CN103012202B - 沙坦联苯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成领域，具体是一种沙坦联苯的制备方法。以邻氯苯腈和对氯甲苯为原料，在咪唑根-1-丁基-3-甲基咪唑碱性离子液体/H2O体系中，以负载在碱性离子液体中的氯化镍为催化剂，进行偶联反应，过滤，得到产物。原料易得，反应采用“一锅煮”的方法，操作简便、安全，反应条件温和。用咪唑根-1-丁基-3-甲基咪唑碱性离子液体代替有机溶剂，避免了有机溶剂对环境造成破坏。生产成本低；催化剂能够实现回收套用；避免了催化剂的分解流失问题。反应完成后产物可以转移至水相，然后通过简单的过滤即可得到产物，便于大规模生产。

Description

沙坦联苯的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体是一种沙坦联苯的制备方法。
背景技术
沙坦联苯是一种重要的医药中间体，广泛用于多种新型沙坦类抗高血压药的合成。沙坦类抗高血压药因其降压作用明显，耐受性好，尤其临床试验和循证证据表明其具有对心血管疾病的独特疗效和保护作用，问世十多年来已成为临床最普遍的抗高血压药物之一，引起临床普遍关注，且长期应用后干咳、停药反跳及体位性低血压等不良反应发生率低，已被WTO多个治疗指南推荐为伴有心血管疾病和蛋白尿的高血压患者的一线降压药。
目前，市场上普遍采用的生产联苯类药物中间体的偶联反应是邻甲氧基苯甲酸法和Suzuki偶联法。1992年欧洲专利470765以及1993年的WO310106等专利描述的虽是以硼烷进行的Suzuki偶联，但使用的催化剂是价格昂贵的有机金属钯催化剂，催化剂难以回收，从而限制了工业生产的应用。
已报道的合成方法，原料成本高、且反应条件苛刻、反应时间长及不利于连续性大规模工业化生产的缺点。因此研究和开发工艺简单、成本低、质量高，且适合于规模化大生产的合成技术，显得尤为重要。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种沙坦联苯的制备方法，产率和纯度较高，操作简便、安全，反应条件温和，避免了有机溶剂对环境造成破坏，便于大规模生产。
本发明提供一种沙坦联苯的制备方法，以邻氯苯腈和对氯甲苯为原料，在咪唑根-1-丁基-3-甲基咪唑碱性离子液体/H2O体系中，以负载在碱性离子液体中的氯化镍为催化剂，进行偶联反应，过滤，得到产物。
其反应方程式为：
其中：
咪唑根-1-丁基-3-甲基咪唑碱性离子液体/H2O体系中咪唑根-1-丁基-3-甲基咪唑碱性离子液体/mmol与H2O/mL的用量比为1：95~225。咪唑根-1-丁基-3-甲基咪唑碱性离子液体的合成方法是将摩尔比为1:1的咪唑和氯化1-丁基-3-甲基咪唑在NaOH的甲醇溶液中反应，然后旋蒸得到，氯化1-丁基-3-甲基咪唑购于上海成捷化学有限公司。
所投物料邻氯苯腈：对氯甲苯：氯化镍：咪唑根-1-丁基-3-甲基咪唑碱性离子液体比为1：1~1.2：0.0001~0.1：500~3000，邻氯苯腈、对氯甲苯和氯化镍以摩尔计，咪唑根-1-丁基-3-甲基咪唑碱性离子液体以mL计。
偶联反应温度为20~30℃，时间为2~8小时。
采取咪唑根-1-丁基-3-甲基咪唑（[Bmim]Im）碱性离子液体代替有机溶剂合成沙坦联苯，避免了有机溶剂对环境造成破坏，同时该碱性离子液体起到缚酸剂和稳定镍催化剂的作用，反应体系中无需再加缚酸剂并且保留了催化剂的活性，实现了催化剂的回收利用，减少副反应的发生，提高收率和产品纯度。
用负载在离子液体中的氯化镍为催化剂更有利于活性较低的氯代物进行偶联反应，从而降低了生产成本；该催化剂负载到碱性离子液体中易于反应物或产物分离，便于实现回收套用；具有较好的机械性能，避免了催化剂的分解流失问题，易于实现均相催化，提高催化剂的活性和选择性。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
（1）原料易得，反应采用“一锅煮”的方法，操作简便、安全，反应条件温和，获得纯度99.0%以上，收率大于98%的产物。
（2）反应中用咪唑根-1-丁基-3-甲基咪唑（[Bmim]Im）碱性离子液体代替有机溶剂，避免了有机溶剂对环境造成破坏。
（3）生产成本低；催化剂能够实现回收套用；避免了催化剂的分解流失问题。
（4）反应完成后产物可以转移至水相，然后通过简单的过滤即可得到产物，便于大规模生产。
（5）工艺路线先进，工艺条件合理，从源头上消除了安全隐患，绿色环保，操作简单，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
将2mmol的[Bmim]Im溶解在250mL纯化水中，混合均匀后加入0.13g氯化镍（0.001mol），在23±3℃下搅拌30min。在烧瓶中加入13.76g（0.1mol）邻氯苯腈，13.92g（0.11mol）对氯甲苯，在20℃下搅拌10min，然后将上述载有氯化镍催化剂的[Bmim]Im离子液体加入到邻氯苯腈与对氯苯腈的混合溶液中，25±3℃下搅拌反应3h，静置0.5h。过滤得白色固体19.0g（产率：98.45%），纯度为99.4%。Mp：48~49℃，1HNMR(500MHz，CDCl3)：（δppm）：2.45（s，3H），7.25-7.35(t，2H)，7.41-7.58（m，4H），7.61-7.82（m，2H）。
实施例2
将2mmol的[Bmim]Im溶解在300mL纯化水中，混合均匀后加入1.3mg氯化镍（0.01mmol），在25±3℃下搅拌25min。在烧瓶中加入13.78g（0.1mol）邻氯苯腈，13.94g（0.11mol）对氯甲苯，在20℃下搅拌15min，然后将上述载有氯化镍催化剂的[Bmim]Im离子液体加入到邻氯苯腈与对氯苯腈的混合溶液中，27±3℃下搅拌反应5h，静置0.5h。过滤得白色固体19.11g（产率：99.02%），纯度为99.5%。Mp与1HNMR同实施例1。
实施例3
将2mmol的[Bmim]Im溶解在250mL纯化水中，混合均匀后加入0.13g氯化镍（0.001mol），在24±3℃下搅拌30min。在烧瓶中加入13.78g（0.1mol）邻氯苯腈，15.19g（0.12mol）对氯甲苯，在22℃下搅拌15min，然后将上述载有氯化镍催化剂的[Bmim]Im离子液体加入到邻氯苯腈与对氯苯腈的混合溶液中，25±3℃下搅拌反应6.5h，静置0.5h。过滤得白色固体19.06g（产率：98.76%），纯度为99.1%。Mp与1HNMR同实施例1。
实施例4
将2mmol的[Bmim]Im溶解在250mL纯化水中，混合均匀后加入1.3g氯化镍（0.01mol），在23±3℃下搅拌30min。在烧瓶中加入13.78g（0.1mol）邻氯苯腈，13.94g（0.1mol）对氯甲苯，在20℃下搅拌15min，然后将上述载有氯化镍催化剂的[Bmim]Im离子液体加入到邻氯苯腈与对氯苯腈的混合溶液中，26±3℃下搅拌反应6h，静置0.5h。过滤得白色固体18.87g（产率：97.77%），纯度为99.2%。Mp与1HNMR同实施例1。

Claims (3)

1.一种沙坦联苯的制备方法，其特征在于：以邻氯苯腈和对氯甲苯为原料，在咪唑根-1-丁基-3-甲基咪唑碱性离子液体/H2O体系中，以负载在碱性离子液体中的氯化镍为催化剂，进行偶联反应，过滤，得到产物；咪唑根-1-丁基-3-甲基咪唑碱性离子液体/H2O体系中咪唑根-1-丁基-3-甲基咪唑碱性离子液体/mmol与H2O/mL的用量比为1：95~225。
2.根据权利要求1所述的沙坦联苯的制备方法，其特征在于：所投物料邻氯苯腈：对氯甲苯：氯化镍：咪唑根-1-丁基-3-甲基咪唑碱性离子液体比为1：1~1.2：0.0001~0.1：500~3000，邻氯苯腈、对氯甲苯和氯化镍以摩尔计，咪唑根-1-丁基-3-甲基咪唑碱性离子液体以mL计。
3.根据权利要求1所述的沙坦联苯的制备方法，其特征在于：偶联反应温度为20~30℃，时间为2~8小时。
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