NO177637B - Fremgangsmåte for fremstilling av et bifenylderivat - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et bifenylderivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO177637B NO177637B NO931346A NO931346A NO177637B NO 177637 B NO177637 B NO 177637B NO 931346 A NO931346 A NO 931346A NO 931346 A NO931346 A NO 931346A NO 177637 B NO177637 B NO 177637B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- cyanobiphenyl
- mol
- manganese salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 claims description 13
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 benzonitrile halide Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical group Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 claims description 6
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 claims description 6
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=[C-]C=C1 BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHWQMJMIYICNBP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C#N NHWQMJMIYICNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- AFMPMSCZPVNPEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C#N AFMPMSCZPVNPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- GKXMWFAVHWCSJP-UHFFFAOYSA-N tributyl-(4-methylphenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=C(C)C=C1 GKXMWFAVHWCSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDUNGBWVZKWGE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NC(C)(C)CO1 ZGDUNGBWVZKWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzonitrile Chemical group N#CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUNZDJNCZJUDRU-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-[2-(4-methylphenyl)phenyl]-5h-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NC(C)(C)CO1 JUNZDJNCZJUDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMSDNBJQBPHACW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenylbenzonitrile Chemical group N#CC1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QMSDNBJQBPHACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- XOCYVKPQRLGLMI-UHFFFAOYSA-N bis[4-(2-chlorophenyl)-4-methylcyclohexa-1,5-dien-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(C)(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC=C1C(=O)C(C=C1)=CCC1(C)C1=CC=CC=C1Cl XOCYVKPQRLGLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår generelt en ny fremgangsmåte for fremstillingen av et bifenylderivat.
Mer spesielt angår oppfinnelsen en ny fremgangsmåte for fremstillingen av 4-metyl-2'-cyanobifenyl med følgende formel:
4-Metyl-2'-cyanobifenyl har vid anvendelse som et mellom-produkt, spesielt for sluttsyntesen av bifenylmetylimidazolinderivater som er beskrevet i patentsøknadene EP-A-0.253.310 og 0.454.511.
Disse imidazolinderivatene har vist seg å være meget verdifulle på grunn av sine farmakologiske egenskaper, spesielt deres angiotensin II-antagonistegenskaper.
Disse egenskapene gjør at de nevnte forbindelsene er spesielt fordelaktige ved behandling av forskjellige syndromer i forbindelse med det kardiovaskulære system, såsom hyperten-sjon eller hjertesvikt og ved behandlingen av sykdommer i forbindelse med sentralnervesystemet og ved behandlingen av glaukom og diabetisk retinopati.
Det er beskrevet forskjellige fremgangsmåter i den kjemiske litteraturen som gjør det mulig å fremstille 4-metyl-2'-cyanobifenyl.
I denne forbindelse kan man nevne den fremgangsmåten som er beskrevet i J. Med. Chem., 34, pp. 2525-2547 (1991), som innbefatter følgende trinn: a) 2-metoksybenzosyre reageres med tionylklorid; b) det fremstilte acylkloridet behandles med 2-amino-2-metyl-l-propanol, noe som gir et amid i en uren form; c) nevnte amid reageres med tionylklorid, og man får ved denne reaksjonen en fremstilt 4,4-dimetyl-2-(2-metoksyfenyl)-oksazolin (utbytte: 88% fra acylkloridet); d) nevnte oksazolinderivat reageres med p-tolylmagnesiumbromid, hvoretter det fremstilte komplekset hydrolyseres, noe
som gir 4,4-dimetyl-2-(4'-metylbifenyl-2-yl)oksazolin (utbytte: 91%) ;
e) det fremstilte oksazolinderivatet blir så behandlet med fosforoksyklorid, noe som tilslutt gir 4-metyl-2'-cyanobifenyl
(utbytte: 96%).
Forbindelsen med formel I kan følgelig syntetiseres i et totalt utbytte på 77% ved hjelp av denne fremgangsmåten. Ikke desto mindre har fremgangsmåten den ulempen at den krever bruk av 5 trinn, idet man starter ut fra kommersielt tilgjengelige produkter, noe som skyldes en tidligere dannelse av dimetyl-oksazolinylgruppen og dens etterfølgende omdannelse til cyanogruppen.
Videre krever fremstillingen av 2-metoksybenzoylkloridet relativt lang tid (18 timer) når man bruker tionylklorid.
Videre har patentsøknad EP-A-0.470.794 beskrevet en fremgangsmåte som gjør det mulig å fremstille cyanobifenyl-derivater, da spesielt 4-metylcyanobifenylderivater ved hjelp av en fremgangsmåte hvor et metall eller organometallisk 4-metylfenylderivat reageres med et brombenzonitril i nærvær av en metallkatalysator, som er valgt fra en katalysator basert på Pd(0), Pd(II), Ni(0) og Ni(II).
Ifølge eksempel 2 i nevnte patentsøkand, så blir 4-metyl-2'-cyanobifenyl fremstilt ved at man reagerer p-tolyltributyltinn og 2-brombenzonitril i nærvær av tetrakis(trifenylfos-fin)palladium(O), i et utbytte på 63%. Denne fremgangsmåten har imidlertid den ulempen at den krever meget lang reaksjonstid (36 timer), og at man dessuten må fremstille p-tolyltributyltinn fra p-tolylmagnesiumbromid.
Det er derfor meget ønskelig å kunne frembringe en industriell fremgangsmåte for fremstillingen av 4-mety1-2'-cyanobifenyl hvor man bruker et minimum av reaksjonstid, og at man derved har lett tilgjengelige og billige mellomprodukter og et tilfredsstillende utbytte av sluttproduktet.
Man har nå overraskende funnet at det er mulig å fremstille 4-metyl-2'-cyanobifenyl også ved å starte fra et p-tolylmagnesiumhalogenid, men ifølge en industriell prosess i et enkelt trinn, idet man får betydelige utbytter av den forønskede forbindelsen.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstillingen av forbindelsen med formel I består således i at man reagerer, i nærvær av et mangansalt, et benzonitrilhalogenid med følgende generelle formel: hvor Hal representerer en halogenatom, fortrinnsvis klor, med et organometallderivat, nemlig et magnesiumderivat med følgende generelle formel:
hvor X representerer et halogenatom, fortrinnsvis brom, hvoretter man hydrolyserer det fremstilte komplekset, noe som gir den forønskede forbindelsen.
Reaksjonen kan utføres ifølge standardmetoder for anvendelse av organometallderivater, nemlig i vannfri eter såsom tetrahydrofuran, dibutyleter eller dioksan, og ved temperaturer f.eks. mellom -10°C og romtemperatur.
På lignende måte kan hydrolysen av komplekset utføres ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks. ved hjelp av en syre såsom saltsyre i vandig oppløsning. Vanligvis vil organo-metalldérivatet med formel III brukes i en konsentrasjon på 1,5 til 2,5 mol pr. mol av benzonitrilderivatet med formel II, fortrinnsvis 2 mol av forbindelsen med formel III.
Med hensyn til mangansaltet, så kan man f.eks. bruke et manganhalogenid, f.eks. kloridet, bromidet eller jodidet.
Det er foretrukket å bruke manganklorid under forutset-ning at det er kommersielt tilgjengelig og relativt billig. Dette mangansaltet kan brukes i en konsentrasjon på fra 0,05 til 1 mol pr. mol av benzonitrilhalogenidet med formel II.
Man har i virkeligheten oppdaget at lave konsentrasjoner, dvs. katalytiske konsentrasjoner, av mangansaltet, såsom 5 til 10 mol-% kan brukes for gjennomføring av foreliggende fremgangsmåte .
Bruken av meget små mengder av mangansaltet har en for-del, spesielt under rensingen av forbindelsen med formel I. De gjenværende mangansalter har lav oppløselighet i reaksjonsblandingen, og deres nærvær i meget små mengder i dette medium gjør at de lett kan skilles ut ved sedimentasjon.
Ifølge en foretrukket fremgangsmåte for gjennomføring av foreliggende fremgangsmåte, så blir organometaliderivatet med formel III tilsatt en blanding av forbindelsen med formel II og mangansaltet i en eter.
Man kan imidlertid også gjennomføre fremgangsmåten ved at benzonitriIderivatet med formel II tilsettes en oppløsning av mangansaltet og organometaliderivatet med formel III i en eter.
Prøver utført i forbindelse med foreliggende fremgangsmåte viste at p-tolylmagnesiumbromid i nærvær av 2-klorbenzonitril, men i fravær av et mangansalt, ikke var i stand til å frembringe 4-metyl-2'- cyanobifenyl.
Man gjennomførte f.eks. en prøve ved at man ved en temperatur på 10°C + 2°C og i 1 time og 20 minutter, tilsatte 70 ml av en oppløsning av p-tolylmagnesiumbromid (0,085 mol; 1,22 ekvivalenter) i tetrahydrofuran til en oppløsning av 9,6 g (0,07 mol) 2-klorbenzonitril i 20 ml tetrahydrofuran, og holdt denne blandingen på nenvte temperatur i 3 timer og 10 minutter.
Etter hydrolyse ved hjelp av 3,7% saltsyre og ekstraksjon med etylacetat, viste en høytrykksvæskekromatografianalyse (HPLC) en dominans av 2-klorbenzonitril i blandingen, så vel som addisjonsproduktet av magnesiumderivatet til nitrilet, dvs. (2-klor-l-fenyl)-(4-tolyl)keton.
Man kunne imidlertid ikke observere noe spor av 4-metyl-2'-cyanobifenyl.
På lignende måte ble det utført sammenlignende prøver ved hjelp av de reaksjonsbetingelser som er angitt i patentsøkand EP-A-0.470.794, og spesielt de betingelser som er beskrevet i eksempel 2 i denne patentsøknaden.
I denne prøven brukte man følgende fremgangsmåte: En trehalset rundkolbe ble tilsatt en oppløsning av 1 ekvivalent 2-brombenzonitril og Y ekvivalent av en katalysator i tetrahydrofuran i en inert atmosfære.
X ekvivalent av p-tolylmagnesiumbromid, heretter kalt A-MgBr, eller p-tolyltributyltinn, i det etterfølgende betegnet A-SnBu3, ble så tilsatt ved temperatur T. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen holdt på samme temperatur i en tid t. Hydrolysen ble så utført ved en 5% saltsyreoppløsning og tilslutt med vann. Den vandige fasen ble ekstrahert med toluen, og de organiske faser ble slått sammen og vasket med vann, så med en 5% vandig kaliumkarbonatoppløsning og tilslutt med vann.
Deretter bestemte man utbyttet av 4-metyl-2'-cyanobifenyl ved å bestemme mengden av denne forbindelsen i resten etter fordampningen av den organiske fasen.
Man oppnådde de følgende resultater ved å bruke PdCl2, NiCl2 eller Pd(PPh3)4 som katalysator, idet Ph representerer fenylradikalet:
På lignende måte ble det utført andre sammenlignende prøver ved å bruke reaksjonsbetingelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, idet man startet med en ekvivalent 2-klorbenzonitril å bruke som organometaliderivatet, enten p-tolylmagnesiumbromid ifølge foreliggende oppfinnelse, eller p-tolyllitium, i det etterfølgende betegnet A-Li, ifølge kjent reaksj onsteknikk.
Man oppnådde de følgende resultater:
Disse resultatene viser at foreliggende fremgangsmåte gir langt bedre resultater enn tidligere kjente fremgangsmåter.
Som nevnt ovenfor kan forbindelsen med formel I brukes for fremstilling av bifenylmetylimidazolinderivater som spesielt er beskrevet i patentsøkandene EP-A-0.253.310 og 0.454.511.
Avhengig av situasjonen, vil man bruke det nedenfor angitte reaksjonsskjerna i den rekkefølge som er vist, eller i omvendt rekkefølge, nemlig: a) substitusjonen av metyllgruppen på forbindelsen med formel I ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks. ved hjelp av en koblende reaksjon i basisk medium ved hjelp av en egnet forbindelse og etter halogenering av denne metyllgruppen, b) omdannelsen av cyanogruppen i forbindelsen med formel I ved hjelp av standardmetoder, f.eks. ved hjelp av tributyl-tinnazid eller natriumazid for fremstilling av tetrazolyl-gruppen.
De følgende ikke-begrensede eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 4-metyl-2'-cyanobifenyl
9,6 g (0,07 mol) 2-klorbenzonitril, 0,44 g eller 5 mol-% vannfritt manganklorid og 20 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt en trehalset rundkolbe. 110 ml av en oppløsning av p-tolylmagnesiumbrbmid (0,135 mol; 1,93 ekvivalent) i tetrahydrofuran ble så dråpevis tilsatt, mens man holdt tempera-turen på 10°C + 2°C. Tilsetningen krever ca. 1,5 time. Blandingen ble så holdt på nevnte temperatur i 15 minutter, og så hydrolysert ved samme temperatur med 100 ml 3,7% saltsyre. Blandingen ble hensatt for sedimentasjon, og den vandige fasen ble ekstrahert med 100 ml etylacetat. Etter konsentrasjon av de organiske faser, fikk man fremstilt 19,4 g av en brun viskøs væske som ved hjelp av HPLC viste seg å inneholde 41% av det forønskede produktet, noe som tilsvarer et kjemisk utbytte på 60%.
På denne måten ble 4-metyl-2'-cyanobifenyl fremstilt i form av et beige fast stoff etter omkrystallisering fra etanol.
Smeltepunkt: 47-49°C.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av 4-metyl-2'-cyanobifenyl
Man brukte samme fremgangsmåte som i eksempel 1, idet man startet ut med 0,88 g eller 10 mol-% manganklorid og 100 ml p-tolylmagnesiumbromid (0,122 mol; 1,74 ekvivalent) i tetrahydrofuran. Etter konsentrasjon av de organiske faser, fikk man 18,3 g av en brun viskøs væske som ved hjelp av HPLC viste seg å inneholde 51% av det forønskede produkt, noe som tilsvarer et kjemisk utbytte på 70%.
Etter omkrystalliseringer fra etanol, ble 4-metyl-2'-cyanobifenyl isolert i form av et beige fast stoff.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av 4-metyl-2'-cyanobifenyl
Man brukte samme fremgangsmåte som i eksempel 1, og startet med 1,76 g eller 20 mol-% manganklorid og 90 ml p-tolylmagnesiumbromid (0,121 mol; 1,73 ekvivalent) i tetrahydrofuran. Etter konsentrasjon av de organiske faser, fikk man 16,3 g av en brun viskøs væske som ved hjelp av HPLC-analyse viste seg å inneholde 50% av det forønskede produktet, noe som tilsvarer et kjemisk utbytte på 70%.
Etter omkrystalliseringer fra etanol, kan 4-metyl-2'-cyanobifenyl isoleres i form av et beige fast stoff.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av 4-mety1-2'-cyanobifenyl
Man brukte samme fremgangsmåte som i eksempel 1, og startet med 8,8 g eller 100 mol-% manganklorid og 110 ml p-tolylmagnesiumbromid (0,123 mol; 1,76 ekvivalent) i tetrahydrofuran. Etter konsentrasjon av de organiske faser, fikk man 17,4 g av en brun viskøs væske som ved hjelp av HPLC-analyse viste seg å inneholde 58,5% av det forønskede produkt, noe som tilsvarer et kjemisk utbytte på 75%.
Etter omkrystalliseringer fra etanol, kan 4-metyl-2'-cyanobifenyl isoleres i form av et beige fast stoff.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-metyl-2'-cyanobifenyl med formelen:
karakterisert ved at et benzonitrilhalogenid med følgende generelle formel:
hvor Hal representerer halogen, reageres i nærvær av et mangansalt med en organometallforbindelse med følgende generelle formel:
hvor X representerer halogen, hvoretter det fremstilte komplekset hydrolyseres, noe som gir den forønskede forbindelsen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Hal representerer klor.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at X representerer brom.
4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at mangansaltet er manganklorid.
5. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at man bruker fra 1,5 til 2,5 mol av organometallforbindelsen med formel III pr. mol av benzonitrilhalogenidet med formel II.
6. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 5, karakterisert ved at man bruker fra 0,05 til 1 mol av mangansaltet pr. mol av benzonitrilhalogenidet med formel II.
7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 6, karakterisert ved at komplekset hydrolyseres ved hjelp av en syre.
8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 7, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved temperaturer mellom -10°C og romtemperatur.
Sammendrag
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 4-metyl-2'-cyanobifenyl med formelen:
hvor et benzonitrilhalogenid med følgende generelle formel:
hvor Hal representerer et halogenatom, reageres i nærvær av et mangansalt med et organometaliderivat med følgende generelle formel:
hvor X representerer et halogenatom, hvoretter det fremstilte Komplekset hydrolyseres, noe som gir den forønskede forbindelsen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9204512A FR2689887B1 (fr) | 1992-04-13 | 1992-04-13 | Procede de preparation d'un derive de biphenyle. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO931346D0 NO931346D0 (no) | 1993-04-07 |
| NO931346L NO931346L (no) | 1993-10-14 |
| NO177637B true NO177637B (no) | 1995-07-17 |
| NO177637C NO177637C (no) | 1995-10-25 |
Family
ID=9428800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO931346A NO177637C (no) | 1992-04-13 | 1993-04-07 | Fremgangsmåte for fremstilling av et bifenylderivat |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5288895A (no) |
| EP (1) | EP0566468B1 (no) |
| JP (1) | JP2930827B2 (no) |
| KR (1) | KR100283066B1 (no) |
| AR (1) | AR248010A1 (no) |
| AT (1) | ATE148101T1 (no) |
| AU (1) | AU656263B2 (no) |
| BR (1) | BR9301514A (no) |
| CA (1) | CA2093723C (no) |
| CZ (1) | CZ282559B6 (no) |
| DE (1) | DE69307577T2 (no) |
| DK (1) | DK0566468T3 (no) |
| ES (1) | ES2097466T3 (no) |
| FI (1) | FI103666B1 (no) |
| FR (1) | FR2689887B1 (no) |
| HK (1) | HK1001328A1 (no) |
| HU (1) | HU212253B (no) |
| IL (1) | IL105337A (no) |
| MX (1) | MX9302123A (no) |
| MY (1) | MY107763A (no) |
| NO (1) | NO177637C (no) |
| NZ (1) | NZ247372A (no) |
| PH (1) | PH30349A (no) |
| RU (1) | RU2102384C1 (no) |
| SK (1) | SK280581B6 (no) |
| TW (1) | TW225516B (no) |
| UA (1) | UA27104C2 (no) |
| ZA (1) | ZA932589B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2928982B2 (ja) | 1994-10-27 | 1999-08-03 | 住化ファインケム株式会社 | ４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの製造法 |
| DE19607135C1 (de) * | 1996-02-26 | 1997-04-24 | Great Lakes Chem Konstanz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrisch substituierten Biphenylen |
| FR2753195B1 (fr) * | 1996-09-09 | 1998-11-27 | Sanofi Sa | Procede pour la preparation d'un cyanobiphenyle |
| FR2753705B1 (fr) | 1996-09-20 | 1999-08-06 | Procede pour la preparation de derives de 4-methyl-biphenyle | |
| US5892094A (en) * | 1997-01-08 | 1999-04-06 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for preparing 4'-methyl-2-cyanobiphenyl |
| US5998652A (en) * | 1997-01-21 | 1999-12-07 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for preparing 2-cyanobiphenyl compound |
| US6194599B1 (en) | 1997-04-08 | 2001-02-27 | Catalytica, Inc. | Process for preparing biaryl compounds |
| US5922898A (en) * | 1997-04-08 | 1999-07-13 | Catalytica Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing biaryl compounds |
| US6162922A (en) * | 1998-01-30 | 2000-12-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst |
| FR2776658B3 (fr) | 1998-03-24 | 2000-05-26 | Sanofi Sa | Derives de methyl-biphenyle, leur procede de preparation et leur utilisation |
| US5874606A (en) * | 1998-03-31 | 1999-02-23 | Occidental Chemical Corporation | Process for making o-arylbenzonitriles |
| EP0976736A1 (en) * | 1998-07-29 | 2000-02-02 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Production method of 2-(p-alkylphenyl)pyridine compound |
| US6962999B2 (en) * | 2001-07-25 | 2005-11-08 | Pharmacore, Inc. | Process for preparing unsymmetrical biaryls and alkylated aromatic compounds from arylnitriles |
| ES2299616T3 (es) * | 2002-06-12 | 2008-06-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Procedimiento para producir 4'-bromometil-2-cianobifelino. |
| US7105467B2 (en) * | 2003-07-08 | 2006-09-12 | Pharmacore, Inc. | Nickel catalyzed cross-coupling reactions between organomagnesium compounds and anisole derivatives |
| US7105707B2 (en) * | 2003-12-17 | 2006-09-12 | Pharmacore, Inc. | Process for preparing alkynyl-substituted aromatic and heterocyclic compounds |
| CN102964271B (zh) * | 2012-12-03 | 2014-05-14 | 齐鲁工业大学 | 沙坦类抗高血压药物中间体2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法 |
| CN103012201B (zh) * | 2012-12-03 | 2014-07-30 | 滕州市悟通香料有限责任公司 | 2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法 |
| CN103012202B (zh) * | 2012-12-04 | 2014-10-08 | 山东鑫泉医药有限公司 | 沙坦联苯的制备方法 |
| CN103467341B (zh) * | 2013-08-29 | 2015-02-25 | 河南师范大学 | 一种沙坦联苯的制备方法 |
| CN105017025B (zh) * | 2014-04-22 | 2018-06-12 | 浙江省化工研究院有限公司 | 一种4’-氯-2-硝基联苯的制备方法 |
| CN104326938B (zh) * | 2014-10-22 | 2016-08-17 | 陕西煤业化工技术开发中心有限责任公司 | 一种使用苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2590252B3 (fr) * | 1985-11-19 | 1988-09-09 | Rolland Sa A | Nouveau procede d'obtention d'a-aminonitriles et leurs applications en synthese organique |
| DE3816120A1 (de) * | 1988-05-11 | 1989-11-23 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen biarylverbindungen |
| GB9017480D0 (en) * | 1990-08-09 | 1990-09-26 | Ici Plc | Chemical process |
| GB9017482D0 (en) * | 1990-08-09 | 1990-09-26 | Ici Plc | Manufacturing process |
-
1992
- 1992-04-13 FR FR9204512A patent/FR2689887B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-06 AU AU36763/93A patent/AU656263B2/en not_active Expired
- 1993-04-06 PH PH46009A patent/PH30349A/en unknown
- 1993-04-06 US US08/045,519 patent/US5288895A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-07 NO NO931346A patent/NO177637C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 FI FI931603A patent/FI103666B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 IL IL10533793A patent/IL105337A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 CA CA002093723A patent/CA2093723C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-08 NZ NZ24737293A patent/NZ247372A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 CZ CZ93606A patent/CZ282559B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-09 ES ES93400948T patent/ES2097466T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-09 SK SK335-93A patent/SK280581B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-04-09 AT AT93400948T patent/ATE148101T1/de active
- 1993-04-09 EP EP93400948A patent/EP0566468B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-09 DE DE69307577T patent/DE69307577T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-09 DK DK93400948.1T patent/DK0566468T3/da active
- 1993-04-10 TW TW082102685A patent/TW225516B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-04-10 MY MYPI93000663A patent/MY107763A/en unknown
- 1993-04-12 BR BR9301514A patent/BR9301514A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-04-12 KR KR1019930006037A patent/KR100283066B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-12 JP JP5084567A patent/JP2930827B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-12 RU RU93004680/04A patent/RU2102384C1/ru active
- 1993-04-13 HU HU9301070A patent/HU212253B/hu unknown
- 1993-04-13 AR AR93324725A patent/AR248010A1/es active
- 1993-04-13 MX MX9302123A patent/MX9302123A/es unknown
- 1993-04-13 ZA ZA932589A patent/ZA932589B/xx unknown
- 1993-06-18 UA UA93003100A patent/UA27104C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-19 HK HK98100414A patent/HK1001328A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO177637B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et bifenylderivat | |
| JP2021066723A (ja) | ｍ−ジアミド化合物の調製方法 | |
| CN107428648B (zh) | 用于制备可用于合成美托咪定的诸如3-芳基丁醛的化合物的方法 | |
| JP4922152B2 (ja) | フッ素化プロリン誘導体の製造方法 | |
| JP2003335735A (ja) | パーフルオロイソプロピルアニリン類の製造方法 | |
| NO20025652L (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av trifluoretoksysubstituerte benzosyrer | |
| JPH0461864B2 (no) | ||
| KR101605185B1 (ko) | 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산의 제조방법 | |
| AU2019439692B2 (en) | Method for preparing 2-arylmalonic acid derivative, intermediate, and application thereof | |
| JPH09169673A (ja) | ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロムベンゼンの製造法 | |
| JP5205971B2 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| JP3563424B2 (ja) | ４ｈ−ピラン−４−オンの製造方法 | |
| JP2767295B2 (ja) | インドール―３―カルボニトリル化合物の製造方法 | |
| JP2001026579A (ja) | インドール酢酸類の製造方法 | |
| JP4263427B2 (ja) | ハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、その製造法及びそれを用いたハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒドの製造法 | |
| JPS6210500B2 (no) | ||
| JPH06298684A (ja) | 新規な４−（２−置換）フェニルベンジルブロミド類の製造法 | |
| JPH02138148A (ja) | 光学活性な２−フェノキシブタン酸の製造法 | |
| JPH07215913A (ja) | ２，４，５−トリハロゲノ−３−メチル安息香酸の製造方法 | |
| JPH05339241A (ja) | １，４−ジアルキルピラゾール類の製造方法 | |
| JP2000086610A (ja) | シアノ安息香酸アミドの製造方法 | |
| JPH0533945B2 (no) | ||
| JPH0413651A (ja) | ４―トリフルオロメチルアニリン誘導体及びその製造法 | |
| JPH023630A (ja) | ２，６‐ジエチル‐４‐ヨードアニリン及びその製造法 | |
| JPH0536432B2 (no) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |