto ou sal |
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US20160065057A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-03-03 | Intelligent Energy Limited | Fuel cell dc-dc converter |
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