KR101511396B1 - ｐ27 단백질 유도제 - Google Patents

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이쿠미 효우도
도시히로 아오키
노리유키 후루이치
마사유키 마츠시타
후미오 와타나베
사와코 오자와
마사히로 사카이타니
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야스시 도미이
겐지 다카나시
나오키 하라다
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추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
도시유키 사카이
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Abstract

본 발명은, 하기 일반식 (11) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하는 p27 단백질 유도제를 제공한다.
Figure 112010000687118-pct01025

[식 중, G1, G2, G3 및 G8 은, 각각 독립적으로 -N= 등에서 선택되고, 고리 G6 은 2 가의 아릴기 등에서 선택되고, A 는 아미노기 등에서 선택되고, G4 는 산소 원자 등에서 선택되고, G5 는 산소 원자 등에서 선택되고, G7 은 -CH2- 등에서 선택되고, R2 는 C1 -6 알킬기 등에서 선택된다]

Description

ｐ27 단백질 유도제 {p27 PROTEIN INDUCER}
본 발명은 p27 단백질 유도제에 관한 것이다.
정상적인 세포의 증식은, 간기 (G1 기)-DNA 합성기 (S 기)-간기 (G2 기)-세포 분열기 (M 기) 로 이루어지는 세포 주기의 질서 정연한 반복에 의해 엄밀하게 제어되어 있다. 암 세포에 있어서는, 이들 세포 주기 제어가 파탄되어 이상한 세포 증식이 일어난다. 세포 주기 조절 인자 중 가장 중요한 인자의 하나는, 암 억제 유전자 산물로서 알려져 있는 Rb 단백질이다. Rb 단백질은, S 기의 개시에 필수인 전사 인자인 E2F/DP 복합체와 직접적으로 결합되어 그 활성을 억제하고 있다. Rb 단백질은, G1 기 후기에 복수의 사이클린 의존성 키나아제 (CDK) 복합체에 의해 인산화됨으로써 실활되고, E2F/DP 의 전사가 촉진됨으로써 S 기가 개시된다. Rb 단백질을 인산화하는 CDK 복합체는, p27, p21, p16 등의 CDK 저해 단백질군에 의한 부 (負) 의 조절을 받음으로써 활성 발현이 제어되고 있다. 이와 같은 Rb 단백질을 중심으로 한 세포 주기 제어 기구는 RB 경로로 불리고, p53 경로와 함께 세포암화를 지배하는 가장 중요한 세포 주기의 제어 기구이다.
p27 단백질은, 세포 주기의 부의 제어 인자로서 알려진 7 종류의 사이클린 의존성 키나아제 (CDK) 저해 단백질의 하나이다. p27 단백질은, 사이클린 D/CDK4, 사이클린 E/CDK2 등과 결합되어 그 활성을 억제한다. p27 단백질의 발현량이 저하되면, 사이클린 D/CDK4, 사이클린 E/CDK2 등의 키나아제는, 암 억제 유전자 Rb 를 인산화하여 불활화되고, E2F/DP 의 전사 활성화를 유도한다. E2F/DP 는, 필요한 유전자를 전사하고, 세포 주기를 DNA 합성기 (S 기) 로 진행시켜 세포 증식을 촉진한다. 암 세포 내에 p27 단백질을 강제 발현시키면, 세포 주기를 G1 기에서 정지시켜 증식을 저해하는 것이 알려져 있다.
그런데, p27 유전자의 변이·결손은 암 세포에서도 거의 볼 수 없지만, 다수의 암에서는, 세포내에 국부적으로 존재하는 이상 (異常) 이나 Skp2 등의 제어 인자의 발현 항진에 의해 핵내 p27 단백질 발현량이 저하되어 세포 증식이 촉진된다. 또, 인간 p27 유전자 프로모터의 유전자 클로닝이 실시되고 (비특허 문헌 35), 유용한 연구 툴로서, 암 세포에 있어서의 p27 유전자의 제어 기구의 해명이 시도되고 있고, 지금까지 NF-Y 에 의한 p27 프로모터의 활성화 기구에 대한 관여가 보고되어 있다. 즉, NF-Y 가, p27 프로모터에 존재하는 CCAAT 박스에 결합되어 p27 의 전사를 촉진하는 것 (비특허 문헌 36), 또한, 백혈병 세포주에 있어서는, NF-Y 및 Sp1 이, 비타민 D3 의 응답을 개재하여 세포 증식을 억제하고, 세포의 분화를 촉진하는 것 (비특허 문헌 37) 이 보고되어 있다. 임상에 있어서는, p27 단백질의 발현량의 저하는, 유방암·대장암·비소세포폐암·전립선암 등의 예후 악화와 상관된 신뢰할 수 있는 예후 마커로서, p27 단백질의 발현량의 저하에 의한 암 세포 증식에 대한 관여가 시사되어 있다. 또, 다른 세포 증식성 질환 (류머티즘, 염증 등) 에 있어서도, p27 단백질의 발현량의 저하 등에 수반되는 사이클린 의존성 키나아제의 활성화에 의해 세포가 이상 증식하는 것이 질환의 원인 중 하나로 되어 있는 것으로 생각되고 있다. 예를 들어, p27 과 동일한 CDK 저해 단백질인 p21 또는 p16 을 관절염 모델 동물에 유전자 도입함으로써 류머티즘의 악화가 억제되는 것이 나타나 있고 (비특허 문헌 38∼40), 또 p27 단백질의 발현량을 증가시키는 약제에 의한 류머티즘 치료 가능성이 나타나 있다. 이와 같이, p27 단백질을 유도하고, 그 발현량을 증가시키는 약제는, 암, 류머티즘, 염증 등, 세포 증식을 수반하는 여러 가지 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
한편, 쿠마린 유도체, 즉 쿠마린 골격을 모핵으로 하여 다양한 위치를 유도화한 화합물은, 그 화학 수식 위치에 따라 다양하게 상이한 약리 작용을 갖는 것이 밝혀져 있다 (비특허 문헌 31). 예를 들어, 항혈전 작용을 갖는 와파린은, 쿠마린 골격을 갖는 약제로서 잘 알려져 있다 (비특허 문헌 1). 또, 상이한 다양한 표적 단백질에 작용함으로써 항종양 활성을 갖는 쿠마린 유도체나, 또는 항종양 활성과 관련이 있는 단백질을 저해하는 쿠마린 유도체가, 각각 모핵이 상이한 위치를 화학 수식함으로써 얻어지고 있다.
또, 스테로이드술파타아제의 저해에 의해, 항종양 활성을 나타내는 쿠마린 유도체가 보고되어 있다 (비특허 문헌 2∼6). 그 중, 현재 임상 시험이 실시되고 있는 화합물은, 쿠마린 골격의 3 위치 및 4 위치에서 시클로알킬기를 형성하고, 7 위치에 술파메이트기를 갖는다. 그 약리 작용으로부터 유방암에 대한 적용이 고려되고 있다.
또한, 에스트로겐 리셉터에 대한 결합을 통하여 항종양 활성을 나타내는 쿠마린 유도체로서, 4 위치에 특징적인 치환기를 갖는 화합물군이 보고되어 있다. 즉, 4 위치에 아릴알킬기를 가지며, 3 위치 및 7 위치의 양방에 치환기를 갖는 화합물군 (특허 문헌 1) 이나, 4 위치에 페닐기가 직접 결합하고, 또한 3 위치에 페녹시기를 갖는 화합물군 (특허 문헌 2) 이 보고되어 있다.
또, Raf 저해 작용, 및 세포에서의 항종양 활성을 나타내는 쿠마린 유도체로서, 7 위치에 6-피라지닐옥시기를 갖는 화합물 (특허 문헌 5) 이 보고되어 있다.
또한, 표적 단백질은 불명확하지만, 항종양 활성을 나타내는 것이 보고되어 있는 쿠마린 유도체도 몇 가지 알려져 있다. 그것들에는, 천연물 유래의 화합물군 (비특허 문헌 7∼12), 및 화학 합성에 의해 얻어진 신규 화합물군 (비특허 문헌 13∼23, 32∼34) 의 양방이 포함된다. 화학 합성에 의해 얻어진 신규 화합물로는, 예를 들어 쿠마린 골격의 5 위치, 6 위치 및 7 위치에 알콕시기를 갖는 화합물 (비특허 문헌 13), 쿠마린 골격의 7 위치에만 알콕시기를 갖는 화합물 (비특허 문헌 14), 쿠마린 골격의 6 위치 또는 7 위치에 엔온 관능기를 갖는 화합물 (비특허 문헌 15), 쿠마린 골격의 4 위치에 메틸기를 가지며, 또한 7 위치 및 8 위치에 치환기를 갖는 화합물 (비특허 문헌 16), 쿠마린 골격의 4 위치, 5 위치, 6 위치, 7 위치 및 8 위치의 전부에 치환기를 갖는 화합물 (비특허 문헌 17), 쿠마린 골격의 3 위치에 아미드기, 에스테르기 또는 술폰아미드기가 직접 결합하고, 또한 6 위치 또는 8 위치에 치환기를 갖는 화합물 (비특허 문헌 18 및 19), 쿠마린 골격의 3 위치에 아미드기가 직접 결합하고, 7 위치에 치환기를 갖는 화합물 (특허 문헌 3, 및 비특허 문헌 20), 쿠마린 골격의 6 위치 및 7 위치에 치환기를 갖는 화합물 (비특허 문헌 21), 쿠마린 골격의 7 위치에 히드록시기를 가지며, 또한 3 위치, 6 위치 및 8 위치의 적절한 위치에 니트로기를 갖는 화합물 (비특허 문헌 22 및 23), 쿠마린 골격의 7 위치에 메톡시기 또는 히드록시기를, 3 위치에 페닐기를, 또한 4 위치에 치환기를 갖는 화합물이 보고되어 있다.
또, 7 위치에, 질소 원자를 갖는 치환기 (디에틸아미노기 등) 를 갖고, 4 위치에 시아노기를 가지며, 3 위치에 헤테로아릴기를 갖는 화합물 (4 위치는 비치환이어도 된다) (비특허 문헌 32), 3 위치에 헤테로아릴기를 가지며, 6 위치, 7 위치 또는 8 위치에 메틸기, 할로겐, 니트로기 등을 갖는 화합물 (비특허 문헌 33) 이 보고되어 있다. 또한, 세포에서의 항종양 활성을 갖는 Pd 화합물의 배위자로서, 쿠마린 구조를 갖는 화합물을 사용한 예도 보고되어 있다 (비특허 문헌 34).
또한, 항종양 활성의 보고예는 아니지만, 항종양 활성을 가질 가능성이 있는 표적 단백질 저해 작용을 나타내는 화합물로서, TNF
Figure 112010000687118-pct00001
저해 작용 (특허 문헌 4, 및 비특허 문헌 24∼28), 아로마타아제 저해 작용 (비특허 문헌 29), MEK 저해 작용 (비특허 문헌 30) 등을 나타내는 쿠마린 유도체가 보고되어 있다. 이들 보고예에서 언급되어 있는 화합물에 있어서, 치환기의 위치는 쿠마린 골격의 3 위치, 4 위치, 6 위치 또는 7 위치이다.
이와 같이, 항종양 활성을 갖는 쿠마린 유도체는 몇 가지 알려져 있지만, 항암제로서 실용화할 수 있을 정도로 높은 항종양 활성을 나타내는 것은 거의 없고, p27 단백질 유도 활성을 갖는 쿠마린 유도체도 알려져 있지 않다. 따라서, 실용적인 p27 단백질 유도 활성을 가지며, 항종양제 등의 유효 성분이 될 수 있는 화합물은, 여전히 강하게 요구되고 있다.
선행기술문헌
특허문헌
특허문헌 1 : 국제 공개 2000/039120호 팜플렛
특허문헌 2 : 국제 공개 2004/069820호 팜플렛
특허문헌 3 : 국제 공개 2003/024950호 팜플렛
특허문헌 4 : 국제 공개 2002/008217호 팜플렛
특허문헌 5 : 국제 공개 2006/067466호 팜플렛
비특허문헌
Figure 112010000687118-pct00002
Figure 112010000687118-pct00003
Figure 112010000687118-pct00004
Figure 112010000687118-pct00005
전술한 바와 같이, p27 단백질의 발현 저하가 암, 류머티즘, 염증 등의 발생에 관여하고 있는 것으로 생각되므로, p27 단백질 유도 작용을 갖는 신규 약제에 대한 수요는 높다.
그래서, 본 발명은, p27 단백질 유도 작용을 갖는 신규 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 쿠마린 골격의 3 위치, 4 위치 및 7 위치에 치환기를 가지며, 또 6 위치에 치환기를 가져도 되고, 또한, 3 위치의 치환기 중의 고리 위에, 아미노기, 술파미드기 또는
Figure 112010000687118-pct00006
-아미드메틸렌술폰아미드기를 갖는 쿠마린 유도체가 p27 단백질 유도 활성을 갖는 일을 알아내어 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
구체적으로는, 본 발명자들은, 먼저, 유전자 클로닝된 인간 p27 유전자 프로모터를 루시페라아제의 상류에 삽입한 리포터 유전자를 제조하였다. 다음으로, 리포터 유전자를 백혈병 세포주에 유전자 도입하고, 프로모터의 활성화에 따라 리포터 유전자의 발현이 상승하는 스크리닝계를 구축하였다. 그리고, 하이스루풋 스크리닝 (HTS) 을 실시하여 리포터 활성을 상승시키는 화합물군을 알아냈다. 이들 화합물군 중에서, p27 을 단백질 레벨로 유도하여 세포 증식을 G1 기에서 정지시키는 화합물을 얻었다.
얻어진 화합물을, 인간 암 세포를 이식한 누드 마우스에 복강내 투여한 결과, 종양 증식이 유의하게 억제되었다. 한편, 경구 투여시에도 충분히 실용적인 활성을 발현시키는 것을 목적으로 하고, 본 발명자들은, p27 단백질 유도 활성이 더욱 높은 화합물의 탐색을 실시하였다.
p27 의 단백질 레벨의 유도는, 웨스턴 블롯팅법, 면역 조직 화학법, ELISA 법 등의 방법으로 검출할 수 있는데, 본 발명자들은, 보다 정량적인 측정을 실시하는 것이 가능한 독자적인 ELISA 법을 개발하였다. 이 독자적인 ELISA 법에 의해, p27 을 단백질 레벨로 유도하는 화합물을 검색하고, 보다 활성이 높은 화합물군을 알아내고, 이들 화합물 중에서, p27 단백질 유도 활성이 비약적으로 향상된 화합물을 얻었다. 이들의 일부는, 인간 암 세포를 이식한 마우스 종양 모델에 있어서, 경구 투여시의 항종양 활성을 상승시켰다.
또한, 본 발명자들은, 경구 흡수성 및 대사 안정성을 보다 향상시키기 위해, 화학 수식을 계속하였다. 그리고, 최종적으로 상기 서술한 바와 같은 쿠마린 유도체가, 경구 흡수성 및 대사 안정성이 우수하고, 마우스 모델에 있어서 경구 투여시에도 충분히 높은 p27 단백질 유도 활성을 갖는 것을 알아냈다.
본 발명은, 하기 일반식 (11) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하는 p27 단백질 유도제이다. 본 발명은 또한, 생체 내에 있어서의 p27 단백질 유도를 위한, 하기 일반식 (11) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염의 사용이다.
[화학식 1]
Figure 112010000687118-pct00007
[식 중, G1, G2, G3 및 G8 은, 각각 독립적으로 -N=, -CR1= 및 -C(-G9-X)= 에서 선택되고,
G1, G2, G3 및 G8 중 어느 하나는 -C(-G9-X)= 이고,
X 는, C1 -6 알킬기 (당해 C1 -6 알킬기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, -NR56R57 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 된다), 아릴기, 헤테로 고리기, R31CS-, R31CO-, R33R34NCS-, R33R34NC=NH- 및 R3R4NCO-, R33R34NCO2- 에서 선택되고,
G9 는, 단결합, 산소 원자, 황 원자, -(CR35R36)l- (여기에서, l 은, 1∼3 중 어느 하나의 정수를 나타낸다) 및 -NR37- 에서 선택되고,
고리 G6 은, 2 가의 아릴기, 및 2 가의 헤테로 고리기에서 선택되고,
A 는, 아미노기, 하기 일반식 (2) 로 나타내는 기, 및 하기 일반식 (3) 으로 나타내는 기에서 선택되고,
[화학식 2]
Figure 112010000687118-pct00008
[화학식 3]
Figure 112010000687118-pct00009
G4 는, 산소 원자, 황 원자, -NR38- 및 -CR40R41- 에서 선택되고,
G5 는, 수소 원자 2 개, 산소 원자, 황 원자 및 =CH2 에서 선택되고,
G7 은, 산소 원자, -CR42R43-, -CR42R43-O-, -O-CR42R43-, -CONR44-, -NR44CO-, -NR45-, -NR45CR42R43-, -CR42R43NR45-, -S(=O)n-, -NR44S(=O)n-, -S(=O)nNR44- (여기에서, n 은, 0∼2 중 어느 하나의 정수를 나타낸다), -N=CR42-, -CR42=N-, -CR42=CR43-, -C≡C-, -NR44-O-, -O-NR44-, -C(=O)-O- 및 -O-C(=O)- 에서 선택되고,
R1 은, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1 -6 알킬기 (당해 C1 -6 알킬기는, 할로겐 원자, 수산기 및 -NR46R47 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 된다), C2 -7 알케닐기, 카르바모일기 및 C2 -7 알키닐기 (당해 C2 -7 알키닐기는 C1 -4 아실기로 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되고,
G2 또는 G3 이 -CR1= 이고, G8 이 -C(-G9-X)= 이고, X 가 R3R4NCO-, R33R34NC=NH- 또는 R33R34NCS- 인 경우 ; G8 이 -CR1= 이고, G3 이 -C(-G9-X)= 이고, X 가 R3R4NCO-, R33R34NC=NH- 또는 R33R34NCS- 인 경우 ; G1 또는 G8 이 -CR1= 이고, G2 가 -C(-G9-X)= 이고, X 가 R3R4NCO-, R33R34NC=NH- 또는 R33R34NCS- 인 경우 ; 또는 G2 가 -CR1= 이고, G1 이 -C(-G9-X)= 이고, X 가 R3R4NCO-, R33R34NC=NH- 또는 R33R34NCS- 인 경우, R1 은, R4 또는 R34 와 함께, 단결합 또는 -CH2- 를 형성하고 있어도 되고,
R2 는, 수산기, C1 -6 알콕시기, -NR48R49 또는 C1 -6 알킬기 (당해 C1 -6 알킬기는, 할로겐 원자, 수산기, C1 -6 알콕시기, 포르밀기, -CO2R50 및 -CO2NR51R52 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
R3, R4, R6, R7, R9, R10, R31, R46 및 R47 은, 각각 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알콕시기, C3 -8 시클로알킬기 및 C1 -6 알킬기 (당해 C1 -6 알킬기는, 시아노기, 할로겐 원자, 수산기, C1 -6 알콕시기, -NR13R14, -CONR28R29 및 아릴기에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되고,
R33 및 R34 는, 각각 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알킬기 및 아릴기에서 선택되고,
R3 및 R4 의 조합, R6 및 R7 의 조합, R9 및 R10 의 조합, R33 및 R34 의 조합, 그리고 R46 및 R47 의 조합은, 결합하는 질소 원자와 함께, 적어도 1 개의 질소 원자를 함유하는 4∼6 원자의 헤테로 고리기 (당해 헤테로 고리기는, 추가로 벤젠 고리와 축합되어 있어도 된다) 를 형성하고 있어도 되고,
1 개의 R35, 및 1 개의 R36 은, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기에서 선택되고,
R45 는, 수소 원자, C1 -6 알킬기 및 -S(=O)mNR54R55 (여기에서, m 은, 0∼2 중 어느 하나의 정수를 나타낸다) 에서 선택되고,
R13, R14, R56 및 R57 은, 각각 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알킬기, -COR32 및 -CO2R32 에서 선택되고,
R5, R8, R28, R29, R32, R37, R38, R40, R41, R42, R43, R44, R48, R49, R50, R51, R52, R54 및 R55 는, 각각 독립적으로 수소 원자 및 C1 -6 알킬기에서 선택된다]
G1, G2 및 G3 으로는, 각각 독립적으로 -CR1= 가 바람직하고, G1 및 G3 으로는 -CH= 이 더욱 바람직하다.
G8 로는 -C(-G9-X)= 이 바람직하다. X-G9- 로는, 예를 들어 이하의 기를 들 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112010000687118-pct00010
[화학식 5]
Figure 112010000687118-pct00011
[화학식 6]
Figure 112010000687118-pct00012
G2 또는 G3 이 -CR1= 이고, G8 이 -C(-G9-X)= 이고, X 가 R3R4NCO-, R33R34NC=NH- 또는 R33R34NCS- 인 경우 ; G8 이 -CR1= 이고, G3 이 -C(-G9-X)= 이고, X 가 R3R4NCO-, R33R34NC=NH- 또는 R33R34NCS- 인 경우 ; G1 또는 G8 이 -CR1= 이고, G2 가 -C(-G9-X)= 이고, X 가 R3R4NCO-, R33R34NC=NH- 또는 R33R34NCS- 인 경우 ; 또는 G2 가 -CR1= 이고, G1 이 -C(-G9-X)= 이고, X 가 R3R4NCO-, R33R34NC=NH- 또는 R33R34NCS- 인 경우에는, R1 은, R4 또는 R34 와 함께 단결합 또는 -CH2- 를 형성하고 있어도 된다.
R1 및 R4 가 하나가 되는 경우에 형성되는 부분 구조로는, 예를 들어 이하의 부분 구조를 들 수 있다.
[화학식 7]
Figure 112010000687118-pct00013
보다 구체적으로는, 예를 들어 이하의 부분 구조를 들 수 있다.
[화학식 8]
Figure 112010000687118-pct00014
[식 중, G9, Z4, R3, G1 및 G3 의 조합은, 하기 표와 같다]
Figure 112010000687118-pct00015
[화학식 9]
Figure 112010000687118-pct00016
[식 중, G9, Z3, R3, G1 및 G2 의 조합은, 하기 표와 같다]
Figure 112010000687118-pct00017
G9 가 -(CR35R36)l- (여기에서, l 은, 1∼3 중 어느 하나의 정수를 나타낸다) 인 경우, X 로는 R33R34NCO2- 가 바람직하다.
X 가 C1 -6 알킬기 (당해 C1 -6 알킬기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, -NR56R57 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 된다) 이고, G9 가 단결합인 경우, R1 로는, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C2 -7 알케닐기, 카르바모일기 또는 C2 -7 알키닐기 (당해 C2 -7 알키닐기는 C1 -4 아실기로 치환되어 있어도 된다) 가 바람직하다.
일반식 (11) 로 나타내는 화합물로는, 하기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 바람직하다.
[화학식 10]
Figure 112010000687118-pct00018
[식 중, X 는, 헤테로아릴기 및 R3R4NCO- 에서 선택되고,
Y1 및 Y2 는, 각각 독립적으로 -N= 및 -CR11= 에서 선택되고,
Y3 및 Y4 는, 동일하거나 또는 상이하며, -CR12= 를 나타내고,
A 는, 하기 일반식 (2) 로 나타내는 기, 및 하기 일반식 (3) 으로 나타내는 기에서 선택되고,
[화학식 11]
Figure 112010000687118-pct00019
[화학식 12]
Figure 112010000687118-pct00020
R1 은, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1 -6 알킬기, C2 -7 알케닐기, 카르바모일기 및 C2 -7 알키닐기 (당해 C2 -7 알키닐기는 C1 -4 아실기로 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되고,
R2 는, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 -6 알킬기를 나타내고,
R3, R4, R6, R7, R9 및 R10 은, 각각 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알콕시기, C3 -8 시클로알킬기 및 C1 -6 알킬기 (당해 C1 -6 알킬기는, 시아노기, 할로겐 원자, 히드록시기, C1 -6 알콕시기 및 -NR13R14 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되고,
R3 및 R4 의 조합, R6 및 R7 의 조합, 그리고 R9 및 R10 의 조합은, 결합하는 질소 원자와 함께, 적어도 1 개의 질소 원자를 함유하는 4∼6 원자의 헤테로 고리기를 형성하고 있어도 되고,
R5, R8, R13 및 R14 는, 각각 독립적으로 수소 원자 및 C1 -6 알킬기에서 선택되고,
R11 은, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -4 아실기, C1 -4 아실옥시기 및 -NR15R16 에서 선택되고,
R12 는, 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1 -6 알킬기에서 선택되고,
R15 및 R16 은, 각각 독립적으로 수소 원자 및 C1 -4 아실기에서 선택된다]
또, 일반식 (11) 로 나타내는 화합물로는, 하기 일반식 (1') 로 나타내는 화합물도 바람직하다.
[화학식 13]
Figure 112010000687118-pct00021
[식 중, Xa 는, 헤테로아릴기 및 R3aR4aNCO- 에서 선택되고,
Y1a 는, -N= 및 -CR11a= 에서 선택되고,
Y3a 및 Y4a 는, 동일하거나 또는 상이하며, -CR12a= 를 나타내고,
R1a 는, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1 -6 알킬기, C2 -7 알케닐기, 카르바모일기 및 C2 -7 알키닐기에서 선택되고,
R2a 는, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 -6 알킬기를 나타내고,
R3a 및 R4a 는, 각각 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알콕시기, C3 -8 시클로알킬기 및 C1 -6 알킬기에서 선택되고,
R3a 및 R4a 는, 결합하는 질소 원자와 함께, 적어도 1 개의 질소 원자를 함유하는 4∼6 원자의 헤테로 고리기를 형성하고 있어도 되고,
R11a 는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -4 아실기, C1 -4 아실옥시기 및 -NR15aR16a 에서 선택되고,
R12a 는, 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1 -6 알킬기에서 선택되고,
R15a 및 R16a 는, 각각 독립적으로 수소 원자 및 C1 -4 아실기에서 선택된다]
일반식 (11), 특히 일반식 (1) 또는 (1') 로 나타내는 화합물, 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염은, 질환 부위의 세포에 있어서 p27 단백질을 유도하고, 세포 주기를 정지시켜 그 세포 증식을 저해한다. 따라서, 암, 류머티즘 (특히 만성 관절 류머티즘), 염증 등, 세포 증식을 수반하는 여러 가지 질환의 치료약의 유효 성분으로서 유용하다.
또한, 본 명세서에 있어서, p27 단백질 유도제란, 투여 결과, 생체내, 질환 조직내 또는 질환 부위의 세포 내에 있어서, p27 단백질을 유도하고, p27 단백질의 양 또는 농도를, 투여 전과 비교하여 유의하게 상승시키는 약제를 의미한다. p27 단백질의 유도 유무의 확인, 즉, 투여 전후의 p27 단백질의 양 또는 농도의 비교는, 웨스턴 블롯팅법, 면역 조직 화학법, ELISA 법 등의 방법으로 실시할 수 있는데, 본원 명세서의 시험예 1 에 기재된 ELISA 법을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의하면, p27 단백질 유도 작용을 갖는 신규 약제가 제공된다.
도 1 은 KIP-10 을 첨가한 NCI-H460 세포 용해액 중의 단백질 (p27 단백질 및 액틴) 에 관한 웨스턴 블롯팅 결과를 나타내는 전기 영동 이미지이다.
도 2 는 KIP-10 을 첨가한 DU-145 세포 용해액 중의 단백질 (p27 단백질 및 액틴) 에 관한 웨스턴 블롯팅 결과를 나타내는 전기 영동 이미지이다.
도 3 은 KIP-12 를 첨가한 NCI-H460 세포 용해액 중의 단백질 (p27 단백질 및 액틴) 에 관한 웨스턴 블롯팅 결과를 나타내는 전기 영동 이미지이다.
도 4 는 KIP-12 를 첨가한 HCT116 세포 용해액 중의 단백질 (p27 단백질 및 액틴) 에 관한 웨스턴 블롯팅 결과를 나타내는 전기 영동 이미지이다.
도 5 는 Ⅱ 형 콜라겐 투여 마우스에 있어서의 관절염 스코어의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시형태를 설명한다.
본 발명의 p27 단백질 유도제는, 상기 일반식 (11), 바람직하게는 상기 일반식 (1) 또는 (1') 로 나타내는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하는 것이다.
일반식 (11), (1) 및 (1') 에 있어서, 헤테로아릴기란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5∼10 원자 방향족 헤테로 고리기를 의미한다. 구체예로는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 트리아지닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤조티아디아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조옥사디아졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 인돌리디닐기, 이미다조피리딜기 등을 들 수 있다. 바람직한 것으로는, 티아졸릴기, 피리미디닐기, 피리딜기 등을 들 수 있고, 더욱 바람직한 것으로는, 티아졸-2-일기, 피리미딘-2-일기, 2-피리딜기 등을 들 수 있다.
헤테로아릴기는, 고리를 구성하는 원자 상에, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, 시아노기, 아미노기, 카르바모일기, 니트로기, 카르복시기, C2 -7 알케닐기, C2 -7 알키닐기 등의 치환기를 갖고 있어도 되는데, 비치환인 것이 바람직하다.
아릴기란, 탄소수 6∼10 의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 구체예로는, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 들 수 있다. 아릴기는, 탄소 원자 상에, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, 시아노기, 아미노기, 카르바모일기, 니트로기, 카르복시기, C2 -7 알케닐기, C2 -7 알키닐기 등의 치환기를 갖고 있어도 된다.
또, 2 가의 아릴기란, 상기 아릴기를 구성하는 탄소 원자 상의 임의의 수소 원자의 1 개가 제거된 기를 의미한다. 2 가의 아릴기에 있어서의 G7 및 A 의 치환 양식은 임의이고, 예를 들어 2 가의 아릴기가 페닐렌기인 경우, 1,2-치환, 1,3-치환, 및 1,4-치환의 어느 치환 양식도 채용할 수 있다.
할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
C1 -6 알킬기란, 탄소수 1∼6 의 직사슬형 및 분기사슬형 알킬기를 의미한다. 구체예로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 1-메틸프로필기, n-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기 등을 들 수 있다.
C2 -7 알케닐기란, 탄소수 2∼7 의 직사슬형 및 분기사슬형 알케닐기를 의미한다. 구체예로는, 비닐기, 알릴기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 펜테닐기, 펜타디에닐기, 헥세닐기, 헥사디에닐기, 헵테닐기, 헵타디에닐기, 헵타트리에닐기 등을 들 수 있다.
C2 -7 알키닐기란, 탄소수 2∼7 의 직사슬형 및 분기사슬형 알키닐기를 의미한다. 구체예로는, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 펜티닐기, 펜타디이닐기, 헥시닐기, 헥사디이닐기, 헵티닐기, 헵타디이닐기, 헵타트리이닐기 등을 들 수 있다.
C1 -4 아실기란, 탄소수 1∼4 의 아실기를 의미한다. 구체예로는, 포르밀기, 아세틸기, n-프로피오닐기, i-프로피오닐기, 부티릴기, sec-부티릴기 (이소부티릴기) 등을 들 수 있다.
C1 -6 알콕시기란, 알킬 부분으로서 탄소수 1∼6 의 직사슬 또는 분기사슬형 알킬기를 갖는 알킬옥시기를 의미한다. 구체예로는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, 펜톡시기, 헥속시기 등을 들 수 있다.
C3 -8 시클로알킬기란, 총 탄소수 3∼8 의 3∼8 원자 고리형 알킬기 (당해 고리형 알킬기는, 추가로 탄소수 1∼3 의 직사슬형 또는 분기사슬형 알킬기로 치환되어 있어도 된다) 를 의미한다. 구체예로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등의 비치환 시클로알킬기, 및 메틸시클로프로필기, 에틸시클로프로필기, 디메틸시클로프로필기, 트리메틸시클로프로필기, 디에틸시클로프로필기, 에틸메틸시클로프로필기, 디메틸에틸시클로프로필기, 디에틸메틸시클로프로필기, 메틸시클로부틸기, 에틸시클로부틸기, 디메틸시클로부틸기, 트리메틸시클로부틸기, 테트라메틸시클로부틸기, 디에틸시클로부틸기, 에틸메틸시클로부틸기, 디메틸에틸시클로부틸기, 메틸시클로펜틸기, 에틸시클로펜틸기, 디메틸시클로펜틸기, 트리메틸시클로펜틸기, 에틸메틸시클로펜틸기, 메틸시클로헥실기, 에틸시클로헥실기, 디메틸시클로헥실기, 메틸헵틸기 등의 치환 시클로알킬기를 들 수 있다. 바람직한 것으로는 비치환 시클로알킬기를 들 수 있고, 더욱 바람직한 것으로는 시클로프로필기를 들 수 있다.
적어도 1 개의 질소 원자를 함유하는 4∼6 원자 헤테로 고리기란, 1 이상의 질소 원자를 함유하고, 그 밖에 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 이상 함유하고 있어도 되고, 고리에 함유되는 원자수가 4∼6 인 포화 또는 불포화 헤테로 고리기 (당해 헤테로 고리기는, 추가로 벤젠 고리와 축합되어 있어도 된다) 를 의미한다. 구체예로는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 피롤릴기, 디히드로피롤릴기, 이미다졸릴기, 이미다졸리닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸릴기, 피라졸리닐기, 피리다졸리디닐기, 옥사졸리닐기, 옥사졸리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리디닐기, 디히드로피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기 등을 들 수 있다.
적어도 1 개의 질소 원자를 함유하는 4∼6 원자 헤테로 고리기는, 고리를 구성하는 원자 상에, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, 시아노기, 아미노기, 카르바모일기, 니트로기, 카르복시기, C2 -7 알케닐기, C2 -7 알키닐기 등의 치환기를 갖고 있어도 된다.
헤테로 고리기란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 이상 함유하는 4∼12 원자, 바람직하게는 5∼7 원자의 포화 또는 불포화 고리기를 의미한다. 헤테로 고리는, 단고리이어도, 축합 고리이어도 되고, 상기 헤테로아릴기, 및 적어도 1 개의 질소 원자를 함유하는 4∼6 원자 헤테로 고리기를 포함한다.
헤테로 고리기의 구체예로는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 트리아지닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤조티아디아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조옥사디아졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 인돌리디닐기, 이미다조피리딜기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 피롤릴기, 디히드로피롤릴기, 이미다졸릴기, 이미다졸리닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸릴기, 피라졸리닐기, 피리다졸리디닐기, 옥사졸리닐기, 옥사졸리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리디닐기, 디히드로피리디닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로티에닐기, 디옥솔라닐기, 옥사티오라닐기, 디옥사닐기, 이소벤조푸라닐기, 크로메닐기, 인돌리디닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 푸릴기, 퀴놀리디닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴놀리닐기, 프탈라지닐기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 시놀리닐기, 프테리디닐기, 이소크로마닐기, 크로마닐기, 퀴누크리디닐기, 옥사시클로헵틸기, 디옥사시클로헵틸기, 티아시클로헵틸기, 디아자시클로헵틸기 등을 들 수 있다.
헤테로 고리기는, 고리를 구성하는 원자 상에, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, 시아노기, 아미노기, 카르바모일기, 니트로기, 카르복시기, C2 -7 알케닐기, C2 -7 알키닐기 등의 치환기를 갖고 있어도 된다.
또, 2 가의 헤테로 고리기란, 상기 헤테로 고리기를 구성하는 원자 상의 임의의 수소 원자가 1 개 제거된 기를 의미한다. 2 가의 헤테로 고리기에 있어서의 G7 및 A 의 치환 양식은 임의이고, 예를 들어 2 가의 헤테로 고리기가 피리딘-디일기인 경우, 2,3-치환, 2,4-치환, 2,5-치환, 2,6-치환, 3,4-치환, 3,5-치환, 3,6-치환, 4,5-치환, 4,6-치환, 및 5,6-치환의 어느 치환 양식도 채용할 수 있다.
C1 -4 아실옥시기란, 아실 부분으로서 탄소수 1∼4 의 아실기를 갖는 아실옥시기를 의미한다. 구체예로는, 포르밀옥시기, 아세틸옥시기, n-프로피오닐옥시기, i-프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, sec-부티릴옥시기 (이소부티릴옥시기) 등을 들 수 있다.
할로겐 원자로 치환된 C1 -6 알킬기의 구체예로는, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 디플루오로에틸기, 트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 플루오로프로필기, 디플루오로프로필기, 트리플루오로프로필기, 헵타플루오로프로필기, 플루오로부틸기, 디플루오로부틸기, 트리플루오로부틸기, 플루오로펜틸기, 디플루오로펜틸기, 트리플루오로펜틸기, 테트라플루오로펜틸기, 플루오로헵틸기, 디플루오로헵틸기, 트리플루오로헵틸기, 테트라플루오로헵틸기, 펜타플루오로헵틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 클로로에틸기, 디클로로에틸기, 트리클로로에틸기, 펜타클로로에틸기, 클로로프로필기, 디클로로프로필기, 트리클로로프로필기, 헵타클로로프로필기, 클로로부틸기, 디클로로부틸기, 트리클로로부틸기, 클로로펜틸기, 디클로로펜틸기, 트리클로로펜틸기, 테트라클로로펜틸기, 클로로헵틸기, 디클로로헵틸기, 트리클로로헵틸기, 테트라클로로헵틸기, 펜타클로로헵틸기, 브로모메틸기, 디브로모메틸기, 트리브로모메틸기, 브로모에틸기, 디브로모에틸기, 트리브로모에틸기, 펜타브로모에틸기, 브로모프로필기, 디브로모프로필기, 트리브로모프로필기, 헵타브로모프로필기, 브로모부틸기, 디브로모부틸기, 트리브로모부틸기, 브로모펜틸기, 디브로모펜틸기, 트리브로모펜틸기, 테트라브로모펜틸기, 브로모헵틸기, 디브로모헵틸기, 트리브로모헵틸기, 테트라브로모헵틸기, 펜타브로모헵틸기, 요오드메틸기, 디요오드메틸기, 트리요오드메틸기, 요오드에틸기, 디요오드에틸기, 트리요오드에틸기, 펜타요오드에틸기, 요오드프로필기, 디요오드프로필기, 트리요오드프로필기, 헵타요오드프로필기, 요오드부틸기, 디요오드부틸기, 트리요오드부틸기, 요오드펜틸기, 디요오드펜틸기, 트리요오드펜틸기, 테트라요오드펜틸기, 요오드헵틸기, 디요오드헵틸기, 트리요오드헵틸기, 테트라요오드헵틸기, 펜타요오드헵틸기 등을 들 수 있다.
R1 로는, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1 -6 알킬기, 카르바모일기 및 C2-7 알키닐기 (당해 C2 -7 알키닐기는 C1 -4 아실기로 치환되어 있어도 된다) 가 바람직하다. 그 중에서도, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 메틸기, 에테닐기 및 아세틸에테닐기가 특히 바람직하다. 또한, R1 로는, 수소 원자, 할로겐 원자 및 메틸기가 바람직하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 및 메틸기가 특히 바람직하다.
R2 로는, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 -6 알킬기가 바람직하다. 그 중에서도, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 플루오로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 1-플루오로-n-프로필기, 2-플루오로-n-프로필기, 2,2-디플루오로-n-프로필기가 특히 바람직하고, -CH3, -CH2F 및 -CH2CH3 이 더욱 바람직하다.
R3, R4, R6, R7, R9 및 R10 으로는, 각각 독립적으로 수소 원자 및 C1 -6 알킬기가 바람직하다. 여기에서, C1 -6 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 및 i-프로필기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기 및 i-프로필기가 특히 바람직하다.
R3 및 R4 로는, 각각 독립적으로 C1 -6 알킬기가 바람직하다. 그 중에서도, R3 및 R4 가 모두 동일한 C1 -6 알킬기인 것이 바람직하고, 모두 메틸기인 것이 특히 바람직하다.
R6 및 R7 로는, 각각 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알콕시기, C3 -8 시클로알킬기 및 C1 -6 알킬기 (당해 C1 -6 알킬기는, 시아노기, 할로겐 원자, 히드록시기, C1 -6 알콕시기 및 -NR13R14 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 된다) 가 바람직하다. 여기에서, R6 또는 R7 로 나타내는 C1 -6 알콕시기로는, 메톡시기 및 에톡시기가 바람직하고, 메톡시기가 특히 바람직하다. 또한, R6 또는 R7 로 나타내는 C3 -8 시클로알킬기로는, 비치환 시클로알킬기가 바람직하고, 시클로프로필기가 특히 바람직하다. 또한, R6 또는 R7 로 나타내는 C1 -6 알킬기로는, 메틸기, 에틸기 및 n-프로필기가 바람직하고, 치환되어 있는 경우에는 에틸기가, 치환되어 있지 않은 경우에는 메틸기가 특히 바람직하다. 또한, C1 -6 알킬기의 치환기로서 선택되는 할로겐 원자로는, 불소 원자가 특히 바람직하다. 또한, C1 -6 알킬기의 치환기로서 선택되는 C1-6 알콕시기로는, 메톡시기가 특히 바람직하다.
또, R6 및 R7 로는, 각각 독립적으로 수소 원자, 비치환 시클로알킬기 및 비치환 C1 -6 알킬기가 특히 바람직하다. R6 및 R7 의 조합으로는, 수소 원자끼리, 수소 원자 및 메틸기, 수소 원자 및 시클로프로필기, 메틸기끼리, 수소 원자 및 시아노에틸기, 수소 원자 및 메톡시에틸기, 수소 원자 및 아미노에틸기, 수소 원자 및 트리플루오로에틸기, 수소 원자 및 메톡시기, 수소 원자 및 히드록시에틸기, 그리고 수소 원자 및 메틸아미노에틸기의 조합이 바람직하고, 수소 원자끼리, 수소 원자 및 시클로프로필기, 그리고 수소 원자 및 메틸기의 조합이 특히 바람직하다.
R9 및 R10 으로는, 각각 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알킬기 및 C1 -6 알콕시기가 바람직하다. 여기에서, C1 -6 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 및 i-프로필기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기 및 i-프로필기가 특히 바람직하다. 또한, C1 -6 알콕시기로는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기 및 i-프로폭시기가 바람직하고, 메톡시기가 특히 바람직하다.
또, R9 및 R10 의 조합으로는, 수소 원자끼리, 수소 원자 및 메틸기, 메틸기끼리, 수소 원자 및 에틸기, 에틸기끼리, 수소 원자 및 i-프로필기, 메틸기 및 i-프로필기, 에틸기 및 i-프로필기, i-프로필기끼리, 수소 원자 및 메톡시기, 메틸기 및 메톡시기, 에틸기 및 메톡시기, 그리고 i-프로필기 및 메톡시기의 조합이 바람직하다. 그 중에서도, 수소 원자끼리, 수소 원자 및 메틸기, 메틸기끼리, 수소 원자 및 에틸기, 수소 원자 및 i-프로필기, 그리고 수소 원자 및 메톡시기의 조합이 특히 바람직하다.
R5 및 R8 로는, 수소 원자가 바람직하다.
R15 및 R16 에 있어서의 C1 -4 아실기로는, 포르밀기, 아세틸기 및 프로피오닐기가 바람직하고, 아세틸기가 특히 바람직하다. 또한, R15 및 R16 의 조합으로는, 수소 원자끼리, 그리고 수소 원자 및 아세틸기의 조합이 바람직하고, 수소 원자 및 아세틸기의 조합이 특히 바람직하다.
R11 에 있어서의 C1 -6 알킬기로는, 메틸기, 에틸기 및 n-프로필기가 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다. 또한, R11 에 있어서의 C1 -4 아실기로는, 포르밀기, 아세틸기 및 n-프로피오닐기가 바람직하고, 아세틸기가 특히 바람직하다. 또한, R11 에 있어서의 C1 -4 아실옥시기로는, 포르밀옥시기, 아세틸옥시기 및 n-프로피오닐옥시기가 바람직하고, 아세틸옥시기가 특히 바람직하다. R11 로는, 수소 원자 및 할로겐 원자가 바람직하고, 수소 원자 및 불소 원자가 특히 바람직하다.
Y1 로는, -N=, -CH=, -CF= 및 -CCl= 가 바람직하고, -N=, -CH= 및 -CF= 가 특히 바람직하고, -N= 및 -CH= 가 더욱 바람직하다.
Y2 에 있어서의 -CR11= 의 R11 로는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -4 아실기 및 NR15R16 이 바람직하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 아세틸기 및 -NHCOCH3 이 특히 바람직하다. Y2 로는, -N=, -CH= 및 -CF= 가 바람직하고, -CH= 및 -CF= 가 특히 바람직하다.
R12 로는, 수소 원자, 불소 원자 및 메틸기가 바람직하고, 수소 원자 및 불소 원자가 특히 바람직하고, 수소 원자가 더욱 바람직하다.
R13 및 R14 로는, 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸기 및 에틸기가 바람직하고, 수소 원자 및 메틸기가 특히 바람직하다. 또한, R13 및 R14 의 조합으로는, 수소 원자끼리, 그리고 수소 원자 및 메틸기의 조합이 바람직하다.
X 로는, 티아졸-2-일기, 피리미딘-2-일기, 2-피리딜기 및 R3R4NCO- (식 중, R3 및 R4 는 상기와 동일한 의미이다) 가 바람직하다. 여기에서, R3 및 R4 는, 모두 메틸기인 것이 특히 바람직하다.
A 로는, 일반식 (2) 로 나타내는 기가 바람직하다.
X 가 티아졸-2-일기인 경우, Y1 이 -N= 또는 -CH= 이고, Y2 가 -CH=, -CF= 또는 -CCl= 이고, R1 이 수소 원자, 염소 원자 또는 메틸기이고, R2 가 메틸기, 에틸기 및 플루오로메틸기인 것이 바람직하다. 그리고, A 가, 일반식 (2) 로 나타내는 기인 경우, R6 및 R7 의 조합으로는, 수소 원자끼리, 또는 수소 원자 및 메틸기의 조합이 바람직하고, A 가, 일반식 (3) 으로 나타내는 기인 경우, R9 및 R10 의 조합으로는, 수소 원자 및 메틸기, 그리고 수소 원자 및 시클로프로필기의 조합이 바람직하다.
X 가 피리미딘-2-일기인 경우, Y1 이 -N= 또는 -CH= 이고, Y2 가 -N=, -CH= 또는 -CF= 이고, R1 이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기이고, R2 가 메틸기, 에틸기 또는 플루오로메틸기이고, A 가, 일반식 (2) 로 나타내는 기이고, R6 및 R7 의 조합이, 수소 원자끼리, 메틸기끼리, 수소 원자 및 메틸기, 또는 수소 원자 및 시클로프로필기의 조합인 것이 바람직하다.
X 가 (H3C)2NCO- 인 경우, Y1 이 -N= 또는 -CH= 이고, Y2 가 -CH=, -CF= 또는 -CCl= 이고, R1 이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 요오드 원자, 시아노기 또는 메틸기이고, R2 가 메틸기 또는 플루오로메틸기인 것이 바람직하다. 그리고, A 가, 일반식 (2) 로 나타내는 기인 경우, R6 및 R7 의 조합으로는, 수소 원자끼리, 수소 원자 및 메틸기, 그리고 메틸기끼리의 조합이 바람직하고, A 가, 일반식 (3) 으로 나타내는 기인 경우, R9 및 R10 의 조합으로는, 수소 원자 및 메틸기, 수소 원자 및 메톡시에틸기, 그리고 수소 원자 및 시아노에틸기의 조합이 바람직하다.
Y1 이 -N= 인 경우, X 가 티아졸-2-일기, 피리미딘-2-일기 또는 (H3C)2NCO- 이고, Y2 가 -CH=, -CF= 또는 -CCl= 이고, R1 이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기이고, R2 가 메틸기 또는 에틸기이고, A 가, 일반식 (2) 로 나타내는 기이고, R6 및 R7 의 조합이 수소 원자끼리, 메틸기끼리, 수소 원자 및 메틸기, 또는 수소 원자 및 시클로프로필기의 조합인 것이 바람직하다.
Y1 이 -CH= 인 경우, X 가 티아졸-2-일기, 피리미딘-2-일기 또는 (H3C)2NCO- 이고, Y2 가 -N=, -CH= 또는 -CF= 이고, R1 이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 요오드 원자, 메틸기 또는 시아노기이고, R2 가 메틸기 또는 플루오로메틸기인 것이 바람직하다. 그리고, A 가, 일반식 (2) 로 나타내는 기인 경우, R6 및 R7 의 조합으로는, 수소 원자끼리, 메틸기끼리, 그리고 수소 원자 및 메틸기의 조합이 바람직하고, A 가, 일반식 (3) 으로 나타내는 기인 경우, R9 및 R10 의 조합으로는, 수소 원자 및 메틸기, 수소 원자 및 메톡시에틸기, 그리고 수소 원자 및 시아노에틸기의 조합이 바람직하다.
Y2 가 -CH= 인 경우, X 가 티아졸-2-일기, 피리미딘-2-일기 또는 (H3C)2NCO- 이고, Y1 이 -N= 또는 -CH= 이고, R1 이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 요오드 원자, 메틸기 또는 시아노기이고, R2 가 메틸기, 에틸기 또는 플루오로메틸기인 것이 바람직하다. 그리고, A 가, 일반식 (2) 로 나타내는 기인 경우, R6 및 R7 의 조합으로는, 수소 원자끼리, 메틸기끼리, 그리고 수소 원자 및 메틸기의 조합이 바람직하고, A 가, 일반식 (3) 으로 나타내는 기인 경우, R9 및 R10 의 조합으로는, 수소 원자 및 메틸기, 수소 원자 및 메톡시에틸기, 그리고 수소 원자 및 시아노에틸기의 조합이 바람직하다.
Y2 가 -CF= 인 경우, X 가 티아졸-2-일기, 피리미딘-2-일기 또는 (H3C)2NCO- 이고, Y1 이 -N= 또는 -CH= 이고, R1 이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기이고, R2 가 메틸기, 에틸기 또는 플루오로메틸기이고, A 가, 일반식 (2) 로 나타내는 기이고, R6 및 R7 의 조합이, 수소 원자끼리, 수소 원자 및 메틸기, 또는 수소 원자 및 시클로프로필기의 조합인 것이 바람직하다.
R1 이 수소 원자인 경우, X 가 티아졸-2-일기, 피리미딘-2-일기 또는 (H3C)2NCO- 이고, Y1 이 -N= 또는 -CH= 이고, Y2 가 -N=, -CH= 또는 -CF= 이고, R2 가 메틸기 또는 플루오로메틸기인 것이 바람직하다. 그리고, A 가, 일반식 (2) 로 나타내는 기인 경우, R6 및 R7 의 조합으로는, 수소 원자끼리, 그리고 수소 원자 및 메틸기의 조합이 바람직하고, A 가, 일반식 (3) 으로 나타내는 기인 경우, R9 및 R10 의 조합으로는, 수소 원자 및 메틸기의 조합이 바람직하다.
R1 이 불소 원자인 경우, X 가 티아졸-2-일기, 피리미딘-2-일기 또는 (H3C)2NCO- 이고, Y1 이 -N= 또는 -CH= 이고, Y2 가 -N=, -CH= 또는 -CF= 이고, R2 가 메틸기이고, A 가, 일반식 (2) 로 나타내는 기이고, R6 및 R7 의 조합이, 수소 원자끼리, 메틸기끼리, 수소 원자 및 메틸기, 수소 원자 및 시클로프로필기, 수소 원자 및 메톡시에틸기, 또는 수소 원자 및 시아노에틸기의 조합인 것이 바람직하다.
R1 이 염소 원자인 경우, X 가 티아졸-2-일기, 피리미딘-2-일기 또는 (H3C)2NCO- 이고, Y1 이 -N= 또는 -CH= 이고, Y2 가 -CH= 또는 -CF= 이고, R2 가 메틸기 또는 트리플루오로메틸기인 것이 바람직하다. 그리고, A 가, 일반식 (2) 로 나타내는 기인 경우, R6 및 R7 의 조합으로는, 메틸기끼리, 그리고 수소 원자 및 메틸기의 조합이 바람직하고, A 가, 일반식 (3) 으로 나타내는 기인 경우, R9 및 R10 의 조합으로는, 수소 원자 및 메틸기, 수소 원자 및 메톡시에틸기, 그리고 수소 원자 및 시아노에틸기의 조합이 바람직하다.
R1 이 메틸기인 경우, X 가 티아졸-2-일기, 피리미딘-2-일기 또는 (H3C)2NCO- 이고, Y1 이 -N= 또는 -CH= 이고, Y2 가 -CH=, -CF= 또는 -CCl= 이고, R2 가 메틸기, 에틸기 또는 트리플루오로메틸기이고, A 가, 일반식 (2) 로 나타내는 기이고, R6 및 R7 의 조합이, 수소 원자 및 메틸기의 조합인 것이 바람직하다.
R2 가 메틸기인 경우, X 가 티아졸-2-일기, 피리미딘-2-일기 또는 (H3C)2NCO- 이고, Y1 이 -N= 또는 -CH= 이고, Y2 가 -N=, -CH=, -CF= 또는 -CCl= 이고, R1 이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 요오드 원자, 메틸기 또는 시아노기인 것이 바람직하다. 그리고, A 가, 일반식 (2) 로 나타내는 기인 경우, R6 및 R7 의 조합으로는, 수소 원자끼리, 메틸기끼리, 수소 원자 및 메틸기, 그리고 수소 원자 및 시클로프로필기의 조합이 바람직하고, A 가, 일반식 (3) 으로 나타내는 기인 경우, R9 및 R10 의 조합으로는, 수소 원자 및 메틸기, 수소 원자 및 메톡시에틸기, 그리고 수소 원자 및 시아노에틸기의 조합이 바람직하다.
R2 가 에틸기인 경우, X 가 티아졸-2-일기 또는 피리미딘-2-일기이고, Y1 이 -N= 이고, Y2 가 -CF= 이고, R1 이 메틸기이고, A 가, 일반식 (2) 로 나타내는 기이고, R6 및 R7 의 조합이, 수소 원자 및 메틸기의 조합인 것이 바람직하다.
R2 가 플루오로메틸기인 경우, X 가 티아졸-2-일기, 피리미딘-2-일기 또는 (H3C)2NCO- 이고, Y1 이 -N= 또는 -CH= 이고, Y2 가 -N=, -CH= 또는 -CF= 이고, R1 이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기이고, A 가, 일반식 (2) 로 나타내는 기이고, R6 및 R7 의 조합이, 수소 원자 및 메틸기의 조합인 것이 바람직하다.
R6 및 R7 의 조합이, 수소 원자끼리의 조합인 경우, X 가 티아졸-2-일기, 피리미딘-2-일기 또는 (H3C)2NCO- 이고, Y1 이 -N= 또는 -CH= 이고, Y2 가 -N=, -CH= 또는 -CF= 이고, R1 이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 요오드 원자이고, R2 가 메틸기, 플루오로메틸기 또는 에틸기인 것이 바람직하다.
R6 및 R7 의 조합이 메틸기끼리의 조합인 경우, X 가 티아졸-2-일기, 피리미딘-2-일기 또는 (H3C)2NCO- 이고, Y1 이 -N= 또는 -CH= 이고, Y2 가 -N=, -CH=, -CF= 또는 -CCl= 이고, R1 이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기이고, R2 가 메틸기, 플루오로메틸기 또는 에틸기인 것이 바람직하다.
R6 및 R7 의 조합이, 수소 원자 및 메틸기의 조합인 경우, X 가 티아졸-2-일기, 피리미딘-2-일기 또는 (H3C)2NCO- 이고, Y1 이 -N= 또는 -CH= 이고, Y2 가 -N=, -CH=, -CF= 또는 -CCl= 이고, R1 이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 요오드 원자, 메틸기 또는 시아노기이고, R2 가 메틸기, 에틸기 또는 플루오로메틸기인 것이 바람직하다.
R9 및 R10 의 조합이, 수소 원자 및 메틸기의 조합인 경우, X 가 티아졸-2-일기, 피리미딘-2-일기 또는 (H3C)2NCO- 이고, Y1 이 -N= 또는 -CH= 이고, Y2 가 -CH= 또는 -CF= 이고, R1 이 수소 원자 또는 염소 원자이고, R2 가 메틸기인 것이 바람직하다.
R1a 로는, 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1 -6 알킬기가 바람직하고, 그 중에서도 할로겐 원자, 특히 염소 원자가 바람직하다.
Xa 로는, R3aR4aNCO- (식 중, R3a 및 R4a 는 상기와 동일한 의미이다) 가 바람직하다.
R3a 및 R4a 는, 상이해도 되지만, 동일한 것이 바람직하고, 모두 C1 -6 알킬기, 특히 메틸기인 것이 더욱 바람직하다.
R2a 로는, 비치환 C1 -6 알킬기가 바람직하고, 그 중에서도 메틸기가 특히 바람직하다.
Y1a 로는, -CR11= 가 바람직하고, 그 중에서도 -CH= 가 특히 바람직하다.
Y3a 및 Y4a 는, 상이해도 되지만, 동일한 것이 바람직하고, 모두 -CH= 인 것이 특히 바람직하다.
일반식 (11), 특히 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염의 바람직한 예로는, 예를 들어
디메틸카르밤산 3-{3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-{3-(아미노술포닐)아미노벤질}-6-플루오로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-{3-(아미노술포닐)아미노벤질}-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-아미노술포닐아미노-2-플루오로-벤질)-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-{2-플루오로-3-(아미노술포닐)아미노벤질}-6-플루오로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-{3-(아미노술포닐)아미노벤질}-6-요오드-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-{3-(아미노술포닐)아미노벤질}-6-메틸-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-{3-(아미노술포닐)아미노벤질}-6-시아노-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-{3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-플루오로메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-{3-(아미노술포닐)아미노벤질}-6-플루오로-4-플루오로메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-{3-(아미노술포닐)아미노벤질}-6-클로로-4-플루오로메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-아미노술포닐아미노-2-플루오로-벤질)-4-플루오로메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
3-{2-플루오로-3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-6-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-플루오로-3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-클로로-3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
디메틸카르밤산 4-메틸-3-{3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 6-플루오로-4-메틸-3-{3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-(N-메틸술파모일)아미노벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-메틸아미노술포닐아미노-2-플루오로-벤질)-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 6-플루오로-4-메틸-3-{3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 6-요오드-4-메틸-3-{3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 6-메틸-4-메틸-3-{3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 6-시아노-4-메틸-3-{3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 4-메틸-3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 4-메틸-3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-6-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 4-메틸-3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-6-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 4-메틸-3-{6-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-2-일메틸}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 4-메틸-3-{6-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-2-일메틸}-6-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 4-메틸-3-{6-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-2-일메틸}-6-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-메틸아미노술포닐아미노-2-플루오로-벤질)-4-플루오로메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-메틸아미노술포닐아미노벤질)-4-플루오로메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-메틸아미노술포닐아미노벤질)-6-플루오로-4-플루오로메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 6-클로로-4-플루오로메틸-3-{3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-메틸아미노술포닐아미노-2-플루오로-벤질)-4-플루오로메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-6-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-플루오로메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-6-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-6-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란,
디메틸카르밤산 6-클로로-4-메틸-3-{3-(디메틸아미노술포닐)아미노벤질}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
3-{2-플루오로-3-(디메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
디메틸카르밤산 3-(3-(N-(2-시아노에틸)술파모일)아미노벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-(N-(2-히드록시에틸)술파모일)아미노벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-(N-(2-메톡시에틸)술파모일)아미노벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-(N-(2-아미노에틸)술파모일)아미노벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 염산염,
디메틸카르밤산 3-(3-(N-(N'-메틸-2-아미노에틸)메틸술파모일)아미노벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 염산염,
디메틸카르밤산 3-(3-(N-2,2,2-트리플루오로에틸-술파모일)아미노벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-(N-메톡시술파모일)아미노벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-카르바모일메탄술포닐아미노-벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-메틸카르바모일메탄술포닐아미노-벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
2-{2-플루오로-3-[4-메틸-2-옥소-7-(피리미딘-2-일옥시)-2H-1-벤조피란-3-일메틸]페닐술파모일}-N-메틸-아세트아미드,
디메틸카르밤산 3-(3-디메틸카르바모일메탄술포닐아미노-벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
2-{2-플루오로-3-[4-메틸-2-옥소-7-(티아졸-2-일옥시)-2H-1-벤조피란-3-일메틸]페닐술파모일}-N-메틸-아세트아미드,
3-{2-메틸-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(에틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(이소프로필아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-플루오로-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(시클로프로필아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-플루오로-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-클로로-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-에틸-6-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(시클로프로필아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(시클로프로필아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-클로로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-클로로-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(시클로프로필아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-클로로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(5-플루오로피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(4-클로로피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(2,4-디메톡시피리미딘-6-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(벤조티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(5-브로모티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(5-플루오로피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(4-클로로피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(2,4-디메톡시피리미딘-6-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(벤조티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(5-브로모티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(피라진-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란, 및
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(피리딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란을 들 수 있다.
일반식 (1) 로 나타내는 화합물에 있어서, 항종양 활성 면에서는, X 가 티아졸-2-일기, 피리미딘-2-일기 및 (H3C)2NCO- 에서 선택되고, Y1 이 -CH= 및 -N= 에서 선택되고, Y2 가 -CH=, -CF= 및 -CCl= 에서 선택되고, Y3 및 Y4 가 -CH= 이고, A 가 -NHSO2NR60R70 및 -NHSO2CH2CONCH3R90 (여기에서, R60 및 R90 은, 각각 독립적으로 수소 원자 및 메틸기에서 선택되고, R70 은, 수소 원자, 메틸기 및 에틸기 (당해 에틸기는, 메톡시기 및 시아노기에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다) 에서 선택된다) 에서 선택되고, R1 이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 요오드 원자, 메틸기 및 시아노기에서 선택되고, R2 가 -CH3, -CH2F 및 -CH2CH3 에서 선택되는 화합물이 바람직하다.
항종양 활성 면에서 바람직한 화합물로는, 예를 들어
디메틸카르밤산 3-(3-아미노술포닐아미노-2-플루오로-벤질)-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-{2-플루오로-3-(아미노술포닐)아미노벤질}-6-플루오로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-{3-(아미노술포닐)아미노벤질}-6-요오드-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
3-{2-플루오로-3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
디메틸카르밤산 6-플루오로-4-메틸-3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-(N-메틸술파모일)아미노벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-메틸아미노술포닐아미노-2-플루오로-벤질)-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 6-요오드-4-메틸-3-{3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 6-메틸-4-메틸-3-{3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 6-시아노-4-메틸-3-{3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 4-메틸-3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 4-메틸-3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-6-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 4-메틸-3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-6-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-메틸아미노술포닐아미노-2-플루오로-벤질)-4-플루오로메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 6-클로로-4-플루오로메틸-3-{3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-플루오로-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-클로로-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-에틸-6-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-클로로-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-클로로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
디메틸카르밤산 6-클로로-4-메틸-3-{3-(디메틸아미노술포닐)아미노벤질}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-(N-(2-시아노에틸)술파모일)아미노벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-(N-(2-메톡시에틸)술파모일)아미노벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
디메틸카르밤산 3-(3-메틸카르바모일메탄술포닐아미노-벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르, 및
디메틸카르밤산 3-(3-디메틸카르바모일메탄술포닐아미노-벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르를 들 수 있다.
또, 생체에 대한 폭로성 면에서는, X 가 티아졸-2-일기 및 피리미딘-2-일기에서 선택되고, Y1 이 -CH= 및 -N= 에서 선택되고, Y2 가 -CH= 및 -CF= 에서 선택되고, Y3 및 Y4 가 -CH= 이고, A 가 -NHSO2NHR60 및 -NHSO2CH2CONHCH3 (여기에서, R60 은 수소 원자 및 메틸기에서 선택된다) 에서 선택되고, R1 이 수소 원자, 불소 원자 및 메틸기에서 선택되고, R2 가 -CH3 및 -CH2F 에서 선택되는 화합물이 바람직하다.
생체에 대한 폭로성 면에서 바람직한 화합물로는, 예를 들어
3-{2-플루오로-3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
디메틸카르밤산 4-메틸-3-{6-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-2-일메틸}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-6-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-플루오로메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-6-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란, 및
2-{2-플루오로-3-[4-메틸-2-옥소-7-(티아졸-2-일옥시)-2H-1-벤조피란-3-일메틸]페닐술파모일}-N-메틸-아세트아미드를 들 수 있다.
일반식 (1') 로 나타내는 화합물의 바람직한 예로는, 예를 들어 디메틸카르밤산 3-(2-아미노-벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르, 즉 하기 식 (C) 로 나타내는 화합물을 들 수 있다.
[화학식 14]
Figure 112010000687118-pct00022
일반식 (11) 로 나타내는 화합물 이외에도, 일반식 (11) 로 나타내는 화합물과 동일하게, p27 단백질 유도 활성을 가지며, 암, 류머티즘, 염증 등, 세포 증식을 수반하는 여러 가지 질환의 치료약의 유효 성분으로서 유용한 화합물이 존재한다.
그와 같은 화합물로는, 예를 들어 부분 구조 :
[화학식 15]
Figure 112010000687118-pct00023
대신에 이하의 구조를 갖는 것 외에는, 일반식 (11) 과 동일한 구조를 갖는 화합물을 들 수 있다.
[화학식 16]
Figure 112010000687118-pct00024
또, 예를 들어 부분 구조 :
[화학식 17]
Figure 112010000687118-pct00025
대신에 이하의 구조를 갖는 것 외에는, 일반식 (11) 과 동일한 구조를 갖는 화합물을 들 수 있다.
[화학식 18]
Figure 112010000687118-pct00026
[화학식 19]
Figure 112010000687118-pct00027
또한, 예를 들어 부분 구조 :
[화학식 20]
Figure 112010000687118-pct00028
대신에 이하의 구조를 갖는 것 외에는, 일반식 (11) 과 동일한 구조를 갖는 화합물을 들 수 있다.
[화학식 21]
Figure 112010000687118-pct00029
[식 중, G9, Z7, Z8, G1 및 G3 의 조합은, 하기 표와 같다]
Figure 112010000687118-pct00030
[화학식 22]
Figure 112010000687118-pct00031
[식 중, G9, Z5, Z6, G1 및 G2 의 조합은, 하기 표와 같다]
Figure 112010000687118-pct00032
[화학식 23]
Figure 112010000687118-pct00033
[식 중, G9, Z11, Z12, G1 및 G3 의 조합은, 하기 표와 같다]
Figure 112010000687118-pct00034
[화학식 24]
Figure 112010000687118-pct00035
[식 중, G9, Z9, Z10, G1 및 G2 의 조합은, 하기 표와 같다]
Figure 112010000687118-pct00036
p27 단백질 유도 활성을 갖는, 일반식 (11) 의 화합물 이외의 화합물로는, 추가로 하기 식 (A), (B) 및 (D) 로 나타내는 화합물을 들 수도 있다.
[화학식 25]
Figure 112010000687118-pct00037
[화학식 26]
Figure 112010000687118-pct00038
[화학식 27]
Figure 112010000687118-pct00039
A 는, 아미노기, 상기 일반식 (2) 또는 (3) 으로 나타내는 기 외에, 추가로 하기 식으로 나타내는 기에서 선택되어도 된다.
[화학식 28]
Figure 112013063974928-pct01031
[식 중, * 는, G6 과 결합하는 위치를 나타낸다]
A 가 일반식 (2) 로 나타내는 기인 경우, R7 과 고리 G6 을 구성하는 원자가 함께 고리를 형성해도 된다. 그 경우에 형성되는 부분 구조의 구체예로서, 하기 식으로 나타내는 부분 구조를 들 수 있다.
[화학식 29]
Figure 112010000687118-pct00041
[식 중, * 는, G7 과 결합하는 위치를 나타낸다]
보다 구체적으로는, 예를 들어 이하의 부분 구조를 들 수 있다.
[화학식 30]
Figure 112010000687118-pct00042
[식 중, * 는, G7 과 결합하는 위치를 나타내고, Y1, Y3, Y4 및 Z2 의 조합은, 하기 표와 같다]
Figure 112010000687118-pct00043
[화학식 31]
Figure 112010000687118-pct00044
[식 중, * 는, G7 과 결합하는 위치를 나타내고, Y1, Y3, Y4 및 Z1 의 조합은, 하기 표와 같다]
Figure 112010000687118-pct00045
일반식 (11) 로 나타내는 화합물의 구체예로는, 예를 들어 하기 식으로 나타내는 화합물을 들 수 있다.
[화학식 32]
Figure 112010000687118-pct00046
[식 중, G9, Y1, Y2, Y3, Y4, G1, G2, G3, NR6R7, G7 및 R2 의 조합은, 하기 표와 같다]
Figure 112010000687118-pct00047
[화학식 33]
Figure 112010000687118-pct00048
[식 중, G9, Z13, Z14, Z15, G1, G2, G3, NR6R7, G7 및 R2 의 조합은, 하기 표와 같다]
Figure 112010000687118-pct00049
다음으로, 일반식 (11) 로 나타내는 화합물 또는 염의 제조 방법의 예를 설명한다. 또, 이하에서 설명하는 각 제조 방법에 있어서는, 필요에 따라 공정의 순서를 교체할 수 있다. 또한, 어떤 공정의 반응 물질이, 그 공정의 반응 조건하에서 바람직하지 않은 화학적 변환을 받는 경우에는, 예를 들어 관능기의 보호 및 탈보호를 실시함으로써, 당해 제조 방법을 실시할 수 있다. 보호기의 선택, 그리고 보호 및 탈보호 방법의 선택에 관해서는, 예를 들어 T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 을 참조할 수 있다. 일반식 (1') 의 화합물의 일부는 공지 화합물이고, 예를 들어 국제 공개 2002/008217호 팜플렛에 기재된 방법에 따라 합성할 수도 있다. 또, 일반식 (11), 특히 일반식 (1') 의 화합물은, 상기 팜플렛에 기재된 방법을 참고로 하여 합성할 수도 있다.
또, X, Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 은 상기와 동일한 의미이고, Hal 은 할로겐 원자를 나타내고, Ra 는 C1 -6 알킬기 (당해 C1 -6 알킬기는, 불소 원자, 보호되어 있어도 되는 히드록시기, 보호되어 있어도 되는 옥소기, 및 보호되어 있어도 되는 카르복시기에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고, Rb 는 탈리기 (할로겐 원자, 2-옥사졸리디논-3-일기 등) 를 나타내고, Rc 는 카르복시기의 보호기 (C1 -4 알킬기 등) 를 나타내고, Rd 및 Re 는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로 또는 함께 아미노기의 보호기를 나타내고, Rf 는 C1 -4 알킬기를 나타내고, Rg 는 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내고, Rh 는 메틸기 또는 RcOCO- 를 나타내고, Ri 는 수소 원자 또는 C1 -5 알킬기를 나타내고, B 는 니트로기 또는 -NRdRe 를 나타낸다.
(일반 제법-1)
일반 제법-1 은, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 중, R2 가 Ra 이고, Y1 및 Y2 가 동일하거나 또는 상이하며 -CR11= 인 화합물의, 특히 바람직한 제조 방법의 일례이다. 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 중, A 가 아미노기인 화합물에 대해서는, 중간체인 화합물 1h 를 그대로 사용하면 된다.
[화학식 34]
Figure 112013063974928-pct01032
공정 1-1 :
화합물 1b 를 염기와 반응시켜 얻어지는 탈프로톤체를, 화합물 1a 와 축합시킴으로써 화합물 1c 를 얻을 수 있다.
염기로는, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬헥사메틸디실라지드 (본 명세서에 있어서, 「LiHMDS」 라고도 한다) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수소화나트륨 등이다.
반응 용매로는, 테트라히드로푸란 (본 명세서에 있어서, 「THF」 라고도 한다), 디에틸에테르 등의 에테르계 용매 ; 및 염화메틸렌 등의 염소계 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 THF 이다.
반응 온도는, 반응 용매의 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 화합물 1b 와 염기의 반응시에는, 통상 -20℃∼25℃, 바람직하게는 0℃∼10℃ 이고, 탈프로톤체와 화합물 1a 의 축합시에는, 통상 0℃∼60℃, 바람직하게는 15℃∼35℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 화합물 1b 와 염기의 반응시에는, 통상 10 분간∼3 시간, 바람직하게는 20 분간∼1 시간, 탈프로톤체와 화합물 1a 의 축합시에는, 통상 2 시간∼20 시간, 바람직하게는 5 시간∼15 시간이다.
탈프로톤체 및 화합물 1a 를 반응에 제공하는 방법으로는, 당해 탈프로톤체를 함유하는 용액을, 화합물 1a 를 함유하는 용액에 적하하는 방법이 바람직하다.
공정 1-2 :
산의 존재하, 화합물 1c 를 화합물 1d 와 반응시킴으로써, 화합물 1e 를 얻을 수 있다.
산으로는, 예를 들어 염화지르코늄, 염화사마륨 (Ⅱ), 염화알루미늄 등의 루이스산 ; 황산 등의 무기산 ; 제올라이트 등의 산성 수지 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 황산이다.
반응 용매는, 반응에 불활성인 용매를 사용해도 되는데, 무용매가 바람직하다. 황산을 사용하는 경우, 당량수는 화합물 1d 에 대하여 통상 1∼5, 바람직하게는 1∼3 이다.
반응 온도는, 통상 -20℃∼50℃, 바람직하게는 -10℃∼30℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상 2 시간∼20 시간, 바람직하게는 5 시간∼16 시간이다.
공정 1-3 :
염기 존재하, 화합물 1e 를 화합물 1f 와 반응시킴으로써, 화합물 1g 를 얻을 수 있다.
염기로는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 약염기성 무기염 ; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘 및 수소화나트륨이다.
반응 용매로는, 테트로히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트로히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는, 반응 용매의 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, X 가 피리딜기, 피리미디닐기 등의 전자 부족의 헤테로아릴기인 경우에는, 통상 60℃∼150℃, 바람직하게는 70℃∼100℃ 이고, X 가 티아졸릴기 등의 전자 리치한 헤테로아릴기인 경우에는, 통상 90℃∼200℃, 바람직하게는 100℃∼120℃ 이고, X 가 R3R4NCO- 로 나타내는 기인 경우에는, 통상 0℃∼50℃, 바람직하게는 0℃∼30℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상 30 분간∼5 시간, 바람직하게는 40 분간∼2 시간이다.
또한, X 가 티아졸릴기 등의 전자 리치한 헤테로아릴기인 경우에는, 요오드화구리 (Ⅰ), CuPF6, Cu (Ⅰ) OTf (트리플루오로메탄술폰산구리 (Ⅰ)) 등의 1 가의 구리염, 바람직하게는 요오드화구리 (Ⅰ) 등의 공존하, 마이크로파를 조사하면서 반응을 실시하는 것도 바람직하다.
공정 1-4 :
화합물 1g 를 환원함으로써, 화합물 1h 를 얻을 수 있다.
환원제로는, 염화주석 (Ⅱ), 아연 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 염화주석 (Ⅱ) 이다.
반응 용매로는, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매 ; 아세트산에틸, 아세트산n-프로필, 아세트산n-부틸 등의 아세트산에스테르계 용매 ; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산에틸, 그리고 에탄올 및 아세트산에틸의 혼합 용매이다.
반응 온도는, 통상 50℃∼150℃, 바람직하게는 60℃∼90℃ 이다.
반응 시간은, 통상 30 분간∼5 시간, 바람직하게는 1 시간∼3 시간이다.
또, 화합물 1h 는, 화합물 1a 를 공정 1-4, 공정 1-1, 공정 1-2 및 공정 1-3 에 순차적으로 거치게 하거나, 또는 화합물 1c 를 공정 1-4, 공정 1-2 및 공정 1-3 에 순차적으로 거치게 함으로써도 얻을 수 있다.
또한, 화합물 1h 는, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 2411-2415 를 참고로 하고, 팔라듐탄소 등을 촉매로서 사용하는 접촉 수소 첨가에 의해, 화합물 1g 이외의 화합물로부터 얻을 수도 있다.
공정 1-5 :
화합물 1h 를 화합물 1i 와 반응시킴으로써, 화합물 1j 를 얻을 수 있다.
반응 용매로는, 염화메틸렌, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 화합물 1h 의 용해성 면에서는, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 15℃∼120℃, 바람직하게는 20℃∼85℃ 이다.
반응 시간은, 통상 1 시간∼2 일간, 바람직하게는 2 시간∼24 시간이다.
또한, 반응시에, 염기를 공존시키는 것도 바람직하다. 염기로는, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민류가 바람직하다.
공정 1-6 :
화합물 1h 를 염기 존재하, 화합물 1l 과 반응시킨 후, 탈보호에 의해 Rc 를 수소 원자로 변환함으로써, 화합물 1m 을 얻을 수 있다.
화합물 1l 과의 반응에 있어서, 염기로는, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민류를 들 수 있고, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민 등이다.
반응 용매로는, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르계 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 THF 등이다.
반응 온도는, 통상 10℃∼50℃, 바람직하게는 15℃∼40℃ 이다.
반응 시간은, 통상 20 분간∼2 시간, 바람직하게는 30 분간∼1 시간이다.
탈보호 방법으로는, 염기 존재하에서 가수분해하는 방법이 바람직하다.
탈보호시의 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 금속 수산화물을 들 수 있고, 바람직하게는 수산화나트륨 등이다.
반응 용매로는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 등의 알코올계 용매 ; 물 ; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 물 및 메탄올의 혼합 용매이다.
반응 온도 및 반응 시간은, 화합물 1l 과의 반응과 동일하다.
공정 1-8 :
화합물 1m 과 화합물 1n 을 축합시킴으로써, 화합물 1o 를 얻을 수 있다.
축합제로는, 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등이다. 또한, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, 3-히드록시-3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아졸 등의 활성 에스테르화제 (바람직하게는 3-히드록시-3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아졸 등) 를 공존시키는 것도 바람직하다.
반응 용매로는, 디에틸에테르, THF, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐계 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 ; 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는, 통상 10℃∼50℃, 바람직하게는 15℃∼40℃ 이다.
반응 시간은, 통상 5 시간∼40 시간, 바람직하게는 10 시간∼25 시간이다.
공정 1-7 및 공정 1-9 :
화합물 1j 및 화합물 1o 를, 필요에 따라 C1 -6 알킬화함으로써, 화합물 1k 및 화합물 1p 를 얻을 수 있다.
C1 -6 알킬화는, 예를 들어 Bioorganic Medicinal Chemistry 2005, 13, 1393-1402, Organic Preparations and Procedures International 2004, 36, 347-351, Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47, 6447-6450 에 기재된 방법을 참고로 하여 실시할 수 있다.
또, 화합물 1k 는, 화합물 1h 를 공정 1-7 및 공정 1-5 에 순차 제공함으로써도 얻을 수 있다. 또한, 화합물 1p 는, 화합물 1h 를 공정 1-9, 공정 1-6 및 공정 1-8 에 순차 제공함으로써도 얻을 수 있다.
여기에서, 화합물 1b 는, 시판품으로서 입수할 수 있고, 또한 예를 들어 일반적인 유기 화학의 교과서 (Jerry March 저, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4th edition 등) 에 기재된 방법을 참고로 하여 제조할 수 있다. 또한, 화합물 1d 는, 시판품으로서 입수할 수 있고, 또한 예를 들어 Journal of Fluorine Chemistry 2003, 120, 173-183, Journal of Organic Chemistry 1986, 51, 3242-3244 등에 기재된 방법을 참고로 하여 제조할 수 있다.
(일반 제법-2)
일반 제법-2 는, 일반 제법-1 의 화합물 1a 의 제조 방법의 일례이다.
[화학식 35]
Figure 112010000687118-pct00051
공정 2-1 :
화합물 2a 를 할로겐화하는, 바람직하게는 브로모화함으로써, 화합물 1a 를 얻을 수 있다.
할로겐화제로는, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-요오드숙신이미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드이다.
반응 용매로는, 4염화탄소 등의 비극성 불활성 용매가 바람직하다.
반응 온도는, 통상 20℃∼100℃, 바람직하게는 50℃∼90℃ 이다.
반응 시간은, 통상 30 분간∼10 시간, 바람직하게는 1 시간∼7 시간이다.
공정 2-2 :
화합물 2b 를 환원함으로써, 화합물 2c 를 얻을 수 있다.
환원제로는, 수소화리튬알루미늄, 디이소부틸알루미늄하이드라이드 (본 명세서에 있어서, 「DIBAH」 라고도 한다) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 DIBAH 이다.
반응 용매로는, 디에틸에테르, THF 등의 에테르계 용매 ; 및 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 벤젠계 용매를 들 수 있고, 환원제로서 DIBAH 를 사용하는 경우에는, 톨루엔 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 -100℃∼10℃, 바람직하게는 -85℃∼0℃ 이다.
반응 시간은, 통상 10 분간∼3 시간, 바람직하게는 30 분간∼2 시간이다.
또, 화합물 2b 의 RcOCO- 가 포르밀기로 변환된 화합물을, 공정 2-2 에 제공함으로써도, 화합물 2c 를 얻을 수 있다.
공정 2-3 :
화합물 2c 의 히드록시기를 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 원자로 변환함으로써, 화합물 1a 를 얻을 수 있다.
할로겐화제로는, 디에틸아미노술파트리플루오라이드 (본 명세서에 있어서, 「DAST」 라고도 한다), 염화티오닐, 3브롬화인, 그리고 트리페닐포스핀 및 요오드의 조합, 파라톨루엔술폰산클로라이드 및 요오드화나트륨의 조합 등을 들 수 있고, 바람직하게는 3브롬화인이다.
반응 용매로는, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르계 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 디에틸에테르이다.
반응 온도는, 통상 -10℃∼10℃, 바람직하게는 -5℃∼5℃ 이다.
반응 시간은, 통상 10 분간∼1 시간, 바람직하게는 20 분간∼40 분간이다.
여기에서, 화합물 2a 및 화합물 2b 는, 시판품으로서 입수할 수 있고, 또한 예를 들어 일반적인 유기 화학의 교과서 (Jerry March 저, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4th edition 등) 에 기재된 방법을 참고로 하여 제조할 수 있다. 또한, 화합물 2b 는, 예를 들어 대응하는 할로겐화아릴 화합물 (화합물 2b 에서, -COORc 가 할로겐 원자로 치환된 화합물) 에 대하여, (i) 할로겐 원자를 카르복시기로 변환하는 것, (ii) 황산 중에서 시안화구리 (Ⅰ) 과 반응시키는 것 (Journal of Antibiotics 1994, 47, 1456-1465, Liebigs Annalen Chemie 1979, 4, 554-563), 및 (iii) 팔라듐 촉매를 사용하여 할로겐 원자가 결합하는 위치에 일산화탄소를 삽입하는 것 (Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 6921-6923) 중 어느 하나를 실시함으로써도 제조할 수 있다.
(일반 제법-3)
일반 제법-3 은, 일반 제법-2 의 화합물 2a 또는 화합물 2b 중, Y2 가 -CF= 인 화합물의, 특히 바람직한 제조 방법의 일례이다.
[화학식 36]
Figure 112010000687118-pct00052
공정 3-1 :
화합물 3a (Hal 은, 바람직하게는 염소 원자) 를, 불화나트륨, 불화칼륨, 불화세슘 등의 불소화제 (바람직하게는 불화세슘) 와 반응시킴으로써, 화합물 3b 를 얻을 수 있다. 또한, 필요에 따라 테트라메틸암모늄클로라이드 등의 4급 암모늄염을 첨가해도 된다.
반응 용매로는, 디메틸술폭사이드, 술포란, N,N-디메틸포름아미드 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 100℃∼200℃, 바람직하게는 120℃∼160℃ 이다.
반응 시간은, Rh 가 메틸기인 경우에는, 통상 5 시간∼20 시간, 바람직하게는 7 시간∼15 시간이고, Rh 가 RcOCO- 인 경우에는, 통상 20 분간∼2 시간, 바람직하게는 30 분간∼1 시간이다.
화합물 3b, 특히 Y1, Y3 및 Y4 가 모두 -CH= 인 화합물은 신규 화합물이고, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 합성 중간체로서 유용한 화합물이다.
화합물 3a 는, 시판품으로서 입수할 수 있고, 또한 예를 들어 Yakugaku Zasshi 1955, 75, 292-296, 또는 일반적인 유기 화학의 교과서 (Jerry March 저, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4th edition 등) 에 기재된 방법을 참고로 하여 제조할 수 있다.
(일반 제법-4)
일반 제법-4 는, 화합물 1h 를 제조하는 다른 방법이다.
[화학식 37]
Figure 112010000687118-pct00053
공정 4-1 :
화합물 1e 를 환원함으로써, 화합물 4a 를 합성할 수 있다. 이 공정은, 공정 1-4 와 동일하게 실시할 수 있다.
공정 4-2 :
화합물 4a 를 염기 존재하에서 화합물 1f 와 반응시킴으로써, 화합물 1h 를 얻을 수 있다. 이 공정은, 공정 1-3 과 동일하게 실시할 수 있다.
(일반 제법-5)
일반 제법-5 는, 화합물 1h 를 제조하는 또 다른 방법이다. 이 방법에서는, Y1 및 Y2 가 각각 독립적으로 -N= 또는 -CR11= 인 화합물 1h 를 제조할 수 있다.
[화학식 38]
Figure 112010000687118-pct00054
공정 5-1 :
화합물 5a 의 아미노기를 보호함으로써, 바람직하게는 Rd 및 Re 를 t-부톡시카르보닐기로 함으로써, 화합물 5b 를 얻을 수 있다.
보호화제로는, Boc2O (디-t-부틸디카보네이트) 등이 바람직하다.
반응 용매로는, 디에틸에테르, THF 등의 에테르계 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 THF 등이다.
반응 온도는, 반응 용매의 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상 0℃∼90℃, 바람직하게는 20℃∼70℃ 이다.
반응 시간은, 통상 2 시간∼2 일간, 바람직하게는 3 시간∼20 시간이다.
또한, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 반응 촉진제를 공존시키는 것도 바람직하다.
공정 5-2 :
화합물 5b 를 할로겐화하는, 바람직하게는 브로모화함으로써, 화합물 5c 를 얻을 수 있다.
할로겐화제로는, 염소 분자, 브롬 분자, 요오드 분자, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오드숙신이미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드이다. 또한, 아조이소부티로니트릴, 과산화벤조일 등의 라디칼 개시제 (바람직하게는 과산화벤조일 등) 를 공존시키는 것이 바람직하다.
반응 용매로는, 4염화탄소, 클로로포름 등의 할로겐계 용매 ; 시클로헥산, 헥산 등의 탄화수소계 비극성 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 4염화탄소이다.
반응 온도는, 통상 50℃∼100℃, 바람직하게는 70℃∼90℃ 이다.
반응 시간은, 통상 1 시간∼8 시간, 바람직하게는 2 시간∼6 시간이다.
공정 5-3 :
화합물 5c 를 염기 존재하에서 화합물 1b 와 반응시킴으로써, 화합물 5t 를 얻을 수 있다.
염기로는, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화칼륨, LiHMDS 등의 금속 수소화물을 들 수 있고, 바람직하게는 수소화나트륨 등이다.
반응 용매로는, THF, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매 ; 및 염화메틸렌 등의 염소계 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 THF 이다.
반응 온도는, 통상 -20℃∼25℃, 바람직하게는 0℃∼10℃ 이다.
반응 시간은, 통상 2 시간∼24 시간, 바람직하게는 6 시간∼15 시간이다.
또한, 화합물 5t 는, 국제공개 제2002/08217호에 기재된 축합 반응, 및 그것에 계속되는 접촉 수소 첨가에 의해서도 얻을 수 있다.
공정 5-4 :
산의 존재하, 화합물 5t 및 화합물 1d 의 축합 반응과 동시에, 아미노기의 탈보호를 실시함으로써, 화합물 5d 를 얻을 수 있다.
산으로는, 예를 들어 염화지르코늄, 염화사마륨 (Ⅱ), 염화알루미늄 등의 루이스산 ; 황산 등의 무기산 ; 제올라이트 등의 산성 수지 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 황산이다.
반응 용매는, 반응에 불활성인 용매를 사용해도 되는데, 무용매가 바람직하다. 황산을 사용하는 경우, 당량수는 화합물 1d 에 대하여, 통상 1∼5, 바람직하게는 1∼3 이다.
반응 온도는, 통상 -20℃∼50℃, 바람직하게는 -10℃∼30℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상 2 시간∼20 시간, 바람직하게는 5 시간∼16 시간이다.
공정 5-5 :
화합물 5d 를, 염기 존재하에서 화합물 1f 와 반응시킴으로써, 화합물 1h 를 얻을 수 있다. 이 공정은, 공정 1-3 과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 5a 는, 시판품으로서 입수할 수 있고, 또한 예를 들어 European Journal of Medicinal Chemistry 1999, 34, 1003-1008, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 16, 1411-1416, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 2109-2112, Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2004, 52, 818-829 등에 기재된 방법을 참고로 하여 제조할 수 있다. 또한, 화합물 5a 및 화합물 5b 는, 예를 들어 대응하는 할로겐화아릴 화합물 (화합물 5a 또는 5b 에서, 아미노기 또는 -NRdRe 가 할로겐 원자로 치환된 화합물) 에 대하여, 팔라듐 촉매를 사용하여 할로겐 원자가 결합하는 위치에서 질소 원자를 도입하는 것 (Organic Letters 2002, 4, 4689-4692) 에 의해서도 제조할 수 있다.
또, 일반 제법-1, -4, -5 및 -8 에 있어서는, Ra 가 C1 -6 알킬기 (당해 C1 -6 알킬기는, 보호되어 있어도 되는 히드록시기, 보호되어 있어도 되는 옥소기, 및 보호되어 있어도 되는 카르복시기에서 선택되는 치환기로 치환되어 있다) 인 화합물에 대해서, 보호되어 있어도 되는 히드록시기, 보호되어 있어도 되는 옥소기, 또는 보호되어 있어도 되는 카르복시기를 할로겐 원자로 변환함으로써, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 중, R2 가 할로겐 원자로 치환된 C1 -6 알킬기인 화합물을 제조할 수도 있다. 불소 원자에 대한 변환은, DAST 등을 불소화제로 하여 Synthesis 2002, 17, 2561-2578 등을 참고로, 일반 제법-1, -4, -5 및 -8 의 적절한 단계에서 실시할 수 있다. 염소 원자 및 브롬 원자에 대한 변환은, Larock 저, Comprehensive Organic Transformations 등을 참고로, 염화티오닐, PBr3 등을 할로겐화제로 하여 화합물 1j, 화합물 1o 등을 사용하여 실시할 수 있다.
(일반 제법-6)
일반 제법-6 은, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 중, R2 가 불소 원자로 치환된 C1 -6 알킬기인 화합물의 바람직한 제조 방법의 일례이다.
[화학식 39]
Figure 112010000687118-pct00055
공정 6-1 :
화합물 6a 에 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 원자를 도입함으로써, 화합물 6b 를 얻을 수 있다.
할로겐화제로는, 예를 들어 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오드숙신이미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드이다.
반응 용매로는, 4염화탄소, 디에틸에테르, THF 등을 들 수 있고, 바람직하게는 THF 등이다.
반응 온도는, 통상 -50℃∼10℃, 바람직하게는 -20℃∼5℃ 이다.
반응 시간은, 통상 20 분간∼2 시간, 바람직하게는 30 분간∼1 시간이다.
공정 6-2 :
화합물 6b 의 할로겐 원자를 추가로 불소 원자로 치환함으로써, 화합물 6c 를 얻을 수 있다.
불소화제로는, 불화칼륨, 불화나트륨 등의 불화 금속을 들 수 있고, 바람직하게는 불화칼륨이다. 또한, 18-크라운-6 등, 사용하는 불화 금속에 있어서의 금속에 따른 크라운 에테르를 공존시키는 것이 바람직하다.
반응 용매로는, 예를 들어 아세토니트릴이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 20℃∼100℃, 바람직하게는 20℃∼80℃ 이다.
반응 시간은, 통상 1 시간∼6 시간, 바람직하게는 1.5 시간∼5 시간이다.
얻어진 화합물 6c 를, 필요에 따라 탈보호한 후, 일반 제법-1 의 공정 1-4, 공정 1-5 또는 공정 1-6 이후의 공정에 제공함으로써, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 중, R2 가 불소 원자로 치환된 C1 -6 알킬기인 화합물을 제조할 수 있다.
(일반 제법-7)
일반 제법-7 은, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 중, R2 가 할로겐 원자로 치환된 C1 -6 알킬인 화합물의 바람직한 제조 방법의 일례이다.
[화학식 40]
Figure 112010000687118-pct00056
공정 7-1 :
화합물 1g 를 염기와 반응시켜 얻어지는 탈프로톤체를 화합물 7b 와 반응시킴으로써, 화합물 7c 를 얻을 수 있다.
염기로는, 수소화나트륨, 수소화칼륨, LiHMDS 등을 들 수 있고, 바람직하게는 LiHMDS 이다.
반응 용매로는, THF, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매 ; 및 염화메틸렌 등의 염소계 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 THF 이다.
반응 온도는, 반응 용매의 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 화합물 1g 와 염기의 반응시에는, 통상 -100℃∼10℃, 바람직하게는 -85℃∼5℃ 이고, 탈프로톤체와 화합물 7b 의 반응시에는, 통상 -5℃∼40℃, 바람직하게는 0℃∼30℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 화합물 1g 와 염기의 반응시에는, 통상 20 분간∼3 시간, 바람직하게는 30 분간∼1.5 시간, 탈프로톤체와 화합물 7b 의 반응시에는, 통상 20 분간∼20 시간, 바람직하게는 30 분간∼15 시간이다.
공정 7-3 :
화합물 1g 를 염기와 반응시켜 얻어지는 탈프로톤체를 화합물 7e 와 반응시킴으로써, 화합물 7f 를 얻을 수 있다. 이 공정은, 공정 7-1 과 동일하게 실시할 수 있다.
공정 7-2 및 공정 7-4 :
화합물 7c 및 화합물 7f 를 환원함으로써, 각각 화합물 7d 및 화합물 7g 를 얻을 수 있다. 이 공정은, 공정 1-4 와 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 7d 또는 화합물 7g 를 일반 제법-1 과 동일한 방법으로 변환함으로써, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 중, R2 가 할로겐 원자로 치환된 C1 -6 알킬기인 화합물을 제조할 수 있다.
또, R2 가 불소 원자로 치환된 C1 -6 알킬기인 화합물은, 도입된 화합물 7c 또는 7f 의 히드록시기 또는 옥소기를 불소 원자로 변환한 후, 일반 제법-1 의 공정 1-4 이후의 공정에 제공함으로써도 제조할 수 있다. 여기에서, 히드록시기 또는 옥소기의 불소 원자에 대한 변환은, DAST 등을 불소화제로 하여 Synthesis 2002, 17, 2561-2578 등을 참고로 하여 실시할 수 있다.
(일반 제법-8)
일반 제법-8 은, 화합물 5t 를 제조하는 다른 방법이고, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 중, Y1 이 -N= 인 화합물의 특히 바람직한 제조 방법의 일례이다.
[화학식 41]
Figure 112010000687118-pct00057
[식 중, Rj 는, 할로겐 원자, C1 -4 알콕시기, 디(C1-4 알킬)아미노기 등의 탈리기, 또는 수소 원자를 나타내고, Rk 는, 아세틸옥시기, 트리플루오로아세틸옥시기, 메탄술포닐옥시기, 파라톨루엔술포닐옥시기, 할로겐 원자 등의 탈리기를 나타낸다]
공정 8-1 :
화합물 8a 를 강염기와 반응시켜 얻어지는 탈프로톤체를, 식 : RjCHO 로 나타내는 화합물 (이하, 간단히 「RjCHO」 라고도 한다) 과 반응시킴으로써, 화합물 8b 를 얻을 수 있다.
강염기로는, 리튬헥사메틸디실라지드, 리튬디이소프로필아미드 등의 금속 아미드 ; 부틸리튬, 에틸리튬 등의 알킬 금속 ; 알킬마그네슘할라이드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 리튬헥사메틸디실라지드, 리튬디이소프로필아미드 등이다. RjCHO 로는, 포름산클로라이드, 포름산에스테르 등의 포름산 유도체 ; N,N-디메틸포름아미드 (본 명세서에 있어서, 「DMF」 라고도 한다), N,N-디에틸포름아미드 등의 포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 DMF 이다. 또한, RjCHO 로서 포름알데히드를 사용함으로써, 화합물 8a 로부터 화합물 8b 를 경유하지 않고, 화합물 8c 를 직접 얻을 수도 있다.
반응 용매로는, THF, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매 ; 및 염화메틸렌, 4염화탄소 등의 염소계 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 THF 이다.
반응 온도는, 반응 용매의 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 화합물 8a 와 강염기의 반응시에는, 통상 -100℃∼25℃, 바람직하게는 -95℃∼-65℃ 이고, 탈프로톤체와 RjCHO 의 반응시에는, 통상 -100℃∼35℃, 바람직하게는 -30℃∼10℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 화합물 8a 와 강염기의 반응시에는, 통상 10 분간∼10 시간, 바람직하게는 20 분간∼5 시간, 탈프로톤체와 RjCHO 의 반응시에는, 통상 30 분간∼40 시간, 바람직하게는 30 분간∼4 시간이다.
공정 8-2 :
화합물 8b 를 환원제와 반응시킴으로써, 화합물 8c 를 얻을 수 있다.
환원제로는, 금속 수소 착화합물 (예를 들어, 수소화붕소나트륨, 황화수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화트리메톡시붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 시아노수소화붕소리튬, 수소화트리에틸붕소리튬, 수소화트리-s-부틸붕소리튬, 수소화트리-t-부틸붕소리튬, 수소화붕소칼슘, 수소화붕소칼륨, 수소화트리이소프로폭시붕소칼륨, 수소화트리-s-부틸붕소칼륨, 수소화붕소아연, 수소화트리아세톡시붕소나트륨 등의 수소화붕소 금속 ; 및 수소화알루미늄리튬, 수소화트리메톡시알루미늄리튬, 수소화트리-t-부톡시알루미늄리튬, 수소화알루미늄리튬/트리클로로알루미늄, 수소화알루미늄리튬/3불화붕소, 수소화알루미늄클로로마그네슘, 수소화알루미늄마그네슘, 수소화알루미늄나트륨, 수소화트리에톡시알루미늄나트륨, 수소화비스(메톡시에톡시)알루미늄나트륨 등의 수소화알루미늄 금속) 을 들 수 있고, 바람직하게는 수소화붕소나트륨 등의 수소화붕소 금속이다.
반응 용매로는, THF, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매 ; 염화메틸렌, 4염화탄소 등의 염소계 용매 ; 및 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 THF 이다.
반응 온도는, 반응 용매의 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상 -100℃∼100℃, 바람직하게는 -10℃∼50℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상 10 분간∼30 시간, 바람직하게는 1 시간∼8 시간이다.
공정 8-3 :
화합물 8c 를 아미노화제와 반응시킴으로써, 화합물 8d 를 얻을 수 있다.
아미노화제로는, 암모니아 ; 암모니아수 ; 암모늄클로라이드, 암모늄아세테이트 등의 암모늄염류 ; 리튬헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 리튬아미드, 나트륨아미드, 칼륨아미드 등의 금속 아미드 ; 헥사메틸디실라잔 등의 실라잔 등을 들 수 있고, 바람직하게는 암모니아, 및 리튬헥사메틸디실라지드 등의 금속 아미드이다.
아미노화제로서 암모니아를 사용하는 경우, 반응시에, 트리에틸아민 등의 유기 아민류, 수산화나트륨 등의 염기 등을 공존시켜도 된다. 또한, 아미노화제로서 리튬헥사메틸디실라지드 등의 금속 아미드를 사용하는 경우, 반응시에, 공정 8-5 에서 사용되는 것과 동일한 팔라듐 촉매 및 포스핀 배위자를 공존시켜도 된다.
반응 용매로는, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소계 용매 ; THF, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르계 용매 ; 염화메틸렌 등의 염소계 용매 ; DMF 등의 비프로톤계 극성 용매 등을 들 수 있는데, 특히 톨루엔, DMF 및 디옥산이 바람직하다.
반응 온도는, 반응 용매의 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상 0℃∼200℃, 바람직하게는 30℃∼150℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상 1 시간∼30 시간, 바람직하게는 2 시간∼10 시간이다.
화합물 8d 는, 화합물 8c 의 히드록시기를 미리 보호한 후, 본 공정을 실시하고, 추가로 히드록시기를 탈보호함으로써 얻을 수도 있다.
보호기의 선택, 그리고 보호 및 탈보호 방법의 선택에 관해서는, 예를 들어 T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 을 참조할 수 있다. 바람직한 보호기로는, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 디메틸이소프로필실릴기, 디에틸이소프로필실릴기, 디메틸텍실실릴기(dimethylthexylsilyl), tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 트리벤질실릴기, 트리-p-자일릴실릴기, 트리페닐실릴기, 디페닐메틸실릴기, tert-부틸메톡시페닐실릴기 등의 트리치환실릴기 ; 및 벤질기, 트리페닐메틸기, 2,4,6-트리메틸벤질기, p-브로모벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, p-메톡시벤질기, 2,6-디메톡시벤질기 등의 치환 벤질기를 들 수 있고, 그 중에서도, tert-부틸디메틸실릴기 (본 명세서에 있어서, 「TBS 기」 라고도 한다) 가 바람직하다.
보호기가 트리치환실릴기인 경우, 히드록시기의 보호는, 화합물 8c 를 염기 존재하, 트리치환실릴할라이드와 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
이 경우, 염기로는, 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸, 트리아졸, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸 등의 아민류를 들 수 있고, 바람직하게는 이미다졸이다.
할라이드로는, 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드를 들 수 있고, 바람직하게는 클로라이드이다.
반응 용매로는, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸이미다졸리디논 (본 명세서에 있어서, 「DMI」 라고도 한다), DMF 등의 아미드계 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 DMF 이다.
반응 온도는, 반응 용매의 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상 0℃∼150℃, 바람직하게는 15℃∼65℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상 30 분간∼30 시간, 바람직하게는 1 시간∼5 시간이다.
보호기가 트리치환실릴기인 경우, 보호된 화합물 8d 의 히드록시기의 탈보호는, 예를 들어 산 및 불소계 시약과 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
이 경우, 산으로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 과염소산 등의 무기산 ; 및 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 캄파술폰산, 옥살산, 시트르산 등의 유기산을 들 수 있고, 또한 산성 이온 교환 수지도 들 수 있다.
불소계 시약으로는, 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드, 불화수소/피리딘, 불화수소/트리에틸아민, 불화수소산, 불화리튬, 불화나트륨, 불화칼륨, 불화세슘 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드 등이다.
반응 용매는 적절히 선택할 수 있고, 예를 들어 알코올계 용매 ; THF, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매 ; 아세토니트릴, 벤조니트릴, 벤질시아니드 등의 니트릴계 용매 ; N,N-디메틸아세트아미드, DMI, DMF 등의 아미드계 용매 등을 사용할 수 있는데, 바람직하게는 THF 등의 에테르계 용매이다.
반응 온도는, 반응 용매의 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상 0℃∼150℃, 바람직하게는 15℃∼65℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상 5 분간∼30 시간, 바람직하게는 10 분간∼3 시간이다.
공정 8-4 :
화합물 8d 의 아미노기를 보호함으로써, 화합물 8e 를 얻을 수 있다.
아미노기의 보호 방법으로는, 유기 화학에서 일반적으로 이용 가능한 여러 가지의 보호기를 사용하는 방법을 들 수 있는데, t-부톡시카르보닐기 등을 사용하여 카르바메이트를 형성하는 방법, 페닐메틸리데닐기, 디페닐메틸리데닐기 등을 사용하여 이민을 형성하는 방법, 아세틸화, 트리플루오로아세틸화 등에 의해 아미드를 형성하는 방법 등이 바람직하고, 특히 t-부톡시카르보닐기 등을 사용하여 카르바메이트를 형성하는 방법, 및 디페닐메틸리데닐기 등을 사용하여 이민을 형성하는 방법이 바람직하다.
카르바메이트를 형성하는 방법은, 공정 5-1 과 동일하게 실시할 수 있다.
이민을 형성하는 방법은, 화합물 8d 를, 벤즈알데히드 등의 알데히드 또는 벤조페논 등의 케톤과 함께 가열함으로써 실시할 수 있다.
반응 용매로는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올 등의 알코올계 용매가 바람직하고, 특히 메탄올이 바람직하다.
반응 온도는, 반응 용매의 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상 10℃∼120℃, 바람직하게는 40℃∼90℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상 30 분간∼20 시간, 바람직하게는 1 시간∼5 시간이다.
공정 8-5 :
화합물 8e 는, 화합물 8c 를 식 : HNRdRe 로 나타내는 화합물 (이하, 간단히 「HNRdRe」 라고도 한다) 과 반응시킴으로써 얻을 수도 있다.
HNRdRe 로는, 아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 등의 아세트아미드류 ; 디페닐이민 등의 이민류 ; 벤질아민 등의 아르알킬아민 등을 들 수 있는데, 아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 및 디페닐이민이 바람직하다.
반응시에는, 반응 촉진을 위해, 팔라듐 촉매 및 포스핀 배위자를 공존시키는 것이 바람직하다.
팔라듐 촉매로는, 아세트산팔라듐, 트리플루오로아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 팔라듐탄소, 알릴팔라듐클로라이드다이머, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 착물, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 등을 들 수 있고, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등이 바람직하다.
포스핀 배위자로는, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀, 트리-t-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 디시클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)-1,1'-비페닐-2-일]포스핀 (X-Phos) 등을 들 수 있고, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 및 디시클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)-1,1'-비페닐-2-일]포스핀 (X-Phos) 이 바람직하다.
반응 용매로는, 헥산, 헵탄, 옥탄, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등의 탄화수소계 용매 ; THF, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르계 용매 ; DMF, N,N-디메틸아세트아미드 등의 비프로톤계 극성 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매이다.
반응 온도는, 반응 용매의 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상 20℃∼140℃, 바람직하게는 45℃∼80℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상 1 시간∼30 시간, 바람직하게는 5 시간∼20 시간이다.
또한, 화합물 8e 는, 화합물 8c 의 히드록시기를 미리 보호한 후, 본 공정을 실시하고, 추가로 히드록시기를 탈보호함으로써 얻을 수도 있다. 이것은, 화합물 8c 의 히드록시기를 미리 보호한 후, 공정 8-3 을 실시하고, 추가로 히드록시기를 탈보호함으로써 화합물 8d 를 얻는 것과 동일하게 실시할 수 있다.
공정 8-6 :
화합물 8e 의 히드록시기를 탈리기로 변환하는 것, 예를 들어 히드록시기에 에스테르화 (아세틸화, 메실화, 토실화 등) 를 실시하거나, 또는 히드록시기를 할로겐 원자로 치환함으로써, 바람직하게는 히드록시기에 술폰산에스테르화 (메실화, 토실화 등) 를 실시함으로써, 화합물 8f 를 얻을 수 있다.
화합물 8e 의 술폰산에스테르화는, 화합물 8e 를 염기 존재하, 메탄술포닐클로라이드, 파라톨루엔술포닐클로라이드 등과 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
염기로는, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬 등의 금속 수소화물 ; 칼륨t-부톡사이드, 나트륨t-부톡사이드, 리튬t-부톡사이드, 칼륨t-펜톡사이드, 나트륨t-펜톡사이드, 리튬t-펜톡사이드 등의 금속 알콕사이드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 리튬t-부톡사이드 등의 금속 알콕사이드이다.
반응 용매로는, THF, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하고, 특히 THF 가 바람직하다.
반응 온도는, 반응 용매의 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상 -90℃∼30℃, 바람직하게는 -50℃∼10℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상 5 분간∼10 시간, 바람직하게는 15 분간∼2 시간이다.
화합물 8e 의 아세트산에스테르화 (아세틸화, 트리플루오로아세틸화 등) 는, 유기 화학에서 통상 사용되는 방법에 의해 용이하게 실시할 수 있다. 예를 들어, 화합물 8e 를, 염기 존재하, 대응하는 산할라이드 (아세틸클로라이드, 트리플루오로아세틸클로라이드 등) 또는 산무수물 (무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산 등) 과 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
화합물 8e 의 할로겐화는, 공정 2-3 과 동일하게 실시할 수 있다. 또한, 상기 술폰산에스테르화에 의해 얻어진 술폰산에스테르의, 할로겐 아니온과의 교환 반응에 의해서도 실시할 수 있다.
공정 8-7 :
화합물 8f 를, 염기 존재하에서 화합물 1b 와 반응시킴으로써, 화합물 5t 를 얻을 수 있다. 이 공정은, 공정 5-3 과 동일하게 실시할 수 있다.
여기에서, 화합물 8a 는, 시판품으로서 입수할 수 있고, 또한 예를 들어 일반적인 유기 화학의 교과서 (Jerry March 저, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4th edition 등) 에 기재된 방법을 참고로 하여 제조할 수 있다. 화합물 8a 에서의 Hal 로는, 염소 원자가 바람직하다. 또한, 화합물 8b 및 8c 의 일부는 공지 화합물이고, 용이하게 입수할 수 있다.
일반 제법-1∼8 및 후술하는 실시예에 기초하여, 또는 이들을 참고로 하여, 예를 들어 이하의 화합물을 합성할 수도 있다.
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-클로로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-클로로-3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-메틸-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-메틸-3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-플루오로-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-플루오로-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-클로로-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-클로로-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-플루오로-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-플루오로-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-클로로-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-클로로-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-클로로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-클로로-3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-메틸-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-메틸-3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-플루오로-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-플루오로-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-클로로-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-클로로-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-메틸-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-플루오로-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-플루오로-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-클로로-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-클로로-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-메틸-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-(아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-메틸-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-클로로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-클로로-3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-메틸-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-메틸-3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란, 및
3-{2-플루오로-3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(N-메틸이미다졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란.
본 발명의 p27 단백질 유도제는, 일반식 (11), 바람직하게는 일반식 (1) 또는 (1') 로 나타내는 화합물의 약학상 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하는 것을 포함한다. 이들 염은, 당해 화합물과, 의약품의 제조에 사용 가능한 산 또는 염기를 접촉시킴으로써 제조할 수 있다. 당해 염에는, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 ; 포름산염, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 말산염, 숙신산염, 말론산염, 글루콘산염, 만델산염, 벤조산염, 살리실산염, 플루오로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 타르타르산염, 프로피온산염, 글루타르산염 등의 카르복실산염 ; 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 세슘염, 루비듐염 등의 알칼리 금속염 ; 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토금속염 ; 암모늄염, 알킬암모늄염, 디알킬암모늄염, 트리알킬암모늄염, 테트라알킬암모늄염 등의 암모늄염 등이 포함된다. 그 중에서도, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 세슘염, 루비듐염 등의 알칼리금속염이 바람직하고, 나트륨염 및 칼륨염이 특히 바람직하다.
일반식 (11) 의 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염은, 그대로 또는 의약 조성물의 형태로, 그 약학상 유효한 양을 적당한 투여 방법으로 환자에게 투여함으로써, p27 단백질의 발현 저하가 관여하는 질환 (암, 류머티즘, 염증 등) 의 치료에 사용할 수 있다. 투여 방법은, 경구 투여, 직장 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 조내 (槽內) 투여, 질내 투여, 복강내 투여, 방광내 투여, 흡입 투여 등의 전신 투여, 및 연고제, 겔제, 크림제 등에 의한 국소 투여 중 어느 것이어도 된다.
일반식 (11) 의 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염을 의약 조성물의 형태로 사용하는 경우, 통상 일정한 제제 (제형) 로 제제화하여 사용한다. 그와 같은 제제로는, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 세립제, 환제, 그리고 수성 또는 비수성 용액 및 현탁액을 들 수 있다. 또한, 상기 화합물 또는 염은, 여러 가지 방출 제어 제제의 형태로 사용할 수도 있고, 그와 같은 방출 제어 제제로는, 예를 들어 체내에 매립하여 사용하는 것, 및 구강 점막 또는 코 점막에 적용하는 것을 들 수 있다. 또, 용액 및 현탁액은, 개개의 투여량으로 세분하기에 적합한 용기에 충전하여 보관할 수 있다.
상기 각종 제제는, 당해 화합물 또는 염과, 약제학적으로 허용되는 첨가제를 혼화하여 주지된 방법으로 제조할 수 있다. 그와 같은 첨가제로는, 부형제, 활택제 (코팅제), 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미 교취제, 기제 (基劑), 분산제, 희석제, 계면 활성제, 유화제 등을 들 수 있다.
부형제로는, 예를 들어 전분 (전분, 감자 전분, 옥수수 전분 등), 젖당, 결정 셀룰로오스 및 인산수소칼슘을 들 수 있다.
활택제 (코팅제) 로는, 예를 들어 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 쉘락, 탤크, 카르나우바 왁스 및 파라핀을 들 수 있다.
결합제로는, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 및 마크로골 외에, 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다.
붕괴제로는, 예를 들어 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈 등, 화학 수식된 전분류 및 셀룰로오스류 외에, 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다.
안정제로는, 예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤 등의 파라옥시벤조산에스테르류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸 등의 페놀류 ; 티메로살 ; 데히드로아세트산 ; 및 소르브산을 들 수 있다.
교미 교취제로는, 예를 들어 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.
기제로는, 예를 들어 돈지 (豚脂) 등의 지방류 ; 올리브유, 참기름 등의 식물유 ; 스테아릴알코올, 세타놀 등의 고급 알코올류 ; 동물유 ; 라놀린산 ; 바셀린 ; 파라핀 ; 벤토나이트 ; 글리세린 ; 및 글리콜유를 들 수 있다.
분산제로는, 예를 들어 셀룰로오스 유도체 (아라비아 고무, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스 등), 스테아르산폴리에스테르류, 세스퀴올레산소르비탄, 모노스테아르산알루미늄, 알긴산나트륨, 폴리솔베이트류, 및 소르비탄 지방산 에스테르류를 들 수 있다.
액제에 있어서의 용매 또는 희석제로는, 예를 들어 페놀, 클로로크레졸, 정제수 및 증류수를 들 수 있다.
계면 활성제 또는 유화제로는, 예를 들어 폴리솔베이트 80, 스테아르산폴리옥실 40, 및 라우로마크로골을 들 수 있다.
일반식 (11) 의 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염의 바람직한 함유량은, 제형에 따라 상이한데, 일반적으로 제제의 전체 질량에 대해 0.01∼100 중량% 이다.
일반식 (11) 의 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염을, p27 단백질의 발현 저하가 관여하는 질환 (암, 류머티즘, 염증 등) 의 치료제로서 사용하는 경우, 그 투여량은, 증상의 경중, 연령, 체중, 상대적 건강 상태, 병용 약물의 존부, 투여 방법 등에 따라 적절히 결정할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 온혈 동물, 특히 인간인 경우, 1 일당, 체중 1㎏ 당의 투여량은, 일반적으로 경구 투여에 있어서는, 바람직하게는 0.00001∼5000㎎, 보다 바람직하게는 0.0001∼10㎎ 이다. 또한, 비경구 투여에 있어서도, 바람직하게는 0.00001∼5000㎎, 보다 바람직하게는 0.0001∼10㎎ 이다. 또, 상기 투여량은, 1 일∼3 주간에 1 회 투여해도, 또한 1 일당 2∼4 회로 나누어 투여해도 된다.
상기 서술한 바와 같이, 일반식 (11) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염은, p27 단백질의 발현 저하가 관여하는 질환 (암, 류머티즘, 염증 등) 의 치료제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다. 여기에서, 암으로는, 백혈병 (급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병 등), 악성 림프종 (호지킨병, 비호지킨림프종 등), 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군 등의 혈액 및 림프의 암, 그리고 뇌종양, 신경교종, 두경부암 (인두암, 후두암, 설암 등), 식도암, 위암, 대장암, 폐암 (소세포암, 비소세포암 등), 갑상선암, 유방암, 담낭암, 췌장암, 간장암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 정소암, 신장세포암, 방광암, 신우·요관암, 악성흑색종, 피부암 등의 고형암을 들 수 있다.
또, 일반식 (11) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염으로는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염을 들 수도 있다.
[화학식 42]
Figure 112010000687118-pct00058
[식 중, G9, Y1, Y2, Y3, Y4, G1, G2, G3, Z19, G7 및 R2 의 조합은, 하기 표와 같다]
Figure 112010000687118-pct00059
[화학식 43]
Figure 112010000687118-pct00060
[식 중, G9, Y1, Y2, Y3, Y4, Z16, Z17, Z18, G7 및 R2 의 조합은, 하기 표와 같다]
Figure 112010000687118-pct00061
[화학식 44]
Figure 112010000687118-pct00062
[식 중, G9, Z13, Z14, Z15, G1, G2, G3, Z16, G7 및 R2 의 조합은, 하기 표와 같다]
Figure 112010000687118-pct00063
[화학식 45]
Figure 112013063974928-pct01036
[식 중, G9, Y1, Y2, Y3, Y4, Z16, Z17, NR6R7, G7 및 R2 의 조합은, 하기 표와 같다]
Figure 112010000687118-pct00065
[화학식 46]
Figure 112010000687118-pct00066
[식 중, G9, Z23, Z24, Z25, Z21, Z22, Z26, G7 및 R2 의 조합은, 하기 표와 같다]
Figure 112010000687118-pct00067
Figure 112010000687118-pct00068
Figure 112010000687118-pct00069
Figure 112010000687118-pct00070
실시예
이하, 실시예 (제조예 및 시험예) 에 기초하여, 본 발명의 양태를 보다 구체적으로 설명한다.
[제조예]
이하의 제조예 (합성예) 에 있어서, NMR 해석은, JEOL 사 제조 JNM-EX270 (270MHz), JEOL 사 제조 JNM-GSX400 (400MHz), 또는 Bruka 사 제조 ARX-300 (300MHz) 을 사용하여 실시하고, NMR 데이터는 ppm (parts per million, δ) 으로 나타내고, 샘플 용매로부터의 듀테륨 록 신호를 참조하였다.
또한, 질량 스펙트럼 데이터는, JEOL 사 제조 JMS-DX303 또는 동사 제조 JMS-SX/SX102A 를 사용하여, 또는 Agilent Technologies 사 제조 Agilent 1100 구배 고속 액체 크로마토그래프를 구비한 마이크로매스 (Finningan 사 제조 Navigator) 를 사용하여 얻었다.
시판되는 시약을 사용하는 경우, 증류, 재결정 등의 전처리를 실시하지 않고 그대로 반응에 사용하였다. 반응 용매는, 시판되는 것을 사용하는 경우에는, 무수의 것을 사용하였다.
또, 모든 화학 반응은 질소 분위기하에서 실시하였다.
또한, 「용매(를) 증류 제거」 한다는 것은, 로터리 에바포레이터를 사용하여, 감압하에서 용매를 증류하는 것을 의미한다.
또, 표준의 합성 수법에 의해 충분히 높은 순도의 화합물이 얻어지지 않는 경우, 필요에 따라, 실리카겔 크로마토그래피, 알루미나겔 크로마토그래피 등에 의한 분리 정제를 실시함으로써, 충분히 높은 순도의 화합물을 얻을 수 있다.
(일반 제법-1)
먼저, 상기 서술한 일반 제법-1 에 관련되는 제조예에 대해서 설명한다.
화합물 1c-2 :
2-(2- 플루오로 -3- 니트로벤질 )-3- 옥소부탄산에틸에스테르
[화학식 47]
Figure 112010000687118-pct00071
수소화나트륨 (65%, 10.8g) 의 THF (600㎖) 현탁액에 아세토아세트산에틸 (37.4㎖, 294mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 0℃ 에서 30 분간 교반하였다. 이것을 1-브로모메틸-2-플루오로-3-니트로벤젠 (화합물 1a-1) (68.7g, 294mmol) 의 THF (400㎖) 용액에 0℃ 에서 적하하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0.5N 염산에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그리고, 감압 농축에 의해 비정제 생성물을 얻고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:3) 로 정제하여 표제 화합물 (52.2g, 63%) 을 황색 유상물 (油狀物) 로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00072
화합물 1c-1 :
2-(3- 니트로벤질 )-3- 옥소부탄산에틸에스테르
[화학식 48]
Figure 112010000687118-pct00073
화합물 1c-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 1-브로모메틸-3-니트로벤젠을 1-브로모메틸-2-플루오로-3-니트로벤젠 대신에 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00074
화합물 1c-3 :
2-(2- 메틸 -3- 니트로벤질 )-3- 옥소부탄산에틸에스테르
[화학식 49]
Figure 112010000687118-pct00075
화합물 1c-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 1-클로로메틸-2-메틸-3-니트로벤젠을 1-브로모메틸-2-플루오로-3-니트로벤젠 대신에 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00076
화합물 1c-46 :
2-(4- 니트로벤질 )-3- 옥소부탄산에틸에스테르
[화학식 50]
Figure 112010000687118-pct00077
화합물 1c-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 1-브로모메틸-4-니트로벤젠을 1-브로모메틸-2-플루오로-3-니트로벤젠 대신에 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00078
화합물 1c-45 :
2-(2- 니트로벤질 )-3- 옥소부탄산에틸에스테르
[화학식 51]
Figure 112010000687118-pct00079
화합물 1c-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 1-브로모메틸-2-니트로벤젠을 1-브로모메틸-2-플루오로-3-니트로벤젠 대신에 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00080
화합물 1c-36 :
2-(4- 플루오로 -3- 니트로벤질 )-3- 옥소부탄산에틸에스테르
[화학식 52]
Figure 112010000687118-pct00081
화합물 1c-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 1-브로모메틸-2-플루오로-3-니트로벤젠 대신에 1-브로모메틸-3-니트로-4-플루오로벤젠을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00082
화합물 1c-51a :
3-( 메톡시카르보닐히드라조노 )-2-(3- 니트로페닐아미노 ) 부탄산에틸에스테르
[화학식 53]
Figure 112010000687118-pct00083
문헌에 이미 알려진 에틸3-카보메톡시아조크로토네이트 (4.2g, 21.13mmol) 의 THF (40㎖) 용액에 3-니트로아닐린 (2.92g, 21.27mmol) 을 첨가하고, 70℃ 에서 하루종일 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 헥산을 첨가하고, 석출된 침전을 여과 채취하여 표제 화합물 (5.08g, 71%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00084
화합물 1c-51 :
2-(3- 니트로페닐아미노 )-3- 옥소부탄산에틸에스테르
[화학식 54]
Figure 112010000687118-pct00085
3-(메톡시카르보닐히드라조노)-2-(3-니트로페닐아미노)부틸산에틸에스테르 (화합물 1c-51a) (5.0g, 14.78mmol) 의 아세톤 (50㎖) 용액에, 3염화티탄 (10% solution in 20-30% HCl) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기 추출물을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 비정제 생성물을 얻고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.75g, 95%) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00086
화합물 1c-59 :
2-(2- 니트로벤조일아미노 )-3- 옥소부탄산에틸에스테르 (이미 알려진 화합물)
[화학식 55]
Figure 112010000687118-pct00087
디아조아세토아세트산에틸 (Ethyl diazoacetoacetate) (1.0g, 6.32mmol) 및 2-니트로벤즈아미드 (1.05g, 6.32mmol) 의 염화메틸렌 (15㎖) 용액에, Rh2(OAc)4 (30㎎, 0.063mmol) 를 첨가하고, 40 ℃ 에서 하루종일 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기 추출물을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 비정제 생성물을 얻고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.42g, 77%) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00088
화합물 1c-73 :
2-(5-니트로-티오펜-2- 일메틸 )-3- 옥소부탄산에틸에스테르
[화학식 56]
Figure 112010000687118-pct00089
요오드화나트륨 (379㎎, 2.53mmol) 의 테트라히드로푸란 혼합물에 에틸아세토아세테이트 (0.64㎖, 5.06mmol) 를 첨가하였다. 4℃ 에서 1M LiOtBu 의 THF 용액 (3.03㎖, 3.03mmol) 을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 화합물 1a-73 (600㎎, 2.53mmol) 의 테트라히드로푸란 (2.0㎖) 용액을 4℃ 에서 첨가하고, 실온으로 승온시켜 22 시간 교반하였다. 물 (20㎖) 을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=6:1) 로 정제하여 표제 화합물 (623㎎, 91%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00090
화합물 1e-0-4 :
3-(2- 플루오로 -3- 니트로벤질 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 57]
Figure 112010000687118-pct00091
레졸시놀 (14.8g, 135mmol) 및 2-(2-플루오로-3-니트로벤질)-3-옥소부탄산에틸에스테르 (38.2g, 135mmol) 의 혼합물에, 진한 황산 (21.5㎖) 을 0℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 수중에 붓고, 고형물을 여과하고, 물 및 메탄올로 세정하여 표제 화합물 (28.3g, 64%) 을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00092
화합물 1e-0-1 :
3-(3- 니트로벤질 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 58]
Figure 112010000687118-pct00093
화합물 1e-0-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 레졸시놀 및 화합물 1c-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00094
화합물 1e-0-2 :
3-(3- 니트로벤질 )-7-히드록시-4- 메틸 -6- 플루오로 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 59]
Figure 112010000687118-pct00095
화합물 1e-0-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 4-플루오로레졸시놀 및 화합물 1c-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00096
화합물 1e-0-3 :
3-(3- 니트로벤질 )-7-히드록시-4- 메틸 -6- 클로로 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 60]
Figure 112010000687118-pct00097
화합물 1e-0-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 4-클로로레졸시놀 및 화합물 1c-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00098
화합물 1e-0-5 :
3-(2- 플루오로 -3- 니트로벤질 )-7-히드록시-4- 메틸 -6- 플루오로 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 61]
Figure 112010000687118-pct00099
화합물 1e-0-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 4-플루오로레졸시놀 및 화합물 1c-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00100
화합물 1e-0-6 :
3-(2- 메틸 -3- 니트로벤질 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 62]
Figure 112010000687118-pct00101
화합물 1e-0-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 레졸시놀 및 화합물 1c-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00102
화합물 1e-0-7 :
3-(3- 니트로벤질 )-7-히드록시-4- 메틸 -6-요오드-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 63]
Figure 112010000687118-pct00103
화합물 1e-0-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 4-요오드레졸시놀 및 화합물 1c-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00104
화합물 1e-0-8 :
3-(3- 니트로벤질 )-7-히드록시-4- 메틸 -6- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 64]
Figure 112010000687118-pct00105
화합물 1e-0-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 4-메틸레졸시놀 및 화합물 1c-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00106
화합물 1e-0-36 :
3-(4- 플루오로 -3- 니트로벤질 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 65]
Figure 112010000687118-pct00107
화합물 1e-0-4 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1c-2 대신에 화합물 1c-36 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00108
화합물 1e-0-46 :
3-(4- 니트로벤질 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 66]
Figure 112010000687118-pct00109
화합물 1e-0-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 레졸시놀 및 화합물 1c-46 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00110
화합물 1e-0-45 :
3-(2- 니트로벤질 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 67]
Figure 112010000687118-pct00111
화합물 1e-0-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 레졸시놀 및 화합물 1c-45 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00112
화합물 1e-0-47 :
4,7-디히드록시-3-(3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 68]
Figure 112010000687118-pct00113
트리에틸아민 (1.57㎖, 11.23mmol) 및 포름산 (1.07㎖, 28.07mmol) 의 혼합물에, 4,7-디히드록시-2-옥소-2H-1-벤조피란 (500㎎, 2.81mmol) 과 3-니트로벤즈알데히드 (424㎎, 2.81mmol) 를 첨가하고, 100℃ 에서 2 시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 5 N 염산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 표제 화합물 (300㎎, 34%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00114
화합물 1e-0-51 :
7-히드록시-4- 메틸 -3-(3- 니트로페닐아미노 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 69]
Figure 112010000687118-pct00115
화합물 1e-0-4 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1c-2 대신에 2-(3-니트로페닐아미노)-3-옥소부탄산에틸에스테르 (화합물 1c-51) 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00116
화합물 1e-0-59 :
2-니트로-N-(7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -3-일) 벤즈아미드
[화학식 70]
Figure 112010000687118-pct00117
화합물 1e-0-4 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1c-2 대신에 화합물 1c-59 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00118
화합물 1e-0-72 :
7-히드록시-4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )- 피라노[2,3-b]피리딘 -2-온
[화학식 71]
Figure 112010000687118-pct00119
피리딘-2,6-디올 (204㎎, 1.84mmol) 및 2-(3-니트로벤질)-3-옥소부티르산 에틸에스테르 (488㎎, 1.84mmol) 의 메탄올 (10㎖) 현탁액에, Zn(OTf)2 (669㎎, 1.84mmol) 를 첨가하고, 75℃ 에서 30 시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그리고, 감압 농축에 의해 비정제 생성물을 얻고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (330㎎, 57%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00120
화합물 1e-0-73 :
3-(5-니트로-티오펜-2- 일메틸 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 72]
Figure 112010000687118-pct00121
화합물 1e-0-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1c-73 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00122
화합물 1g-1-5 :
디메틸카르밤산 2-옥소-2H-3-(2- 플루오로 -3- 니트로벤질 )-4- 메틸 -6- 플루오로 -1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 73]
Figure 112010000687118-pct00123
화합물 1e-0-5 (364.9㎎, 1.05mmol) 의 THF (4㎖) 용액에 수소화나트륨 (60%, 46.2㎎, 1.16mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 이것에 N,N-디메틸카르바모일클로라이드 (116㎕, 1.26mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 그 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 (2㎖) 을 첨가하고, 석출된 침전을 여과 수집하였다. 그리고, 물로 세정하여 표제 화합물 (407.8㎎, 93%) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00124
화합물 1g-1-1 :
디메틸카르밤산 4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 74]
Figure 112010000687118-pct00125
화합물 1g-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 1e-0-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00126
화합물 1g-1-2 :
디메틸카르밤산 2-옥소-2H-3-(3- 니트로벤질 )-4- 메틸 -6- 플루오로 -1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 75]
Figure 112010000687118-pct00127
화합물 1g-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 1e-0-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00128
화합물 1g-1-3 :
디메틸카르밤산 2-옥소-2H-3-(3- 니트로벤질 )-4- 메틸 -6- 클로로 -1- 벤조피란 -7-일 에스테 르
[화학식 76]
Figure 112010000687118-pct00129
화합물 1g-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 1e-0-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00130
화합물 1g-1-4 :
디메틸카르밤산 2-옥소-2H-3-(2- 플루오로 -3- 니트로벤질 )-4- 메틸 -1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 77]
Figure 112010000687118-pct00131
화합물 1g-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 1e-0-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00132
화합물 1g-1-7 :
디메틸카르밤산 2-옥소-2H-3-(3- 니트로벤질 )-4- 메틸 -6-요오드-1- 벤조피란 -7-일 에스테 르
[화학식 78]
Figure 112010000687118-pct00133
화합물 1g-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 1e-0-7 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00134
화합물 1g-1-8 :
디메틸카르밤산 2-옥소-2H-3-(3- 니트로벤질 )-4- 메틸 -6- 메틸 -1- 벤조피란 -7-일에스테르
[화학식 79]
Figure 112010000687118-pct00135
화합물 1g-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 1e-0-8 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00136
화합물 1g-1-9 :
디메틸카르밤산 2-옥소-2H-3-(3- 니트로벤질 )-4- 메틸 -6- 시아노 -1- 벤조피란 -7-일 에스테 르
[화학식 80]
Figure 112010000687118-pct00137
화합물 1g-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 1e-0-9 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00138
화합물 1g-1-38 :
디메틸카르밤산 6- 카르바모일 -4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 81]
Figure 112010000687118-pct00139
화합물 1g-1-9 (1.2g, 2.95mmol) 에, 아세트산 (5㎖) 및 진한 황산 (5㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그리고, 감압 농축에 의해 비정제 생성물을 얻고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.1g, 90%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00140
화합물 1g-1-39 :
디메틸카르밤산 3-(3- 니트로벤질 )-4- 메틸 -2-옥소-6- 트리메틸실라닐에티닐 -2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 82]
Figure 112010000687118-pct00141
화합물 1g-1-7 (1.45g, 2.85mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) 디클로라이드 (100㎎, 0.143mmol), 요오드화구리 (Ⅰ) (55㎎, 0.29mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (1.4g, 14.3mmol), 디이소프로필에틸아민 (550㎕, 3.2mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 10㎖ 와 혼합시키고, 45∼55℃ 의 범위에서 10 시간 가열 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (염화메틸렌으로 용출) 로 정제하여 표제 화합물을 1.06g 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00142
화합물 1g-1-59 :
디메틸카르밤산 3-(2- 니트로벤조일아미노 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7-일 에스테 르
[화학식 83]
Figure 112010000687118-pct00143
화합물 1g-1-5 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 1e-0-59 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00144
화합물 1g-1-72 :
디메틸카르밤산 4- 메틸 -3-(3-니트로-벤질)-2-옥소-2H- 피라노[2,3-b]피리딘 -7-일 에스테 르
[화학식 84]
Figure 112010000687118-pct00145
화합물 1g-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 1e-0-72 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00146
화합물 1g-1b-1 :
7- 이소부톡시 -4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 85]
Figure 112010000687118-pct00147
화합물 1g-2-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 1e-0-1 을, 브로모피리미딘 대신에 이소프로필브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00148
p- 톨루엔술폰산 2- 플루오로에틸에스테르
[화학식 86]
Figure 112010000687118-pct00149
2-플루오로에탄올 1g (15.6mmol) 을 피리딘 (15㎖) 에 용해시키고, 빙냉하 교반하면서 p-톨루엔술폰산 6.5g (34.1mmol) 을 30 분에 걸쳐 첨가하고, 질소 기류하 0 도에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 빙수 35㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸 30㎖ 로 추출하였다. 얻어진 유기층을 1N 염산 30㎖ 로 3 회 세정하고, 추가로 탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매 증류 제거함으로써, 표제 화합물 3.19g (94%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00150
화합물 1g-1c-1 :
7-(2- 플루오로에톡시 )-4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 87]
Figure 112010000687118-pct00151
화합물 1g-2-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 1e-0-1 을, 브로모피리미딘 대신에 p-톨루엔술폰산 2-플루오로에틸에스테르를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00152
화합물 1g-1c-3 :
6- 클로로 -7-(2- 플루오로에톡시 )-4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 88]
Figure 112010000687118-pct00153
화합물 1g-2-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 1e-0-3 을, 브로모피리미딘 대신에 p-톨루엔술폰산 2-플루오로에틸에스테르를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00154
화합물 1g-1d-1 :
피롤리딘 -1- 카르복실산 4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 89]
Figure 112010000687118-pct00155
화합물 1g-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 1e-0-1 을, N,N-카르밤산클로라이드 대신에 염화피롤리딘-1-카르보닐을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00156
화합물 1g-2-4 :
4- 메틸 -3-(2- 플루오로 -3- 니트로벤질 )-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 90]
Figure 112010000687118-pct00157
화합물 1e-0-4 (15g, 45.6mmol) 및 2-브로모피리미딘 (72.4g, 455mmol) 을, N,N-디메틸포름아미드 (300㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (12.6g, 91.2mmol) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 80℃ 에서 1 시간 교반하였다. 그 후, 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 추가로 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:2) 로 정제하여 표제 화합물 (10.57g, 57%) 을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00158
화합물 1g-2-1 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 91]
Figure 112010000687118-pct00159
화합물 1g-2-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 1e-0-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00160
화합물 1g-2-3 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-6- 클로로 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 92]
Figure 112010000687118-pct00161
화합물 1g-2-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 1e-0-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00162
화합물 1g-2-47 :
4-히드록시-3-(3- 니트로벤질 )-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 93]
Figure 112010000687118-pct00163
화합물 1g-2-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 1e-0-47 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00164
화합물 1g-3-3 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-7-(티아졸-2- 일옥시 )-6- 클로로 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 94]
Figure 112010000687118-pct00165
화합물 1e-0-3 (2.0g, 5.78mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10㎖) 에 용해하고, 2-브로모티아졸 (2.1㎖, 23.1mmol), 탄산세슘 (3.8g, 11.6mmol) 및 요오드화구리 (Ⅰ) (220㎎, 1.16mmol) 을 첨가하고, 110℃ 에서 1 시간, 마이크로파 (100W) 를 조사하면서 교반하였다. 그 후, 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 추가로 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=20:1) 로 정제하여 표제 화합물 (496㎎, 20%) 을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00166
화합물 1g-3-1 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 95]
Figure 112010000687118-pct00167
화합물 1g-3-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-3 대신에 화합물 1e-0-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00168
화합물 1g-3-8 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-7-(티아졸-2- 일옥시 )-6- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 96]
Figure 112010000687118-pct00169
화합물 1g-3-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-3 대신에 화합물 1e-0-8 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00170
화합물 1g-11-3 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-7-(티오펜-3-일)-6- 클로로 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 97]
Figure 112010000687118-pct00171
화합물 1g-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 1e-0-3 을, 디메틸카르바모일클로라이드 대신에 트리플루오로술폰산 무수물을 사용하여 트리플루오로술폰산 2-옥소-2H-3-(3-니트로벤질)-4-메틸-6-클로로-1-벤조피란-7-일에스테르 (화합물 1g-1e-3) 를 얻었다.
화합물 1g-1e-3 (200㎎, 0.419mmol) 을 테트라히드로푸란 (6㎖), 티오펜-3-보론산 (160㎎, 1.25mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (72㎎, 0.084mmol), K3PO4 (412㎎, 2.51mmol) 에 첨가하고, 80℃ 에서 12 시간 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (121㎎).
Figure 112010000687118-pct00172
화합물 1g-12-1 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-7-(피리딘-4-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 98]
Figure 112010000687118-pct00173
화합물 1g-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 1e-0-1 을, 디메틸카르바모일클로라이드 대신에 무수 트리플루오로아세트산을 사용하여 트리플루오로술폰산 2-옥소-2H-3-(3-니트로벤질)-4-메틸-6-클로로-1-벤조피란-7-일에스테르 (화합물 1g-1e-1) 를 얻었다.
화합물 1g-11-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1e-3 대신에 화합물 1g-1e-1 을, 티오펜-3-보론산 대신에 피리딘-4-보론산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00174
화합물 1g-13-1 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-7-( 벤질히드릴리덴 -아미노)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 99]
Figure 112010000687118-pct00175
화합물 1g-1e-1 (88㎎, 0.2mmol), BINAP (11㎎, 0.02mmol), 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (3㎎, 0.013mmol), 탄산세슘 (164㎎, 0.5mmol), 벤조페논이민 (154㎎, 0.24mmol) 을 혼합하여 질소 분위기하, 3.5 시간 가열 환류시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=8:1∼4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (49㎎, 52%).
Figure 112010000687118-pct00176
화합물 1g-14-1 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-7-아미노-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 100]
Figure 112010000687118-pct00177
화합물 1g-13-1 (6.2g) 의 THF (50㎖) 혼합물에 2N 염산을 2.5㎖ 첨가하고, 실온에서 20 분 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 용매 증류 제거 후, 헥산:아세트산에틸=2:1 용액으로 고화시켰다 (3.9g, 96%).
Figure 112010000687118-pct00178
화합물 1g-15-1 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-7-요오드-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 101]
Figure 112010000687118-pct00179
화합물 1g-14-1 (620㎎, 0.064mmol), 진한 황산 0.013㎖ 및 물 0.13㎖ 에 NaNO2 (4.6㎎, 0.068mmol) 의 수용액 (0.013㎖) 을 0℃ 에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 요오드화칼륨 (32㎎, 0.192mmol) 수용액 (0.09㎖) 을 0℃ 에서 30 분에 걸쳐 적하하고, 추가로 실온에서 1 시간 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (25㎎, 92%).
Figure 112010000687118-pct00180
5- 트리부틸스타닐티아졸
[화학식 102]
Figure 112010000687118-pct00181
질소 분위기하, 5-브로모티아졸 (0.46㎖, 5.0mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 용액에 n-BuLi 의 헥산 용액 (4.14㎖, 10mmol) 을 -78℃ 에서 30 분에 걸쳐 적하하고, 추가로 1 시간 교반하였다. n-Bu3SnCl (1.41㎖, 5.0mmol) 의 THF 용액을 -78℃ 에서 30 분에 걸쳐 적하 후, 2 시간 교반하고, 추가로 실온으로 승온시켜 1 시간 교반하였다. 1N HCl 용액을 3 방울 첨가하고, 에테르 10㎖ 로 2 회 수층으로부터 유기층을 추출하였다. 용매 증류 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (650㎎, 35㎖).
Figure 112010000687118-pct00182
화합물 1g-16-1 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-7-(티아졸-5-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 103]
Figure 112010000687118-pct00183
화합물 1g-15-1 (150㎎, 0.36mmol), 5-트리부틸스타닐티아졸 (173㎎, 0.46mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (6.5㎎, 0.009mmol), 트리(2-푸릴)포스핀 (4.3㎎, 0.02mmol), 아세토니트릴 (4.5㎖) 을 혼합하고, 아르곤 분위기하, 하룻밤 가열 환류하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=2:1∼염화메틸렌:헥산:아세트산에틸=1:1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (126㎎, 70%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00184
2- 트리부틸스타닐티아졸
[화학식 104]
Figure 112010000687118-pct00185
질소 분위기하, 2-브로모티아졸 (4.6㎖, 50mmol), 무수 에테르 (50㎖) 의 혼합물에 n-BuLi 헥산 용액 (22㎖, 55mmol) 을 -70℃ 에서 적하하고, 30 분 교반하였다. nBu3SnCl (14㎖, 50mmol) 의 에테르 (20㎖) 용액을 -70℃ 에서 첨가하고, 추가로 4 시간 교반한 후, 실온으로 승온시켜 1 시간 교반하였다. 물 (50㎖) 을 첨가한 후, 유기층을 에테르 (50㎖) 로 3 회 추출한 후, 용매 증류 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=20:1) 로 정제하여 표제 화합물 (17g, 90%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00186
화합물 1g-17-1 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-7-(티아졸-2-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 105]
Figure 112010000687118-pct00187
화합물 1g-16-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 5-트리부틸스타닐티아졸 대신에 2-트리부틸스타닐티아졸을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00188
화합물 1g-18-1 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-7-(피리딘-3-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 106]
Figure 112010000687118-pct00189
화합물 1g-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 1e-0-1 을, 디메틸카르바모일클로라이드 대신에 트리플루오로술폰산 무수물을 사용하여 트리플루오로술폰산 2-옥소-2H-3-(3-니트로벤질)-4-메틸-1-벤조피란-7-일에스테르 (화합물 1g-1e-1) 를 얻었다.
화합물 1g-11-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1e-3 대신에 화합물 1g-1e-1 을, 티오펜-3-보론산 대신에 피리딘-3-보론산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00190
화합물 1g-19-3 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-6- 클로로 -7-(3- 메톡시페닐 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 107]
Figure 112010000687118-pct00191
화합물 1g-11-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 티오펜-3-보론산 대신에 3-페녹시보론산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00192
1- 메틸 -2- 트리부틸스타닐 -1H- 이미다졸
[화학식 108]
Figure 112010000687118-pct00193
질소 분위기하, 1-메틸-1H-이미다졸 (1.6㎖, 18.8mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 용액 (20㎖) 에 n-BuLi (7.6㎖, 18.9mmol) 를 -10℃ 에서 30 분에 걸쳐 적하한 후, 2.5 시간 교반하였다. Bu3SnCl (5.1㎖, 18.8mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (12㎖) 을 -78℃ 에서 1 시간에 걸쳐 적하한 후, 실온으로 승온시켜 하룻밤 교반하였다. 감압 증류 (140-142℃, 0.5mmHg) 로 표제 화합물 (5.48g, 79%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00194
화합물 1g-20-1 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-7-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 109]
Figure 112010000687118-pct00195
화합물 1g-16-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 5-트리부틸스타닐티아졸 대신에 1-메틸-2-트리부틸스타닐-1H-이미다졸을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00196
화합물 1g-21-3 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-6- 클로로 -7-(5- 아세틸티오펜 -2-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 110]
Figure 112010000687118-pct00197
화합물 1g-11-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 티오펜-3-보론산 대신에 5-아세틸티오펜-2-보론산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00198
화합물 1g-22-1 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-7-(3- 아세틸페닐 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 111]
Figure 112010000687118-pct00199
화합물 1g-11-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1e-3 대신에 화합물 1g-1e-1 을, 티오펜-3-보론산 대신에 3-아세틸페닐보론산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00200
화합물 1g-23-1 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-7-(4- 아세틸페닐 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 112]
Figure 112010000687118-pct00201
화합물 1g-11-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1e-3 대신에 화합물 1g-1e-1 을, 티오펜-3-보론산 대신에 4-아세틸페닐보론산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00202
화합물 1g-28-1 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-7-(4-N,N- 디메틸아미노페닐 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 113]
Figure 112010000687118-pct00203
화합물 1g-11-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1e-3 대신에 화합물 1g-1e-1 을, 티오펜-3-보론산 대신에 4-N,N-디메틸아미노페닐보론산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00204
1- 메틸 -5- 트리부틸스타닐 -1H- 이미다졸
[화학식 114]
Figure 112010000687118-pct00205
질소 분위기하, 1-메틸이미다졸 (1.6㎖, 18.8mmol) 의 탈수 테트라히드로푸란 (10㎖) 용액에 -20℃ 에서, n-BuLi (18㎖, 45mmol) 와 TMEDA (6.7㎖, 44.6mmol) 의 혼합물을 적하하였다. 그대로 30 분 교반한 후, 실온으로 승온시켜 1 시간 교반하였다. -20℃ 로 다시 냉각시키고, n-Bu3SnCl (12.5㎖, 46.4mmol) 의 테트라히드로푸란 (10㎖) 용액을 적하하고, 실온으로 승온시켜 17 시간 교반하였다. 물 (15㎖) 로 반응 정지 후, 아세트산에틸 (20㎖) 로 2 회 추출하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸:메탄올=96:4) 로 정제하여 표제 화합물 (2.2g, 32%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00206
화합물 1g-32-1 :
4- 메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-7-(3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 115]
화합물 1g-16-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 5-트리부틸스타닐티아졸 대신에 1-메틸-5-트리부틸스타닐-1H-이미다졸을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00208
화합물 1h-1-5 :
디메틸카르밤산 2-옥소-2H-3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -6- 플루오로 -1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 116]
Figure 112010000687118-pct00209
화합물 1g-1-5 (342.5㎎, 0.819mmol) 의 에탄올-아세트산에틸 (체적비 1:1, 50㎖) 용액에 염화주석 (Ⅱ) 2수화물 (923㎎, 4.09mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그리고, 감압하 용매 증류 제거하여 표제 화합물 (311.3㎎, 98%) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00210
화합물 1h-1-1 :
디메틸카르밤산 2-옥소-2H-3-(3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 117]
Figure 112010000687118-pct00211
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-1-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00212
화합물 1h-1-2 :
디메틸카르밤산 2-옥소-2H-3-(3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -6- 플루오로 -1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 118]
Figure 112010000687118-pct00213
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-1-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00214
화합물 1h-1-3 :
디메틸카르밤산 2-옥소-2H-3-(3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -6- 클로로 -1- 벤조피란 -7-일 에스테 르
[화학식 119]
Figure 112010000687118-pct00215
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-1-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00216
화합물 1h-1-4 :
디메틸카르밤산 2-옥소-2H-3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 120]
Figure 112010000687118-pct00217
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-1-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00218
화합물 1h-1-7 :
디메틸카르밤산 2-옥소-2H-3-(3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -6-요오드-1- 벤조피란 -7-일 에스테 르
[화학식 121]
Figure 112010000687118-pct00219
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-1-7 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00220
화합물 1h-1-8 :
디메틸카르밤산 2-옥소-2H-3-(3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -6- 메틸 -1- 벤조피란 -7-일에스테르
[화학식 122]
Figure 112010000687118-pct00221
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-1-8 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00222
화합물 1h-1-9 :
디메틸카르밤산 2-옥소-2H-3-(3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -6- 시아노 -1- 벤조피란 -7-일에스테르
[화학식 123]
Figure 112010000687118-pct00223
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-1-9 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00224
화합물 1h-1-10 :
디메틸카르밤산 2-옥소-2H-3-(2- 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-4- 메틸 -1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 124]
Figure 112010000687118-pct00225
화합물 1g-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 5d-0-10 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00226
화합물 1h-1-11 :
디메틸카르밤산 2-옥소-2H-3-(2- 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-4- 메틸 -6- 플루오로 -1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 125]
Figure 112010000687118-pct00227
화합물 1g-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 5d-0-11 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00228
화합물 1h-1-13 :
디메틸카르밤산 3-(6- 아미노피리딘 -2- 일메틸 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 126]
Figure 112010000687118-pct00229
화합물 1g-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 5d-0-13 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00230
화합물 1h-1-14 :
디메틸카르밤산 3-(6- 아미노피리딘 -2- 일메틸 )-6- 플루오로 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 127]
Figure 112010000687118-pct00231
화합물 1g-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 5d-0-14 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00232
화합물 1h-1-15 :
디메틸카르밤산 3-(6- 아미노피리딘 -2- 일메틸 )-6- 클로로 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤 조피 란-7- 일에스테르
[화학식 128]
Figure 112010000687118-pct00233
화합물 1g-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 5d-0-15 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00234
화합물 1h-1-4F :
디메틸카르밤산 3-(3-아미노-2- 플루오로 -벤질)-4- 플루오로메틸 -2-옥소-2H-1-벤 조피 란-7- 일에스테르
[화학식 129]
Figure 112010000687118-pct00235
디메틸카르밤산 4-플루오로메틸-3-(2-플루오로-3-니트로벤질)-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 화합물 (6c-1-4) (20.5㎎) 에 아세트산에틸 (2.0㎖) 을 첨가하고, 현탁액을 얻은 후, 이것을 실온에서 교반하면서, 염화주석 (Ⅱ) 2수화물 (60㎎) 을 첨가하고, 1.5 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그리고, 감압하, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (19.5㎎) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00236
화합물 1h-1-1F :
디메틸카르밤산 3-(3- 아미노벤질 )-4- 플루오로메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7-일 에스테 르
[화학식 130]
Figure 112010000687118-pct00237
화합물 1h-1-4F 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 6c-1-4 대신에 화합물 6c-1-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00238
화합물 1h-1-2F :
디메틸카르밤산 3-(3- 아미노벤질 )6- 플루오로 -4- 플루오로메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 131]
Figure 112010000687118-pct00239
화합물 1h-1-4F 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 6c-1-4 대신에 화합물 6c-1-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00240
화합물 1h-1-3F :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -4- 플루오로메틸 -3-(3- 아미노벤질 )-2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 132]
Figure 112010000687118-pct00241
화합물 1h-1-4F 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 6c-1-4 대신에 화합물 6c-1-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00242
화합물 1h-1-38 :
디메틸카르밤산 3-(3- 아미노벤질 )-6- 카르바모일 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 133]
Figure 112010000687118-pct00243
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-1-38 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00244
화합물 1h-1-39
디메틸카르밤산 3-(3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -2-옥소-6- 트리메틸실라닐에티닐 -2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 134]
Figure 112010000687118-pct00245
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-1-39 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00246
화합물 1h-1-40 :
디메틸카르밤산 3-(3- 아미노벤질 )-6- 에티닐 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7-일 에스테 르
[화학식 135]
Figure 112010000687118-pct00247
화합물 1g-1-39 (100㎎, 0.223mmol) 의 THF (2㎖) 용액에, TBAF (0.245㎖, THF 중, 1.0M) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 농축시켜 비정제 생성물을 얻고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (77㎎, 92%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00248
화합물 1h-1-59 :
디메틸카르밤산 3-(2- 아미노벤조일아미노 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7-일 에스테 르
[화학식 136]
Figure 112010000687118-pct00249
화합물 1h-1-5 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-1-59 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00250
화합물 1h-1d-1 :
피롤리딘 -1- 카르복실산 3-(3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 137]
Figure 112010000687118-pct00251
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-1d-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00252
화합물 1h-2-1
4- 메틸 -3-(3- 아미노벤질 )-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 138]
Figure 112010000687118-pct00253
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-2-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00254
화합물 1h-2-3 :
4- 메틸 -3-(3- 아미노벤질 )-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-6- 클로로 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 139]
Figure 112010000687118-pct00255
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-2-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00256
화합물 1h-2-4 :
4- 메틸 -3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 140]
Figure 112010000687118-pct00257
(합성 방법 1)
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-2-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00258
화합물 1h-2-4S2 :
3-(2-플루오로-3-아미노벤질)-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조티오피란
[화학식 141]
Figure 112010000687118-pct00259
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-4S2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00260
화합물 1h-2-5 :
2-옥소-2H-3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -6- 플루오로 -7-(피리미딘-2-일옥시)-1- 벤조피란
[화학식 142]
Figure 112010000687118-pct00261
화합물 1g-2-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 4a-0-5 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00262
화합물 1h-2-6 :
4- 메틸 -3-(2- 메틸 -3- 아미노벤질 )-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 143]
Figure 112010000687118-pct00263
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 4a-0-6 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00264
화합물 1h-2-10 :
4- 메틸 -3-(2- 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 144]
Figure 112010000687118-pct00265
화합물 1g-2-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 5d-0-10 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00266
화합물 1h-2-12 :
4- 메틸 -3-(2- 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-6- 클로로 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 145]
Figure 112010000687118-pct00267
화합물 1g-2-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 5d-0-12 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00268
화합물 1h-2-4F :
3-(3-아미노-2- 플루오로벤질 )-4- 플루오로메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 146]
Figure 112010000687118-pct00269
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 6c-2-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00270
화합물 1h-2-16 :
3-{3- 플루오로 -2- 아미노피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 147]
Figure 112010000687118-pct00271
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-16 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00272
화합물 1h-2-17 :
3-(2-아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-6- 플루오로 -4- 메틸 -7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 148]
Figure 112010000687118-pct00273
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-17 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00274
화합물 1h-2-19 :
3-{3- 플루오로 -2- 아미노피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -6- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 149]
Figure 112010000687118-pct00275
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-19 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00276
화합물 1h-2-19Me :
3-(2-아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-4-에틸-6- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 150]
Figure 112010000687118-pct00277
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-19Me 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00278
화합물 1h-2-45 :
4- 메틸 -3-(2- 아미노벤질 )-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 151]
Figure 112010000687118-pct00279
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 4a-0-45 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00280
화합물 1h-2-46 :
4- 메틸 -3-(4- 아미노벤질 )-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 152]
Figure 112010000687118-pct00281
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 4a-0-46 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00282
화합물 1h-2-47 :
3-(3- 아미노벤질 )-4-히드록시-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 153]
Figure 112010000687118-pct00283
화합물 1h-1-5 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-2-47 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00284
화합물 1h-2-51 :
3-(3- 아미노페닐아미노 )-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 154]
Figure 112010000687118-pct00285
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 4a-0-51 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00286
화합물 1h-2-52 :
3-(3- 아미노페녹시 )-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 155]
Figure 112010000687118-pct00287
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-52 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00288
화합물 1h-2-53 :
3-(3- 아미노페닐티옥시 )-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 156]
Figure 112010000687118-pct00289
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-53 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00290
화합물 1h-2-74 :
3-(2-아미노-티아졸-4- 일메틸 )-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 157]
Figure 112010000687118-pct00291
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 5d-0-74 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00292
화합물 1h-3-1 :
4- 메틸 -3-(3- 아미노벤질 )-7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 158]
Figure 112010000687118-pct00293
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-3-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00294
화합물 1h-3-3 :
4- 메틸 -3-(3- 아미노벤질 )-7-(티아졸-2- 일옥시 )-6- 클로로 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 159]
Figure 112010000687118-pct00295
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-3-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00296
화합물 1h-3-4 :
4- 메틸 -3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 160]
Figure 112010000687118-pct00297
(합성 방법 1)
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-3-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00298
화합물 1h-3-8 :
4- 메틸 -3-(3- 아미노벤질 )-7-(티아졸-2- 일옥시 )-6- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 161]
Figure 112010000687118-pct00299
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-3-8 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00300
화합물 1h-3-19 :
3-(2-아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-4,6-디메틸-7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 162]
Figure 112010000687118-pct00301
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-19 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00302
화합물 1h-2a-4 :
3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -7-(5- 플루오로피리미딘 -2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 163]
Figure 112010000687118-pct00303
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 2-브로모피리미딘 대신에 2-클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00304
화합물 1h-2b-4 :
3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -7-(4- 클로로피리미딘 -2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 164]
Figure 112010000687118-pct00305
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 2-브로모피리미딘 대신에 2,4-디클로로피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00306
화합물 1h-5-4 :
3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -7-(2,4- 디메톡시피리미딘 -6- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 165]
Figure 112010000687118-pct00307
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 2-브로모피리미딘 대신에 6-클로로-2,4-디메톡시피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00308
화합물 1h-3a-4 :
3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -7-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 166]
Figure 112010000687118-pct00309
화합물 1h-3-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 2-브로모티아졸 대신에 2-클로로벤조티아졸을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00310
화합물 1h-1a-4 :
디메틸티오카르밤산 4- 메틸 -3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 167]
Figure 112010000687118-pct00311
화합물 1h-3-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 2-브로모티아졸 대신에 디메틸티오카르바모일클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00312
화합물 1h-3b-4 :
3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -7-(5- 브로모티아졸 -2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 168]
Figure 112010000687118-pct00313
화합물 1h-3-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 2-브로모티아졸 대신에 2,5-디브로모티아졸을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00314
화합물 1h-2a-16 :
4- 메틸 -3-(3- 플루오로 -2- 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-7-(5- 플루오로피리미딘 -2-일옥시)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 169]
Figure 112010000687118-pct00315
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-16 을, 2-브로모피리미딘 대신에 2-클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00316
화합물 1h-2b-16 :
4- 메틸 -3-(3- 플루오로 -2- 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-7-(4- 클로로피리미딘 -2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 170]
Figure 112010000687118-pct00317
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-16 을, 2-브로모피리미딘 대신에 2,4-디클로로피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00318
화합물 1h-5-16 :
4- 메틸 -3-(3- 플루오로 -2- 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-7-(2,4- 디메톡시피리미딘 -6-일 옥 시)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 171]
Figure 112010000687118-pct00319
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-16 을, 2-브로모피리미딘 대신에 2,4-디메톡시-6-클로로피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00320
화합물 1h-3a-16 :
4- 메틸 -3-(3- 플루오로 -2- 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-7-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 172]
Figure 112010000687118-pct00321
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-16 을, 2-브로모피리미딘 대신에 2-클로로벤조티아졸을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00322
화합물 1h-3b-16 :
4- 메틸 -3-(3- 플루오로 -2- 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-7-(5- 브로모티아졸 -2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 173]
Figure 112010000687118-pct00323
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-16 을, 2-브로모피리미딘 대신에 2,5-디브로모티아졸을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00324
화합물 1h-1a-16 :
디메틸티오카르밤산 2-옥소-2H-3-(2-아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-4-메틸-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 174]
Figure 112010000687118-pct00325
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-16 을, 2-브로모피리미딘 대신에 디메틸티오카르바모일클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00326
화합물 1h-1b-1 :
3-(3- 아미노벤질 )-7- 이소부톡시 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 175]
Figure 112010000687118-pct00327
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-1b-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00328
화합물 1h-1c-1 :
3-(3- 아미노벤질 )-7-(2- 플루오로에톡시 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 176]
Figure 112010000687118-pct00329
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-1c-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00330
화합물 1h-1c-3 :
3-(3- 아미노벤질 )-6- 클로로 -7-(2- 플루오로에톡시 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 177]
Figure 112010000687118-pct00331
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-1c-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00332
화합물 1h-11-3 :
4- 메틸 -3-(3- 아미노벤질 )-7-(티오펜-3-일)-6- 클로로 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 178]
Figure 112010000687118-pct00333
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-11-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00334
화합물 1h-12-1 :
4- 메틸 -3-(3- 아미노벤질 )-7-(피리딘-4-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 179]
Figure 112010000687118-pct00335
화합물 1g-12-1 (23㎎, 0.062mmol) 에 MeOH:H2O=9:1 용액 2㎖, 금속 아연 (81㎎, 1.2mmol) 및 암모늄클로라이드 (20㎎, 1.6mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2 일간 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올=30:1) 로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (15㎎, 73%).
Figure 112010000687118-pct00336
화합물 1h-16-1 :
4- 메틸 -3-(3- 아미노벤질 )-7-(티아졸-5-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 180]
Figure 112010000687118-pct00337
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-16-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00338
화합물 1h-17-1 :
4- 메틸 -3-(3- 아미노벤질 )-7-(티아졸-2-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 181]
Figure 112010000687118-pct00339
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에, 화합물 1g-17-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
화합물 1h-18-1 :
4- 메틸 -3-(3- 아미노벤질 )-7-(피리딘-3-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 182]
Figure 112010000687118-pct00341
화합물 1h-12-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-12-1 대신에 화합물 1g-18-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00342
화합물 1h-19-3 :
4- 메틸 -3-(3- 아미노벤질 )-6- 클로로 -7-(3- 메톡시페닐 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 183]
Figure 112010000687118-pct00343
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-19-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00344
화합물 1h-21-3 :
4- 메틸 -3-(3- 아미노벤질 )-6- 클로로 -7-(5- 아세틸티오펜 -2-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 184]
Figure 112010000687118-pct00345
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-21-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00346
화합물 1h-22-1 :
4- 메틸 -3-(3- 아미노벤질 )-7-(3- 아세틸페닐 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 185]
Figure 112010000687118-pct00347
화합물 1h-12-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-12-1 대신에 화합물 1g-22-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00348
화합물 1h-23-1 :
4- 메틸 -3-(3- 아미노벤질 )-7-(4- 아세틸페닐 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 186]
Figure 112010000687118-pct00349
화합물 1h-12-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-12-1 대신에 화합물 1g-23-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
MS(Micromass, Quttromicro, ESI+)m/z : 413.27 (M+Na)
화합물 1h-1e-1 :
트리플루오로메탄술폰산 4- 메틸 -3-(3- 아미노벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7-일에스테르
[화학식 187]
Figure 112010000687118-pct00350
화합물 1h-12-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-12-1 대신에 화합물 1g-1e-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00351
화합물 1g-28-1 :
4- 메틸 -3-(3- 아미노벤질 )-7-(4-N,N- 디메틸아미노페닐 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 188]
Figure 112010000687118-pct00352
화합물 1h-12-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-12-1 대신에 화합물 1g-28-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00353
화합물 1j-1-5-1 :
디메틸카르밤산 3-{2- 플루오로 -3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-6- 플루오로 -4-메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 189]
Figure 112010000687118-pct00354
0℃ 에서 클로로술포닐이소시아네이트 (1.74㎖, 20.0mmol) 에 포름산 (754㎕, 10.0mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 이것에 디클로로메탄 (10㎖) 을 첨가하고, 추가로 2 시간 교반하였다. 이 용액 (3.71㎖) 을 화합물 1h-1-5 (2.88g, 7.42mmol) 및 피리딘 (1.21㎖, 15mmol) 의 디클로로메탄 (50㎖) 용액에 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 그 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 추가로 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (680㎎, 20%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00355
화합물 1j-1-5-1Na :
디메틸카르밤산 3-{2- 플루오로 -3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-6- 플루오로 -4-메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르 나트륨염
[화학식 190]
Figure 112010000687118-pct00356
화합물 1j-1-5-1 및 염화메틸렌의 혼합물에, 수산화나트륨의 메탄올 용액 1.0 당량을 실온에서 적하하였다. 30 분 후, 용매 증류 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00357
화합물 1j-1-5-1K :
디메틸카르밤산 3-(2- 플루오로 -3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-6- 플루오로 -4-메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르 칼륨염
[화학식 191]
Figure 112010000687118-pct00358
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00359
화합물 1j-1-1-1 :
디메틸카르밤산 3-{3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 192]
Figure 112010000687118-pct00360
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00361
화합물 1j-1-2-1 :
디메틸카르밤산 3-{3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-6- 플루오로 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 193]
Figure 112010000687118-pct00362
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00363
화합물 1j-1-3-1 :
디메틸카르밤산 3-{3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-6- 클로로 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 194]
Figure 112010000687118-pct00364
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00365
화합물 1j-1-4-1 :
디메틸카르밤산 3-(3- 아미노술포닐아미노 -2- 플루오로 -벤질)-4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 195]
Figure 112010000687118-pct00366
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00367
화합물 1j-1-4-1Na :
디메틸카르밤산 3-(3-( 아미노술포닐 )아미노-2- 플루오로 -벤질)-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르 나트륨염
[화학식 196]
Figure 112010000687118-pct00368
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-4-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00369
화합물 1j-1-7-1 :
디메틸카르밤산 3-{3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-6-요오드-4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 197]
Figure 112010000687118-pct00370
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-7 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00371
화합물 1j-1-7-1Na :
디메틸카르밤산 3-(3-( 술파모일아미노 )벤질)-6-요오드-4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤 조피 란-7- 일에스테르 나트륨염
[화학식 198]
Figure 112010000687118-pct00372
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-7-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00373
화합물 1j-1-7-1K :
디메틸카르밤산 3-(3-( 술파모일아미노 )벤질)-6-요오드-4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤 조피 란-7- 일에스테르 칼륨염
[화학식 199]
Figure 112010000687118-pct00374
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-7-1 을, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00375
화합물 1j-1-8-1 :
디메틸카르밤산 3-{3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-6- 메틸 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 200]
Figure 112010000687118-pct00376
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-8 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00377
화합물 1j-1-9-1 :
디메틸카르밤산 3-{3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-6- 시아노 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 201]
Figure 112010000687118-pct00378
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-9 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00379
화합물 1j-1-4-1F :
디메틸카르밤산 3-(3- 아미노술포닐아미노 -2- 플루오로 -벤질)-4- 플루오로메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 202]
Figure 112010000687118-pct00380
클로로술포닐이소시아네이트 (0.150㎖) 및 포름산 (0.065㎖) 을 0℃ 에서 혼합한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 그 혼합물에 디클로로메탄 (1.2㎖) 을 첨가하여 용해시키고, 추가로 실온에서 4 시간 교반하였다. 이 용액으로부터 0.060㎖ 를 취하고, 디메틸카르밤산 3-(3-아미노-2-플루오로-벤질)-4-플루오로메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 (화합물 1h-1-4F) (25.2㎎) 의 디클로로메탄 (1.0㎖)/피리딘 (0.0065㎖) 용액에 0℃ 에서 첨가한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 그 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 박층 실리카겔 크로마토그래피 (아미노겔) (디클로로메탄:메탄올=90:10) 로 정제하여 표제 화합물 (12.0㎎) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00381
화합물 1j-1-3-1F-other :
디메틸카르밤산 3-{3-(( tert - 부톡시카르보닐 ) 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-6-클로로-4- 플루오로메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 203]
Figure 112010000687118-pct00382
디메틸카르밤산 3-(3-아미노벤질)-6-클로로-4-플루오로메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 (화합물 1h-1-3F) (33㎎, 0.082mmol) 의 무수 디클로로메탄 (1.0㎖) 용액에, 트리에틸아민 (34㎕, 0.25mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-{4-(디메틸아자니우밀리덴)-1,4-디히드로피리딘-1-일술포닐}아자니드 (49㎎, 0.16mmol) 를 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그리고, 감압 농축에 의해 비정제 고체를 얻고, 이것을 분취용 TLC (아세트산에틸:헥산, 1:2) 로 정제하여 표제 화합물 (30㎎, 63%) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00383
화합물 1j-1-3-1F :
디메틸카르밤산 3-{3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-6- 클로로 -4- 플루오로메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 204]
Figure 112010000687118-pct00384
디메틸카르밤산 3-{3-((tert-부톡시카르보닐옥시)아미노술포닐)아미노벤질}-6-클로로-4-플루오로메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 (화합물 1j-1-3-1F-other) (23㎎, 0.039mmol) 의 무수 디클로로메탄 (1.0㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.1㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그리고, 감압 농축에 의해 비정제 고체를 얻고, 이것을 분취용 TLC (아세트산에틸:헥산=1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (19㎎, 100%) 을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00385
화합물 1j-1-1-1F :
디메틸카르밤산 3-{3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 플루오로메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 205]
Figure 112010000687118-pct00386
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-1F 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00387
화합물 1j-1-2-1F :
디메틸카르밤산 3-{3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-6- 플루오로 -4- 플루오로메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 206]
Figure 112010000687118-pct00388
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-2F 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00389
화합물 1j-1-3-1OMe :
디메틸카르밤산 3-{3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-6- 클로로 -4- 메톡시메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 207]
Figure 112010000687118-pct00390
화합물 1j-1-5-1 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 7d-1-3OMe 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00391
화합물 1j-1-36-1
디메틸카르밤산 3-{(3- 아미노술포닐 )아미노-4- 플루오로벤질 }-4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 208]
Figure 112010000687118-pct00392
화합물 1j-1-1-1 의 300㎎ (0.70mmol) 및 N,N-디플루오로-2,2'-비피리디늄비스(테트라플루오로보레이트) (256㎎, 0.70mmol) 를 아세토니트릴 중 50℃ 에서 10 시간 교반하였다. 아세트산에틸 및 헥산의 혼합 용매로 실리카겔 크로마토그래피를 실시함으로써 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00393
화합물 1j-1-37-1 :
디메틸카르밤산 3-{(3- 아미노술포닐 )아미노-6- 플루오로벤질 }-4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 209]
Figure 112010000687118-pct00394
화합물 1j-1-36-1 의 반응 혼합물 중에서 칼럼 크로마토그래피의 별개 프랙션으로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00395
화합물 1j-1-38-1 :
디메틸카르밤산 3-(3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-6- 카르바모일 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 210]
Figure 112010000687118-pct00396
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-38 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013063974928-pct01034
화합물 1j-1-39-1 :
디메틸카르밤산 3-(3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-4- 메틸 -2-옥소-6- 트리메틸실라닐에티닐 -2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 211]
Figure 112010000687118-pct00398
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-39 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00399
화합물 1j-1-40-1
디메틸카르밤산 3-(3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-6- 에티닐 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 212]
Figure 112010000687118-pct00400
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-40 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00401
화합물 1j-1-72-1 :
디메틸카르밤산 3-(3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-4- 메틸 -2-옥소-2H- 피라노[2,3-b]피리딘 -7- 일에스테르
[화학식 213]
Figure 112010000687118-pct00402
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 디메틸카르밤산 3-(3-아미노-벤질)-4-메틸-2-옥소-2H-피라노[2,3-b]피리딘-7-일에스테르 (화합물 1h-1-72) 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00403
화합물 1j-1d-1-1 :
피롤리딘 -1- 카르복실산 3-(3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤 조피 란-7- 일에스테르
[화학식 214]
Figure 112010000687118-pct00404
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1d-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00405
화합물 1j-2-4-1 :
3-{2- 플루오로 -3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 215]
Figure 112010000687118-pct00406
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-2-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00407
화합물 1j-2-4-1Na :
3-{2- 플루오로 -3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 나트륨염
[화학식 216]
Figure 112010000687118-pct00408
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-2-4-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00409
화합물 1j-2-4-1K :
3-(3- 술파모일아미노 -2- 플루오로벤질 )-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1-벤조피란 칼륨염
[화학식 217]
Figure 112010000687118-pct00410
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-2-4-1 을, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00411
화합물 1j-3-1-1 :
3-{3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 218]
Figure 112010000687118-pct00412
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-3-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00413
화합물 1j-3-3-1 :
3-{3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-6- 클로로 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 219]
Figure 112010000687118-pct00414
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-3-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00415
화합물 1j-3-4-1 :
3-{2- 플루오로 -3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 220]
Figure 112010000687118-pct00416
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-3-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00417
화합물 1j-3-4-1Na :
3-(3- 술파모일아미노 -2- 플루오로벤질 )-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1-벤조피란 나트륨염
[화학식 221]
Figure 112010000687118-pct00418
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-3-4-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00419
화합물 1j-3-4-1K :
3-(3- 술파모일아미노 -2- 플루오로벤질 )-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1-벤조피란 칼륨염
[화학식 222]
Figure 112010000687118-pct00420
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-3-4-1 을, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00421
화합물 1j-3-8-1 :
3-{3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-6- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 223]
Figure 112010000687118-pct00422
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-3-8 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00423
화합물 1j-3-6-1 :
3-{2- 클로로 -3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 224]
Figure 112010000687118-pct00424
화합물 1j-3-4-1 의 합성시에, 그 부생성물로서 표제 화합물을 단리하였다.
Figure 112010000687118-pct00425
화합물 1j-16-1-1 :
4- 메틸 -3-(3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-7-(티아졸-5-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 225]
Figure 112010000687118-pct00426
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-16-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00427
화합물 1j-17-1-1 :
4- 메틸 -3-(3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-7-(티아졸-2-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 226]
Figure 112010000687118-pct00428
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에, 화합물 1h-17-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00429
화합물 1j-20-1-1 :
4- 메틸 -3-(3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-7-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 227]
Figure 112010000687118-pct00430
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에, 화합물 1g-20-1 을 사용하여 화합물 1h-20-1 (4-메틸-3-(3-아미노벤질)-7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-옥소-2H-1-벤조피란) 을 합성하였다.
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에, 화합물 1h-20-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00431
화합물 1j-32-1-1 :
4- 메틸 -3-(3-( 아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-7-(3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 228]
Figure 112010000687118-pct00432
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-32-1 을 사용하여 화합물 1h-32-1 (4-메틸-3-(3-아미노벤질)-7-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-2-옥소-2H-1-벤조피란) 을 합성하였다.
화합물 1j-1-5-1 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-32-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00433
화합물 1j-1-5-2 :
디메틸카르밤산 6- 플루오로 -4- 메틸 -3-{2- 플루오로 -3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 229]
Figure 112010000687118-pct00434
화합물 1h-1-5 (26㎎, 0.07mmol) 의 아세토니트릴 용액 (4㎖) 에 N-(N-메틸술파모일)-2-옥사졸리디논 (27.0㎎, 0.15mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 18 시간 교반하였다. 그 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 추가로 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (14.7㎎, 45%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00435
화합물 1j-1-3-2 :
디메틸카르밤산 3-(3-(N- 메틸술파모일 ) 아미노벤질 )-6- 클로로 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 230]
Figure 112010000687118-pct00436
술푸릴클로라이드 (2.04㎖, 24.8mmol) 를 디클로로메탄 (120㎖) 에 용해시키고, -78℃ 에서, 메틸아민의 THF 용액 (11.64㎖, 23.3mmol), 및 디메틸아미노피리딘 (본 명세서에 있어서, 「DMAP」 라고도 한다) (2.84g, 23.3mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하여, 대응하는 술파모일클로라이드를 조제하였다. 반응 용액에 디메틸카르밤산 3-(3-아미노벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 (화합물 1h-1-3) (3.0g, 7.76mmol), 피리딘 (3.2㎖) 및 디클로로메탄 (60㎖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 추가로 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (540㎎) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00437
화합물 1j-1-3-2Na :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -4- 메틸 -3-{3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르 나트륨염
[화학식 231]
Figure 112010000687118-pct00438
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-3-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00439
화합물 1j-1-3-2K :
디메틸카르밤산 3-(3-(N- 메틸술파모일 ) 아미노벤질 )-6- 클로로 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르 칼륨염
[화학식 232]
Figure 112010000687118-pct00440
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-3-2 를, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00441
화합물 1j-1-1-2 :
디메틸카르밤산 4- 메틸 -3-{3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 233]
Figure 112010000687118-pct00442
화합물 1j-1-3-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-1-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00443
화합물 1j-1-1S3-2 :
디메틸카르밤산 4- 메틸 -3-{3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-2- 티옥소 -2H-1-벤 조피 란-7- 일에스테르
[화학식 234]
Figure 112010000687118-pct00444
화합물 1j-1-1-2 50㎎ (0.11mmol) 을 1,4-디옥산에 용해시키고, 로손 시약 30㎎ (0.07mmol) 을 첨가하고, 질소 분위기하 4 시간 가열 환류하였다.
반응 용액을 HPLC 로 정제함으로써, 화합물 1j-1-1S3-2 5㎎ (10%) 을 황색 분말로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00445
화합물 1j-1-2-2 :
디메틸카르밤산 6- 플루오로 -4- 메틸 -3-{3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 235]
Figure 112010000687118-pct00446
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00447
화합물 1j-1-4-2 :
디메틸카르밤산 3-(3- 메틸아미노술포닐아미노 -2- 플루오로 -벤질)-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 236]
Figure 112010000687118-pct00448
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00449
화합물 1j-1-4-2Na :
디메틸카르밤산 3-(3-(N- 메틸술파모일 )아미노-2- 플루오로벤질 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르 나트륨염
[화학식 237]
Figure 112010000687118-pct00450
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-4-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00451
화합물 1j-1-7-2 :
디메틸카르밤산 6-요오드-4- 메틸 -3-{3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 238]
Figure 112010000687118-pct00452
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-7 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00453
화합물 1j-1-7-2Na :
디메틸카르밤산 3-(3-(N- 메틸술파모일 )아미노-벤질)-6-요오드-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르 나트륨염
[화학식 239]
Figure 112010000687118-pct00454
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-7-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00455
화합물 1j-1-7-2K :
디메틸카르밤산 3-(3-(N- 메틸술파모일 )아미노-벤질)-6-요오드-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르 칼륨염
[화학식 240]
Figure 112010000687118-pct00456
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-7-2 를, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00457
화합물 1j-1-8-2 :
디메틸카르밤산 6- 메틸 -4- 메틸 -3-{3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 241]
Figure 112010000687118-pct00458
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-8 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00459
화합물 1j-1-8-2Na :
디메틸카르밤산 3-(3-(N- 메틸술파모일 )아미노-벤질)-4,6-디메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르 나트륨염
[화학식 242]
Figure 112010000687118-pct00460
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-8-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00461
화합물 1j-1-8-2K :
디메틸카르밤산 3-(3-(N- 메틸술파모일 )아미노-벤질)-4,6-디메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르 칼륨염
[화학식 243]
Figure 112010000687118-pct00462
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-8-2 를, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00463
화합물 1j-1-9-2 :
디메틸카르밤산 6- 시아노 -4- 메틸 -3-{3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 244]
Figure 112010000687118-pct00464
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-9 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00465
화합물 1j-1-9-2Na :
디메틸카르밤산 6- 시아노 -4- 메틸 -3-(3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-2-옥소-2H- 벤조피란 -7- 일에스테르 나트륨염
[화학식 245]
Figure 112010000687118-pct00466
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-9-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00467
화합물 1j-1-9-2K :
디메틸카르밤산 6- 시아노 -4- 메틸 -3-(3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르 칼륨염
[화학식 246]
Figure 112010000687118-pct00468
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-9-2 를, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00469
화합물 1j-1-10-2 :
디메틸카르밤산 4- 메틸 -3-{2-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노피리딘 -4- 일메틸 }-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 247]
Figure 112010000687118-pct00470
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-10 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00471
화합물 1j-1-11-2 :
디메틸카르밤산 4- 메틸 -3-{2-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노피리딘 -4- 일메틸 }-6-플 루오 로-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 248]
Figure 112010000687118-pct00472
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-11 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00473
화합물 1j-1-11-2Na :
디메틸카르밤산 3-(2-(N- 메틸술파모일 ) 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-6- 플루오로 -4-메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르 나트륨염
[화학식 249]
Figure 112010000687118-pct00474
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-11-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00475
화합물 1j-1-11-2K :
디메틸카르밤산 3-(2-(N- 메틸술파모일 ) 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-6- 플루오로 -4-메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르 칼륨염
[화학식 250]
Figure 112010000687118-pct00476
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-11-2 를, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00477
화합물 1j-1-12-2 :
디메틸카르밤산 4- 메틸 -3-{2-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노피리딘 -4- 일메틸 }-6-클 로 로-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 251]
Figure 112010000687118-pct00478
화합물 1g-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 5d-0-12 를 사용하고, 디메틸카르밤산 2-옥소-2H-3-(2-아미노피리딘-4-일메틸)-4-메틸-6-클로로-1-벤조피란-7-일에스테르 (화합물 1h-1-12) 를 합성하고, 이어서 화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-12 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00479
화합물 1j-1-13-2 :
디메틸카르밤산 4- 메틸 -3-{6-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노피리딘 -2- 일메틸 }-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 252]
Figure 112010000687118-pct00480
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-13 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00481
화합물 1j-1-14-2 :
디메틸카르밤산 4- 메틸 -3-{6-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노피리딘 -2- 일메틸 }-6-플 루오 로-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 253]
Figure 112010000687118-pct00482
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-14 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00483
화합물 1j-1-15-2 :
디메틸카르밤산 4-메틸-3-{6-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-2-일메틸}-6-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르
[화학식 254]
Figure 112010000687118-pct00484
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-15 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00485
화합물 1j-1-4-2F :
디메틸카르밤산 3-(3- 메틸아미노술포닐아미노 -2- 플루오로 -벤질)-4- 플루오로메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 255]
Figure 112010000687118-pct00486
디메틸카르밤산 3-(3-아미노-2-플루오로-벤질)-4-플루오로메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 (화합물 1h-1-4F) (18.5㎎) 에 아세토니트릴 (1.0㎖) 을 첨가하고, 현탁액을 얻은 후, 이것을 실온에서 교반하면서, 트리에틸아민 (0.022㎖) 및 2-옥소-옥사졸리디논-3-술폰산 메틸아미드 (19.0㎎) 를 첨가하고, 11 시간 가열 환류하였다. 그리고, 트리에틸아민 (0.022㎖) 및 2-옥소-옥사졸리디논-3-술폰산 메틸아미드 (19.0㎎) 를 첨가한 후, 추가로 8 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸 및 THF 의 혼합 용매 (체적비 1:1) 를 사용하여 희석하고, 유기층을 0.5M 탄산나트륨 용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 박층 실리카겔 크로마토그래피 (아미노겔) (디클로로메탄:메탄올=95:5) 로 정제하여 표제 화합물 (9.8㎎) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00487
화합물 1j-1-1-2F :
디메틸카르밤산 3-{3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 플루오로메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 256]
Figure 112010000687118-pct00488
화합물 1j-1-4-2F 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-4F 대신에 화합물 1h-1-1F 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00489
화합물 1j-1-2-2F :
디메틸카르밤산 3-{3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-6- 플루오로 -4- 플루오로메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 257]
Figure 112010000687118-pct00490
화합물 1j-1-4-2F 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-4F 대신에 화합물 1h-1-2F 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00491
화합물 1j-1-3-2F :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -4- 플루오로메틸 -3-{3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 258]
Figure 112010000687118-pct00492
화합물 1j-1-4-2F 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-4F 대신에 화합물 1h-1-3F 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013063974928-pct01035
화합물 1j-1-3-2FNa :
디메틸카르밤산 3-(3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-6- 클로로 -4- 플루오로메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르 나트륨염
[화학식 259]
Figure 112010000687118-pct00494
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-3-2F 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00495
화합물 1j-1-3-2FK :
디메틸카르밤산 3-(3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-6- 클로로 -4- 플루오로메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르 칼륨염
[화학식 260]
Figure 112010000687118-pct00496
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-3-2F 를, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00497
화합물 1j-1-3-2OH :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -4-(2- 히드록시에틸 )-3-{3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 261]
Figure 112010000687118-pct00498
화합물 1j-1-4-2F 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-4F 대신에 화합물 7d-1-3OH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00499
화합물 1j-1-1-2OH :
디메틸카르밤산 4-(2- 히드록시에틸 )-3-{3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 262]
Figure 112010000687118-pct00500
화합물 1g-1-1 에 대하여, 화합물 7c-1-3OH 의 제조예와 동일한 조건에서 히드록시메틸기의 도입을 실시한 (화합물 7c-1-1OH) 후, 화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서 니트로기의 환원을 실시하였다 (화합물 7d-1-1OH). 또한, 화합물 1j-1-4-2F 의 제조예와 동일한 조건에서 술파미드화를 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00501
화합물 1j-1-3-2CO :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -3-{3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-2-옥소-4-(2-옥 소프로 필)-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 263]
Figure 112010000687118-pct00502
화합물 1j-1-4-2F 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-4F 대신에 화합물 7g-1-3CO 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00503
화합물 1j-1-3-2MeOH :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -4-(2-히드록시프로필)-3-{3-( 메틸아미노술포닐 )아미노벤질}-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 264]
Figure 112010000687118-pct00504
디메틸카르밤산 6-클로로-4-(2-히드록시프로필)-3-(3-니트로벤질)-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 (화합물 7c-1-3MeOH) 에 대하여, 화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서 니트로기의 환원을 실시하고 (화합물 7d-1-3MeOH), 이어서 화합물 1j-1-4-2F 의 제조예와 동일한 조건에서 술파미드화를 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00505
화합물 1j-1-3-2COOMe :
{3-(3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-7- 디메틸카르바모일옥시 -2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일}아세트산 메틸에스테르
[화학식 265]
Figure 112010000687118-pct00506
3-(3-니트로벤질)-7-디메틸카르바모일옥시-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일아세트산 메틸에스테르 (화합물 7f-1-1COOMe) 에 대하여, 화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서 니트로기의 환원을 실시하고 (화합물 7g-1-1COOMe), 이어서 화합물 1j-1-4-2F 의 제조예와 동일한 조건에서 술파미드화를 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00507
화합물 1j-1-3-2CONH2 :
디메틸카르밤산 4- 카르바모일메틸 -6- 클로로 -3-(3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 266]
Figure 112010000687118-pct00508
화합물 1j-1-5-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 7g-1-3CONH2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00509
화합물 1j-1-3-2CONMe2 :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -4- 디메틸카르바모일메틸 -3-(3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 267]
Figure 112010000687118-pct00510
화합물 1j-1-5-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 7g-1-3CONMe2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00511
화합물 1j-1-37-2 :
디메틸카르밤산 3-(3-( 메틸아미노술포닐 )아미노-6- 플루오로벤질 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 268]
Figure 112010000687118-pct00512
화합물 1j-1-36-1 과 동일한 조건에서 화합물 1j-1-1-1 대신에 화합물 1j-1-1-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00513
화합물 1j-1-65-2 :
디메틸카르밤산 3-(3-( 메틸아미노술포닐 )아미노-6- 플루오로벤질 )-4,6-디메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 269]
Figure 112010000687118-pct00514
화합물 1j-1-36-1 과 동일한 조건에서 화합물 1j-1-1-1 대신에 화합물 1j-1-8-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00515
화합물 1j-1-39-2 :
디메틸카르밤산 3-(3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-4- 메틸 -2-옥소-6- 트리메틸실라닐에티닐 -2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 270]
Figure 112010000687118-pct00516
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-39 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00517
화합물 1j-1-40-2 :
디메틸카르밤산 3-(3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-6- 에티닐 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 271]
Figure 112010000687118-pct00518
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-40 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00519
화합물 1j-1-72-2 :
디메틸카르밤산 3-(3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-4- 메틸 -2-옥소-2H- 피라노[2,3-b]피리딘 -7- 일에스테르
[화학식 272]
Figure 112010000687118-pct00520
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 1g-1-72 를 사용하여 디메틸카르밤산 3-(3-아미노벤질)-4-메틸-2-옥소-2H-피라노[2,3-b]피리딘-7-일에스테르 (화합물 1h-1-72) 를 합성하였다.
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-72 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00521
화합물 1j-1c-1-2 :
3-{3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-7-(2- 플루오로에톡시 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 273]
Figure 112010000687118-pct00522
화합물 1j-1-5-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1c-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00523
화합물 1j-1d-1-2 :
피롤리딘 -1- 카르복실산 3-(3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 274]
Figure 112010000687118-pct00524
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1d-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00525
화합물 1j-2-4-2 :
3-{2- 플루오로 -3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 275]
Figure 112010000687118-pct00526
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-2-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00527
화합물 1j-2-4-2Na :
3-{2- 플루오로 -3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 나트륨염
[화학식 276]
Figure 112010000687118-pct00528
화합물 1j-1-5-1Na 와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-2-4-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00529
화합물 1j-2-4-2K :
3-{2- 플루오로 -3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 칼륨염
[화학식 277]
Figure 112010000687118-pct00530
화합물 1j-1-5-1Na 와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-2-4-2 를, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00531
화합물 1j-2-4S1-2 :
3-{2- 플루오로 -3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일티오 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 278]
Figure 112010000687118-pct00532
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-2-4S1 을 사용하여 화합물 1h-2-4S1 을 합성하였다.
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-2-4S1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00533
화합물 1j-2-4S2-2 :
3-{2- 플루오로 -3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조티오피란
[화학식 279]
Figure 112010000687118-pct00534
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-2-4S2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00535
화합물 1j-2-5-2 :
3-{2- 플루오로 -3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-6- 플루오로 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 280]
Figure 112010000687118-pct00536
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-2-5 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00537
화합물 1j-2-6-2 :
3-{2- 메틸 -3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 281]
Figure 112010000687118-pct00538
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-2-6 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00539
화합물 1j-2-4-2F :
3-{2- 플루오로 -3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 플루오로메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 282]
Figure 112010000687118-pct00540
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-2-4F 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00541
화합물 1j-2-4-2FNa :
3-{2- 플루오로 -3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 플루오로메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 나트륨염
[화학식 283]
Figure 112010000687118-pct00542
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-2-4-2F 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00543
화합물 1j-2-4-2FK :
3-(2- 플루오로 -3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-4- 플루오로메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 칼륨염
[화학식 284]
Figure 112010000687118-pct00544
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-2-4-2F 를, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00545
화합물 1j-2-10-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 285]
Figure 112010000687118-pct00546
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-2-10 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00547
화합물 1j-2-12-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-6- 클로로 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 286]
Figure 112010000687118-pct00548
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-2-12 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00549
화합물 1j-2-16-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 287]
Figure 112010000687118-pct00550
술푸릴클로라이드 (28㎕, 340μmol) 를 디클로로메탄 (2㎖) 에 용해시키고, -78℃ 에서 메틸아민 (158㎕, 317μmol) 및 DMAP (38.7㎎, 317μmol) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하여, 대응하는 술파모일클로라이드를 조제하였다. 반응 용액에 3-(2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸)-7-(피리미딘-2-일옥시)-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란 (화합물 1h-2-16) (60㎎, 159μmol), 피리딘 (65㎕, 795μmol) 및 디클로로메탄 (2㎖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 또한, 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (32㎎, 43%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00551
화합물 1j-2-16-2Na :
3-(2-(N- 메틸술파모일 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 나트륨염
[화학식 288]
Figure 112010000687118-pct00552
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-2-16-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00553
화합물 1j-2-16-2K :
3-(2-(N- 메틸술파모일 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 칼륨염
[화학식 289]
Figure 112010000687118-pct00554
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-2-16-2 를, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00555
화합물 1j-2-16-2a :
3-{2-( 에틸아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 290]
Figure 112010000687118-pct00556
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 메틸아민 대신에 에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00557
화합물 1j-2-16-2b :
3-{2-( 이소프로필아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 291]
Figure 112010000687118-pct00558
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 메틸아민 대신에 이소프로필아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00559
화합물 1j-2-17-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -6- 플루오로 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 292]
Figure 112010000687118-pct00560
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-2-17 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00561
화합물 1j-2-17-2c :
3-{2-( 시클로프로필아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -6-플 루오 로-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 293]
Figure 112010000687118-pct00562
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-2-17 을, 메틸아민 대신에 시클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00563
화합물 1j-2-18-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -6- 클로로 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 294]
Figure 112010000687118-pct00564
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-18 을 사용하고, 3-{2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-클로로-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란 (화합물 1h-2-18) 을 합성하였다.
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-2-18 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00565
화합물 1j-2-19-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -6- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 295]
Figure 112010000687118-pct00566
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-2-19 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00567
화합물 1j-2-19-2Na :
3-(2-(N- 메틸술파모일 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-4,6-디메틸-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -2-온 나트륨염
[화학식 296]
Figure 112010000687118-pct00568
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-2-19-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00569
화합물 1j-2-19-2K :
3-(2-(N- 메틸술파모일 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-4,6-디메틸-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 칼륨염
[화학식 297]
Figure 112010000687118-pct00570
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-2-19-2 를, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00571
화합물 1j-2-19-2Me :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4-에틸-6- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 298]
Figure 112010000687118-pct00572
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-2-19Me 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00573
화합물 1j-2-19-2MeNa :
3-(2-( 메틸아미노술파모일 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-4-에틸-6- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 나트륨염
[화학식 299]
Figure 112010000687118-pct00574
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-2-19-2Me 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00575
화합물 1j-2-19-2MeK :
3-(2-( 메틸아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-4-에틸-6- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 칼륨염
[화학식 300]
Figure 112010000687118-pct00576
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-2-19-2Me 를, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00577
화합물 1j-2-19-2c :
3-{2-( 시클로프로필아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -6-메틸-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 301]
Figure 112010000687118-pct00578
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-2-19 를, 메틸아민 대신에 시클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00579
화합물 1j-2-16-2c :
3-{2-( 시클로프로필아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 302]
Figure 112010000687118-pct00580
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 메틸아민 대신에 시클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00581
화합물 1j-2-41-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 )아미노-3- 클로로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 303]
Figure 112010000687118-pct00582
화합물 5b-0-13 의 제조예와 동일한 조건에서, 3-클로로-4-메틸-2-아미노피리딘을 사용하여 2-(디-tert-부틸옥시카르보닐)아미노-3-클로로-4-메틸피리딘 (화합물 5b-0-41) 을 합성하였다.
화합물 5c-0-13 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5b-0-41 을 사용하여 2-(디-tert-부틸옥시카르보닐)아미노-3-클로로-4-브로모메틸피리딘 (화합물 5c-0-41) 을 합성하였다.
화합물 5t-0-10 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5c-0-41 을 사용하여 2-(2-(디-tert-부틸옥시카르보닐)아미노-3-클로로피리딘-4-일메틸)-3-옥소부티르산 에틸에스테르 (화합물 5t-0-41) 를 합성하였다.
화합물 5d-0-12 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5t-0-41 을 사용하여 3-(3-클로로-2-아미노피리딘-4-일메틸)-7-히드록시-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란 (화합물 5d-0-41) 을 합성하였다.
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-41 을 사용하여, 3-(3-클로로-2-아미노피리딘-4-일메틸)-7-(피리미딘-2-일옥시)-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란 (화합물 1h-2-41) 을 합성하였다.
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-2-41 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00583
화합물 1j-2-45-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 304]
Figure 112010000687118-pct00584
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-2-45 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00585
화합물 1j-2-46-2 :
3-{4-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 305]
Figure 112010000687118-pct00586
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-2-46 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00587
화합물 1j-2-52-2 :
3-(3-( 메틸아미노술포닐 )아미노- 페녹시 )-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 306]
Figure 112010000687118-pct00588
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-2-52 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00589
화합물 1j-2-53-2 :
3-(3-( 메틸아미노술포닐 )아미노- 티오페녹시 )-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 307]
Figure 112010000687118-pct00590
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-2-53 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00591
화합물 1j-3-1-2 :
3-{3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 308]
Figure 112010000687118-pct00592
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-3-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00593
화합물 1j-3-1-2Na :
3-(3-(N- 메틸술파모일 )아미노-벤질)-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1-벤 조피 란 나트륨염
[화학식 309]
Figure 112010000687118-pct00594
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-3-1-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00595
화합물 1j-3-1-2K :
3-(3-(N- 메틸술파모일 )아미노-벤질)-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1-벤 조피 란 칼륨염
[화학식 310]
Figure 112010000687118-pct00596
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-3-1-2 를, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00597
화합물 1j-3-3-2 :
3-{3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-6- 클로로 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 311]
Figure 112010000687118-pct00598
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-3-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00599
화합물 1j-3-4-2 :
3-{2- 플루오로 -3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 312]
Figure 112010000687118-pct00600
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-3-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00601
화합물 1j-3-4-2Na :
3-(3-(N- 메틸술파모일 )아미노-2- 플루오로 -벤질)-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 나트륨염
[화학식 313]
Figure 112010000687118-pct00602
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-3-4-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00603
화합물 1j-3-4-2K :
3-(3-(N- 메틸술파모일 )-아미노-2- 플루오로벤질 )-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 칼륨염
[화학식 314]
Figure 112010000687118-pct00604
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-3-4-2 를, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00605
화합물 1j-3-8-2 :
3-{3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-6- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 315]
Figure 112010000687118-pct00606
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-3-8 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00607
화합물 1j-3-8-2Na :
3-(3-(N- 메틸술파모일 ) 아미노벤질 )-4,6-디메틸-7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1-벤조피란 나트륨염
[화학식 316]
Figure 112010000687118-pct00608
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-3-8-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00609
화합물 1j-3-8-2K :
3-(3-(N- 메틸술파모일 ) 아미노벤질 )-4,6-디메틸-7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1-벤조피란 칼륨염
[화학식 317]
Figure 112010000687118-pct00610
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-3-8-2 를, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00611
화합물 1j-3-12-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -6- 클로로 -7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 318]
Figure 112010000687118-pct00612
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-12 를 사용하고, 3-{2-아미노피리딘-4-일메틸}-4-메틸-6-클로로-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란 (화합물 1h-3-12) 을 합성하였다.
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-3-12 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00613
화합물 1j-3-19-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -6- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 319]
Figure 112010000687118-pct00614
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-18 을 사용하고, 3-(3-플루오로-2-아미노피리딘-4-일메틸)-7-(티아졸-2-일메틸)-6-메틸-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란 (화합물 1h-3-19) 을 합성하였다.
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-3-19 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00615
화합물 1j-3-19-2Na :
3-(2-(N- 메틸술파모일 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-4,6-디메틸-7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 나트륨염
[화학식 320]
Figure 112010000687118-pct00616
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-3-19-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00617
화합물 1j-3-19-2c :
3-{2-( 시클로프로필아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -6-메틸-7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 321]
Figure 112010000687118-pct00618
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-3-19 를, 메틸아민 대신에 시클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00619
화합물 1j-3-20-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -6- 메틸 -7-(티아졸-2-일 옥 시)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 322]
Figure 112010000687118-pct00620
화합물 5d-0-12 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5t-0-10 및 4-메틸레졸시놀을 사용하고, 3-(2-아미노피리딘-4-일메틸)-7-히드록시-6-메틸-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란 (화합물 5d-0-20) 을 합성하였다.
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-20 을 사용하여, 3-(2-아미노피리딘-4-일메틸)-7-(티아졸-2-일메틸)-6-메틸-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란 (화합물 1h-3-20) 을 합성하였다.
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-3-20 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00621
화합물 1j-3-20-4 :
{4-[4,6-디메틸-2-옥소-7-(티아졸-2- 일옥시 )-2H-1- 벤조피란 -3- 일메틸 ]피리딘-2-일}술파민산
[화학식 323]
Figure 112010000687118-pct00622
Figure 112010000687118-pct00623
화합물 1j-3-44-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 )아미노-3- 클로로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -6- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 324]
Figure 112010000687118-pct00624
화합물 5d-0-12 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5t-0-41 및 4-메틸레졸시놀을 사용하여, 3-(3-클로로-2-아미노피리딘-4-일메틸)-7-히드록시-6-메틸-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란 (화합물 5d-0-44) 을 합성하였다.
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-44 를 사용하여, 3-(3-클로로-2-아미노피리딘-4-일메틸)-7-(티아졸-2-일옥시)-6-메틸-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란 (화합물 1h-0-44) 을 합성하였다.
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-3-44 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00625
화합물 1j-2a-4-2 :
3-{2- 플루오로 -3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(5- 플루오로피리미딘 -2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 325]
Figure 112010000687118-pct00626
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-2a-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00627
화합물 1j-2b-4-2 :
3-{2- 플루오로 -3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(4- 클로로피리미딘 -2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 326]
Figure 112010000687118-pct00628
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-2b-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00629
화합물 1j-5-4-2 :
3-{2- 플루오로 -3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(2,4- 디메톡시피리미딘 -6- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 327]
Figure 112010000687118-pct00630
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-5-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00631
화합물 1j-3a-4-2 :
3-{2- 플루오로 -3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 328]
Figure 112010000687118-pct00632
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-3a-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00633
화합물 1j-3b-4-2 :
3-{2- 플루오로 -3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(5- 브로모티아졸 -2-일 옥 시)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 329]
Figure 112010000687118-pct00634
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-3b-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00635
화합물 1j-1a-4-2 :
디메틸티오카르밤산 4- 메틸 -3-{3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 330]
Figure 112010000687118-pct00636
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-1a-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00637
화합물 1j-2a-16-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -7-(5- 플루오로피리미딘 -2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 331]
Figure 112010000687118-pct00638
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-2a-16 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00639
화합물 1j-2b-16-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -7-(4- 클로로피리미딘 -2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 332]
Figure 112010000687118-pct00640
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-2b-16 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00641
화합물 1j-5-16-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -7-(2,4-디메톡시피리미딘-6- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 333]
Figure 112010000687118-pct00642
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-5-16 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00643
화합물 1j-3a-16-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -7-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 334]
Figure 112010000687118-pct00644
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-3a-16 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00645
화합물 1j-3b-16-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -7-(5- 브로모티아졸 -2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 335]
Figure 112010000687118-pct00646
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-3b-16 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00647
화합물 1j-4-16-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -7-(피라진-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 336]
Figure 112010000687118-pct00648
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-16 을, 2-브로모피리미딘 대신에 브로모피라진을 사용하여, 3-{2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(피라진-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란 (화합물 1h-4-16) 을 합성하였다.
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-4-16 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00649
화합물 1j-6-16-2 :
3-{2-( 메틸아미노술포닐 )아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 }-4- 메틸 -7-(피리딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 337]
Figure 112010000687118-pct00650
화합물 1h-2-4 의 제조예 (합성 방법 2) 와 동일한 조건에서, 화합물 4a-0-4 대신에 화합물 5d-0-16 을, 2-브로모피리미딘 대신에 2-브로모피리딘을 사용하여, 3-{2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(피리딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란 (화합물 1h-6-16) 을 합성하였다.
화합물 1j-2-16-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-6-16 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00651
화합물 1j-2-47-2 :
3-(3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-4-히드록시-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 338]
Figure 112010000687118-pct00652
화합물 1j-1-3-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-2-47 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00653
화합물 1j-2-51-2 :
3-(3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노페닐아미노 )-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 339]
Figure 112010000687118-pct00654
화합물 1j-1-3-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-2-51 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00655
화합물 1j-1-59-2 :
디메틸카르밤산 3-(2-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤조일아미노 )- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 340]
Figure 112010000687118-pct00656
화합물 1j-1-5-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-59 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00657
화합물 1j-20-1-2 :
4- 메틸 -3-(3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-7-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 341]
Figure 112010000687118-pct00658
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에, 화합물 1h-20-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00659
화합물 1j-30-1-2 :
N- 메틸 -N-2- 히드록시에틸카르밤산 4- 메틸 -3-(3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 342]
Figure 112010000687118-pct00660
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 4a-0-1 을 사용하여 화합물 1j-0-1-2 (7-히드록시-4-메틸-3-(3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질)-2-옥소-2H-1-벤조피란일) 을 합성하였다.
화합물 1j-31-1-2 의 제조예와 동일한 조건에서, N-메틸-N-카르바모일메틸아민 대신에 N-메틸-N-2-히드록시에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00661
화합물 1j-31-1-2 :
N-메틸-N-카르바모일메틸카르밤산 4-메틸-3-(3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질)-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르
[화학식 343]
Figure 112010000687118-pct00662
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 4a-0-1 을 사용하여 화합물 1j-0-1-2 (7-히드록시-4-메틸-3-(3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질)-2-옥소-2H-1-벤조피란) 을 합성하였다.
화합물 1j-0-1-2 (33.4㎎, 0.09mmol) 의 디메틸포름아미드 (1㎖) 용액에 트리에틸아민 (86㎕, 0.62mmol) 과 p-NO2PhCOCl (27㎕, 0.13mmol) 을 실온에서 첨가하고 30 분간 교반한 후, N-메틸-N-카르바모일메틸아민 (33㎕, 0.27mmol) 을 첨가하고 추가로 10 분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 유기층을 추출한 후, 실리카겔 크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올=20:1) 로 정제하여 표제 화합물 (18㎎, 41%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00663
화합물 1j-1-3-3 :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -4- 메틸 -3-{3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 344]
Figure 112010000687118-pct00664
화합물 1h-1-3 (50㎎, 0.129mmol) 을 디클로로메탄 (1㎖) 에 용해시키고, 피리딘 (42㎕, 0.516mmol) 및 디메틸술파모일클로라이드 (41㎕, 0.387mmol) 를 첨가하고, 실온에서 24 시간 교반하였다. 그리고, 반응 용액을 감압하 용매 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 아미노겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄) 로 정제하여 표제 화합물 (50㎎, 79%) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00665
화합물 1j-1-3-3Na :
디메틸카르밤산 3-(3-(N,N- 디메틸술파모일 )- 아미노벤질 )-6- 클로로 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르 나트륨염
[화학식 345]
Figure 112010000687118-pct00666
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-3-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00667
화합물 1j-1-3-3K :
디메틸카르밤산 3-(3-(N,N- 디메틸술파모일 )- 아미노벤질 )-6- 클로로 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르 칼륨염
[화학식 346]
Figure 112010000687118-pct00668
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-3-3 을, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00669
화합물 1j-2-4-3 :
3-{2- 플루오로 -3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-4- 메틸 -7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 347]
Figure 112010000687118-pct00670
화합물 1j-1-3-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-2-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00671
화합물 1j-1b-1-3 :
3-{3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-7- 이소부톡시 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 348]
Figure 112010000687118-pct00672
화합물 1j-1-3-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-1b-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00673
화합물 1j-1c-1-3 :
3-{3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-7-(2- 플루오로 - 에톡시 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 349]
Figure 112010000687118-pct00674
화합물 1j-1-3-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-1c-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00675
화합물 1j-1c-3-3 :
3-{3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 }-6- 클로로 -7-(2- 플루오로 - 에톡시 )-4-메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 350]
Figure 112010000687118-pct00676
화합물 1j-1-3-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-1c-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00677
화합물 1j-1d-1-3 :
피롤리딘 -1- 카르복실산 3-(3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 351]
Figure 112010000687118-pct00678
화합물 1j-1-2-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-1d-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00679
화합물 1j-11-3-3 :
4- 메틸 -3-(3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-7-(티오펜-3-일)-6- 클로로 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 352]
Figure 112010000687118-pct00680
화합물 1j-1-3-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-11-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00681
화합물 1j-12-1-3 :
4- 메틸 -3-(3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-7-(피리딘-4-일)-2-옥소-2H-1-벤 조피 란
[화학식 353]
Figure 112010000687118-pct00682
화합물 1j-1-3-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-12-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00683
화합물 1j-17-1-2 :
4- 메틸 -3-(3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-7-(티아졸-2-일)-2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 354]
Figure 112010000687118-pct00684
화합물 1j-1-5-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에, 화합물 1h-17-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00685
화합물 1j-18-1-3 :
4- 메틸 -3-(3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-7-(피리딘-3-일)-2-옥소-2H-1-벤 조피 란
[화학식 355]
Figure 112010000687118-pct00686
화합물 1j-1-3-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-18-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00687
화합물 1h-19-3-3 :
4- 메틸 -3-(3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-6- 클로로 -7-(3- 메톡시페닐 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 356]
Figure 112010000687118-pct00688
화합물 1j-1-3-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-19-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00689
화합물 1h-21-3-3 :
4- 메틸 -3-(3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-6- 클로로 -7-(5- 아세틸티오펜 -2-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 357]
Figure 112010000687118-pct00690
화합물 1j-1-3-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-21-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00691
화합물 1j-22-1-3 :
4- 메틸 -3-(3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-7-(3- 아세틸페닐 )-2-옥소-2H-1-벤 조피 란
[화학식 358]
Figure 112010000687118-pct00692
화합물 1j-1-3-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-22-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00693
화합물 1j-23-1-3 :
4- 메틸 -3-(3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-7-(4- 아세틸페닐 )-2-옥소-2H-1-벤 조피 란
[화학식 359]
Figure 112010000687118-pct00694
화합물 1j-1-3-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-23-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00695
화합물 1j-1e-1-3 :
트리플루오로메탄술폰산 4- 메틸 -3-(3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 360]
Figure 112010000687118-pct00696
화합물 1j-1-3-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-1e-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00697
화합물 1j-24-1-3 :
4- 메틸 -3-(3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-7-(3- 시아노페닐 )-2-옥소-2H-1-벤 조피 란
[화학식 361]
Figure 112010000687118-pct00698
화합물 1g-11-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1e-3 대신에 화합물 1j-1e-1-3 을 사용하고, 티오펜-3-보론산 대신에 3-시아노페닐보론산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00699
화합물 1j-25-1-3 :
4- 메틸 -3-(3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-7-(2- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 362]
Figure 112010000687118-pct00700
화합물 1g-11-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1e-3 대신에 화합물 1j-1e-1-3 을 사용하고, 티오펜-3-보론산 대신에 2-메톡시페닐보론산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00701
화합물 1j-26-1-3 :
4- 메틸 -3-(3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-7-(4- 시아노페닐 )-2-옥소-2H-1-벤 조피 란
[화학식 363]
Figure 112010000687118-pct00702
화합물 1g-11-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1e-3 대신에 화합물 1j-1e-1-3 을 사용하고, 티오펜-3-보론산 대신에 4-시아노페닐보론산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00703
화합물 1j-27-1-3 :
4- 메틸 -3-(3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-7-(4- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 364]
Figure 112010000687118-pct00704
화합물 1g-11-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1e-3 대신에 화합물 1j-1e-1-3 을, 티오펜-3-보론산 대신에 4-메톡시페닐보론산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00705
화합물 1j-28-1-3 :
4- 메틸 -3-(3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-7-(4-N,N- 디메틸아미노페닐 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 365]
Figure 112010000687118-pct00706
화합물 1j-1-3-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-28-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00707
화합물 1j-29-1-3 :
4- 메틸 -3-(3-( 디메틸아미노술포닐 ) 아미노벤질 )-7-( 벤조[1,3]디옥솔 -4-일)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 366]
Figure 112010000687118-pct00708
화합물 1g-11-3 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1e-3 대신에 화합물 1j-1e-1-1 을, 티오펜-3-보론산 대신에 벤조[1,3]디옥솔-4-보론산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00709
화합물 1j-1-21-2 :
디메틸카르밤산 3-(3-(N-(2- 시아노에틸 ) 술파모일 ) 아미노벤질 )-6- 클로로 -4-메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 367]
Figure 112010000687118-pct00710
술푸릴클로라이드 (66.5㎕, 872μmol) 를 디클로로메탄 (4㎖) 에 용해시키고, -78℃ 에서 2-시아노에틸아민 (57.2㎕, 776μmol) 및 DMAP (94.7㎎, 776μmol) 를 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하여, 대응하는 술파모일클로라이드를 조제하였다. 반응 용액에 디메틸카르밤산 3-(3-아미노벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 (100㎎, 258.5μmol), 피리딘 (0.5㎖) 및 디클로로메탄 (2㎖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 추가로 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=1:20) 로 정제하여 표제 화합물 (111㎎, 83%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00711
화합물 1j-1-21-2Na :
디메틸카르밤산 3-(3-(N-(2- 시아노에틸 ) 술파모일 ) 아미노벤질 )-6- 클로로 -4-메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르 나트륨염
[화학식 368]
Figure 112010000687118-pct00712
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-21-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00713
화합물 1j-1-21-2K :
디메틸카르밤산 3-(3-(N-(2- 시아노에틸 ) 술파모일 ) 아미노벤질 )-6- 클로로 -4-메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르 칼륨염
[화학식 369]
Figure 112010000687118-pct00714
화합물 1j-1-5-1Na 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1j-1-5-1 대신에 화합물 1j-1-21-2 를, NaOH 대신에 KOH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00715
화합물 1j-1-22-2 :
디메틸카르밤산 3-(3-(N-(2- 히드록시에틸 ) 술파모일 ) 아미노벤질 )-6- 클로로 -4-메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 370]
Figure 112010000687118-pct00716
화합물 1j-1-21-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 2-시아노에틸아민 대신에 2-아미노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00717
화합물 1j-1-23-2 :
디메틸카르밤산 3-(3-(N-(2- 메톡시에틸 ) 술파모일 ) 아미노벤질 )-6- 클로로 -4-메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 371]
Figure 112010000687118-pct00718
화합물 1j-1-21-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 2-시아노에틸아민 대신에 2-메톡시에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00719
화합물 1j-1-24-2 :
디메틸카르밤산 3-(3-(N-(2- 아미노에틸 ) 술파모일 ) 아미노벤질 )-6- 클로로 -4-메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르염산염
[화학식 372]
Figure 112010000687118-pct00720
화합물 1j-1-21-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 2-시아노에틸아민 대신에 1,2-에틸렌디아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00721
화합물 1j-1-25-2 :
디메틸카르밤산 3-(3-(N-(2,3-디히드록시프로필) 술파모일 ) 아미노벤질 )-6-클로로-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 373]
Figure 112010000687118-pct00722
화합물 1j-1-21-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 2-시아노에틸아민 대신에 2,3-디히드록시프로필아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00723
화합물 1j-1-26-2 :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -4- 메틸 -3-[3-(4- 메틸피페라진 -1- 일술포닐아미노 )-벤질]-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 374]
Figure 112010000687118-pct00724
화합물 1j-1-21-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 2-시아노에틸아민 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00725
화합물 1j-1-28-2 :
디메틸카르밤산 3-(3-(N-( N' - 메틸 -2- 아미노에틸 ) 메틸술파모일 ) 아미노벤질 )-6- 클로로 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르 염산염
[화학식 375]
Figure 112010000687118-pct00726
화합물 1j-1-21-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 2-시아노에틸아민 대신에 2-메틸아미노에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00727
화합물 1j-1-29-2 :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -3-[3-(3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2- 일술포닐아미노 )-벤질]-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 376]
Figure 112010000687118-pct00728
화합물 1j-1-21-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 2-시아노에틸아민 대신에 이소퀴놀린을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00729
화합물 1j-1-30-2 :
디메틸카르밤산 3-(3-(N-2,2,2- 트리플루오로에틸 - 술파모일 ) 아미노벤질 )-6-클로로-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 377]
Figure 112010000687118-pct00730
화합물 1j-1-21-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 2-시아노에틸아민 대신에 2,2,2-트리플루오로에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00731
화합물 1j-1-31-2 :
디메틸카르밤산 3-(3-(N- 메톡시술파모일 ) 아미노벤질 )-6- 클로로 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 378]
Figure 112010000687118-pct00732
화합물 1j-1-21-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 2-시아노에틸아민 대신에 O-메틸히드록실아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00733
화합물 1j-1-32-2 :
디메틸카르밤산 3-[3-(2- 아세틸아미노 - 에탄술포닐아미노 )-벤질]-6- 클로로 -4-메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 379]
Figure 112010000687118-pct00734
화합물 1h-1-3 (5.8g, 15mmol), 2-프탈이미드에탄술포닐클로라이드 (6.1g), 트리에틸아민 (10.4㎖) 을 디클로로메탄 중 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 염산, 중조수, 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 비정제 생성물을 얻고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (9.4g) 을 얻었다.
얻어진 화합물 (5.0g) 및 히드라진 1수화물 (0.94㎖) 을 에탄올, THF 의 혼합 용매 중, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 중조수, 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 비정제 생성물을 얻고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (848㎎) 을 얻었다.
얻어진 화합물 (50.8㎎), 아세틸클로라이드 (9.5㎕) 및 트리에틸아민 (28.5㎕) 을 염화메틸렌 중 0℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 중조수, 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 비정제 생성물을 얻고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (56㎎) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00735
화합물 1j-1-33-2 :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -4- 메틸 -2-옥소-3-[3-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 술포닐아미노 )-벤질]-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 380]
Figure 112010000687118-pct00736
화합물 1j-1-21-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 2-시아노에틸아민 대신에 옥사졸리디논을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00737
화합물 1j-1d-1-2 :
피롤리딘 -1- 카르복실산 3-(3-(N- 메틸술파모일 )-아미노-벤질)-4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 381]
Figure 112010000687118-pct00738
화합물 1j-1-3-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-1d-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00739
화합물 1j-1-72-2 :
디메틸카르밤산 3-(3-(N- 메틸술파모일 )-아미노-벤질)-4- 메틸 -2-옥소-2H- 피라노[2,3-b]피리딘 -7- 일에스테르
[화학식 382]
Figure 112010000687118-pct00740
화합물 1j-1-3-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-1-72 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00741
화합물 1o-2-4-2 :
2-{2- 플루오로 -3-[4- 메틸 -2-옥소-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2H-1- 벤조피란 -3- 일메틸 ] 페닐술파모일 }-N- 메틸 - 아세트아미드
[화학식 383]
Figure 112010000687118-pct00742
공정 1 (화합물 1l-1 의 THF 용액의 조제) :
클로로술포닐아세틸클로라이드 (1180㎕, 1.69mmol) 의 THF (3㎖) 용액에, 질소 분위기하, 0℃ 에서 2-프로판올 (130㎕, 1.69mmol) 을 첨가하고, 0℃ 에서 20 분간 교반하였다. 그 후, 실온에서 2 시간 교반하여 화합물 1l-1 의 THF 용액을 정량적으로 얻었다.
공정 2 (화합물 1m-2-4 의 합성) :
질소 분위기하, 화합물 1h-2-4 (214.4㎎, 0.568mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (228㎕, 1.306mmol) 의 THF (8㎖) 용액에, 공정 1 에서 얻어진 화합물 1l-1 의 THF 용액 (1.04㎖, 0.585mmol) 을 적하하였다. 실온에서 40 분간 교반 후, 수산화나트륨 (46.9㎎, 2.346mmol) 을 물 (8㎖) 에 용해시킨 용액, 및 메탄올 (0.5㎖) 을 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 그 후, 반응 용액에 아세트산에틸 (40㎖) 을 첨가하고, 1N 염산 (20㎖) 으로 2 회 세정 후, 포화 식염수 (30㎖) 로 1 회 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 추가로 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=10:1) 로 정제하여 화합물 1m-2-4 (65.9㎎, 23%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00743
공정 3 (화합물 1o-2-4-2 의 합성) :
화합물 1m-2-4 (32㎎, 0.064mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (14.5㎎, 0.076mmol) 및 3-히드록시-3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아졸 (12.4㎎, 0.076mmol) 에 N,N-디메틸포름아미드 (1㎖) 를 첨가한 후, 2.0M 메틸아민의 THF 용액 (96㎕, 0.192mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (22.3㎕, 0.128mmol) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 19 시간 교반하였다. 그 후, 반응 용액에 아세트산에틸 (20㎖) 을 첨가하고, 1N 염산 (20㎖) 으로 2 회 세정 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20㎖) 으로 3 회 세정하고, 추가로 포화 식염수로 1 회 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 추가로 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올=10:1) 로 정제하여 표제 화합물 (9㎎, 28%) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00744
화합물 1o-1-3-1 :
디메틸카르밤산 3-(3- 카르바모일메탄술포닐아미노 -벤질)-6- 클로로 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 384]
Figure 112010000687118-pct00745
화합물 1o-2-4-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 공정 2 에서 화합물 1h-2-4 대신에 화합물 1h-1-3 을, 공정 3 에서 메틸아민 대신에 암모니아를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00746
화합물 1o-1-8-1 :
디메틸카르밤산 3-(3- 카르바모일메탄술포닐아미노 -벤질)-4,6-디메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 385]
Figure 112010000687118-pct00747
화합물 1o-2-4-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-4 대신에 화합물 1h-1-8 을, 메틸아민 대신에 암모니아를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00748
화합물 1o-1-3-2 :
디메틸카르밤산 3-(3- 메틸카르바모일메탄술포닐아미노 -벤질)-6- 클로로 -4-메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 386]
Figure 112010000687118-pct00749
화합물 1o-2-4-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 공정 2 에서 화합물 1h-2-4 대신에 화합물 1h-1-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00750
화합물 1o-1-8-2 :
디메틸카르밤산 4,6-디메틸-3-(3- 메틸카르바모일메탄술포닐아미노 -벤질)-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 387]
Figure 112010000687118-pct00751
화합물 1o-2-4-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-4 대신에 화합물 1h-1-8 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00752
화합물 1o-1-40-2 :
디메틸카르밤산 6- 에티닐 -4- 메틸 -3-(3- 메틸카르바모일메탄술포닐아미노 -벤질)-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 388]
Figure 112010000687118-pct00753
화합물 1o-2-4-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-4 대신에 화합물 1h-1-40 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00754
화합물 1o-1-1-3 :
디메틸카르밤산 3-(3- 디메틸카르바모일메탄술포닐아미노 -벤질)-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 389]
Figure 112010000687118-pct00755
화합물 1o-2-4-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-4 대신에 화합물 1h-1-1 을, 메틸아민 대신에 디메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00756
화합물 1o-1-3-3 :
디메틸카르밤산 3-(3- 디메틸카르바모일메탄술포닐아미노 -벤질)-6- 클로로 -4-메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 390]
Figure 112010000687118-pct00757
화합물 1o-2-4-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 공정 2 에서 화합물 1h-2-4 대신에 화합물 1h-1-3 을, 공정 3 에서 메틸아민 대신에 디메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00758
화합물 1o-3-1-1 :
2-{3-[4- 메틸 -2-옥소-7-(티아졸-2- 일옥시 )-2H-1- 벤조피란 -3- 일메틸 ]- 페닐술파모일 }- 아세트아미드
[화학식 391]
Figure 112010000687118-pct00759
화합물 1o-2-4-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-4 대신에 화합물 1h-3-1 을, 메틸아민 대신에 암모니아를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00760
화합물 1o-3-1-2 :
N- 메틸 -2-{3-[4- 메틸 -2-옥소-7-(티아졸-2- 일옥시 )-2H-1- 벤조피란 -3- 일메틸 ]-페닐술파모일}- 아세트아미드
[화학식 392]
Figure 112010000687118-pct00761
화합물 1o-2-4-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-4 대신에 화합물 1h-3-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00762
화합물 1o-3-4-2 :
2-{2- 플루오로 -3-[4- 메틸 -2-옥소-7-(티아졸-2- 일옥시 )-2H-1- 벤조피란 -3- 일메틸 ] 페닐술파모일 }-N- 메틸 - 아세트아미드
[화학식 393]
Figure 112010000687118-pct00763
화합물 1o-2-4-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 공정 2 에서 화합물 1h-2-4 대신에 화합물 1h-3-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00764
화합물 1o-3-1-3 :
N,N-디메틸-2-{3-[4- 메틸 -2-옥소-7-(티아졸-2- 일옥시 )-2H-1- 벤조피란 -3- 일메틸 ]- 페닐술파모일 }- 아세트아미드
[화학식 394]
Figure 112010000687118-pct00765
화합물 1o-2-4-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-4 대신에 화합물 1h-3-1 을, 메틸아민 대신에 디메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00766
화합물 1j-1-6-4 :
디메틸카르밤산 3-(3- 메탄술포닐아미노 -벤질)-4,6-디메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 395]
Figure 112010000687118-pct00767
화합물 1j-2-16-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-1-6 을, N-메틸술파모일클로라이드 대신에 메탄술폰산클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00768
화합물 1j-1-10-4 :
디메틸카르밤산 3-(2- 메탄술포닐아미노피리딘 -4- 일메틸 )-4- 메틸 -2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 396]
Figure 112010000687118-pct00769
화합물 1j-2-16-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-2-16 대신에 화합물 1h-1-10 을, N-메틸술파모일클로라이드 대신에 메탄술폰산클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00770
화합물 1j-1-3-4CONH2 :
디메틸카르밤산 4- 카르바모일메틸 -6- 클로로 -3-(3-( 메탄술포닐 ) 아미노벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 397]
Figure 112010000687118-pct00771
디메틸카르밤산 3-(3-아미노벤질)-4-카르바모일메틸-6-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 (20㎎, 0.047mmol) 의 염화메틸렌 (1.0㎖) 용액에, Et3N (13㎕, 0.093mmol) 과 메탄술포닐클로라이드 (3.6㎕, 0.050mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (5.0㎎, 22%) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00772
화합물 1j-1-3-4CONMe2 :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -4- 디메틸카르바모일메틸 -3-(3-( 메탄술포닐 ) 아미노벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 398]
Figure 112010000687118-pct00773
화합물 1j-1-3-4CONH2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 7d-1-3CONH2 대신에 화합물 7d-1-3CONMe2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00774
(일반 제법-2 및 -3)
다음으로, 상기 서술한 일반 제법-2 및 -3 에 관련되는 제조예에 대해서 설명한다.
화합물 2a-1 :
2- 플루오로 -1- 메틸 -3-니트로벤젠
[화학식 399]
Figure 112010000687118-pct00775
2-클로로-1-메틸-3-니트로벤젠 (73.4g, 428mmol) 의 DMSO (185㎖) 용액에, 질소 분위기하, 불화세슘 (97.5g, 642mmol) 을 첨가하고, 140℃ 에서 10 시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0.5N 염산에 붓고, 아세트산에틸로 2 번 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그리고, 감압 농축에 의해 비정제 생성물을 얻고, 이것을 감압 증류로 정제 (비점 118∼122℃/15mmHg) 하여 표제 화합물 (54.4g, 82%) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00776
HPLC Rt=2.03min.
HPLC 조건 :
칼럼 : Combi ODS (ODS, 5㎛, 4.6㎜ I.D.×50㎜, 와코 순약 공업사 제조), COSMOSIL (ODS, 5㎛, 4.6㎜ I.D.×50㎜, 나카라이테스크사 제조), Intersil C18 (ODS, 5㎛, 4.6㎜ I.D.×50㎜, GL 사이언스사 제조), 또는 SunFire C18 (ODS, 5㎛, 4.6㎜ I.D.×50㎜, Waters 사 제조) ;
이동상 : 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 (A), 및 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴 (B) ;
용출법 : 스텝와이즈한 용매 구배 용출 (용매 조성을 3.5 분간 10% B 에서 95% B 로 변화시킨 후, 1 분간 10% B 로 변화시키고, 추가로 0.5 분간, 10% B 로 유지하였다) ;
유속 : 4.0㎖/분.
화합물 1a-1 :
1- 브로모메틸 -2- 플루오로 -3-니트로벤젠
[화학식 400]
Figure 112010000687118-pct00777
2-플루오로-1-메틸-3-니트로벤젠 (화합물 2a-1) (68.2g, 440mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (95.0g, 528mmol) 의 4염화탄소 (1500㎖) 용액에, 질소 분위기하, 환류하, 과산화벤조일 (10.7g, 44mmol) 을 첨가하고, 5 시간 환류 교반하였다. 그 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 감압 농축에 의해 비정제 생성물을 얻었다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 (헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (68.7g, 65%) 을 황색∼담갈색 유상물로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00778
HPLC Rt=2.25min.
HPLC 조건은 화합물 2a-1 의 제조예와 동일하다.
화합물 3a-1 :
2- 클로로 -3- 니트로벤조산메틸에스테르
[화학식 401]
Figure 112010000687118-pct00779
2-클로로-3-니트로벤조산 (10.0g, 49.6mmol) 의 메탄올 (80㎖) 용액에, 진한 황산 (2.0㎖) 을 첨가하고, 밤새 환류 교반하였다. 메탄올을 감압 농축에 의해 제거한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그리고, 감압 농축에 의해, 표제 화합물 (10.6g, 99%) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00780
화합물 2b-1 :
2- 플루오로 -3- 니트로벤조산메틸에스테르
[화학식 402]
Figure 112010000687118-pct00781
2-클로로-3-니트로벤조산메틸에스테르 (10.6g, 49.0mmol) 의 DMSO (49㎖) 용액에, 불화세슘 (11.2g) 을 첨가하고, 140℃ 에서 40 분간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그리고, 감압 농축에 의해, 표제 화합물 (9.23g, 95%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00782
HPLC Rt=14.62min.
HPLC 조건은 화합물 3a-1 의 제조예와 동일하다.
화합물 2c-1 :
(2- 플루오로 -3- 니트로페닐 )메탄올
[화학식 403]
Figure 112010000687118-pct00783
2-플루오로-3-니트로벤조산메틸에스테르 (화합물 2b-1) (9.22g, 46.3mmol) 의 톨루엔 (92㎖) 용액에, DIBAL (115.7㎖, 톨루엔 중, 1.0M) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 30 분간, 0℃ 에서 30 분간 교반하였다. 얻어진 반응액을 -78℃ 로 재냉각시키고, 메탄올, Rochelle 염의 포화 수용액, 및 아세트산에틸을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 3 번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그리고, 감압 농축에 의해, 표제 화합물 (7.52g, 95%) 을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00784
HPLC Rt=7.52min.
HPLC 조건은 화합물 3a-1 의 제조예와 동일하다.
화합물 2c-2 :
4- 플루오로 -3- 니트로벤질알코올
[화학식 404]
Figure 112010000687118-pct00785
4-플루오로-3-니트로벤즈알데히드 (2.0g, 11.83mmol) 의 메탄올 (15㎖)+물 (3.0㎖) 용액에, 수소화붕소나트륨 (1.36g, 35.95mmol) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 표제 화합물 (2.10g, 95%) 을 담적색 유상물로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00786
화합물 1a-1 :
1- 브로모메틸 -2- 플루오로 -3-니트로벤젠
[화학식 405]
Figure 112010000687118-pct00787
(2-플루오로-3-니트로페닐)메탄올 (화합물 2c-1) (7.52g, 46.3mmol) 의 무수 디에틸에테르 (130㎖) 용액에, 3브롬화인 (4.8㎖) 의 무수 디에틸에테르 (100㎖) 용액을 0℃ 에서 첨가하고, 0℃ 에서 30 분간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그리고, 감압 농축에 의해, 표제 화합물 (7.10g, 70%) 을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00788
HPLC Rt=2.25min.
HPLC 조건은 화합물 2a-1 의 제조예와 동일하다.
화합물 1a-2 :
2- 브로모메틸 -4- 플루오로 -3-니트로벤젠
[화학식 406]
Figure 112010000687118-pct00789
4-플루오로-3-니트로벤질알코올 (2.1g, 11.23mmol) 의 디에틸에테르 (40㎖) 용액에, 3브롬화인 (1.13㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.50㎎, 95%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00790
화합물 2c-73 :
(5-니트로-티오펜-2-일)메탄올
[화학식 407]
Figure 112010000687118-pct00791
(5-니트로티오펜-2-일)알데히드 (1.03g, 6.55mmol) 의 메탄올 용액 (10㎖) 에 NaBH4 (248㎎, 6.55mmol) 를 천천히 빙냉하 첨가하였다. 실온으로 승온시켜 4 시간 교반한 후, 1N HCl 용액 (20㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (40㎖) 로 2 회 추출하였다. 유기층을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:1) 로 정제하여 표제 화합물 (917㎎, 88%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00792
화합물 1a-73 :
메탄술폰산(5-니트로-티오펜-2-일)메탄올 에스테르
[화학식 408]
Figure 112010000687118-pct00793
화합물 2c-73 (851㎎, 5.35mmol) 에 염화메틸렌 (8.5㎖), 트리에틸아민 (0.90㎖, 6.42mmol), 메탄술폰산클로라이드 (0.43㎖, 5.61mmol) 를 0℃ 에서 혼합하였다. 0℃ 에서 1 시간 교반한 후, 물 (10㎖) 을 첨가하였다. 염화메틸렌 (10㎖) 으로 유기층을 추출한 후, 용매 증류 제거하여 표제 화합물 (1.25g, 98.5%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00794
(일반 제법-4)
다음으로, 상기 서술한 일반 제법-4 에 관련되는 제조예에 대해서 설명한다.
화합물 4a-0-4 :
2-옥소-2H-3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -7-히드록시-1- 벤조피란
[화학식 409]
Figure 112010000687118-pct00795
질소 분위기하, 출발 물질 1e-0-4 (150㎎, 0.46mmol) 의 아세트산에틸 (4㎖) 용액에, 염화주석 (Ⅱ) 2수화물 (561㎎, 2.49mmol) 을 첨가하고, 1 시간 가열 환류하였다. 그 후, 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 추가로 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=30:1∼10:1) 로 정제하여 표제 화합물 (91.8㎎, 88%) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00796
화합물 4a-0-5 :
2-옥소-2H-3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -6- 플루오로 -7-히드록시-1- 벤조피란
[화학식 410]
Figure 112010000687118-pct00797
화합물 4a-0-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 1e-0-5 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00798
화합물 4a-0-1 :
2-옥소-2H-3-(3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -7-히드록시-1- 벤조피란
[화학식 411]
Figure 112010000687118-pct00799
화합물 4a-0-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 1e-0-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00800
화합물 4a-0-3 :
2-옥소-2H-3-(3- 아미노벤질 )-4- 메틸 -6- 클로로 -7-히드록시-1- 벤조피란
[화학식 412]
Figure 112010000687118-pct00801
화합물 4a-0-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 1e-0-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00802
화합물 4a-0-6 :
3-(2- 메틸 -3- 아미노벤질 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 413]
Figure 112010000687118-pct00803
화합물 4a-0-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 1e-0-6 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00804
화합물 4a-0-45 :
3-(2- 아미노벤질 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 414]
Figure 112010000687118-pct00805
화합물 1e-0-45 (75㎎, 2.4mmol) 의 메탄올 용액 (1㎖) 에 10%Pd/C (15㎎, 20w/w%) 를 첨가하고, 수소 분자 분위기하, 1 atm 에서 1 시간 교반하였다. Pd/C 를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 실리카겔 크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올=10:1) 로 정제하여 표제 화합물 (25㎎, 37%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00806
화합물 4a-0-46 :
3-(4- 아미노벤질 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 415]
Figure 112010000687118-pct00807
화합물 4a-0-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 1e-0-46 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00808
화합물 4a-0-51 :
3-(3- 아미노페닐아미노 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 416]
Figure 112010000687118-pct00809
화합물 4a-0-4 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 4a-0-51 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00810
화합물 4a-0-73 :
3-(5-니트로-티오펜-2- 일메틸 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 417]
Figure 112010000687118-pct00811
염화주석 (Ⅱ) 2수화물 (129㎎, 0.57mmol) 과 농염산 (0.25㎖) 의 혼합물에 화합물 1e-0-73 (30㎎, 0.095mmol) 의 아세트산 (0.15㎖) 혼합물을 실온에서 혼합시키고, 2 시간 교반하였다. 물 (10㎖) 을 첨가하여 10 분간 교반시킨 후, 포화 NaHCO4 수용액을 첨가하여 반응액의 pH 를 10 으로 조정하였다. 염화메틸렌:메탄올=5:1 의 혼합 용매 (20㎖) 로 2 회 유기층을 추출하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:3) 로 정제하여 표제 화합물 (5㎎, 18%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00812
화합물 1h-2-4 :
4- 메틸 -3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 418]
Figure 112010000687118-pct00813
(합성 방법 2)
질소 분위기하, 출발 물질 4a-0-4 (90.6㎎, 0.30mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2㎖) 용액에, 60% 수소화나트륨 (11.5㎎, 0.28mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 그리고, 2-브로모피리미딘 (48㎎, 0.30mmol) 을 첨가하고, 100℃ 에서 5 시간 교반하였다. 그 후, 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 추가로 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=1:0∼40:1) 로 정제하여 표제 화합물 (60.5㎎, 56%) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00814
화합물 1h-3-4 :
4- 메틸 -3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 419]
Figure 112010000687118-pct00815
(합성 방법 2)
출발 물질 4a-0-4 (5.0g, 16.9mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (75㎖) 에 용해시키고, 2-브로모티아졸 (6.0㎖, 67.6mmol) 및 탄산세슘 (11.0g, 33.8mmol) 을 첨가하고, 100℃ 에서 19 시간 교반하였다. 그 후, 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 추가로 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=50:1) 로 정제하여 표제 화합물 (2.4g, 38%) 을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00816
(일반 제법-5)
다음으로, 상기 서술한 일반 제법-5 에 관련되는 제조예에 대해서 설명한다.
화합물 5b-0-13 :
2-(디- tert - 부틸옥시카르보닐 )아미노-6- 메틸피리딘
[화학식 420]
Figure 112010000687118-pct00817
2-아미노-6-메틸피리딘 (15g, 138.7mmol) 및 Boc2O (41.4㎖, 180.3mmol) 를 60℃ 에서 하룻밤 교반한 후, 실온에서 100㎖ 의 THF 를 첨가하였다. 반응 용액을 Boc2O (95.6㎖, 416.1mmol) 및 DMAP (59.3g, 485.5mmol) 의 혼합 용액 중에 적하하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 그 후, 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 염화암모늄 수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 추가로 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (34.8g, 82%) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00818
화합물 5c-0-13 :
2-(디- tert - 부틸옥시카르보닐 )아미노-6-( 브로모메틸 )피리딘
[화학식 421]
Figure 112010000687118-pct00819
질소 분위기하, 6-(디-t-부톡시카르보닐)아미노-2-메틸피리딘 (화합물 5b-0-13) (6.0g, 19.5mmol), N-브로모숙신이미드 (4.5g, 25.3mmol) 및 과산화벤조일 (675㎎, 1.95mmol) 을 80℃ 에서 4 시간 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 여과하고, 감압하, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.34g) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00820
화합물 5t-0-10 :
2-(2-(디- tert - 부틸옥시카르보닐 ) 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-3- 옥소부틸산 에틸에스테르
[화학식 422]
Figure 112010000687118-pct00821
에틸아세토아세테이트 (109.6㎕, 0.86mmol) 를 THF (2.0㎖) 에 용해시키고, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 2227-2231 에 기재된 방법에 의해 얻어진 2-(디-t-부톡시카르보닐)아미노-4-(브로모메틸)피리딘, 및 NaH (39.0㎎, 0.97mmol) 를 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 그 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 그리고, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 추가로 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (206.2㎎, 83%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00822
화합물 5t-0-13 :
2-(2-(디- tert - 부틸옥시카르보닐 ) 아미노피리딘 -6- 일메틸 )-3- 옥소부틸산 에틸에스테르
[화학식 423]
Figure 112010000687118-pct00823
화합물 5t-0-10 의 제조예와 동일한 조건에서, 2-(디-t-부톡시카르보닐)아미노-4-(브로모메틸)피리딘 대신에 화합물 5c-0-13 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00824
화합물 5d-0-12 :
3-(2- 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-6- 클로로 -7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 424]
Figure 112010000687118-pct00825
화합물 5t-0-10 (180.9㎎, 414μmol) 및 4-클로로레졸시놀 (71.9㎎, 497.3μmol) 을 진한 황산 (66.3㎕, 1.24mmol) 중, 실온에서 24 시간 교반하였다. 그 후, 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 추가로 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올=5:1) 로 정제하여 표제 화합물 (28.0㎎) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00826
화합물 5d-0-10 :
3-(2- 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 425]
Figure 112010000687118-pct00827
화합물 5d-0-12 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5t-0-10 및 레졸시놀을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00828
화합물 5d-0-11 :
3-(2- 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-6- 플루오로 -7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 426]
Figure 112010000687118-pct00829
화합물 5d-0-12 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5t-0-10 및 4-플루오로레졸시놀을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00830
화합물 5d-0-13 :
3-(2- 아미노피리딘 -6- 일메틸 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 427]
Figure 112010000687118-pct00831
화합물 5d-0-12 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5t-0-13 및 레졸시놀을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00832
화합물 5d-0-14 :
3-(2- 아미노피리딘 -6- 일메틸 )-6- 플루오로 -7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 428]
Figure 112010000687118-pct00833
화합물 5d-0-12 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5t-0-13 및 4-플루오로레졸시놀을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00834
화합물 5d-0-15 :
3-(2- 아미노피리딘 -6- 일메틸 )-6- 클로로 -7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 429]
Figure 112010000687118-pct00835
화합물 5d-0-12 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5t-0-13 및 4-클로로레졸시놀을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00836
화합물 5d-0-16 :
3-(3- 플루오로 -2- 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 430]
Figure 112010000687118-pct00837
화합물 5d-0-12 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5t-0-16a 및 레졸시놀을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00838
화합물 5d-0-17 :
3-(3- 플루오로 -2- 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-7-히드록시-6- 플루오로 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 431]
Figure 112010000687118-pct00839
화합물 5d-0-12 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5t-0-16a 및 4-플루오로레졸시놀을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00840
화합물 5d-0-18 :
3-(3- 플루오로 -2- 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-7-히드록시-6- 클로로 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 432]
Figure 112010000687118-pct00841
화합물 5d-0-12 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5t-0-16a 및 4-클로로레졸시놀을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00842
화합물 5d-0-19 :
3-(3- 플루오로 -2- 아미노피리딘 -4- 일메틸 )-7-히드록시-6- 메틸 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 433]
Figure 112010000687118-pct00843
화합물 5d-0-12 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5t-0-16a 및 4-메틸레졸시놀을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00844
화합물 5d-0-19Me :
3-(2-아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-4-에틸-7-히드록시-6- 메틸 -2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 434]
Figure 112010000687118-pct00845
화합물 5d-0-12 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5t-0-16Meb 및 4-메틸레졸시놀을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00846
화합물 5d-0-4S1 :
3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-7- 메르캅토 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 435]
Figure 112010000687118-pct00847
3-히드록시-벤젠티올 152㎎ (1.21mmol) 과 2-(2-플루오로-3-아미노벤질)-3-옥소부탄산에틸에스테르 153㎎ (0.60mmol) 을 폴리인산 (6g) 에 첨가하여 교반하고, 70 도에서 2 시간반 가열하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=50:1∼20:1) 로 정제하여 화합물 5d-0-4S1 (12㎎, 1%) 을 담황색 분말로서 얻었다.
ESI (LC-MS 포지티브 모드)m/z : 316(M+H)
화합물 5d-7-4S2 :
3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-7- 메틸옥시 -4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조티오피란
[화학식 436]
Figure 112010000687118-pct00848
화합물 5d-0-4S1 의 제조예와 동일한 조건에서, 3-메틸옥시-벤젠티올 및 2-(2-플루오로-3-아미노벤질)-3-옥소부탄산에틸에스테르를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00849
화합물 5d-0-4S2 :
3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조티오피란
[화학식 437]
Figure 112010000687118-pct00850
화합물 5d-7-4S2 의 13.5㎎ (0.041mmol) 을 디클로로메탄 (1㎖) 에 용해시키고, 1mol/ℓ 3브롬화붕소디클로로메탄 용액 410㎕ (0.41mmol) 를 첨가하고, 질소 기류하 18 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하여 화합물 5d-0-4S2 (7.6㎎, 59%) 를 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00851
화합물 5c-0-53 :
N-(3- 메르캅토페닐 ) 아세트아미드
[화학식 438]
Figure 112010000687118-pct00852
3-아미노티오페놀 (1.0g, 7.99mmol), 무수 아세트산 (0.83㎖) 및 트리에틸아민 (1.7㎖) 을 염화메틸렌에 용해시키고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:1) 로 정제하여 표제 화합물 (1.16g, 87%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00853
화합물 5t-0-53 :
2-(3- 아세트아미노 - 티오페녹시 )-3- 옥소부틸산에틸에스테르
[화학식 439]
Figure 112010000687118-pct00854
화합물 5c-0-53 (600㎎, 3.59mmol), 2-클로로-3-옥소부틸산에틸에스테르 (0.50㎖) 를 염화메틸렌 (6㎖) 에 용해시키고, 0℃ 에서 트리에틸아민 (0.52㎖) 을 천천히 적하한 후, 실온으로 승온시켜 하룻밤 교반시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=5:1) 로 정제하여 표제 화합물 (181㎎, 17%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00855
화합물 5d-0-53 :
3-(3-아미노- 티오페녹시 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 440]
Figure 112010000687118-pct00856
화합물 5t-0-53 (163㎎, 0.552mmol) 및 레졸시놀 (61㎎) 을 70% 황산 (0.5㎖) 을 빙냉하 혼합시킨 후, 실온으로 승온시켜 하룻밤 교반하였다. 빙수에 반응액을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 채취하여 표제 화합물 (149㎎, 90%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00857
화합물 5t-0-52 :
2-(3- 아세트아미노페녹시 )-3- 옥소부틸산에틸에스테르
[화학식 441]
Figure 112010000687118-pct00858
3-아세틸아미노페놀 (1g, 6.61mmol) 의 테트라히드로푸란 (3.3㎖) 용액을 NaH (264㎎) 의 테트라히드로푸란 (2.6㎖) 혼합물에 0℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 테트라메틸렌디아민 (1.0㎖) 및 2-클로로-3-옥소부틸산에틸에스테르 (1.0㎖) 를 첨가하였다. 8 시간 가열 환류한 후, 실리카겔 크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올=50:1) 로 정제하여 표제 화합물 (210㎎, 11%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00859
화합물 5d-0-52P :
3-(3- 아세틸아미노 - 페녹시 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 442]
Figure 112010000687118-pct00860
화합물 5d-0-53 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5t-0-52 및 레졸시놀로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00861
화합물 5d-0-52 :
3-(3-아미노- 페녹시 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 443]
Figure 112010000687118-pct00862
화합물 5d-0-53 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5t-0-52 및 레졸시놀로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00863
화합물 5t-0-74 :
2-(2- 아세틸아미노 -티아졸-4- 일메틸 )-3- 옥소부탄산에틸에스테르
[화학식 444]
Figure 112010000687118-pct00864
화합물 1c-2 의 제조예와 동일한 조건에서, 2-아세틸아미노-4-클로로메틸-티아졸을 1-브로모메틸-2-플루오로-3-니트로벤젠 대신에 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00865
화합물 5d-0-74P :
3-(2- 아세틸아미노 -티아졸-4- 일메틸 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 445]
Figure 112010000687118-pct00866
화합물 5d-0-12 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5t-0-74 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 화합물 5d-0-74 의 별개 프랙션으로서 표제 화합물을 단리하였다.
Figure 112010000687118-pct00867
화합물 5d-0-74 :
3-(2-아미노-티아졸-4- 일메틸 )-7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 446]
Figure 112010000687118-pct00868
화합물 5d-0-12 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 5t-0-74 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 화합물 5d-0-74P 의 별개 프랙션으로서 표제 화합물을 단리하였다.
Figure 112010000687118-pct00869
(일반 제법-6)
다음으로, 상기 서술한 일반 제법-6 에 관련되는 제조예에 대해서 설명한다.
화합물 6b-1-4 :
디메틸카르밤산 4- 브로모메틸 -3-(2- 플루오로 -3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 447]
Figure 112010000687118-pct00870
디메틸카르밤산 3-(2-플루오로-3-니트로벤질)-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 (화합물 1g-1-4) (47.6㎎) 에 THF (0.9㎖) 를 첨가하고, 현탁액을 얻은 후, 이것을 -78℃ 에서 20 분간 교반하고, 암갈색 용액으로 하였다. 이 용액을, 미리 별도의 용기에 준비한 N-브로모숙신이미드 (28㎎) 의 THF (0.8㎖) 의 용액에 0℃ 에서 첨가한 후, 추가로 0℃ 에서 40 분간 교반하였다. 이 반응액을, 빙수 (20㎖) 로 묽게 한 1N 염산 (0.119㎖) 에 부은 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그리고, 감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 박층 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (24.3㎎) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00871
화합물 6b-1-1 :
디메틸카르밤산 4- 브로모메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7-일에스테르
[화학식 448]
Figure 112010000687118-pct00872
화합물 6b-1-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-4 대신에 화합물 1g-1-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00873
화합물 6b-1-2 :
디메틸카르밤산 4- 브로모메틸 -6- 플루오로 -3-(3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 449]
Figure 112010000687118-pct00874
화합물 6b-1-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-4 대신에 화합물 1g-1-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00875
화합물 6b-1-3 :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -4- 브로모메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 450]
Figure 112010000687118-pct00876
화합물 6b-1-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-4 대신에 화합물 1g-1-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00877
화합물 6b-2-4 :
4- 브로모메틸 -3-(2- 플루오로 -3- 니트로벤질 )-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 451]
Figure 112010000687118-pct00878
화합물 6b-1-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-4 대신에 화합물 1g-2-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00879
화합물 6c-1-4 :
디메틸카르밤산 4- 플루오로메틸 -3-(2- 플루오로 -3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1-벤 조피 란-7- 일에스테르
[화학식 452]
Figure 112010000687118-pct00880
디메틸카르밤산 4-브로모메틸-3-(2-플루오로-3-니트로벤질)-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 (화합물 6b-1-4) (24.0㎎) 에 아세토니트릴 (1.0㎖) 을 첨가하고, 현탁액을 얻은 후, 이것을 실온에서 교반하면서, 불화칼륨 (3.1㎎) 및 18-크라운-6 (13.2㎎) 을 첨가하고, 60℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에, 불화칼륨 (3.1㎎) 및 18-크라운-6 (13.2㎎) 을 첨가한 후, 추가로 60℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 이 반응액을 빙수 (20㎖) 로 묽게 한 1N 염산 (0.110㎖) 에 부은 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그리고, 감압하, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 박층 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (14.7㎎) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00881
화합물 6c-1-1 :
디메틸카르밤산 4- 플루오로메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7-일 에스테 르
[화학식 453]
Figure 112010000687118-pct00882
화합물 6c-1-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 6b-1-4 대신에 화합물 6b-1-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00883
화합물 6c-1-2 :
디메틸카르밤산 6- 플루오로 -4- 플루오로메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1-벤 조피 란-7- 일에스테르
[화학식 454]
Figure 112010000687118-pct00884
화합물 6c-1-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 6b-1-4 대신에 화합물 6b-1-2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00885
화합물 6c-1-3 :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -4- 플루오로메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 455]
Figure 112010000687118-pct00886
화합물 6c-1-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 6b-1-4 대신에 화합물 6b-1-3 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00887
화합물 6c-2-4 :
4- 플루오로메틸 -3-(2- 플루오로 -3- 니트로벤질 )-7-(피리미딘-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 456]
Figure 112010000687118-pct00888
화합물 6c-1-4 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 6b-1-4 대신에 화합물 6b-2-4 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00889
화합물 6a-3-4-1P :
3-(2- 플루오로 -3-{[1- 페닐 - 메트 -(Z)-일 리덴 ]-아미노}-벤질)-4- 메틸 -7-(티아졸-2-일 옥 시)-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 457]
Figure 112010000687118-pct00890
3-(3-아미노-2-플루오로-벤질)-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란 (화합물 1h-3-4) (200㎎) 에 메탄올 (4.0㎖) 을 첨가하고, 현탁액을 얻은 후, 이것을 실온에서 교반하면서, 벤즈알데히드 (0.053㎖) 를 첨가하고, 3 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아미노겔) (디클로로메탄) 로 정제하여 표제 화합물 (233㎎) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00891
화합물 6b-3-4-1P :
4- 브로모메틸 -3-(2- 플루오로 -3-{[ 페닐 - 메트 -(Z)-일 리덴 ]-아미노}-벤질)-7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 458]
Figure 112010000687118-pct00892
3-(2-플루오로-3-{[1-페닐-메트-(Z)-일리덴]-아미노}-벤질)-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란 (화합물 6a-3-4-1P) (226㎎) 에 THF (4.5㎖) 를 첨가한 후, 혼합액을 -78℃ 에서 20 분간 교반하고, 추가로 0℃ 에서 1 시간 교반하고, 암갈색 용액으로 하였다. 이 용액을, 미리 별도의 용기에 준비한 N-브로모숙신이미드 (178㎎) 의 THF (3.0㎖) 의 용액에 0℃ 에서 10 분간에 걸쳐 첨가한 후, 추가로 0℃ 에서 1 시간 교반하였다. 이 반응액을 물 (5㎖) 에 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그리고, 감압하, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 함유하는 잔류물 (320㎎) 을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CD3OD) 에 있어서, δ4.9(ppm) 부근에 브로모메틸기의 피크가 관측되었다.
화합물 6c-3-4-1P :
4- 플루오로메틸 -3-(2- 플루오로 -3- 아미노벤질 )-7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1-벤조피란
[화학식 459]
Figure 112010000687118-pct00893
이전 반응에서 얻어진 4-브로모메틸-3-(2-플루오로-3-{[1-페닐-메트-(Z)-일리덴]-아미노}-벤질)-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란 (화합물 6b-3-4-1P) 을 함유하는 잔류물 (315㎎) 에 THF (5.0㎖) 를 첨가하고, 현탁액을 얻은 후, 이것을 실온에서 교반하면서, 불화칼륨 (84.0㎎) 및 18-크라운-6 (381㎎) 을 첨가하고, 2.5 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 추출하였다. 얻어진 유기층 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 (3.0㎖) 및 1N 염산 (3.0㎖) 을 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반한 후, 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 추출하였다. 얻어진 유기층 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=4:1∼1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (20.6㎎) 을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3) 에 있어서, δ5.5(ppm) 부근에 플루오로메틸기의 피크가 관측되었다.
(일반 제법-7)
다음으로, 상기 서술한 일반 제법-7 에 관련되는 제조예에 대해서 설명한다.
화합물 7c-1-3OH :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -4-(2- 히드록시에틸 )-3-(3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 460]
Figure 112010000687118-pct00894
디메틸카르밤산 6-클로로-4-메틸-3-(3-니트로벤질)-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 (화합물 1g-1-3) (20.0g, 48.0mmol) 의 무수 THF (250㎖) 현탁액에, 질소 분위기하, LiHMDS (57.5㎖, THF 중, 1.0M) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 30 분간, 0℃ 에서 30 분간 교반하였다. 또한, 파라포름알데히드 (2.88g, 96.0mmol) 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산에틸로 2 번 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그리고, 감압 농축에 의해 비정제 고체를 얻고, 이것을 아세트산에틸로 세정하여 표제 화합물 (18.5g, 86%) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00895
화합물 7d-1-3OH :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -4-(2- 히드록시에틸 )-3-(3- 아미노벤질 )-2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 461]
Figure 112010000687118-pct00896
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 7c-1-3OH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00897
화합물 7c-1-1OH :
디메틸카르밤산 4-(2- 히드록시에틸 )-3-(3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7-일 에스테 르
[화학식 462]
Figure 112010000687118-pct00898
화합물 7c-1-3OH 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-3 대신에 화합물 1g-1-1 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00899
화합물 7d-1-1OH :
디메틸카르밤산 4-(2- 히드록시에틸 )-3-(3- 아미노벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7-일 에스테 르
[화학식 463]
Figure 112010000687118-pct00900
화합물 1h-1-5 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 7c-1-1OH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00901
화합물 7f-1-3CO :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -3-(3- 니트로벤질 )-2-옥소-4-(2- 옥소프로필 )-2H-1-벤 조피 란-7- 일에스테르
[화학식 464]
Figure 112010000687118-pct00902
디메틸카르밤산 6-클로로-4-메틸-3-(3-니트로벤질)-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 (화합물 1g-1-3) (4.0g, 9.60mmol) 의 무수 THF (100㎖) 현탁액에, 질소 분위기하, LiHMDS (11.5㎖, THF 중, 1.0M) 를 -78℃ 에서 첨가하고, -78℃ 에서 30 분간, 0℃ 에서 30 분간 교반하였다. 또한, 아세틸클로라이드 (1.36㎖, 19.2mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그리고, 감압 농축에 의해 비정제 고체를 얻고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:3) 로 정제하여 표제 화합물 (1.28g, 29%) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00903
화합물 7g-1-3CO :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -3-(3- 아미노벤질 )-2-옥소-4-(2- 옥소프로필 )-2H-1-벤 조피 란-7- 일에스테르
[화학식 465]
Figure 112010000687118-pct00904
화합물 1h-1-5 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-5 대신에 화합물 7f-1-3CO 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00905
화합물 7c-1-3MeOH :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -4-(2-히드록시프로필)-3-(3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1-벤조피란-7- 일에스테르
[화학식 466]
Figure 112010000687118-pct00906
디메틸카르밤산 6-클로로-3-(3-니트로벤질)-2-옥소-4-(2-옥소프로필)-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 (화합물 7f-1-3CO) (300㎎, 0.65mmol) 의 무수 THF (5.0㎖) 용액에, 수소화붕소나트륨 (49㎎, 1.30mmol) 을 첨가하고, 0℃ 에서 2 시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그리고, 감압 농축에 의해, 표제 화합물 (280㎎, 93%) 을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00907
화합물 7f-1-1COOH :
{3-(3- 니트로벤질 )-7- 디메틸카르바모일옥시 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -4-일}아세트산
[화학식 467]
Figure 112010000687118-pct00908
화합물 7c-1-3OH 의 제조예와 동일한 조건에서, 화합물 1g-1-3 대신에 화합물 1g-1-1 을 사용하여 디메틸카르밤산 4-(2-히드록시에틸)-3-(3-니트로벤질)-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 (화합물 7c-1-1OH) 를 합성하였다. 화합물 7c-1-1OH (1.18g, 2.86mmol) 의 아세톤 (25㎖) 용액에, Jones 시약 (3.2㎖, 2.67M, 8.58mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 2-프로판올을 적색이 사라질 때까지 천천히 첨가한 후, 이것을 수중에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그리고, 감압 농축에 의해, 표제 화합물 (865㎎, 71%) 을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00909
화합물 7f-1-3-COOH :
(3-(3- 니트로벤질 )-6- 클로로 -7- 디메틸카르바모일옥시 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -4-일)-아세트산
[화학식 468]
Figure 112010000687118-pct00910
화합물 7i-1-1COOH 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 7c-1-1OH 대신에 화합물 7c-1-3OH 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00911
화합물 7f-1-1COOMe :
{3-(3- 니트로벤질 )-7- 디메틸카르바모일옥시 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -4-일}아세트산 메틸에스테르
[화학식 469]
Figure 112010000687118-pct00912
{3-(3-니트로벤질)-7-디메틸카르바모일옥시-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일}아세트산 (화합물 7f-1-1COOH) (350㎎, 0.82mmol) 의 메탄올 (5.0㎖)/디클로로메탄 (8.0㎖) 용액에, 트리메틸실릴디아조메탄 (0.82㎖, 헥산 중, 2.0M) 을 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 (2.0㎖) 을 첨가한 후, 감압 농축에 의해, 표제 화합물 (338㎎, 94%) 을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00913
화합물 7f-1-3CONH2 :
디메틸카르밤산 3-(3- 니트로벤질 )-4- 카르바모일메틸 -6- 클로로 -2-옥소-2H-1-벤 조피 란-7- 일에스테르
[화학식 470]
Figure 112010000687118-pct00914
화합물 7f-1-3COOH (185㎎, 0.40mmol) 의 DMF (4.0㎖) 용액에, HODhbt (78㎎, 0.50mmol) 와 WSC (91㎎, 0.50mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 NH3 (0.33M in THF, 6.1㎖, 2.00mmol) 을 적하하고, 실온에서 추가로 하루종일 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 표제 화합물 (170㎎, 93%) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00915
화합물 7g-1-3CONH2 :
디메틸카르밤산 3-(3- 아미노벤질 )-4- 카르바모일메틸 -6- 클로로 -2-옥소-2H-1-벤 조피 란-7- 일에스테르
[화학식 471]
Figure 112010000687118-pct00916
화합물 4a-0-4 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 7f-1-3CONH2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00917
화합물 7g-1-3CONMe2 :
디메틸카르밤산 3-(3- 아미노벤질 )-4- 디메틸카르바모일메틸 -6- 클로로 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 472]
Figure 112010000687118-pct00918
화합물 7f-1-3CONH2 의 제조법과 동일한 조건에서, 암모니아 대신에 디메틸아민을 사용하여 디메틸카르밤산 3-(3-니트로벤질)-4-디메틸카르바모일메틸-6-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 (화합물 7f-1-3CONMe2) 를 합성하였다.
화합물 4a-0-4 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 7f-1-3CONMe2 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00919
화합물 7c-1-3OMe :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -4- 메톡시메틸 -3-(3- 니트로벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 473]
Figure 112010000687118-pct00920
디메틸카르밤산 6-클로로-4-브로모메틸-3-(3-니트로벤질)-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르 (화합물 6b-1-3) (500㎎, 1.01mmol) 의 THF (7.5㎖)-메탄올 (5.0㎖) 용액에, 탄산칼륨 (279㎎, 2.01mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 그리고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (40㎎, 10%) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00921
화합물 7d-1-3OMe :
디메틸카르밤산 6- 클로로 -4- 메톡시메틸 -3-(3- 아미노벤질 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 474]
Figure 112010000687118-pct00922
화합물 4a-0-4 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 7c-1-3OMe 를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00923
(일반 제법-8)
다음으로, 상기 서술한 일반 제법-8 에 관련되는 제조예에 대해서 설명한다.
화합물 8c-1 :
(2- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -4-일)-메탄올
[화학식 475]
Figure 112010000687118-pct00924
질소 분위기하, 2.0M 리튬디이소프로필아미드의 THF 용액 (7.44㎖, 14.9mmol) 을 THF (24㎖) 에 용해시키고, 2-클로로-3-플루오로피리딘 (1.51㎖, 14.9mmol) 을 -78℃ 에서 적하하고, 2 시간 교반하였다. 그리고, DMF (11.4㎖, 149mmol) 를 적하하고, 0℃ 에서 2 시간 교반하였다. 또한, 수소화붕소나트륨 (731㎎, 19.3mmol) 을 첨가하고, 0℃ 에서 1 시간 교반하였다. 그리고, 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 1N 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.4g, 58%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00925
화합물 8c-2 :
4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시메틸 )-2- 클로로 -3- 플루오로피리딘
[화학식 476]
Figure 112010000687118-pct00926
(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-메탄올 (200㎎, 1.24mmol), 이미다졸 (253㎎, 3.72mmol) 및 tert-부틸디메틸클로로실란 (373㎎, 2.48mmol) 을 DMF 중, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 염화메틸렌을 첨가하고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (319㎎, 93%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00927
화합물 8c-3 :
벤즈히드릴리덴 -[4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시메틸 )-3- 플루오로피리딘 -2-일]-아민
[화학식 477]
Figure 112010000687118-pct00928
4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-클로로-3-플루오로피리딘 (30㎎, 108μmol), 벤조페논이민 (14㎕, 84μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (7.7㎎, 8.4μmol), (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (15.7㎎, 25.3μmol) 및 나트륨tert-부톡사이드 (10.4㎎, 108μmol) 를 톨루엔 (0.5㎖) 중, 60℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 그리고, 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (27㎎, 60%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00929
화합물 8c-4 :
[2-( 벤즈히드릴리덴 -아미노)-3- 플루오로피리딘 -4-일]-메탄올
[화학식 478]
벤즈히드릴리덴-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-플루오로피리딘-2-일]-아민 (14㎎, 32μmol) 및 테트라부틸암모늄플루오라이드 1mol/ℓ THF 용액 (65㎕, 65μmol) 을 THF (0.5㎖) 중, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00931
화합물 5t-0-16a :
2-[2-( 벤즈히드릴리덴 -아미노)-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 ]-3- 옥소부탄산 에틸에스테르
[화학식 479]
Figure 112010000687118-pct00932
[2-(벤즈히드릴리덴-아미노)-3-플루오로피리딘-4-일]-메탄올 (화합물 8c-4) (5g, 16.3mmol), 메탄술포닐클로라이드 (1.52㎖, 19.6mmol) 및 리튬tert-부톡사이드 THF 용액 (18㎖, 18mmol) 을 THF (40㎖) 중, 0℃ 에서 1 시간 교반하였다. 그리고, 반응 용액을 아세토아세트산에틸 (4.16㎖, 32.7mmol), 리튬tert-부톡사이드 THF 용액 (19.6㎖, 19.6mmol) 및 NaI (2.5g, 16.3mmol) 의 THF (18㎖) 용액에 첨가하였다. 50℃ 에서 3 시간 교반한 후, 0.2N 수산화리튬 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 0.2N 수산화리튬 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매 증류 제거하여 표제 화합물 (6.98g, quant.) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00933
화합물 5t-0-16Meb :
2-(2-아미노-3- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-3- 옥소펜탄산 에틸에스테르
[화학식 480]
Figure 112010000687118-pct00934
화합물 5t-0-16a 의 제조예와 동일한 조건에서, 아세토아세트산에틸 대신에 에틸프로피오닐아세테이트를 사용한 반응을 실시한 후, 3N HCl 에 의한 탈보호를 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00935
화합물 5d-0-Me :
7-히드록시-3,4-디메틸-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 481]
Figure 112010000687118-pct00936
화합물 1e-0-4 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1c-2 대신에 에틸2-메틸아세토아세테이트를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00937
화합물 1h-3-Me :
3,4-디메틸-7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 482]
Figure 112010000687118-pct00938
화합물 1g-3-3 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-3 대신에 7-히드록시-3,4-디메틸2-옥소-2H-1-벤조피란 (화합물 5d-0-Me) 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00939
화합물 1h-3-CH2Br :
3- 브로모메틸 -4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 483]
Figure 112010000687118-pct00940
화합물 1h-3-Me (1.50g, 5.49mmol) 의 4염화탄소 (80㎖) 용액에, N-브로모숙신이미드 (1.17g, 6.59mmol) 와 AIBN (45㎎, 0.27mmol) 을 첨가하고, 75℃ 에서 2 시간 교반하였다. 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:2) 로 정제하여 표제 화합물 (1.25g, 65%) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00941
화합물 1h-3-57P :
N-(2-(4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -3- 일메톡시 ) 페닐 )아세트아미드
[화학식 484]
Figure 112010000687118-pct00942
화합물 1h-3-CH2Br (250㎎, 0.71mmol) 의 THF (5.0㎖) 용액에 o-아세트아미드페놀 (118㎎, 0.78mmol) 과 탄산칼륨 (118㎎, 0.85mmol) 을 첨가하고, 40℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 비정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:2) 로 정제하여 표제 화합물 (100㎎, 33%) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00943
화합물 1h-3-57
3-(2- 아미노페녹시메틸 )-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 485]
Figure 112010000687118-pct00944
화합물 1h-3-57P (85㎎, 0.20mmol) 의 에탄올 (3.0㎖), THF (3.0㎖), 물 (0.5㎖) 용액에, 진한 황산을 첨가하고, 75℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 비정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 분취 LCMS 로 정제하여 표제 화합물 (30㎎, 39%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00945
화합물 1j-3-57-2 :
3-(2-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노페녹시메틸 )-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 486]
Figure 112010000687118-pct00946
화합물 1j-1-3-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-3-57 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00947
화합물 1h-3-58P :
N-(3-((4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란 -3- 일메틸 )아미노)페닐) 아세트아미드
[화학식 487]
Figure 112010000687118-pct00948
화합물 1h-3-CH2Br (250㎎, 0.71mmol) 의 THF (5.0㎖) 용액에 m-아세틸아미노아닐린 (118㎎, 0.78mmol) 및 탄산칼륨 (118㎎, 0.85mmol) 을 첨가하고, 75℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 비정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:2) 로 정제하여 표제 화합물 (110㎎, 37%) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00949
화합물 1h-3-58 :
3-((3- 아미노페닐아미노 ) 메틸 )-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 488]
Figure 112010000687118-pct00950
화합물 1h-3-58P (92㎎, 0.218mmol) 의 에탄올 (4.0㎖), THF (4.0㎖), 물 (1.0㎖) 용액에, 진한 황산을 (0.5㎖) 첨가하고, 75℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 비정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 분취 LCMS 로 정제하여 표제 화합물 (38㎎, 46%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00951
화합물 1j-3-58-2 :
3-((3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노페닐아미노 ) 메틸 )-4- 메틸 -7-(티아졸-2- 일옥시 )-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 489]
Figure 112010000687118-pct00952
화합물 1j-1-3-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-3-58 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00953
화합물 1e-0-Nac :
N-(7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -3-일)- 아세트아미드
[화학식 490]
Figure 112010000687118-pct00954
화합물 1e-0-4 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1c-2 대신에 문헌에 이미 알려진 2-아세틸아미노-3-옥소부틸산에틸에스테르를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00955
화합물 1e-0-NH2 :
7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -3- 일암모늄클로라이드
[화학식 491]
Figure 112010000687118-pct00956
화합물 1e-0-NAc (600㎎, 2.57mmol) 의 THF (6.0㎖)/물 (0.6㎖) 용액에 5-6 N 염산-이소프로판올 용액 (3.0㎖) 을 첨가하고, 80 도에서 하루종일 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 감압 농축에 의해 1/3volumn 까지 농축시키고, 석출된 고체를 여과 채취하여 표제 화합물 (510㎎, 87%) 을 담등색 (淡橙色) 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00957
화합물 1e-0-60 :
N-(7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -3-일)-2-니트로벤젠술폰아미드
[화학식 492]
Figure 112010000687118-pct00958
화합물 1e-0-NH2 (250㎎, 1.10mmol) 의 THF (5.0㎖) 용액에, 피리딘 (0.18㎖, 2.20mmol) 및 o-니트로벤젠술포닐클로라이드 (487㎎, 2.20mmol) 를 첨가하고, 실온에서 하루종일 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기 추출물을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 비정제 생성물을 얻고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (268㎎, 65%) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00959
화합물 1g-1-60 :
디메틸카르밤산 3-(2- 니트로벤젠술포닐아미노 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 493]
Figure 112010000687118-pct00960
화합물 1g-1-5 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 1e-0-60 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00961
화합물 1h-1-60 :
디메틸카르밤산 3-(2- 아미노벤젠술포닐아미노 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 494]
Figure 112010000687118-pct00962
화합물 4a-0-4 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 화합물 1g-1-60 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00963
화합물 1j-1-60-2 :
디메틸카르밤산 3-(2-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노벤젠술포닐아미노 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 495]
Figure 112010000687118-pct00964
화합물 1j-1-5-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-5 대신에 화합물 1h-1-60 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00965
화합물 5d-0-CO2H :
7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피라닐 -3- 카르복실산
[화학식 496]
Figure 112010000687118-pct00966
7-히드록시-4-메틸-3-카르보니트릴-2-옥소-2H-1-벤조피란 (1.0g, 4.97mmol) 에 피리딘 (0.1㎖) 및 1 N 수산화나트륨 수용액 (20㎖) 을 첨가하고, 실온에서 하루종일 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 6 N 염산 수용액을 첨가하고 (pH 2 까지), 석출된 침전을 여과 채취하였다. 그리고 메탄올로 세정하여 표제 화합물 (577㎎, 53%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00967
화합물 5d-0-56P :
7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피라닐 -3-카르복실산(3- 아세틸아미노페닐 )아미드
[화학식 497]
Figure 112010000687118-pct00968
화합물 5d-0-CO2H (300㎎, 1.36mmol) 의 DMF (10㎖) 용액에 HOBt (221㎎, 1.64mmol) 및 WSC (313㎎, 1.64mmol) 를 첨가하고, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 3-아미노아세트아미드 (225㎎, 1.50mmol) 를 첨가하고, 추가로 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 표제 화합물 (217㎎, 45%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00969
화합물 5d-0-56 :
7-히드록시-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피라닐 -3- 카르복실산(3-아미노페닐)아미드
[화학식 498]
Figure 112010000687118-pct00970
화합물 5d-0-56P (200㎎, 0.57mmol) 의 에탄올 (5.0㎖), THF (3.0㎖), 물 (0.5㎖) 현탁액에 진한 황산 (0.3㎖) 을 첨가하고, 환류하에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해, 표제 화합물 (143㎎, 81%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00971
화합물 1h-1-56 :
디메틸카르밤산 3-(3- 아미노페닐카르바모일 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7-일 에스테 르
[화학식 499]
Figure 112010000687118-pct00972
화합물 1g-1-5 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-5 대신에 화합물 5d-0-56 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00973
화합물 1j-1-56-2 :
디메틸카르밤산 3-(3-( 메틸아미노술포닐 ) 아미노페닐카르바모일 )-4- 메틸 -2-옥소-2H-1- 벤조피란 -7- 일에스테르
[화학식 500]
Figure 112010000687118-pct00974
화합물 1j-1-3-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 화합물 1h-1-56 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00975
2-히드록시-4-(피리미딘-2- 일옥시 )-벤조산
[화학식 501]
Figure 112010000687118-pct00976
화합물 1g-2-4 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 2,4-디히드록시벤조산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00977
3- 아미노에틸 -2- 플루오로 - 페닐아민
[화학식 502]
Figure 112010000687118-pct00978
헥사메틸테트라민 (595㎎, 4.24mmol) 의 클로로포름 (4.0㎖) 용액을 가열 환류한 후, N-(3-브로모메틸-2-플루오로-페닐)-아세트아미드 (950㎎, 3.86mmol) 의 클로로포름 (8.0㎖) 용액을 40 분에 걸쳐 첨가하였다. 추가로 가열 환류를 1 시간 계속한 후, 반응액을 실온으로 되돌리고, 백색 석출물을 여과하고, 클로로포름으로 세정하였다. 그 백색 석출물에 메탄올 (24㎖) 및 농염산 (3.0㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 시간 교반하였다. 반응액을 0℃ 로 냉각시킨 후, 6 N 수산화나트륨 수용액 (16.5㎖) 으로 알칼리성으로 하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 비정제 생성물을 얻고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (337㎎, 48%) 을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00979
화합물 1h-1-73 :
3-(3-아미노-2- 플루오로 -벤질)-7-(피리미딘-2- 일옥시 )- 벤조[e][1,3]옥사진 -2,4-디온
[화학식 503]
Figure 112010000687118-pct00980
2-히드록시-4-(피리미딘-2-일옥시)-벤조산 (100㎎, 0.431mmol) 및 클로로포름 (5.0㎖) 의 혼합물에 실온에서 트리에틸아민 (0.180㎖, 1.29mmol) 을 첨가하였다. 이 짙은 갈색 용액을 4℃ 로 냉각시킨 후, 클로로포름산메틸 (0.073㎖, 0.945mmol) 을 첨가하였다. 이 연한 자색 용액을 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 다시 클로로포름 (5.0㎖) 에 용해한 후, 트리에틸아민 (0.120㎖, 0.861mmol) 및 3-아미노에틸-2-플루오로-페닐아민 (60.0㎎, 0.428mmol) 의 클로로포름 (1.0㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 64 시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 비정제 생성물을 얻고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (25.8㎎, 16%) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00981
화합물 1j-1-73-2 :
3-(3-( 메틸아미노술포닐 )-2- 플루오로 -벤질)-7-(피리미딘-2- 일옥시 )- 벤조[e][1,3]옥사진 -2,4- 디온
[화학식 504]
Figure 112010000687118-pct00982
화합물 1j-1-3-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 3-(3-아미노-2-플루오로-벤질)-7-(피리미딘-2-일옥시)-벤조[e][1,3]옥사진-2,4-디온 (화합물 1h-1-73) 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00983
2-(3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -6- 일옥시 )-피리미딘
[화학식 505]
Figure 112010000687118-pct00984
화합물 1g-2-4 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 4-히드록시프탈산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00985
화합물 1g-2-74 :
2-(2-(2- 플루오로 -3-니트로-벤질)-3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -6- 일옥시 )-피리미딘
[화학식 506]
Figure 112010000687118-pct00986
2-(3-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-피리미딘 (114㎎, 0.470mmol) 의 디클로로메탄 (1.0㎖) 용액에 1-브로모메틸-2-플루오로-3-니트로-벤젠 (120㎎, 0.513mmol) 및 염화아연 (71㎎, 0.520mmol) 을 첨가하고, 17.5 시간 가열 환류하였다. 실온으로 되돌린 후, 1-브로모메틸-2-플루오로-3-니트로-벤젠 (120㎎, 0.513mmol) 및 염화아연 (71㎎, 0.520mmol) 을 첨가하고, 23 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (67.5㎎, 36%) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00987
화합물 1h-2-74 :
2- 플루오로 -3-(3- 메틸 -6-(피리미딘-2- 일옥시 ) 벤조 [b]티오펜-2- 일메틸 )- 페닐아민
[화학식 507]
Figure 112010000687118-pct00988
화합물 1h-1-5 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1e-1-5 대신에 2-(2-(2-플루오로-3-니트로-벤질)-3-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-피리미딘 (화합물 1g-2-74) 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00989
화합물 1j-2-74-2 :
[2- 플루오로 -3-(3- 메틸 -6-(피리미딘-2- 일옥시 ) 벤조 [b]티오펜-2- 일메틸 )- 페닐 ]- 메틸아미노술폰아미드
[화학식 508]
Figure 112010000687118-pct00990
화합물 1j-1-3-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 2-플루오로-3-(3-메틸-6-(피리미딘-2-일옥시)벤조[b]티오펜-2-일메틸)-페닐아민 (화합물 1h-2-74) 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00991
4-(피리미딘-2- 일옥시 )-프탈산
[화학식 509]
Figure 112010000687118-pct00992
화합물 1g-2-4 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1e-0-4 대신에 4-히드록시프탈산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00993
화합물 1h-2-75 :
2-(3-아미노-2- 플루오로 -벤질)-5-(피리미딘-2- 일옥시 )- 이소인돌 -1,3- 디온
[화학식 510]
Figure 112010000687118-pct00994
4-(피리미딘-2-일옥시)-프탈산 (94.1㎎, 0.362mmol) 의 DMF (2.0㎖) 용액에 3-아미노메틸-2-플루오로-페닐아민 (50.8㎎, 0.362mmol) 및 이미다졸 (26.0㎎, 0.382mmol) 을 첨가하고, Microwave 로 300W, 150 도에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 비정제 생성물을 얻고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (13.4㎎, 10%) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00995
화합물 1j-2-75-2 :
2-(3-( 메틸아미노술포닐 )-2- 플루오로 -벤질)-5-(피리미딘-2- 일옥시 )- 이소인돌 -1,3-디온
[화학식 511]
Figure 112010000687118-pct00996
화합물 1j-1-3-2 의 제조법과 동일한 조건에서, 화합물 1h-1-3 대신에 2-(3-아미노-2-플루오로-벤질)-5-(피리미딘-2-일옥시)-이소인돌-1,3-디온 (화합물 1h-2-75) 을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112010000687118-pct00997
(3- 아세틸아미노페닐술파모일 )아세트산 에틸에스테르
[화학식 512]
Figure 112010000687118-pct00998
클로로술포닐아세틸클로라이드 (1.0g, 5.7mmol) 의 에테르 (6㎖) 용액에 0℃ 에서 에탄올을 첨가하여 2 시간 교반한 후, 용매 증류 제거하였다. 이것에 N-(3-아미노페닐)아세트아미드 (0.89g), 트리에틸아민 (1.2㎖) 및 테트라히드로푸란 (10㎖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올=50:1) 로 정제하여 표제 화합물 (0.77g, 46%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct00999
화합물 5d-0-61P :
4- 메틸 -3-(3-( 아세틸아미노 ) 페닐아미노술포닐 )-7-히드록시-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 513]
Figure 112010000687118-pct01000
(3-아세틸아미노페닐술파모일)아세트산 에틸에스테르 (280㎎, 0.93mmol), 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (516㎎) 및 피페리딘 (10㎎) 을 에탄올 9㎖ 에 첨가하고, 하룻밤 가열 환류시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올=30:1) 로 정제하여 표제 화합물 (304㎎, 87%) 을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct01001
화합물 5d-0-61 :
4- 메틸 -3-(3- 아미노페닐아미노술포닐 )-7-히드록시-2-옥소-2H-1- 벤조피란
[화학식 514]
Figure 112010000687118-pct01002
화합물 5d-0-61P 및 4 당량의 메탄술폰산을 사용하고, 에탄올과 물의 혼합 용매로 가열 환류시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010000687118-pct01003
[시험예]
이하에 있어서, 상기 제조예에 기재된 화합물은, 경우에 따라, 제조예에서 부여된 화합물 번호 (1j-1-4-1, 1o-1-3-2 등) 로 나타낸다. 또, 「Comp.1」 은, 국제 공개 제2002/008217호 팜플렛의 예 (例) 번호 20-44 의 화합물, 즉 하기 식 (A) 로 나타내는 화합물을 나타낸다. 「Comp.2」 는, 국제 공개 제2002/008217호 팜플렛의 예 2 의 화합물, 즉 하기 식 (B) 로 나타내는 화합물 (디메틸카르밤산2-옥소-2H-3-벤질-4-메틸-6-클로로-1-벤조피란-7-일에스테르) 를 나타낸다. 「KIP-10」 은, 상기 팜플렛의 예 번호 14-20 의 화합물, 즉 하기 식 (C) 로 나타내는 화합물 (디메틸카르밤산 3-(2-아미노-벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르) 를 나타낸다. 「KIP-12」 는, Specs 사 (Kluyverweg, The Netherlands) 로부터 구입한 No. AK-968/36977073 의 화합물, 즉 하기 식 (D) 로 나타내는 화합물을 나타낸다.
[화학식 515]
Figure 112010000687118-pct01004
[화학식 516]
Figure 112010000687118-pct01005
[화학식 517]
Figure 112010000687118-pct01006
[화학식 518]
Figure 112010000687118-pct01007
(시험예 1 : ELISA 에 의한 p27 단백질의 정량)
하기 표 1-1, 표 1-2 및 표 2 에 나타내는 화합물 또는 염의 p27 단백 유도 활성을 다음과 같이 측정하였다.
세포 용해액의 조제 :
인간 비소세포 폐암 세포 NCI-H460 (HTB-177, ATCC) 을 6 웰 플레이트에 2 × 105 개/well 뿌리고, 하룻밤 배양하였다. 배지 중의 피험 물질의 농도가 10000nmol/ℓ, 3000nmol/ℓ, 100nmol/ℓ, 30nmol/ℓ, 10nmol/ℓ, 3nmol/ℓ, 1nmol/ℓ, 0.3nmol/ℓ, 0.1nmol/ℓ, 0.03nmol/ℓ 또는 0.01nmol/ℓ 가 되도록 피험 물질을 첨가하고, 37℃, 5%CO2 하에서 세포를 48 시간 배양하였다. 1 배가 되도록 희석한 Cell Lysis Buffer (catalog no. 9803, Cell Signaling) (사용 직전에 1mM PMSF 를 첨가) 150㎕ 를 첨가하고, 빙상에 10 분간 방치하였다. 세포가 용해된 Cell Lysis Buffer 를 세포와 함께 스크레이퍼로 회수하고, 새로운 튜브에 옮겼다. 15000rpm, 4℃ 에서 10 분간 원심한 후, 상청액을 새로운 튜브에 옮겼다.
p27 샌드위치 ELISA 에 의한 정량 :
p27 에 대한 모노클로날 항체 (catalog no. 71-9600, Zymed) 를 5㎍/㎖ 가 되도록 50mM Carbonate coating buffer (0.4g NaCO3, 0.73g NaHCO3, 0.04g NaN3/ℓ 의 증류 수용액) 에 희석하고, 50㎕ 씩 각 웰에 첨가하고, 4℃ 에서 하룻밤 방치하여 항체를 흡착시켰다. PBS 로 3 회 세정 후, 블로킹 용액 (0.2%I-Block 의 PBS 용액) 200㎕ 를 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 인큐베이션한 후, PBS-T (0.05%Tween20 함유 PBS 용액) 로 3 회 세정하였다. 샘플 및 리컴비넌트 p27 표준 단백질을, 1 배가 되도록 희석한 Cell Lysis Buffer (catalog no. 9803, Cell Signaling) (사용 직전에 1mM PMSF 를 첨가) 로 단계 희석하고, 이것을 각 웰에 100㎕ 첨가하였다. 실온에서 1 시간 인큐베이션한 후, 200㎕ 의 PBS-T 로 3 회 세정하였다. HRP 표지 항 p27 항체 (product no. 610243, BD Transdution Laboratories) 를 1:2500 (0.1㎍/㎖) 으로 0.2%I-Block/0.05%PBS-T 로 희석하고, 이것을 각 웰에 100㎕ 첨가하였다. 실온에서 1 시간 인큐베이션한 후, 200㎕ 의 PBS-T 로 3 회 세정하였다. 발색 기질 TMB One 용액 (catalog no. G7431, Promega) 100㎕ 를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 발색시켰다. 50㎕ 의 1N H2SO4 로 반응을 정지시킨 후, 450㎚ 의 흡광도를 측정하였다.
EC50 값의 산정 :
가로축에 피험 물질의 농도를, 세로축에 p27 단백질량을 취하여 표준 응답 곡선을 작성하였다. 이 곡선의 기저 레벨을 0% 로, p27 단백질 유도가 최대가 되는 정상 레벨을 100% 로 설정하였다. 마지막으로, 50% 의 유도를 부여할 때의 피험 물질의 농도를 계산하고, 이것을 EC50 으로 하였다. 결과를 표 1-1, 표 1-2 및 표 2 에 나타낸다.
Figure 112010000687118-pct01008
Figure 112010000687118-pct01009
Figure 112010000687118-pct01010
시험예 1 의 결과 (표 1-1, 표 1-2 및 표 2) 로부터 명확한 바와 같이, 표 1-1, 표 1-2 및 표 2 에 나타내는 화합물 또는 염은, 충분히 높은 p27 단백질 유도 활성을 나타냈다.
(시험예 2 : 웨스턴 블롯팅에 의한 p27 단백질의 검출)
KIP-10 (식 (C) 로 나타내는 화합물) 및 KIP-12 (식 (D) 로 나타내는 화합물) 의 p27 단백 유도 활성을 다음과 같이 측정하였다.
세포 용해액의 조제 :
인간 비소세포 폐암 세포 NCI-H460 (HTB-177, ATCC), 인간 전립선암 세포 DU-145 (HTB-81, ATCC) 또는 인간 대장암 세포 HCT116 (CCL-247, ATCC) 을 6 웰 플레이트에 2 × 105 개/well 뿌리고, 하룻밤 배양하였다. 배지 중의 피험 물질의 농도가 0.3μmol/ℓ, 1μmol/ℓ, 3μmol/ℓ, 10μmol/ℓ 또는 30μmol/ℓ 가 되도록 피험 물질을 첨가하고, 또는 첨가하지 않고, 37℃, 5%CO2 하에서 세포를 48 시간 또는 24 시간 배양하였다. 그 후, 세포를, 냉각시킨 PBS (-) 로 세정하고, PBS (-) 를 완전하게 제거하였다. 1 배가 되도록 희석한 Cell Lysis Buffer (catalog no. 9803, Cell Signaling) 0.35㎖ 를 첨가하고, 빙상에 10 분간 방치하였다. 세포가 용해된 Cell Lysis Buffer 를 세포와 함께 회수하고, 소니케이션 (스피드 1, 듀티 80) 을 10 초간 실시하였다. 15000rpm, 10 분간의 원심 분리를 실시하여 상청액을 회수하였다. 또한, KIP-10 은 NCI-H460 또는 DU-145 세포 배양액에, 또, KIP-12 는 NCI-H460 또는 HCT116 세포 배양액에 첨가하였다. 또, KIP-10 을 첨가한 세포는 48 시간 배양하고, KIP-12 를 첨가한 세포는 24 시간 배양하였다.
웨스턴 블롯팅 :
DC Protein Kit (catalog no. 500-0122, Bio-Rad) 로 상청액 중의 총 단백질 농도를 정량하였다. 총 단백질 50㎍ 이 용해된 용액을 1/3 배량의 4 × SDS-sample buffer (catalog no. NP007 46-5030, Invitrogen) 와 혼합하고, 70℃ 에서 10 분간 가열하였다. NuPage SDS gel (catalog no. NP0342, Invitrogen) 에 로드한 후, 전기 영동을 실시하였다. 전기 영동 후, 세미드라이법에 의해 단백질을 PVDF 막에 전사 (2㎃/㎠, 1 시간) 하였다. 전사한 막을 TBS-T (0.1%Tween20 함유 TBS 용액) 로 가볍게 헹군 후, I-Block 중, 실온에서 1 시간 블로킹을 실시하였다. p27 단백질 밴드의 검출을 위해, HRP 표지 항 p27 항체 (product no. 610243, BD Transdution Laboratories) 를 1:4000 이 되도록 0.2%I-Block/TBS-T 로 희석하고, 막을 담궈 4℃ 에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 액틴 밴드의 검출을 위해, 항액틴 항체 (SC-1616, Santa Cruz) 를 1:4000 이 되도록 0.2%I-Block/TBS-T 로 희석하고, 막을 담궈 4℃ 에서 하룻밤 인큐베이션한 후, TBS-T 로 3 회 세정하고, 추가로 HRP 표지 항염소 IgG 항체 (SC-2350, Santa Cruz) 를 1:5000 이 되도록 0.2%I-Block/TBS-T 로 희석하고, 막을 담궈 실온에서 1 시간 인큐베이션하였다. TBS-T 로 3 회 세정한 ECL-kit (catalog no.RPN2132, Amersham) 에 1 분간 담그고, 화학 발광 판독 장치로 밴드를 검출하였다. 결과를 도 1∼4 에 나타낸다.
도 1 은, KIP-10 을 첨가한 NCI-H460 세포 용해액 중의 단백질 (p27 단백질 및 액틴) 에 관한 웨스턴 블롯팅 결과를 나타내는 전기 영동 이미지이다. 도 2 는, KIP-10 을 첨가한 DU-145 세포 용해액 중의 단백질 (p27 단백질 및 액틴) 에 관한 웨스턴 블롯팅 결과를 나타내는 전기 영동 이미지이다. 도 3 은, KIP-12 를 첨가한 NCI-H460 세포 용해액 중의 단백질 (p27 단백질 및 액틴) 에 관한 웨스턴 블롯팅 결과를 나타내는 전기 영동 이미지이다. 도 4 는, KIP-12 를 첨가한 HCT116 세포 용해액 중의 단백질 (p27 단백질 및 액틴) 에 관한 웨스턴 블롯팅 결과를 나타내는 전기 영동 이미지이다. 도 1∼4 에 있어서, 가로축의 수치는, 세포 배양시에 첨가한 피험 물질 (KIP-10 또는 KIP-12) 의 농도 (μM) 를 나타낸다.
시험예 2 의 결과 (도 1∼4) 로부터 명확한 바와 같이, KIP-10 및 KIP-12 는, 충분히 높은 p27 단백질 유도 활성을 나타냈다.
시험예 1 및 2 에 의해, 일반식 (11) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염, 및 식 (A)∼(D) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염이, p27 단백질 유도제의 유효 성분이 될 수 있는 것으로 나타났다.
(시험예 3 : TNF-
Figure 112010000687118-pct01011
산생 저해 활성의 측정)
TNF-
Figure 112010000687118-pct01012
는 염증성 사이토카인의 하나이며, 특히 류머티즘에 있어서의 염증의 야기에 중요한 역할을 하고 있다. 하기 표 3 에 나타내는 화합물 또는 염의 TNF-
Figure 112010000687118-pct01013
산생 저해 활성을 다음과 같이 측정하였다.
인간 단구성 백혈병 세포 THP-1 (ATCC) 을, 5% 비동화 소 태아 혈청을 첨가한 RPMI1640 배지에 5 × 105 개/㎖ 의 세포 밀도가 되도록 현탁시켰다. 이 현탁액을 0.2㎖ 씩 96 웰 환저 (丸底) 조직 배양 플레이트에 뿌리고, 피험 물질의 DMSO 용액을, 피험 물질의 최종 농도가 3∼0.0003μmol/ℓ 가 되도록 첨가하고, 37℃ 에서 60 분간 전처리하였다. 전처리 후, E.coli O55:B5 유래 리포다당 (LPS) 을, 최종 농도가 5μmol/ℓ 가 되도록 첨가하고, 37℃, 5%CO2 의 인큐베이터에서 하룻밤 배양하였다. 그 후, 각 웰로부터 배양 상청액을 회수하고, 상청액 중의 TNF-
Figure 112010000687118-pct01014
농도를, 인간 TNF-
Figure 112010000687118-pct01015
ELISA 키트 (catalog no. KHC3011, BIOSOURCE) 를 이용하여, 키트에 첨부된 설명서에 따라 측정하였다. 측정 결과로부터, 50% 저해 활성을 나타내는 피험 물질의 농도 (IC50) 를 구하였다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
Figure 112010000687118-pct01016
시험예 3 의 결과 (표 3) 로부터 명확한 바와 같이, 표 3 에 나타내는 화합물 또는 염은, 현저하게 높은 TNF-
Figure 112010000687118-pct01017
산생 저해 활성을 나타냈다. 시험예 3 에 의해, 일반식 (11) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염, 및 그것을 유효 성분으로서 함유하는 p27 단백질 유도제가, 항류머티즘 효과, 항염증 효과 등을 갖는 것이 시사되었다.
(시험예 4 : 관절염 억제 시험)
화합물 1j-2-4-2Na(3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란 나트륨염) 에 대해, 다음과 같이 관절염 억제 작용의 유무를 검토하였다.
DBA/1JN 마우스 (암컷, 8 주령, 찰즈리버) 에, 0.3% 소 Ⅱ 형 콜라겐 수용액 (콜라겐 기술 연수회) 및 완전 프로인트 아쥬반트 H37Ra (Difco) 를 등량씩 혼합하여 조제한 콜라겐 겔을, 미근부에 3 지점으로 나누어 140㎕/body 피내 투여하였다. 추가로 21 일 후, 동일하게 조제한 콜라겐 겔을, 등부에 3 지점으로 나누어 140㎕/body 피내 투여하였다. 피험 물질 (화합물 1j-2-4-2Na) 은, 콜라겐 첫회 투여시부터 1 일 1 회, 주 6 일간 경구 투여하였다. 또, 마우스에는, 매회, 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 비이클 (vehicle) 로서 이용하여, 0.04㎎/㎏, 0.2㎎/㎏, 1㎎/㎏, 5㎎/㎏ 또는 25㎎/㎏ 을 투여하였다. 또한, 비이클만을 투여하고, 피험 물질을 투여하지 않은 마우스를 컨트롤로서 사용하였다.
콜라겐 초회 투여 후, 각 개체의 관절염 스코어를 시간 경과에 따라 측정하였다. 관절염 스코어는, 마우스 사지의 발가락 및 발등 각각에 대해 하기 기준으로 스코어를 부여하고, 이것을 합계하여 산출하였다 (1 다리 (肢) 에 대해 4 점 만점, 1 개체에 대해 16 점 만점).
·스코어 0.5 : 경도의 종창이 관찰된다.
·스코어 1 : 중간 정도의 종창이 관찰된다.
·스코어 2 : 중도 (重度) 의 종창이 관찰된다.
결과를 도 5 에 나타낸다. 도 5 는, 2 회째 콜라겐 투여 (초회 투여부터 21 일째) 이후의 관절염 스코어 (평균±표준 오차) 의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다. 도 5 에 있어서, 「0㎎/㎏」, 「0.04㎎/㎏」, 「0.2㎎/㎏」, 「1㎎/㎏」, 「5㎎/㎏」 및 「25㎎/㎏」 은, 각각 컨트롤 (피험 물질 비투여) 군 (8 마리), 피험 물질 0.04㎎/㎏ 투여군 (6 마리), 피험 물질 0.2㎎/㎏ 투여군 (8 마리), 피험 물질 1㎎/㎏ 투여군 (7 마리), 피험 물질 5㎎/㎏ 투여군 (6 마리) 및 피험 물질 25㎎/㎏ 투여군 (7 마리) 을 나타낸다.
도 5 로부터 명확한 바와 같이, 피험 물질 투여군에서는, 컨트롤군과 비교하여 Ⅱ 형 콜라겐 유발 관절염이 억제되었다. 또, 피험 물질 투여군에서는, 용량 의존적으로 Ⅱ 형 콜라겐 유발 관절염이 억제되었다. 또한, 2 회째 콜라겐 투여 전에는, 어느 마우스에 있어서도 관절염의 발증을 볼 수 없었다.
시험예 4 에 의해, 일반식 (11) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염, 및 그것을 유효 성분으로서 함유하는 p27 단백질 유도제가 관절염 억제 효과를 갖는 것이 시사되었다.
본 발명의 p27 단백질 유도제는, 암, 류머티즘, 염증 등, 세포 증식을 수반하는 여러 가지 질환의 치료에 유용하다.

Claims (19)

  1. 하기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하는 류머티즘 또는 염증의 치료제.
    Figure 112014111939193-pct01021

    [식 중, X 는, 티아졸-2-일기, 피리미딘-2-일기 및 R3R4NCO- 에서 선택되고,
    Y1 및 Y2 는, 각각 독립적으로 -N= 및 -CR11= 에서 선택되고,
    Y3 및 Y4 는, 동일하거나 또는 상이하며, -CR12= 를 나타내고,
    A 는, 하기 일반식 (2) 로 나타내는 기이며,
    Figure 112014111939193-pct01022

    R1 은, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알킬기, C2-7 알케닐기, 카르바모일기 및 C2-7 알키닐기 (당해 C2-7 알키닐기는 C1-4 아실기로 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되고,
    R2 는, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고,
    R3, R4, R6 및 R7 은, 각각 독립적으로 수소 원자 및 C1-6 알킬기에서 선택되고,
    R5 는, 수소 원자 및 C1-6 알킬기에서 선택되고,
    R11 은, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-4 아실기, C1-4 아실옥시기 및 -NR15R16 에서 선택되고,
    R12 는, 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기에서 선택되고,
    R15 및 R16 은, 각각 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 아실기에서 선택된다]
  2. 제 1 항에 있어서,
    R5 가 수소 원자인 류머티즘 또는 염증의 치료제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3 및 R4 가 모두 메틸기인 류머티즘 또는 염증의 치료제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2 가 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인 류머티즘 또는 염증의 치료제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R2 가 -CH3, -CH2F 및 -CH2CH3 에서 선택되는 류머티즘 또는 염증의 치료제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1) 로 나타내는 화합물이
    디메틸카르밤산 3-{2-플루오로-3-(아미노술포닐)아미노벤질}-6-플루오로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
    3-{2-플루오로-3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
    3-{2-플루오로-3-(아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
    디메틸카르밤산 3-(3-(N-메틸술파모일)아미노벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
    디메틸카르밤산 4-메틸-3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
    디메틸카르밤산 4-메틸-3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노피리딘-4-일메틸}-6-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일에스테르,
    3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
    3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-6-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란,
    3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-플루오로메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
    3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(티아졸-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란,
    3-{2-(메틸아미노술포닐)아미노-3-플루오로피리딘-4-일메틸}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란에서 선택되는 류머티즘 또는 염증의 치료제.
  7. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1) 로 나타내는 화합물이
    3-{2-플루오로-3-(메틸아미노술포닐)아미노벤질}-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-2H-1-벤조피란인 류머티즘 또는 염증의 치료제.
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