CZ282559B6 - Způsob přípravy 4-methyl-2`-kyanobifenylu - Google Patents
Způsob přípravy 4-methyl-2`-kyanobifenylu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282559B6 CZ282559B6 CZ93606A CZ60693A CZ282559B6 CZ 282559 B6 CZ282559 B6 CZ 282559B6 CZ 93606 A CZ93606 A CZ 93606A CZ 60693 A CZ60693 A CZ 60693A CZ 282559 B6 CZ282559 B6 CZ 282559B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- cyanobiphenyl
- formula
- derivative
- yield
- Prior art date
Links
- ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- -1 benzonitrile halide Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=[C-]C=C1 BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHWQMJMIYICNBP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C#N NHWQMJMIYICNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 5
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 5
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- AFMPMSCZPVNPEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C#N AFMPMSCZPVNPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- GKXMWFAVHWCSJP-UHFFFAOYSA-N tributyl-(4-methylphenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=C(C)C=C1 GKXMWFAVHWCSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMSDNBJQBPHACW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenylbenzonitrile Chemical group N#CC1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QMSDNBJQBPHACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDUNGBWVZKWGE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NC(C)(C)CO1 ZGDUNGBWVZKWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- YAMQOOCGNXAQGW-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=CC=[C-]1 YAMQOOCGNXAQGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
4-Methyl-2'-kyanobifenyl vzorce I se připravuje tak, že se na halogenid benzonitrilu obecného vzorce II, ve kterém hal znamená atom halogenu, působí v přítomnosti sole manganu organokovových derivátem obecného vzorce III, ve kterém X znamená atom halogenu, načež se vzniklá komplexní sloučenina hydrolyzuje, čímž se získá vyráběný produkt.ŕ
Description
(57) Anotace:
Způsob přípravy 4-methyl-2’-kyanoblfenylu vzorce I reakcí halogenidu benzonitrilu obecného vzorce II s organokovovým derivátem 4-methylbenzenu v přítomnosti katalyzátoru spočívá v tom, že jako organokovového derivátu 4-methylbenzenu se použije derivátu obecného vzorce ΠΙ, ve kterém X znamená atom halogenu, jako katalyzátoru se použije manganaté soli a Jako rozpouštědla bezvodého etheru, načež se vzniklá komplexní sloučenina hydrolyzuje.
(I)
(II)
CZ 282 559 B6
Způsob přípravy 4-methyl-2'-kyanobifenylu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 4-methyl-2'-kyanobifenylu.
Dosavadní stav techniky
V odborné chemické literatuře jsou popsány různé postupy, umožňující přípravu 4-methyl-2'kyanobifenylu.
Tak je možno citovat způsob, popsaný v časopise J. Med. Chom., 34, str. 2525 až 2547 (1991), při němž se
a) nechá kyselina 2-methoxybenzoová reagovat s thionylchloridem,
b) vzniklý acylchlorid se nechá reagovat s 2-amino-2-methylpropan-l-olem, čímž se získá příslušný amid v surovém stavu,
c) na tento amid se působí thionylchloridem za vzniku 4,4-dimethyl-2-(2-methoxyfenyl)oxazolinu (výtěžek 88 %, vztaženo na acylchlorid),
d) derivát oxazolinu se nechá reagovat s p-tolylmagnesiumbromidem a vzniklá komplexní sloučenina se zhydrolyzuje, čímž se získá 4,4-dimethyl-2-(4'-bifenyl-2-yl)-oxazolin (výtěžek 91 %), a
e) na takto získaný derivát oxazolinu se působí oxychloridem fosforečným, čímž vznikne požadovaný 4-methyl-2'-kyanobifenyl (výtěžek 96 %).
Tímto postupem je tedy možno připravit 4-methyl-2'-kyanobifenyl s celkovým výtěžkem 77 %. Nevýhodou tohoto způsobu je zejména nutnost pracovat v 5 stupních, aby se z výchozích komerčně dostupných sloučenin vytvořilo jako meziprodukt dimethoxyoxazolinylové seskupení a toto se posléze přeměnilo v kyanoskupinu.
Další nevýhodou je, že tvorba 2-methoxybenzoylchloridu působením thionylchloridu vyžaduje delší reakční dobu (18 hodin).
V patentové přihlášce EP-A-0 470 794 se popisuje způsob přípravy kyanibifenylových derivátů, zejména derivátů 4-methyl-kyano-bifenylu, při němž se nechá kovový nebo organokovový derivát 4-methylfenylu reagovat s brombenzonitrilem v přítomnosti kovového katalyzátoru, zvoleného z katalyzátoru na bázi Pd(0), Pd(II), Ni(0) a Ni(II).
Podle příkladu 2 uvedené patentové přihlášky se 4-methyl-2'-kyanobifenyl připraví reakcí p-tolyltributylcínu s 2-brombenzonitrilem v přítomnosti tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia(0) ve výtěžku 63 %. Nicméně je nevýhodou tohoto postupu zejména velmi dlouhá reakční doba (36 hodin) a nutnost vyrobit navíc p-tolyltributylcín z p-tolylmagnesiumbromidu.
Existuje proto stále potřeba průmyslově vhodného způsobu pro přípravu 4-methyl-2'-kyanobifenylu, který by zahrnoval co nejméně reakčních stupňů, použití snadno dostupných a levných meziproduktů a skýtal uspokojivý výtěžek konečného produktu.
-1 CZ 282559 B6
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že je možno v průmyslovém měřítku připravovat 4-methyl-2'kyanobifenyl z p-tolylmagnesiumhalogenidu v jediném reakčním stupni s velmi dobrým výtěžkem konečného produktu.
Je proto předmětem vynálezu způsob výroby 4-methyl-2'-kyanobifenylu vzorce I
(I) reakcí halogenidu benzonitrilu obecného vzorce II
(Π), ve kterém
Hal znamená atom halogenu, s organokovovým derivátem 4-methylbenzenu v přítomnosti katalyzátoru, kterýžto způsob spočívá v tom, že jako organokovového derivátu 4-methylbenzenu se použije derivátu obecného vzorce III
(III), ve kterém
X znamená atom halogenu, jako katalyzátoru se použije manganaté soli a jako rozpouštědla bezvodého etheru, načež se vzniklá komplexní sloučenina hydrolyzuje, čímž se získá požadovaný produkt.
Reakce se může provádět postupem vhodným pro reakci organokovových derivátů, a to v bezvodém etheru, jako je tetrahydrofuran, dibutylether nebo dioxan, při teplotě v rozmezí například od -10 °C do teploty místnosti.
Rovněž hydrolýza komplexní sloučeniny se může provádět známými postupy, například použitím kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, ve vodném roztoku. Organokovový derivát obecného vzorce III se zpravidla použije v množství od 1,5 do 2,5 mol, výhodně v množství 2 rol, vztaženo na 1 mol derivátu benzonitrilu vzorce I.
Pokud jde o manganatou sůl, může jí být zejména halogenid manganatý, například chlorid, bromid nebo jodid.
-2CZ 282559 B6
Výhodně se použije chloridu manganatého vzhledem kjeho komerční dostupnosti a příznivé ceně. Této soli manganu je možno použít v množství od 0,05 do 1 mol, vztaženo na 1 mol halogenidu benzonitrilu vzorce II.
Bylo zjištěno, že při způsobu podle vynálezu je možno úspěšně použít nízkých koncentrací soli manganu, dokonce i koncentrací téměř katalytických, jako jsou koncentrace v rozmezí od 5 do 10 % molámích.
Použití velmi malého množství soli manganu je výhodné zejména pro čištění sloučeniny vzorce I. Zbytky solí manganu jsou málo rozpustné vreakčním prostředí a proto jejich přítomnost ve velmi malém množství v reakčním prostředí je umožňuje velmi snadno dekantací oddělit.
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se organokovový derivát vzorce ΠΙ přidá ke směsi sloučeniny vzorce II s manganatou solí v etheru.
Přesto však je rovněž možno postupovat tak, že se přidá benzonitrilový derivát vzorce II k roztoku manganaté soli a organokovového derivátu vzorce III v etheru.
Při předběžných zkouškách, provedených v rámci vynálezu, se ukázalo, že z p-tolylmagnesiumbromidu v přítomnosti 2-chlorbenzonitrilu, avšak v nepřítomnosti soli manganu nelze připravit 4methyl-2'-kyanobifenyl.
Například byl proveden pokus, při němž se při teplotě 10 °C ± 2 °C během 1 hodiny 20 minut přidalo 70 ml roztoku p-tolylmagnesiumbromidu (0,085 mol; 1,22 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu k roztoku 9,6 g (0,07 mol) 2-chlorbenzonitrilu ve 20 ml tetrahydrofuranu, přičemž se reakční prostředí udržovalo na této teplotě 3 hodiny 10 minut.
Po hydrolýze 3,7 %ní kyselinou chlorovodíkovou a po extrakci ethylacetátem bylo chromatografickou kapalinovou analýzou za vysokého tlaku zjištěno, ze v prostředí převažuje 2-chlorbenzonitril, jakož iadiční produkt derivátu hořčíku snitrilem, totiž (2-chlor-l-fenyl) (4-tolyl)keton. Nebyla však zjištěna ani stopa 4-methyl-2'-kyanobifenylu.
Dále byly provedeny porovnávací zkoušky za provozních podmínek, popsaných v patentové přihlášce EP-A-0 470 794, a zejména za podmínek, popsaných v příkladu 2 této přihlášky. Při těchto zkouškách bylo postupováno takto:
Do baňky se třemi hrdly se vždy připravil roztok 1 ekvivalentu 2-brombenzonitrilu aY ekvivalentu katalyzátoru v tetrahydrofuranu. Pak se k tomuto roztoku přidalo při teplotě Tx ekvivalentů p-tolylmagnesiumbromidu (v dalším A-Mg Br) nebo p-tolyltributylcínu (v dalším ASn Bu3). Po skončení přídavku se reakční prostředí udržovalo při téže teplotě po dobu t. Pak byla vždy provedena hydrolýza 5 %ním roztokem kyseliny chlorovodíkové a nakonec vodou. Vodná fáze byla extrahována toluenem, organické fáze byly spojeny a promyty nejprve vodou, pak 5 %ním vodným roztokem uhličitanu draselného a na konec opět vodou.
Výtěžek 4-methyl-2'-kyanobifenylu byl stanoven titrací této sloučeniny v do sucha odpařeném zbytku organické fáze.
Při použití PdCl2, NiCl2 nebo Pd(PPh3)4 jakožto katalyzátoru, kde Ph znamená fenylovou skupinu, byly získány tyto výsledky:
| X (ekvivalentů) | Y (ekvivalentů) | T °C/t (h) | výtěžek (%) |
| 4,2 A-MgBr | 0,3 PdCl2 | 0/4 | 22 |
| 3,0 A-MgBr | 0,3 NiCl2 | 0/4 | 27 |
| 1,0 A-SnBuj | 0,003 PdCl2 | 65/14 | 1 |
| 1,0 A-SnBu3 | 0,3 PdCl2 | 65/20 | 6 |
| 1,0 A-SnBu3 | 0,003NiCl2 | 65/14 | 0 |
| 1,0 A-SnBu3 | 0,3 NiCl2 | 65/20 | 0 |
| 4,0 A-MgBr | 0,003 Pd(PPh3)4 | 0/5 | 1 |
| 2,2 A-MgBr | 0,003 Pd(PPh3)4 | 65/6 | 1 |
Další zkoušky, provedené v týchž podmínkách dosavadního stavu techniky, avšak za použití katalyzátoru podle vynálezu, totiž MnCl2, poskytly tyto výsledky:
| X (ekvivalentů) | Y (ekvivalentů) | T °C/t (h) | výtěžek (%) |
| 1,0 A-SnBu3 | 0,3 MnCl2 | 65/14 | 1 |
| 1,0 A-SnBu3 | 0,003 MnCI2 | 65/20 | 0 |
Rovněž byly provedeny jiné porovnávací zkoušky při provozních podmínkách podle vynálezu a za použití 1 ekvivalentu 2-chlorbenzonitrilu a jako organokovové sloučeniny, buď tolylmagnesiumbromidu podle vynálezu, nebo p-tolyllithia podle dosavadního stavu techniky (v dalším A-Li).
Bylo dosaženo těchto výsledků:
| Organokovová sloučenina | Manganatá sůl (ekvivalentů) | T °C/t (h) | výtěžek |
| 2,0 A-Li | 0,3 MnCl2 | 0/4 | 0 |
| 1,73 A-MgBr | 0,2 MnCl2 | 10/0,25 | 70 |
| 1,74 A-MgBr | 0,1 MnCl2 | 10/0,25 | 70 |
Tyto výsledky zřetelně dokládají vyšší účinek způsobu podle vynálezu v porovnání se způsoby podle dosavadního stavu techniky.
Sloučenina vzorce I může sloužit jako výchozí látka pro deriváty bifenylmethylimidazolinu, popsané zejména v patentových přihláškách EP-A-0 253310a0454 511.
Podle potřeby se v jednotlivých případech použije níže uvedeného reakčního schématu v nazna čeném, popřípadě v opačném sledu:
a) Substituce methylové skupiny sloučeniny vzorce I podle známých postupů, například kondenzací, v zásaditém prostředí, použitím vhodné sloučeniny, s následnou halogenací této methylové skupiny,
b) Přeměna kyanoskupiny sloučeniny vzorce I známými postupy, jako například pomocí azidu tributylcínu nebo azidu sodíku, k vytvoření tetrazolylové skupiny.
Níže uvedené příklady vynález blíže objasňují, aniž by však vynález byl na ně omezen.
-4CZ 282559 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 4-methyl-2'-kyanobifenylu
Do baňky se třemi hrdly se vnese 9,6 g (0,07 mol) 2-chlor benzonitrilu, 0,44 g (5 % molámích) chloridu manganatého (bezvodého) a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Pak se přikape 110 ml roztoku p-tolylmagnesiumbromidu (0,135 mol; 1,93 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu, přičemž se teplota udržuje na 10 °C ± 2 °C. Přídavek si vyžádá přibližně 1,5 hodiny. Reakční směs se pak udržuje 15 minut při této teplotě, načež se při téže teplotě hydrolyzuje přidáním 3,7 %ní kyseliny chlorovodíkové. Po dekantaci se vodná fáze extrahuje 100 ml ethylacetátu. Po spojení organických fází a koncentrování se získá 19,4 g hnědé viskózní kapaliny, obsahující podle kapalinové vysokotlaké chromatografické analýzy 41 % požadovaného produktu, což odpovídá chemickému výtěžku 60 %.
Takto se po překrystalování z ethanolu získá vyráběný 4-methyl-2'-kyanobifenyl v podobě tuhé béžové látky o teplotě tání 47 až 49 °C.
Příklad 2
Příprava 4-methyl-2'-kyanobifenylu
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se použije 0,88 g (10 % molámích) chloridu manganatého a 100 ml p-tolylmagnesiumbromidu (0,122 mol); 1,74 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu. Po zkoncentrování organických fází se získá 18,3 g hnědé viskózní kapaliny, obsahující podle kapalinové vysokotlaké chromatografické analýzy 51 % požadovaného produktu, což odpovídá chemickému výtěžku 70 %.
Po překrystalování z ethylalkoholu se vzniklý 4-methyl-2'-kyanobifenyl izoluje v podobě tuhé béžové látky.
Příklad 3
Příprava 4-methyl-2'-kyanobifenylu
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se použije 1,76 g (20 % molámích) chloridu manganatého a 90 ml roztoku p-tolylmagnesiumbromidu (0,121 mol; 1,73 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu. Po zkoncentrování spojených organických fází se získá 16,3 g hnědé viskózní kapaliny, obsahující podle kapalinové vysokotlaké chromatografické analýzy 58 % požadovaného produktu, což odpovídá chemickému výtěžku 70 %.
Po překrystalování z ethylalkoholu se vzniklý 4-methyl-2'-kyanobifenyl izoluje v podobě tuhé béžové látky.
Příklad 4
Příprava 4-methyl-2'-kyanobifenylu
-5CZ 282559 B6
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se použije 8,8 g (100 % molámích) chloridu manganatého a 110 ml roztoku p-tolylmagnesiumbromidu (0,123 mol; 1,76 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu. Po zkoncentrování spojených organických fází se získá 17,4 g hnědé viskózní kapaliny, obsahující podle kapalinové vysokotlaké chromatografické analýzy 58,5 % požadovaného produktu, což odpovídá chemickému výtěžku 75 %.
Po překrystalování z ethylalkoholu se vzniklý 4-methyl-2'-kyanobifenyl izoluje v podobě tuhé béžové látky.
Průmyslová využitelnost
4-Methyl-2-kyanobifenyl může být v širokém měřítku využit jako meziprodukt, zejména pro konečnou syntézu bifenylmethylimidazolinových derivátů, popsaných v patentových přihláškách EP-A-0 253 310 a 0 454 511.
Tyto deriváty imidazolinu se vyznačují cennými farmakologickými vlastnostmi, zejména antagonistickými vlastnostmi vůči angiotensinu II.
Pro tyto vlastnosti jsou zmíněné sloučeniny obzvláště vhodné pro léčení syndromů kardiovaskulární soustavy, jako jsou vysoký krevní tlak, srdeční nedostatečnost, jakož i pro léčení chorob centrální nervové soustavy a pro léčení glaukomu a diabetické retinopatie.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 4-methyl-2'-kyanobifenylu vzorce I (I), reakcí halogenidu benzonitrilu obecného vzorce II (Π), ve kterémHal znamená atom halogenu, s organokovovým derivátem 4-methylbenzenu v přítomnosti katalyzátoru, vyznačujíc» se tím, že jako organokovového derivátu 4-methylbenzenu se použije derivátu obecného vzorce III-6CZ 282559 B6 (ΙΠ), ve kterémX znamená atom halogenu, jako katalyzátoru se použije manganaté soli a jako rozpouštědla bezvodého etheru, načež se vzniklá komplexní sloučenina hydrolyzuje.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že Hal v obecném vzorci Π znamená atom chloru.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, žeXv obecném vzorci ΠΙ znamená atom bromu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9204512A FR2689887B1 (fr) | 1992-04-13 | 1992-04-13 | Procede de preparation d'un derive de biphenyle. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ60693A3 CZ60693A3 (en) | 1994-01-19 |
| CZ282559B6 true CZ282559B6 (cs) | 1997-08-13 |
Family
ID=9428800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93606A CZ282559B6 (cs) | 1992-04-13 | 1993-04-08 | Způsob přípravy 4-methyl-2`-kyanobifenylu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5288895A (cs) |
| EP (1) | EP0566468B1 (cs) |
| JP (1) | JP2930827B2 (cs) |
| KR (1) | KR100283066B1 (cs) |
| AR (1) | AR248010A1 (cs) |
| AT (1) | ATE148101T1 (cs) |
| AU (1) | AU656263B2 (cs) |
| BR (1) | BR9301514A (cs) |
| CA (1) | CA2093723C (cs) |
| CZ (1) | CZ282559B6 (cs) |
| DE (1) | DE69307577T2 (cs) |
| DK (1) | DK0566468T3 (cs) |
| ES (1) | ES2097466T3 (cs) |
| FI (1) | FI103666B1 (cs) |
| FR (1) | FR2689887B1 (cs) |
| HU (1) | HU212253B (cs) |
| IL (1) | IL105337A (cs) |
| MX (1) | MX9302123A (cs) |
| MY (1) | MY107763A (cs) |
| NO (1) | NO177637C (cs) |
| NZ (1) | NZ247372A (cs) |
| PH (1) | PH30349A (cs) |
| RU (1) | RU2102384C1 (cs) |
| SK (1) | SK280581B6 (cs) |
| TW (1) | TW225516B (cs) |
| UA (1) | UA27104C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA932589B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2928982B2 (ja) | 1994-10-27 | 1999-08-03 | 住化ファインケム株式会社 | ４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの製造法 |
| DE19607135C1 (de) * | 1996-02-26 | 1997-04-24 | Great Lakes Chem Konstanz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrisch substituierten Biphenylen |
| FR2753195B1 (fr) * | 1996-09-09 | 1998-11-27 | Sanofi Sa | Procede pour la preparation d'un cyanobiphenyle |
| FR2753705B1 (fr) * | 1996-09-20 | 1999-08-06 | Procede pour la preparation de derives de 4-methyl-biphenyle | |
| US5892094A (en) * | 1997-01-08 | 1999-04-06 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for preparing 4'-methyl-2-cyanobiphenyl |
| US5998652A (en) * | 1997-01-21 | 1999-12-07 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for preparing 2-cyanobiphenyl compound |
| US5922898A (en) * | 1997-04-08 | 1999-07-13 | Catalytica Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing biaryl compounds |
| US6194599B1 (en) | 1997-04-08 | 2001-02-27 | Catalytica, Inc. | Process for preparing biaryl compounds |
| US6162922A (en) * | 1998-01-30 | 2000-12-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst |
| FR2776658B3 (fr) | 1998-03-24 | 2000-05-26 | Sanofi Sa | Derives de methyl-biphenyle, leur procede de preparation et leur utilisation |
| US5874606A (en) * | 1998-03-31 | 1999-02-23 | Occidental Chemical Corporation | Process for making o-arylbenzonitriles |
| EP0976736A1 (en) * | 1998-07-29 | 2000-02-02 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Production method of 2-(p-alkylphenyl)pyridine compound |
| US6962999B2 (en) * | 2001-07-25 | 2005-11-08 | Pharmacore, Inc. | Process for preparing unsymmetrical biaryls and alkylated aromatic compounds from arylnitriles |
| EP1535901B8 (en) * | 2002-06-12 | 2008-09-24 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing 4'-bromomethyl-2-cyanobiphenyl |
| US7105467B2 (en) * | 2003-07-08 | 2006-09-12 | Pharmacore, Inc. | Nickel catalyzed cross-coupling reactions between organomagnesium compounds and anisole derivatives |
| US7105707B2 (en) * | 2003-12-17 | 2006-09-12 | Pharmacore, Inc. | Process for preparing alkynyl-substituted aromatic and heterocyclic compounds |
| CN103012201B (zh) * | 2012-12-03 | 2014-07-30 | 滕州市悟通香料有限责任公司 | 2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法 |
| CN102964271B (zh) * | 2012-12-03 | 2014-05-14 | 齐鲁工业大学 | 沙坦类抗高血压药物中间体2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法 |
| CN103012202B (zh) * | 2012-12-04 | 2014-10-08 | 山东鑫泉医药有限公司 | 沙坦联苯的制备方法 |
| CN103467341B (zh) * | 2013-08-29 | 2015-02-25 | 河南师范大学 | 一种沙坦联苯的制备方法 |
| CN105017025B (zh) * | 2014-04-22 | 2018-06-12 | 浙江省化工研究院有限公司 | 一种4’-氯-2-硝基联苯的制备方法 |
| CN104326938B (zh) * | 2014-10-22 | 2016-08-17 | 陕西煤业化工技术开发中心有限责任公司 | 一种使用苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2590252B3 (fr) * | 1985-11-19 | 1988-09-09 | Rolland Sa A | Nouveau procede d'obtention d'a-aminonitriles et leurs applications en synthese organique |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| DE3816120A1 (de) * | 1988-05-11 | 1989-11-23 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen biarylverbindungen |
| IE910913A1 (en) * | 1990-03-20 | 1991-09-25 | Sanofi Sa | N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9017482D0 (en) * | 1990-08-09 | 1990-09-26 | Ici Plc | Manufacturing process |
| GB9017480D0 (en) * | 1990-08-09 | 1990-09-26 | Ici Plc | Chemical process |
-
1992
- 1992-04-13 FR FR9204512A patent/FR2689887B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-06 PH PH46009A patent/PH30349A/en unknown
- 1993-04-06 US US08/045,519 patent/US5288895A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-06 AU AU36763/93A patent/AU656263B2/en not_active Expired
- 1993-04-07 NO NO931346A patent/NO177637C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 CA CA002093723A patent/CA2093723C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-08 NZ NZ24737293A patent/NZ247372A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 FI FI931603A patent/FI103666B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 CZ CZ93606A patent/CZ282559B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 IL IL10533793A patent/IL105337A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-09 EP EP93400948A patent/EP0566468B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-09 AT AT93400948T patent/ATE148101T1/de active
- 1993-04-09 DK DK93400948.1T patent/DK0566468T3/da active
- 1993-04-09 DE DE69307577T patent/DE69307577T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-09 SK SK335-93A patent/SK280581B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-04-09 ES ES93400948T patent/ES2097466T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-10 MY MYPI93000663A patent/MY107763A/en unknown
- 1993-04-10 TW TW082102685A patent/TW225516B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-04-12 JP JP5084567A patent/JP2930827B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-12 KR KR1019930006037A patent/KR100283066B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-12 RU RU93004680/04A patent/RU2102384C1/ru active
- 1993-04-12 BR BR9301514A patent/BR9301514A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-04-13 AR AR93324725A patent/AR248010A1/es active
- 1993-04-13 ZA ZA932589A patent/ZA932589B/xx unknown
- 1993-04-13 MX MX9302123A patent/MX9302123A/es unknown
- 1993-04-13 HU HU9301070A patent/HU212253B/hu unknown
- 1993-06-18 UA UA93003100A patent/UA27104C2/uk unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282559B6 (cs) | Způsob přípravy 4-methyl-2`-kyanobifenylu | |
| JP2018008985A (ja) | （５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エステルの製造のための方法 | |
| JP2006508143A (ja) | ２−アミノメチルピリジン誘導体の新規製造方法 | |
| JP4790809B2 (ja) | β−ケトエステル化合物の製造方法 | |
| JP2006070034A (ja) | ２−アミノピリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH07304768A (ja) | Ｎ−アルキル−ｎ−ピリジニル−１ｈ−インドール−１−アミンの製法 | |
| JPH0578324A (ja) | ３−置換−５−ハロゲノピリジン誘導体 | |
| JP3078631B2 (ja) | クロロメチルハロゲノピリジン類の製造方法 | |
| JPH0461864B2 (cs) | ||
| JP2004231521A (ja) | ３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法 | |
| JP4538993B2 (ja) | β−ケトニトリル誘導体の製法 | |
| JP2959811B2 (ja) | 酸塩化物の製造法 | |
| US6147218A (en) | 2-phenylpyridine derivative and production method thereof | |
| JP3823385B2 (ja) | ２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸およびそのエステル類の製造方法 | |
| JP2003146957A (ja) | バリオールアミン製造法およびその中間体 | |
| KR100843125B1 (ko) | 베타-케토에스테르 화합물의 제조방법 | |
| JPH06298684A (ja) | 新規な４−（２−置換）フェニルベンジルブロミド類の製造法 | |
| JP2743198B2 (ja) | シクロペンタン類 | |
| JP3061599B2 (ja) | ケトン類の製造法 | |
| JPH08295670A (ja) | ２−クロロピリジン誘導体及びその製造方法 | |
| JP2003286285A (ja) | ピリドン化合物の製造法およびその中間体 | |
| JP4263427B2 (ja) | ハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、その製造法及びそれを用いたハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒドの製造法 | |
| HK1001328B (en) | Process for the preparation of a biphenyl derivative | |
| JP2000226371A (ja) | ５−アミノ−２−ハロゲノピリジンの製造方法 | |
| JPH051002A (ja) | α−アミノ酸の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20130408 |