CN114560774A - 一种2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种重要医药中间体2‑氟‑3‑硝基苯甲酸的合成方法。该方法以2‑甲基‑6‑硝基苯胺为原料,经重氮化和氯化反应,生成2‑氯‑3‑硝基甲苯,然后经过氯‑氟交换反应制备得到2‑氟‑3‑硝基甲苯;最后通过氧化反应制备得到目标产物2‑氟‑3‑硝基苯甲酸。本发明比现有制备2‑氟‑3‑硝基苯甲酸的技术具有很大的优势,主要表现在工艺产率高,原料价廉易得,大幅降低成本,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种重要医药中间体2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法。
背景技术
2-氟-3-硝基苯甲酸(式1)是一种重要的医药中间体,它是BRAF抑制剂达拉非 尼(Dabrafenib)的主要合成原料之一。传统制备2-氟-3-硝基苯甲酸的工艺路线, 主要是通过对2-氟甲苯进行直接硝化,然后氧化得到2-氟-3-硝基苯甲酸,反应 式如下所示:
该工艺路线选择性较差,反应产率非常低(<10%),因而成本居高不下,造成市场竞争压 力和环保压力都比较大。目前关于2-氟-3-硝基苯甲酸工业化生产的新方法一直没有报道。因 此探索和完善一条新的工业化工艺路线,高收率和低成本地合成2-氟-3-硝基苯甲酸,具有现 实的和重要的经济意义。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种重要医药中间体2-氟-3-硝基苯甲酸的工业化合成方法,主 要解决现有合成方法的选择性差、产率低、成本较高等技术问题。为了实现本发明的技术目 的,本发明提供的技术方案为:
首先,提供了一种2-氟-3-硝基烷基苯的合成方法,由2-氯-3-硝基烷基苯经过氯-氟交换 反应制备得到,
其中,R为烷基。较优选地,R为甲基。
所述反应温度为100℃~150℃,较优选地,所述反应温度为130℃。
进一步地,本发明提供了一种2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法,包括如下步骤:
(1)以2-甲基-6-硝基苯胺为原料,经重氮化和氯化反应,生成2-氯-3-硝基甲苯;
(2)2-氯-3-硝基甲苯经过氯-氟交换反应,制备得到2-氟-3-硝基甲苯;
(3)2-氟-3-硝基甲苯通过氧化反应,制备得到2-氟-3-硝基苯甲酸。
作为优选的技术方案,步骤(1)所述的重氮化和氯化反应为:将2-甲基-6-硝基苯胺溶于 水和浓盐酸组成的混合溶液中,在0~10℃下滴加重量百分比为25~35%的亚硝酸钠水溶液, 所得到的重氮盐溶液与氯化亚铜的浓盐酸溶液进行混合反应,依次经水蒸汽蒸馏和减压蒸馏, 得到2-氯-3-硝基甲苯。该反应可以在微通道连续化反应器中进行。
作为优选的技术方案,步骤(2)所述的氯-氟交换反应为:将2-氯-3-硝基甲苯溶于非质子 极性溶剂中,加入氟化剂和催化剂,于130℃下反应,制备得到2-氟-3-硝基甲苯。
作为优选的技术方案,步骤(3)所述的氧化反应为:2-氟-3-硝基甲苯在氧化剂的作用下 于15~30℃下反应1~5h,在冰水中重结晶,制备得到2-氟-3-硝基苯甲酸。
所述氧化剂为高锰酸钾、重铬酸钠或重铬酸钾等。
作为进一步优选的技术方案,步骤(2)所述的氯-氟交换反应中的非质子极性溶剂为二甲 基亚砜、环丁砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
作为进一步优选的技术方案,步骤(2)所述的氯-氟交换反应中的氟化剂选自氟化钾、氟 化钠、氟化铯或氟化银。
作为进一步优选的技术方案,步骤(2)所述的氯-氟交换反应中的催化剂选自以下任意的 两个化合物组合:18-冠醚-6、聚乙二醇、丁基三苯基溴化膦、四[三(二甲氨基)正膦亚基氨基] 氟化磷、双(三苯基膦)氯化铵、四(二乙胺基)溴化磷、三己基十四烷基四氟硼酸磷、氯化胆碱、 四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基氯化铵、苄基 三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基 三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、 四丁基氟化铵或四甲基氟化铵。
作为进一步优选的技术方案,步骤(2)所述的氯-氟交换反应中的2-氯-3-硝基甲苯、氟化 剂和催化剂的摩尔比为1~1.5:1.5~2.5:0.1~0.5。
整个合成路线如下反应式所示:
本发明的有益效果:本发明提供的2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法,第(1)步通过应用连 续化反应器制备2-氯-3-硝基甲苯,与现有技术相比,反应时间从传统的数小时缩短至1小时 以内,显著提高了反应效率,而且可以在较温和的条件下操作,降低反应成本,更加安全易 控制;第(2)步的氯-氟交换反应使用优选的组合催化剂,提高了反应的选择性,产物收率高, 其优选的反应温度为130℃,可以满足在工业上实施的要求,适合大规模工业合成。而文献和 专利报道的现有技术中,通常其反应温度在180℃以上,很难在工业上实施。
附图说明
图1为微通道连续化反应简图。
具体实施方式
以下将结合数个具体实施例,对本发明的技术方案作进一步的非限制性阐述,显然,本发 明的保护范围并不限于实施例,本领域技术人员所做的本发明的其他实施例,都属于本发明 保护的范围。
实施例1:
2-氯-3-硝基甲苯的合成:
如图1,本合成使用微通道连续化反应装置,包括注射泵1、注射泵2、微混合器3、微通 道反应器4、接收器5,其中注射泵1和注射泵2以并联的方式连接到微混合器3,微混合器3、微通道反应器4和接收器5以串联方式依次通过管道连接。微通道反应器4的盘管内径为0.5mm。2-甲基-6-硝基苯胺(45.0g,0.30mol)溶于水(100mL)和浓盐酸(100mL)组成的 混合溶液中,降温至0℃,滴加25%亚硝酸钠水溶液(100mL),所得到的重氮盐溶液添加到 注射泵1中;将氯化亚铜(50.0g,0.50mol)加入到浓盐酸(130mL)中得氯化亚铜的浓盐酸 溶液,将其添加到注射泵2中;注射泵1和注射泵2的流速为1.5mL/min,微通道反应器的 反应温度为35℃,反应体积为15mL,通过注射泵将重氮盐溶液、氯化亚铜的浓盐酸溶液注 入到微通道反应装置中进行混合反应;收集流出反应液,水蒸汽蒸馏得到粗品,经减压蒸馏, 收集淡黄色油状物2-氯-3-硝基甲苯(48.2g),收率95%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(d, J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),2.46(s,3H)。
实施例2:
2-氟-3-硝基甲苯的合成:
2-氯-3-硝基甲苯(48.0g,0.28mol)溶于二甲基亚砜(500mL)中,加入氟化钾(25.0g, 0.43mol)、丁基三苯基溴化膦(6.0g,15mmol)和18-冠醚-6(4.0g,15mmol),升温至130℃ 下反应,降至室温,加入水搅拌,通过水蒸气蒸馏,得到2-氟-3-硝基甲苯(38.5g),收率89%。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83-7.88(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.17-7.21(m,1H),2.39(s, 1H)。
实施例3:
2-氟-3-硝基苯甲酸的合成:
2-氟-3-硝基甲苯(38.0g,0.245mol)溶于乙醇(400mL)和水(200mL)中,加入高锰酸 钾(77.0g,0.49mol),反应混合液在30℃下反应1h,过滤,滤液经减压旋蒸除去有机溶剂, 剩余物加入水搅拌,升温溶解,降至0℃以下重结晶,得到2-氟-3-硝基苯甲酸(41.1g),收率 91%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.85(br s,1H),8.33(t,J=7.3Hz,1H),8.20(t,J=6.8 Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H)。
实施例4:
2-氯-3-硝基甲苯的合成:
微通道连续化反应装置同实施例1。2-甲基-6-硝基苯胺(58.0g,0.38mol)溶于水(125mL) 和浓盐酸(125mL)组成的混合溶液中,降温至5℃,滴加30%亚硝酸钠水溶液(125mL), 所得到的重氮盐溶液添加到注射泵1中;将氯化亚铜(63.0g,0.64mol)加入到浓盐酸(180mL) 中得氯化亚铜的浓盐酸溶液,将其添加到注射泵2中;注射泵1和注射泵2的流速为1.5mL/min, 微通道反应器的反应温度为35℃,反应体积为15mL,通过注射泵将重氮盐溶液、氯化亚铜 的浓盐酸溶液注入到微通道反应装置中进行混合反应;收集流出反应液,水蒸汽蒸馏得到粗 品,经减压蒸馏,收集淡黄色油状物2-氯-3-硝基甲苯(62.0g),收率95%。
实施例5:
2-氟-3-硝基甲苯的合成:
2-氯-3-硝基甲苯(62.0g,0.36mol)溶于环丁砜(800mL)中,加入氟化钠(30.0g,0.72mol)、 苄基三乙基氯化铵(24.0g,0.11mol)和聚乙二醇(18.0g),升温至130℃反应,降至室温, 加入水搅拌,通过水蒸气蒸馏,得到2-氟-3-硝基甲苯(50.5g),收率90%。
实施例6:
2-氟-3-硝基苯甲酸的合成:
2-氟-3-硝基甲苯(50.0g,0.32mol)溶于异丙醇(600mL)和水(300mL)中,加入重铬酸钠(150.0g,0.57mol),反应混合液在25℃下反应3h,过滤,滤液经减压旋蒸除去有机溶剂,剩余物加入水搅拌,升温溶解,降至0℃以下重结晶,得到2-氟-3-硝基苯甲酸(57.3g),收率96%。
实施例7:
2-氯-3-硝基甲苯的合成:
微通道连续化反应装置同实施例1。2-甲基-6-硝基苯胺(105.0g,0.69mol)溶于水(210mL) 和浓盐酸(210mL)组成的混合溶液中,降温至10℃,滴加35%亚硝酸钠水溶液(210mL), 所得到的重氮盐溶液添加到注射泵1中;将氯化亚铜(115.0g,1.16mol)加入到浓盐酸(350mL) 中得氯化亚铜的浓盐酸溶液,将其添加到注射泵2中;注射泵1和注射泵2的流速为1.5mL/min, 微通道反应器的反应温度为35℃,反应体积为15mL,通过注射泵将重氮盐溶液、氯化亚铜 的浓盐酸溶液注入到微通道反应装置中进行混合反应;收集流出反应液,水蒸汽蒸馏得到粗 品,经减压蒸馏,收集淡黄色油状物2-氯-3-硝基甲苯(116.0g),收率98%。
实施例8:
2-氟-3-硝基甲苯的合成:
2-氯-3-硝基甲苯(116.0g,0.68mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1200mL)中,加入氟化铯 (250.0g,1.65mol)、双(三苯基膦)氯化铵(190.0g,0.33mol)和聚乙二醇(150.0g),升温至 130℃下反应,降至室温,加入水搅拌,通过水蒸气蒸馏,得到2-氟-3-硝基甲苯(92.0g),收 率88%。
实施例9:
2-氟-3-硝基苯甲酸的合成:
2-氟-3-硝基甲苯(92.0g,0.59mol)溶于乙腈(1000mL)和水(500mL)中,加入重铬酸 钾(210.0g,0.71mol),反应混合液在15℃下反应5h,过滤,滤液经减压旋蒸除去有机溶剂, 剩余物加入水搅拌,升温溶解,降至0℃以下重结晶,得到2-氟-3-硝基苯甲酸(102.5g),收 率93%。
Claims (11)
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述R为甲基,所述反应温度为130℃~150℃。
3.一种2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法,包括如下步骤:
(1)以2-甲基-6-硝基苯胺为原料,经重氮化和氯化反应,生成2-氯-3-硝基甲苯;
(2)2-氯-3-硝基甲苯经过氯-氟交换反应,制备得到2-氟-3-硝基甲苯;
(3)2-氟-3-硝基甲苯通过氧化反应,制备得到2-氟-3-硝基苯甲酸。
4.根据权利要求3所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法,其特征在于,步骤(1)所述的重氮化和氯化反应为:将2-甲基-6-硝基苯胺溶于水和浓盐酸组成的混合溶液中,在0~10℃下滴加重量百分比为25~35%的亚硝酸钠水溶液,所得到的重氮盐溶液与氯化亚铜的浓盐酸溶液进行混合反应,依次经水蒸汽蒸馏和减压蒸馏,制备得到2-氯-3-硝基甲苯。
5.根据权利要求3所述的合成方法,其特征在于,所述2-氯-3-硝基甲苯经微通道连续化反应制备得到。
6.根据权利要求1或3所述的合成方法,其特征在于,步骤(2)所述的氯-氟交换反应为:将2-氯-3-硝基甲苯溶于非质子极性溶剂中,加入氟化剂和催化剂,于130℃下反应,制备得到2-氟-3-硝基甲苯。
7.根据权利要求3所述的合成方法,其特征在于,步骤(3)所述的氧化反应为:2-氟-3-硝基甲苯溶于醇类溶剂、腈类溶剂、水或它们的混合溶剂中,加入氧化剂高锰酸钾、重铬酸钠或重铬酸钾,于15~30℃下反应1~5h,在冰水中重结晶,得到2-氟-3-硝基苯甲酸。
8.根据权利要求1或3所述的合成方法,其特征在于,氯-氟交换反应中的非质子极性溶剂为二甲基亚砜、环丁砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
9.根据权利要求1或3所述的合成方法,其特征在于,氯-氟交换反应中的氟化剂选自氟化钾、氟化钠、氟化铯或氟化银。
10.根据权利要求1或3所述的合成方法,其特征在于,氯-氟交换反应中的催化剂选自以下任意的两个化合物组合:18-冠醚-6、聚乙二醇、丁基三苯基溴化膦、四[三(二甲氨基)正膦亚基氨基]氟化磷、双(三苯基膦)氯化铵、四(二乙胺基)溴化磷、三己基十四烷基四氟硼酸磷、氯化胆碱、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、四丁基氟化铵或四甲基氟化铵。
11.根据权利要求1或3所述的合成方法,其特征在于,氯-氟交换反应中的2-氯-3-硝基甲苯、氟化剂和催化剂的摩尔比为1~1.5:1.5~2.5:0.1~0.5。
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