CN117902944A - 一种铜催化卤代芳烃的卤素交换方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，涉及一种铜催化卤代芳烃的卤素交换方法。所述的方法为以如下式所示的亚胺为配体，铜高效催化芳基卤化物与卤源下进行交换反应，得到卤素交换产物，其中，所述卤源为碘源、溴源、氯源的至少一种。本发明所开发的卤素交换催化体系，底物适用性广，反应体系绿色温和，所使用的碘源、溴源、氯源价廉易得，具有良好的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种铜催化进行芳基卤素交换，制备不同卤代芳烃的方法。
背景技术
芳基卤代物是多种医药化合物的重要中间体，广泛应用在各种过渡金属催化的交叉偶联反应中。从碳卤键的解离能：C-Cl(351.8KJ/mol)>C-Br(292.9KJ/mol)>C-I(221.8KJ/mol)，可以看出氯溴碘取代的芳基卤代物存在巨大反应活性差异。在常见的化学反应中，通过卤化物之间的活性差异，可以选择不同的卤化物精准的把控反应转化的方向。因此实现芳基卤代物卤素原子之间的相互转化显得十分必要。2005年，Henri等人(Chemistry–AEuropean Journal 11(2005)2483-2492)报道了以1，10-菲啰啉为配体，CuI为催化剂前体实现溴到碘的交换，但反应转化率低、适用范围小，且反应时长需48小时。2010年，HongWu等人(Organic Letters 12(2010)1192-1195)报道了以NCS作为氯源，Cu(I)催化芳基硼酸转化为芳基氯化物，但反应使用过量铜盐(3.5当量)，在工业生产上受到一定限制。2016年，Feng等人(Catalysis Today 274(2016)129-132)报道了一种以L-脯氨酸为配体，Cu2O为催化剂前体，四甲基氯化铵为氯源的卤素交换方法，反应转化率良好，但需在110℃高温下反应30小时以上。由此可见当前领域内芳基卤化物的卤素交换反应仍然存在一些缺点和不足，反应条件复杂，所用的配体较为昂贵，转化率低，芳基卤化物的局限性很大。基于此，提出本发明，本发明新提出一种铜催化进行芳基卤素交换，制备不同卤代芳烃的方法。本发明方法具有非常广的适用范围，可适用在绝大数常用芳基卤化物上，实现芳基碘化物、芳基溴化物、芳基氯化物之间的高效转化。是一种高效广泛制备芳基卤化物的绿色、安全、实用新方法。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术问题，提供了一种铜催化进行芳基卤素交换，制备不同卤代芳烃的方法。并建立一种适用广、环境友好的绿色体系。所述方法操作简单，原料廉价易得，底物适用性良好，并具有良好的收率。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种铜催化卤代芳烃的卤素交换方法，所述的方法为以如下式(II)所示的亚胺为配体，铜高效催化芳基卤化物与卤源下进行交换反应，得到卤素交换产物，其中，所述卤源为氯源、溴源、碘源的至少一种。
优选的，所述方法的反应式如下：
式(I)中，X1为溴或氯；X2为氯、溴或碘；YX2是卤源；
Ar为含有芳环的芳香族化合物，所述芳环为含有或不含有杂原子的C5-C12芳环，所述杂原子为N、S、O的至少一种，更优选芳环包括但不限于苯环、联苯、萘、二苯基酮以及包含N、S、O杂原子的吡啶、吡嗪、喹啉、噻吩、呋喃等杂环结构；
R1为芳环上任意位置取代基，取代基个数为至少一个，取代基包括但不限于氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、氨基、羧基、羟基、硝基、卤素基团中的至少一种，所述卤素基团包括氟、氯、溴、碘的至少一种；更优选芳环上取代基个数为1-3个；
亚胺结构式如式(II)所示，式(II)中，R2为氢、C1-C6烷基、含有至少一个取代基的苯基的至少一种，取代基在苯环上的取代位置是任意的，苯基上的取代基选自H、卤素基团、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基的至少一种，所述卤素基团包括氟、氯、溴、碘的至少一种。
优选的，所述的碘源为碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵、四甲基碘化铵的至少一种，氯源为四丁基氯化铵、四甲基氯化铵的至少一种，溴源为溴化钠、溴化钾、四丁基溴化胺、四甲基溴化胺的至少一种；更优选碘源为碘化钠、氯源为四甲基氯化铵、溴源为溴化钠。
优选的，所述的铜盐为亚铜盐，包括碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜的至少一种。
优选的，所述的芳基卤化物、卤源、亚胺配体、铜盐摩尔比为(20-30)：(20-60)：(1-2)：1；更优选为20：40：2：1。
优选的，所述的交换反应还包括有溶剂，溶剂为二乙二醇、聚乙二醇2000、丁二醇、N,N-二甲基甲酰胺DMF、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮DMI、二甲基乙酰胺DMAC的一种或者两种以上任意比例的混合溶剂；更优选为二乙二醇。所述的芳基卤化物与溶剂质量比为1：(1-100)；更优选为1：(15-30)。
优选的，所述交换反应温度为90-180℃；更优选为140℃。
优选的，所述交换反应时间为2-6h；更优选为4h。
优选的，所述的亚胺结构优选如下所示；更优选为1a结构：
优选的，所述的亚胺由环己二胺与醛酮类化合物合成，在溶剂中加入环己二胺和醛酮类化合物，反应得到所需亚胺配体。相对于现有技术中亚胺的合成方法，本发明所提供的制备方法反应更简单温和可在室温下进行，且使用的溶剂为绿色溶剂。
优选的，所述的亚胺制备反应环己二胺和醛酮的摩尔比例为1：
(0.8-2.5)；更优选为1：1.05。
优选的，所述的亚胺制备反应温度为20-100℃；更优选为30℃。
优选的，所述的亚胺制备反应时间为1-5h；更优选为3h。
优选的，所述的亚胺制备反应溶剂为水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯的一种或者两种以上任意比例的混合溶剂；更优选为水。所述环己二胺与溶剂质量比为1：(1-100)；更优选为1：(15-30)。
优选的，所述的亚胺制备反应后处理操作步骤为：反应结束后，减压除去溶剂析出固体，并使用石油醚打浆，烘干获得所需配体。
优选的，反应后还可以包括后处理步骤，所述的后处理操作步骤为：反应结束后，反应液中加入一定量水并用乙酸乙酯进行萃取，萃取液干燥浓缩后经柱层析分离得到提纯收集产物。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明所开发的卤素交换体系，底物适用性广，可实现溴氯碘三种卤素之间的任意交换。
(2)本发明所开发的卤素交换体系，反应操作简单，体系经济廉价，配体效率高，具有工业实用性。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步清楚、完整地描述，需要知道的是，本发明所描述的实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
将溴苯0.785g(1eq)/氯苯0.562g(1eq)加入到装有搅拌子的三口瓶中，并加入KI(1-3eq)、催化剂(0.05eq)、配体1a-7a(0.1eq)、溶剂15ml，将反应混合物在一定温度下加热4小时。反应结束后加入20ml水，并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，通过精馏的方式获目标产物。目标产物为黄色液体，具体反应条件与收率如表1所示。本实施例的后处理操作步骤适用于其他各实施例。
表1.不同条件反应与收率
配体结构式如下所示：
溴苯所获产物1H NMR数据表征如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.24-7.16(m,5H).
实施例2
将4-溴苯甲醚(0.935g)加入到装有搅拌子的三口瓶中，并加入KI(1.660g)、CuI(0.047g)、配体1a(0.068g)、溶剂聚乙二醇200015g，将反应混合物在140℃加热4小时。反应结束后加入20ml水，并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，通过快速柱层析法(流动相为石油醚/乙酸乙酯(vv：40～5:1))纯化得到目标产物。目标产物为淡黄色固体，收率为83％。本实施例的后处理操作步骤适用于其他各实施例。
所获产物1H NMR数据表征如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41(d,J＝12Hz，2H),6.46(d,J＝8Hz，2H),3.63(s，3H).
实施例3
将4-溴苯胺(0.860g)加入到装有搅拌子的三口瓶中，并加入KI(1.660g)、CuI(0.047g)、配体1a(0.068g)、溶剂二乙二醇15ml，将反应混合物在140℃加热4小时。反应结束后加入20ml水，并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，通过快速柱层析法(流动相为石油醚/乙酸乙酯(vv：40～5:1))纯化得到目标产物。目标产物为浅灰色固体，收率为86％。本实施例的后处理操作步骤适用于其他各实施例。
所获产物1H NMR数据表征如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41(d,J＝12Hz，2H),6.46(d,J＝8Hz，2H),3.63(s，2H).
实施例4
将2-溴苯腈(0.910g)加入到装有搅拌子的三口瓶中，并加入KI(1.660g)、CuI(0.047g)、配体1a(0.068g)、溶剂二乙二醇15ml，将反应混合物在140℃加热4小时。反应结束后加入20ml水，并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，通过快速柱层析法(流动相为石油醚/乙酸乙酯(vv：40～5:1))纯化得到目标产物。目标产物为黄色固体，收率为75％。本实施例的后处理操作步骤适用于其他各实施例。
所获产物1H NMR数据表征如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),6.94(t,J＝7.9Hz,1H).
实施例5
将4-氯硝基苯(0.785g)加入到装有搅拌子的三口瓶中，并加入KI(1.660g)、CuI(0.047g)、配体1a(0.068g)、溶剂二乙二醇15ml，将反应混合物在140℃加热4小时。反应结束后加入20ml水，并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，通过快速柱层析法(流动相为石油醚/乙酸乙酯(vv：40～5:1))纯化得到目标产物。目标产物为黄色固体，收率为77％。本实施例的后处理操作步骤适用于其他各实施例。
所获产物1H NMR数据表征如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.96-7.90(m,4H).
实施例6
将4-溴噻吩(0.815g)加入到装有搅拌子的三口瓶中，并加入并加入KI(1.660g)、CuI(0.047g)、配体1a(0.068g)、溶剂二乙二醇15ml，将反应混合物在140℃加热4小时。反应结束后加入20ml水，并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，通过精馏的方式获得目标产物。目标产物为黄色液体，收率为73％。本实施例的后处理操作步骤适用于其他各实施例。
所获产物1H NMR数据表征如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ7.31(d,J＝4Hz,1H),7.21(s,J＝4Hz,1H),6.78-6.76(m,1H).
实施例7
将2-溴均三甲苯(0.995g)加入到装有搅拌子的三口瓶中，并加入KI(1.660g)、CuI(0.047g)、配体1a(0.068g)、溶剂二乙二醇15ml，将反应混合物在140℃加热4小时。反应结束后加入20ml水，并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，通过精馏的方式获得目标产物。目标产物为浅黄色液体，收率为77％。本实施例的后处理操作步骤适用于其他各实施例。
所获产物1H NMR数据表征如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.87(s,2H),2.41(s,6H),2.22(s,3H).
实施例8
将4-溴苯甲酸(1.005g)加入到装有搅拌子的三口瓶中，并加入KI(1.660g)、CuI(0.047g)、配体1a(0.068g)、溶剂二乙二醇15ml，将反应混合物在140℃加热4小时。反应结束后加入20ml水，并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，通过快速柱层析法(流动相为石油醚/乙酸乙酯(vv：40～5:1))纯化得到目标产物。目标产物为白色固体，收率为85％。本实施例的后处理操作步骤适用于其他各实施例。
所获产物1H NMR数据表征如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ13.14(br,0.79H),7.85(t,J＝9.9Hz,2H),7.69(t,J＝7.9Hz,2H).
实施例9
将4-溴苯甲醚(0.935g)加入到装有搅拌子的三口瓶中，并加入四丁基氯化铵(2.960g)、CuCl(0.025g)、配体1a(0.068g)、溶剂DMAC 15ml，将反应混合物在140℃加热4小时。反应结束后加入20ml水，并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，通过精馏的方式获得目标产物。目标产物为无色液体，收率为82％。本实施例的后处理操作步骤适用于其他各实施例。
所获产物1H NMR数据表征如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.26(d,J＝12Hz,2H),6.84(d,J＝8Hz,2H),3.78(s,3H).
实施例10
将4-溴二苯甲酮(1.305g)加入到装有搅拌子的三口瓶中，并加入四甲基氯化铵(1.100g)、CuCl(0.025g)、配体1a(0.068g)、溶剂丁二醇15ml，将反应混合物在140℃加热4小时。反应结束后加入20ml水，并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，通过快速柱层析法(流动相为石油醚/乙酸乙酯(vv：40～5:1))纯化得到目标产物。目标产物为白色固体，收率为86％。本实施例的后处理操作步骤适用于其他各实施例。
所获产物1H NMR数据表征如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ7.78(t,J＝7.0Hz,4H),7.61(t,J＝7.4Hz,1H),7.51-7.45(m,4H).
实施例11
将4-溴联苯(1.165g)加入到装有搅拌子的三口瓶中，并加入四甲基氯化铵(1.100g)、CuCl(0.025g)、配体1a(0.068g)、溶剂DMAC 15ml，将反应混合物在140℃加热4小时。反应结束后加入20ml水，并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，通过精馏的方式获得目标产物。目标产物为无色液体，收率为78％。本实施例的后处理操作步骤适用于其他各实施例。
所获产物1H NMR数据表征如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.62-7.56(m,4H),7.52-7.41(m,5H).
实施例12
将溴苯(81g)加入到装有搅拌子的三口瓶中，并加入四甲基氯化铵(110g)、CuCl(2.475g)、配体1a(6.8g)、溶剂二乙二醇1L，将反应混合物在140℃加热4小时。反应结束后加入200ml水，并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，通过精馏的方式获得产物。目标产物为无色液体，收率为83％。本实施例的后处理操作步骤适用于其他各实施例。
所获产物1H NMR数据表征如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.29-7.18(m,5H).
实施例13
将5-氯水杨酸(0.862g)加入到装有搅拌子的三口瓶中，并加入溴化钠(1.030g)、CuBr(0.035g)、配体1a(0.068g)、溶剂二乙二醇15ml，将反应混合物在140℃加热4小时。反应结束后加入20ml水，并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，通过快速柱层析法(流动相为石油醚/乙酸乙酯(vv：40～5:1))纯化得到目标产物。目标产物为浅黄色固体，收率为78％。本实施例的后处理操作步骤适用于其他各实施例。
所获产物1H NMR数据表征如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.39(s,1H),8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.94(d,J＝9Hz,1H),5.72(s,1H).
实施例14
将6-氯喹啉(0.818g)加入到装有搅拌子的三口瓶中，并加入溴化钠(1.030g)、CuBr(0.035g)、配体1a(0.068g)、溶剂二乙二醇15ml，将反应混合物在140℃加热4小时。反应结束后加入20ml水，并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，通过精馏的方式获得产物。目标产物为黄色液体，收率为85％。本实施例的后处理操作步骤适用于其他各实施例。
所获产物1H NMR数据表征如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.90(dd,J＝4.4,1.8Hz,1H),8.07-8.03(m,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.75(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.42(dd,J＝8.1,4.2Hz,1H),
实施例15
将2-氯苯胺(0.637g)加入到装有搅拌子的三口瓶中，并加入溴化钠(1.030g)、CuBr(0.035g)、配体1a(0.068g)、溶剂二乙二醇15ml，将反应混合物在140℃加热4小时。反应结束后加入20ml水，并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，通过精馏的方式获得产物。目标产物黄色液体，收率为81％。本实施例的后处理操作步骤适用于其他各实施例。
所获产物1H NMR数据表征如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42(dd,J＝7.89,1.76Hz,1H),7.11(m,1H),6.75(dd,J＝8.25,1.74Hz,1H),6.64(m,1H).
以上所述的实施例只是本发明的较佳方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (10)
1.一种铜催化卤代芳烃的卤素交换方法，其特征在于，所述方法为以如下式所示的亚胺为配体，铜高效催化芳基卤化物与卤源进行交换反应，得到卤素交换产物，其中，所述卤源为碘源、氯源、溴源的至少一种；亚胺的结构式如下所示：
式中，R2为氢、C1-C6烷基、含有取代基的苯基的至少一种，苯基上的取代基选自H、卤素基团、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基的至少一种。
2.根据权利要求1所述一种铜催化卤代芳烃的卤素交换方法，其特征在于，所述的亚胺结构如下所示：
3.根据权利要求1或2所述一种铜催化卤代芳烃的卤素交换方法，其特征在于，所述方法的反应式如下：
式中，X1为溴或氯；X2为氯、溴或碘；YX2是卤源；
R1为苯环上任意位置取代基，取代基个数为至少一个，取代基包括氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、氨基、羧基、羟基、硝基、卤素基团中的至少一种；
Ar为含有芳环的芳香族化合物，所述芳环为含有或不含有杂原子的C5-C12芳环，所述杂原子为N、S、O的至少一种。
4.根据权利要求1所述一种铜催化卤代芳烃的卤素交换方法，其特征在于，所述的碘源为碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵、四甲基碘化铵的至少一种，氯源为四丁基氯化铵、四甲基氯化铵的至少一种，溴源为溴化钠、溴化钾、四丁基溴化胺、四甲基溴化胺的至少一种。
5.根据权利要求1所述一种铜催化卤代芳烃的卤素交换方法，其特征在于，所述的铜为亚铜盐，包括碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜的至少一种。
6.根据权利要求1所述一种铜催化卤代芳烃的卤素交换方法，其特征在于，所述的芳基卤化物、卤源、亚胺配体、铜盐摩尔比为(20-30)：(20-60)：(1-2)：1。
7.根据权利要求1所述一种铜催化卤代芳烃的卤素交换方法，其特征在于，所述的交换反应还包括有溶剂，溶剂为二乙二醇、聚乙二醇2000、丁二醇、N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基乙酰胺的一种或者两种以上任意比例的混合溶剂。
8.根据权利要求1所述一种铜催化卤代芳烃的卤素交换方法，其特征在于，所述交换反应温度为90-180℃。
9.根据权利要求8所述一种铜催化卤代芳烃的卤素交换方法，其特征在于，所述交换反应时间为2-6h。
10.根据权利要求1或2所述一种铜催化卤代芳烃的卤素交换方法，其特征在于，所述的亚胺由环己二胺与醛酮类化合物合成，在溶剂中加入环己二胺和醛酮类化合物，反应得到所需亚胺化合物。
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